ES2204704T3 - Derivados de benzodiacepinas como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico. - Google Patents
Derivados de benzodiacepinas como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula **general** en donde X es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo, en donde, en caso de que X sea un enlace sencillo, R1 es halógeno o fenilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-C7, haloalquilo de C1-C7, alcoxilo de C1-C7, halo-alcoxilo de C1-C7, o ciano; en caso de que X sea un grupo etinodiilo, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-C7, halo-alquilo de C1-C7, cicloalquilo de C1- C7, alcoxilo de C1-C7 o halo-alcoxilo de C1-C7; R2 es halógeno; hidroxilo; alquilo de C1-C7; halo-alquilo de C1-C7; alcoxilo de C1-C7; hidroximetilo; hidroxietoxilo; alcoxilo de C1-C7-(etoxi)n (n = 1 a 4); alcoxilo de C1-C7- metilo; cianometoxilo; morfolin-4-ilo; tiomorfolin-4-ilo; 1- oxotiomorfolin-4-ilo; 1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilo; 4-oxo- piperidin-1-ilo; 4-alcoxi-piperidin-1-ilo; 4-hidroxi- piperidin-1-ilo; 4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo; 4-alquilo de C1-C7-piperazin-1-ilo; alcoxicarbonilo; 2-dialquilamino- etilsulfanilo-; N, N-bis alquilamino de C1-C7 alquilo de C1- C7; carbamoilmetilo; alquilsulfonilo; alcoxilo de C1- C7carbonil-alquilo de C1-C7; alquilcarboxi-alquilo de C1- C7; carboxi-alquilo de C1-C7; alcoxicarbonilmetilsulfanilo; carboximetilsulfanilo; 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il; carboxi-alcoxilo de C1-C7; ciano-alquilo de C1-C7; 2, 3- dihidroxi- alcoxilo de C1-C7; carbamoilmetoxilo; 2-oxo- [1, 3]-dioxolan-4-il-alcoxilo de C1-C7; (2-hidroxi-alquilo de C1-C7)-amino alquilo de C1-C7; hidroxicarbamoil-alcoxilo de C1-C7; 2, 2-dimetil-tetrahidro[1, 3]dioxolo [4, 5c]-pirrol- 5-il; alcoxilo de C1-C7 -carbamoil- alcoxilo de C1-C7; 3R- hidroxipirrolidin-1-il; 3, 4-dihidroxi-pirrolidin-1-il; 2- oxo-oxazolidin-3-il; alquilo de C1-C7carbamoilmetoxi; ó aminocarbamoil-alcoxilo de C1-C7; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables
Description
Derivados de benzodiacepinas como antagonistas de
receptores glutamato metabotrópico.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general I
en
donde
X es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo, en
donde,
En caso de que X sea un enlace sencillo,
R^{1} es halógeno o fenilo que está
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, o ciano;
En caso de que X sea un grupo etinodiilo,
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con
halógeno, alquilo de C_{1}-C_{7},
halo-alquilo de C_{1}-C_{7},
cicloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7} o halo-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7} o halo-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
R^{2} es halógeno; hidroxilo; alquilo de
C_{1}-C_{7}; halo-alquilo de
C_{1}-C_{7}; alcoxilo de
C_{1}-C_{7}; hidroximetilo; hidroxietoxilo;
alcoxilo de C_{1}-C_{7}-(etoxi)_{n} (n
= 1 a 4); alcoxilo de
C_{1}-C_{7}-metilo;
cianometoxilo; morfolin-4-ilo;
tiomorfolin-4-ilo;
1-oxotiomorfolin-4-ilo;
1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo;
4-oxo-piperidin-1-ilo;
4-alcoxi-piperidin-1-ilo;
4-hidroxi-piperidin-1-ilo;
4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo;
4-alquilo de
C_{1}-C_{7}-piperazin-1-ilo;
alcoxicarbonilo;
2-dialquilamino-etilsulfanilo-;
N,N-bis alquilamino de
C_{1}-C_{7} alquilo de
C_{1}-C_{7}; carbamoilmetilo; alquilsulfonilo;
alcoxilo de
