ES2204920T3 - Guanidinas substituidas terapeuticas. - Google Patents
Guanidinas substituidas terapeuticas.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA GUANIDINAS SUSTITUIDAS TERAPEUTICAMENTE UTILES DE FORMULA (I) Y METODOS DE TRATAMIENTO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS UTILIZAN O QUE CONTIENEN UNA O MAS DE DICHAS GUANIDINAS.
Description
Guanidinas substituidas terapéuticas.
La presente invención se refiere a ciertas
guanidinas substituidas y a métodos de tratamiento y composiciones
farmacéuticas que utilizan o comprenden una o más de tales
guanidinas.
Se ha informado sobre varias guanidinas
substituidas. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos
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Generalmente, se cree que el aminoácido
L-glutamato actúa como una substancia transmisora
química en las sinapsis excitadoras dentro del sistema nervioso
central. Las respuestas neuronales al glutamato son complejas y
parecen estar mediadas por al menos tres tipos diferentes de
receptores, es decir, los subtipos KA, QA y NMDA, denominándose cada
uno por sus ligandos relativamente específicos, es decir, ácido
kaínico, ácido quisacuálico y ácido
N-metil-D-aspártico,
respectivamente. Un aminoácido que activa uno o más de estos tipos
de receptores se denomina aminoácido excitador (EAA).
El subtipo NMDA de receptores de aminoácidos
excitadores se activa durante la transmisión sináptica excitadora
normal en el cerebro. La activación de los receptores NMDA en
condiciones normales es responsable del fenómeno de potenciación a
largo plazo, un fenómeno parecido a la memoria, en la sinapsis
excitadora. En los ataques epilépticos se produce una excitación
excesiva de las neuronas y se ha demostrado que una sobreactivación
de los receptores NMDA contribuye a la patofisiología de la
epilepsia.
Los receptores NMDA también están fuertemente
implicados en la muerte de células nerviosas que se produce después
de una isquemia cerebral o de médula espinal. Tras la aparición de
lesiones cerebrales isquémicas tales como apoplejía o un ataque
cardíaco, se produce una liberación excesiva de glutamato endógeno,
lo cual ocasiona una sobreestimulación de los receptores NMDA. Con
los receptores NMDA está asociado un canal de iones. El sitio de
reconocimiento, es decir, el receptor NMDA, es externo al canal de
iones. Cuando el glutamato interacciona con el receptor NMDA, hace
que se abra el canal de iones, permitiendo de esta manera un flujo
de cationes a través de la membrana celular, por ejemplo, la
entrada de Ca^{2+} y Na^{+} en la célula y la salida de K^{+}
de la célula. Se cree que este flujo de iones, especialmente la
entrada de iones Ca^{2+}, provocado por la interacción del
glutamato con el receptor NMDA, juega un papel importante en la
muerte de células nerviosas. Véase, por ejemplo, S. M. Rothman, et
al., Trends in Neurosci., 10 (7):
299-302 (1987).
Por lo tanto, los agentes que bloquean las
respuestas a la activación del receptor NMDA tienen usos
terapéuticos en el tratamiento de trastornos neurológicos tales
como la epilepsia y también en la prevención de la muerte de células
nerviosas debida a hipoxia o a hipoglucemia o que siguen a una
isquemia cerebral que se produce durante una apoplejía, traumatismo
o ataque cardíaco. Varios trastornos del sistema nervioso están
asociados con la neurodegeneración que puede provocarse por una
sobreactivación de los receptores NMDA. Por lo tanto, los
antagonistas de las respuestas mediadas por los receptores NMDA
tienen potencial para el tratamiento de trastornos tales como la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, el síndrome de
Down y enfermedad de Korsakoff.
La investigación sobre el complejo receptor
NMDA-canal de iones ha llevado a la determinación
de un sitio receptor dentro del canal de iones conocido como
receptor PCP. Véanse J. P. Vicent, et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 76: 4678-4681 (1979); S. R. Zukin,
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76:
5372-5376 (1979); M. S. Sonders, et al., Trends
in Neurosci., 11 (1): 37-40 (1988); y N. A.
Anis, et al., Br. J. Pharmacol., 79:
565-575 (1983). Un compuesto que se une al
receptor PCP puede actuar como un bloqueante del canal de iones,
interrumpiendo de esta manera el flujo de iones a través de la
membrana celular. De esta manera, los agentes que interaccionan con
el receptor PCP actúan como antagonistas no competitivos reduciendo
la acción agonista del glutamato en el receptor NMDA.
Los ligandos del receptor PCP conocidos incluyen
PCP, es decir, fenciclidina, análogos tales como
1-[1-(2-tienil)-ciclohexil]-piperidina
(TCP), opiáceos de benzomorfano (sigma) y
(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]
ciclohepteno-5,10-imina (es decir,
el fármaco MK-801, véase la Patente de Estados
Unidos Nº 4.399.141). Véanse también E. H. F. Wong, et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 83: 7104-7108
(1986), y W. J. Thompson, et al., J. Med. Chem.,
33:789-808 (1990).
La presente invención proporciona N-(fenil
3-substituido)-N'-(fenil
2,5-disubstituido)guanidinas de la siguiente
fórmula 1:
en la que cada uno de R y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido,
alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente
substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio
opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido,
arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo
opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o
heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos,
de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'},
R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno,
hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido,
alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente
substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo
carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente
substituido; n es un número entero de 0 a 3; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen
aquellos compuestos en los que al menos uno de R y R^{2} es
diferente de arilo heterocíclico o arilo carbocíclico, por ejemplo,
en los que al menos uno de R y R^{2} es hidrógeno o alquilo
opcionalmente substituido, particularmente alquilo substituido o sin
substituir que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula 1 son
aquellos en los que uno de R y R^{2} es hidrógeno y el otro es un
alilo opcionalmente substituido que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de
carbono, más preferiblemente en los que R es metilo, etilo o
propilo y R^{2} es hidrógeno. Los valores preferidos de n en la
fórmula 1 son 0 y 1.
Los compuestos preferidos de fórmula 1 muestran
una alta afinidad por el receptor PCP. La frase "alta afinidad
por el receptor PCP", como se usa en este documento, significa
que el compuesto muestra una IC_{50} de 1 \muM o menor en un
ensayo de unión al receptor PCP típico como el descrito en el
ejemplo 74 que se muestra más adelante, más preferiblemente una
IC_{50} de 0,5 \muM o menor en tal ensayo del receptor PCP. Por
las razones discutidas más adelante, al menos para algunas
aplicaciones terapéuticas, son más preferidos los compuestos de
fórmula I que muestran tal alta afinidad por el receptor PCP así
como una alta afinidad por el receptor sigma. La frase "alta
afinidad por el receptor sigma", como se usa en este documento,
significa que el compuesto muestra una IC_{50} de 1 \muM o
menor en un ensayo de unión al receptor sigma típico tal como el
descrito en el ejemplo 75 que se muestra más adelante, más
preferiblemente una IC_{50} de 0,5 \muM o menor en tal ensayo
del receptor sigma.
Las guanidinas substituidas de la invención son
útiles para varias aplicaciones terapéuticas. Por consiguiente, la
presente invención incluye el uso de compuestos de fórmula 1 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
afecciones neurológicas tales como epilepsia, afecciones
neurodegenerativas y/o muerte de células nerviosas debida a, por
ejemplo, hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula
espinal, traumatismo cerebral o de la médula espinal, y similares.
Los medicamentos que comprenden compuestos de fórmula 1 también son
útiles para tratar y/o prevenir diversas enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la
enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la enfermedad de
Korsakoff.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I y un
vehículo adecuado.
Más adelante se describen otros aspectos de la
invención
Los grupos substituidos con halógeno adecuados de
compuestos de fórmulas I y II como se han definido anteriormente
(es decir, compuestos de la invención) incluyen F, Cl, Br e I. Los
grupos alquilo de compuestos de fórmula I preferiblemente tienen de
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1
a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1
a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente
1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo
isopropilo son los grupos alquilo particularmente preferidos. Como
se usa en este documento, el término alquilo, a menos que se
indique otra modificación, se refiere a grupos cíclicos y no
cíclicos, aunque por supuesto los grupos cíclicos comprenderán al
menos tres átomos de carbono por anillo. Se prefieren los grupos
alquilo no cíclicos de cadena lineal o ramificada más que los
grupos cíclicos. Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos de
compuestos de la invención tienen uno o más enlaces insaturados y
de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de
2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de
2 a aproximaadamente 6 átomos de carbono, incluso más
preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los términos
alquenilo y alquinilo como se usan en este documento se refieren a
grupos cíclicos y no cíclicos, aunque generalmente son más
preferidos los grupos no cíclicos lineales o ramificados. Los grupos
alcoxi preferidos de compuestos de fórmula I incluyen grupos que
tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos
de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos
de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de
carbono. Los grupos alquiltio preferidos de compuestos de fórmula I
incluyen los grupos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1
a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente
los grupos alquilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen
aquellos grupos que tienen uno o más grupos de amina primaria,
secundaria y/o terciaria, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Generalmente, son más preferidos los grupos de amina secundaria o
terciaria que los restos de amina primaria. Los grupos
heteroaromáticos adecuados de compuestos de fórmula I contienen uno
o más átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo
incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos
adecuados de compuestos de fórmula I contienen uno o más átomos de
N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los
grupos arilo carbocíclicos adecuados de compuestos de fórmula I
incluyen compuestos de un solo anillo o de múltiples anillos,
incluyendo compuestos de anillos múltiples que contienen grupos
arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo carbocíclicos
típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a
aproximadamente 128 átomos de carbono por anillo. Los grupos arilo
carbocíclicos específicamente preferidos incluyen fenilo incluyendo
fenilo 3-substituido, fenilo
2,5-substituido, fenilo
2,3,5-substituido y
2,4,5-substituido, particularmente donde los
substituyentes de fenilo se seleccionan independientemente entre el
mismo grupo que se ha definido anteriormente para
R^{3}-R^{5}; naftilo incluyendo
1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo;
fenantrilo; y antracilo. Los grupos aralquilo adecuados de
compuestos de fórmula I incluyen compuestos de un solo anillo y de
múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que
contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos
aralquilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o
condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono por
anillo. Los grupos aralquilo preferidos incluyen bencilo y
metilenonaftilo (-CH_{2}-naftilo),
Dichos grupos R^{3'}, R^{3''}, y R^{4'} y
R^{5'} substituidos de fórmula I pueden estar substituidos en al
menos una o más posiciones disponibles por uno o más grupos
adecuados tales como, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro,
bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; grupos alquilo
incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y
más preferiblemente de 1-3 átomos de carbono;
grupos alquenilo o alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más
enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono o
de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que
tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos
de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi
tal como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo los restos que tienen
uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de
carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y grupos
aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos N y de 1
a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono.
Debería entenderse que los grupos de
substituyentes alcoxi, alquiltio y aminoalquilo descritos
anteriormente incluyen grupos en los que un heteroátomo se une
directamente a un sistema de anillo, tal como un grupo arilo
carbocíclico o un grupo heterocíclico, así como grupos en los que
un heteroátomo del grupo está separado de tal sistema de anillos
mediante un enlace alquileno, por ejemplo de 1 a aproximadamente 4
átomos de carbono.
