JP6378179B2 - 新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤 - Google Patents

新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は，新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤に関する。
薬物治療においては様々な薬剤が用いられている。そして，そのうちのいくつかは生体条件下で陽イオン（カチオン）となる。近年，細胞膜に存在し，薬剤を能動的に輸送することにより，薬剤の組織移行，吸収，腎***，胆汁***に寄与するトランスポーター（輸送蛋白質）の研究が飛躍的に進んでいる。このうちカチオン性薬剤を輸送するのに重要なトランスポーターは，有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）である。
近年の研究により，ＯＣＴ３は，胎盤だけでなく腎臓，小腸，肺，心臓，及び脳に存在していることが明らかになった。
ＯＣＴ３活性阻害剤として，ヌクレオシド誘導体，キノリン誘導体，三環構造の化合物が報告されているものの，これらは副作用等の問題から薬物として使用することは困難である。また，ＯＣＴ３活性阻害剤として，グアニジン誘導体が報告されている（非特許文献１）。しかし，ファモチジン及びシメチジン（ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬）のＩＣ５０は，それぞれ２０μＭ及び２４０μＭとされ，ラモセトロン及びグラニセトロン（セトロン系化合物）のＩＣ ５０ は，ともに１００μＭ以下と報告されている。
グアニジン誘導体及びその製造方法は，たとえば，特開平２−２８８８６０号公報，特開平３−１５７３０８号公報，特開平３−２９１２６７号公報，特開平５−９１７３号公報，特開平９−６７３４２号公報，特開平９−９５４７７号公報，特開平９−２７８７６７号公報，特開平１０−１２０６６６号公報，特開平１０−１５８２３３号公報，特開平１０−２３７０７３号公報，特表２００４−２８５０７３号公報，特開２００５−２９４７９号公報，特表２００７−５０４１７６号公報，特表２００７−５２３１１３号公報，特表２００８−５０７５７１号公報，特表２００９−５３０３５２号公報，特表２０１１−５１３４７７号公報，特開２０００−２８１６６５号公報，ＷＯ９８４２６９０及びＥＰ−Ａ０８６９１２０に開示されている。これらの公報に示されるとおり，グアニジンは殺虫剤，化粧料，医薬品，薬物担体等の有効成分としてすでに知られている。
一方，国際公開２００５−０８４７０７号公報（特許文献２１）には，有機カチオントランスポーターＯＣＴ３遺伝子の発現抑制物質を有効成分として含む，精神疾患治療薬が開示されている。米国特許２００７−０１３６８２８号明細書（特許文献２２）には，ＯＣＴ３遺伝子のアンチセンス核酸を含む，ＯＣＴ３の機能阻害によるうつ病治療薬が開示されている。また，国際公開２００９−１３４８７７号公報（特許文献２３）には，アルキルアミン−カテコール誘導体，キノリン誘導体及びビス−キノリン誘導体を有効成分として含む，ＯＣＴ３の機能阻害によるうつ病治療薬が開示されている。国際公開２００１−９３８６３号パンフレット（特許文献２４）には，ファモチジンを有効成分として含むうつ病及びうつ様症状の治療薬が開示されている。米国特許６４０３６４５号明細書（特許文献２５）には，トランスポーターＵｐｔａｋｅ２（ＯＣＴおよびＰＭＡＴ）の阻害剤を有効成分として含む，うつ病治療薬が開示されている。
これらの文献によると，有機カチオントランスポーターＯＣＴ３を阻害することで，うつ病及びうつ様症状を治療できることが確立されている。
特開平２−２８８８６０号公報 特開平３−１５７３０８号公報 特開平３−２９１２６７号公報 特開平５−９１７３号公報 特開平９−６７３４２号公報 特開平９−９５４７７号公報 特開平９−２７８７６７号公報 特開平１０−１２０６６６号公報 特開平１０−１５８２３３号公報 特開平１０−２３７０７３号公報 特開２０００−２８１６６５号公報 特表２００４−２８５０７３号公報 特開２００５−２９４７９号公報 特表２００７−５０４１７６号公報 特表２００７−５２３１１３号公報 特表２００８−５０７５７１号公報 特表２００９−５３０３５２号公報 特表２０１１−５１３４７７号公報 国際公開９８４２６９０号パンフレット ＥＰ−Ａ０８６９１２０ 国際公開２００５−０８４７０７号公報 米国特許２００７−０１３６８２８号明細書 国際公開２００９−１３４８７７号公報 国際公開２００１−９３８６３号パンフレット 米国特許６４０３６４５号明細書
Nies, 2011, Handb Exp Pharmacol., v201, p105-167 Sata,2005, J Pharmacol Exp Ther., v315, p888-895
上記のとおりグアニジン誘導体は公知である。しかしながら，さらなる新規化合物が求められる。
そこで，本発明は，新規化合物を提供することを目的とする。
また，有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）は，様々な疾患に関与することが知られており，ＯＣＴ３に結合する化合物や，ＯＣＴ３の活性を阻害する化合物が求められる。
また，本発明は，グアニジン化合物を用いたＯＣＴ３の検出剤又は活性阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は，基本的には新規な化合物を製造したことに基づく。また，本発明は，新規な化合物が，たとえば，ＯＣＴ３活性を阻害するという知見に基づく。
本発明の第１の側面は，以下の式（Ａ）で示される化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物に関する。
Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４ （Ａ）
（式（Ａ）中，
Ｒ１は，水素原子，ハロゲン原子，アミノ基，ニトロ基，Ｃ１−５アルキル基，Ｃ１−３アルコキシ基，Ｃ１−３アルキルチオ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，Ｃ６−１０アリール基，Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−で示される基，又はＲ１３Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６Ｎ）Ｃ＝Ｎ−で示される基を示す。
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６は，同一でも異なってもよく，
水素原子，ハロゲン原子，ニトロ基，Ｃ１−５アルキル基，Ｃ１−３アルコキシ基，Ｃ１−３アルキルチオ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，Ｃ６−１０アリール基，又は隣合うＲ１３，Ｒ１５，窒素原子及び炭素原子が環状に結合したイミダゾリジンを示す。
−Ｒ２−は，以下の−Ｒ２１−〜−Ｒ２８−のいずれかで示される基を示す。
Figure 0006378179
−Ｒ３−は，−Ｒ３１−，−Ｒ３２−Ｒ３３−，−Ｒ３４−Ｒ３５−，又は−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示す。そして，
Ｒ３１は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３２は，酸素原子（−Ｏ−），硫黄原子（−Ｓ−），又は−ＮＨ−を示し，
Ｒ３３は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３４は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３５は，酸素原子（−Ｏ−），硫黄原子（−Ｓ−），又は−ＮＨ−を示し，
Ｒ３６は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３７は，酸素原子（−Ｏ−），硫黄原子（−Ｓ−），又は−ＮＨ−を示し，
Ｒ３８は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
−Ｒ４は，
水素原子，
ハロゲン原子，
シアノ基，
Ｃ１−３アルコキシ基，
−Ｎ３で示される基，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４７で示される基，
−ＮＨＲ４８で示される基，又は
−Ｃ（ＯＣＨ３）＝Ｒ４９で示される基を示す。
−Ｒ４１−は，以下の−Ｒ４１１−〜−Ｒ４１３−のいずれかで示される基を示す。
Figure 0006378179
Ｒ４２は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ１−５アルキル基，Ｃ１−３アルコキシ基，Ｃ１−３アルキルチオ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，Ｃ６−１０アリール基又は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
そして，Ｒ４３は，水素原子，又は−ＳＯ２−Ｒ４３１を示す。
Ｒ４３１は，アミノ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示す。
Ｒ４４は，炭素原子，又は窒素原子を示す。
Ｒ４５は，水素原子，シアノ基，又はニトロ基を示す。
Ｒ４６は，水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。
Ｒ４７は，Ｃ１−５アルキル基，又は−ＣＯ−Ｒ４７１を示す。
Ｒ４７１は，Ｃ１−５アルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示す。
Ｒ４８は，水素原子，Ｃ１−５アルキル基，又は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示す。
Ｒ４８１は，水素原子，又は−ＣＯ−ＣＨ３を示す。
Ｒ４９は，酸素原子，又は＝ＮＨを示す。
ただし，Ｒ１が式Ｒ１１（Ｈ）Ｎ（Ｈ２Ｎ）Ｃ＝Ｎ−であり，
Ｒ１１が水素原子又はＣ１−５アルキル基であり，
Ｒ２が，Ｒ２１であり，
Ｒ３が，
−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２，又は
−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２，
であり，
−Ｒ４が，
Ｒ４１−Ｒ４２であって，Ｒ４１−Ｒ４２が，式Ｒ５であるか，
Ｒ４３であってＲ４３が水素原子，−ＳＯ２−ＣＦ３，又は−ＳＯ２−ＮＨ２であるか，
Ｒ４７であってＲ４７がメチル基で示される化合物，及び
Ｒ１が式Ｈ２Ｎ（Ｈ２Ｎ）Ｃ＝Ｎ−であり，
Ｒ２が，Ｒ２１であり，
Ｒ３が，
−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
であり，
Ｒ４が，
−Ｒ４８であってＲ４８が，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１であり，Ｒ４８１が水素原子で示される化合物を除く。
式Ｒ５は，
Figure 0006378179
であり，式Ｒ５中，Ｒ５１，Ｒ５２及びＲ５３は，同一でも異なってもよく，水素原子，メチル基，エチル基，又はハロゲン原子を示す。Ｒ５４は，水素原子であるか，又はメチル基，エチル基，メトキシ基，及びハロゲン原子から選択されるフェニル基の置換基を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，
Ｒ１は，Ｒ１３Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６Ｎ）Ｃ＝Ｎ−で示される基を示し，
−Ｒ２−は，−Ｒ２１−〜−Ｒ２３−のいずれかで示される基を示し，
−Ｒ３−は，−Ｒ３１−又は−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示し，
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，
Ｒ１は，（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝Ｎ−で示される基を示し，
−Ｒ２−は，−Ｒ２１−〜−Ｒ２３−のいずれかで示される基を示し，
−Ｒ３−は，
−Ｒ３１−又は−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示し，
−Ｒ３１−は，ブチレン基を示し，
−Ｒ３６−は，メチレン基を示し，
−Ｒ３７−は，−Ｏ−又は−Ｓ−を示し，
−Ｒ３８−は，エチレン基を示し，
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示し，
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示し，
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示し，
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示し，
Ｒ４３１は，アミノ基，又はＣ１−３ハロゲノアルキル基を示し，
Ｒ４４は，窒素原子（Ｎ）を示し，
Ｒ４５は，シアノ基（ＣＮ）を示し，
Ｒ４６は，水素原子（Ｈ）を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，
−Ｒ２−は，−Ｒ２１−で示される基を示し，
−Ｒ３−は，ブチレン基を示し，
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示し，
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示し，
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示し，
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示し，
Ｒ４３１は，アミノ基，又はトリフルオロメチル基を示し，
Ｒ４４は，窒素原子を示し，
Ｒ４５は，シアノ基を示し，
Ｒ４６は，水素原子を示し，
Ｒ４８は，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示し，
Ｒ４８１は，水素原子を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，
−Ｒ２−は，−Ｒ２１−で示される基を示し，
−Ｒ３−は，−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示し，
−Ｒ３１−は，ブチレン基を示し，
−Ｒ３６−は，メチレン基を示し，
−Ｒ３７−は，−Ｏ−を示し，
−Ｒ３８−は，エチレン基を示し，
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示し，
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示し，
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示し，
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示し，
Ｒ４３１は，アミノ基，又はトリフルオロメチル基を示し，
Ｒ４４は，窒素原子を示し，
Ｒ４５は，シアノ基を示し，
Ｒ４６は，水素原子を示し，
Ｒ４８は，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示し，
Ｒ４８１は，水素原子を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，
−Ｒ２−は，−Ｒ２２−で示される基を示し，
−Ｒ３−は，
−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示し，
−Ｒ３６−は，メチレン基を示し，
−Ｒ３７−は，−Ｏ−又は−Ｓ−を示し，
−Ｒ３８−は，エチレン基を示し，
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示し，
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示し，
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示し，
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示し，
Ｒ４３１は，アミノ基，又はトリフルオロメチル基を示し，
Ｒ４４は，窒素原子を示し，
Ｒ４５は，シアノ基を示し，
Ｒ４６は，水素原子を示し，
Ｒ４８は，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示し，
Ｒ４８１は，水素原子を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，
−Ｒ２−は，−Ｒ２３−で示される基を示し，
−Ｒ３−は，
−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示し，
−Ｒ３６−は，メチレン基を示し，
−Ｒ３７−は，−Ｏ−又は−Ｓ−を示し，
−Ｒ３８−は，エチレン基を示し，
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示し，
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示し，
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示し，
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示し，
Ｒ４３１は，アミノ基，又はトリフルオロメチル基を示し，
Ｒ４４は，窒素原子を示し，
Ｒ４５は，シアノ基を示し，
Ｒ４６は，水素原子を示し，
Ｒ４８は，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示し，
Ｒ４８１は，水素原子を示す。
本発明の好ましい利用態様は，上記したいずれかの化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む有機カチオントランスポーター３の検出剤に関する。
本発明の好ましい利用態様は，上記したいずれかの化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む有機カチオントランスポーター３の活性阻害剤に関する。この阻害剤は，うつ病及びうつ様症状の治療剤であって，前記うつ病及びうつ様症状は，身体的抑うつ，単極性うつ，心因性機能的疾患，非定形うつ，気分変調症，双極性感情病，季節性うつ，持続性気分障害を含むうつ病及びうつ様症状の治療剤として有効である。
本発明の好ましい利用態様は，上記したいずれかの化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含むうつ病及びうつ様症状の治療剤に関する。
本発明によれば，新規化合物を提供することができる。
また，本発明によれば，新規化合物を用いたＯＣＴ３の検出剤及び活性阻害剤を提供することができる。
以下，本発明の化合物について説明する。
本発明の第１の側面は，以下の式（Ａ）で示される化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物に関する。
Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４ （Ａ）
式（Ａ）中，
Ｒ１は，水素原子，ハロゲン原子，アミノ基，ニトロ基，Ｃ１−５アルキル基，Ｃ１−３アルコキシ基，Ｃ１−３アルキルチオ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，Ｃ６−１０アリール基，Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−で示される基，又はＲ１３Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６Ｎ）Ｃ＝Ｎ−で示される基を示す。
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６は，同一でも異なってもよく，水素原子， ハロゲン原子，ニトロ基，Ｃ１−５アルキル基，Ｃ１−３アルコキシ基，Ｃ１−３アルキルチオ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，Ｃ６−１０アリール基，又は隣合うＲ１３，Ｒ１５，窒素原子及び炭素原子が環状に結合したイミダゾリジンを示す。
−Ｒ２−は，以下の−Ｒ２１−〜−Ｒ２８−のいずれかで示される基を示す。
Figure 0006378179
−Ｒ３−は，−Ｒ３１−，−Ｒ３２−Ｒ３３−，−Ｒ３４−Ｒ３５−，又は−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示す。そして，
Ｒ３１は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ３２は，酸素原子（−Ｏ−），硫黄原子（−Ｓ−），又は−ＮＨ−を示す。
Ｒ３３は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ３４は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ３５は，酸素原子（−Ｏ−），硫黄原子（−Ｓ−），又は−ＮＨ−を示す。
Ｒ３６は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ３７は，酸素原子（−Ｏ−），硫黄原子（−Ｓ−），又は−ＮＨ−を示す。
Ｒ３８は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
−Ｒ４は，水素原子，ハロゲン原子，シアノ基，Ｃ１−３アルコキシ基，−Ｎ３で示される基，−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４７で示される基，−ＮＨＲ４８で示される基，又は−Ｃ（ＯＣＨ３）＝Ｒ４９で示される基を示す。
−Ｒ４１−は，以下の−Ｒ４１１−〜−Ｒ４１３−のいずれかで示される基を示す。
Figure 0006378179
Ｒ４２は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ１−５アルキル基，Ｃ１−３アルコキシ基，Ｃ１−３アルキルチオ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，Ｃ６−１０アリール基又は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
そして，Ｒ４３は，水素原子，又は−ＳＯ２−Ｒ４３１を示す。
Ｒ４３１は，アミノ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示す。
Ｒ４４は，炭素原子，又は窒素原子を示す。
Ｒ４５は，水素原子，シアノ基，又はニトロ基を示す。
Ｒ４６は，水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。
Ｒ４７は，Ｃ１−５アルキル基，又は−ＣＯ−Ｒ４７１を示す。
Ｒ４７１は，Ｃ１−５アルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示す。
Ｒ４８は，水素原子，Ｃ１−５アルキル基，又は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示す。
Ｒ４８１は，水素原子，又は−ＣＯ−ＣＨ３を示す。
Ｒ４９は，酸素原子，又は＝ＮＨを示す。
ただし，以下の化合物をのぞく。Ｒ１が式Ｒ１１（Ｈ）Ｎ（Ｈ２Ｎ）Ｃ＝Ｎ−である。Ｒ１１が水素原子又はＣ１−５アルキル基である。Ｒ２が，Ｒ２１である。Ｒ３が，−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２，又は−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２である。
−Ｒ４が，
Ｒ４１−Ｒ４２であって，Ｒ４１−Ｒ４２が，式Ｒ５であるか，
Ｒ４３であってＲ４３が水素原子，−ＳＯ２−ＣＦ３，又は−ＳＯ２−ＮＨ２であるか，
Ｒ４７であってＲ４７がメチル基で示される化合物。
Ｒ１が式Ｈ２Ｎ（Ｈ２Ｎ）Ｃ＝Ｎ−であり，
Ｒ２が，Ｒ２１である。
Ｒ３が，−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
Ｒ４が，−Ｒ４８であってＲ４８が，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１であり，Ｒ４８１が水素原子で示される化合物。
式Ｒ５は，
Figure 0006378179
である。そして，式Ｒ５中，Ｒ５１，Ｒ５２及びＲ５３は，同一でも異なってもよく，水素原子，メチル基，エチル基，又はハロゲン原子を示す。Ｒ５４は，水素原子であるか，又はメチル基，エチル基，メトキシ基，及びハロゲン原子から選択されるフェニル基の置換基を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，以下のものである。
Ｒ１は，Ｒ１３Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６Ｎ）Ｃ＝Ｎ−で示される基を示す。
−Ｒ２−は，−Ｒ２１−〜−Ｒ２３−のいずれかで示される基を示す。
−Ｒ３−は，−Ｒ３１−又は−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示す。
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，以下のものである。
Ｒ１は，（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝Ｎ−で示される基を示す。
−Ｒ２−は，−Ｒ２１−〜−Ｒ２３−のいずれかで示される基を示す。
−Ｒ３−は，
−Ｒ３１−又は−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示す。
−Ｒ３１−は，ブチレン基を示す。
−Ｒ３６−は，メチレン基を示す。
−Ｒ３７−は，−Ｏ−又は−Ｓ−を示す。
−Ｒ３８−は，エチレン基を示す。
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示す。
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示す。
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示す。
Ｒ４３１は，アミノ基，又はＣ１−３ハロゲノアルキル基を示す。
Ｒ４４は，窒素原子（Ｎ）を示す。
Ｒ４５は，シアノ基（ＣＮ）を示す。
Ｒ４６は，水素原子（Ｈ）を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，
−Ｒ２−は，−Ｒ２１−で示される基を示す。
−Ｒ３−は，ブチレン基を示す。
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示す。
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示す。
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示す。
Ｒ４３１は，アミノ基，又はトリフルオロメチル基を示す。
Ｒ４４は，窒素原子を示す。
Ｒ４５は，シアノ基を示す。
Ｒ４６は，水素原子を示す。
Ｒ４８は，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示す。
Ｒ４８１は，水素原子を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，以下の物に関する。
−Ｒ２−は，−Ｒ２１−で示される基を示す。
−Ｒ３−は，−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示す。
−Ｒ３１−は，ブチレン基を示す。
−Ｒ３６−は，メチレン基を示す。
−Ｒ３７−は，−Ｏ−を示す。
−Ｒ３８−は，エチレン基を示す。
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示す。
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示す。
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示す。
Ｒ４３１は，アミノ基，又はトリフルオロメチル基を示す。
Ｒ４４は，窒素原子を示す。
Ｒ４５は，シアノ基を示す。
Ｒ４６は，水素原子を示す。
Ｒ４８は，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示す。
Ｒ４８１は，水素原子を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，以下のものに関する。
−Ｒ２−は，−Ｒ２２−で示される基を示す。
−Ｒ３−は，
−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示す。
−Ｒ３６−は，メチレン基を示す。
−Ｒ３７−は，−Ｏ−又は−Ｓ−を示す。
−Ｒ３８−は，エチレン基を示す。
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示す。
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示す。
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示す。
Ｒ４３１は，アミノ基，又はトリフルオロメチル基を示す。
Ｒ４４は，窒素原子を示す。
Ｒ４５は，シアノ基を示す。
Ｒ４６は，水素原子を示す。
Ｒ４８は，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示す。
Ｒ４８１は，水素原子を示す。
本発明の第１の側面の好ましい態様は，以下のものに関する。
−Ｒ２−は，−Ｒ２３−で示される基を示す。
−Ｒ３−は，
−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示す。
−Ｒ３６−は，メチレン基を示す。
−Ｒ３７−は，−Ｏ−又は−Ｓ−を示す。
−Ｒ３８−は，エチレン基を示す。
−Ｒ４は，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，又は
−ＮＨＲ４８で示される基を示す。
−Ｒ４１−は，−Ｒ４１１−で示される基を示す。
−Ｒ４２−は，Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
Ｒ４３は，−ＳＯ２−Ｒ４３１を示す。
Ｒ４３１は，アミノ基，又はトリフルオロメチル基を示す。
Ｒ４４は，窒素原子を示す。
Ｒ４５は，シアノ基を示す。
Ｒ４６は，水素原子を示す。
Ｒ４８は，−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示す。
Ｒ４８１は，水素原子を示す。
本発明の好ましい利用態様は，上記したいずれかの化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む有機カチオントランスポーター３の検出剤に関する。
本発明の好ましい利用態様は，上記したいずれかの化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む有機カチオントランスポーター３の活性阻害剤に関する。この阻害剤は，うつ病及びうつ様症状の治療剤であって，前記うつ病及びうつ様症状は，身体的抑うつ，単極性うつ，心因性機能的疾患，非定形うつ，気分変調症，双極性感情病，季節性うつ，持続性気分障害を含むうつ病及びうつ様症状の治療剤として有効である。
本発明の化合物等を含むＯＣＴ３の活性阻害剤は，ＯＣＴ３が関与する疾患（うつ病及びうつ様症状）の治療に有効である。背景技術として説明し，さらに以下に説明するとおり，有機カチオントランスポーターＯＣＴ３を阻害することで，うつ病及びうつ様症状を治療できることは実証されている。たとえば，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）には，マウスのＯＣＴ３遺伝子の発現をアンチセンスやノックアウト技術により抑制することで，強制水泳試験において抗うつ作用を呈することが報告されている。一方，本ＯＣＴ３阻害剤はＯＣＴ３蛋白質の機能を阻害することから，ＯＣＴ３遺伝子の発現抑制と同様の作用を持つと推測される。
実施例において実証されたとおり，本発明の化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物は，ＯＣＴ３阻害活性を有する。このため，本発明は，上記したＯＣＴ３の阻害剤を有効成分として含むうつ病及びうつ様症状の治療剤をも提供する。うつ病及びうつ様症状には，身体的抑うつ，単極性うつ，心因性機能的疾患，非定形うつ，気分変調症，双極性感情病，季節性うつ，持続性気分障害が含まれる。
本発明の好ましい利用態様は，上記したいずれかの化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含むうつ病及びうつ様症状の治療剤に関する。
本発明の好ましい化合物は，以下の式（Ｉ）で示される（（ＮＨ２）２Ｃ＝Ｎ−Ｒ２−ＣＨ２−Ｒ３７−Ｃ２Ｈ４−Ｒ４で示される）化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物である。
Figure 0006378179
式（Ｉ）中，Ｒ２は，式（ＩＩ），式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される基を示す。なお式（ＩＩ）〜式（ＩＶ）において，Ｒ２に隣接する窒素原子（Ｎ）との結合部分に記号（＊）を付与した。Ｒ２は，芳香族複素環基であってもよいし，脂環式炭化水素基であってもよい。
Figure 0006378179
Figure 0006378179
Figure 0006378179
Ｒ３７は，メチレン基（−ＣＨ２−），酸素原子（−Ｏ−），又は硫黄原子（−Ｓ−）を示す。Ｒ４は，式（Ｖ）〜式（ＩＸ）のいずれかで示される基を示す。
Figure 0006378179
式（Ｖ）中，Ｒ５１，Ｒ５２及びＲ５３は，同一でも異なってもよく，水素原子，メチル基，エチル基，又はハロゲン原子を示す。Ｒ５４は，水素原子であるか，又はメチル基，エチル基，メトキシ基，及びハロゲン原子から選択される基を示す。Ｒ５４は，式（Ｖ）中のフェニル基における水素原子を置換する基であり，Ｒ５４は，オルト位，メタ位又はパラ位のいずれに存在してもよい。ハロゲン原子の例は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子である。式（Ｖ）の好ましい例は，Ｒ５１がメチル基を示し，Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4が，水素原子を示すものである。
Figure 0006378179
式（ＶＩ）中，Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，同一でも異なってもよく，水素原子，メチル基，エチル基，又はハロゲン原子を示す。式（ＶＩ）の好ましい例は，Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３が，フッ素原子を示す。
Figure 0006378179
式（ＶＩＩ）中，Ｒ７１は，水素原子，メチル基，又はエチル基を示す。Ｒ７１の好ましい例は水素原子である。
Figure 0006378179
Figure 0006378179
式（Ｉ）中，Ｒ２が，式（ＩＩ）で示される基を示し，Ｒ３７は，硫黄原子（−Ｓ−）を示し，Ｒ４は，式（Ｖ），式（ＶＩ），式（ＶＩＩ），式（ＶＩＩＩ）及び式（ＩＸ）のいずれかで示される基を示し，式（Ｖ）中，Ｒ５１は，メチル基を示し，Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５４は，水素原子を示し，式（ＶＩ）中，Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示し，式（ＶＩＩ）中，Ｒ７１は，水素原子を示す化合物，その薬学的に許容される塩，及びその薬学的に許容される溶媒和物を除いたものが好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は，Ｒ２が，式（ＩＩ）で示される基を示す化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物に関する。そして，この好ましい態様において，Ｒ３７は，メチレン基（−ＣＨ２−）を示す。Ｒ４が式（Ｖ）で示される基を示す場合は，Ｒ５１は，メチル基を示し，Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4は，水素原子を示す。Ｒ３が式（ＶＩ）で示される基を示す場合は，Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示す。そして，Ｒ３が式（ＶＩＩ）で示される基を示す場合は，Ｒ７１は，水素原子を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は，Ｒ２は，式（ＩＩ）で示される基を示し，Ｒ２は，酸素原子（−Ｏ−）を示し，Ｒ５１は，メチル基を示し，Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4は，水素原子を示し，Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示し，Ｒ７１は，水素原子を示す，化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物である。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は，Ｒ２が，式（ＩＩＩ）で示される基を示す化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物に関する。そして，その態様において，Ｒ３７は，硫黄原子（−Ｓ−）を示す。Ｒ４は，式（Ｖ）〜式（ＩＸ）のいずれかで示される基を示す。Ｒ５１は，メチル基を示す。Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4は，水素原子を示す。Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示す。そして，Ｒ７１は，水素原子を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は，Ｒ２は，式（ＩＩＩ）で示される基を示し，Ｒ３７は，酸素原子（−Ｏ−）を示し，Ｒ５１は，メチル基を示し，Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4は，水素原子を示し，Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示し，Ｒ７１は，水素原子を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は，Ｒ２が，式（ＩＩＩ）で示される基を示す化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物に関する。そして，その態様において，Ｒ２は，式（ＩＩＩ）で示される基を示す。Ｒ３７は，硫黄原子（−Ｓ−）を示す。Ｒ４は，式（Ｖ），式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される基を示す。Ｒ５１は，メチル基を示す。Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4は，水素原子を示す。Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示す。そして，Ｒ７１は，水素原子を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は，Ｒ２が，式（ＩＶ）で示される基を示す化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物に関する。Ｒ３７は，硫黄原子（−Ｓ−）を示す。Ｒ５１は，メチル基を示す。Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4は，水素原子を示す。Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示す。Ｒ７１は，水素原子を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は，Ｒ２が，式（ＩＶ）で示される基を示す化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物に関する。Ｒ３７は，硫黄原子（−Ｓ−）を示す。Ｒ４は，式（Ｖ），式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される基を示す。Ｒ５１は，メチル基を示す。Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4は，水素原子を示す。Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示す。Ｒ７１は，水素原子を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は，Ｒ２が，式（ＩＶ）で示される基を示し，Ｒ３７は，酸素原子（−Ｏ−）を示し，Ｒ５１は，メチル基を示し，Ｒ５２，Ｒ５３及びＲ５4は，水素原子を示し，Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，フッ素原子を示し，Ｒ７１は，水素原子を示す。
本明細書において“Ｃｍ−Ｃｎ”とは，炭素数がｍ個〜ｎ個のいずれかであることを意味する。
“アリール基”とは，芳香族炭化水素から，環に結合する水素原子が１個離脱して生ずる１価の基をいう。Ｃ６−Ｃ１０アリール基の例は，フェニル基，インデニル基，１−ナフチル基，及び２−ナフチル基である。
“芳香族複素環基”とは，酸素原子，窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を環の中に１〜３個有する芳香族性を有する複素環基をいう。５〜７員環の芳香族複素環基の例は，フリル，チエニル，ピロリル，ピラゾリル，イミダゾリル，オキサゾリル，イソオキサゾイル，チアゾリル，イソチアゾリル，１，２，３−オキサジアゾリル，トリアゾリル，又はチアジアゾリルなどの５員芳香族複素環基；ピラニル，ピリジル，ピリダジニル，ピリミジニル，又はピラジニルなどの６員芳香族複素環基；又はアゼピニルなどの７員芳香族複素環基である。
“アルキレン基”とは，直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水素原子が２個失われて生ずる２価の基をいう。Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基の例は，メチレン基，メチルメチレン基，エチレン基，プロピレン基，トリメチレン基，１−メチルエチレン基，テトラメチレン基，１−メチルトリメチレン基，２−メチルトリメチレン基，３−メチルトリメチレン基，１−メチルプロピレン基，１，１−ジメチルエチレン基，ペンタメチレン基，１−メチルテトラメチレン基，２−メチルテトラメチレン基，３−メチルテトラメチレン基，４−メチルテトラメチレン基，１，１−ジメチルトリメチレン基，２，２−ジメチルトリメチレン基，３，３−ジメチルトリメチレン基，ヘキサメチレン基，１−メチルペンタメチレン基，２−メチルペンタメチレン基，３−メチルペンタメチレン基，４−メチルペンタメチレン基，５−メチルペンタメチレン基，１，１−ジメチルテトラメチレン基，２，２−ジメチルテトラメチレン基，３，３−ジメチルテトラメチレン基，４，４−ジメチルテトラメチレン基，ヘプタメチレン基，１−メチルヘキサメチレン基，２−メチルヘキサメチレン基，５−メチルヘキサメチレン基，３−エチルペンタメチレン基，オクタメチレン基，２−メチルヘプタメチレン基，５−メチルヘプタメチレン基，２−エチルヘキサメチレン基，２−エチル−３−メチルペンタメチレン基，及び３−エチル−２−メチルペンタメチレン基である。アルキレン基は，Ｃ１−Ｃ４アルキレン基が好ましく，Ｃ１−Ｃ２アルキレン基がより好ましい。
“アルケニレン基”とは，二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水素が２原子失われて生ずる２価の基をいう。Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基の例は，エテニレン基，１−プロペニレン基，２−プロペニレン基，２−メチル−１−プロペニレン基，１−ブテニレン基，２−ブテニレン基，３−ブテニレン基，３−メチル−２−ブテニレン基，１−ペンテニレン基，２−ペンテニレン基，３−ペンテニレン基，４−ペンテニレン基，及び１−ヘキセニレン基である。
“アルキニレン基”とは，三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水素が２原子失われて生ずる２価の基をいう。Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン基として，エチニレン基，１−プロピニレン基，２−プロピニレン基，２−メチル−１−プロピニレン基，１−ブチニレン基，２−ブチニレン基，３−ブチニレン基，３−メチル−２−ブチニレン基，１−ペンチニレン基，２−ペンチニレン基，３−ペンチニレン基，４−ペンチニレン基，及び１−ヘキシニレン基である。
“脂環式炭化水素基”とは，飽和または不飽和の脂環式炭化水素基を意味する。Ｃ３−Ｃ７脂環式炭化水素基の例は，シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，及びシクロペンチル基などのシクロアルキル基；又は２−シクロペンテン−１−イル基，２−シクロヘキセン−１−イル基，及び３−シクロヘキセン−１−イル基などのシクロアルケニル基である。
“アリーレン基”とは，芳香族炭化水素から，環に結合する水素原子が２個離脱して生ずる２価の基をいう。Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基を構成する環の例は，ベンゼン環又はナフタレン環である。
“アルキル基”とは，直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水素が１原子失われて生ずる１価の基をいう。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例は，メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ヘキシル基，及びイソヘキシル基である。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例は，メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基である。
“アルケニル基”とは，二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水素が１原子失われて生ずる１価の基をいう。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基として，エテニル基，１−プロペニル基，２−プロペニル基，２−メチル−１−プロペニル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，３−ブテニル基，３−メチル−２−ブテニル基，１−ペンテニル基，２−ペンテニル基，３−ペンテニル基，４−ペンテニル基，及び１−ヘキセニル基があげられる。Ｃ２−Ｃ４アルケニル基として，エテニル基，１−プロペニル基，２−プロペニル基，２−メチル−１−プロペニル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，及び３−ブテニル基があげられる。
“アルキニル基”とは，三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水素が１原子失われて生ずる１価の基をいう。Ｃ２−Ｃ６アルキニル基として，エチニル基，１−プロピニル基，２−プロピニル基，２−メチル−１−プロピニル基，１−ブチニル基，２−ブチニル基，３−ブチニル基，３−メチル−２−ブチニル基，１−ペンチニル基，２−ペンチニル基，３−ペンチニル基，４−ペンチニル基，及び１−ヘキシニル基があげられる。Ｃ２−Ｃ４アルキニル基として，エテニル基，１−プロペニル基，２−プロペニル基，２−メチル−１−プロペニル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，及び３−ブテニル基があげられる。