C_{1}-C_{7}carbonil-alquilo de C_{1}-C_{7}; alquilcarboxi-alquilo de C_{1}-C_{7}; carboxi-alquilo de C_{1}-C_{7}; alcoxicarbonilmetilsulfanilo; carboximetilsulfanilo; 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il; carboxi-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; ciano-alquilo de C_{1}-C_{7}; 2,3-dihidroxi-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; carbamoilmetoxilo; 2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-il-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; (2-hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{7})-amino alquilo de C_{1}-C_{7}; hidroxicarbamoil-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; 2,2-dimetil-tetrahidro[1,3]dioxolo [4,5c]-pirrol-5-il; alcoxilo de C_{1}-C_{7} -carbamoil- alcoxilo de C_{1}-C_{7}; 3R-hidroxipirrolidin-1-il; 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il; 2-oxo-oxazolidin-3-il; alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoilmetoxi; o aminocarbamoil-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
C_{1}-C_{7}carbonil-alquilo de C_{1}-C_{7}; alquilcarboxi-alquilo de C_{1}-C_{7}; carboxi-alquilo de C_{1}-C_{7}; alcoxicarbonilmetilsulfanilo; carboximetilsulfanilo; 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il; carboxi-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; ciano-alquilo de C_{1}-C_{7}; 2,3-dihidroxi-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; carbamoilmetoxilo; 2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-il-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; (2-hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{7})-amino alquilo de C_{1}-C_{7}; hidroxicarbamoil-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; 2,2-dimetil-tetrahidro[1,3]dioxolo [4,5c]-pirrol-5-il; alcoxilo de C_{1}-C_{7} -carbamoil- alcoxilo de C_{1}-C_{7}; 3R-hidroxipirrolidin-1-il; 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il; 2-oxo-oxazolidin-3-il; alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoilmetoxi; o aminocarbamoil-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
R^{3} es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
que están opcionalmente sustituidos por
halógeno; ciano; nitro; azido; hidroxilo;
carboxilo; morfolin-4-carbonilo;
carbamoílo; tiocarbamoílo; N-hidroxicarbamoílo;
trimetilsilil-etinilo;
o alquilo DE C_{1}-C_{7};
alcoxilo de C_{1}-C_{7};
halo-alquilo de C_{1}-C_{7};
4-alquilo de
C_{1}-C_{7}-piperazin-1-carbonilo;
alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoílo que están
opcionalmente sustituidos por amino, alquilamino de
C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo
de C_{1}-C_{7}, tioalquilo de
C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está opcionalmente
esterificado o amidado;
o un heterociclo aromático opcionalmente
sustituido, que puede estar opcionalmente sustituido por amino,
aminoalquilo de C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo,
hidroxilo, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, tioalquilo
de C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está
opcionalmente esterificado o amidado, o alquilo inferior que está
opcionalmente sustituido por halógeno, amino, aminoalquilo de
C_{1}-C_{7}, acilamino, hidroxilo, alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, tioalquilo de
C_{1}-C_{7}, aciloxi, alquenoílo de
C_{1}-C_{7}, alquilo de
C_{1}-C_{7}sulfinilo, alquilo DE C_{1}-C_{7} sulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, hidroxiimino, alcoxiimino, carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado, alquenilo de C_{1}-C_{7}, oxo, ciano, carbamoiloxilo, sulfamoílo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o amidino que está opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1}-C_{7},
C_{1}-C_{7}sulfinilo, alquilo DE C_{1}-C_{7} sulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, hidroxiimino, alcoxiimino, carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado, alquenilo de C_{1}-C_{7}, oxo, ciano, carbamoiloxilo, sulfamoílo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o amidino que está opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1}-C_{7},
-C(NRR')=NR'' (donde R, R' y R'' son
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{7})
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables
Se ha encontrado que, sorprendentemente, los
compuestos de fórmula general I son antagonistas del receptor de
glutamato metabotrópico. Los compuestos de fórmula I se distinguen
por sus valiosas propiedades terapéuticas.