Los substituyentes del anillo fenilo preferidos
R^{3'}, R^{3''}, y R^{4'} y R^{5'} de la fórmula I incluyen
halógeno, particularmente F, Cl y Br, hidroxilo, azido, alquilo
substituido o sin substituir incluyendo alquilo halogenado, alcoxi
substituido o sin substituir incluyendo alcoxi halogenado, y
alquiltio substituido y sin substituir. Los substituyentes del
anillo fenilo ttípicamente preferidos tienen de 1 a 4 átomos de
carbono, siendo particularmente preferidos metilo, etilo y propilo
incluyendo isopropilo. También son particularmente preferidos los
grupos alquilo y alcoxi substituidos con halógeno incluyendo
fluoroalquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, tales como
trifluorometilo y alcoxi substituido con flúor que tiene 1, 2, 3 ó 4
átomos de carbono, tales como trifluorometoxi (-OCF_{3}).
Metiltio (-SCH_{3}) y etiltio (-SCH_{2}CH_{3}) también son
substituyentes del anillo fenilo particularmente preferidos.
Los compuestos preferidos de fórmula I muestran
una alta afinidad por el receptor PCP. Para al menos algunas
aplicaciones terapéuticas, puede preferirse el uso de compuestos de
fórmula I que muestran una alta afinidad tanto por el receptor PCP
como por el receptor sigma. Aunque no se desea limitación por
ninguna teoría, se cree que un agente que tiene una alta afinidad
tanto por el receptor PCP como por el receptor sigma puede
proporcionar una terapia eficaz para las indicaciones mencionadas
anteriormente sin el riesgo de lesiones vacuolares como las
presentadas por algunos antagonistas del receptor NMDA anteriores.
Véase, por ejemplo, Olne et al., Science, 244:
1360-1364 (1989).
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)-N'-metilguanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)-N'-metilguanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina;
También son preferidos específicamente los
compuestos anteriores identificados específicamente y que tienen
uno o más substituyentes guanidina adicionales (es decir, los
substituyentes R o R^{2} de fórmula I que son diferentes de
hidrógeno, particularmente uno o más substituyentes adicionales que
son alquilo substituido o sin substituir, especialmente metilo,
etilo, propilo, pentilo o hexilo sin substituir, más preferiblemente
metilo, etilo o propilo sin substituir. Por ejemplo, son
particularmente preferidos los compuestos
tetra-substituidos, tales como compuestos
di-alquil-,
di-aril-substituidos tales como
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina,
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)guanidina
y similares.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
fácilmente mediante la reacción de una amina, típicamente una sal
de amina tal como un clorhidrato de amina, con una cianamida de
alquilo o acilo preformado (véase S. R. Safer, et al., J. Org.
Chem., 13: 924 (1948)) o la correspondiente alquil o aril
cianamida N-substituida. Éste es un método
particularmente adecuado para producir
N,N'-diaril-N'-alquil
guanidinas en el que los substituyentes no son idénticos. Para una
síntesis de guanidinas asimétricas, véanse G. J. Durant, et al.,
J. Med. Chem., 28: 1414 (1985) y C. A. Maryanoff, et
al., J. Org. Chem., 51: 1882 (1986), incorporados como
referencia en este documento. Para descripciones adicionales de
síntesis de guanidina, véanse la solicitud PCT WO 91/12797 y las
Patentes de Estados Unidos Nº 5.093.527, 5.262.568 y 5.265.568,
todas incorporadas como referencia en este documento. Véanse
también H. W. J. Cressman, Org. Syn. Coll., 3:
608-609 (1955); M. P. Kavanaugh, et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 85: 2844-2848
(1988); y E. Weber, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
83: 8784-8788 (1986), todas incorporadas en
este documento como referencia.
Más particularmente, los compuestos de fórmula I
pueden prepararse adecuadamente mediante la reacción de una sal de
amina apropiada tal como un clorhidrato de amina con un pequeño
exceso molar (por ejemplo, aprox. 1,1 equivalentes molares) de una
cianamida substituida en un disolvente adecuado tal como tolueno o
clorobenceno en una atmósfera inerte tal como una atmósfera de
argón o nitrógeno. Después, la solución de la reacción se calienta
de aproximadamente 110º a 120ºC durante de 2 a aproximadamente 16
horas hasta que se completa la reacción, por ejemplo, como se
indica por cromatografía de capa fina. Después, la solución de la
reacción se enfría a temperatura ambiente, y después
preferiblemente se diluye con un disolvente tal como alcohol
absoluto. Después, el disolvente se retira a presión reducida para
proporcionar la guanidina substituida deseada. Después, el producto
bruto puede purificarse por recristalización y/o cromatografía
ultrarrápida, por ejemplo, por elución sobre gel de sílice (malla
de 60-200, 50x p/p) con metanol al
5-25% en acetato de etilo. Los disolventes de
recristalización adecuados incluyen una mezcla de etanol/acetato de
etilo o una mezcla de etanol/éter. Los reactivos de cianamida y
amina con substituyentes apropiados (es decir, substituyentes
substituidos con fenilo en R, R^{2} y R^{3'}, R^{3''},
R^{4}, R^{5'}), están disponibles en el mercado o pueden
prepararse fácilmente mediante procedimientos conocidos. Por
ejemplo, el material de partida cianamida puede sintetizarse a
partir de la correspondiente amina substituida por tratamiento con
bromuro de cianógeno (BrCN) en un disolvente adecuado tal como éter
etílico seco. El clorhidrato de amina puede obtenerse por
tratamiento de una amina apropiada con un exceso de HCl. Por
ejemplo, una sal clorhidrato de anilina
2,5-substituida puede prepararse añadiendo HCl
metanólico a una solución enfriada de la anilina substituida y
después agitando a temperatura ambiente durante aproximadamente 30
minutos. Un reactivo substituido con alquilsulfinilo o substituido
con alquilsulfonilo, que puede proporcionar compuestos
correspondientemente substituidos de la invención como se ha
descrito anteriormente, puede proporcionarse por oxidación (por
ejemplo, H_{2}O_{2}) de reactivos substituidos con alquiltio.
Véase, por ejemplo, el ejemplo 5 mostrado más adelante.
Como se ha descrito anteriormente, la presente
invención incluye el uso de una cantidad eficaz de una o más
guanidinas de fórmula I en la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir ciertos trastornos neurológicos, incluyendo las
consecuencias de una apoplejía o lesión traumática cerebral,
epilepsia o enfermedades neurodegenerativas en un sujeto, incluyendo
un mamífero, particularmente un ser humano, en necesidad de tal
tratamiento. En particular, la invención proporciona el uso de
compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de la muerte de células nerviosas
debida, por ejemplo, a una hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral
o de la médula espinal, traumatismo cerebral o de la médula
espinal, apoplejía, ataque cardíaco o ahogo. Los candidatos típicos
para el tratamiento incluyen, por ejemplo, pacientes con un ataque
cardíaco, apoplejía, lesiones cerebrales o en la médula espinal,
pacientes sometidos a una intervención quirúrgica mayor tal como
una cirugía cardíaca donde la isquemia cerebral es una complicación
potencial, y pacientes tales como submarinistas que sufren la
enfermedad por descompresión debida a la embolia gaseosa en la
corriente sanguínea.
En particular, la invención proporciona el uso de
uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un paciente sometido a una
intervención quirúrgica o a otro procedimiento en el que existe
riesgo potencial de isquemia de la médula espinal o cerebral. Por
ejemplo, la endarterectomía carotídea es un procedimiento quirúrgico
empleado para corregir la aterosclerosis de las arterias carótidas.
Los riesgos principales asociados con el procedimiento incluyen
embolización intraoperatoria y el riesgo de hipertensión en el
cerebro después de un aumento del flujo sanguíneo cerebral, que
puede producir aneurismas o hemorragias. De esta manera, podría
administrarse una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención preoperatoriamente o perioperatoriamente para
reducir tales riesgos asociados con la endarterectomía
carotídea.
La presente invención también incluye el uso de
uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un
medicamento para la profilaxis contra déficits neurológicos
resultantes de injertos de bypass de arterias coronarias y de la
cirugía de reemplazo de una válvula aórtica. Tales medicamentos
pueden administrarse a un paciente sometido a tales procedimientos
quirúrgicos, típicamente preoperatoriamente o
perioperatoriamente.
La presente invención también proporciona el uso
de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un
medicamento para la profilaxis contra lesiones neurológicas para
pacientes que sufren infarto de miocardio, un procedimiento que
puede producir una lesión isquémica en el paciente. Tales
medicamentos pueden administrarse a un paciente sometido a tal
procedimiento quirúrgico, típicamente preoperatoriamente o
perioperatoriamente.
También se proporciona el uso de uno o más
compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir el dolor neuropático, tal como el que pueden
experimentar pacientes con cáncer, personas que tienen diabetes,
personas amputadas y otras personas que pueden experimentar dolor
neuropático.
También se proporciona el uso de uno o más
compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para
aminorar el efecto neurotóxico inducido por la interacción del
glutamato con el receptor NMDA de una célula nerviosa, en un
sujeto, tal como un mamífero, particularmente un ser humano, que
presenta síntomas o que es susceptible a tal efecto neurotóxico.
Esta invención también proporciona el uso de uno
o más compuestos de la invención en la fabricación de un
medicamento para inhibir la neurotoxicidad relacionada con el
receptor NMDA-canal de iones en un sujeto en
necesidad de dicho tratamiento, tal como un mamífero,
particularmente un ser humano.
La invención también proporciona el uso de uno o
más compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la enfermedad de Korsakoff, en una situación
inducida por el alcoholismo crónico, en un sujeto incluyendo un
mamífero, particularmente un ser humano. El pretratamiento de
animales con el antagonista de NMDA MK-801 (Merck
Index, monografía 3392, 11ª Ed., 1989) atenúa notablemente el grado
de pérdida celular, hemorragias y cambios de aminoácidos en un
modelo de rata de la enfermedad de Korsakoff. Véase P. J. Langlais,
et al., Soc. Neurosci. Abstr., 14: 774 (1988). Por lo
tanto, los compuestos de la presente invención tienen utilidad para
la atenuación de la pérdida celular, hemorragias y cambios de
aminoácidos asociados con la enfermedad de Korsakoff.
Cierta actividad farmacológica de los compuestos
de fórmula I puede determinarse, por ejemplo, mediante un método
que implica: (a) determinar la afinidad de unión con respecto al
receptor PCP mediante desplazamiento competitivo de
MK-801 tritiado; (b) estudios de citotoxicidad in
vitro que miden la capacidad del compuesto para prevenir la
muerte de células nerviosas provocada por exposición a glutamato; y
(c) determinación de la capacidad neuroprotectora in vivo
usando modelos animales.