“アルコキシ基”とは，直鎖状又は分枝鎖状のアルコール類の水酸基から水素原子が失われて生ずる１価の基をいう。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基として，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペントキシ基，イソペントキシ基，２−メチルブトキシ基，ネオペントキシ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基，４−メチルペントキシ基，３−メチルペントキシ基，２−メチルペントキシ基，３，３−ジメチルブトキシ基，２，２−ジメチルブトキシ基，１，１−ジメチルブトキシ基，１，２−ジメチルブトキシ基，１，３−ジメチルブトキシ基，２，３−ジメチルブトキシ基又は２−エチルブトキシ基があげられる。Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基として，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，及びｔｅｒｔ−ブトキシ基があげられる。
“アルキルチオ基”とは，アルコキシ基の酸素が硫黄に置き換わった基である。Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基として，メチルチオ基，エチルチオ基，プロピルチオ基，イソプロピルチオ基，ブチルチオ基，イソブチルチオ基，ｓｅｃ−ブチルチオ基，ｔｅｒｔ−ブチルチオ基，ペンチルチオ基，イソペンチルチオ基，２−メチルブチルチオ基，ネオペンチルチオ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基，４−メチルペンチルチオ基，３−メチルペンチルチオ基，２−メチルペンチルチオ基，３，３−ジメチルブチルチオ基，２，２−ジメチルブチルチオ基，１，１−ジメチルブチルチオ基，１，２−ジメチルブチルチオ基，１，３−ジメチルブチルチオ基，２，３−ジメチルブチルチオ基又は２−エチルブチルチオ基があげられる。Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基として，メチルチオ基，エチルチオ基，プロピルチオ基，イソプロピルチオ基，ブチルチオ基，イソブチルチオ基，ｓｅｃ−ブチルチオ基，及びｔｅｒｔ−ブチルチオ基があげられる。
“アルキルスルホニル基”とは，アルキル基の１つの水素原子がスルホニル基により置換された１価の基をいう。Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基として，メチルスルホニル基，エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基，ｓｅｃ−ブチルスルホニル基及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基があげられる。
“アリールスルホニル基”とは，アリール基の１つの水素原子がスルホニル基により置換された１価の基をいう。Ｃ６−Ｃ１２アリールスルホニルとして，フェニルスルホニル基，インデニルスルホニル基，１−ナフチルスルホニル基，及び２−ナフチルスルホニル基などがあげられる
ハロゲンの例は，フッ素，塩素，臭素，及びヨウ素である。
“ハロゲノアルキル基”とは，アルキル基の水素原子が１個以上ハロゲン原子により置換された１価の基をいう。Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル基として，トリフルオロメチル基，トリクロロメチル基，ジフルオロメチル基，ジクロロメチル基，ジブロモメチル基，フルオロメチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基，２，２，２−トリクロロエチル基，２−ブロモエチル基，２−クロロエチル基，２−フルオロエチル基，２−ヨードエチル基，３−クロロプロピル基，４−フルオロブチル基，６−ヨードヘキシル基，及び２，２−ジブロモエチル基があげられる。
“アラルキル基”とは，アルキル基から水素原子が１つアリール基で置換された１価の基をいう。Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基として，ベンジル基，ナフチルメチル基，インデニルメチル基，１−フェネチル基，２−フェネチル基，１−ナフチルエチル基，２−ナフチルエチル基，１−フェニルプロピル基，２−フェニルプロピル基，３−フェニルプロピル基，１−ナフチルプロピル基，２−ナフチルプロピル基，３−ナフチルプロピル基，１−フェニルブチル基，２−フェニルブチル基，３−フェニルブチル基，４−フェニルブチル基，１−ナフチルブチル基，２−ナフチルブチル基，３−ナフチルブチル基，４−ナフチルブチル基，５−フェニルペンチル基，５−ナフチルペンチル基，６−フェニルヘキシル基，及び６−ナフチルヘキシル基があげられる。
その薬学的に許容される塩とは，式（Ａ）で示されるいずれかの化合物の塩を意味する。薬理学的に許容される塩の例は，無機塩基，アンモニア，有機塩基，無機酸，有機酸，塩基性アミノ酸，ハロゲンイオン等から成る塩，及び分子内塩を含む。無機塩基の例はアルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）及びアルカリ土類金属（Ｃａ，Ｍｇ等）を含む。有機塩基の例はトリメチルアミン，トリエチルアミン，コリン，プロカイン，エタノールアミン等を含む。無機酸の例は，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，及びリン酸等を含む。有機酸の例はｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ギ酸，トリフルオロ酢酸及びマレイン酸等を含む。塩基性アミノ酸の例にはリジン，アルギニン，オルニチン，ヒスチジン等を含む。
その薬学的に許容される溶媒和物とは，式（Ａ）で示されるいずれかの化合物の溶媒和物を意味する。溶媒和物の例は，水和物である。本発明の化合物は，保存中に大気中に存在する水分を吸収し，水和物となる場合がある。本発明は，そのような水和物を含む。
次に，本発明の化合物の製造方法例について説明する。本発明は，例えば，グアニジン誘導体に関する。このため，当業者は，以下のスキームにおいても，公知技術のほか，例えば本明細書において引用された文献に開示された製造方法を参酌して，反応に用いられる化合物や反応条件を適宜修正することができる。
１．以下のＲ １ −Ｒ ２ −Ｒ ３ −Ｒ ４ の合成（スキーム１）
Ｒ １
Ｒ１は，
水素原子，ハロゲン原子，
アミノ基，ニトロ基，Ｃ１−５アルキル基，Ｃ１−３アルコキシ基，Ｃ１−３アルキルチオ基，
Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，Ｃ６−１０アリール基，
Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−で示される基，又は
Ｒ１３Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６Ｎ）Ｃ＝Ｎ−で示される基を示す。
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６は，同一でも異なってもよく，
水素原子，
ハロゲン原子，
ニトロ基，
Ｃ１−５アルキル基，
Ｃ１−３アルコキシ基，
Ｃ１−３アルキルチオ基，
Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，又は
Ｃ６−１０アリール基で示される基を示す。
Ｒ ２
Ｒ２は，チアゾール環を示す。
Ｒ ３
Ｒ３は，−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示す。
Ｒ３６は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３７は，酸素原子（＝Ｏ），硫黄原子（＝Ｓ），又は＝ＮＨで示される基を示し，
Ｒ３８は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ ４
Ｒ４は，水素原子，ハロゲン原子，シアノ基，Ｃ１−３アルコキシ基，又は−Ｎ３で示される基を示す。
Figure 0006378179
上記のうち“ｈａｌｏｇｅｎ ａｔｏｍ”は，ハロゲン原子を意味する。以下同様である。
（ｉ）（１−１）＋（１−２）→（１−３）（縮合反応）
式（１−１）で示される化合物は，常法又はｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ，２００６，１８（２），１８６−１８８で示されている手法を用いて得ることができる。式（１−２）で示される化合物は，例えば，常法又は特開２００２−５３５６６号公報に示されている手法を用いて得ることができる。
(i)反応溶媒
スキーム１（ｉ）工程に用いられる反応溶媒の例は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒である。スキーム１（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，アセトン，エタノール，又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム１（ｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，脱水剤であるMgSO4である。
(iii)反応温度
スキーム１（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム１（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは２〜２４時間である。
(v)操作
スキーム１（ｉ）工程では，原料化合物（１−１及び１−２）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌または還流することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置，還流は公知の還流装置により行うことができる。
（ｉｉ）（１−３）＋（１−４）→（１−５）（Ｅ１反応）
式（１−４）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。または当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム１（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒の例は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒である。
スキーム１（ｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，エタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム１（ｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。
(iii)反応温度
スキーム１（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１２０℃である。
(iv)反応時間
スキーム１（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは０．２５時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム１（ｉｉ）工程では，原料化合物（１−３），（１−４）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌または還流することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置，還流は公知の還流装置により行うことができる。
（ｉｉｉ）（１−５）＋（１−６）→（１−７）又は（１−５）＋（１−８）→（１−９）
式（１−６）で示される化合物及び式（１−８）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。または当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム１（ｉｉｉ）工程に用いられる反応溶媒の例は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒である。
スキーム１（ｉｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒，ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル等の極性溶媒，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒，水，又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム１（ｉｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１（ｉｉｉ）工程に用いられる触媒の例は，水酸化ナトリウム，トリエチルアミンである。
(iii)反応温度
スキーム１（ｉｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは−５０℃〜５０℃である。
(iv)反応時間
スキーム１（ｉｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは０．５時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム１（ｉｉｉ）工程では，原料化合物（１−５，１−６または１−８）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
２．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム２）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，ベンゼン環，フラン環，又はピリジン環である。
Ｒ ３
Ｒ３は，−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示し，
Ｒ３６は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３７は，酸素原子（＝Ｏ），硫黄原子（＝Ｓ），又は＝ＮＨで示される基を示し，
Ｒ３８は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ ４
Ｒ４は，水素原子，ハロゲン原子，シアノ基，Ｃ１−３アルコキシ基，又は−Ｎ３で示される基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（２−２）→（２−３）（還元反応）
式（２−２）で示される化合物は式（２−１）で示される化合物に，当業者に公知の文献で既知である方法でＲ１基を付加させればよい。式（２−１）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム２（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム２（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノールである。
(ii)触媒
スキーム２（ｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム２（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，水素化ホウ素ナトリウム，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム，およびこれらに類するものである。
(iii)反応温度
スキーム２（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム２（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは０．５時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム２（ｉ）工程では，原料化合物（２−２）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
なお，Ｒ２がピロール環の場合も本スキームと同様にして化合物を合成できる。
（ｉｉ）（２−３）→（２−４）（アルコールのハロゲン化）
(i)反応溶媒
スキーム２（ｉｉ）工程は，反応溶媒存在下に行われてもよい。スキーム２（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒の例は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。
(ii)触媒
スキーム２（ｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム２（ｉｉ）工程に用いられる触媒は，以下に限定されるものでないが，トリエチルアミン，ピリジンおよびこれらに類するものである。
(iii)反応温度
スキーム２（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは−２０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム２（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは０．２５時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム２（ｉｉ）工程では，原料化合物（２−３），ハロゲン化剤及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌または還流することが好ましい。好ましいハロゲン化剤は，以下に限定されるのでないが，SOCl2である。撹拌は公知の撹拌装置，還流は公知の還流装置により行うことができる。
（ｉｖ）（２−４）＋（１−４）→（２−５）（Ｅ１反応）
この工程の反応触媒等はスキーム１（ｉｉ）と同じである。
（ｖ）（２−５）＋（１−６）→（２−６）又は（２−５）＋（１−８）→（２−７）
この工程の反応触媒等はスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
３．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム３）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，１−フェニル−１Ｈ−ピロール環を示す。
Ｒ ３
Ｒ３は，−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示し，
Ｒ３６は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３７は，酸素原子（＝Ｏ），硫黄原子（＝Ｓ），又は＝ＮＨで示される基を示し，
Ｒ３８は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ ４
Ｒ４は，水素原子，ハロゲン原子，シアノ基，Ｃ１−３アルコキシ基，又は−Ｎ３で示される基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（３−１）→（３−２）（Ｒ１基の付加）
式（３−２）で示される化合物は式（３−１）で示される化合物に，当業者に公知の文献で既知である方法でＲ１基を付加させればよい。式（３−１）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
（ｉｉ）（３−２）→（３−３）（ピロール環のフェニル化）
(i)反応溶媒
スキーム３（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。
スキーム３（ｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，エタノール，ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム３（ｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。
(iii)反応温度
スキーム３（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０℃〜１５０℃である。
(iv)反応時間
スキーム３（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１２時間〜３６時間である。
(v)操作
スキーム３（ｉｉ）工程では，原料化合物（３−２）のナトリウム塩を調整後，反応溶媒に塩化ベンジル及び触媒とともに溶解させ，反応温度下で加熱することが好ましい。加熱は公知の加熱装置により行うことができる。
（ｉｉｉ）（３−３）→（３−４）（還元反応）
このスキームの反応触媒等はスキーム２（ｉ）と同じである。
（ｉｖ）（３−４）→（３−５）（アルコールのハロゲン化）
このステップに関する反応触媒等はスキーム２（ｉｉ）と同じである。
（ｖ）（３−５）＋（３−６）→（３−７）（Ｅ１反応）
このステップに関する反応触媒等はスキーム１（ｉｉ）と同じである。
（３−７）＋（１−６）→（３−８）又は（３−７）＋（１−８）→（３−９）
このステップに関する反応触媒等はスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
４．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム４）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，チアゾール環，ベンゼン環，フラン環，ピリジン環，又は１−フェニル−１Ｈ−ピロール環を示す。
Ｒ ３
Ｒ３は，−Ｒ３１−で示される基を示し，
Ｒ３１は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ ４
Ｒ４は，水素原子，ハロゲン原子，シアノ基，Ｃ１−３アルコキシ基，−Ｎ３で示される基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（２−４）→（４−１）（アジ化物の合成）
(i)反応溶媒
スキーム４（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム４（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム４（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，NaN3（アジ化ナトリウム）である。
(iii)反応温度
スキーム４（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは−２０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム４（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは３時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム４（ｉ）工程では，原料化合物（２−４）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉ）（４−１）→（４−２）（シュタウディンガー還元）
(i)反応溶媒
スキーム４（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。
スキーム４（ｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，
テトラヒドロフラン，水，エーテル又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム４（ｉｉ）工程に用いられる触媒の例は，三価のリン酸化合物であるトリフェニルホスフィンである。
(iii)反応温度
スキーム４（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム４（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム４（ｉｉ）工程では，原料化合物（４−１）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉｉ）（４−２）→（４−３）
(i)反応溶媒
スキーム４（ｉｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム４（ｉｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム４（ｉｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。
(iii)反応温度
スキーム４（ｉｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム４（ｉｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは０．５時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム４（ｉｉｉ）工程では，原料化合物（４−２），グアニジン化合物（例えば，１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｖ）（４−３）＋（１−８）→（４−４）
この工程における反応触媒等はスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
５．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム５）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，−Ｒ３２−Ｒ３３−で示される基を示し，
Ｒ３２は，酸素原子（＝Ｏ），硫黄原子（＝Ｓ），又は＝ＮＨで示される基を示し，
Ｒ３３は，Ｃ１−５アルキル基を示す。
Ｒ ４
Ｒ４は，水素原子，ハロゲン原子，シアノ基，Ｃ１−３アルコキシ基，又は−Ｎ３で示される基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（５−１）＋（５−２）→（５−３）
式（５−１）で示される化合物及び式（５−２）で示される化合物は，それぞれ市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。例えば，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；９；１９８４；７６５−７６６で示されている手法を用いて得ることが出来る。
(i)反応溶媒
スキーム５（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム５（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム５（ｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム５（ｉ）工程に用いられる好ましい触媒の例は，AgCO3である。
(iii)反応温度
スキーム５（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１００〜２００℃である。
(iv)反応時間
スキーム５（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１時間〜１０時間である。
(v)操作
スキーム５（ｉ）工程では，原料化合物（５−１），（５−２）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉ）（５−３）→（５−４）（イミダートの合成）
(i)反応溶媒
スキーム５（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム５（ｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール，ジクロロメタン，クロロホルム又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム５（ｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。
(iii)反応温度
スキーム５（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは−５０℃〜１０℃である。
(iv)反応時間
スキーム５（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましい時間は以下に示す通りである。
(v)操作
スキーム５（ｉｉ）工程では，原料化合物（５−３）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で１〜１０時間塩化水素ガスでバブリングさせることが好ましい。バブリングは公知のバブリング装置により行うことができる。その後，５〜２４時間静置させることがこのましい好ましい。
（ｉｉｉ）（５−４）→（５−５）（メトキシ基→アミノ基への置換）
(i)反応溶媒
スキーム５（ｉｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム５（ｉｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム５（ｉｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム５（ｉｉｉ）工程に用いられる触媒の例は，NH4Clである。
(iii)反応温度
スキーム５（ｉｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０℃〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム５（ｉｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましい時間は０．５〜２４時間である。
(v)操作
スキーム５（ｉｉｉ）工程では，原料化合物（５−４）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｖ）（５−５）＋（１−８）→（５−６）
このスキームの反応触媒等はスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
６．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム６）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，チアゾール環を示す。
Ｒ ３
−Ｒ３−は，−Ｒ３１−，−Ｒ３２−Ｒ３３−，−Ｒ３４−Ｒ３５−，又は−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−で示される基を示し，
Ｒ３１は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３２は，酸素原子（＝Ｏ），硫黄原子（＝Ｓ），又は＝ＮＨで示される基を示し，
Ｒ３３は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３４は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３５は，酸素原子（＝Ｏ），硫黄原子（＝Ｓ），又は＝ＮＨで示される基を示し，
Ｒ３６は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ３７は，酸素原子（＝Ｏ），硫黄原子（＝Ｓ），又は＝ＮＨで示される基を示し，
Ｒ３８は，Ｃ１−５アルキル基を示し，
Ｒ ４
Ｒ４は，−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基を示し，
Ｒ４１は，ベンゼン環を示し，
Ｒ４２は，
水素原子，
ハロゲン原子，
Ｃ１−５アルキル基，
Ｃ１−３アルコキシ基，
Ｃ１−３アルキルチオ基，
Ｃ１−３ハロゲノアルキル基
Ｃ６−１０アリール基又は，
Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（６−１）→（６−２）（マグネシウムの付加）
式（６−１）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム６（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。
スキーム６（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，
テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム６（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，マグネシウムである。
(iii)反応温度
スキーム６（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム６（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム６（ｉ）工程では，原料化合物（６−１）及び触媒を反応溶媒にゆっくりと加えて溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉ）（６−２）＋（６−３）→（６−４）（Ｒ３基の付加）
式（６−３）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム６（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム６（ｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム６（ｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム６（ｉｖ）工程に用いられる触媒の例は，CuBr，LiBrである。
(iii)反応温度
スキーム６（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム６（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム６（ｉｉ）工程では，原料化合物（６−２及び６−３）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉｉ）（６−４）→（６−５）（Mgの脱離）
(i)反応溶媒
スキーム６（ｉｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム６（ｉｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム６（ｉｉｉ）工程に用いられる触媒の例は，マグネシウムである。
(iii)反応温度
スキーム６（ｉｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム６（ｉｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム６（ｉｉｉ）工程では，原料化合物（６−４）及び触媒を反応溶媒にゆっくりと加えて溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｖ）（６−５）→（６−６）
このスキームの反応触媒等はスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
式（６−５）で示される化合物を２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（2-chloro-N-methylacetamide）と反応させて式（６−６）で示される化合物を得ることができる。
（ｖ）（６−６）＋（１−１）→（６−７）
このスキームの反応触媒等はスキーム１（ｉ）と同じである。
６ａ．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム６−１）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，ベンゼン環，フラン環，ピリジン環，又は１−フェニル−１Ｈ−ピロール環を示す。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，スキーム６と同じである。
Figure 0006378179
（ｉ）（６−１）＋（６ａ−１）→（６ａ−２）
式（６−１）で示される化合物は，先に説明したとおり，市販されているものを適宜用いることができる。式（６ａ−１）で示される化合物は，当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。反応触媒等はスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
７．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム７）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基であり，
Ｒ４１は，オキサゾール環を示し，
Ｒ４２は，
水素原子，
ハロゲン原子，
Ｃ１−５アルキル基，
Ｃ１−３アルコキシ基，
Ｃ１−３アルキルチオ基，
Ｃ１−３ハロゲノアルキル基
Ｃ６−１０アリール基又は，
Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（７−１）→（７−２）
式（７−１）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム７（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム７（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム７（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，ハロゲン元素である。
(iii)反応温度
スキーム７（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム７（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは０．５時間〜１２時間である。
(v)操作
スキーム７（ｉ）工程では，原料化合物（７−１）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉ）（７−２）＋（７−３）→（７−４）
式（７−３）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム７（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム７（ｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，エタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム７（ｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。
(iii)反応温度
スキーム７（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよい。
(iv)反応時間
スキーム７（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは２４時間〜７２時間である。
(v)操作
スキーム７（ｉｉ）工程では，原料化合物（７−２及び７−３）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で還流することが好ましい。還流は公知の還流装置により行うことができる。
（ｉｉｉ）（７−４）→（７−５）（還元）
この工程の反応触媒などはスキーム２（ｉ）と同じである。
（ｉｖ）（７−５）→（７−６）（アルコールのハロゲン化）
反応触媒などはスキーム２（ｉｉ）と同じである。
（ｖ）（７−６）＋（１−５）又は（２−５）→（７−７）
反応触媒などはスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
８．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム８）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基であり，
Ｒ４１は，テトラヒドロピリジン環を示し，
Ｒ４２は，
水素原子，
ハロゲン原子，
Ｃ１−５アルキル基，
Ｃ１−３アルコキシ基，
Ｃ１−３アルキルチオ基，
Ｃ１−３ハロゲノアルキル基
Ｃ６−１０アリール基又は，
Ｃ７−１０のアラルキル基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（６ａ−２）→（８−１）
(i)反応溶媒
スキーム８（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム８（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム８（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，ＮａＯＨ，ＣＨ３ＯＮａである。
(iii)反応温度
スキーム８（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０℃〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム８（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは２時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム８（ｉ）工程では，原料化合物（６ａ−２），エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ；市販品）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉ）（８−１）→（８−２）
式（８−１）で示される化合物のC6H5CH2CH2-基は，当業者に公知の文献で既知である方法でＲ４２基に置換することができる。
９．Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム９）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基であり，
Ｒ４３は，水素原子，又は−ＳＯ２−Ｒ４３１を示し，
Ｒ４３１は，アミノ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（６ａ−２）→（９−１）
この工程の反応触媒等はスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
式（６ａ−２）で示される化合物をＸ−ＣＮ（Ｘ：ハロゲン原子）と反応させて式（９−１）で示される化合物を得ることができる。
（ｉｉ）（９−１）→（９−２）
この工程の反応触媒等はスキーム５（ｉｉ）と同じである。
（ｉｉｉ）（９−２）＋（９−３）→（９−４）
式（９−３）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム９（ｉｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム９（ｉｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム９（ｉｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，NH4Clである。
(iii)反応温度
スキーム９（ｉｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム９（ｉｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは０．５時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム９（ｉｉｉ）工程では，原料化合物（９−２及び９−３）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
１０．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム１０）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基であり，
Ｒ４４は，炭素原子，又は窒素原子を示し，
Ｒ４５は，水素原子，シアノ基，又はＣ１−５ニトロ基を示し，
Ｒ４６は，水素原子，又はＣ１−５アルキル基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（１０−１）→（１０−２）（アジ化物の合成）
式（１０−１）で示される化合物は，上述した方法により得ることができる。
この工程に関する反応触媒等はスキーム４（ｉ）と同じである。
（ｉｉ）（１０−２）→（１０−３）（シュタウディンガー還元）
この工程に関する反応触媒等はスキーム４（ｉｉ）と同じである。
（ｉｉｉ）（１０−３）＋（１０−４）→（１０−５）
式（１０−４）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム１０（ｉｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム１０（ｉｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム１０（ｉｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１０（ｉｉｉ）工程に用いられる触媒の例は，Ｅｔ３Ｎである。
(iii)反応温度
スキーム１０（ｉｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム１０（ｉｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは２時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム１０（ｉｉｉ）工程では，原料化合物（１０−３），（１０−４）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌または還流することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置，還流は公知の還流装置により行うことができる。
１１．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム１１）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４７で示される基であり，
Ｒ４７は，Ｃ１−５アルキル基，又は−ＣＯ−Ｒ４７１を示し，
Ｒ４７１は，Ｃ１−５アルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（９−３）→（１１−１）
この工程の反応触媒等はスキーム５（ｉｉｉ）と同じである。
（ｉｉ）（１１−１）＋（１１−２）→（１１−３）
式（１１−２）で示される化合物は，市販されているものを購入することにより入手できる。又は当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。この工程における反応触媒等はスキーム１（ｉｉｉ）と同じである。
１２．Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム１２）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，−ＮＨＲ４８で示される基であり，
Ｒ４８は，水素原子，Ｃ１−５アルキル基，又は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示し，
Ｒ４８１は，水素原子，又は−ＣＯ−ＣＨ３を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（１０−３）＋（１２−１）→（１２−２）（アミド化合物の合成）
式（１２−１）で示される化合物は，上述した方法により製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム１２（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム１２（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，テトラヒドロフラン，メタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム１２（ｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１２（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，Ｅｔ３Ｎ，ピリジンである。