En el sistema nervioso central (SNC) la
transmisión de estímulos tiene lugar a través de la interacción de
un neurotransmisor, que es enviado desde una neurona, con un
neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el
neurotransmisor más común en el SNC, desempeña un papel crítico en
un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos
dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El
primer grupo principal forma canales iónicos controlados por
ligando. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) forman
el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los
receptores acoplados a proteína G.
Actualmente, se conocen ocho miembros diferentes
de estos mGluR y, de éstos, siete tienen subtipos. Sobre la base de
parámetros estructurales, las diferentes influencias sobre la
síntesis de metabolitos secundarios, y su diferente afinidad por
compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores
pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5 pertenecen al
grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6,
mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores de glutamato
metabotrópicos pertenecientes al grupo I pueden utilizarse para el
tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer,
trastornos cognitivos y déficits de memoria.
Otras indicaciones tratables en este contexto son
la restricción de la función cerebral ocasionada por operaciones de
bypass o trasplantes, riego sanguíneo al cerebro insuficiente,
lesiones de médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada
por gestación, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras indicaciones
tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington,
esclerosis amiotrófica lateral (EAL), demencia causada por SIDA,
lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o
parkinsonismo causado por medicamentos así como estados que
conduzcan a funciones de deficiencia de glutamato, como p.e.
espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria,
adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos,
disquinesia y depresiones.
Los antagonistas receptores de glutamato
metabotrópicos se han descrito en WO 97/05109 A (Novo Nordisk A/S).
Estos compuestos son derivados de indol que están sustituidos en
posición tres por una fracción acrílica. En la WO 99/26927 (NPS
Pharmaceuticals Inc.) se ha descrito un grupo amplio de compuestos
que actúan como antagonistas a receptores de glutamato
metabotrópicos y representados por la fórmula
R-[linker]-Ar, pero ninguno de los compuestos aquí
descritos contiene un grupo de benzodiacepina.
La preparación de 4
aril-1H-1,5-benzodiacepin-2(3H)-onas
se ha descrito por M.H. Rao et al., Synthesis 1992, 5,
446-448.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
per se y como sustancias farmacéuticamente activas, su
fabricación, los medicamentos basados en uno o más compuestos según
la invención y su producción, así como el uso de los compuestos
según la invención para la preparación de medicamentos para el
control y prevención de enfermedades del tipo mencionado antes.
Los compuestos de fórmula I preferentes son
aquellos en que R^{3} es fenilo sustituido en posición meta por
ciano; halógeno; o imidazolilo, el cual está opcionalmente
sustituido por alquilo inferior o metilsulfanilo;
1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo
el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior;
tetrazolilo; o isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido por
alquilo inferior;
Los siguientes son ejemplos de estos
compuestos:
3-(8-Cloro-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
3-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo;
3-(8-Cloro-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
Ácido
[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ilsulfanil]-acético
metil
\hbox{éster;}
2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-acetamida;
3-(8-Metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo;
3-(8-Cianometil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo;
4-(3-Yodo-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
\newpage
[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo;
7-Hidroximetil-4-(3-imidazol-I-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
[4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acetonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroximetil-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
7-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1-il]-4-(3-imidazol-1-ilfenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]
diazepin-2-ona;
diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2,5-Difluoro-fenil)-7-metoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
3-[7-(2,5-Difluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2il]-benzonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
y
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Los compuestos de fórmula I, en que R^{3} es
tiofenilo, preferentemente
tiofen-2-ilo, opcionalmente
sustituido con ciano o halógeno; o R^{3} es piridinilo,
preferentemente piridin-4-ilo,
opcionalmente sustituido en la posición 2 con ciano o halógeno, o en
que R^{3} es tiazolil opcionalmente sustituido en la posición 2
con imidazolil o 4-metilimidazolilo, son también
preferentes.
Los siguientes compuestos son particularmente
preferentes:
5-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo
[b][1,4]diazepin-2-il]tiofen-2-carbonitrilo;
2-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-lH-benzo
[b][1,4]diazepin-2-il]-tiofen-3-carbonitrilo;
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo
[b][1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;
4-[7-(4-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo
[b][1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]piridin-2-carbonitrilo;
y
8-(2-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Todas las formas tautoméricas de los compuestos
de la invención están también incluidos aquí.