La evaluación de la actividad de unión de los
compuestos de fórmula I con respecto al receptor PCP se realiza
convenientemente usando ensayos de unión a radioligandos. Los
compuestos se ensayan para determinar su capacidad para desplazar
el MK-801 tritiado, que se usa para marcar los
receptores PCP. El evaluar los datos de unión de desplazamiento
competitivo, los compuestos preferidos son los que presentan una
alta afinidad (es decir, un valor de IC_{50} bajo) por los
receptores PCP. En tales estudios de actividad de unión a PCP, un
valor de IC_{50} de aproximadamente 1 \muM como máximo,
preferiblemente de aproximadamente 0,5 \muM como máximo, indica
una alta afinidad de unión.
Como se ha descrito anteriormente, en los
estudios de unión al receptor sigma, un valor de IC_{50} menor
que 1 \muM indica una alta afinidad de unión de un compuesto al
receptor sigma. El ensayo de unión al receptor sigma,
preferiblemente frente a ^{3}H-DTG, puede
realizarse como se ddescribe por E. Weber, et al. Proc. Natl.
Acad. Sci (USA), 83: 8784-8788
(1986).
Los compuestos de fórmula I pueden usarse en
terapia junto con otros medicamentos. Por ejemplo, para el
tratamiento de una víctima de apoplejía, pueden administrarse
convenientemente uno o más compuestos de fórmula I junto con un
compuesto farmacéutico destinado a interaccionar en el mecanismo de
coagulación sanguínea, tal como estreptoquinasa, tPA, uroquinasa y
otros agentes que lisan los coágulos.
Como se ha descrito anteriormente, las guanidinas
preferidas de fórmula I presentan una alta afinidad por el receptor
PCP. De esta manera, además del tratamiento de la neurodegeneración
y las afecciones relacionadas descritas anteriormente, las
guanidinas de la presente invención también pueden usarse como una
herramienta farmacológica en un modelo animal para la selección de
ligandos del receptor PCP potenciales.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por vía intranasal, oral o por inyección, por
ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o
intravenosa, o por medios transdérmicos, intraoculares o entéricos.
La dosis óptima puede determinarse por medios convencionales. Las
guanidinas de la presente invención se administran convenientemente
a un sujeto en forma protonada y soluble en agua, por ejemplo, como
una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico o
inorgánico, por ejemplo, clorhidrato, sulfato,
hemi-sulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato,
citrato, maleato, etc.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse
solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos
como se ha descrito anteriormente, como una composición
farmacéutica en mezcla con excipientes convencionales, es decir,
substancias de vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente
aceptables adecuadas para la aplicación parenteral, entérica o
intranasal que no reaccionan de forma perjudicial con los
compuestos activos y que no son perjudiciales para el receptor de
las mismas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen, pero sin limitación, agua, soluciones salinas, alcohol,
aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa,
estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa,
aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos,
ésteres de ácidos grasos petroetrales,
hidroximetil-celulosa, polivinilpirrolidona, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y si se desea
mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes,
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes,
aromatizantes y/o substancias aromáticas y similares que no
reaccionen de forma perjudicial con los compuestos activos.
Para la aplicación parenteral, son
particularmente adecuadas las soluciones, preferiblemente
soluciones oleosas o acuosas así como suspensiones, emulsiones o
implantes, incluyendo supositorios. Las ampollas son dosificaciones
unitarias convenientes.
Para la aplicación entérica, son particularmente
adecuados los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen talco y/o
carbohidrato como aglutinante o similares, siendo el vehículo
preferiblemente lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata.
Puede usarse un jarabe, elixir o similar en el que se emplee un
vehículo edulcorado. Las composiciones de liberación sostenida
pueden formularse, incluyendo aquellas en las que el componente
activo está protegido con recubrimientos degradables
diferencialmente, por ejemplo, por microencapsulación,
recubrimientos múltiples, etc.
Se prefiere la administración intravenosa o
parenteral, por ejemplo, la administración subcutánea,
intraperitoneal o intramuscular. Los compuestos de esta invención
son particularmente valiosos en el tratamiento de mamíferos, por
ejemplo, seres humanos, donde la patofisiología de la enfermedad
implica una excitación excesiva de las células nerviosas por
agonistas del receptor NMDA. Típicamente, tales sujetos incluyen
los que padecen enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis
lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de
Down y la enfermedad de Korsakoff. También son adecuados para el
tratamiento los sujetos que padecen o que probablemente sufrirán
disfunciones del sistema nervioso debidas a, por ejemplo, epilepsia
o degeneración de células nerviosas como resultado de hipoxia,
hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula espinal o
traumatismo cerebral o de la médula espinal. Como se ha descrito
anteriormente, los candidatos típicos para el tratamiento incluyen
pacientes con ataque cardíaco, apoplejía o con lesiones cerebrales
o de la médula espinal, pacientes sometidos a una intervención
quirúrgica mayor en la que puede ser una complicación una isquemia
cerebral o de la médula espinal y pacientes tales como submarinistas
que padecen la enfermedad por descompresión debida a una embolia
gaseosa en la corriente sanguínea.
Se apreciará que las cantidades preferidas
actualmente de compuestos activos usadas en una terapia dada
variarán de acuerdo con el compuesto específico que se utilice, las
composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el
sitio particular de administración, etc. Las proporciones de
administración óptimas para un protocolo dado de administración
pueden determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica
usando ensayos de determinación de dosificación convencionales
realizados teniendo en cuenta las directrices anteriores. En
general, una dosis eficaz adecuada de uno o más compuestos de
fórmula I o fórmula II, particularmente cuando se usa el o los
compuestos más potentes de fórmula I, estará en el intervalo de 0,01
a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por
día, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 20 miligramos por
kilogramo de peso corporal de receptor por día, más preferiblemente
en el intervalo de 0,05 a 4 miligramos por kilogramo de peso
corporal de receptor por día. La dosis deseada se administra
convenientemente una vez al día, o se administran varias
sub-dosis, por ejemplo de 2 a 4
sub-dosis, a intervalos apropiados a lo largo del
día, o siguiendo otro programa apropiado. Tales
sub-dosis pueden administrarse como formas de
dosificación unitarias que contienen, por ejemplo, de 0,05 a 10
miligramos de compuesto o compuestos de fórmula I por dosis
unitaria, preferiblemente de 0,2 a 2 miligramos por dosis
unitaria.
Como ocurre con las guanidinas de la técnica
anterior, tales como las presentadas en la Patente de Estados
Unidos Nº 1.411.713, las guanidinas de la presente invención deben
tener utilidad como aceleradores de goma.
Los textos enteros de todas las solicitudes,
patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante se
incorporan en este documento como referencia.
Los siguientes ejemplos no limitantes son
ilustrativos de la invención.
En los siguientes ejemplos, los puntos de fusión
(p.f.) se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato
Thomas-Hoover (compuestos que se funden a
<230ºC) y están sin corregir. Los espectros de RMN de todos los
compuestos se registraron en un General Electric
QE-300 o Bruker 300, y los desplazamientos químicos
se presentan en ppm con respecto a la señal residual del disolvente
deuterado (CHCl_{3}, 7,26 ppm; HCD_{2}OD, 3,30 ppm; TMS, 0,00
ppm). Los espectros de IR se registraron en un Nicolet 5DXB
FT-IR, o un Perkin-Elmer modelo
1420 en CHCl_{3} o puro. Los espectros de IR y RMN de todos los
compuestos son coherentes con sus estructuras asignadas. Los
análisis elementales se realizaron por
M-H-W Laboratories (Phoenix, AZ) o
Galbraith Laboratories (Knoxville, TN). La
1-naftilamina, el bromuro de cianógeno, la
3-etilanilina y el clorobenceno se obtuvieron en
Aldrich Chemical Company, y se usaron tal como se recibieron. Todos
los demás disolventes fueron de calidad reactiva. La
1-naftil cianamida que puede usarse para preparar
los compuestos de los ejemplos 27-46 y 51 se
prepara convenientemente mediante el siguiente procedimiento. A una
solución de 20,0 g (140 mmol) de 1-naftilamina en
éter a 0ºC se le añadió por canulación una solución de 17,5 ml (87,5
mmol) de BrCN (5,0 M en CH_{3}CN; Aldrich). Después de 0,5 horas,
se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche (14 horas). Se formó un
precipitado cristalino de la amina\cdotHBr, que se retiró por
filtración con succión y se lavó con acetato de etilo (15 ml x 3).
El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 12,5 g de un
sólido de color púrpura de la cianamida bruta, cuya TLC mostró la
presencia de cantidades minoritarias de la sal bromhidrato de
amina. El sólido bruto se agitó con agua (200 ml) durante 1 hora,
después de lo cual la filtración por succión dejó un sólido rosado
que se secó en una estufa de vacío durante una noche para producir
9,2 g (78,3%) de la 1-naftil cianamida bruta.
Parte
1
Etapa
A
Una solución de bromuro de cianógeno (11,36 g,
107 mmol) en éter dietílico anhidro (50 ml) se añadió lentamente a
una solución agitada de 3-etilanilina (20,8 g, 171
mmol) en éter dietílico a 4ºC. Después de la adición, la mezcla de
reacción se agitó a 24ºC durante 12 horas y ésta se volvió una
solución parda con un precipitado blanco. El precipitado se retiró
por filtración; el precipitado se lavó con HCl acuoso (1 N, 3 x 150
ml) y salmuera (60 ml). Después, la solución de eterato se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para producir un líquido
espeso. El producto bruto se purificó adicionalmente por
cromatografía (SiO_{2}, hexanos, hexanos/CH_{2}Cl_{2},
CH_{2}Cl_{2}) para producir
3-etilfenilcianamida (11,6 g, rendimiento del 76%)
en forma de un líquido.
Etapa
B
Una suspensión de
3-etilfenilcianamida (4,65 g, 31,8 mmol) e hidruro
sódico (2,55 g de NaH al 80% en una suspensión de aceite mineral,
63,6 mmol de NaH) en THF seco se calentó a reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y a la mezcla
se le añadió gota a gota yoduro de metilo (11,28 g, 79,5 mmol) con
agitación. Después, la mezcla de reacción se dejó en agitación
durante 15 horas, seguido de la adición sucesiva de MeOH (10 ml).
Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar el
producto bruto. A este producto bruto se le añadió agua destilada
(40 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 40
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 30
ml) y después se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró
para producir el producto bruto en forma de un jarabe ámbar. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) del
producto bruto produjo 4,2 g (rendimiento del 75%) del producto
deseado.
Parte
2
A una solución de
2,5-dicloroanilina (Aldrich, 1,5 g, 9 mmol) en
metanol (10 ml) se le añadió HCl metanólico (1 M, 30 ml) a 40ºC y
después la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos.
Después, la solución resultante se evaporó y se secó al vacío para
producir 1,6 g de clorhidrato de 2,5-dicloroanilina
(rendimiento del 88%).
Parte
3
Una mezcla de
N-(3-etilfenil)-N-metilcianamida
(520 mg, 3,3 mmol), clorhidrato de
2,5-dicloroanilina (600 mg, 3 mmol) y clorobenceno
(20 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo seco equipado
con un condensador enfriado con agua, en una atmósfera de nitrógeno
y se pusieron en un baño de aceite calentado previamente
(150-160ºC). La mezcla de reacción se calentó
durante 4 horas. Después de enfriar, el producto de reacción bruto
se purificó por cristalización en clorobenceno/éter dietílico. Los
cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con
éter dietílico y se secaron en una estufa de vacío (40ºC, 15 horas)
para producir el compuesto del título, clorhidrato de
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina,
en forma de un sólido blanco (760 mg, rendimiento del 72%).