(iii)反応温度
スキーム１２（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは−２０℃〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム１２（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１時間〜７２時間である。
(v)操作
スキーム１２（ｉ）工程では，原料化合物（１０−３）及び（１２−１）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
１３．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム１３）
Ｒ １
Ｒ１は，スキーム１と同じである。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨＲ５０で示される基であり，
Ｒ５０は，水素原子，又は−ＳＯ２−Ｒ５０１を示し，
Ｒ５０１は，アミノ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）S,S−ジメチルイミノジチオカルボナートヒドロヨーシド＋（１３−１）→（１３−２）
S,S−ジメチルイミノジチオカルボナートヒドロヨーシドは，常法又はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，９４８−９４９で示されている手法などを用いて得ることができる。
式（１３−１）で示される化合物は，常法又はＣｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９５８），９１，１３３９−４１で示されている手法などを用いて得ることができる。
(i)反応溶媒
スキーム１３（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム１３（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，アセトニトリル，ジクロロメタン又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム１３（ｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１３（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，トリエチルアミンである。
(iii)反応温度
スキーム１３（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは−１００℃〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム１３（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは２時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム１３（ｉ）工程では，原料化合物（１３−１及びS,S−ジメチルイミノジチオカルボナートヒドロヨーシド）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉ）（１３−２）→（１３−３）（メチルチオ基→アミノ基への置換）
(i)反応溶媒
スキーム１３（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム１３（ｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，トルエン又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム１３（ｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１３（ｉｉ）工程に用いられる触媒の例は，アンモニアである。
(iii)反応温度
スキーム１３（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０℃〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム１３（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは５分〜１０時間である。
(v)操作
スキーム１３（ｉｉ）工程では，反応温度下で原料化合物（１３−２）及び触媒を反応溶媒に溶解させることが好ましい。
（ｉｉｉ）（１３−３）＋（１０−３）→（１３−４）
(i)反応溶媒
スキーム１３（ｉｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム１３（ｉｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，メタノール又はこれらの混合溶媒である。
(ii)触媒
スキーム１３（ｉｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。
(iii)反応温度
スキーム１３（ｉｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１０〜１００℃である。
(iv)反応時間
スキーム１３（ｉｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは２時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム１３（ｉｉｉ）工程では，原料化合物（１３−３及び１０−３）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で加熱することが好ましい。加熱は公知の加熱装置により行うことができる。
１４．以下のＲ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４の合成（スキーム１４）
Ｒ １
Ｒ１は，
Ｒ１３Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６Ｎ）Ｃ＝Ｎ−で示される基を示し，
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６は，同一でも異なってもよく，
水素原子，
ハロゲン原子，
ニトロ基，
Ｃ１−５アルキル基，
Ｃ１−３アルコキシ基，
Ｃ１−３アルキルチオ基，
Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，
Ｃ６−１０アリール基，又は
隣り合うＲ１３，Ｒ１５，窒素原子，及び炭素原子が環状に結合したイミダゾリジンを示す。
Ｒ ２
Ｒ２は，スキーム４と同じである。
Ｒ ３
Ｒ３は，スキーム６と同じである。
Ｒ ４
Ｒ４は，
水素原子，
ハロゲン原子，
シアノ基，
Ｃ１−３アルコキシ基，
−Ｎ３で示される基，
−Ｒ４１−Ｒ４２で示される基，
−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４３で示される基，
−ＮＨＣ（ＮＨ（Ｒ４６））＝Ｒ４４Ｒ４５で示される基，
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４７で示される基，
−ＮＨＲ４８で示される基，
−Ｃ（ＯＣＨ３）＝Ｒ４９で示される基，又は
−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨＲ５０で示される基を示す。
Ｒ４１は，（表のＶ，Ｖ’，Ｖ”のＲ４１）を示し，
Ｒ４２は，
水素原子，
ハロゲン原子，
Ｃ１−５アルキル基，
Ｃ１−３アルコキシ基，
Ｃ１−３アルキルチオ基，
Ｃ１−３ハロゲノアルキル基
Ｃ６−１０アリール基又は，
Ｃ７−１０のアラルキル基を示し，
Ｒ４３は，水素原子，又は−ＳＯ２−Ｒ４３１を示し，
Ｒ４３１は，アミノ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示し，
Ｒ４４は，炭素原子，又は窒素原子を示し，
Ｒ４５は，水素原子，シアノ基，又はＣ１−５ニトロ基を示し，
Ｒ４６は，水素原子，又はＣ１−５アルキル基を示し，
Ｒ４７は，Ｃ１−５アルキル基，又は−ＣＯ−Ｒ４７１を示し，
Ｒ４７１は，Ｃ１−５アルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示し，
Ｒ４８は，水素原子，Ｃ１−５アルキル基，又は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４８１を示し，
Ｒ４８１は，水素原子，又は−ＣＯ−ＣＨ３を示し，
Ｒ４９は，酸素原子，又は＝ＮＨで示される基を示し，
Ｒ５０は，水素原子，又は−ＳＯ２−Ｒ５０１を示し，
Ｒ５０１は，アミノ基，Ｃ１−３ハロゲノアルキル基，又はＣ６−１０アリール基を示す。
Figure 0006378179
（ｉ）（１４−１）→（１４−２）
式（１４−１）で示される化合物は，上述した方法により製造することができる。
(i)反応溶媒
スキーム１４（ｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム１４（ｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，ジメチルホルムアミドである。
(ii)触媒
スキーム１４（ｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１４（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，NaOH，CS2，CH3Iである。
(iii)反応温度
スキーム１４（ｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは−５０℃〜５０℃である。
(iv)反応時間
スキーム１４（ｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは１時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム１４（ｉ）工程では，原料化合物（１４−１）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
（ｉｉ）（１４−２）→（１４−３）
(i)反応溶媒
スキーム１４（ｉｉ）工程に用いられる反応溶媒は，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，アセトン等の極性溶媒；ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒があげられる。スキーム１４（ｉｉ）工程に用いられる好ましい反応溶媒の例は，ジメチルホルムアミドである。
(ii)触媒
スキーム１４（ｉｉ）工程は，触媒の存在下に行われてもよいし，触媒が存在しない状態で行われてもよい。スキーム１（ｉ）工程に用いられる触媒の例は，エチレンジアミンである。
(iii)反応温度
スキーム１４（ｉｉ）工程における反応温度は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは５０℃〜１５０℃である。
(iv)反応時間
スキーム１４（ｉｉ）工程における反応時間は，原料化合物，溶媒などに応じて調整すればよいが，好ましくは２時間〜２４時間である。
(v)操作
スキーム１４（ｉｉ）工程では，原料化合物（１４−２）及び触媒を反応溶媒に溶解させ，反応温度下で撹拌することが好ましい。撹拌は公知の撹拌装置により行うことができる。
スキーム１５
スキーム１５は，式（Ａ−１）の化合物から式（Ａ−３）の化合物（グアニジン化合物）を得るための反応スキームである。
Figure 0006378179
上記式においてＲ２は，式（ＩＩ），式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される基を示す。これらは，それぞれＲ２１，Ｒ２２，及びＲ２３に相当する。なお式（ＩＩ）〜式（ＩＶ）において，Ｒ１に隣接する窒素原子（Ｎ）との結合部分に記号（＊）を付与した。
Figure 0006378179
Figure 0006378179
Figure 0006378179
そして，Ｒ３７は，メチレン基（−ＣＨ２−），酸素原子（−Ｏ−），又は硫黄原子（−Ｓ−）を示す。Ｒ３７が，メチレン基（−ＣＨ２−），酸素原子（−Ｏ−），及び硫黄原子（−Ｓ−）である場合，式（Ａ−１）の化合物は，それぞれ以下のとおり，５−クロロ−ペンタノイル−クロライド（5-Chloro-pentanoyl chloride），（２−クロロ−エトキシ）−アセチル クロライド（(2-Chloro-ethoxy)-acetyl chloride），及び（２−クロロ−エチルスルファニル）−アセチル クロライド（(2-Chloro-ethylsulfanyl)-acetyl chloride）である。これらの化合物は市販されているため入手することができる。
Figure 0006378179
式（Ａ−１）の化合物から式（Ａ−２）の化合物を得るためには，以下のようにすればよい。以下の合成方法は，例えば米国特許第４３６２７３６号明細書及びＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００４,４７,２９３５に開示された方法を参照しつつ行えばよい。すなわち，式（Ａ−１）で示される化合物は市販されているため，それぞれ入手する。水酸化カリウム，クロロホルム，およびヒドラジンによって調整されたジアゾメタンのエーテル溶液を氷冷下に，攪拌しつつ，式（Ａ−１）で示される化合物を滴下し，その後，放置する。その後，溶液に塩化水素ガスを通過させ，水酸化ナトリウムを添加し，エーテル層を分離する。エーテル層を水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，蒸留により除去する。残渣を減圧下に蒸留すると，式（Ａ−２）で示される化合物を得ることができる。
式（Ａ−２）の化合物から式（Ａ−３）の化合物を得るためには，以下のようにすればよい。以下の合成方法は，例えばＭａｃｒｏｍｏｌ.Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ.２００６,２７,１７３９，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９８２,４７,４３２７，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９８,６３,２７９６，およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ,１９９７,３８,１０６５.に開示された方法を参照しつつ行えばよい。アセトンを溶媒とした，式（Ａ−２）の化合物とグアニルチオウレアの混合溶液を撹拌し，還流する。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）により精製する。このようにして式（Ａ−３）の化合物を得ることができる。
ここで，グアニルチオウレアに替えて，式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される基を有する化合物を用いることで，Ｒ２が式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される式（Ａ−３）の化合物を得ることができる。
スキーム１６
スキーム１６は，式（Ａ−３）の化合物から式（Ａ−６）の化合物を得るための反応スキームである。
Figure 0006378179
式（Ａ−３）の化合物から式（Ａ−４）の化合物を得るためには，以下のようにすればよい。以下の合成方法は，例えば米国特許第４３６２７３６号明細書及びＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００４,４７,２９３５に開示された方法を参照しつつ行えばよい。式（Ａ−３）の化合物とシアン化ナトリウムを，ジメチルスルホキシドに加え，溶液を７５℃で一晩加熱する。その後，減圧下で反応液を除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）を用いて精製する。このようにして，式（Ａ−４）の化合物を得ることができる。
式（Ａ−４）の化合物から式（Ａ−５）の化合物を得るためには，以下のようにすればよい。以下の合成方法は，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８３,２６,１４０に開示された方法を参照しつつ行えばよい。無水メタノールおよびクロロホルムを溶媒とした，式（Ａ−４）の化合物の溶液を０℃に冷却し，同じ温度に保ったまま，乾燥した塩化水素ガスを３時間吹き込み続ける。その後，混合物を０〜４℃に２０時間保ち，次いで減圧化で濃縮し，イミド塩酸塩の結晶性固体を得る。その反応混合物を，過剰の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得る。その混合溶液を濾過し，残渣をエタノールで洗浄して式（Ａ−５）の化合物を得ることができる。
式（Ａ−５）の化合物から式（Ａ−６）の化合物を得るためには，以下のようにすればよい。以下の合成方法は，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８３,２６,１４０に開示された方法を参照しつつ行えばよい。メタノールを溶媒とした，式（Ａ−５）の化合物の溶液に塩化アンモニウムを添加する。反応混合物は室温下で１２時間撹拌し，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア一水和物，２００／２０／１）により精製し，式（Ａ−６）の化合物を得ることができる。
スキーム１７（Ｒ４が，式（Ｖ）で示される化合物を得るためのスキーム）
スキーム１７は，式（Ａ−６）の化合物から式（Ａ−７）の化合物を得るための反応スキームである。
Figure 0006378179
式（Ａ−６）の化合物から式（Ａ−７）の化合物を得るためには，以下のようにすればよい。以下の合成方法は，例えば及びＪ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ．１９４９,７１,６１６及び米国特許第４３６２７３６号明細書に開示された方法を参照しつつ行えばよい。式（Ａ−６）の化合物とナトリウムエトキシドを，室温下で無水メタノールに加える。その後，溶液に市販のエチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）を加え，室温下で１２時間撹拌する。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）により精製し，式（Ａ−７）の化合物を得ることができる。
３−オキソ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−ブチル酸エチルエステル（3-Oxo-2-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-butyric acid ethyl ester）のフェニル基やその他の部位の水素原子が他の基に置換された化合物を用いることで，Ｒ４が式（Ｖ）（すなわちＲ５）で示される化合物であってＲ５１〜Ｒ５４が様々な置換基である化合物を合成できる。
スキーム１８（Ｒ４が，式（ＶＩ）で示される化合物を得るためのスキーム）
スキーム１８は，Ｒ４が式（ＶＩ）で示される化合物を得るためのスキームである。
Figure 0006378179
Ｒ４が式ＶＩで示される化合物を得るためには，以下のようにすればよい。以下の合成方法は，米国特許第４３６２７３６号明細書及びＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００４,４７,２９３５に開示された方法を参照しつつ行えばよい。式（Ａ−４）の化合物の無水メタノール／クロロホルム溶液を０℃まで冷却した後，同温度下で乾燥塩化水素ガスを３時間吹き込む。その後，混合溶液を０〜４℃に２０時間保ち，次いで減圧化で濃縮し，イミド塩酸塩の結晶性固体を得る。その反応混合物を，過剰の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得る。その混合溶液を濾過し，残渣をエタノールで洗浄し，式（Ａ−５）の化合物を得る。式（Ａ−５）の化合物をメタノールに溶解させ，溶液にトリフルオロメタンスルホンアミドを添加する。反応混合物は室温下で１２時間撹拌し，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）により精製し，Ｒ４が式ＶＩで示される，式（Ａ−１２）の化合物を得ることができる。
上記のとおり，式（Ａ−１２）で示される化合物は，スキーム１６（Ａ−５）で示される化合物に，式（Ａ−１１）で示されるスルホアミド化合物を作用させることで得ることができる。
Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３は，同一でも異なってもよく，水素原子，メチル基，エチル基，又はハロゲン原子を示す。Ｒ６１，Ｒ６２及びＲ６３の好ましい例は，ハロゲン原子であり，フッ素原子がより好ましい。
スキーム１９（Ｒ３が，式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得るためのスキーム）
スキーム１９は，Ｒ３が式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得るためのスキームである。
Figure 0006378179
先に説明した式（Ａ−４）で示される化合物の無水メタノール／クロロホルム（１０ｍｌ／２０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した後，同温度下で乾燥塩化水素ガスを吹き込む。混合溶液を０〜４℃に例えば２０時間保つ。溶液を減圧化で濃縮することで，イミド塩酸塩の結晶性固体を得ることができる。その溶液を，過剰の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得ることができる。溶液を濾過し，残渣をエタノールで洗浄することで，式（Ａ−５１）で示される化合物を得ることができる。式（Ａ−５１）で示される化合物をメタノールに溶解させ，溶液に硫酸ジアミドを添加する。反応混合物を室温下で撹拌し，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣をクロマトグラフィーにより精製する。このようにして，式（Ａ−５２）で示される化合物を得ることができる。
スキーム２０（Ｒ４が，式（ＩＸ）で示される化合物を得るためのスキーム）
スキーム２０は，Ｒ４が式（ＩＸ）で示される化合物を得るためのスキームである。
Figure 0006378179
以下の工程は，以下の文献を参考に行うことができる。
ａ）ＵＳ ４３６２７３６Ａ；ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，２７，１７３９；ｃ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２７９６；ｄ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８，１０６５．Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３，２６， １４０；ｅ）Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １９５９，８１，２２２０；ｆ）Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ １９５９， ８１，４６３５．Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． ２００６， ２７， １７３９； ｇ）Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８２， ４７， ４３２７．
先に得られた式（Ａ−３）で示される化合物，ジメチルスルホキシド，およびアジ化ナトリウムを混合した後，撹拌しつつ７５℃に加熱する。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去し，残渣をクロマトグラフィーにより精製することで，式（Ａ−６１）で示される化合物を得ることができる。
トリフェニルホスフィンを，式（Ａ−６１）で示される化合物のテトラヒドロフラン／水溶液に加える。反応溶液を室温下で撹拌し，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去した後，残渣にエタノールを加えて結晶化することで，式（Ａ−６２）で示される化合物を得ることができる。
無水メタノールと，式（Ａ−６２）で示される化合物，３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル，およびトリエチルアミンの混合液を室温下，窒素大気中で１２時間撹拌する。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去する。集めた残渣をジエチルエーテルで洗浄し，乾燥して式（Ａ−６３）で示される化合物を得ることができる。（Ａ−６３）で示される化合物のメタノール溶液にアンモニア水を加え，一晩中還流する。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去した後，残渣をクロマトグラフィーにより精製することで，式（Ａ−６４）で示される化合物を得ることができる。
スキーム２１（Ｒ４が，式（ＶＩＩ）で示される化合物を得るためのスキーム）
スキーム２１は，Ｒ４が式（ＶＩＩ）で示される化合物を得るためのスキームである。
Figure 0006378179
このスキームは，以下の文献を参考にして行うことができる。
ａ）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３，２６， １４０；ｂ） Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １９５９，８１，２２２０；ｃ） Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ １９５９， ８１，４６３５．；ｄ）Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． ２００６， ２７， １７３９；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８２， ４７， ４３２７．
１０ｍｌの無水メタノールと，式（Ａ−６２）で示される化合物，３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル，およびトリエチルアミンの混合液を室温下，窒素大気中で撹拌する。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去する。集めた残渣をジエチルエーテルで洗浄し，乾燥することで，式（Ａ−７１）で示される化合物を得ることができる。式（Ａ−７１）で示される化合物のメタノール溶液にアンモニア水を加え，一晩中還流する。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去した後，残渣をクロマトグラフィーにより精製することで，式（Ａ−７２）で示される化合物を得ることができる。
特に式Ｒ２が式（ＩＩＩ）で示される化合物は，上記のスキームのほか，実施例における工程９〜１１に開示された方法を適宜修正することによっても製造することができる。また，Ｒ３が式（ＶＩ），（ＶＩＩ），及び（ＩＸ）の化合物は，上記したスキーム１８等を参照することによっても製造できる。Ｒ２が，硫黄原子（−Ｓ−）ではなく，メチレン基（−ＣＨ２−）又は酸素原子（−Ｏ−）である場合もこれらを参照することで，製造できる。
特に式Ｒ２がＲ２３で示される化合物は，上記のスキームのほか，実施例に開示された方法を適宜修正することによっても製造することができる。また，Ｒ３が式（ＶＩ），（ＶＩＩ），及び（ＩＸ）の化合物は，上記したスキーム１８等を参照することによっても製造できる。Ｒ３７が，硫黄原子（−Ｓ−）ではなく，メチレン基（−ＣＨ２−）又は酸素原子（−Ｏ−）である場合もこれらを参照することで製造できる。
塩を得るスキーム
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は，化合物を製造する過程においても生成される。この際に生成する塩を精製することで，化合物の薬学的に許容される塩を製造できる。また，化合物に含まれる水酸基は，例えばアルカリを加えることで容易にアルカリ塩に置換できる。このように，本発明の化合物を製造した後に酸やアルカリと作用させることで本発明の化合物の薬学的に許容される塩を生成できる。
水和物を得るスキーム
本発明の化合物は，放置すると水和物を形成する。このため，例えば，本発明の化合物を製造した後，水分存在下に放置することで水和物を得ることができる。
本発明の化合物を含むＯＣＴ３の検出剤
ＯＣＴ３蛋白質の存在量を確認したい生物組織や培養細胞，人工膜等に本発明の化合物等を有する検出剤水溶液を滴下する。すると，本発明の化合物6がOCT3蛋白質に結合するため，水溶液の本発明の化合物濃度が減少する。すなわち，水溶液における本発明の化合物の濃度を測定し，本発明の化合物の濃度が減少した場合，OCT3蛋白質が存在していることがわかる。ＯＣＴ３蛋白質に対する抗体が市販されており，検出剤として利用することができる。しかしながら，抗体は高分子蛋白質であることから，熱に弱いため低温で保存する必要がある。また，抗体は高分子蛋白質であることから，長期保存が困難であり，製造費用が高価である。一方，本発明の化合物等は，熱に強く，常温で長期保存が可能で，化学合成により比較的安価に製造できる。
本発明の化合物を含むＯＣＴ３の活性阻害剤は，再表2005/084707号公報に開示された方法と同様にして製造できる。ＯＣＴ３の活性の例は，モノアミン神経伝達物質であるドパミン，セロトニン，ノルアドレナリン，ヒスタミン，アセチルコリンや，ドパミン神経毒MPP+，覚せい剤等の輸送活性である。これらの活性の測定はＢｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００２；１３６(６)：８２９−８３６に掲載された方法に従って行うことができる。
文献Kitaichi et al., Neuroscience Letters, 2005, 382:195-200より，ＯＣＴ３の阻害活性をもつＯＣＴ３アンチセンスは，マウスを用いた強制水泳試験の無動時間の短縮から抗うつ作用が確認されている。また文献Sata et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 315(2):888-895よりファモチジンが強いＯＣＴ３活性阻害作用をもつことが報告されいる。さらに国際公開WO0193863号パンフレットでは，ファモチジンを用いた臨床試験において複数の診断方法で抗うつ作用が確認されている。以上より，本発明の化合物等を含むＯＣＴ３の活性阻害剤は，うつ病及びうつ様症状（身体的抑うつ，単極性うつ，心因性機能的疾患，非定形うつ，気分変調症，双極性感情病，季節性うつ，持続性気分障害を含む）の治療に有効である。
実施例において実証されたとおり，本発明の化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物は，ＯＣＴ３阻害活性を有する。このため，本発明は，上記したＯＣＴ３の阻害剤を有効成分として含むうつ病及びうつ様症状の治療剤をも提供する。うつ病及びうつ様症状には，身体的抑うつ，単極性うつ，心因性機能的疾患，非定形うつ，気分変調症，双極性感情病，季節性うつ，及び持続性気分障害が含まれる。
本発明の化合物は，経口又は非経口的に投与することができ，その投与に適する形態に製剤化することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり，その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては，製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり，例えばゼラチン，乳糖，白糖，酸化チタン，デンプン，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロース，トウモロコシデンプン，マイクロクリスタリンワックス，白色ワセリン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，無水りん酸カルシウム，クエン酸，クエン酸三ナトリウム，ヒドロキシプロピルセルロース，ソルビトール，ソルビタン脂肪酸エステル，ポリソルベート，ショ糖脂肪酸エステル，ポリオキシエチレン，硬化ヒマシ油，ポリビニルピロリドン，ステアリン酸マグネシウム，軽質無水ケイ酸，タルク，植物油，ベンジルアルコール，アラビアゴム，プロピレングリコール，ポリアルキレングリコール，シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては，例えば錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤，エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ，これらは，製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚，液体製剤にあっては，用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合，必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく，更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は，本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％，好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ，又，医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％，好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合，その投与量及び投与回数は，患者の性別，年齢，体重，症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが，一般に経口投与の場合，成人１日あたり体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇ，好ましくは０．０１〜２ｍｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又，症状によっては予防的に投与することも可能である。
以下，実施例を用いて本発明を具体的に説明する。しかしながら，本発明は当業者に自明な範囲で適宜実施例を修正することができるものであって，実施例に限定されるものではない。また，以下の実施例におけるＳＲ２０６８などの呼び名や式（Ａ−１）などの式は，化合物を区別するための識別ＩＤであって，一般的なものではない。
工程１．５-クロロ吉草酸クロリドから２−（４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル）グアニジンの合成
Figure 0006378179
材料
市販の５-クロロ吉草酸クロリド
試薬及び条件
a）シアナミド, エーテル, ０°Ｃ
b）グアニルチオウレア，アセトン，７０°Ｃ
実験手順
１，６−ジクロロヘキサン−２−オン（化合物２）の合成 ［１］
水酸化カリウム（８０ｇ，１．４３ｍｏｌ），クロロホルム（４８ｇ，０．４１ｍｏｌ），およびヒドラジン（１１．７６ｇ，８５％，０．２ｍｏｌ）によって調整されたジアゾメタンのエーテル溶液２００ｍｌを，撹拌しながら，５−クロロ吉草酸クロリドのエーテル溶液３０ｍｌ（６ｇ，３９ｍｍｏｌ）に０℃で滴下し，溶液は同温下で２時間放置した。
溶液に，０．５時間の間塩化水素ガスを通過させた。溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを１００ｍｌ添加し，エーテル層を分離した。エーテルは，水で２回洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，蒸留により除去した。残渣を減圧下で蒸留し，１，６−ジクロロヘキサン−２−オン（４．８ｇ，７３．３％）を得た。
２−［４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物３）の合成 ［１］
アセトン８０ｍｌを溶媒とした，１，６−ジクロロヘキサン−２−オン（４．７ｇ，２８ｍｍｏｌ）とグアニルチオウレア（３．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）の混合液を撹拌し，７５℃で一晩還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン ／メタノール，５０／１）により精製し，２−［４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（３．７７ｇ，５８％）（化合物３）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)：δ１．７１（ｂｒ，２Ｈ）；１．９２（ｂｒ，２Ｈ）；２．５３（ｂｒ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；３．６６（ｂｒ，２Ｈ），６．３５（Ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）．
Ｍ.Ｗ.：２３２，ＥＳＩ−ＭＳ： ２３３（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ｉ）ＵＳ ４３６２７３６Ａ；ｉｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.２００４, ４７, ２９３５
工程２.２−［４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル］グアニジンからＳＲ−２０６８の合成
Figure 0006378179
材料
２−［４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（工程１の最終産物（工程１の化合物３））
試薬及び条件
ａ）アジ化ナトリウム，ジメチルスルホキシド，７５°C
ｂ）無水塩化水素，メタノール／クロロホルム
ｃ）塩化アンモニウム，無水メタノール
実験手順
２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物２）の合成 ［１］
２−［４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物１）（４．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（１．１８ｇ，２４ｍｍｏｌ）を，ジメチルスルホキシド３０ｍｌに加え，溶液を７５℃で一晩加熱した。その後，減圧下で反応液を除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）を用いて精製し，２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（４．０５ｇ，９１％）（化合物２）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)：δ１．７３（ｂｒ，４Ｈ）；２．５６（ｂｒ，２Ｈ，）；３．３５（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ）；３．７１（ｄ，２Ｈ）；６．３８（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
Ｍ．Ｗ．：２２３，ＥＳＩ−ＭＳ：２２４（Ｍ＋Ｈ）．
５−［２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イル］ペンタイミドアミド（ＳＲ−２０６８）の合成 ［２］
無水メタノールおよびクロロホルム（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を溶媒とした，２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物２）（０．４５ｇ，２ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し，同じ温度に保ったまま，乾燥した塩化水素ガスを３時間吹き込み続けた。その後，混合物を０〜４℃に２０時間保ち，次いで減圧化で濃縮し，イミド塩酸塩の結晶性固体を得た。その反応混合物を，過剰の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得た。その混合溶液を濾過し，残渣をエタノールで洗浄して化合物３を得た。化合物３は５ｍｌのメタノールに溶解させ，溶液に塩化アンモニウム（０．１６ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温下で１２時間撹拌し，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア一水和物，２００／２０／１）により精製し，化合物ＳＲ−２０６８（０．３５ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ１．５８（ｂｒ，４Ｈ）；２．０５（ｂｒ，２Ｈ）；３．１３（ｂｒ，２Ｈ）；３．２９（ｂｒ，７Ｈ，ＮＨ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：２４０，ＥＳＩ―ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ｉ）ＵＳ ４３６２７３６Ａ；ｉｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２００４, ４７, ２９３５
２．Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９８３，２６, １４０.
工程３．ＳＲ−２０６８からＳＲ−２０７６の合成
Figure 0006378179
材料
エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）：市販品
ＳＲ−２０６８：５−［２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イル］ペンタイミドアミド：工程２の最終産物
試薬及び条件
ａ）ナトリウムエトキシド，無水メタノール
実験手順
ＳＲ−２０７６の合成 ［１］
５−［２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イル］ペンタイミドアミド（ＳＲ−２０６８）（０．４８ｇ，２ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（０．３４ｇ，５ｍｍｏｌ）を室温下で２０ｍｌの無水メタノールに加えた。その後，混合溶液にエチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）（０．４９６ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え，室温下で１２時間撹拌し続けた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）により精製し，生成化合物ＳＲ−２０７６（０．４３ｇ，５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３−ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ１．７２５（ｂｒ，４Ｈ）； １．９７５（Ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｂｒ，４Ｈ）； ２．７６２（ｂｒ，４Ｈ）； ６．３０７（Ｓ，１Ｈ）；７．１４９〜７．１９３（ｍ，５Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：４１０，ＥＳＩ−ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ｉ）Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. １９４９,７１； ６１６； ｉｉ）ＵＳ ４３６２７３６Ａ
工程４．２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジンからＳＲ−２０６５の合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ｂ）無水塩化水素，メタノール／クロロホルム
ｂ）トリフルオロメタンスルホンアミド，無水メタノール
材料
２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン
実験手順
ＳＲ−２０６５の合成 ［１］
工程２における化合物２である２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物１）（０．４５ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水メタノール／クロロホルム（１０ｍｌ／２０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した後，同温度下で乾燥塩化水素ガスを３時間吹き込み続けた。
その後，混合溶を０〜４℃に２０時間保ち，次いで減圧化で濃縮し，イミド塩酸塩の結晶性固体を得た。その反応混合物を，過剰の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得た。その混合溶液を濾過し，残渣をエタノールで洗浄して化合物２を得た。
化合物２は５ｍｌのメタノールに溶解させ，溶液にトリフルオロメタンスルホンアミド（０．４４７ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温下で１２時間撹拌し，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）により精製し，化合物ＳＲ−２０６５（０．２７ｇ，３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ１．６４（ｂｒ，４Ｈ）；２．３８（ｂｒ，２Ｈ）；２．６１（ｂｒ，２Ｈ）；４．８３（ｂｒ，６，ＮＨ）；６．７０（Ｓ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：３７２，ＥＳＩ−ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ｉ）ＵＳ ４３６２７３６Ａ；ｉｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２００４, ４７, ２９３５
工程５．２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジンからＳＲ−２０６６の合成
Figure 0006378179
試薬および条件
ｂ）トリフルオロメタンスルホンアミド，無水メタノール
材料
２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン
実験手順
ＳＲ−２０６６の合成 ［１］
工程２における化合物２である２−［４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（０．４５ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水メタノール／クロロホルム（１０ｍｌ／２０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した後，同温度下で乾燥塩化水素ガスを３時間吹き込み続けた。混合溶液は０〜４℃に２０時間保たれた後，減圧化で濃縮し，イミド塩酸塩の結晶性固体を得た。その溶液を，過剰の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得た。溶液を濾過し，残渣をエタノールで洗浄して化合物２を得た。化合物２は５ｍｌのメタノールに溶解させ，溶液に硫酸ジアミド（０．２８８ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温下で１２時間撹拌し，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア一水和物，２００／２０／１）により精製し，化合物ＳＲ−２０６６（０．４３ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ.７１ （ｂｒ，４Ｈ）；２．２７（ｂｒ，２Ｈ）； ２．５９（ｂｒ，２Ｈ）； ４．８３（ｂｒ，８Ｈ, ＮＨ）；６．３３（Ｓ，１Ｈ）.