El término "alquilo inferior" usado en la
presente descripción designa residuos hidrocarbonados saturados de
cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono,
preferentemente de 1-4 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo
y similares.
El término "cicloalquilo inferior" usado en
la presente descripción designa residuos hidrocarbonados cíclicos
saturados de 3-5 átomos de carbono, preferentemente
de 3 átomos de carbono, como el ciclopropilo.
El término "alcoxilo inferior" designa un
residuo alquilo inferior, en el sentido de la anterior definición,
unido vía un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" abarca flúor, cloro,
bromo y yodo.
\newpage
El término "anillo heterocíclico de 5 ó 6
eslabones" abarca furano, tiazol, imidazol, pirazol,
1,3-tiazol, 1,3-oxazol,
1,2-oxazol, 1,2-tiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
1,2,4-oxadiazol, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol, y
tetrazol;
Los compuestos de fórmula general I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse de acuerdo con los
siguientes métodos:
Esquema
A
De acuerdo con el esquema A, los compuestos de
fórmula I, en que X, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha
descrito anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de
fórmula II vía una secuencia de
acilación-desprotección-ciclación;
Por ejemplo, la reacción de compuestos de fórmula
general II con una dioxinona IV, en que R^{3} es como se ha
descrito anteriormente, en un disolvente inerte como tolueno o
xileno a temperaturas elevadas, preferentemente entre 80ºC y 160ºC,
proporciona compuestos de fórmula general III.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
general III pueden prepararse también por ejemplo por reacción de un
compuesto de fórmula general II con un
\beta-cetoéster (fórmula general IVa), en que
R^{3} es como se ha descrito anteriormente, utilizando las mismas
condiciones descritas para la reacción con las dioxinonas.
Seguidamente, la escisión del grupo protector BOC
en los compuestos de fórmula general III, y la ciclación simultánea
del compuesto desprotegido, rinde los compuestos deseados de fórmula
general I. Cualquier otro grupo protector de aminas, como p.e. Fmoc
o benciloxicarbonilo (Z), puede ser utilizado alternativamente en
lugar del grupo BOC.
El paso de
desprotección-ciclación puede llevarse a cabo
tratando los compuestos de fórmula general III con un ácido de
bronsted, como el ácido trifluoroacético (TFA), en un disolvente
inerte, como el diclorometano (DCM). La reacción se lleva a cabo
preferentemente a temperaturas entre 0ºC y 50ºC. Puede ser ventajoso
utilizar también anisol o 1,3-dimetoxibenceno como
secuestrante de carbocationes en la mezcla de reacción.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
B
De acuerdo con el esquema B, los compuestos de
fórmula general II, en que R^{1} es como se ha descrito
anteriormente para los compuestos en que X es un enlace sencillo, y
R^{2} es como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse por
diferentes rutas, dependiendo de la naturaleza de R^{1}, a partir
de los compuestos yodados de fórmula general V, en que R^{2} es
como se ha descrito anteriormente. Como se muestra en el esquema B,
los pasos claves son las reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki y
Stille en presencia o ausencia de monóxido de carbono. Las
condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden
encontrarse en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula V, en que R^{2} es
como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse por diferentes
rutas dependiendo de cada residuo R^{2}.
\newpage
Esquema
C
Tal como se muestra en el esquema C, los
compuestos de fórmula Va, en que R^{2} es alquilo inferior,
halógeno o alcoxicarbonilo, pueden prepararse a partir de compuestos
conocidos de fórmula general XI por yodación seguida de protección
de los intermedios sintéticos de fórmula general XII.
El paso de yodación puede llevarse a cabo por
ejemplo utilizando monocloruro de yodo en ácido acético en presencia
de acetato sódico. La reacción puede llevarse a cabo por ejemplo a
temperaturas entre 10ºC y 80ºC.
La protección de la función amino puede
conseguirse por ejemplo por reacción de los compuestos de fórmula
general XII con carbonato de di-tert.butilo en
presencia de una base como el carbonato de cesio. La reacción puede
llevarse a cabo en disolventes polares como la acetona o butanona y
similares y a temperaturas entre 20ºC y 60ºC.