TLC: R_{f}= 0,45 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 162-163ºC; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,53-7,23 (m, 7H,
Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 322
(M^{+} para la base libre); Análisis:
C_{16}H_{17}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl; Calculado (%): C: 53,57,
H: 5,05, N: 11,71; Encontrado (%): C: 53,66, H: 5,20, N: 11,71.
Parte
1
A una solución de
2,5-dibromoanilina (Aldrich, 1,5 g, 6 mmol) en
metanol (5 ml) se le añadió HCl metanólico (1 M, 3 ml) a 40ºC y
después la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se volvió una solución parda clara con un
precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración, se
lavó con éter dietílico (2 ml) y se secó al vacío para producir 1,6
g de clorhidrato de 2,5-dibromoanilina (rendimiento
del 93%).
Parte
2
Se combinaron una mezcla de
N-(3-etilfenil)-N-metilcianamida
(520 mg, 3,3 mmol), clorhidrato de
2,5-dibromoanilina (861 mg, 3 mmol) y clorobenceno
(2 ml) en un matraz de fondo redondo seco equipado con condensador
enfriado con agua, en una atmósfera de nitrógeno y se pusieron en
un baño de aceite calentado previamente (150-160ºC).
La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas. Después de
enfriar, el producto de reacción bruto se purificó por
cristalización en clorobenceno/éter dietílico. Los cristales
resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con éter
dietílico y se secaron en una estufa de vacío (40ºC, 15 horas) para
producir el compuesto del título, clorhidrato de
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina,
en forma de un sólido blanco (780 mg, rendimiento del 59%).
TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 217-218ºC; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,56-7,20 (m,7H,
Ar-H), 3,41 (s, 3H, CH_{3}), 2,62 (c, J = 7,7 Hz,
2H, CH_{2}), 1,18 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 411
(M^{+} para la base); Análisis:
C_{16}H_{17}Br_{2}N_{3}\cdotHCl; Calculado (%): C: 42,93,
H: 4,05, N: 9,39; Encontrado (%): C: 42,90, H: 4,01, N: 9,13.
Parte
1
A una suspensión heterogénea de
2,5-dicloroanilina (3,0 g, 18,5 mmol) en 60 ml de
agua a 40ºC se le añadió lentamente BrCN sólido (1,22 g, 11,3 mmol).
Después de 5 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la
mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas para producir el producto en una suspensión acuosa.
El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (100 ml) y
se secó al vacío para producir el producto bruto (2 g, rendimiento
del 60%).
Parte
2
A una solución de 3-etilanilina
(Aldrich, 4,84 g, 40 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió ácido
metanosulfónico (4,4 g, 45 mmol) a 4ºC y después la mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos para producir una
solución con precipitados blancos. Los precipitados se recogieron
por filtración, se lavaron con éter y se secaron al vacío para
producir 7,7 g de mesilato de 3-etilanilina (7,7 g,
rendimiento del 91%).
Parte
3
Una mezcla de
2,5-diclorofenilcianamida (1,02 g, 5,5 mmol),
mesilato de 3-etilanilina (1,1 g, 5 mmol) y
clorobenceno (15 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo
seco equipado con condensador enfriado con agua, en una atmósfera
de nitrógeno y se pusieron en un baño de aceite calentado
previamente (150-160ºC). La mezcla de reacción se
calentó durante 2 horas. Después de enfriar, el producto de
reacción bruto se purificó por cristalización en clorobenceno/éter
dietílico. Los cristales resultantes se recogieron por filtración,
se lavaron con éter dietílico y se secaron en una estufa de vacío
(40ºC, 15 horas) para producir el compuesto del título, mesilato de
N-(3-
etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina,
en forma de un sólido blanco (1,5 g, rendimiento del 75%).
TLC: R_{f}= 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
p.f.: 220-221ºC; ^{1}H RMN (300 Hz, CD_{3}OD):
\delta 7,58-7,17 (m, 7H, Ar-H),
2,68 (s, 3H, SO_{3}CH_{3}), 2,68 (m, 2H, CH_{3}), 1,24 (t, J
= 7,6 Hz, CH_{3}); Análisis:
C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3}; Calculado (%): C: 47,83, H:
4,74, N: 10,39; Encontrado (%): C: 47,44, H: 4,64, N: 10,27.
Parte
1
A una suspensión heterogénea de
2-cloro-5-etilanilina
(1,6 g, 10 mmol) en 60 ml de agua a 40ºC se le añadió lentamente
BrCN sólido (0,848 g, 8 mmol). Después de 5 minutos, el baño de
refrigeración se retiró y la mezcla de reacción heterogénea se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas para producir el
producto en una suspensión acuosa. Los precipitados se recogieron
por filtración, se lavaron con agua (100 ml) y se secaron al vacío
para producir el compuesto del título puro (1,45 g, rendimiento del
80%).
Parte
2
Una mezcla de
2-cloro-5-etilfenilcianamida
(0,6 g, 3,08 mmol), mesilato de 3-etilanilina (0,64
g, 2,93 mmol) y clorobenceno (12 ml) se combinaron en un matraz de
fondo redondo seco equipado con un condensador enfriado con agua, en
una atmósfera de nitrógeno y se pusieron en un baño de aceite
calentado previamente (150-160ºC). La mezcla de
reacción se calentó durante 3 horas. Después de enfriar, el
producto de reacción bruto se purificó por cristalización en
clorobenceno/éter dietílico. Los cristales resultantes se recogieron
por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron en una
estufa de vacío (40ºC, 15 horas) para producir el compuesto del
título, mesilato de
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina,
en forma de un sólido blanco (1,1 g, rendimiento del 91%).
TLC: R_{f}= 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
p.f.: 162-163ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta 7,48-7,17 (m, 7H, Ar-H),
2,69 (s, 3H, SO_{3}CH_{3}), 2,67 (c, J = 7,6 Hz, 4H),
(H_{2}), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 6H, CH_{3}); Análisis:
C_{18}H_{24}ClN_{3}SO_{3}; Calculado (%): C: 54,33, H:
6,08, N: 10,56; Encontrado (%): C: 53,98, H: 6,14, N: 10,40.
Otros intermedios de anilina substituida,
adecuados para la reacción con un compuesto de cianamida apropiado
para proporcionar compuestos de la invención como se ha descrito
anteriormente, están disponibles en el mercado o pueden prepararse
por métodos generalmente conocidos por los especialistas en la
técnica de la síntesis. Los siguientes Ejemplos 5a a 5d describen
procedimientos para la preparación de cuatro compuestos de anilina
substituida diferentes que se usan adecuadamente para preparar
compuestos de la invención, incluyendo por ejemplo los compuestos
de los Ejemplos 23, 58, 64, 69 y 70 mostrados más adelante.
A una solución agitada (enfriada a
16-19ºC) de ácido
2-bromo-5-(metiltio)benzoico
(1,5 g, 6,07 mmol, preparado por le método descrito en Kuenzle, F.,
et al., Helv. Chim. Acta., 52 (3):
622-628 (1969)) en DMF (17 ml) se le añadió
trietilamina (1,05 ml, 7,28 mmol). Después de agitar durante un
corto espacio de tiempo, se añadió difenilfosforil azida (1,7 ml,
7,59 mmol) mediante un embudo de adición durante un periodo de 15
minutos. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la
cromatografía de capa fina (SiO_{2}, 8:1 de ciclohexano/acetato
de etilo) mostró que la reacción se había completado. A esta
solución se le añadió agua destilada (7 ml) y después la mezcla se
calentó a 65ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío a
45ºC para producir un residuo en forma de jarabe amarillo claro.
Después de añadir agua (50 ml) a este residuo, se añadió carbonato
potásico saturado hasta un pH de 9. Después, la mezcla se extrajo
dos vveces con 40 ml de cloruro de metileno. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron al vacío para producir un aceite amarillo. El aceite
amarillo se disolvió en 10 ml de éter y se añadió HCl/éter (10 ml,
1 N) para proporcionar un precipitado blanco. El sólido se recogió
por filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía en
columna (SiO_{2}, hexanos/EtOAc: 100%-80%). El producto final fue
un sólido blanco (0,6 g, rendimiento del 39%); ^{1}H RMN
(CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,76 (d, 1H, 8,5 Hz), 7,20 (s, 1H),
7,18 (d, 1H), 2,50 (s, 3H, CH_{3}); Análisis:
C_{7}H_{8}BrNS\cdotHCl; Calculado (%): C: 33,03, H: 3,56, N:
5,50; Encontrado (%): C: 33,00, N: 3,52, N: 5,59.
Parte
1
Se disolvió
3-metilmercaptoanilina (5 g, 34,8 mmol) en ácido
fórmico (1,92 ml, 49 mmol) y se calentó a 100-105ºC
en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(75 ml). La capa orgánica se lavó tres veces con Na_{2}CO_{3}
saturado (30 ml) y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró para retirar
el MgSO_{4} y la solución se concentró para producir la formamida.
La formamida se disolvió en THF anhidro (30 ml) en una atmósfera de
argón. A esta solución se le añadió lentamente LiAlH_{4} en THF
(50 ml, 1 M) a 0-5ºC. La reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. A esta mezcla de
reacción se le añadieron 50 ml de MgSO_{4} acuoso saturado. La
capa orgánica se guardó. La capa acuosa se extrajo tres veces más
con acetato de etilo (50 ml) y la solución orgánica combinada se
lavó con H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre
MgSO_{4}. La solución se filtró para retirar el MgSO_{4} y
después se concentró para producir el producto bruto que se purificó
por cromatografía en columna (SiO_{2}, hexanos/EtOAc: 8:1). Las
fracciones que contenían el producto se recogieron, se concentraron
y se secaron al vacío para producir la
N-metil-(3-metiltiofenil)anilina
bruta (5,25 g, rendimiento del 98%).
Parte
2
Se añadió peróxido de hidrógeno (al 30% en agua,
10,22 ml, 1 mol, Aldrich) a una solución de
N-metil-3-metil-mercaptoanilina
(3,0 g, 19,6 mmol) en acetona (17 ml) a 0-5ºC. La
reacción se agitó durante una noche y después se retiró la acetona.
Se añadió una solución acuosa 1 N de NaOH hasta un pH de 12, que
después se extrajo tres veces con éter (30 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y después la solución se
filtró para retirar el MgSO_{4} y la solución resultante se
concentró para producir el producto bruto del compuesto del título
que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido
con EtOAc/MeOH: 100%-90%). Se obtuvo
N-metil-3-metilsulfinilanilina
y se convirtió adicionalmente en su sal clorhidrato (1,82 g,
rendimiento del 45%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm)
7,90-7,55 (m, Ar-H, 4H), 3,11 (s,
NCH_{3}, 3H), 2,85 (s, SOCH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 169 (M^{+}
para la base libre); TLC: R_{f} = 0,29 (SiO_{2}, EtOAc); P.F.:
137-138ºC.