Ｍ．Ｗ．：３１９，ＥＳＩ−ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ｉ）ＵＳ ４３６２７３６Ａ；ｉｉ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５
工程６．５−クロロ吉草酸クロリドから２−［４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジンの合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）シアナミド（ＣＨ２Ｎ２），エーテル，０℃
ｂ）グアニルチオウレア，アセトン，７０℃
ｃ）アジ化ナトリウム（ＮａＮ３），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），７０℃
ｄ）トリフェニルホスフィン，テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ
実験手順
１，６−ジクロロヘキサン−２−オン（化合物２）の合成 ［１］
水酸化カリウム（８０ｇ，１．４３ｍｏｌ），クロロホルム（４８ｇ，０．４１ｍｏｌ），およびヒドラジン（１１．７６ｇ，８５％，０．２ｍｏｌ）によって調整されたジアゾメタンのエーテル溶液２００ｍｌを，撹拌しながら，５−クロロ吉草酸クロリドのエーテル溶液３０ｍｌ（６ｇ，３９ｍｍｏｌ）に０℃で滴下し，溶液は同温下で２時間放置した。反応液に，０．５時間の間塩化水素ガスを通過させた。溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを１００ｍｌ添加し，エーテル層を分離した。エーテルは，水で２回洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した後，蒸留により除去した。残渣を減圧下で蒸留し，１，６−ジクロロヘキサン−２−オン（４．８ｇ，７３．３％）（化合物２）を得た。
２−［４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物３）の合成 ［１］
アセトン８０ｍｌを溶媒とした，１，６−ジクロロヘキサン−２−オン（４．７ｇ，２８ｍｍｏｌ）とグアニルチオウレア（３．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）の混合液を撹拌し，７５℃で一晩還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン ／メタノール，５０／１）により精製し，２−［４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（３．７７ｇ，５８％）（化合物３）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ３００ＭＨｚ)： δ１．７１（ｂｒ，２Ｈ）；１．９２（ｂｒ，２Ｈ）；２．５３（ｂｒ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；３．６６（ｂｒ，２Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ).
Ｍ．Ｗ．：２３２，ＥＳＩ−ＭＳ：２３３（Ｍ＋Ｈ）．
２−［４−（４−アジドブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物４）の合成 ［２］
ジメチルスルホキシド３０ｍｌと，２−［４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物３）（１．１６ｇ，５ｍｍｏｌ），およびアジ化ナトリウム（０．３６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を混合した後，一晩の間混合液を撹拌しつつ７５℃に加熱し続けた。 出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン ／メタノール，５０／１）により精製し，２−［４−（４−アジドブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（１．１７ｇ，９８％）（化合物４）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ３００ＭＨｚ)： δ１．７６（ｂｒ，４Ｈ）；２．５４（ｂｒ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；３．７１（ｂｒ，２Ｈ）；６．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）．
２−［４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（化合物５）の合成 ［２］
トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を，２−（４−（４−アジドブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（化合物４）（０．９６ｇ，４ｍｍｏｌ）の３０ｍｌテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（容量％，２／１）溶液に加えた。反応溶液は室温下で４時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去した後，残渣にエタノールを加えて結晶化し，２−［４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン（０．７７ｇ，９０％）（化合物５）を得た。
Ｍ．Ｗ．：２１３；ＥＳＩ−ＭＳ：２１４（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ｉ）ＵＳ ４３６２７３６Ａ；ｉｉ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５
２．ｉ）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，２７，１７３９；ｉｉ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２７；ｉｉｉ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２７９６；ｉｖ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８，１０６５．
工程７．２−（４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル）グアニジンからＳＲ−２０６９の合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル，トリエチルアミン，メタノール
ｂ）アンモニア一水和物，メタノール，７０℃
材料
２−［４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン
実験手順
ＳＲ−２０６９の合成 ［１］
１０ｍｌの無水メタノールと，工程６における化合物５である２−（４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン［２］（０．４２６ｇ，２ｍｍｏｌ），３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル（０．２９ｇ，２ｍｍｏｌ），およびトリエチルアミン（０．４０４ｇ，４ｍｍｏｌ）の混合液を室温下，窒素大気中で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去した。集めた残渣をジエチルエーテルで洗浄し，乾燥して化合物２を得た。化合物２の５ｍｌメタノール溶液に２０ｍｌのアンモニア水（２８％）を加え，一晩中還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認し，溶媒を減圧下で除去した後，残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン ／メタノール，１５／１）により精製し，ＳＲ−２０６９（０．３３ｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ４００ＭＨｚ)：δ１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ）；３．０２（ｔ，２Ｈ）；３．３８（ｂｒ，４Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｂ，２Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：２８０；ＥＳＩ−ＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ｉ）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３，２６， １４０； ｉｉ）Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １９５９，８１，２２２０； ｉｉｉ）Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ １９５９， ８１，４６３５．
２．ｉ）Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． ２００６， ２７， １７３９； ｉｉ）Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８２， ４７， ４３２７．
工程８．２−［４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジンからＳＲ−２０７３の合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル，トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，０℃
ｂ）１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液
材料
２−［４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジン
実験手順
ＳＲ−２０７３ ［１］
２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（０．１３６ｇ，１ｍｍｏｌ）を，０℃に保った工程６における化合物５である２−（４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン［２］（０．２１３ｇ，１ｍｍｏｌ）と（０．２０２ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に，０℃で滴下した。反応液を室温下で２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え，さらに一時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後，残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン ／メタノール，２０／１）により精製し，ＳＲ−２０７３（０．１９ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ４００ＭＨｚ)：δ１．４６（ｂｒ，２Ｈ）；１．５７（ｂｒ，２Ｈ）；２．０３（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｂｒ，３Ｈ)；３．３６（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）
Ｍ．Ｗ．：２７１；ＥＳＩ−ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ｉ）Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．１９９２， ４０， ２０６２．
２．ｉ）Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． ２００６， ２７， １７３９； ｉｉ）Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８２，４７， ４３２７；ｉｉｉ）Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．１９９８， ６３， ２７９６； ｉｖ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９７， ３８， １０６５．
工程９．［４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル］グアニジンからＳＲ−２０２３の合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）塩化チオニル，メタノール，４０℃
ｂ）水素化アルミニウムリチウム，テトラヒドロフラン
ｃ）塩化チオニル
ｄ）チオウレア，エタノール，７０℃
ｅ）３−ブロモプロピオニトリル，水酸化ナトリウム，０〜５℃
ｆ）Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素，塩化水銀，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｇ）乾燥塩化水素ガス，メタノール／クロロホルム，室温，１２時間，メタノール
ｈ）トリフルオロメタンスルホンアミド，無水メタノール
材料
２−アミノイソニコチン酸
実験手順
２−アミノイソニコチン酸メチル（化合物２）の合成 ［１］
２−アミノイソニコチン酸（２０７ｇ，１．５ｍｏｌ）のメタノール溶液（１．８Ｌ）を，５０℃で塩化チオニル（２３８ｇ，２ｍｏｌ）に滴下しつつ加えた。溶液は同温下でさらに５時間撹拌した。その後，溶媒を減圧下で除去し，残渣は，炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えて，ｐＨ＝９〜１０の塩基性にした。混合溶液をジクロロメタン（３×３００ｍｌ）を用いて抽出した後，有機層を集め，無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を濃縮し，黄色の固体２−アミノイソニコチン酸メチル（１８９ｇ， ８３％）（化合物２）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．９６（Ｓ，３Ｈ；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｂｒ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）．
（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（化合物３）の合成 ［２］
水素化アルミニウムリチウム（１１５ｇ，３ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液６００ｍｌを，アミノイソニコチン酸メチル（１５３ｇ，１ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液２００ｍｌに対し，０℃で１時間以上，滴下しながら加えた。溶液は，室温下でさらに１２時間以上撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，混合溶液に硫酸ナトリウム十水和物（５９０ｇ，３．６ｍｏｌ）を加えた。室温下でさらに２時間以上撹拌した後，その溶液をセライト層によって濾過し，固形分をテトラヒドロフラン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し，残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン ／メタノール，３０／１）により精製し，（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（３３．４ｇ，２７％）（化合物３）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．３８（ｂｒ，２Ｈ）５．９２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）； ６．４１〜６．４７（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）．
４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（化合物４）の合成 ［２］
（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（３１ｇ，０．２５ｍｏｌ）の塩化チオニル溶液１１０ｍｌに，触媒としてピリジン４ｍｌを加えた。溶液は７５℃に保ち，８時間還流した。その後，減圧下で過剰の塩化チオニルを除去し，残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン ／メタノール，５０／１）により精製し，４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（３３．８ｇ，７６％）（化合物４）を得た。
Ｍ．Ｗ．：１７９（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ＥＩ−ＭＳ：１４２（Ｍ＋）．
（２−アミノピリジン−４−イル）メチルカルバムイミドチオ酸塩酸塩（化合物５）の合成 ［３］
化合物４（２６．７ｇ，０．１５ｍｏｌ）と，チオウレア（１５．２ｇ，０．２ｍｏｌ）のエタノール水溶液１５０ｍｌを，８０℃の窒素下で３時間撹拌した。室温で冷却したのち，溶液をろ過し，残渣をエタノールで洗浄した。９５％エタノールを用いて結晶化し，化合物７（２８．９ｇ，７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)：δ３．６９（ｂｒ，５Ｈ，ＮＨ）； ４．６７（Ｓ，２Ｈ）； ６．８８（ｄ，１Ｈ）； ７．１０（Ｓ，１Ｈ）； ７．９８（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）．
３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］プロピオニトリル（化合物６）の合成 ［３］
エタノール／水（１００ｍｌ／１００ｍｌ）を溶媒とした，化合物５（２５．４ｇ，０．１ｍｏｌ)と３−ブロモプロピオニトリル（１４．１ｇ，０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し，水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌの水に対し１６ｇ）を滴下しつつ加えた。０℃で１時間，室温下で３時間撹拌した後，溶液をろ過し，残渣を水で洗浄した。エタノールを用いて結晶化し，３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］プロピオニトリル（１５．６ｇ，８０．８％）（化合物６）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)：δ２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；６．４０（ｄ，1 H)；６．６４（ｄ，１Ｈ）； ７．３７（ｔ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：１９３；ＥＳＩ―ＭＳ：１９４（Ｍ＋Ｈ）．
２−｛４−［（２−シアノエチルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝−１，３−Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−グアニジン（化合物７）の合成 ［４］
室温下で，３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ）プロピオニトリル（１３．６ｇ，７０ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２０．３ｇ，７０ｍｍｏｌ），およびトリエチルアミン（３５．５ｇ，３５０ｍｍｏｌ）の無水N,N-ジメチルホルムアミド溶液１５０ｍｌに，塩化水銀（ＩＩ）（１９．２ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加え，同温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，３０／１）により精製し，２−｛４−［（２−シアノエチルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝−１，３−Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−グアニジン（１１．９ｇ，３９％）（化合物７）を得た。
Ｍ．Ｗ．： ４３５； ＥＳＩ−ＭＳ： ４３６（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２０２３の合成 ［５］
２−｛４−［（２−シアノエチルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝−１，３−Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−グアニジン（２．１８ｇ，５ｍｍｏｌ）（化合物７）の無水メタノール／クロロホルム溶液（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を０℃まで冷却し，同温下で，乾燥塩化水素ガスを３時間吹き込み続けた。そして，溶液を０〜４℃に２０時間保った後，減圧下で濃縮し，イミド塩酸塩の結晶を得た。反応液を，飽和量の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得た。溶液を濾過し，残渣をエタノールで洗浄し，化合物８を得た。化合物８を１０ｍｌのメタノールに溶解し，トリフルオロメタンスルホンアミド（０．７４５ｇ，５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応液は室温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去した。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）を用いて精製し，ＳＲ２０２３（０．４１ｇ，２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．８０〜２．８７（ｍ，４Ｈ）；３．７１（Ｓ，２Ｈ）；４．８３（ｂｒ，６Ｈ，ＮＨ）；６．９３（ｂｒ, １Ｈ）； ７．１０（ｔ，１Ｈ）；８．１７（ｔ，１Ｈ）. Ｍ．Ｗ．：３８４；ＥＳＩ―ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９１，４４（１０），１１７２
２．ＰＣＴ Ｉｎｔ. Ａｐｐｌ．，２００４１０１５３３, ２００４
３．ｉ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５；ｂ）ＷＯ ２００５００９９８６
４．ｉ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１７８７；ｉｉ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２００３，６８，２２９０；ｉｉｉ）Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１８１；ｉｖ）Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１８５；ｖ）Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３２２７．
５．ＵＳ ４３６２７３６ａ
工程１０．３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］プロピオニトリルからＳＲ−２２１９の合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）乾燥塩化水素ガス，メタノール／クロロホルム，室温，１２時間
ｂ）塩化アンモニウム，メタノール
ｃ）ナトリウムエトキシド，エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ），メタノール
ｄ）Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素，塩化水銀（ＩＩ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，室温
ｅ）乾燥塩化水素ガス，メタノール／クロロホルム
材料
３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］プロピオニトリル（化合物１）
実験手順
３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］プロピオニトリル塩酸塩（化合物３）の合成 ［１］
無水メタノール／クロロホルム（２０ｍｌ／４０ｍｌ）を溶媒とした，３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］プロピオニトリル［２］（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）（化合物１）の溶液を０℃まで冷却し，同温下で乾燥塩化水素ガスを３時間吹き込み続けた。その後，溶液を０〜４℃に保ったまま２０時間置き，減圧下で濃縮し，イミド塩酸塩の結晶を得た。溶液を飽和量の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得た。溶液を濾過し，残渣をエタノールで洗浄して化合物２を得た。化合物２を２０ｍｌのメタノールに溶解し，アンモニウム塩（０．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を室温下で１２時間撹拌し，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去した。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア一水和物，２００／２０／１）を用いて精製し，３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］プロピオニトリル塩酸塩（１．６２ｇ，７６．８％）（化合物３）を得た。
Ｍ．Ｗ．：２１０；ＥＳＩ―ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）．
２−｛２−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］エチル｝−６−メチル−５−フェネチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物４）の合成 [３]
３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ］プロピオニトリル塩酸塩（１．４７ｇ，７ｍｍｏｌ）（化合物３）とナトリウムエトキシド（１．１９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を，室温下で無水メタノール５０ｍｌに加えた後，溶液にエチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート１．７４ｇ，７ｍｍｏｌ）（ＥＯＰＥＢ）を加え，室温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去した。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）を用いて精製し，化合物４（１．８６ｇ，７０％）を得た。
Ｍ．Ｗ．：３８０；ＥＳＩ−ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物５の合成 ［４］
化合物４（１．５２ｇ，４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素［４ｉ］（１．１６ｇ，４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を，室温下で無水N,N-ジメチルホルムアミド５０ｍｌに加えた後，溶液に塩化水銀（ＩＩ）（１．０９ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え，室温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去した。残渣はクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，２０／１）を用いて精製し，化合物５（１．２５ｇ，５１％）を得た。
Ｍ．Ｗ．：６２２；ＥＳＩ−ＭＳ：６２３（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ−２２１９の合成
化合物５（０．９４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水メタノール／クロロホルム溶液（１０ｍｌ／１０ｍｌ）を０℃まで冷却し，同温下で乾燥塩化水素ガスを４時間吹き込み続けた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去した。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）を用いて精製し，ＳＲ−２２１９（０．５０ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｍ， ４Ｈ）；２．７６（ｍ，４Ｈ）；３．３４（ｂｒ，５Ｈ，ＮＨ）；３.８２（Ｓ，２Ｈ）； ７．０２（Ｓ，１Ｈ）；７．１４〜７．２９（ｍ，６Ｈ），８．２４（ｄ，1H)．
Ｍ．Ｗ．：４９５（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．ＵＳ ４３６２７３６ａ
２．工程９における化合物６
３．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１
４．ｉ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１７８７；ｉｉ）Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００３, ６８, ２２９０；ｉｉｉ）Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１８１ ｉｖ）Ｂｉｏ. Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００２, １２, １８５； ｖ）Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００４, １４, ３２２７.；ｖｉ）Ｍａｃｒｏｍｏｌ. Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ. ２００６, ２７, １７３９.
工程１１．（２−アミノピリジン−４−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩からＳＲ−２２２９の合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）３−クロロ−Ｎ‘スルファモイルプロパンイミドアミド，エタノール，水酸化ナトリウム，０℃，１２時間
ｂ）Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素，塩化水銀（ＩＩ），N,N-ジメチルホルムアミド
ｃ）乾燥塩化水素ガス，メタノール／クロロホルム
材料
（２−アミノピリジン−４−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩（化合物１）
実験手順
３−[（２−アミノピリジン−４−イル）メチルチオ]−Ｎ‘−スルファモイルプロパンイミドアミド（化合物２）の合成 ［１］
エタノール／水（１００ｍｌ／１００ｍｌ）を溶媒とした，（２−アミノピリジン−４−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩［２］（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）（化合物１）と３−クロロ−Ｎ‘スルファモイルプロパンイミドアミド（１．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し，水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌの水に対し２ｇ)を滴下しつつ加えた。０℃で一時間，室温でさらに３時間撹拌した後，溶液を濾過し，残渣を水で洗浄し，エタノールを用いて粗精製物祖産物を結晶化した。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，２０／１）を用いて精製し，化合物２（２．２２ｇ，７６．８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｂｒ，４，ＮＨ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；５．７４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；６．４７（ｂｒ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：２８９；ＥＳＩ−ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物３の合成 ［３］
化合物２（２．０２ｇ，７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素［３ｉ］（２．０３ｇ，７ｍｍｏｌ），そしてトリエチルアミン（０．７１ｇ，７ｍｍｏｌ）を，室温下で無水N,N-ジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え，次いで溶液に塩化水銀（１．９２ｇ，７ｍｍｏｌ）を加えて同温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去した。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）を用いて精製し，化合物３（１．５６ｇ，４２％）を得た。
Ｍ．Ｗ．：５３１；ＥＳＩ−ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ−２２２９の合成 ［４］
化合物３（１．０６ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水メタノール／クロロホルム溶液（１０ｍｌ／１０ｍｌ）を０℃まで冷却し，同温下で塩化水素ガスを４時間吹き込み続けた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去した。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）を用いて精製し，ＳＲ−２２２９（０．５４ｇ，６６．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．８６（ｍ，４Ｈ）；３．８７（ｓ，２Ｈ）；４．９３（ｂｒ，１０Ｈ，ＮＨ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：４０４（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１． ｉ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５；ｉｉ）ＷＯ ２００５００９９８６
２． 工程９における化合物５
３．ｉ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１７８７；ｉｉ）Ｊ. Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ. ２００３, ６８, ２２９０； ｉｉｉ） Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Lett. ２００２, １２, １８１ ｉｖ） Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００２, １２, 1８５； ｖ） Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００４, １４, ３２２７.
４．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，２７，１７３９．
工程１２．６−メチルピリジン−２−アミンからＳＲ−２０３６の合成
Figure 0006378179
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）無水酢酸，炭酸水素ナトリウム，室温，１２時間
ｂ）過マンガン酸カリウム，８０℃，４時間
ｃ）塩化チオニル，メタノール，４０℃
ｄ）水素化アルミニウムリチウム，テトラヒドロフラン
ｅ）塩化チオニル
ｆ）チオウレア，エタノール，７０℃
ｇ）３−ブロモプロピオニトリル，水酸化ナトリウム，０〜５℃
ｈ）乾燥塩化水素ガス，メタノール／クロロホルム，室温，１２時間
ｉ）塩化アンモニウム，メタノール
ｊ）ナトリウムメトキシド，ＥＯＰＥＢ，メタノール
ｋ）Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素，塩化水銀（ＩＩ），N,N-ジメチルホルムアミド，室温
ｌ）乾燥塩化水素ガス，メタノール／クロロホルム
材料
６−メチルピリジン−２−アミン
実験手順
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物２）の合成 [1]
無水酢酸（２４５ｇ，２．４０ｍｏｌ）を，室温下で，６−メチルピリジン−２−アミン（化合物１）（２１６．３ｇ，２．００ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．３Ｌ）水溶液に滴下しながら加えた。溶液は室温で１２時間撹拌し，その後２０℃の水を１．１５Ｌ加え，さらに１０分撹拌した。ジクロロメタン（１．１５Ｌ）を用いて水層を抽出し，有機層を集め，６００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し，溶媒を濃縮して黄色の固体（２８５ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｔ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）．
６−アセトアミドピコリン酸（化合物３）の合成 ［１］
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物２）（２８５ｇ，１．９０ｍｏｌ）水溶液２．８５Ｌに，過マンガン酸カリウム（７５０．５，４．７５ｍｏｌ）を３時間，８０℃で少しずつ加え続けた。８０℃に保ったまま３時間撹拌した後，溶液をセライト層によって濾過し，固形分を熱水（２×３００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で３００ｍｌまで濃縮し，ｐＨ＝３〜３．５を示すまで６Ｎ（規定）塩酸で調整した。沈殿物を濾過して集め，乾燥して白色の固体を得た（１７１ｇ，５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ）；５．９６（ｄ，１Ｈ）；６．０９（ｔ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）．
６−アミノピコリン酸メチル（化合物４）の合成 ［１］
６−アセトアミドピコリン酸（化合物３）（１７１ｇ，０．９５ｍｏｌ）のメタノール水溶液１．７Ｌに，５０℃の塩化チオニル（１７０ｇ，１．４３ｍｏｌ）を滴下しつつ加えた。その後，溶液を同温に保ちつつ，５時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後，残渣を，炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨ＝９〜１０を示すまで調整し，ジクロロメタン（３×６５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を集め，無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し，濃縮して黄色の固体６−アミノピコリン酸メチル（１１５ｇ，８０％）（化合物４）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）： δ３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）．
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（化合物５）の合成 ［２］
水素化アルミニウムリチウム（８６ｇ，２．２５ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン水溶液５００ｍｌに対し，６−アミノピコリン酸メチル（１１４ｇ，０．７５ｍｏｌ）（化合物４）の無水テトラヒドロフラン水溶液２００ｍｌを，０℃で１時間以上，滴下しつつ加えた。溶液は室温下で１２時間の間，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認するまで撹拌した。溶液に硫酸ナトリウム十水和物（４４２．８ｇ，２．７ｍｏｌ）を加え，室温下で２時間撹拌した。溶液をセライト層によって濾過し，固形分をテトラヒドロフラン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）を用いて精製し，（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２９．８ｇ，３２％）（化合物５）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．３０（ｓ，２Ｈ）；５．２６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）；５．７８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｔ，１Ｈ）．
６−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（化合物６）の合成 ［２］
（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（化合物５）（２４．８ｇ，０．２ｍｏｌ）の塩化チオニル溶液１００ｍｌに，触媒として３ｍｌのピリジンを加えた。溶液を７５℃で８時間還流させ，減圧下で飽和分の塩化チオニルを除去した。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）を用いて精製し，化合物６（２８．９ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．３０（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；６．４７（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，１Ｈ）；８．０７（ｂ，１Ｈ，ＮＨ）．
（６−アミノピリジン−２−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩（化合物７）の合成 ［３］
６−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（２６．７ｇ，０．１５ｍｏｌ）（化合物６）とチオウレア（１５．２ｇ，０．２ｍｏｌ）のエタノール溶液１５０ｍｌを，３時間，窒素下で８０℃に保ちつつ撹拌した。溶液を室温まで冷却した後，溶液を濾過し，残渣はエタノールで洗浄した。９５％エタノールを加えて結晶化し，（６−アミノピリジン−２−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩（３１．６ｇ，８３％）（化合物７）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．５６（ｂ，５Ｈ，ＮＨ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；７．８４（ｍ，１Ｈ）；９．４６（ｂｒ，１Ｈ）；８．０７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；９．７３（ｂｒ，１Ｈ）．
３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロピオニトリル（化合物８）の合成 ［３］
（６−アミノピリジン−２−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩（２５．４ｇ，０．１ｍｏｌ）（化合物７）と３−ブロモプロピオニトリル（１４．１ｇ，０．１ｍｏｌ）のエタノール／水溶液（１００ｍｌ／１００ｍｌ)を０℃まで冷却し，水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌの水に対し１６ｇ）を滴下しつつ加えた。０℃で１時間，さらに室温下で３時間撹拌した後に，溶液を濾過し，残渣は水で洗浄した。エタノールを加えて結晶化し，３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロピオニトリル（１５．６ｇ，８１％）（化合物８）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，１Ｈ）．
３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロパンイミドアミド塩酸塩（化合物１０）の合成 ［４］
３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロピオニトリル（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）（化合物８）の無水メタノール／クロロホルム溶液（２０ｍｌ／４０ｍｌ)を０℃に冷却し，同温下で乾燥塩化水素ガスを３時間吹き込み続けた。その後，溶液を２０時間の間０〜４℃に保ち，減圧下で濃縮し，イミド塩酸塩の結晶を得た。溶液を飽和量の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得た。溶液を濾過した後，残渣はエタノールで洗浄し，化合物９を得た。化合物９を２０ｍｌメタノールに溶解させ，塩化アンモニウム（０．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温下で１２時間撹拌した後，出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。溶媒を減圧下で除去した後，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア一水和物，２００／２０／１）を用いて精製し，３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロパンイミドアミド塩酸塩（１．４９ｇ，７０．６％）（化合物１０）を得た。
Ｍ．Ｗ．：２１０，ＥＳＩ―ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）．
２−｛２−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］エチル｝−６−メチル−５−フェネチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン（化合物１１）の合成 ［５］
３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロパンイミドアミド塩酸塩（１．４７ｇ，７ｍｍｏｌ）（化合物１０）とナトリウムエトキシド（１．１９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を，室温下で，無水メタノール５０ｍｌに加えた。その後，溶液にエチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ)［８］（１．７４ｇ，７ｍｍｏｌ）を加え，同温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）を用いて精製し，２−｛２−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］エチル｝−６−メチル−５−フェネチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．８１ｇ，６８％）（化合物１１）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，４Ｈ）；２．８０（ｂｒ，４Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ，）；５．９０（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；６．４７（ｄ，１Ｈ）；７．１９〜７．３７（ｍ，６Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：３８０，ＥＳＩ−ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物１２の合成 ［６］
２−｛２−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］エチル｝−６−メチル−５−フェネチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．５２ｇ，４ｍｍｏｌ）（化合物１１），Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（１．１６ｇ，４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を無水N,N-ジメチルホルムアミド５０ｍｌに室温下で加え，その後塩化水銀（ＩＩ）（１．０９ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えて同温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，２０／１）を用いて精製し，化合物１２（１．０６ｇ，４２．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ−（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．４４（ｂｒ，１８Ｈ）；１．９９（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｍ，４Ｈ）；２．７７（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；６．５７（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ），７．１６〜７．２９（ｍ，６Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：６２２，ＥＳＩ−ＭＳ：６２３（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ−２０３６の合成 ［７］
化合物１２（０．９４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水メタノール／クロロホルム溶液（１０ｍｌ／１０ｍｌ）を０℃まで冷却し，同温下で乾燥塩化水素ガスを４時間吹き込み続けた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）を用いて精製し，化合物ＳＲ−２０３６（０．５４，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ１．９７（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｍ，４Ｈ）；２．８９（ｍ，４Ｈ）；３．８９（ｓ，２Ｈ）；４．９９（ｂ，５Ｈ，ＮＨ）；６．９３（ｍ，１Ｈ）；７．１３〜７．２４（ｍ，６Ｈ)，７．８１（ｍ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：４２２，ＥＳＩ−ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ, １９９１, ４４（１０）, １１７２
２．ＰＣＴ Ｉｎｔ. Ａｐｐｌ., ２００４１０１５３３, ２００４
３．ｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２００４, ４７, ２９３５； ｉｉ） ＷＯ ２００５００９９８６
４．ＵＳ ４３６２７３６ａ
５．Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. １９４９, ７１
６．ｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９８７, ３０, １７８７； ｉｉ） Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００３, ６８, ２２９０； ｉｉｉ） Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００２, １２, １８１ ｉｖ） Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００２, １２, １８５； ｖ） Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００４, １４, ３２２７.
７．Ｍａｃｒｏｍｏｌ. Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ. ２００６, ２７, １７３９.
８．市販品
工程１３．３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロピオニトリルからＳＲ−２０２２の合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素，塩化水銀（ＩＩ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｂ）乾燥塩化水素，メタノール／クロロホルム，１２時間
ｃ）トリフルオロメタンスルホンアミド，メタノール
材料
３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロピオニトリル（化合物１）
実験手順
化合物２の合成 ［１］
３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］プロピオニトリル（化合物１）［２］（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２．９ｇ，１０ｍｍｏｌ），そしてトリエチルアミン（５．０５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を，無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌに室温下で加えた後，塩化水銀（ＩＩ）（２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え，同温で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，３０／１）を用いて精製し，化合物２（２．４８ｇ，５７％）を得た。
Ｍ．Ｗ．：４３５，ＥＳＩ−ＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ−２０２２の合成 ［３］
化合物２（２．１８ｇ，５ｍｍｏｌ）の無水メタノール／クロロホルム溶液（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を０℃まで冷却し，同温下で乾燥塩化水素ガスを３時間吹き込み続けた。溶液を２０時間の間０〜４℃に保って放置し，その後，減圧下で濃縮してイミド塩酸塩の結晶を得た。溶液を飽和量の炭酸カリウムを含む氷冷した水に加え，遊離イミド酸を得た。溶液を濾過した後，残渣はエタノールで洗浄し，化合物３を得た。化合物３を１０ｍｌのメタノールに溶解した後，溶液にトリフルオロメタンスルホンアミド（０．７４５ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は１２時間，室温下で撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）を用いて精製し，ＳＲ−２０２２（０．５２ｇ，２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．６１〜２．６８（ｍ，４Ｈ）；３．８２（Ｓ，２Ｈ）；４．８２（ｂｒ，６Ｈ，ＮＨ）；６.８１（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：３８４；ＥＳＩ−ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１． ｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９８７, ３０, １７８７； ｉｉ）Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００３, ６８, ２２９０； ｉｉｉ）Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００２, １２, １８１ ｉｖ）Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００２, １２, １８５； ｖ）Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００４, １４, ３２２７.