Como se muestra en el esquema D, los compuestos
de fórmula general Vb y Vc, en que R^{2} está unido a través de un
átomo de azufre o nitrógeno (R^{2} representa por ejemplo
morfolin-4-ilo;
tiomorfolin-4-ilo; dialquilamino;
carboximetilsulfanilo, etc.), respectivamente, pueden prepararse a
partir del intermedio XIII mediante una reacción de sustitución
nucleófila con las respectivas a aminas o mercaptanos, en presencia
de una base adecuada.
Esquema
D
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un
disolvente polar aprótico, como la dimetilformamida,
N-metil-pirrolidona,
dimetilsulfóxido y similares. La base puede seleccionarse entre
aminas estéricamente impedidas como la base de Hünig, alcóxidos como
el metóxido sódico y el tert.butóxido sódico, o hidruros como el
hidruro sódico. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas
entre 20ºC y 110ºC, dependiendo de cada compuesto a sintetizar.
\newpage
Los compuestos de fórmula general Vd en que
R^{2} está unido a través de un átomo de oxígeno (R^{2}
representa por ejemplo alquilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior,
alcoxilo inferior-alcoxilo inferior; etc.) pueden
prepararse tal como el ejemplo mostrado en el esquema E:
Esquema
E
mediante una reacción de sustitución nucleófila
aromática con el alcohol respectivo en presencia de una base
adecuada, seguida de la protección de la función amino. La base
puede seleccionarse entre la clase de bases de Bronsted, como el
hidróxido potásico y similares. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente polar aprótico, como la dimetilformamida,
N-metil-pirrolidona,
dimetilsulfóxido y similares, a temperaturas entre 20ºC y
100ºC.
La protección de la función amino puede
conseguirse por ejemplo por reacción de los compuestos de fórmula
general XV con carbonato de di-tert.butilo en
presencia de una base como el carbonato de cesio. La reacción puede
llevarse a cabo en disolventes polares como la acetona o butanona y
similares, a temperaturas entre 20ºC y 60ºC.
Otro método de realizar este paso de protección
es transformar primero la función amina de un compuesto de fórmula
general XV en un isocianato por reacción con fosgeno o un
equivalente de fosgeno, en presencia de una base adecuada, el cual
se trata a continuación con alcohol tert.butílico para dar los
compuesto deseados de fórmula general Vd.
Otro método adecuado para realizar este paso de
protección es transformar en primer lugar la función amina de un
compuesto de fórmula general XV en el correspondiente compuesto
di-Boc mediante la reacción con un exceso de
carbonato de di-tert.butoxilo en presencia de
4-dimetilaminopiridina (DMAP), el cual se trata a
continuación con 2 eq. de TFA en diclorometano para dar los
compuestos deseados de fórmula general Vd.
Esta inversión de las etapas, esto es, llevar a
cabo en primer lugar la sustitución nucleófila aromática sobre el
intermedio clave XIV y a continuación la protección de la función
amino, tal como se muestra en el esquema sintético E, puede
aplicarse también a aquellos compuestos de fórmula general Vb y Vc
(esquema sintético D).