Se añadió peróxido de hidrógeno (al 30% en agua,
10,22 ml, 1 mol, Aldrich) a una solución de
N-metil-3-metil-mercaptoanilina
(3,0 g, 19,6 mmol) en acetona (17 ml) a 0-5ºC. La
reacción se agitó durante una noche y después se retiró la acetona.
Se añadió una solución acuosa 1 N de NaOH hasta un pH de 12, la
solución después se extrajo tres veces con 30 ml de éter dietílico y
las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. El
MgSO_{4} se retiró por filtración y la solución resultante se
concentró para producir el producto bruto que se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/MeOH al
100%-90%). Se obtuvo
N-metil-3-metilsulfonilanilina
y se convirtió adicionalmente en su sal clorhidrato (1,8 g,
rendimiento del 42%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm)
7,90-7,50 (m, Ar-H, 4H), 3,16 (s,
SO_{2}CH_{3}, 3H), 3,05 (s, NCH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 185
(M^{+}: C_{8}H_{11}NSO_{2}); TLC: R_{f}= 0,81 (SiO_{2},
EtOAc); P.F.: 169-170ºC.
Parte
1
A ácido nítrico fumante y agitado y enfriado
previamente a -10ºC (40 ml) se le añadió gota a gota
4'-fluoroacetofenona (Aldrich, 75 g, 54,3 mmol)
durante un periodo de 10 minutos. La temperatura se mantuvo
estrictamente a de -9 a -10ºC durante un total de 8 horas. Después,
el matraz de la mezcla de reacción se llevó al congelador (-10ºC)
para almacenarlo durante una noche. A la mañana siguiente, la
mezcla de reacción se vertió en hielo (1,5 kg). La mezcla resultante
se extrajo tres veces con éter (400 ml). La capa orgánica se lavó
cuatro veces con NaOH (1 N, 300 m) y salmuera. La concentración al
vacío produjo un líquido amarillo que, mediante la ccromatografía
de capa fin (SiO_{2}, acetato de ciclohexanoletilo: 2/1), mostró
un producto principal y dos productos minoritarios. El producto
bruto se purificó sobre 600 gramos de gel de sílice de malla
230-400, eluyendo con un gradiente de 10:3 a 3:1 de
hexanos-acetato de etilo. Las fracciones que
contenían el producto se concentraron para producir un líquido
amarillo claro (27,6 gramos).
Parte
2
A una mezcla agitada de
3'-nitro-4'-fluoroacetofenona
(10,04 g, 55 mmol) en 72 ml de ácido clorhídrico concentrado, se le
añadió en porciones cloruro de estaño (II) dihidrato (37 gramos).
Después de que se añadiese aproximadamente un tercio del material,
se observó un rápido aumento de la temperatura interna de la
reacción (a 95ºC). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante
10 minutos y esto dio como resultado la disolución de todos los
sólidos para dar una solución. Después, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo/agua (150
g). Después, la mezcla se enfrió adicionalmente en un baño de hielo
mientras se añadía hidróxido sódico al 50% hasta que se alcanzó un
pH de 12. La capa acuosa se extrajo dos veces con éter (50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y después se
secaron sobre sulfato sódico. La retirada del agente secante y la
concentración al vacío del filtrado produjeron un aceite
amarillo-naranja (8,73 g) que recristalizó tras un
periodo de reposo. Este material fue lo suficientemente puro como
para usarse directamente en la siguiente etapa (Parte 3).
Parte
3
A una mezcla agitada de
3'-amino-4'-fluoroacetofenona
(7,56 g, 49,4 mmol) en trietilenglicol (60 ml) se le añadieron 4,94
g de hidróxido sódico. A la mezcla se le añadió en una porción
hidrazina hidrato pura (7,2 ml) mediante una jeringa. Esta adición
dio como resultado una ligera exotermia (temperatura alrededor de
50ºC). Después, el matraz de reacción (tres bocas, equipado con
adaptador claisen y un matraz de recepción) se equipó con una camisa
calefactora y la reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora, y
después a 150ºC. A la mayor temperatura comenzó a recogerse un
destilado en el matraz de recepción. Después de 1 hora a 150ºC, la
mezcla de reacción se calentó a 180ºC, mientras aún se recogía el
destilado. Después de 45 minutos a 180ºC la cromatografía de capa
fina indicó la ausencia total de material de partida y la aparición
de un único producto principal. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente con un baño de hielo y se vertió en 100 ml de
agua. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con éter (125 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua y una
vez con salmuera y después se secaron sobre carbonato potásico. La
concentración de los extractos orgánicos al vacío produjo
2-fluoro-5-etilanilina
(6,82 g) en forma de un líquido ámbar. Este material se purificó
adicionalmente por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo: 2/1) para dar 7,11 gramos de producto en
forma de un líquido viscoso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm)
8,0-7,0 (m, Ar-H), 2,52 (c,
CH_{2}), 1,20 (t, CH_{3}); PM: 139,18 (para la base libre);
Análisis: C_{8}H_{10}NF; Calculado (%): C: 69,04, H: 7,24, N:
10,07; Encontrado (%): C: 69,03; N: 7,49; N: 9,89.
Ejemplos
6-73
Los siguientes compuestos de fórmulas I y II, que
tienen las características físicas especificadas, se prepararon
mediante procedimientos similares a los empleados en los Ejemplos 1
a 5 anteriores pero usando el clorhidrato de amina substituida y los
reactivos de cianamida apropiados.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 161-162ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,38-7,09 (m, 7H,
Ar-H), 3,44 (s, 3H, CH_{3}), 3,38 (s, 3H,
CH_{3}), 2,51 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,16 (t, J = 7,6 Hz,
3H, CH_{3}); Análisis:
(C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O);
Calculado (%): C: 52,26, H: 5,68, N: 10,75; Encontrado (%): C:
51,94, H: 5,59, N: 10,44.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 92-93ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,76-7,12 (m, 7H,
Ar-H), 3,44 (s, 3H, CH_{3}), 2,68 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); Análisis:
(C_{16}H_{17}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl), Calculado (%) C: 53,58,
H: 5,06, N: 11,91; Encontrado (%): C: 53,49, H: 5,20, N: 11,92; MS
(EI) = m/e 321 (M^{+} para la base libre).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 111-112ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,58-7,15 (m, 7H,
Ar-H), 2,68 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t,
J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 308 (M^{+} para la base
libre); Análisis: (C_{15}H_{15}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl);
Calculado (%): C: 52,27, H: 4,68, N: 12,19; Encontrado (%): C:
52,17, H: 4,76, N: 12,25.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 179-180ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,48-7,10 (m, 7H,
Ar-H), 3,45 (s, 3H, CH_{3}), 3,38 (s, 3H,
CH_{3}), 2,52 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}), 1,18 (t, J = 7,7
Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 425 (M^{+} para la base libre);
Análisis: (C_{17}H_{19}Br_{2}N_{3}\cdotHCl); Calculado
(%): C: 44,23, H: 4,37, N: 9,10; Encontrado (%): C: 44,00, H: 4,57,
N: 9,04.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,54 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 76-77ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,70-7,15 (m, 7H,
Ar-H), 2,67 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t,
J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 397 (M^{+} para la base
libre); HRMS: 394,9618 (394,9632 calculado para
C_{15}H_{15}Br_{2}N_{3}).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 180-181ºC; ^{1}H
RMN: \delta 7,76-7,25 (m, 7H,
Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,5 Hz,
2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e
355 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{17}H_{17}ClF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C:
52,05, H: 4,63, N: 10,71; Encontrado (%): C: 52,15, H: 4,53, N:
10,72.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 73-74ºC; ^{1}H RMN :
\delta 7,55-7,16 (m, 7H, Ar-H),
2,60 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H,
CH_{3}); MS (EI): m/e 341 (M^{+} para la base libre); HRMS:
341,0907 (341,0917 calculado para
C_{16}H_{15}ClF_{3}N_{3}).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 184-185ºC; ^{1}H
RMN: \delta 7,93-7,28 (m, 7H,
Ar-H), 3,50 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e
400 (M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{17}H_{17}BrF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C:
46,76, H: 4,15, N: 9,62; Encontrado (%): C: 46,57, H: 4,12, N:
9,36.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 109-110ºC; ^{1}H
RMN: \delta 7,77-7,17 (m, 7H,
Ar-H), 2,61 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}); MS (EI):
m/e 386 (M^{+} para la base libre); HRMS: 385,0391 (385,0401
calculado para C_{16}H_{15}BrF_{3}N_{3}).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 158-159ºC; ^{1}H
RMN: \delta 8,20-7,20 (m, 7H,
Ar-H), 3,43 (s, 3H, CH_{3}), 2,61 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 339
(M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{17}H_{17}F_{4}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C:
54,33, H: 4,83, N: 11,18; Encontrado (%): C: 54,20, H: 4,90, N:
11,04.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 105-106ºC; ^{1}H
RMN: \delta 7,25-6,85 (m, 7H,
Ar-H), 2,60 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}), 1,21 (t,
J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 325 (M^{+} para la base
libre); HRMS: 325,1212 (325,1202 calculado para
C_{16}H_{15}N_{3}F_{4}).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 129-130ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,28-7,01 (m, 7H,
Ar-H), 3,42 (s, 3H, CH_{3}), 3,39 (s, 3H,
CH_{3}), 2,49 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,34 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 1,13 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{2}), 1,05 (t, J = 7,7
Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 330 (M^{+} para la base
libre).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 190-191ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,44-7,20 (m, 7H,
Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,71 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 2,65 (J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,27 (t, J = 7,7 Hz,
3H, CH_{3}), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 315
(M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{18}H_{22}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 61,36, H:
6,58, N: 11,93; Encontrado (%): C: 61,09, H: 6,37, N: 11,86.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5(MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 77-78ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,49-7,18 (m, 7H,
Ar-H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 4H, CH_{2}), 1,24 (t,
J = 7,6 Hz, 6H, CH_{3}); MS (EI): m/e 301 (M^{+} para la base
libre); Análisis (C_{17}H_{2}0ClN_{3}\cdotHCl); Calculado
(%): C: 60,36, H: 6,26, N: 12,42; Encontrado (%): C: 60,33, H:
6,42, N: 12,37.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 189-190ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,62-7,18 (m, 7H,
Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,71 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,6
Hz, 3H, CH_{3}), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI):
m/e 360 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{18}H_{22}BrN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 54,49, H:
5,84, N: 10,59; Encontrado (%): C: 54,46, H: 5,95, N: 10,62.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,54 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 70-71ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,62-7,10 (m, 7H,
Ar-H), 2,71-2,62 (m, 4H, CH_{2}),
1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}), 1,22 (t, J = 7,7 Hz, 3H,
CH_{3}); Análisis: (C_{17}H_{20}BrN_{3}\cdotHCl);
Calculado (%): C: 53,35, H: 5,53, N: 10,98; Encontrado (%): C:
53,61, H: 5,56, N: 11,04; MS (EI): m/e 345 (M^{+} para la base
libre).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 171-172ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,45-7,14 (m, 7H,
Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6
Hz, 2H, CH_{2}), 2,64 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,26 (t, J =
7,7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI):
m/e 299 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{18}H_{22}FN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 64,37, H:
6,90, N: 12,51; Encontrado (%): C: 64,49, N: 7,01, N: 12,45.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 52-53ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,34-7,11 (m, 7H,
Ar-H), 2,70-2,61 (m, 4H, CH_{2}),
1,26-1,20 (m, 6H, CH_{3}); Análisis:
(C_{17}H_{20}FN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 63,45, H:
6,58, N: 13,06; Encontrado (%): C: 63,52, H: 6,77, N: 13,32; MS
(EI): m/e 285 (M+ para la base libre).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,45 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 204- 205ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,46-7,16 (m, 7H,
Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 2,33 (s, 3H, CH_{3}), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H,
CH_{3}); MS (EI): m/e 302 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{17}H_{20}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 60,36, H:
6,26, N: 12,42; Encontrado (%): C: 60,23, H: 6,50, N: 12,32.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,35 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 88-89ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,45-7,18 (m, 7H,
Ar-H), 2,69 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,37 (s,
3H, CH_{3}), 1,25 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 288
(M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{16}H_{18}ClN_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O); Calculado
(%): C: 57,66, H: 6,05, N: 12,61; Encontrado (%): C: 57,36, H.