２．工程１２における化合物８
３．ｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２００４, ４７, ２９３５； ｉｉ）ＵＳ ４３６２７３６ａ
工程１４．（６−アミノピリジン−２−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩からＳＲ−２２３０の合成
Figure 0006378179
試薬及び条件
ａ）３−クロロ−Ｎ‘スルファモイルプロパンイミドアミド，エタノール，水酸化ナトリウム，１２時間
ｂ）Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素，塩化水銀（ＩＩ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｃ）乾燥塩化水素ガス，メタノール／クロロホルム
材料
（６−アミノピリジン−２−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩（化合物１）
実験手順
３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］−Ｎ‘−スルファモイルプロパンイミドアミド（化合物２）の合成 ［１］
エタノール／水（１００ｍｌ／１００ｍｌ）を溶媒とした，（６−アミノピリジン−２−イル）カルバムイミドチオ酸メチル塩酸塩［２］（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）（化合物１）と３−クロロ−Ｎ‘スルファモイルプロパンイミドアミド（１．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し，それに水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌの水に対し２ｇ）を滴下しつつ加えた。０℃で１時間，その後室温で３時間撹拌した後，溶液を濾過し，残渣は水を用いて洗い，エタノールを加えて結晶化させ，粗精製物祖化合物を得た。残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，２０／１）を用いて精製し，３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］−Ｎ‘−スルファモイルプロパンイミドアミド（２．０７ｇ，７１．６％）（化合物２）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ）；３．６０（Ｓ，２Ｈ）；５．７４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；６．５２（ｂ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：２８９；ＥＳＩ―ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物３の合成
工程１２における化合物７である３−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチルチオ］−Ｎ‘−スルファモイルプロパンイミドアミド（２．０２ｇ，７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ‘−２−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２．０３ｇ，７ｍｍｏｌ），そしてトリエチルアミン（０．７１ｇ，７ｍｍｏｌ）を，室温で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え，その溶液に塩化水銀（ＩＩ）（１．９２ｇ，７ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，５０／１）を用いて精製し，化合物３（１．５６ｇ，４３％）を得た。
Ｍ．Ｗ．：５３１； ＥＳＩ−ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ−２２３０の合成 ［３］
無水メタノール／クロロホルム（１０ｍｌ／１０ｍｌ）を溶媒とした，化合物３（１．０６ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し，同温下で乾燥塩化水素ガスを４時間吹き込み続けた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後，溶媒を減圧下で除去し，残渣はクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，３０／１）を用いて精製し，ＳＲ−２２３０（０．５８ｇ，７１．８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ2.８８〜２．９２（ｍ，４Ｈ）；３．９８（Ｓ，２Ｈ）；４．９８（ｂｒ，１０Ｈ，ＮＨ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，１Ｈ）．
Ｍ．Ｗ．：４０４（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）．
参考文献
１． ｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２００４, ４７, ２９３５；ｉｉ）ＷＯ ２００５００９９８６
２．ｉ）Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９８７, ３０, １７８７； ｉｉ）Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００３, ６８, ２２９０； ｉｉｉ） Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００２, １２, １８１ ｉｖ）Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００２, １２, １８５； ｖ）Ｂｉｏ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００４, １４, ３２２７.
３．Ｍａｃｒｏｍｏｌ. Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ. ２００６, ２７, １７３９.
各化合物のＯＣＴ３による基質取込を阻害する活性（ＯＣＴ３阻害活性）を測定するため，以下のようなヒスタミン取込実験を行った。
Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００２；１３６(６)：８２９−８３６に掲載された方法に従ってヒスタミン取込実験を行った。実験には，ヒト型有機カチオントランスポーター３（ｈＯＣＴ３）を発現したヒト胎児腎細胞株であるＨＥＫ２９３細胞を用いた。ＨＥＫ２９３細胞を２４ウェルプレートに１．５×１０５細胞／ウェルにて播種し，炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被験物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解した後，ＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液（９．７グラムハンクス平衡塩,１．４％炭酸水素ナトリウム２５ｍＬ，１Ｍ ＨＥＰＥＳ２５ｍＬを超純水粋９４０ｍＬに溶解して１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整した緩衝液）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後，ＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液 １ｍＬで５分間前処置した。その後，被験物質および[３Ｈ]ヒスタミン（最終濃度 １００ ｎＭ）を細胞に添加し，室温にて１分間反応させた。反応終了後，氷冷したＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液で反応を停止し，アスピレーターにて細胞外液を吸引除去後，ＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液で２回洗浄した。洗浄後，０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するヒスタミン量は，細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。また細胞溶解液を用いて細胞のタンパク量をＬｏｗｒｙ法（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ.１９５１；１９３(1)：２６５−７５）により測定し，試験ごとにタンパク量当たりのヒスタミン取込量に変換した。取込阻害剤がない場合におけるヒスタミン取込量をヒスタミン取込率１００％(control)とし，30μMの被験物質存在下のヒスタミン取込率(%)を算出した。またこのヒスタミン取込率を100(%)から減算した値(%)をOCT3阻害率(%)として算出した。また，被験物質の10-7μ〜10-3μM濃度での抑制曲線からOCT3阻害活性（IC50値およびIC80）を算出した。
その結果を表１に示す。以下は，式（A）において，−Ｒ３−が，−ＣＨ２−Ｒ３７−Ｃ２Ｈ４−で示されるものに関する。
Figure 0006378179
OCT3阻害活性が強い化合物として，ファモチジンが報告されている（Sata et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 315(2):888-95）が，これらの化合物と上記で強活性な化合物のOCT3阻害活性を比較した結果は，以下の通りである。ただし，取込阻害剤がない場合におけるヒスタミン取込量をヒスタミン取込率100％(control)とし，10μMの被験物質存在下のヒスタミン取込率(%)を算出した。またこのヒスタミン取込率を100(%)から減算した値(%)をOCT3阻害率(%)として算出した。また，被験物質の10-7μ〜10-3μM濃度での抑制曲線からOCT3阻害活性（IC50値及びIC80値）を算出した。
Figure 0006378179
表２から，本発明の化合物は，いずれもＯＣＴ３阻害活性を有することがわかる。
ＳＲ２０５１に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）臭素、ＭｅＯＨ室温、２時間；ｂ）エチル３−アミノ−３−オキソプロパノアート、ＥｔＯＨ、還流；ｃ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｄ）ＳＯＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｅ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
実験手順試験部分：
１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オン（２）［１］：メタノール中ケトン１（４．５２ｇ、３０ｍｍｏｌ）２４０ｍｌの溶液に、３０ｍｌのメタノールを溶媒とした中臭素（１．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、１つの溶液にした。その後、オレンジ色の反応混合物を室温にて２時間撹拌した。ケトン１が消費された後、０．３Ｍのチオ硫酸ナトリウム液（１８ｍｌ）を加えることにより反応を停止させ、ＥＡ（４５０ｍｌ）で希釈した。その結果生じる混合物を、４５０ｍｌの水で洗い、次に、有機相を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１０／１）によって精製した残渣を得、それにより、化合物２（１．４３ｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．９８（ｔ，２Ｈ）；３．０２（ｔ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；７．１９〜７．２４（ｍ，３Ｈ）；７．１８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２２６，２２８）ＥＳＩ−ＭＳ：２２７，２２９（Ｍ＋Ｈ）．
エチル２−（５−フェネチルオキサゾール−２−イル）アセテート（３）［２］：５０ｍｌのＥｔＯＨを溶媒としたの中化合物２（４．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびエチル３−アミノ−３−オキソプロパノアート（４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で４８時間還流した。室温で冷却後、混合液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１０／１）によって精製した残渣を得、それにより、化合物３を得た（３４５ｍｇ、７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｍ，３Ｈ）；２．７３（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；７．０８〜７．３５（ｍ，６Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２５９；ＥＳＩ−ＭＳ：２６０（Ｍ＋Ｈ）．
２−（５−フェネチルオキサゾール−２−イル）エタノール（４）：３ｍｌのメタノール（３ｍｌ）を溶媒とした中化合物３（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。その後、混合物を、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２／１）によって精製した残渣を得、それにより、化合物４を得た（４６ｍｇ、５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．６１〜２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．８１〜２．９５（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｂｒ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；７．０８〜７．３５（ｍ，６Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２１７；ＥＳＩ−ＭＳ：２１８（Ｍ＋Ｈ）．
２−（２−クロロエチル）−５−フェネチルオキサゾール（５）：３ｍｌの無水ＤＣＭ（３ｍｌ）を溶媒とした中化合物４（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜１０℃に冷却した。次に、乾燥ＳＯＣｌ２（０．８ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で二時間撹拌した。その後、混合物を、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２５／１）によって精製した残渣を得、それにより、化合物５を得た（１４０ｍｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．６８〜２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．８１〜２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．１８〜３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；７．０８〜７．３５（ｍ，６Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２３５；ＥＳＩ−ＭＳ：２３６（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２０５１［３］：メタノール／Ｈ２Ｏ（１０／１０ｍｌ）中の化合物５（０．２８３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および化合物６［４］（０．２７６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一時間撹拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって精製した残渣を得、それにより、化合物ＳＲ２０５１を得た（１５０ｍｇ，３３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．８１〜２．８８（ｍ，Ｈ）；２．９６〜３．００（ｍ，２Ｈ，）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｂｒ，２Ｈ），７．１５〜７．２８（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３８７；ＥＳＩ−ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；２００７，３２２５〜３２３４
２．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７１，１０７５〜１０７７
３．ＵＳ４３６２７３６
４．ＳＲ３１５５に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２２１６（ＯＫ−０１６）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）乾燥ＨＣｌ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；ｂ）ｃ）ＣＦ３ＳＯ２ＮＨ２，乾燥ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
ＳＲ２２１６（ＯＫ−０１６）［１］：無水メタノール／クロロホルム（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を溶媒とした中２−（４−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イル）グアニジン１［２］（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、０℃から４℃で２０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、結晶性固体のイミダート塩酸塩を得た。過剰の炭酸カリウムを含有する氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダートを得た。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨによって洗浄して、化合物２を得た。この中間体を５ｍｌのメタノール中に溶解し、トリフルオロメタンスルホンアミド（０．４４７ｇ、３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２１６（ＯＫ−０１６）を得た（０．２７ｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．４８（ｂ，４Ｈ）；３．５７（ｂ，２Ｈ）；３．６６（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：２７．９；３１．２；３５．７；１０４．８；１４７．６；１５７．１；１５７．２；１７２．６；１７５．４．Ｍ．Ｗ．：３９０；ＥＳＩ−ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ａ）ＵＳ４３６２７３６Ａ；ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５
２．ＳＲ３２０３に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ３２０３に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃、３時間；ｃ）ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＥｔＯＨ、ＮａＯＨ、０℃；ｄ）乾燥ＨＣｌガス、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、０〜１０℃；ｅ）ベンゼンスルホンアミド、乾燥ＭｅＯＨ、室温、１２時間
実験手順試験部分：
２−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（２）［１］：アセトン（６００ｍｌ）を溶媒とした中のアミジノチオ尿素１（１１８ｇ、１ｍｏｌ）の懸濁物は、１，３−ジクロロアセトン（１２６ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、固体をろ過し、アセトンで洗浄した。エタノールを加えて結晶化し，エタノールを結晶化して化合物２を得た（１２２ｇ、５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ３．４４（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ）；４．７６（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ３＋Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２２６（塩酸塩）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）．
（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−５−イル）メチルカルバムイミドチオアート（３）［２］：２００ｍｌのＥｔＯＨ中化合物２（５６．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびチオ尿素（１９ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。室温で冷却後、混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨで洗浄し，９５％のエタノールを加えて結晶化して洗浄した。９５％のエタノールを結晶化して化合物３を得た（６１．９ｇ、８２％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．４２（ｂｒ，７Ｈ，ＮＨ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｂｒ，２Ｈ，Ｎ３＋Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３０２（塩酸塩）；ＥＳＩ−ＭＳ：２３１（Ｍ＋Ｈ）．
２−（５−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（４）［３］：エタノール／水（１００ｍｌ／１００ｍｌ）中を溶媒とした化合物３（３０．２ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（１４．１ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、その後、ＮａＯＨ水溶液（８０ｍｌの水中に０．４ｍｏｌ、に対し１６ｇ）を滴下した。０℃で１時間撹拌し、室温でさらに３時間撹拌した後に、混合物をろ過し、残渣を水で洗浄し，エタノールを加えて結晶化して洗浄した。エタノールを結晶化して化合物４を得た（１９．２ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：２４１；ＥＳＩ−ＭＳ：２４２（Ｍ＋Ｈ）．
メチル３−（（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−５−イル）メチルチオ）プロパンイミダート（５）［４］：無水メタノール／クロロホルム（６０ｍｌ／１２０ｍｌ）中を溶媒とした化合物４（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を、０〜１０℃に冷却した。次に、乾燥ＨＣｌガスをこの温度下で３時間バブリングした。その後、０℃から４℃で２０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、結晶性固体のイミダート塩酸塩を得た。過剰の炭酸カリウムを含有する氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダートを得た。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨによって洗浄して、化合物５を得た（粗生成物、１３ｇ、９５．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．６０〜２．６４（ｂｒ，４Ｈ）；３．４５（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：２７３；ＥＳＩ−ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ３２０３［４］：５ｍｌの乾燥無水メタノールを溶媒とした中の化合物５（０．８２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３２０３を得た（５３０ｍｇ、４４．４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ２．５４（ｄ，２Ｈ）；２．６２（ｄ，２Ｈ）；３．４２（ｂｒ，６Ｈ，ＮＨ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３９８；ＥＳＩ−ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
２．ＷＯ２００５００９９８６
３．Ｙｉｙａｏ Ｇｏｎｇｙｅ（１９８７）１８（６），２５０−２
４．ＵＳ４３６２７３６Ａ
ＳＲ２０４５に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）２−アミノエチオール塩酸塩、ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＨ、０℃、室温；ｃ）２−アセトキシ−アクチル塩化物（ａｃｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ
実験手順試験部分：
２−（２−（（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）エチルアミノ）−２−オキソエチル酢酸塩（４）［１］ＴＨＦ（１００ｍｌ）を溶媒とした中化合物３［２］（１．８２ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ５ｍｌの溶液を、０℃で冷却した。次に、２−アセトキシ−アクチル塩化物（ａｃｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．９８３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物４を得た（９９０ｍｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｓ，２Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｂｒ，２Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＳＲ−２０４５［１］：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０／３０ｍｌ）中を溶媒とした化合物４（０．６６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２０／１）によって残渣を精製して化合物ＳＲ２０４５を得た（４９０ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１．９２（ｓ，１Ｈ）；２．５５（ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｂｒ，３Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１７４．４７８，１７１．８５７，１５６．７６６，１４７．７７４，１０４．７８４，６１．６９３，３１．０１３，３０．４５２，２１．１３１．Ｍ．Ｗ．：２８９；ＥＳＩ−ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１４７９−１４８６
２．ＳＲ２０４４に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２２０３（ＯＫ−００３）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＨＣｌ（ｇ）、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ＣＨ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
メチル３−（（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパノアート（２）［１］：クロロホルム／メタノール／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ／１０ｍｌ／５ｍｌ）中を溶媒とした２−（４−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イル）グアニジン１［２］（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで、ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、混合物を室温で２０時間放置し、さらに、その後、減圧下で濃縮して製品原油（ｏｉｌ ｃｒｕｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）を得、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製してエステル化合物２を得た（０．４８ｇ、８７．６％）。Ｍ．Ｗ．：２７４，ＥＳＩ−ＭＳ：２７５（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２２０３（ＯＫ−００３）［３］：化合物３−（（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパン酸メチル２（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、メチルアミンの４０％メタノール溶液（１０ｍｌ）中に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２０３（ＯＫ−００３）を得た（０．３３ｇ、８０．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ２．３３（ｔ，２Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；３．３２（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ）；３．５５（ｓ，２Ｈ，）；６．５６（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．，Ｍ．Ｗ．：２７３，ＥＳＩ−ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＵＳ４３６２７３６Ａ
２．ＳＲ３２０３に関する実施例の中で示される詳細な合成法
３．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５
ＳＲ２２２５（ＯＫ−０２５）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ｂ）乾燥無水ＨＣｌ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；ｂ）ＮＨ４Ｃｌ、無水乾燥ＭｅＯＨ；ｃ）ＣＨ３ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ
実験手順試験部分：
ＳＲ２２２５（ＯＫ−０２５）［１］：化合物３［２］（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液およびＥｔ３Ｎ（０．５１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、０℃で２０ｍｌの無水ＤＭＦに加え、その後、塩化アセチル（０．２４ｇ、３ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。また、反応混合物を、室温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２２５（ＯＫ−０２５）を得た（０．３７ｇ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｍ，４Ｈ）；３．３７（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：３０１；ＥＳＩ−ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ａ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１４０；ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７２１；ｃ）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１；６１６
２．a)US 4362736A; b) J. Med. Chem. 2004, 47, 2935; c) ＳＲ３２０３に関する実施例の中で示される詳細な合成法; d) J. Med. Chem. 1983,26, 140; e) J. Med. Chem. 1990, 33, 1721; f) J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 616.; g) ＳＲ２０７６に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２２２６（ＯＫ−０２６）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ｃ）乾燥無水ＨＣｌ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；ｂ）ＮＨ４Ｃｌ、無水乾燥ＭｅＯＨ；ｃ）塩化ベンゾイル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ
実験手順試験部分：
ＳＲ２２２６（ＯＫ−０２６）［１］：化合物３［２］（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液およびＥｔ３Ｎ（０．５１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、０℃で２０ｍｌの無水ＤＭＦに加え、その後、塩化ベンゾイル（０．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。また、反応混合物を、室温下で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２２６（ＯＫ−０２６）を得た（０．４３ｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；７．６２（ｍ，３Ｈ）；７．９２（ｍ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３６３；ＥＳＩ−ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ａ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１４０；ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７２１；ｃ）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１；６１６
２．a)US 4362736A; b) J. Med. Chem. 2004, 47, 2935; c) ＳＲ３２０３に関する実施例の中で示される詳細な合成法; d) J. Med. Chem. 1983,26, 140; e) J. Med. Chem. 1990, 33, 1721; f) J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 616.; g) ＳＲ２０７６に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２０４４に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）２−アミノエチオール塩酸塩、ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＨ、０℃、室温；ｃ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−１−（メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン（ＮａＯＨ、Ｅｔ３Ｎ）
実験手順試験部分：
２−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（２）［１］：アセトン（６００ｍｌ）中のを溶媒としたアミジノチオ尿素１（１１８ｇ、１ｍｏｌ）の懸濁物は、１，３−ジクロロアセトン（１２６ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、固体をろ過し、アセトンで洗浄し、エタノールを加えて結晶化してエタノールの結晶化によって化合物２を得た（１２２ｇ、５４％、Ｒｆ＝０．４、ＤＣＭ／メタノール、５／１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．４４（ｂ，４Ｈ）；４．７６（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｂ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２２６（塩酸塩）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）．
２−（４−（（２−アミノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イル）グアニジン塩酸塩（３）［１］：エタノール（４０ｍｌ）中２−アミノエチオール塩酸塩（４．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（６０ｍｌ）中のナトリウムエトキシドの溶液に、窒素雰囲気下で０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後に、温度を０℃に維持しながら、エタノール（３５ｍｌ）を溶媒とした中化合物２（４．５４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を、１５分間滴下した。その後、混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濾液を濃縮した塩酸で酸性化した。化合物３が、白い結晶性固体（５．８ｇ、７９．５％、Ｒｆ＝０．３、ＤＣＭ／メタノール、１／１）として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７２（ｔ，２Ｈ，）；２．９７（ｂ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｂ，２Ｈ）；８．３７（ｓ，３Ｈ）；１２．７７（ｂ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３０４．３０（塩酸塩）；ＥＳＩ−ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２０４４［２］：ＮａＯＨ（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中を溶媒とした化合物３（１．８２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨ＝７になるまで追加した。水を減圧下で除去し、また、残渣を３０ｍｌのメタノールに溶解させた。この溶液に、（Ｅ）−Ｎ−メチル−１−（メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン（１．３４ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）を加えた。その後、この混合を５５℃で４時間還流した。その後、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２０４４を得た（５９７ｍｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ２．６４（ｓ，３Ｈ，）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ，）；３．６５〜３．７２（ｍ，４Ｈ）；６．４０（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｂ，１Ｈ）；７．８６（ｂ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：δ１７３．０２０，１５６．３８９，１５６．１５７，１４７．６５９，１０５．１８７，９６．８５８，３１．１３７；３０．０９０，２８．７６５，２８．０５．；Ｍ．Ｗ．：３３１；ＥＳＩ−ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
２．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００４０６９８１７，１９ Ａｕｇ ２００４；Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎｌｉ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ Ｇｏｎｇｋａｉ Ｓｈｕｏｍｉｎｇｓｈｕ，１９６２６２６，１６ Ｍａｙ ２００７
ＳＲ２２０４（ＯＫ−００４）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
ＳＲ２２０４（ＯＫ−００４）［１］：化合物２−（４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン［２］（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）を、メチルアミンの４０％のメタノール溶液２０ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２０４（ＯＫ−００４）を得た（０．３１ｇ、６８．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．５７〜１．５９（ｍ，４Ｈ）；２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；３．５９（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ２）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：２２７；ＥＳＩ−ＭＳ：２２８（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＵＳ４３６２７３６Ａ
２．ＳＲ２０７１に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２０７１に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２Ｎ２、エーテル、０℃ ｂ）グアニルチオ尿素、アセトン、７０℃ ｃ）ＮａＮ３、ＤＭＳＯ、７０℃ ｄ）ＰＰｈ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ ｅ）１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン、乾燥ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
１，６−ジクロロヘキサン−２−オン（２）［１］：ＫＯＨ（８０ｇ、１．４３ｍｏｌ）から調製したジアゾメタンの２００ｍｌエーテル溶液に、クロロホルム（４８ｇ、０．４１ｍｏｌ）、およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１１．７６ｇ、８５％、０．２ｍｏｌ）を、０℃で、５−クロロバレリル塩化物（６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の３０ｍｌエーテル溶液を撹拌しながら、滴下し、溶液を、２時間、同じ温度で静置させた。反応溶液に塩化水素ガスを０．５時間吹き込み続けた。塩化水素ガスを、０．５時間反応溶液を通して届けた。溶液に、１００ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを加え、エーテル層を分離した。エーテルを、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸留によって除去した。残渣を減圧下で蒸留して、１，６−ジクロロヘキサン−２−オン２（４．８ｇ、７３．３％）を得た。
２−（４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（３）［１］：８０ｍｌのアセトン中におけるを溶媒とした１，６−ジクロロヘキサン−２−オン（４．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびグアニルチオ尿素（３．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩、７５℃で撹拌し還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物３を得た（３．７７ｇ、５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．７１（ｂｒ，２Ｈ）；１．９２（ｂｒ，２Ｈ）；２．５３（ｂｒ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；３．６６（ｂｒ，２Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：２３２，ＥＳＩ−ＭＳ：２３３（Ｍ＋Ｈ）．
２−（４−（４−アジドブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（４）［２］：３０ｍｌのジメチルスルホキシドに、２−（４−（４−クロロブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン３（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌し、７５℃で加熱した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、反応溶液を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（Ｍｅｔｈｏｌ）、５０／１）によって残渣を精製して、化合物３を得た（１．１７ｇ、９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．７６（ｂｒ，４Ｈ）；２．５４（ｂｒ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）；３．７１（ｂｒ，２Ｈ）；６．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ）．
２−（４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（５）［２］：３０ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（ｖ／ｖ、２／１）中を溶媒とした２−（４−（４−アジドブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン４（０．９６ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、残渣にをエタノールを加えてから結晶化して、化合物５を得た（０．７７ｇ、９０％）。Ｍ．Ｗ．：２１３；ＥＳＩ−ＭＳ：２１４（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２０７１［３］：１０ｍｌ乾燥メタノール中の化合物５（０．２１３ｇ、１ｍｍｏｌ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン（０．１２８ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌し、出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、残渣をエタノールから結晶化して、化合物ＳＲ２０７１を得た（２１０ｍｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．８４（ｔ，２Ｈ）；４．８８（ｂｒ，８Ｈ，ＮＨ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２６．９９，２９．４８，３１．８０，４２．３８，１０８．８４，１５４．１２，１５６．３６，１５８．７９，１６１．２６．；Ｍ．Ｗ．：２５５；ＥＳＩ−ＭＳ：２５６（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ａ）ＵＳ４３６２７３６Ａ；ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５
２．ａ）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，２７，１７３９；ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２７；ｃ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２７９６；ｄ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８，１０６５
３．ａ）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００９，８２，１１７５；ｂ）Ｃｈｅｍ．Ｐａｐ．２００７，６１ ５０７
ＳＲ２０７２に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）Ｎ−メチル−１−（メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
ＳＲ２０７２［１］：１０ｍｌ乾燥の無水メタノールを溶媒とした中２−（４−（４−アミノブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン［２］（０．２１３ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−（メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン（０．１４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２０２ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１２時間撹拌し、出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２０７２を得た（０．２１ｇ、６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．６１（ｂｒ，４Ｈ）；２．７２（ｂｒ，４Ｈ）；３．０８（ｂｒ，３Ｈ）；３．３８（ｂｒ，６Ｈ）；６．３１（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｂｒ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：δ２５．７，２８．１，２８．６，３１．１，３９．９，９５．０，１０３．３，１５１．７，１５６．３，１５６．５，１７３．０．；Ｍ．Ｗ．：３１３，ＥＳＩ−ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ａ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５；ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１０２；ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３１４１
２．ａ）ＳＲ２０７１に関する実施例の中で示される詳細な合成法；ｂ）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，２７，１７３９；ｃ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２７；ｄ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２７９６；ｄ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８，１０６５
ＳＲ２０７５に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＨＣｌ（ｇ）、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ＣＨ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
メチル５−（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イル）ペンタノアート（２）［１］：クロロホルム／メタノール／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ／１０ｍｌ／５ｍｌ）中を溶媒とした２−（４−（４−シアノブチル）チアゾール−２−イル）グアニジン１［２］（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、室温で２０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、粗精製物生成物を得た。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、化合物２（０．４３ｇ、８３％）を得た。Ｍ．Ｗ．：２５６，ＥＳＩ−ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２０７５［３］：化合物２（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、メチルアミンの４０％のメタノール溶液の１０ｍｌに加えた。次に、反応混合物を１２時間室温で撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２０７５を得た（０．２９ｇ、７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ１．２９（ｂｒ，２Ｈ）；１．６３（ｂｒ，３Ｈ）；２．２０（ｂｒ，２Ｈ）；２．７０（ｂｒ，４Ｈ）；４．９３（ｂｒ，５Ｈ，ＮＨ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２５５，ＥＳＩ−ＭＳ：２５６（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＵＳ４３６２７３６Ａ
２．ＳＲ２０６８に関する実施例の中で示される詳細な合成法
３．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５
ＳＲ３１３６に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）４−フルオロフェネチルアミン、ＫＩ、ＤＭＦ
実験手順試験部分：
ＳＲ３１３６：［１］：乾燥５ｍｌの無水ＤＭＦを溶媒とした５ｍｌ中の、化合物２−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン［２］（塩酸塩、０．２２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェネチルアミン（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３１３６を得た（１８４ｍｇ、６２．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．９３−２．９９（ｂ，４Ｈ）；３．８５−３．９５（ｂｒ，６Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２９３，ＥＳＩ−ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｋ）．
参照
１．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，５５２４
２．ＳＲ２０４４に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ３１３１に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）Ｍｇ、ＴＨＦ、４０℃、３時間；ｂ）１，３−ジブロモプロパン、ＣｕＢｒ、ＬｉＢｒ、ＴＨＦ、０℃、３時間；ｃ）Ｍｇ、ＴＨＦ、５０℃、３時間；ｄ）２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド、トルエン／ＴＨＦ、０〜５℃；ｅ）アミジノチオ尿素、５０℃、１２時間
実験手順試験部分：
（４−フルオロフェニル）臭化マグネシウム（２）：乾燥無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）を溶媒とした中のＭｇ（１．６５ｇ、６８．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、４０℃で加えた。温度が５５℃まで上昇したとき、それは反応が開始したことを意味し、ＴＨＦ（４７ｍｌ）中を溶媒とした１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（８．２５ｇ、４７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃の混合物にゆっくりと加えた。溶液を、外部加熱により４０℃の温度に維持しながら、さらに１時間撹拌し、ＴＨＦ中でを溶媒とした（４−フルオロフェニル（ｆｌｏｕｒｏｐｈｅｎｙｌ））臭化マグネシウム（５７．１４ｍｍｏｌ）溶液を得た。
１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン（３）［１］：臭化銅（Ｉ）（１．４０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）および無水臭化リチウム（１．６７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのＴＨＦに加え、混合物を振盪した後、緑がかった均質溶液を得た。そしてその後、１，３−ジブロモプロパン（３４．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、また、この混合物を５０℃まで暖めた温めた。ＴＨＦを溶媒としたの（４−フルオロフェニル（ｆｌｏｕｒｏｐｈｅｎｙｌ））臭化マグネシウム１（５７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を約１時間滴下によって加えた後、加える割合を、反応混合物の温度が５０〜５５℃の間に維持されるように調節した。その混合物を、５０℃でさらに１時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、続いて、塩化アンモニウム（１００ｍｌの氷水中にの３０ｇ）の溶液によって反応を停止させた。水層をＥＡ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。過剰の１，３−ジブロモプロパンを減圧下で除去した。残った液体は１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン（６．８０ｇ、５５％）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；３．３７（ｔ，２Ｈ）；７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）．
（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）臭化マグネシウム（４）：乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＭｇ（０．６６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、４０℃で加えた。温度が５５℃まで上昇したとき、それは反応が開始したことを意味し、その後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃でこの混合物へゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌し、（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）臭化マグネシウム（２３．０ｍｍｏｌ）の溶液を得た。
１−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン（５）［２］：５ｍｌのトルエン中を溶媒とした２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦで希釈し、混合物を０℃まで冷却した。その後、ＴＨＦを溶媒とした中（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）臭化マグネシウム４（２３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に（３０分を超える時間以上をかけて、５℃未満の温度で）滴下し、反応混合物を、同じ温度でもう１時間撹拌した。その反応を３０ｍｌの３Ｎ ＨＣｌによって停止し、水層をＥＡ（５０ｍｌ×２）で２回抽出した。合わせた有機溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。そして、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１００／１）によって残渣を精製して、化合物１−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン５を得た（３．５ｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，４Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）．
ＳＲ３１３１［３］：アセトン（５０ｍｌ）中のを溶媒とした化合物５（１．０７ｇ、５ｍｍｏｌ）およびアミジノチオ尿素（０．５９ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、６０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３１３１を得た（６９０ｍｇ、４９．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，４Ｈ）；４．９３（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２７８，ＥＳＩ−ＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０（１５），２３４９−５１；１９９０
２．Ｓｙｎｌｅｔｔ，（３），２２５−２２６；１９９６
３．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
ＳＲ３１２３に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）４−フルオロベンゼンチオール、ＮａＯＨ、ＮａＨ、室温；
実験手順試験部分：
ＳＲ３１２３［１］：２０ｍｌのＨ２Ｏ中のを溶媒とした化合物２［２］（１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンチオール（０．７６８ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１００／１、Ｒｆ＝０．５、ＤＣＭ／メタノール、５／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３１２３を得た（８４７ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｂｒ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２８２；ＥＳＩ−ＭＳ：２８３（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７８４９−８５７
２．ＳＲ２０４４に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ３１５４に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）ＤＭＦ、ＮａＮ３、室温；ｃ）ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、Ｐｈ３Ｐ、室温；ｄ）Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ、メチルＮ’−スルファモイルカルバミミドチオアート（ＩＶ）、還流；ｅ）ＮＨ３、ＴＨＦ；（ＭｅＯ）２ＳＯ２、ｆ）ＭｅＩ、ＭｅＣＮ、室温；ｇ）ＭｅＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈ２ＮＳＯ２Ｃｌ；ｈ）トルエン、ＮＨ３、還流；
実験手順試験部分：
２−（４−（アジドメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（２）：
２５ｍｌのＤＭＦ中を溶媒とした２−（４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン塩酸塩１［１］（３．６６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、ＤＭＦを、減圧下で除去し、化合物２（３．１９ｇ）を得た。得られた化合物を、更なる精製をせずに使用した。
２−（４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（３）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ／２０ｍｌ）の中を溶媒とした化合物２（３．１９ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５．０９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶媒を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１）によって残渣を精製して、化合物３（乾燥２．０４ｇ、２つの工程の収率７４％）を得た。Ｍ．Ｗ．：１７１；ＥＳＩ−ＭＳ：１７２．１（Ｍ＋Ｈ）．
メチルジチオカルバメート（Ｉ）［２］
ガス入口チューブ、撹拌器、および温度計と組み合わせたガス出口を備える、５００ｍＬの三ツ口フラスコ中に、乾燥無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）および二硫化炭素（１６．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）を入れるた。次いで、アンモニアを、連続撹拌しながら導入し、アンモニアの流れを、遅い流れがフラスコに残存するように調整したする。温度を４０〜４５℃に上昇させ、時折冷却することによってその温度に維持するした。１時間後、さらに熱が放出せず、温度が３５℃まで低下したら、フラスコを真空にして（ロータリーエバポレータ）、一部溶解したアンモニアを除去したする。次いで、水（２５ｍＬ）を加えて、白色の沈殿を溶解したする。ＴＨＦおよび水性アンモニウムジチオカルバメート（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ）の得られた混合物に、硫酸ジメチル（２５．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら加えたる。添加（３０分を必要とする）する間、混合物の温度を４５〜５０℃に上昇させ、時折冷却することによって、１５分間、その温度に維持したする。次いで、濃水性（ａｑｕｃｏｕｓ）アンモニア（５ｍＬ）を加えて、過剰の硫酸ジメチルを消失させ除去し、撹拌を１５分間継続したする。上層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥したする（洗浄はしなかったい）。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）によって抽出し、有機相を合わせたる。溶液を水ポンプ真空中で濃縮し、溶媒の最終的な微量元素を、オイルポンプによって０．５〜１トールで除去して、ほぼ純粋なメチルジチオカルバメート（Ｉ）を残したす；収量：２０ｇ（９３％、硫酸ジメチルについて計算）。
Ｓ，Ｓ−ジメチルイミノジチオカルボナートヒドロヨ−ジド（ＩＩ）［２］
１０ｍｌのアセトニトリルを溶媒とした９．９６ｇのヨウ化メチル（０．０７ｍｏｌ、４．４０ｍｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリル中、５．００ｇ（０．０５ｍｏｌ）のメチルジチオカルバメートの溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿物を、ろ過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、真空状態で乾燥させた。収量：１０ｇ。
ジメチルスルファモイルカルボンイミドジチオアート（ＩＩＩ）［３］
Ｓ，Ｓ−ジメチルイミノジチオカルバメートヒドロヨ−ジドの１．１ｇ（４ｍｍｏｌ）を、三ツ口フラスコに入れ、３０ｍｌのアセトニトリルをこれに加えた。その結果生じる懸濁物を、不活性ガス（Ａｒ）雰囲気下で０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン０．４５ｇ（４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１５分撹拌した。５ｍｌのアセトニトリル中を溶媒とした、０．６２ｇ（４ｍｍｏｌ）のＨ２ＮＳＯ２Ｃｌ［４］の溶液に続いて、トリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）の第２の部分をこの温度で加えた。その結果生じた溶液を、０℃で２時間撹拌し、ゆっくりと室温まで暖め、さらに１０時間撹拌した。揮発性物質をすべて真空中で除去し、残渣を、５％のＮａ２ＳＯ３の溶液で処理した。沈殿物をろ過し、エーテルに溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。エーテルを、真空中で蒸発させ、その結果、無色の固体である化合物４（０．６ｇ、収率７５％の収率）を得た。
メチルＮ’−スルファモイルカルバミミドチオアート（ＩＶ）［３］
ＮＨ３を、６０℃で３０ｍｌのトルエン中を溶媒とした０．６０ｇのジチオカルボナート（ＩＩＩ）の溶液にＮＨ３を吹き込んだ。を通過させた。反応の終了をＴＬＣによってモニター確認した。揮発性物質をすべて真空中で除去し、残渣を、トルエンとベンゼンの３：１比の混合物から結晶化して、浅黄色の結晶の化合物５を得た（０．４ｇ、収率７８％の収率）。
ＳＲ３１５４［５］
３０ｍｌの乾燥無水メタノールを溶媒とした中の化合物ＩＶ（メチルＮ’−スルファモイルカルバミミドチオアート）（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２−（４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン３（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間窒素雰囲気下で加熱し、還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、３／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３１５４を得た（０．１５ｇ、２４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．７６（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｔ，ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：２９２．０５；ＥＳＩ−ＭＳ：２９３（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＳＲ２０４４に関する実施例の中で示される詳細な合成法
２．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，９４８−９４９
３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２４（２００３）１５１−１５８
４．ＳＲ３１５５に関する実施例の中で示される詳細な合成法
５．Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９５８），９１，１３３９−４１
ＳＲ３１５５に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃、３時間；ｃ）ＮＨ２ＳＯ２Ｃｌ、ＣＨ３ＣＮ、０℃；ｄ）ＨＣＯ２Ｈ
実験手順試験部分：
２−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（２）［１］：アセトン（６００ｍｌ）中のを溶媒としたアミジノチオ尿素１（１１８ｇ、１ｍｏｌ）の懸濁物は、１，３−ジクロロアセトン（１２６ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、固体をろ過し、アセトンで洗浄し、エタノールを加えての結晶化してによって化合物２（１２２ｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．４４（ｂｒ，４Ｈ）；４．７６（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：１９０．０１；ＥＳＩ−ＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）．
（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−５−イル）メチルカルバムイミドチオアート（３）［２］：２００ｍｌのＥｔＯＨ中を溶媒とした化合物２（５６．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびチオ尿素（１９ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。室温で冷却後、混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨで洗浄した。９５％のエタノールを加えて結晶化して化合物３（６１．９ｇ、８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．４２（ｂｒ，７Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｓ，Ｈ）；８．４５（ｂｒ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２３０．０４；ＥＳＩ−ＭＳ：２３１（Ｍ＋Ｈ）．
スルファモイル塩化物（４）［３］
ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（８３ｇ、０．５８６ｍｏｌ）を、２７ｇの乾燥無水ＨＣＯ２Ｈとともに５℃で滴下することによって処理した。その後、ガスの発生が終了するまで、混合物を室温で維持した。その後、混合物をベンゼンに溶解し、固体をろ過した。濾液を、減圧下で除去し、融点４０℃の６２ｇのスルファモイル塩化物４（９２％）を得た。
ＳＲ３１５５：
５０ｍＬの乾燥無水ＣＨ３ＣＮを溶媒とした中、（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−５−イル）メチルカルバムイミドチオアート（３）（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−１０℃で冷却した。その後、スルファモイル塩化物４（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと同時に加えた。混合物を、−１０℃の窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３１５５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．５６３（ｓ，２Ｈ）；７．３２１（ｓ，１Ｈ）；８．４０１（ｓ，４Ｈ−ＮＨ）；９．３６４（ｄ，４Ｈ−ＮＨ）；１２．７８７（ｓ，１Ｈ−ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：３０９．０１；ＥＳＩ−ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
２．ＷＯ２００５００９９８６
３．Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９５８），９１，１３３９−４１
ＳＲ３１５９に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃、３時間；ｃ）ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ、ＤＭＦ、０℃
実験手順試験部分：
ＳＲ３１５９：
１５ｍｌの乾燥無水ＤＭＦ中、を溶媒とした（２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−５−イル）メチルカルバムイミドチオアート（３）［１］（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−１０℃で冷却した。その後、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと同時に加えた。混合物を、−１０℃の窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、ＨＰＬＣ分離（ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ＝２０：８０〜８０：２０）によって残渣を精製して、ＳＲ３１５９（０．１６ｇ、１５．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．５４（ｓ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，２Ｈ）；９．３４（ｓ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３６１．９９；ＥＳＩ−ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＳＲ３１５５に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２２３２（ＯＫ−０３２）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）ＤＭＦ、ＮａＮ３、室温；ｃ）ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、Ｐｈ３Ｐ、室温；ｄ）Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ、還流；ｅ）ＮＨ３、ＴＨＦ；（ＭｅＯ）２ＳＯ２、ｆ）ＭｅＩ、ＭｅＣＮ、室温；ｇ）ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、Ｔｆ２Ｏ；ｈ）トルエン、ＮＨ３、還流
実験手順試験部分：
２−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン塩酸塩（１）［１］：
アセトン（６００ｍｌ）中のを溶媒としたアミジノチオ尿素（１１８ｇ、１ｍｏｌ）の懸濁物は、１，３−ジクロロアセトン（１２６ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、固体をろ過し、アセトンで洗浄し、エタノールを加えての結晶化してによって化合物２（１２２ｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．４４（ｂｒ，４Ｈ）；４．７６（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２２６；ＥＳＩ−ＭＳ：１９１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）．
２−（４−（アジドメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（２）：
２５ｍｌのＤＭＦの２５ｍＬ中を溶媒とした化合物１（３．６６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）をの溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、化合物２（３．１９ｇ）を得た。得られた化合物を、精製なしに、次の工程で使用した。
２−（４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（３）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ／２０ｍｌ）中を溶媒とした化合物２（３．１９ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５．０９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１）によって残渣を精製して、化合物３（２．０４ｇ、２つの工程の収率７４％）を得た。Ｍ．Ｗ．：１７１；ＥＳＩ−ＭＳ：１７２．１（Ｍ＋Ｈ）．
メチルジチオカルバメート（Ｉ）［２］
ガス入口チューブ、撹拌器、および温度計と組み合わせたガス出口を備える、５００ｍＬの三ツ口フラスコ中に、乾燥無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）および二硫化炭素（１６．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）を入れたる。次いで、アンモニアを、連続撹拌しながら導入し、アンモニアの流れを、遅い流れがフラスコに残存するように調整したする。温度を４０〜４５℃に上昇させ、時折冷却することによってその温度に維持したする。１時間後、さらに熱が放出せず、温度が３５℃まで低下したら、フラスコを真空にして（ロータリーエバポレータ）、一部溶解したアンモニアを除去するした。次いで、水（２５ｍＬ）を加えて、白色の沈殿を溶解したする。ＴＨＦおよび水性アンモニウムジチオカルバメート（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ）の得られた混合物に、硫酸ジメチル（２５．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら加えたる。添加（３０分を必要とする）する間、混合物の温度を４５〜５０℃に上昇させ、時折冷却することによって、１５分間、その温度に維持したする。次いで、濃水性（ａｑｕｃｏｕｓ）アンモニア（５ｍｌＬ）を加えて、過剰の硫酸ジメチルを消失させ除去し、撹拌を１５分間撹拌継続したする。上層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥したする（洗浄しなかったい）。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）によって抽出し、有機相を合わせたる。溶液を水ポンプ真空中で濃縮し、溶媒の最終的な微量元素を、オイルポンプによって０．５〜１トールで除去して、ほぼ純粋なメチルジチオカルバメート（Ｉ）を得た残す；収量：２０ｇ（９３％、硫酸ジメチルについて計算）。
Ｓ，Ｓ−ジメチルイミノジチオカルボナートヒドロヨ−ジド（ＩＩ）［２］
９．９６ｇのヨウ化メチル（０．０７ｍｏｌ、４．４０ｍｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリル中５．００ｇ（０．０５ｍｏｌ）のメチルジチオカルバメートの溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿物を、ろ過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、真空状態で乾燥させた。収量：１０ｇ。
Ｎ−ビス（メチルチオ）メチレントリフルオロメタンスルホニルアミド（ＩＩＩ）［２］
１１．００ｇ（０．０４ｍｏｌ）のＳ，Ｓ−ジメチルイミノジチオカルバメートヒドロヨ−ジドを、三ツ口フラスコに入れ、１５ｍｌのジクロロメタンを加えた。その結果生じた懸濁物を、４．４７ｇのトリエチルアミン（６．１６ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）の追加に続いて、不活性ガス（Ａｒ）雰囲気で−２０℃に冷却した。反応混合物を−２０℃で１５分撹拌し、−７８℃に冷却した。５ｍｌのジクロロメタン中を溶媒とした１２．４６ｇ（７．４３ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）のＴｆ２Ｏの溶液に続いて、トリエチルアミン（０．０４ｍｏｌ）の第２の部分をこの温度で加えた。その結果生じた溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、ゆっくりと室温まで暖め、さらに１０時間撹拌した。揮発性物質をすべて真空中で除去し、残渣を、５％のＮａ２ＳＯ３の溶液で処理した。沈殿物をろ過し、エーテルに溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。エーテルを、真空中で蒸発させ、その結果、無色の固体である化合物４（９．５０ｇ、８５％の収率）を得た。融点６６〜６７℃。
Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル−Ｓ−メチルチオ尿素（ＩＶ）［３］
ＮＨ３を、６０℃で３ｍｌのトルエン中のを溶媒とした０．３０ｇのジチオカルボナートＩＩＩの溶液（６０℃）にＮＨ３を吹き込んだ。通過させた。反応の終了をＴＬＣによってモニターした。揮発性物質をすべて真空中で除去し、残渣を、トルエンとベンゼンの３：１比の混合物から結晶化して、浅黄色の結晶、６１〜６３℃の融点の化合物５を得た（０．２ｇ、８１％の収率）。
ＳＲ２２３２（ＯＫ−０３２）［３］
１０ｍｌの乾燥無水メタノールを溶媒とした中の、化合物ＩＶ（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−（４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（３）（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間窒素雰囲気下で加熱し、還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２３２（ＯＫ−０３２）を得た（０．２８ｇ、８５％）。Ｍ．Ｗ．３４５．０３；ＥＳＩ−ＭＳ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．２６（ｓ，２Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；δ７．３８−７．９６（ｂｒ，６Ｈ）．
参照
１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
２．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，９４８−９４９
３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２４（２００３）１５１−１５８
ＳＲ２２３６（ＯＫ−０３６）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、室温、１２時間；ｂ）ＤＭＦ、ＮａＮ３、室温；ｃ）ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、Ｐｈ３Ｐ、室温；ｄ）ＮＨ２ＣＮ、１３０℃
実験手順試験部分：
２−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（１）［１］
アセトン（６００ｍｌ）中のを溶媒としたアミジノチオ尿素１（１１８ｇ、１ｍｏｌ）の懸濁物は、１，３−ジクロロアセトン（１２６ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、固体をろ過し、アセトンで洗浄し、エタノールを加えての結晶化してによって化合物２を得た（１２２ｇ、５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ３．４４（ｂｒ，４Ｈ）；４．７６（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：１９０；ＥＳＩ−ＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）．
２−（４−（アジドメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（２）：
２５ｍｌのＤＭＦ２５ｍＬを溶媒とした中２−（４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン塩酸塩１（３．６６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、ＤＭＦを、減圧下で除去し、化合物２を得た（３．１９ｇ）。
２−（４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（３）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／２０ｍＬ）中を溶媒とした化合物２（３．１９ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５．０９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１）によって残渣を精製して、化合物３（乾燥２．０４ｍｇ、２つの工程の収率７４％）を得た。Ｍ．Ｗ．：１７１．１；ＥＳＩ−ＭＳ：１７２．１（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２２３６（ＯＫ−０３６）：
化合物３（０．１９４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＣＮ（０．１９１ｇ、４．５ｍｏｌ）の混合物を溶融融解させ、Ａｒの下で、１３０℃で１５分間、迅速に撹拌した。その後、混合物を室温に冷却した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１）によって残渣を精製して、ＳＲ２２３６（ＯＫ−０３６）（乾燥５４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．５８（ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２１３；ＥＳＩ−ＭＳ：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）
参照
１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
ＳＲ２０６４に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ベンジルアミン、１７０℃、３時間；ｂ）４−クロロブチロニトリル、ＡｇＣＯ３、ＤＭＦ、還流、３時間；ｃ）乾燥ＨＣｌガス、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜５℃；ｄ）ＮＨ４Ｃｌ、ＭｅＯＨ、室温；ｅ）ＣＨ３ＯＮａ；ｆ）ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＨＣＯ２ＮＨ４、６０℃；ｇ）１，３−ｄｉ−Ｂｏｃ−２−メチルイソチオ尿素、ＨｇＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｈ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
実験手順試験部分：
４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−オール（２）［１］：化合物１（５０ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびベンジルアミン（４６０ｍｌ、４．０５ｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣は水で洗浄し、化合物２（４５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．２１（ｓ，２Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；５．７４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：１９９；ＥＳＩ−ＭＳ：２０１（Ｍ＋Ｈ）．
４−（４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ブタンニトリル（３）［２］：２０ｍｌＤＭＦ中のを溶媒とした化合物２（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−クロロブチロニトリル（１．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびＡｇＣＯ３（２．７ｇ、１０ｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。そして、残渣をＰＥ／ＥＡ＝１／１から結晶化して、化合物３を得た（０．４ｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，２Ｈ）；４．３３（ｍ，４Ｈ）；４．５０（ｂｒ，１Ｈ）；５．８６（ｄ，１Ｈ）；６．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２６７；ＥＳＩ−ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ）．
メチル４−（４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ブタンイミダート（４）［３］：無水メタノール／ＤＣＭ（１ｍｌ／２０ｍｌ）を溶媒とした中化合物３（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、０〜４℃で２０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、結晶性固体のイミダート塩酸塩を得た。過剰の炭酸カリウムを含有する氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダートを得た。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨによって洗浄して、粗化合物４を得た（０．５６ｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．０５（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；５．７６（ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）；７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．５９（ｂｒ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｈ）；８．８２−９．１８（ｂｒ，３Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２９９；ＥＳＩ−ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）．
４−（４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ブタンイミドアミド（５）［３］：１０ｍｌのメタノールＭｅＯＨ中を溶媒とした化合物４（０．５６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物５（０．２ｇ、３７．６％）を得た。
２−（３−（４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−６−メチル−５−フェネチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６）［４］：１０ｍｌの乾燥ＭｅＯＨ中無水メタノールを溶媒とした化合物５（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＮａ（０．０６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２０／１）によって残渣を精製して、化合物６（０．１６ｇ、５０％）を得た。Ｍ．Ｗ．：４５４；ＥＳＩ−ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）．
２−（３−（４−アミノピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−６−メチル−５−フェネチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７）：５０ｍｌのＭｅＯＨ中メタノールを溶媒とした化合物６（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）、およびぎ酸アンモニウム（０．１２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下で、８０℃で５時間撹拌した。室温で冷却後、混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１０／１）によって残渣を精製して、化合物７（０．０６４ｇ、４０％）を得た。Ｍ．Ｗ．：３６４；ＥＳＩ−ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）．
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（２−（３−（４−メチル−６−オキソ−５−フェネチル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロポキシ）ピリジン−４−イルアミノ）メチレンカルバメート（８）［５］：５ｍｌのＤＭＦ中のを溶媒とした化合物７（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，３−ｄｉ−Ｂｏｃ−２−メチルイソチオ尿素（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ），ＨｇＣｌ（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｇ．０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して化合物８（０．０８２ｇ、８１％）を得た。Ｍ．Ｗ．：６０６；ＥＳＩ−ＭＳ：６０７（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２０６４［５］：３０ｍｌのＤＣＭ中を溶媒とした化合物８（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６ｍｌ、０．０８ｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２０６４（０．０２２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；２．７６−２．８８（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｔ，１Ｈ）；７．１３−７．２４（ｍ，６Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：４０６；ＥＳＩ−ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；９；１９８４；７６５−７６６
２．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１６），２７２５−２７２８；２００９
３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；３０；１０；１９８７；１７８７〜１７９３
４．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；７１；１９４９；６１６
５．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，３６７５−３６７８；ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００６０９５１５９，１４ Ｓｅｐ ２００６
ＳＲ２０２０に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＭｅＯＨ、ＮａＢＨ４、室温、１時間；ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＳＯＣｌ２、室温、１時間；ｃ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃；ｄ）ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＮａＯＨ、０℃；ｅ）乾燥ＨＣｌガス、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜５℃；ｆ）ＭｅＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ、室温、１時間；ｇ）乾燥ＴＨＦ、トリフルオロメタンスルホニル塩化物、Ｅｔ３Ｎ、０〜５℃；ｈ）ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２；ｉ）シアナミド、８０℃
実験手順試験部分：
（３−ニトロフェニル）メタノール（２）：１３０ｍｌのＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）中のを溶媒とした３−ニトロベンズアルデヒド１（１５．１１ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁物を、室温で１時間、ＮａＢＨ４（２．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。その後、１０００ｍｌの水を混合物へ加えた。ＥＡ１５００ｍｌ×３によって抽出し、その後、減圧下で濃縮して、精製をせずに化合物２（１３．７８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．９７（ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）．
１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（３）：化合物２（７．６５ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５．１８ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物およびＳＯＣｌ２（８．９２ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去し、化合物３を得た（８．５７ｇ、１００％）。得られた化合物を、更なる精製なしに、次の工程で直接使用した。
３−ニトロベンジルカルバムイミドチオアート塩酸塩（４）［１］：５０ｍｌのＥｔＯＨ中を溶媒とした化合物３（１０．６ｇ、０．０６１ｍｏｌ）およびチオ尿素（３．０８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で０．５時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を室温で冷却した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を結晶化して、化合物４（３．８ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．７５（ｓ，２Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；９．４６（ｄ，３Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２４７（塩酸塩）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ）．
３−（３−ニトロベンジルチオ）プロパンニトリル（５）［１］：エタノール／水（５ｍｌ／５ｍｌ）中を溶媒とした化合物４（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、その後、ＮａＯＨ水溶液（８ｍｌの水中に０．５ｇ）を滴下した。０℃で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した後に、混合物をろ過し、残渣を水で洗浄した。エタノールを加えて結晶化して化合物５（０．９６ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；７．５４（ｔ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２２２；ＥＳＩ−ＭＳ：２２３（Ｍ＋Ｈ）．
メチル３−（３−ニトロベンジルチオ）プロパンイミダート（６）［２］：無水メタノール／ＤＣＭ（１ｍｌ／２０ｍｌ）中を溶媒とした化合物５（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、０〜４℃で２０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、結晶性固体のイミダート塩酸塩を得た。過剰の炭酸カリウムを含有する氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダートを得た。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨによって洗浄して、粗化合物６を得た（１ｇ、８７％）。
３−（３−ニトロベンジルチオ）プロパンイミドアミド（７）［２］：５０ｍｌのＭｅＯＨ中のを溶媒とした粗化合物６（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．２５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物７を得た（０．７ｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．８２（ｍ，４Ｈ）；４．０６（ｓ，２Ｈ）；７．６６（ｔ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．８０−９．６０（ｂｒ，４Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２３９；ＥＳＩ−ＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ）．
（Ｚ）−３−（３−ニトロベンジルチオ）−Ｎ’−（トリフルオロメチルスルホニル）プロパンイミドアミド（８）［３］：無水ＴＨＦ中を溶媒とした化合物７（３．１９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニル塩化物（２．７０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（２．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間、そして室温でさらに１２時間撹拌後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、３０／１）によって残渣を精製して、化合物８（２．１ｇ、４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｂｒ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）；８．１６（ｂｒ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３７１；ＥＳＩ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）．
（Ｚ）−３−（３−アミノベンジルチオ）−Ｎ’−（トリフルオロメチルスルホニル）プロパンイミドアミド（９）：メタノール中のを溶媒とした化合物８（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２０／１）によって残渣を精製して、化合物９（０．３３５ｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．４５（ｔ，２Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｂｒ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３４１；ＥＳＩ−ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２０２０［４］：化合物９（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびシアナミド（０．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を溶融させ、窒素雰囲気下で、８０℃で１５分撹拌した。その後、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２０２０（２２０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．６５−２．７２（ｍ，４Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．３９（ｂｒ，３Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３８３；ＥＳＩ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＵＳ４３６２７３６
２．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
３．ＷＯ９８４０３６７
４．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｐｅｒｓ，６１（６），５０７−５１１；２００７
ＳＲ２２０８（ＯＫ−００８）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＭｅＯＨ、ＮａＢＨ４、室温、１時間；ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＳＯＣｌ２、室温、１時間；ｃ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃；ｄ）（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＮａＯＨ、０℃；ｅ）ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２；ｆ）シアナミド、８０℃
実験手順試験部分：
（３−ニトロフェニル）メタノール（２）：１３０ｍｌのメタノールＭｅＯＨを溶媒とした（１３０ｍｌ）の中の３−ニトロベンズアルデヒド１（１５．１１ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁物を、室温で１時間、ＮａＢＨ４（２．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。その後飽和炭酸カリウム溶液でこの反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物２を得た。得られた化合物を更なる精製をせずに直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ２．９７（ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）．
１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（３）：化合物２（７．６５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５．１８ｇ、０．１５ｍｏｌ）、および、ＳＯＣｌ２（８．９２ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去し、化合物３を得た（８．５７ｇ、１００％）。得られた化合物を、更なる精製なしに、次の工程で直接使用した。
３−ニトロベンジルカルバムイミドチオアート塩酸塩（４）［１］：５０ｍｌのＥｔＯＨ中を溶媒とした化合物３（１０．６ｇ、０．０６１ｍｏｌ）およびチオ尿素（３．０８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で０．５時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を室温で冷却した。その後、溶媒を減圧下で除去した。また、残渣を結晶化して、化合物４（３．８ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．７５（ｓ，２Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；９．４６（ｄ，３Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２４７．７（塩酸塩）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ）．
（Ｚ）−３−（３−ニトロベンジルチオ）−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（５）［２］：エタノール／水（５ｍｌ／５ｍｌ）を溶媒とした中化合物４（１ｇ、４ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（０．８０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、その後、ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌの水中に０．４ｇ）を滴下した。０℃で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した後に、混合物をろ過し、残渣を水で洗浄した。エタノールを加えて結晶化して化合物５（０．７９ｇ、６２％）を得た。