6,08, N: 12,46.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,45 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 198-199ºC; MS (EI):
m/e 333 (M^{+} para la base libre); ^{1}H RMN (CD_{3}OD):
\delta 7,45-7,20 (m, 7H, Ar-H),
3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 2,49
(s, 3H, SCH_{3}), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); Análisis:
(C_{17}H_{20}ClN_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 55,14, H:
5,72, N: 11,35; Encontrado (%): C: 54,99, H: 5,63, N: 11,23.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,45 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 132- 133ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD):
\delta 7,50-7,18 (m, 7H, Ar-H),
2,69 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,51 (s, 3H, CH_{3}), 1,25
(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); Análisis:
(C_{16}H_{18}ClN_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 53,93, N:
11,79, H: 5,37; Encontrado (%): C: 54,09, N: 11,72, H: 5,44.
sólido blanco; p.f.: 194ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,98-8,15 (m, 2,
Ar-H), 7,57-7,68 (m, 3,
Ar-H), 7,15-7,24 (d, 5,
Ar-H), 2,35 (s, 3, CH_{3}); MS (EI); m/e 293
(M^{+} para la base libre).
sólido blanco; p.f. 210ºC, ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,96-8,02 (m, 3,
Ar-H), 7,48-7,64 (m, 7,
Ar-H); 3,52 (s, 3, N-CH_{3}); MS
(EI): m/e 344 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{18}H_{15}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O);
Calculado (%): C: 56,13, H: 4,32, N: 10,91; Encontrado (%): C:
56,02, H: 4,60, N: 10,73.
sólido blanco; p.f. 125ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,95-8,10 (m, 3,
Ar-H), 7,52-7,70 (m, 6,
Ar-H); 7,41-7,48 (d, 1,
Ar-H); 7,30-7,35 (s, 1,
Ar-H); 7,20-7,25 (m, 2,
Ar-H); 2,37 (s, 3, Ar-CH_{3}); MS
(EI): m/e 310 (M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{18}H_{18}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 62,44, H:
4,95, N: 12,14; Encontrado (%): C: 62,52, H: 5,04, N: 11,96.
sólido blanco; p.f. 122-123ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,95-8,08 (m, 3, Ar-H),
7,55-7,71 (m, 4, Ar-H);
7,10-7,28 (m, 3, Ar-H); 2,32 (s, 6,
2 Ar-CH_{3}); MS (EI): m/e 289 (M^{+} para la
base libre); Análisis: (C_{19}H_{19}N_{3}\cdotHCl);
Calculado (%): C: 70,04, H: 6,19, N: 12,90; Encontrado (%): C:
70,02, H: 6,20, N: 12,87.
sólido blanco; p.f. 231-232ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,97-8,13 (m, 3, Ar-H),
7,48-7,72 (m, 7, Ar-H); MS (EI): m/e
419 (M^{+} para la base libre).
sólido blanco; p.f. 228-229ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,96-7,99 (m, 3, Ar-H),
7,48-7,61 (m, 6, Ar-H);
7,26-7,30 (d, 1, Ar-H); 3,50 (s, 3,
N-CH_{3}); 2,39 (s, 3,
Ar-CH_{3}); MS (EI): m/e 324 (M^{+} para la base
libre); Análisis: (C_{19}H_{18}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado
(%): C: 63,34, H: 5,32, N: 11,66; Encontrado (%): C: 63,20, H:
5,43, N: 11,66.
sólido blanco; p.f. 216-217ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,95-8,00 (m, 2, Ar-H),
7,5-7,7 (m, 4, Ar-H);
7,18-7,38 (m, 4, Ar-H); 3,5 (s a,
3, N-CH_{3}); 2,38 (s, 3,
Ar-CH_{3}); MS (EI): m/e 303 (M^{+} para la base
libre); Análisis: (C_{20}H_{21}N_{3}\cdotHCl); Calculado
(%): C: 70,68, H: 6,52, N: 12,36; Encontrado (%): C: 70,51, H:
6,46, N: 12,18.
sólido blanco; p.f. 213ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,94-8,06 (m, 3,
Ar-H), 7,54-7,74 (m, 6,
Ar-H), 7,2-7,38 (m, 1,
Ar-H); 3,5 (s a, N-CH_{3}); MS
(EI): m/e 433 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{18}H_{16}Br_{2}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C:
46,04, H: 3,43, N: 8,95; Encontrado (%): C: 46,15, H: 3,33, N:
8,89.
sólido blanco; p.f. 175ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,95-8,10 (m, 3,
Ar-H), 7,55-7,70 (m, 4,
Ar-H); 7,46-7,51 (d, J = 8 Hz; 1,
Ar-H); 7,34- 7,39 (s, 1, Ar-H);
7,25- 7,32 (dd, 1, Ar-H); 2,51 (s, 3,
S-CH_{3}); MS (EI): m/e 342 (M^{+} para la base
libre); Análisis:
(C_{18}H_{16}ClN_{3}S\cdotHCl\cdotEtOH); Calculado (%): C:
56,61, H: 5,23, N: 9,90; Encontrado (%): C: 56,71, H: 5,21, N:
10,19.
sólido blanco; p.f. 149ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,97-8,07 (m, 3,
Ar-H), 7,48-7,85 (m, 7,
Ar-H); MS (EI): m/e 347 (M^{+} para la base
libre); Análisis: (C_{18}H_{13}F_{4}N_{3}\cdotHCl);
Calculado (%): C: 56,33, H: 3,68, N: 10,95; Encontrado (%): C:
55,91, H: 3,69, N: 10,79.
sólido blanco; p.f. 198ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,07-8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1,
Ar-H), 7,98-8,01 (m, 2,
Ar-H); 7,56-7,86 (m, 7,
Ar-H); MS (EI): m/e 364 (M^{+} para la base
libre); Análisis (C_{18}H_{13}ClF_{3}N_{3}\cdotHCl);
Calculado (%): C: 54,02, H: 3,53, N: 10,50; Encontrado (%): C:
54,16, H: 3,52, N: 10,35.
sólido blanco; p.f. 234ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,10-8,12 (d, J = 9 Hz, 1,
Ar-H), 7,97-8,01 (m, 3,
Ar-H); 7,86 (s, 1, Ar-H);
7,56-7,70 (m, 5, Ar-H); MS (EI):
m/e 408 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{18}H_{13}BrF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C:
48,62, H: 3,17, N: 9,45; Encontrado (%): C: 48,49, H: 3,11, N:
9,18.
sólido blanco; p.f. 210ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,11-8,14 (d, J = 8 Hz, 1,
Ar-H), 7,98-8,01 (d, J = 7 Hz, 2,
Ar-H); 7,55-7,73 (m, 7,
Ar-H); 2,62 (3, s, S-CH_{3}); MS
(EI): m/e 375 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{19}H_{16}F_{3}N_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C:
55,41, H: 4,16, N: 10,20; Encontrado (%): C: 55,27, H: 4,18, N:
10,90.
sólido blanco; p.f. 194ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,06-8,09 (d, J = 8 Hz, 1,
Ar-H), 7,96-8,00 (m, 2,
Ar-H); 7,52-7,89 (m, 4,
Ar-H); 7,14-7,20 (m, 2,
Ar-H); 7,02-7,05 (dd, J = 8,5 Hz, 1,
Ar-H); 3,94 (s, 3, OCH_{3}); 2,29 (3, s,
Ar-CH_{3}); Análisis:
(C_{19}H_{19}N_{3}O\cdotHCl); Calculado (%): C: 66,76, H:
5,90, N: 12,29; Encontrado (%): C: 66,25, H: 5,89, N: 12,23.
sólido blanco; p.f. 154ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,07-8,10 (d, J = 9 Hz, 1,
Ar-H), 7,97-8,01 (m, 2,
Ar-H); 7,57-7,69 (m, 4,
Ar-H); 7,47-7,50 (d, J = 8 Hz, 1,
Ar-H); 7,13-7,35 (m, 2,
Ar-H); 2,63-2,71 (c, J = 7,5 Hz, 2,
CH_{2}); 1,21-1,26 (t, J = 8 Hz, 3, CH_{3}); MS
(EI): m/e 324 (M^{+} para la base libre).
sólido blanco; p.f. 233ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,97-8,02 (m, 3,
Ar-H), 7,52-7,63 (m, 6,
Ar-H); 7,31-7,34 (d, J = 8 Hz, 1,
Ar-H); 3,51 (s a, 3, N-CH_{3});
2,67-2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2, CH_{2});
1,24-1,29 (t, J = 8 Hz, 3, CH_{3}); MS (EI): m/e
338 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{20}H_{20}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 64,18, H:
5,65, N: 11,23; Encontrado (%): C: 63,96, H: 5,83, N: 11,25.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,09-7,22 (m, 10H, Ar-H), 2,67 (c, J
= 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,05-7,19 (m, 10H, Ar-H), 2,65 (c, J
= 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 145- 146ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,09-7,22 (m, 10H,
Ar-H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t,
J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 367 (M^{+} para la base
libre).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 100- 101ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,05-7,19 (m, 10H,
Ar-H), 2,65 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}, 1,23 (t,
J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 307,1 (M^{+} para la base
libre); Análisis: (C_{19}H_{18}FN_{3}\cdotHCl); Calculado
(%): C: 66,37, H. 5,57, H: 12,22; Encontrado (%): C: 66,21, H:
5,50, N: 12,17.
sólido amarillento; p.f. 150ºC; ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD): \delta 8,98-8,00 (dd, 1,
Ar-H), 8,40-8,44 (dd, 1,
Ar-H), 7,93-7,96 (d, 1,
Ar-H); 7,82-7,84 (d, 1,
Ar-H); 7,61-7,68 (m, 2,
Ar-H); 7,38-7,44 (m, 3,
Ar-H); 7,21-7,22 (d, 1,
Ar-H), 3,30 (s, 3, CH_{3}); MS (EI): m/e 310
(M^{+} para la base libre).
sólido pardo; p.f. 167ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,40-9,25 (m, 2,
Ar-H), 7,27-8,34 (m, 7,
Ar-H), 2,65-2,72 (c, 2, CH_{2});
1,22-1,27 (t, 3, CH_{3}); MS (EI): m/e 324
(M^{+} para la base libre).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 164-165ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,79-7,23 (m, 6H,
Ar-H); 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz,
2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e
335,0 (M^{+} para la base libre); Análisis:
(C_{16}H_{16}Cl_{3}N_{3}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O);
Calculado (%): C: 47,78, H: 4,51, N: 10,45; Encontrado (%): C:
47,93, H: 4,63, N: 10,33.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 82-83ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,63-7,18 (m, 6H,
Ar-H), 2,63 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,22 (t,
J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 341 (M^{+} para la base
libre).
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 238-239ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,08-7,58 (m, 10H,
Ar-H); MS (EI): m/e 363 (M^{+} para la base
libre); Análisis: (C_{17}H_{12}Cl_{3}N_{3}\cdotHCl);
Calculado (%): C: 50,9, H. 3,29, N: 10,48; Encontrado (%): C:
51,11, H: 3,33, N: 10,63.
TLC: R_{f} = 0,5 (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 90-92ºC;
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,64-7,15
(m, Ar-H, 7H), 3,49 (s, CH_{3}, 3H), 2,70 (c, J =
7,4 Hz, 2H, CH_{2}), 2,47 (s, SCH_{3}, 3H); 1,25 (t, J = 7,5
Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 377 (M^{+}:
C_{17}H_{20}N_{3}Br_{1}S_{1}); Análisis:
(C_{17}H_{20}N_{3}Br_{1}S_{1} \cdotHCl); Calculado (%):
C: 49,23, H: 5,1, N: 10,13; Encontrado (%): C: 49,30, H: 5,28, N:
10,28.
TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 200-201ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,55-7,15 (m,
7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, NCH_{3}), 2,52 (s, 3H,
SCH_{3}); MS (EI): m/e 339 (M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{15}H_{15}Cl_{2}N_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C:
47,82, H: 4,28, N: 11,15; Encontrado (%): C: 47,66, H: 4,26, N:
11,34.
TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 239-240ºC; ^{1}H
RMN: \delta (ppm) 7,70-7,20 (m, 7H,
Ar-H); 3,49 (s, 3H, NCH_{3}), 2,53 (s, 3H,
SCH_{3}); MS (EI): m/e 429 (M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{15}H_{15}Br_{2}N_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C:
38,69, H: 3,46, N: 9,02; Encontrado (%): C: 38,65, H: 3,60, N:
8,98.
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 212-213ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,45-7,19 (m,
7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,68 (c, J = 7,5
Hz, 2H, CH_{2}), 2,51 (s, 3H, SCH_{3}), 1,22 (t, J = 7,5 Hz,
3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 333 (M^{+} para la base libre);
Análisis (C_{17}H_{20}ClN_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C:
55,145, H: 5,72, N: 11,35; Encontrado (%): C: 55,29, H: 5,81, N:
11,36.
TLC: R_{f} = 0,25 (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 203-204ºC; ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,50-7,18 (m,
7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,52 (s, 3H,
SCH_{3}), 2,49 (s, 3H, SCH_{3}); MS (EI): m/e 351 (M^{+} para
la base libre); Análisis
(C_{16}H_{18}ClN_{3}S_{2}\cdotHCl); Calculado (%): C:
49,48, H: 4,93, N: 10,82; Encontrado (%): C: 49,41, H: 5,07, N:
10,81.
TLC: R_{f} = 0,43 (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 174-175ºC;
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,65-7,15
(m, Ar-H, 7H), 3,49 (s, CH_{3}, 3H); 2,52 (s,
SCH_{3}, 3H), 2,49 (s, SCH_{3},3H); HRMS: 395,0120 (Calculado:
395,0126 para C_{16}H_{18}N_{3}BrS2); HPLC: 98,47%.
TLC: R_{f}= 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
P.F.: 199-200ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta (ppm) 7,65-7,15 (m, 7H,
Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,64 (c, J = 7,5 Hz,
2H, CH_{2}), 2,52 (s, 3H, SCH_{3}), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H,
CH_{3}); MS (EI): m/e 378 (M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{17}H_{20}BrN_{3}S\cdotHCl) Calculado (%): C: 49,23, H:
5,10, N: 10,13; Encontrado (%): C: 49,39, H: 5,01, N: 10,02.
TLC: R_{f}= 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
P.F.: 209-210ºC; ^{1}H RMN: \delta (ppm)
7,86-7,39 (m, 7H, Ar-H); 3,54 (s,
3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 361 (M^{+} para la base libre);
Análisis (C_{15}H_{12}Cl_{2}F_{3}N_{3}\cdotHCl);
Calculado (%): C: 45,19, H: 3,2; N: 10,54; Encontrado (%): C:
45,31, H: 3,50, N: 10,61.
TLC: R_{f}= 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
P.F.: 233-234ºC; ^{1}H RMN: \delta (ppm)
7,90-7,45 (m, 7H, Ar-H); 3,54 (s,
3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 449 (M^{+} para la base libre);
Análisis (C_{15}H_{12}Br_{2}F_{3}N_{3}\cdotHCl);
Calculado (%): C: 36,93, H: 2,69, N: 8,62; Encontrado (%): C: 37,00,
H: 2,70, N: 8,56.
TLC: R_{f}= 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
P.F.: 156-157ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta (ppm) 7,90-7,20 (m, 7H,
Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,49 (s, 3H,
SCH_{3}); MS (EI): m/e 373 (M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{16}H_{15}ClF_{3}N_{3}S_{2}\cdotH
Cl); Calculado (%): C: 46,84, H: 3,93, N: 10,24; Encontrado (%): C: 46,78, H: 4,07, N: 10,12.
Cl); Calculado (%): C: 46,84, H: 3,93, N: 10,24; Encontrado (%): C: 46,78, H: 4,07, N: 10,12.
TLC: R_{f}= 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
P.F.: 164-165ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta (ppm) 7,83-7,19 (m, 7H,
Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,65 (c, J = 7,5 Hz,
2H, CH_{2}), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 355
(M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{17}H_{17}ClF_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 52,06, H:
4,63, N: 10,71; Encontrado (%): C: 52,14, H: 4,79, N: 10,66.
TLC: R_{f}= 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
P.F.: 121-122ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta (ppm) 7,87-7,15 (m, 7H,
Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,49 (s, 3H,
CH_{3}); MS (EI): m/e 419 (M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{16}H_{15}BrF_{3}N_{3}S\cdotKCl); Calculado (%): C:
42,26, H: 3,5, N: 9,24; Encontrado (%): C: 42,27, H: 3,70, N:
9,06.
TLC: R_{f}= 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
P.F.: 95-96ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta (ppm) 7,70-6,75 (m, 7H,
Ar-H), 3,47 (s, 3H, CH_{3}), 2,58 (c, J = 7,5 Hz,
2H, CH_{2}), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 401
(M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{17}H_{17}BrF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C:
46,76, H: 4,15, N: 9,62; Encontrado (%): C: 46,57, H: 4,43, N:
9,38.
TLC: R_{f}= 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2});
P.F.: 244-245ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta (ppm) 7,80-7,20 (m, 7H,
Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,49 (s, 3H,
SCH_{3}); MS (EI): m/e 385 (M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{15}H_{15}BrClN_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 42,78,
H: 3,83, N: 9,98; Encontrado (%): C: 42,85, H: 3,99, N: 9,80.
TLC: R_{f}= 0,36 (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 74-75ºC;
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,63-7,15
(m, Ar-H, 7H), 3,30 (s, CH_{3}, 3H), 2,64 (m,
CH_{2}, 2H), 1,23 (t, CH_{3}, J = 7,45 Hz, 3H); MS (EI): m/e
416,0 (M^{+}: C_{17}H_{17}N_{3}BrOF_{3}); Análisis
(C_{17}H_{17}N_{3}BrOF_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C:
45,10, H: 4,01, N: 9,28; Encontrado (%): C: 45,31, H: 4,15, N:
9,09.
TLC: R_{f}= 0,55 (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 188-189ºC;
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,80-7,40
(m, Ar-H, 7H), 3,52 (s, CH_{3}, 3H); MS (EI): m/e
467,80 (M^{+}: C_{15}H_{12}N_{3}Br_{2}OF_{3}); Análisis
(C_{15}H_{12}N_{3}Br_{2}OF_{3}\cdotHCl); Calculado (%):
C: 35,78, H: 2,60, N: 8,34; Encontrado ((%): C: 35,72, H: 2,75 N:
8,26.
TLC: R_{f}= 0,47 (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 245-246ºC;
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 8,15-7,45
(m, Ar-H, 7H), 3,56 (s, CH_{3}, 3H), 3,17 (s,
CH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 462 (M^{+}:
C_{15}H_{15}N_{3}Br_{2}SO_{2}); Análisis
(C_{15}H_{15}N_{3}Br_{2}SO_{2} \cdotHCl); Calculado
(%): C: 36,20, H: 3,24, N: 8,44; Encontrado (%): C: 35,98, H: 3,11,
N: 8,36.
TLC: R_{f}= 0,52 (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 169-170ºC;
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,90-7,45
(m, Ar-H, 7H), 3,55 (s, CH_{3}, 3H), 285 (s,
CH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 446 (M^{+}:
C_{15}H_{15}N_{3}Br_{2}SO); Análisis
(C_{15}H_{16}N_{3}Br_{2}SO\cdotHCl); Calculado (%): C:
37,41, H: 3,35, N: 8,72; Encontrado (%): C: 37,15, H: 3,46, N:
8,38.
P.F.: 61-63ºC.
sólido blanco; p.f. 76-77ºC;
R_{f} = 0,28 (10:1 de CHCl_{3}/MeOH): ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,76-7,78 (m, 1H,
Ar-H), 7,52-7,56 (m, 1H,
Ar-H), 7,39-7,42 (d, J = 6 Hz, 1H,
Ar-H), 7,31-7,36 (m, 1H,
Ar-H), 7,08-7,22 (m, 3H,
Ar-H), 3,30 (c, 2H, CH_{2}),
1,20-1,30 (t, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 400
(M^{+} para la base libre); Análisis
(C_{15}H_{16}Cl_{2}IN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C:
41,31, H: 3,70, N: 9,63; Encontrado (%): C: 44,60, H: 3,96, N:
9,59.
sólido pardo; p.f. 61-63ºC;
R_{f} = 0,24 (10:1 de CHCl_{3}/MeOH); ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,74-7,75 (3, 1H,
Ar-H), 7,58-7,62 (dt, 1H,
Ar-H), 7,30-7,37 (m, 2H,
Ar-H),7,14-7,19 (t, 1H,
Ar-H), 6,92-6,97 (m, 2H,
Ar-H), 3,36 (s, 3H, N-CH_{3}),
2,46 (s, 3H, SCH_{3}); MS (EI): m/e 423 (M^{+} para la base
libre); Análisis
(C_{15}H_{15}ClN_{3}S\cdotHCl\cdotEt_{2}O); Calculado
(%): C: 40,76, H: 4,33, N: 8,20; Encontrado (%): C: 44,37, H: 4,69,
N: 8,58.