２−（５−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−（Ｚ）−３−（３−アミノベンジルチオ）−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（６）：メタノールを溶媒とした中の化合物５（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、６５℃で２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。その後、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２０／１）によって残渣を精製して、化合物６（９７ｍｇ、３６％）を得た。
ＳＲ２２０８（ＯＫ−００８）［３］：化合物６（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびシアナミド（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を溶融融解させ、窒素雰囲気下で、８０℃で１５分撹拌した。その温度に冷却後、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５／１）によって混合物を精製して、化合物ＳＲ２２０８（ＯＫ−００８）（５０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．４６−２．５１（ｍ，４Ｈ）；２．６１−２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）；６．５３（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｂｒ，２Ｈ）；７．６３（ｂｒ，１Ｈ）；８．４６（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３３０；ＥＳＩ−ＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＵＳ４３６２７３６
２．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
３．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｐｅｒｓ，６１（６），５０７−５１１；２００７
ＳＲ３２０９に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、１２時間；ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃、３時間；ｃ）ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＥｔＯＨ、ＮａＯＨ、０℃；ｄ）ベンゾイルイソチオシアネート、乾燥ＨＣｌガス、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、０〜１０℃；ｅ）Ｋ２ＣＯ３炭酸カリウム、乾燥無水ＭｅＯＨ、室温、１２時間；ｆ）ＣＨ３Ｉ、エタノール；ｇ）ブタン−１−アミン、還流；ｈ）乾燥無水ＨＣｌ（ｇ）、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；ｉ）ＮＨ４Ｃｌ、乾燥無水ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
４−（クロロメチル）チアゾール−２−アミン（１）［１］：アセトン（５００ｍｌ）を溶媒とした中のチオ尿素（７６ｇ、１ｍｏｌ）の懸濁物は、１，３−ジクロロアセトン（１２６ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、固体をろ過し、アセトンで洗浄した。エタノールを加えて結晶化して化合物２（１１２ｇ、６１％）を得た。
（２−アミノチアゾール−４−イル）メチルカルバムイミドチオアート（２）［２］：３００ｍｌのＥｔＯＨ中を溶媒とした化合物１（１１０ｇ、０．６ｍｏｌ）およびチオ尿素（４６ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。室温で冷却後、混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨで洗浄した。９５％のエタノールを加えて結晶化して化合物２（１１１ｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．６２（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；９．５２（ｂｒ，７Ｈ，ＮＨ）；Ｍ．Ｗ．：２６０（塩酸塩），ＥＳＩ−ＭＳ：１８９（Ｍ＋Ｈ）．
３−（（２−アミノチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル（３）［３］：エタノール／水（２００ｍｌ／２００ｍｌ）中のを溶媒とした化合物２（１０４ｇ、０．４ｍｏｌ）およびＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（５６．４ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、その後、ＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌの水中に６４ｇ）を混合物へ滴下した。０℃で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した後に、混合物をろ過し、残渣を水で洗浄した。エタノールを加えて結晶化して化合物３（５０．２ｇ、６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｂ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：１９９，ＥＳＩ−ＭＳ：２２２（Ｍ＋Ｎａ）．
Ｎ−（４−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（４）［３］：５００ｍｌのアセトン中を溶媒とした３−（（２−アミノチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル３（４９．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（４５ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物４を得た。さらに、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２００／１）によって精製して、化合物４（５５．４ｇ、６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．５６〜７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．９０〜７．９２（ｍ，２Ｈ）；９．１６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｍ．Ｗ．：３６２，ＥＳＩ−ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）．
１−（４−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イル）チオ尿素（５）［３］：５００ｍｌのアセトンおよび１２０ｍｌのメタノール中を溶媒とした化合物４（４０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム水溶液（１５０ｍｌの水の中に１０ｇ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。生成した残渣を、１０００ｍｌの氷水に加え、その後、２４時間撹拌した。そして、堆積した結晶をろ過によって収集して、化合物５を得た（２６．７ｇ、９４％）。Ｍ．Ｗ．：２５８，ＥＳＩ−ＭＳ：２５９（Ｍ＋Ｈ）．
メチルＮ’−４−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イルカルバムイミドチオアート（６）［３］：２００ｍｌのエタノール中を溶媒とした化合物５（１５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨ−ドメタン（１２．４ｇ、８８ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を１時間還流した。その後、溶媒を減圧下で除去した。また、堆積した結晶をろ過によって収集し、化合物６（１１．２ｇ、７１％）を得た。Ｍ．Ｗ．：２７２，ＥＳＩ−ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）．
（Ｅ）−１−ブチル−２−（４−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イル）グアニジン（７）［３］：５０ｍｌのブタン−１−アミン中のを溶媒とした化合物６（１０．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気で１２時間還流した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１００／１）によって残渣を精製して、それにより、化合物７（２．７３ｇ、２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．３２〜１．４５（ｍ，４Ｈ）；２．７１〜２．７６（ｍ，４Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２９７，ＥＳＩ−ＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ３２０９［３］：無水メタノール／クロロホルム（２０ｍｌ／４０ｍｌ）中を溶媒とした化合物７（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃から１０℃に冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、０℃から４℃で２０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、結晶性固体のイミダート塩酸塩を得た。過剰の炭酸カリウムを含有する氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダートを得た。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨによって洗浄して、中間体８を得た。この中間体を１０ｍｌのメタノール中に溶解し、塩化アンモニウム（０．４０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ、２００／２０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３２０９（０．８２ｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｔ，３Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｂｒ，４Ｈ）；３．３４（ｂｒ，６Ｈ，ＮＨ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３１４，ＥＳＩ−ＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
２．ＷＯ２００５００９９８６
３．ＵＳ４３６２７３６Ａ
ＳＲ２２１３（ＯＫ−０１３）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＤＭＦ、ＮａＯＨ、ＣＳ２、ＣＨ３Ｉ；ｂ）ＤＭＦ、エチレンジアミン；ｃ）ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＨＣｌ；ｄ）ＮＨ４Ｃｌ、ＭｅＯＨ；ｅ）エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）、ＣＨ３ＯＮａ、ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
ジメチル４−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イルカルボンイミドジチオアート（２）［１］：６ｍｌ ＤＭＦ中を溶媒とした化合物１（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０Ｍ ＮａＯＨ（０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）によって１０分間処理した。次いで、ＣＳ２（０．２１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。１０分後、０．１２ｇ（３ｍｍｏｌ）の２０Ｍ ＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ）および０．１１ｇ（１．５ｍｎｏｌ）のＣＳ２をさらに加え、溶液を、１０分間を超えて撹拌した。２０Ｍ ＮａＯＨ（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（０．１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の第３の部分を、反応容器に加え、溶液を３０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物を、ＣＨ３Ｉ（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）によって処理し、溶液を、２時間を超えて撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。そして、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２０／１）によって残渣を精製して、化合物２（０．３８ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ２．７７〜２．８１（ｍ，６Ｈ）；２．９７（ｔ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；Ｍ．Ｗ．：３０３；ＥＳＩ−ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）．
３−（（２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル（３）［２］：２０ｍｌのＤＭＦ中を溶媒とした化合物２（１．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、１１０℃で９時間撹拌した。室温で冷却後、混合物をＤＣＭによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。そして、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、化合物３（０．７４ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７０〜２．８６（ｍ，４Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｂｒ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ）．
メチル３−（（２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミダート（４）［３］：無水メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ／１０ｍｌ）中を溶媒とした化合物３（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、０〜４℃で１０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、結晶性固体のイミダート塩酸塩を得た。過剰の炭酸カリウムを含有する氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダートを得た。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨによって洗浄して、粗化合物４を得た（０．３ｇ、１００％超）。ＥＳＩ−ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）．得られた化合物を、更なる精製なしに、次の工程で使用した。
３−（（２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミドアミド（５）［３］：５ｍｌのＭｅＯＨを溶媒とした中粗化合物４（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１５／１）によって残渣を精製して、化合物５（０．１７ｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，６Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．３５〜７．５４（ｂｒ，１Ｈ）；８．９０（ｂｒ，１Ｈ）；９．２９（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２８４；ＥＳＩ−ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ２２１３（ＯＫ−０１３）［４］：５ｍｌ ＭｅＯＨを溶媒とした中粗化合物５（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＯＮａ（０．０５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２１３（ＯＫ−０１３）を得た（０．０８ｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．６１（ｍ，２Ｈ，）；２．６１−２．６９（ｍ，４Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｓ，１Ｈ）；７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．５８−７．７１（ｍ，４Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：４５４；ＥＳＩ−ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＪＡＣＳ，１９９６，６３５５−６３６９；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；１９５６；１６４４
２．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ；Ｇｅｒｍａｎ；３５；３；１９８５；５７３〜５７７
３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；３０；１０；１９８７；１７８７〜１７９３
４．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；７１；１９４９；６１６
ＳＲ３２０８に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＤＭＦ、ＮａＯＨ、ＣＳ２、ＣＨ３Ｉ；ｂ）ＤＭＦ、エチレンジアミン；ｃ）ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＨＣｌ；ｄ）ＮＨ４Ｃｌ、ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
ジメチル４−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−２−イルカルボンイミドジチオアート（２）［１］：６ｍｌの ＤＭＦを溶媒とした中化合物１［２］（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０Ｍ ＮａＯＨ（０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）によって１０分間処理した。次いで、ＣＳ２（０．２１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。１０分後に、さらに、２０ＭのＮａＯＨ（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（０．１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分を超える時間撹拌した。その後、２０Ｍ ＮａＯＨ（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（０．１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の第３の部分を反応容器に加え、溶液を３０分間撹拌した。０℃で冷却後、混合物をＣＨ３Ｉ（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を２時間より長く撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２０／１）によって残渣を精製して、化合物２を得た（０．３８ｇ、２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７７〜２．８１（ｍ，６Ｈ）；２．９７（ｔ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；Ｍ．Ｗ．：３０３；ＥＳＩ−ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）．
３−（（２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル（３）［３］：２０ｍｌのＤＭＦを溶媒とした中化合物２（１．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、１１０℃で９時間撹拌した。室温で冷却後、混合物をＤＣＭで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、化合物３（０．７４ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ２．７０〜２．８６（ｍ，４Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２６７；ＥＳＩ−ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ）．
メチル３−（（２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミダート（４）［４］：無水メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ／１０ｍｌ）を溶媒とした中化合物３（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃から１０℃に冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、０℃から４℃で１０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、結晶性固体のイミダート塩酸塩を得た。過剰の炭酸カリウムを含有する氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダートを得た。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨによって洗浄して、粗化合物４を得た（０．２１ｇ、９３％）。Ｍ．Ｗ．：２９９；ＥＳＩ−ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ３２０８：５ｍｌのＭｅＯＨを溶媒とした中粗化合物４［３］（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、１５／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３２０８（０．１７ｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，６Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．３５〜７．５４（ｂｒ，１Ｈ）；８．９０（ｂｒ，１Ｈ）；９．２９（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２８４；ＥＳＩ−ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＪＡＣＳ，１９９６，６３５５−６３６９；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；１９５６；１６４４
２．ＳＲ３２０９に関する実施例の中で示される詳細な合成法
３．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ；Ｇｅｒｍａｎ；３５；３；１９８５；５７３−５７７
４．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；３０；１０；１９８７；１７８７−１７９３
ＳＲ３０２１に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、８０℃；ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ／ＮａＯＨ；ｃ）乾燥ＨＣｌガス、ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３、０℃；ＮＨ３／ＭｅＯＨ；ｄ）トリフルオロメタンスルホニル塩化物、クロロホルム、０℃、５時間；
実験手順試験部分：
化合物Ｃ［１］の調製
１ｌＬのエチルエーテルを溶媒とした中イソブチルアミド（５０ｇ、０．５７ｍｏｌ）、および五硫化リン（２７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、エチルエーテルを濃縮して、淡黄色油Ａを得た（５２．８ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．０８（ｄ，６Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；９．０８（ｄ，２Ｈ）；９．２９（ｓ，１Ｈ）．
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール１［１］
６００ｍｌのアセトンを溶媒とした中の２−メチルプロパンチオアミド（７３ｇ、０．７１ｍｏｌ）および１，３−ジクロロプロパン−２−オン（９０ｇ、０．７１ｍｏｌ）の溶液を、８時間還流させ、冷却しろ過して、化合物１（３０ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．４０（ｄ，６Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）．
（３−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル）２［２］
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール１（０．６３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．２７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０ｍｌのエタノール（９５％）に溶解させた。その混合物を５時間還流し、次に、５ｍｌまで濃縮した。その後、５ｍｌの水および０．７２ｇ（０４４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）の３−ブロモエチルシアニドを加えて、１つの溶液にした。混合物を０℃に冷却し、６ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）を滴下した。この温度で１時間撹拌し、混合物をＥＡ（２０ｍｌ×４）で抽出し、乾燥させてろ過した。溶媒を真空中で除去し、純粋でない生成物粗精製物２（０．２５ｇ、３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｄ，６Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２２６．３６；ＥＳＩ−ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ）．
３−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミドアミド３［３］［４］
化合物２（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および乾燥無水エタノール（０．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの乾燥エチルエーテルに溶解させた。混合物を０℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスをバブリングして溶液にした。３時間後、混合物を濃縮し、２０ｍｌの乾燥無水メタノール（ｍｅｔｈｏｌ）に溶解させた。再び０℃に冷却し、ＮＨ３ガスを混合物へと１時間バブリングした。その後、混合物を濃縮させ、クロマトグラフィーカラムによって精製して、３（６２０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｄ，６Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ）．；Ｍ．Ｗ：２４３．３９；ＥＳＩ−ＭＳ：２４４（Ｍ＋Ｈ）．
ＳＲ３０２１［５］：５０ｍｌのクロロホルムを溶媒とした中の化合物３（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）および０．２ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、トリフルオロメタンスルホニル塩化物（０．２５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃未満で滴下した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示すまで、反応混合物を室温で５時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３０２１を得た（１５０ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１．３０（ｄ，６Ｈ）；２．７６（ｓ，４Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ：３７５．４；ＥＳＩ−ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ，２００６，１８（２），１８６−１８８
２．ｈｕｂｅｉ ｈｕａｇｏｎｇ，２０００，５，１９−２０，
３．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２５６−１２６４
４．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２４５５−２４６５
５．ＵＳ４３６２７３６Ａ
ＳＲ２２０７（ＯＫ−００７）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、８時間；ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃、１０時間、ｃ（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド
ＮａＯＨ；
実験手順試験部分：
（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチルカルバムイミドチオアート２［１］：４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール１［３］（６．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍｌのエタノール（９５％）に溶解させた。反応混合物を３時間還流した。出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣はエタノールで洗浄し、化合物２（７．２ｇ、９３．５％）を得た。
（Ｚ）−３−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチルチオ）−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミドＳＲ２２０７（ＯＫ−００７）［２］：６０ｍｌの混合溶剤（Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、２／１、ｖ／ｖ）を溶媒とした中化合物２（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（２．５９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液、その混合液を０℃まで冷却し、１０ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）を溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を除去し、粗生成物を得た。クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって残渣を精製して、ＳＲ２２０７（ＯＫ−００７）（７００ｍｇ、１５．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１．３２（ｄ，６Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；５．８９（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１７８．８，１６７．０，１５１．９，１１４．６，３６．７，３２．９，３１．１，２８．４，２３．１．Ｍ．Ｗ：３２２．４；ＥＳＩ−ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ，２００６，１８（２），１８６
２．ａ）ｈｕｂｅｉ ｈｕａｇｏｎｇ，２０００，５，１９；ｂ）Ｊ．Ｈｅｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，５７７
３．a) huaxue yanjiu yu yingyong ,18(2),186-188,2006; b)hubei huagong,5,19-20,2000; c)J. Org. Chem. 1989, 54, 1256-1264; d)J. Org. Chem. 1981,46, 2455-2465; e) Journal, De Cat, Van Dormael, BSCBAG, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 59, 1950, 573,583, ISSN: 0037-9646.; f) Journal, Allen et al., JOCEAH, Journal of Organic Chemistry, 24, 1959, 787,792.; g) Journal, Antaki, Petrow, JCSOA9, Journal of the Chemical Society, 1951, 551,554
ＳＲ２０１１に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）エチル３−オキソ−ブタノアート、ＮａＯＭｅ、還流、２０時間；ｂ）Ｂ、ＮａＯＭｅ、還流、２時間；
実験手順試験部分：
ＳＲ２０１１［２］：室温で２０ｍｌの無水メタノールを溶媒とした中３−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオプロパンイミドアミド１［３］（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（０．２６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液（室温）に、エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）Ｂ（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示すまで、反応液をこの温度で１２時間撹拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２０１１（０．２１ｇ、２５．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ２．０３（ｓ，４Ｈ）；２．６４（ｄ，３Ｈ）；２．８３（ｄ，４Ｈ）；３．０５（ｓ，６Ｈ）；３．６１（ｄ，２Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；７．１５−７．２６（ｍ，５Ｈ）．Ｍ．Ｗ：４１４．５；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ａ）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８（１２），２４９２；ｂ）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，７１（６），１９２２
２．ａ）Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ；１９５０，５９；５７；ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，７８７；ｃ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，５５１
３．ａ）ＳＲ２００５に関する実施例の中で示される詳細な合成法ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２５６−１２６４；ｃ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２４５５−２４６５；ｄ）ＵＳ４３６２７３６Ａ
ＳＲ２００５に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン、５時間；ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃、３時間；ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ／ＮａＯＨ；ｃ）乾燥ＨＣｌガス、ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３、０℃；ＮＨ３／ＭｅＯＨ；ｄ）トリフルオロメタンスルホニル塩化物、クロロホルム、５時間
実験手順試験部分：
３−（（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル２［２］：２−ジメチルアミノ−４−クロロメチル−チアゾール１（７ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍｌのエタノール（９５％）に溶解させた。反応混合物を３時間還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で濃縮させ、溶媒の半分を除去し、３−ブロモプロパンニトリル（４ｇ、２．４ｍｌ）を加えて１つの溶液にした。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（２Ｍ、６４ｍｌ）を溶液に滴下し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物をＥＡ（４×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で除去して、油生成物を得た。そして、純粋でない粗精製物生成物をエタノールを用いてから結晶化して、化合物２を得た（２．６ｇ、２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７８（ｓ，４Ｈ）；３．０５（ｓ，６Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ：２２７．３；ＥＳＩ−ＭＳ：２２８（Ｍ＋Ｈ）．
３−（（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミドアミド３［３］：
化合物２（０．６２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および乾燥無水エタノール（０．２３ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの乾燥無水クロロホルムに溶解させた。混合物を０℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスをバブリングして反応混合物にした。３時間後、混合物を濃縮し、２０ｍｌの乾燥無水メタノールに溶解させた。また、その後、混合物を０℃まで冷却し、アンモニアガスを、混合物へと１時間バブリングした。その後、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２５／１）によって残渣を精製して、化合物３を得た（４７０ｍｇ、７１％）。Ｍ．Ｗ：２４４．３；ＥＳＩ−ＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）
ＳＲ２００５［４］：５０ｍｌのクロロホルムを溶媒とした中化合物３（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）および０．４ｍｌトリエチルアミンの溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニル塩化物（０．４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２００５（２５０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ２．７４（ｓ，４Ｈ）；２．９７（ｓ，６Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１７２．６９８，１７０．８０１，１４９．７６１，１２１．８１３，１０３．４６０，３５．７６３，３０．９５４，２８．０６６；Ｍ．Ｗ．：３７６；ＥＳＩ−ＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ，２００６，１８（２），１８６−１８８
２．ａ）ｈｕｂｅｉ ｈｕａｇｏｎｇ，２０００，５，１９−２０；ｂ）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，５７７
３．ａ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２５６−１２６４；ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２４５５−２４６５
４．ＵＳ４３６２７３６Ａ
ＳＲ２２０８（ＯＫ−００８）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＭｅＯＨ、ＮａＢＨ４、室温、１時間；ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＳＯＣｌ２、室温、１時間；ｃ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃；ｄ）（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＮａＯＨ、０℃；ｅ）ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２；ｆ）シアナミド、８０℃
実験手順試験部分：
（３−ニトロフェニル）メタノール（２）：ＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）を溶媒としたの中の３−ニトロベンズアルデヒド１（１５．１１ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁物を、室温で１時間、ＮａＢＨ４（２．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。その後飽和炭酸カリウム溶液でこの反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物２を得た。得られた化合物を更なる精製をせずに直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ２．９７（ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）．
１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（３）：化合物２（７．６５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５．１８ｇ、０．１５ｍｏｌ）、および、ＳＯＣｌ２（８．９２ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去し、化合物３を得た（８．５７ｇ、１００％）。得られた化合物を、更なる精製なしに、次の工程で直接使用した。
３−ニトロベンジル・カルバムイミドチオアート塩酸塩（４）［１］：５０ｍｌのＥｔＯＨを溶媒とした中化合物３（１０．６ｇ、０．０６１ｍｏｌ）およびチオ尿素（３．０８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で０．５時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を室温で冷却した。その後、溶媒を減圧下で除去した。また、残渣を結晶化して、化合物４（３．８ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．７５（ｓ，２Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；９．４６（ｄ，３Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２４７．７（塩酸塩）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ）．
（Ｚ）−３−（３−ニトロベンジルチオ）−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（５）［２］：エタノール／水（５ｍｌ／５ｍｌ）を溶媒とした中の化合物４（１ｇ、４ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（０．８０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で冷却し、次にＮａＯＨ水溶液（２ｍｌの水中に０．４ｇ）を滴下した。０℃で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した後に、混合物をろ過し、残渣を水で洗浄した。エタノールを加えて結晶化して化合物５（０．７９ｇ、６２％）を得た。
２−（５−（（２−シアノエチルチオ）メチル）チアゾール−（Ｚ）−３−（３−アミノベンジルチオ）−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（６）：メタノールを溶媒とした中の化合物５（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、６５℃で２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。その後、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２０／１）によって残渣を精製して、化合物６（９７ｍｇ、３６％）を得た。
ＳＲ２２０８（ＯＫ−００８）［３］：化合物６（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびシアナミド（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させ、窒素雰囲気下で、８０℃で１５分撹拌した。その温度に冷却後、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５／１）によって混合物を精製して、化合物ＳＲ２２０８（ＯＫ−００８）（５０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．４６−２．５１（ｍ，４Ｈ）；２．６１−２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）；６．５３（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｂｒ，２Ｈ）；７．６３（ｂｒ，１Ｈ）；８．４６（ｂｒ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３３０；ＥＳＩ−ＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＵＳ４３６２７３６
２．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２９３５−２９３８
３．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｐｅｒｓ，６１（６），５０７−５１１；２００７
ＳＲ３００３に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＮａＯＨ、エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）、６５℃
実験手順 試験部分：
ＳＲ−３００３［１］：
１５ｍｌのメタノールを溶媒とした中の３−（チアゾール−４−イルメチルチオ）プロパンイミドアミド１［２］（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ［３］（１．２５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６５℃で０．５時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、白い固体の化合物ＳＲ３００３を得た（５５０ｍｇ、２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１．９５（ｓ，２Ｈ）；２．３５（Ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；１２．３７（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１６２．４，１５９．６，１５６．６，１５４．２，１２８．３，１２５．８，１２０．９，１１５．９，３４．０，３０．３，２８．４，２７．６；Ｍ．Ｗ：３７１．５；ＥＳＩ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．ａ）Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ；１９５０，５９；５７；ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，７８７；ｃ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，５５１
２．ＳＲ３００２に関する実施例の中で示される詳細な合成法
３．ＳＲ２０１１に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ３００２に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＮａＯＨ；ｂ）ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ、ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ；ｃ）ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ、０℃、０．５時間
実験手順試験部分：
３−（チアゾール−４−イルメチルチオ）プロパンニトリル２［１］
３０ｍｌの混合溶剤（Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、２／１、ｖ／ｖ）を溶媒とした中チアゾール−４−イルメチルカルバムイミドチオアート１［２］（５．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパンニトリル（３．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１１ｍｌのＮａＯＨ（４Ｍ）を０℃未満で滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって残渣を精製して、化合物２を得た（２．７３ｇ、５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ：１８４．２；ＥＳＩ−ＭＳ：１８５（Ｍ＋Ｈ）．
３−（チアゾール−４−イルメチルチオ）プロパンイミドアミド３［３］
３−（チアゾール−４−イルメチルチオ）プロパンニトリル２（２．７３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥無水クロロホルムおよび７．５ｍｌの乾燥無水エタノールに溶解させた。混合物を０℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスを導入した。３時間後、混合物を濃縮し、２０ｍｌの乾燥無水メタノールに溶解させた。また、その後、混合物を０℃まで冷却し、アンモニアガスを、混合物へと１時間導入した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２５／１）によって残渣を精製して、化合物３を得た（２ｇ，４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７９（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）．
ＳＲ３００２［４］
３０ｍｌの溶媒（ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ＝２：５：７）を溶媒とした中３−（チアゾール−４−イルメチルチオ）プロパンイミドアミド３（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、および０．３ｍｌトリエチルアミンの溶液に、トリフルオロメタンスルホニル塩化物（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、０℃未満で滴下した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示すまで、反応液を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３００２を得た（２００ｍｇ、２４．１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ２．７４（ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）：１７４．３，１５５．７，１５４．８，１２３．２，１１８．９，３７．６，３１．３，２８．９；Ｍ．Ｗ：３３３．３；ＥＳＩ−ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ，２００６，１８（２），１８６−１８８
２．ＳＲ３００１に関する実施例の中で示される詳細な合成法
３．ａ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２５６−１２６４；ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２４５５−２４６５
４．ＵＳ４３６２７３６Ａ
ＳＲ３００１に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）Ｐ２Ｓ５、Ｅｔ２Ｏ；ｂ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、アセトン；ｃ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃、３時間；ｄ）（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイル−プロパンイミドアミド、ＮａＯＨ
実験手順 試験部分：
メタンチオアミド１［１］
５００ｍｌエチルエーテルを溶媒とした中五硫化リン（１３３ｇ、０．６ｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアミド（６１ｍｌ、１．５３ｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、固形物をろ過し、エチルエーテルによって洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油の化合物１を得た（５０ｇ、５５％）。更なる精製をせずに、生成物を使用した。
４−（クロロメチル）チアゾール２［２］
４００ｍｌのアセトンを溶媒とした中のメタンチオアミド１（１３ｇ、０．２１ｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン（１２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁物を、７５℃で５時間加熱した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で濃縮した。そして、クロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ、２５／１）によって残渣を精製して、２を得た（１０．７６ｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ４．６２（ｓ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）．