Los ensayos de unión al receptor PCP se
realizaron usando membranas cerebrales de rata como fuente de
receptores. El radioligando usado par marcar los receptores PCP fue
[^{3}H]MK-801.
La síntesis de
[^{3}H]MK-801 y los protocolos del ensayo
de unión al receptor PCP se describen en J. F.W. Keana, et al.,
Life Sci., 43: 965-973 (1988). En
resumen, en los protocolos, se prepararon membranas cerebrales de
rata y se usaron como se describe para "membranas tratadas con
detergente" (véase D.E. Murphy, et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 240: 778-784 (1987)), y se
almacenaron a una concentración de proteínas de 10 mg/ml a -70ºC. No
se observó efecto del almacenamiento (1 mes) de las membranas a
-70ºC sobre el número de receptores o la afinidad por
[^{3}H]MK-801.
Para los ensayos con membranas de rata, las
membranas descongeladas se incubaron a 1 mg/ml con Triton
X-100 al 0,01% durante 15 minutos a 32ºC, después
se lavaron tres veces por centrifugación para reducir las
concentraciones de aminoácidos endógenos y finalmente se
resuspendieron en tampón para ensayo. Se volvieron a añadir glicina
y 1-glutamato hasta una concentración final de 1
\muM para estimular de manera máxima la unión de
[^{3}H]MKM-801. Los ensayos contenían 400
\mul de membranas y 50 \mul de tampón o fármaco sin marcar.
Para la unión de
[^{3}]MK-801, se incubó radioligando 1 nM
con 200 \mug/ml de membranas cerebrales de rata durante 4 horas a
temperatura ambiente. Todos los ensayos se interrumpieron por
filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio
Whatman GF/B pre-remojadas en polietilenimina al
0,05% usando un recolector de células de 48 pocillos Brandel
(Brandel, Gaithersburg, MD). Los filtros se lavaron tres veces con
5 ml de tris-HCl 5 mM frío, pH = 7,4. Cada filtro
se suspendió en 10 ml de Cytoscint (ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA)
y la radiactividad se midió por espectrometría de centelleo líquido
con una eficacia de recuento del 50%. La unión no específica se
definió como la que quedaba en presencia de MK-801
10 \muM o PCP 100 \muM.
Se evaluaron los datos de saturación y los
valores IC_{50} se determinaron como se escribe por J.B. Fischer
y A. Schonbrunn (J. Biol. Chem., 263:
2808-2816 (1988)). Los valores de K_{i} se
obtuvieron a partir de los valores de IC_{50} como se describe por
Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22:
3099-3108 (1973).
Los resultados del ensayo se muestran en la tabla
I que sigue al ejemplo 75 presentado a continuación, donde la
fórmula general de los compuestos ensayados (es decir, los
compuestos identificados como compuestos Nº 1-83) se
muestra en la parte superior de la tabla I con los grupos
substituyentes particulares de cada compuesto especificados dentro
de la tabla.
Los ensayos de unión al receptor sigma usando
homogeneizados de membrana cerebral de cobaya y el radioligando
[^{3}H]DTG se realizaron como se describe por E. Weber,
et al., P.N.A.S.(USA), 83: 8784-8788
(1986). En resumen, se homogeneizaron cerebros enteros de cobaya
congelados (Biotrol, Indianapolis, IN) en 10 volúmenes (p/v) de
sacarosa 320 mM enfriada con hielo usando un politrón Brinkman. El
homogeneizado se centrifugó a 1.000 x g durante 20 minutos a 4ºC.
El sobrenadante se centrifugó a 20.000 x g durante 20 minutos a 4ºC.
El sedimento resultante se resuspendió en 10 volúmenes iniciales de
tampón Tris/HCl 50 mM a pH 7,4 y se centrifugó a 20.000 x g durante
20 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se resuspendió en 5
volúmenes iniciales de Tris/HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) y
el volumen final se ajustó para producir una concentración de
proteína de 3 mg/ml. Se almacenaron alícuotas de 20 ml a -70ºC
hasta el uso, sin una pérdida detectable de unión.
Para los ensayos de unión de [^{3}H]DTG,
las suspensiones de membrana congeladas se descongelaron y se
diluyeron a 1:3 en Tris/HCl 50 mM (pH 7,4). A tubos de ensayo de
poliestireno de 12 x 75 mm se les añadieron 0,8 ml de suspensión de
membrana diluida, 0,1 ml de [^{3}H]DTG (Dupont/NEN) para
producir una concentración final de 1,4 nM, y 0,1 ml de fármacos no
marcados o tampón. La concentración de proteína en el volumen de
incubación final de 1 ml fue de 800 \mug/ml, correspondiente a 32
mg de tejido cerebral (peso húmedo original) y a una concentración
de tejido dentro del intervalo lineal para la unión específica. La
unión no específica se definió como la que quedaba en presencia de
haloperidol 10 \muM. Las incubaciones se terminaron después de 90
minutos a temperatura ambiente mediante la adición de 4 ml de
Tris/HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) y filtración rápida de la
suspensión de membrana a través de filtros de fibra de vidrio
Whatman GF/B al vacío, usando un recolector de células de 48
pocillos (Brandel). Los filtros se lavaron 2 veces con 4 ml de
Tris/HCl 50 mM (pH 7,4). Cada filtro se suspendió en 10 ml de
Cytoscint (ICI), y la radiactividad se midió por espectrometría de
centelleo líquido con una eficacia de recuento de aproximadamente
el 50%. Los valores de IC_{50} se determinaron por análisis de
regresión no lineal. Los resultados se muestran en la tabla I
presentada a continuación para cada uno de los compuestos ensayados
de la estructura especificada. En la tabla I, la designación
"NT" indica que el compuesto no se ensayó en el ensayo
especificado.
\newpage
TABLA I
(continuación)
\newpage
TABLA I
(continuación)
La potencia in vivo de los compuestos de
la presente invención se ejemplifica por los datos resumidos en la
tabla II y obtenidos de acuerdo con el siguiente protocolo. En el
día 7, se anestesiaron ratas recién nacidas por inhalación del
anestésico metofano durante 4-6 minutos, se
insertaron en un aparato estereotáxico y recibieron inyecciones
intraestriatales de 0,5 \mul de NMDA
(N-metil-D-aspartato)
50 mM. 15 minutos después de la inyección de NMDA, las crías de
rata recibieron inyecciones intraperitoneales de 10, 30 ó 60
\mumol/kg del antagonista de NMDA de la estructura especificada en
la tabla II. Los animales se devolvieron a sus madres y se
vigilaron los signos de malestar (por ejemplo, depresión
respiratoria). Después de cinco días, los animales se anestesiaron
con CO_{2} y después se decapitaron; sus cerebros se retiraron y
se pesaron para determinar el grado de neuroprotección. Como la
inyección de NMDA ocasiona un retraso del crecimiento cerebral
(incluyendo necrosis), los efectos pueden medirse gravimétricamente
en términos de los pesos de hemiesferas inyectadas y no inyectadas.
Se usaron dos grupos de crías de rata en cada una de tres dosis de
un compuesto para generar una curva de
dosis-respuesta de neuroprotección. La estructura
química de cada uno de los compuestos ensayados se especifica más
adelante, mostrándose la fórmula general de los compuestos al
principio de la tabla II y especificándose los grupos
substituyentes particulares dentro de la tabla. La tabla II describe
1) el valor de ED_{80} para cada compuesto ensayado, es decir, la
dosis de un compuesto que proporciona un 80% de la protección
máxima contra las lesiones en el sistema nervioso central; y 2) el
porcentaje (%) de protección máxima contra las lesiones en el
sistema nervioso central proporcionado por la dosis indicada
expresado en \mumol por kilogramo de peso corporal del sujeto de
ensayo.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Claims (18)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
en la que cada uno de R y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido,
alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente
substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio
opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido,
arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo
opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o
heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos,
de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'},
R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno,
hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido,
alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente
substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo
carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente
substituido; n es un número entero de 0 a 3; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es:
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es:
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
al menos uno de R^{2} es distinto de hidrógeno.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que
al menos uno de R y R^{2} es hidrógeno y el otro es alquilo
opcionalmente substituido que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos
de carbono.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es:
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)-N'-guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)-N'-metilguanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-triflurometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-triflurometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,3,5-triclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,3,5-trifluorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-bromofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-bromofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-bromofenil)-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-metil-N'-(2,5dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-(2,5dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-
trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-
trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-
trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-
trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-
trifluorometiltiofenil)guanidina; o
N-(3-trifluorometilfenil)-N,N'-dimetil-1-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
7. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en medicina.
8. El uso de un compuesto de fórmula:
en la que cada uno de R y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido,
alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente
substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio
opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido,
arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo
opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o
heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos,
de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'},
R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno,
hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido,
alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente
substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo
carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente
substituido; n es un número entero de 0 a 3; en la preparación de un
agente para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad del
sistema nervioso, donde la patofisiología del trastorno implica una
excitación excesiva de células nerviosas por agonistas de receptores
NMDA.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8,
donde el compuesto se define adicionalmente por una cualquiera o
más de las características de las reivindicaciones 2 a 6.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó
9, donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Parkinson, la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica, síndrome de Down o la enfermedad de Korsakoff o el
trastorno es epilepsia.
11. El uso de un compuesto de la fórmula:
en la que cada uno de R y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido,
alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente
substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio
opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido,
arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo
opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o
heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos,
de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'},
R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno,
hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido,
alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente
substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo
carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente
substituido; n es un número entero de 0 a 3, en la preparación de un
agente capaz de inhibir la neurotoxicidad relacionada con el
receptor NMDA-canal de iones en un mamífero que
presenta tal neurotoxicidad o que es susceptible a la misma.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde el compuesto se define además por una cualquiera o más de las
características de las reivindicaciones 2 a 6.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 ó
12, donde la neurotoxicidad se debe a una liberación excesiva de
glutamato endógeno después de que se haya producido hipoxia,
hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula espinal, o
traumatismo cerebral o de la médula espinal.
14. El uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 11 ó 12 en la preparación de un agente para el
tratamiento de lesiones cerebrales o de la médula espinal, isquemia
cerebral o de la médula espinal, de un paciente que sufre un ataque
cardíacoo, hipoxia o hipoglucemia, de un paciente que se ha sometido
a una intervención quirúrgica en la que la isquemia es una posible
complicación, o enfermedad por descompresión.
15. El uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 11 ó 12 en la preparación de un agente para el
tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
16. El uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 11 ó 12 en la preparación de un agente para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de
Alzheimer, el síndrome de Down o la enfermedad de Korsakoff.
17. El uso de un compuesto de la fórmula:
\newpage
en la que cada uno de R y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido,
alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente
substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio
opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido,
arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo
opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o
heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos,
de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'},
R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno,
hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido,
alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente
substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo
carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente
substituido; n es un número entero de 0 a 3, en la preparación de un
agente para el tratamiento del dolor neuropático.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17,
donde el compuesto se define además por una cualquiera o más de las
características de las reivindicaciones 2 a 6.
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