チアゾール−４−イルメチルカルバムイミドチオアート３［２］
５０ｍｌのエタノールを溶媒とした中の４−（クロロメチル）チアゾール２（５．１１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２．９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間から３時間還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油を得た。粗生成物をアセトンから結晶化して、化合物３を得た（６．１６ｇ、９３％）。
ＳＲ３００１：
３０ｍｌの混合溶剤（Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、２／１、ｖ／ｖ）を溶媒とした中チアゾール−４−イルメチルカルバムイミドチオアート３（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（１．４６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、８ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）を０℃未満で滴下した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認できるまで出発原料が残存しないことをＴＬＣが示すまで、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって残渣を精製して、ＳＲ３００１（６００ｍｇ、４６．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）：１６７．９，１５５．７，１５４．７，１１７．４，３７．５，３１．４，２９．６．Ｍ．Ｗ：２８０．３；ＥＳＩ−ＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｎａ）．
参照：
１．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ．２００６，１８（２），１８６
２．ａ）ｈｕｂｅｉ ｈｕａｇｏｎｇ，２０００，５，１９−２０，ｂ）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，５７７
ＳＲ２２３９（ＯＫ−０３９）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＮａＯＨ、エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）；
実験手順試験部分：
ＳＲ２２３９（ＯＫ−０３９）［１］：１５ｍｌメタノールを溶媒とした中３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミドアミド１［２］（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびエチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタンノアート（ＥＯＰＥＢ）（０．５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、白い固体の化合物ＳＲ２２３９（ＯＫ−０３９）を得た（２００ｍｇ、２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ１．９９（ｓ，２Ｈ）；２．６４（ｓ，２Ｈ）；２．７４（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；７．１２−７．２２（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）：１６８．７，１５３．７，１４２．７，１２９．６，１２９．３，１２６．９，１１６．８，３５．５，３５．０，３１．８，２９．９，２８．９，１８．７．Ｍ．Ｗ：３８５．５；ＥＳＩ−ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｎａ）．
参照：
１．ａ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２５６−１２６４；ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２４５５−２４６５
２．ＳＲ２２３８（ＯＫ−０３８）に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２２３８（ＯＫ−０３８）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＥｔＯＨ、還流；ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃，３時間；ｃ）ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ／ＮａＯＨ；ｄ）乾燥ＨＣｌガス、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、０℃；ＮＨ３／ＭｅＯＨ；ｄ）トリフルオロメタンスルホニル塩化物、０℃；
実験手順試験部分：
３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル３［１］：（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルカルバムイミドチオアート２［２］（２．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパンニトリル（１．５８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物を加えて、１つの溶液とした。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（２Ｍ、３５ｍｌ）を溶液に滴下し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物をＥＡ（４×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過した。溶媒を濃縮して、油生成物を得た。そして、純粋でない生成物粗精製物にをエタノールを加えてから結晶化して、化合物３を得た（１．５ｇ、５４．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）．
３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミドアミド４［３］：３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル３（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの乾燥無水クロロホルムに溶解させた。また、１ｍｌの乾燥無水エタノールを加えた。混合物を０℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスをバブリングした。３時間後、混合物を濃縮し、２０ｍｌの乾燥無水メタノールに溶解させた。また、その後、混合物を０℃まで冷却し、アンモニアガスを、混合物へと２時間バブリングした。その後、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２５／１）によって残渣を精製して、化合物４を得た（８５０ｍｇ、５２％）。
ＳＲ２２３８（ＯＫ−０３８）［４］：５０ｍｌのクロロホルムを溶媒とした中の３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミドアミド４（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および０．４７ｇのトリエチルアミンの溶液を、０℃まで冷却した。また、トリフルオロメタンスルホニル塩化物（０．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２３８（ＯＫ−０３８）（１５０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．７４（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１７３．３，１６７．４，１５２．３，１１５．４，４３．５，３６．９，３１．５，２９．５，１８．９．Ｍ．Ｗ．：３４７．４；ＥＳＩ−ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ，２００６，１８（２），１８６−１８８
２．ＳＲ２２２８（ＯＫ−０２８）に関する実施例の中で示される詳細な合成法
３．ａ）ｈｕｂｅｉ ｈｕａｇｏｎｇ，２０００，５，１９−２０；ｂ）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，５７７
４．ａ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２５６−１２６４；ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２４５５−２４６５
ＳＲ２２２８（ＯＫ−０２８）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＥｔＯＨ、還流；ｂ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、８０℃、３時間；ｃ）（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド
ＮａＯＨ；
実験手順試験部分：
４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール１［１］：１５０ｍｌ ＥｔＯＨを溶媒とした中エタンチオアミド（１５ｇ、０．２ｍｏｌ）、および１，３−ジクロロプロパン−２−オン（２５．４ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、１０時間還流した。出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトンからを加えて結晶化して、化合物１を得た（１４．７ｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．８５（ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）．
（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル（カルバムイミドチオアート）２：４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール１（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍｌのエタノール（９５％）に溶解した。反応混合物を３時間還流した。出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で濃縮し、いくらかの固体を得た。固体をエタノールで洗浄し、白い固体の化合物２（１．５８ｇ、９１％）を得た。
ＳＲ２２２８（ＯＫ−０２８）［２］：５０ｍｌの混合溶剤（Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、２／１、ｖ／ｖ）を溶媒とした中（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルカルバムイミドチオアート２（３．３６ｇ、１８ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（３．４７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。次に、４０ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）を溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって残渣を精製して、ＳＲ２２２８（ＯＫ−０２８）（２．１ｇ、４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．５０（ｍ，２Ｈ，）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；６．５２（ｓ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１６５．５，１６４．９，１５２．６，１１５．６，３６．１，３０．５，２７．９，１８．９．Ｍ．Ｗ：２９４．４；ＥＳＩ−ＭＳ：２９５（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ．２００６，１８（２），１８６
２．ａ）ｈｕｂｅｉ ｈｕａｇｏｎｇ，２０００，５，１９−２０，ｂ）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，５７７
ＳＲ３０１２に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＮＨ３、ＴＨＦ、１．５時間；ｂ）（ＣＨ３）２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ；ｃ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、エタノール、３時間；ｄ）チオ尿素、エタノール、８０℃、５時間；ｅ）ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ／ＮａＯＨ；ｆ）乾燥ＨＣｌガス、ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３、０℃；ＮＨ３／ＭｅＯＨ；ｇ）トリフルオロメタンスルホニル塩化物、クロロホルム、０℃、５時間
実験手順 試験部分：
アンモニウムカルバモジチオアート２［１］：アンモニアガスを、７０ｍｌの乾燥無水ＴＨＦを溶媒とした中ＣＳ２溶液（８ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）に注入し、このとき、温度を４０〜５０℃に上昇させた。１．５時間後、温度を室温に冷却した。その後、溶媒を減圧下で除去し、また、残渣を５０ｍｌの水に溶解させた。この溶液に、硫酸ジメチル（１１ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。４０分撹拌した後、１０ｍｌの水酸化アンモニウムを混合物へ加えた。反応混合物をさらに１５分撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、生成物２（１０ｇ、７１％）を得た。更なる精製をせずに、生成物を使用した。
４−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）チアゾール３［２］：１２０ｍｌのエタノールを溶媒とした中アンモニウムカルバモジチオアート２（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロプロパン−２−オン（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を冷却してろ過した。ろ過液を、減圧下で濃縮し、その後、クロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ、２５／１）によって残渣を精製して、それにより、化合物３（４．５ｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７０（ｓ，３Ｈ）；４．７７（ｓ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ：１７９．６；ＥＳＩ−ＭＳ：１８０（Ｍ＋Ｈ）
（２−（メチルチオ）チアゾール−４−イル）メチルカルバムイミドチオアート塩酸塩４［３］：４−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）チアゾール３（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｍｌのエタノールに溶解させた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認できるまで出発原料が残存しないことをＴＬＣが示すまで、反応混合物を５時間還流した。その混合物を冷却しろ過した。また、固体を収集し、エタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄して生成物４（２ｇ、６６％）を得た。
３−（（２−（メチルチオ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル５［３］：３０ｍｌの混合溶剤（Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、２／１、ｖ／ｖ）を溶媒とした中（２−（メチルチオ）チアゾール−４−イル）メチルカルバムイミドチオアート塩酸塩４（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパンニトリル（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）を０℃未満で滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって残渣を精製して、化合物４を得た（１．０ｇ、８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．７３（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ：２３０．３；ＥＳＩ−ＭＳ：２３１（Ｍ＋Ｈ）．
３−（（２−（メチルチオ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミドアミド６［４］：２０ｍｌの乾燥クロロホルムおよび０．３ｍｌの乾燥無水エタノールを溶媒とした中３−（（２−（メチルチオ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンニトリル５（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥塩化水素ガスを０℃未満で導入した。３時間後、混合物を濃縮し、２０ｍｌの乾燥無水メタノールに溶解させた。また、その後、混合物を０℃まで冷却し、アンモニアガスを、混合物へと１時間導入した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去し、化合物５を得た（１．２ｇ、１００％）。得られた化合物を、更なる精製をせずに使用した。
ＳＲ３０１２［５］：３０ｍｌのＣＨＣｌ３を溶媒とした中に３−（（２−（メチルチオ）チアゾール−４−イル）メチルチオ）プロパンイミドアミド６（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）および０．５ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、トリフルオロメタンスルホニル塩化物（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃未満で滴下した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認できるまで出発原料が残存しないことをＴＬＣが示すまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ３０１２を得た（５００ｍｇ、２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７３（ｍ，２Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；９．６０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１７２．４，１６５．４，１５３．２，１２１．６，１１７．４，１１５．６，４８．６，３５．６，３０．１，２７．９，１６．１．Ｍ．Ｗ：３７９．４；ＥＳＩ−ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｎａ）．
参照：
１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８５，９４８
２．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ，２００６，１８（２），１８６
３．ａ）ｈｕｂｅｉ ｈｕａｇｏｎｇ，２０００，５，１９；ｂ）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，５７７；ｃ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２５６−１２６４
４．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２４５５
５．ＵＳ４３６２７３６Ａ
ＳＲ２２２７（ＯＫ−０２７）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ＮＨ３、ＴＨＦ、１．５時間；ｂ）（ＣＨ３）２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ；ｃ）ＣＨ２ＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌ、エタノール、３時間；ｄ）チオ尿素、エタノール、８０℃、５時間；ｅ）（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド、ＮａＯＨ
実験手順 試験部分：
（２−（メチルチオ）チアゾール−４−イル）メチルカルバムイミドチオアート塩酸塩４［１］：４−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）チアゾール３［２］（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのエタノールに溶解させた。次に、混合物を５時間還流した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を冷却しろ過した。固体を収集し、エタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄して生成物４（２ｇ、７１％）を得た。
ＳＲ２２２７（ＯＫ−０２７）［３］：
３０ｍｌの混合溶剤（Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、２／１、ｖ／ｖ）を溶媒とした中、化合物４（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−スルファモイルプロパンイミドアミド（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。次に、２０ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）を溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を除去し、粗生成物を得た。クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって残渣を精製して、ＳＲ２２２７（ＯＫ−０２７）（０．９５ｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．６５（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；６．５１（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１６６．１，１６５．０，１５３．５，１１５．６，３６．２，３０．５，２８．０，１６．３；Ｍ．Ｗ．：３２６．４；ＥＳＩ−ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）．
参照：
１．ｈｕａｘｕｅ ｙａｎｊｉｕ ｙｕ ｙｉｎｇｙｏｎｇ．２００６，１８（２），１８６
２．ＳＲ３０１２に関する実施例の中で示される詳細な合成法
３．ａ）ｈｕｂｅｉ ｈｕａｇｏｎｇ，２０００，５，１９−２０，ｂ）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，５７７
ＳＲ２２３３（ＯＫ−０３３）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）Ａｃ２Ｏ、ＨＮＯ３、２時間、−３０℃；ｂ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、３０分；ｃ）ＳＯＣｌ２、室温；ｄ）Ｅｔ３Ｎ；ｅ）ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、乾燥ＨＣｌガス、室温；ｆ）ＭｅＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ、室温、１２時間；ｇ）ＮａＯＨ、４５℃
実験手順試験部分：
５−ニトロフラン−２−カルバルデヒド（２）［１］［２］
１３ｍＬの硝酸（６８％）を、８３ｍｌの無水酢酸に１５〜２５℃の間でゆっくり加え、迅速に撹拌した。添加が完了した後、ニトロ化試薬を、−３０℃まで前もって冷却した無水酢酸（１００ｍｌ）を溶媒とした中５−ニトロフランフラン−２−カルバルデヒド（１）（９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を氷水に注ぎ込み、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥させ、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ、３／１）によって精製して、化合物２（３．１ｇ、２２％）を得た。
（５−ニトロフラン−２−イル）メタノール（３）：
３０ｍｌのＴＨＦを溶媒とした中の化合物２（４．２４ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（０．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を数回加えた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を３０ｍｌの水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空中で乾燥除去して、化合物３を得た（３．５ｇ、８１．５％）。
２−（クロロメチル）−５−ニトロフラン（４）：
５ｍＬのＳＯＣｌ２を溶媒とした中化合物３（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶液に氷を加えた。ＤＣＭで抽出し、次に有機層を真空中で乾燥除去した。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ、１０／１）によって残渣を精製して、化合物４（２．８ｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ４．５９８（ｓ，２Ｈ）；６．６２８（ｄ，１Ｈ）；７．２８０（ｄ，１Ｈ）．
３−メルカプトプロパンニトリル（７）：
ＮａＯＨ溶液（１１．３Ｍ、１．７１ｇ／５．６ｍＬのＨ２Ｏ）を、内部温度を２５℃未満に維持しつつ、窒素雰囲気下、４０ｍｌＬのＨ２Ｏを溶媒とした中２−シアノエチルカルバムイミドチオアートの溶液（４ｇ、０．０３１ｍｏｌ）にゆっくり注入した。反応液を４５℃で４５分間加熱し、次に、２０℃まで冷却した。その後、ｐＨが６になるまで、６ＭのＨ２ＳＯ４溶液を窒素下でゆっくりと加えた。その混合物はインジェクタによる窒素下のジクロロメタンで抽出された。
３−（（５−ニトロフラン−２−イル）メチルチオ）プロパンニトリル（５）［３］
化合物７を、窒素雰囲気下で、０℃で化合物４（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に注入した。次に、１．１ｇのＥｔ３Ｎを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でもう１時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１２０／１）によって残渣を精製して、化合物５を得た（６８ｇ、３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．６８１（ｔ，２Ｈ）；２．９００（ｔ，１Ｈ）；３．８８１（ｓ，２Ｈ）；６．５２７（ｄ，１Ｈ）；７．２７８（ｄ，１Ｈ）．
メチル３−（（５−ニトロフラン−２−イル）メチルチオ）プロパンイミダート（６）：
無水メタノール／ジクロロメタン（１ｍｌ／５ｍｌ）を溶媒とした中化合物５（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で６時間バブリングした。過剰の炭酸カリウム（０．６ｇ）を含む氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダートを得た。溶液を（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３：１）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、溶液を真空中で除去して、化合物６を得た（０．５９ｇ、８８％）。
ＳＲ２２３３（ＯＫ−０３３）：
５ｍｌの乾燥無水メタノールを溶媒とした中化合物６（０．５９ｇ、０．００２４ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、２０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２３３（ＯＫ−０３３）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．７９９（ｔ，２Ｈ）；２．８５６（ｔ，２Ｈ）；４．０８３（ｓ，２Ｈ）；６．９１２（ｄ，１Ｈ）；７．６６９（ｄ，１Ｈ）；８．９０３（ｓ，２Ｈ）；９．３８４（ｓ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２２９；ＥＳＩ−ＭＳ：２３０（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＪＡＣＳ，８２，３５８８−３５９８，１９６０
２．ＪＡＣＳ，１１，２８２−２８５，１９６８
３．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０，ｐ．２３４（２００４）；Ｖｏｌ．７７，ｐ．１８６（２０００）
ＳＲ２２３４（ＯＫ−０３４）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）Ａｃ２Ｏ、ＨＮＯ３、２時間、−３０℃；ｂ）ｉ：Ｎａ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、室温、２０分、ｉｉ：塩化ベンジル、ＤＭＦ、９０℃、３６時間；ｃ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、３０分；ｄ）ＳＯＣｌ２、室温；ｅ）ｉ：２−シアノエチルカルバムイミドチオアート、ＮａＯＨ、４５℃、ｉｉ：Ｅｔ３Ｎ；ｆ）ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、乾燥ＨＣｌガス、−１０℃；ｇ）ＭｅＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ、室温、１２時間
実験手順試験部分：
５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２）［１］［２］：
１９ｍＬの硝酸（６８％）を、１２６ｍｌの無水酢酸に１５〜２５℃の間でゆっくり加え、迅速に撹拌した。添加が完了した後、ニトロ化試薬を、−３０℃まで前もって冷却した無水酢酸（１５０ｍｌ）を溶媒とした中１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１）（１５ｇ、０．１５８ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を氷水に注ぎ込み、エチルアセテートで抽出した。有機層を真空中で乾燥除去した。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ、３／１）によって残渣を精製して、化合物２（４．６ｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；９．７８（ｓ，１Ｈ）．
１−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３）［２］：
５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドのナトリウム塩を、８３．５ｍｌの乾燥無水ＴＨＦを溶媒とした中の４９ｍｍｏｌのＮａＯＥｔ（１．１３ｇのナトリウムおよび５０ｍＬのＥｔＯＨ）および４．６ｇ（３３ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２）から調製した。反応を、室温で２０分間進行（ｐｒｏｓｅｅｄ）させ、乾燥ナトリウム（ｓｏｄｉｍ）塩を、６５℃、真空中で溶媒を除去することによって、単離した。８０ｍＬのＤＭＦを溶媒とした中の塩を、４１ｍｌのＤＭＦを溶媒とした中の８．３ｇの塩化ベンジル（６６ｍｍｏｌ）で急速に処理した。その混合物をＮ２下で、９０℃で２１時間加熱した。ＤＭＦを、減圧下で除去し、そして、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１００／１）によって精製した残渣を得、それにより、化合物３（４．５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ６．１６（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；９．８３（ｓ，１Ｈ）．
（１−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール（４）：
ＮａＢＨ４（０．６９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／２０ｍＬ）を溶媒とした中の化合物３（３．４４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を２０ｍｌの水に注ぎ込み、エチルアセテートで抽出した。有機層を真空中で乾燥除去して、粗化合物４を得た（３．４８ｇ）。得られた化合物を、更なる精製なしに、次の工程で使用した。Ｍ．Ｗ．：２３２；ＥＳＩ−ＭＳ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ），２５５．１（Ｍ＋Ｎａ）．
１−ベンジル−２−（クロロメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール（５）：
１５ｍｌのＳＯＣｌ２を溶媒とした中の化合物４（３．４８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、混合物を氷水に注ぎ込み、エチルアセテートで抽出した。溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１２０／１）によって残渣を精製して、化合物５（２．０４ｇ、２つの工程の収率５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ４．５０（ｓ，２Ｈ）；５．７７（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
３−（（１−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルチオ）プロパンニトリル（６）［３］：
３−メルカプトプロパンニトリル［４］を、窒素雰囲気下で、０℃で化合物５（２．３４ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に注入した。次に、１．０４ｇのＥｔ３Ｎを加えた。反応化合物を、０℃で１時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１２０／１）によって精製した残渣を得、それにより、化合物６（２．５８ｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７０（ｔ，４Ｈ）；３．７４（ｓ，２Ｈ）；５．７８（ｓ，２Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
メチル３−（（１−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルチオ）プロパンイミダート（７）：
無水メタノール／ジクロロメタン（１ｍｌ／１８ｍｌ）を溶媒とした中化合物６（１．６６ｇ、０．００５５ｍｏｌ）の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で６時間バブリングした。その後、溶媒を減圧下で除去し、混合物を、氷で冷却したＫ２ＣＯ３水溶液へ加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で乾燥するまで蒸発させ、化合物７（１．８４ｇ）を得た。更なる精製をせずに、得られた化合物を次の工程で使用した。
ＳＲ２２３４（ＯＫ−０３４）：
３０ｍｌの乾燥メタノールを溶媒とした中の化合物７（１．８４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．８８５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２３４（ＯＫ−０３４）を得た（０．９４８ｇ、２つの工程５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．７５（ｔ，４Ｈ）；３．９８（ｓ，２Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；６．９５−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：３１８；ＥＳＩ−ＭＳ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）
参照
１．ＪＡＣＳ，８２，３５８８−３５９８，１９６０
２．ＪＡＣＳ，１１，２８２−２８５，１９６８
３．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０，ｐ．２３４（２００４）；Ｖｏｌ．７７，ｐ．１８６（２０００）
４．ＳＲ２２３３（ＯＫ−０３３）に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２２３５（ＯＫ−０３５）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）エチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）、Ｎａ、ＭｅＯＨ
実験手順試験部分：
ＳＲ２２３５（ＯＫ−０３５）：
（ナトリウム０．０３６ｇおよびＭｅＯＨ６．２ｍＬからの）６．２ｍｌＬのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを溶媒とした中、ＳＲ２２３４（ＯＫ−０３４）［１］（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタノアート（ＥＯＰＥＢ）（０．３６８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した後出発原料が残存しないことをＴＬＣが示したら、溶媒を減圧下で除去した。そして、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ、３／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２３５（ＯＫ−０３５）を得た（１２８ｍｇ、１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．８４（ｔ，２Ｈ）；２．９４（ｔ，２Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；７．１５−７．２６（ｍ，１０Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：４８７．６；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９．２（Ｍ＋Ｈ）．
参照
１．ＳＲ２０２３に関する実施例の中で示される詳細な合成法
ＳＲ２２４０（ＯＫ−０４０）に関する実施例
対象化合物：
Figure 0006378179
合成ルート：
Figure 0006378179
試薬および条件：
ａ）ベンジルアミン、１７０℃、３時間；ｂ）４−クロロブチロニトリル、ＡｇＣＯ３、ＤＭＦ、還流、３時間；ｃ）乾燥ＨＣｌガス、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜５℃；ｄ）ＮＨ４Ｃｌ、ＭｅＯＨ、室温；ｅ）ＤＣＭ／アセトニトリル、トリフルオロメタンスルホニル塩化物、Ｅｔ３Ｎ、０〜５℃
実験手順試験部分：
４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−オール（２）［１］：ベンジルアミン（４６０ｍｌ、４．０５ｍｏｌ）を溶媒とした中の化合物１（５０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液を、１７０℃で３時間還流した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で洗浄して化合物２（４５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ４．２１（ｓ，２Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；５．７４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２００；ＥＳＩ−ＭＳ：２０１（Ｍ＋Ｈ）．
４−（４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ブタンニトリル（３）［２］：
ＤＭＦを溶媒とした中化合物２（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−クロロブチロニトリル（１．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびＡｇＣＯ３（２．７ｇ、１０ｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。そして、残渣をＰＥ／ＥＡ＝１／１から結晶化して、化合物３を得た（０．４ｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，２Ｈ）；４．３３（ｍ，４Ｈ）；４．５０（ｂｒ，１Ｈ）；５．８６（ｄ，１Ｈ）；６．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２６７；ＥＳＩ−ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ）．
メチル４−（４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ブタンイミダート（４）［３］：無水メタノール／ＤＣＭ（１ｍｌ／２０ｍｌ）を溶媒とした中化合物３（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いで、乾燥ＨＣｌガスを、この温度下で３時間バブリングした。その後、０〜４℃で２０時間、混合物を静置させ、次いで、減圧下で濃縮して、結晶性固体のイミダート塩酸塩を得た。過剰の炭酸カリウムを含有する氷冷水に、反応混合物を加えることによって、遊離イミダート４を得た。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨによって洗浄して、化合物４を得た（０．５６ｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．０５（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；５．７６（ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）；７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．５９（ｂｒ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｈ）；８．８２−９．１８（ｂｒ，３Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：２９９；ＥＳＩ−ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）．
４−（４−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ブタンイミドアミド（５）［３］：１０ｍｌのＭｅＯＨを溶媒とした中化合物４（０．５６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、５０／１）によって残渣を精製して、化合物５（０．２ｇ、４０％）を得た。
ＳＲ２２４０（ＯＫ−０４０）［４］：ＤＣＭ／アセトニトリル（２００ｍｌ／１００ｍｌ）を溶媒とした中化合物５（２ｇ、７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニル塩化物（３．５４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（７．５ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間、そして室温でさらに１２時間撹拌後、溶媒を、減圧下で除去し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、３０／１）によって残渣を精製して、化合物ＳＲ２２４０（ＯＫ−０４０）（０．５８ｇ、２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ２．０５（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；８．８９−９．２４（ｄ，２Ｈ）．Ｍ．Ｗ．：４１６；ＥＳＩ−ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）．
参照
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２．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１６），２７２５−２７２８；２００９
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４．ＵＳ４３６２７３６
実施例１２と同様にして得られた化合物の物性を評価した。その結果を以下の表に示す。
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実施例５７は，抗うつ作用や抗うつ病様症状の評価方法に関する。現在，最も汎用されている抗うつ作用の評価法は，Porsoltらが開発した強制水泳試験である（Porsolt RD. et al, Arch Int Pharmacodyn. 1977; 229: 327-336）。本強制水泳試験では，試験動物としてマウスもしくはラットに逃避不可能な水槽内において強制水泳を負荷する。すると，試験動物の逃避行動の後に無動行動（水面上に頭だけを出し，手足などを動かすことなく浮いている状態）が認められる。その24時間後あるいはそれ以上経過した後に再度水槽内に試験動物を入れると，１回目の実験時よりも早期に無動行動が発現し，一定時間中（通常5分程度）におけるこの無動行動の持続時間は比較的正確に再現される。
臨床上有効性が認められている既存の抗うつ薬は，本強制水泳試験で誘発される無動行動の持続時間を特異的かつ有意に抑制することが知られており，抗うつ作用の検出に有用と考えられている。また本方法は試験操作が極めて簡便なこともあり，新規抗うつ薬候補物質の前臨床評価や遺伝子改変動物の表現型の解析において幅広く用いられている（日薬理誌, v130, p97-104, 2007）。
本手法を用いた試験デザインとして通常以下のような方法が用いられている。まず陽性対照薬として標準的な抗うつ薬（例えば三環系抗うつ薬等）を，陰性対照として薬物を含まない緩衝液等を，各々異なる個体の動物に投与し，“特異的に生ずる行動の変化”を検出し得るように強制水泳試験の実験条件を設定する。次いで，被験物質を陽性対照薬と同様のスケジュールで投与し，陽性対照薬と同様の行動の変化を惹起することが確認された場合には，陽性対照薬と同様の臨床効果である抗うつ作用が被験薬物に期待できると結論付けることができる（中川豊, 実践行動薬理学, 金芳堂,2010,p35-42）。
なお本試験に用いるマウスの体重，円筒形水槽の直径，水槽の水深などの実験条件を常に一定に設定することで，安定した実験結果を得られるように配慮することが求められる。また無動行動の発現時間は水槽内の水温に依存して変化することが知られていることから，試験を通じて水温は一定（通常24℃程度）に保つ必要があり，室温よりも約1.0から1.5℃高い水温を設定することが効果的であり，一般的である（中川豊, 実践行動薬理学, 金芳堂, 2010,p35-42）。
また中枢興奮薬の投与などにより自発運動活性が亢進した状態でも，見かけ上無動行動が抑制された結果となることが知られている。したがって，抗うつ作用を確実に確認するためには，強制水泳試験における無動行動の抑制だけでなく，抗うつ薬候補物質の投与により，動物の自発運動活性に変化が生じていないことを確認する必要がある（日薬理誌, v130, p97-104, 2007）。
実施例５８は，OCT3阻害剤による抗うつ効果および抗うつ薬イミプラミンとの併用効果の確認に関する。
OCT3阻害剤の抗うつ作用および抗うつ薬イミプラミンとの併用効果の確認は，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）と同様に実施できる。具体的には次のように試験を行う。
実験には体重が28から33gのddY系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）を使用する。なおddY系マウスは，非近交系マウスで，繁殖能力が高く，発育も良好であり，薬効，薬理，毒性などの試験をはじめとして，さまざまな試験研究に広く用いられている実験用マウスの代表的な系統名である。本マウスを入手後，温度（22から24℃）と湿度（50から60%），照明（午前8時から午後8時まで点灯）を制御した部屋で3日以上飼育する。初回の強制水泳試験では，全ての実験用マウスをガラス製シリンダー（直径15.5cm，深さ17cm，水深12cm, 水温25℃）内で300秒間遊泳させ，無動時間を測定し，無動時間の平均値がほぼ同一になるように各実験群（OCT3阻害剤投与群，陽性対照群，陰性対照群）に振り分ける。このとき無動時間の平均値から60秒以上の差（長い場合と短い場合）がついた無動時間を発現したマウスは，実験から除外する。また試験に用いたマウスのフェロモン等が後続のマウスに影響を与えることを避けるため，水槽の水は各マウスごとに交換する。OCT3阻害剤投与群については，遊泳翌日に生理緩衝液（140mM NaCl, 3.0mM KCl, 1.5mM NaH2PO4, 1.2mM MgCl2, 1.2mM CaCl2, pH7.4）に溶解したOCT3阻害剤を，既報（J. Chem. Neuroanat. 2000,20:375-87）の方法に基づき，浸透圧ポンプで持続的に第三脳室内に注入する。注入より1週間後にマウスを再度シリンダー内で300秒間遊泳させ，無動時間を測定する。なお陽性対照群では，抗うつ薬イミプラミンを生理食塩水に溶かした上で（終濃度4, 8, 16 mg/kgの3種類を準備），2回目の強制水泳試験開始の30分前に腹腔内に投与する（各濃度の薬物を陽性対照となる各群に各々投与）。また陰性対照群では，上記OCT3阻害剤の替りに生理緩衝液のみを，OCT3阻害剤投与群と同様の投与方法と実験スケジュールで，持続的に第三脳室内に注入し，強制水泳試験を行う。
上記の強制水泳試験では，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）での結果と同様の結果が予想される。すなわち，陰性対照ではうつ病様症状が惹起され，300秒間の遊泳中のほとんどで無動状態を呈し（無動時間の平均値が200秒程度），IC50濃度に対して十分量のOCT3阻害剤を持続注入（0.25μl/hr）したマウスではこの無動状態は有意に短縮することが期待される（無動時間の平均値が70秒程度）。また，低用量の抗うつ薬イミプラミン(4mg/kg)あるいは低用量のOCT3阻害剤を各々単独で投与（0.25μl/hr）した場合には，強制水泳試験での無動時間は陰性対照に比して差が見られない（両者共に無動時間の平均値が200秒程度）と予測されるが，両者を併用した場合は陰性対照に対して無動状態を有意に短縮させる，と期待できる（無動時間の平均値が100秒程度）。以上の結果が得られれば，OCT3阻害剤の抗うつ作用が確認され，またイミプラミンとの併用効果についても確認できる。
OCT3阻害剤の投与前後の自発運動活性の変化の確認
“OCT3阻害剤の投与により，自発運動活性が亢進し，見かけ上無動行動が抑制されている（抗うつ作用がない）”という可能性を排除するため，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）と同様にして，OCT3阻害剤の投与前後の自発運動活性を測定する。
実験にはddY系雄性マウスを使用する。購入より3日以上飼育したマウスを2群に分割し，一群はOCT3阻害剤を，既報（J. Chem. Neuroanat. 2000,20:375-87）に基づき，浸透圧ポンプで持続的に第三脳室内に注入する。別の一群は偽手術を行い，陰性対照としてOCT3阻害剤の代わり替りに生理緩衝液を第三脳室内に注入する。注入1週間後のマウスをプラスチックケージ（30cm×35cm×17cm）に入れて，覚せい剤メタンフェタミン(1 mg/kg)の静脈内投与前後の自発運動量の測定を行う。自発運動量は壁面に取り付けられた赤外線センサー（有限会社メルクエスト, SCANET SV-10）により，自動カウントする。覚せい剤メタンフェタミンの投与120分前から投与直前までは，陰性対照群における自発運動量およびOCT3阻害剤投与群の自発運動量を測定し，メタンフェタミンの投与直後から投与180分後までは，各群における覚せい剤誘発性自発運動量を測定する。測定後，各群の自発運動量のカウント数について，Scheffe法を用いた有意差検定を行い，自発運動量が統計的に有意（p値が0.05未満）に変化しているかどうかを判断する。
上記の自発運動活性試験では，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）での結果と同様の結果が予想される。すなわち，覚せい剤メタンフェタミンの投与前では，陰性対照群及びOCT3阻害剤投与群において，共に同程度のカウント数の自発運動であり，覚せい剤メタンフェタミンの投与後は，OCT3阻害剤非投与群が陰性対照群の2倍程度のカウント数に，OCT3阻害剤投与群では陰性対照群の5倍程度のカウント数に，増加すると予測される。そしてカウント数を有意差検定することにより，覚せい剤メタンフェタミンの投与前における，陰性対照群とOCT3阻害剤投与群において有意差が無いこと，すなわちOCT3阻害剤の投与により自発運動量が変化しないことを確認できると期待できる。また覚せい剤メタンフェタミンの投与後は，投与前に比べ，統計的に有意に自発運動が亢進すると期待されることから，本試験系が有効に機能していることを確認できると期待できる。以上の結果が得られれば，OCT3阻害剤に自発運動活性がないことを確認でき，強制水泳試験によって確認された無動時間の短縮は，抗うつ作用を示す根拠となる。
本発明は，化学産業及び製薬産業において利用されうる。

Claims (3)

  1. 下記式（a）で示される部分を含む化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む有機カチオントランスポーター３の活性阻害剤。
    Figure 0006378179
    （式（ａ）中，Ｒ ２ は下記式（ＩＩ），式（ＩＩＩ），又は式（ＩＶ）で示される基であり，式（ＩＩ），式（ＩＩＩ），及び式（ＩＶ）において，記号（＊）はＲ ２ に隣接する窒素原子との結合部分を示し，
    Figure 0006378179
     Ｒ ３７ はメチレン基（−ＣＨ ２ −），又は硫黄原子（−Ｓ−）を示し，
    前記式（a）で示される部分を含む化合物は，下記式SR-2076，SR-2065，SR-2073，SR-2066，SR-2069，SR-2045，SR-2219,SR-2023,SR-2229,SR-2036，SR-2022，SR-2230，SR-2051,SR-3137,SR-2216，SR-3203,SR-2203,SR-2225,SR-2226,SR-2068,SR-2071,SR-2072,SR-2075,SR-3131,SR-3123，及びSR-2232のいずれかの構造を有する。
    Figure 0006378179
    Figure 0006378179
    Figure 0006378179
    Figure 0006378179
    Figure 0006378179
    Figure 0006378179
     ）
  2. 請求項１記載の有機カチオントランスポーター３の活性阻害剤を有効成分として含む有機カチオントランスポーター３の検出剤。
  3. 請求項１記載の有機カチオントランスポーター３の活性阻害剤を有効成分として含む，うつ病及びうつ様症状の治療剤であって，前記うつ病及びうつ様症状は，身体的抑うつ，単極性うつ，心因性機能的疾患，非定形うつ，気分変調症，双極性感情病，季節性うつ，持続性気分障害を含むうつ病及びうつ様症状の治療剤。
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