Otro método de preparar compuestos de fórmula
general Vd es utilizar el compuesto O-alílicoXIX y
llevar a cabo una secuencia de
desalilación-alquilación tal como se resume en
esquema E. La desalilación se lleva a cabo preferentemente mediante
isomerización catalizada por metal de transición, p.e. en presencia
de sales de Rodio(I) como por ejemplo el catalizador de
Wilkinson [(PPh_{3})_{3}RhCl] o sales de Paladio (II)
como [(PPh_{3})_{2}RdCl_{2}], seguida de hidrólisis
ácida acuosa del vinil éter resultante. Puede encontrarse un ejemplo
de este procedimiento en J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. La
alquilación del fenol XX al compuesto deseado de fórmula general Vd
puede llevarse a cabo con reactivos electrofílicos de fórmula
general R-X, en donde R significa alquilo inferior,
alquenilo inferior, acetato de alquilo o bencilo, y X representa un
grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato o
tolilsulfonato, en un disolvente adecuado en presencia de una base.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en disolventes polares
apróticos, por ejemplo disolventes clorados como diclorometano,
cloroformo o dicloroetano, o amidas, por ejemplo dimetilformamida,
dimetilacetamida y
N-metil-pirrolidona, o sulfóxidos,
por ejemplo dimetilsulfóxido. La base puede seleccionarse entre
aminas impedidas estéricamente, como la base de Hünig, alcóxidos
como el metóxido sódico y el tert.butóxido sódico, hidruros como el
hidruro sódico, hidróxidos como el hidróxido potásico, carbonatos
como el carbonato potásico o hidrógenocarbonatos como el
hidrógenocarbonato potásico. La reacción puede llevarse a cabo a
temperaturas entre -20ºC y 80ºC, dependiendo del compuesto a
sintetizar. Para la síntesis de un compuesto
O-tert.-butílico de fórmula general Vd, el fenol XX
puede tratarse con
DMF-di-tert.-butilacetal en tolueno
o benceno a 80ºC, en la forma descrita en Synthesis
1983,135.
De acuerdo con el esquema sintético F,
Esquema
F
los compuestos de fórmula general Ve y Vf en que
R^{2} está unido a través de un átomo de carbono (R^{2}
representa por ejemplo alquilo
inferior-oxi-carbonil-metil;
ciano-metil, etc.), pueden prepararse a partir del
compuesto XIII o XIV por ejemplo mediante la reacción con un éster o
semi-éster de ácido malónico en presencia de una base, seguida de la
eliminación de uno de los alquil carboxilatos vía descarboxilación.
Las condiciones exactas de reacción varían según la identidad de
cada compuesto y se describen en los
ejemplos.
Los intermedios clave XIII y XIV pueden preparase
como se ha descrito anteriormente en el esquema C.
Para los compuestos que incorporan una porción
monocarbonada, de fórmula general Vh a Vl, la síntesis se inicia a
partir del
3-amino-4-nitrobenzoato
de metilo. La yodación estándar tal como se describe en el esquema C
conduce al yoduro XXI, el cual a su vez puede protegerse con el
grupo Boc. La reducción del éster metílico puede llevarse a cabo por
ejemplo mediante el tratamiento con borohidruro de litio,
borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente
aprótico como por ejemplo THF, éter o tolueno. Puede ser ventajosa
la presencia de un alcohol como el metanol, etanol o isopropanol. La
reducción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas entre -20ºC
y 0ºC. La funcionalización adicional, como por ejemplo la conversión
en un cloruro (Vk), del alcohol bencílico resultante sigue
procedimientos estándar, conocidos por aquellos con experiencia en
el campo. Las condiciones exactas de reacción varían según la
identidad de cada compuesto y se describen en los ejemplos.
\newpage
Esquema
G
De acuerdo con el esquema G, los compuestos de
fórmula general II, en que R^{1} es como se ha descrito
anteriormente para los compuestos en que X es un grupo etinodiilo,
pueden prepararse por diferentes rutas a partir de los compuestos
yodados V, dependiendo de la naturaleza de R^{1} y R^{2}. Tal
como se muestra en el Esquema G, la transformación puede llevarse a
cabo por ejemplo
a) uniendo directamente el sustituyente
R^{1}-alquinodiilo a un compuesto de fórmula
general V vía un acoplamiento de tipo Sonogashira seguido de la
reducción del grupo nitro o
b) mediante dos acoplamientos de tipo Sonogashira
por etapas, en el que se acopla primero trimetilsililacetileno a un
compuesto de fórmula general V para proporcionar, tras la
desprotección con hidróxido sódico en metanol, el intermedio XVIII,
que puede transformarse a continuación vía un segundo acoplamiento
de tipo Sonogashira con el reactivo apropiado
R^{1}-I, R^{1}-Br, o
R^{1}-OSO_{2}CF_{3} y la reducción del grupo
nitro en los compuestos deseados de fórmula general II.
Las condiciones exactas para los compuestos
respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
H
De acuerdo con el Esquema H, los bloques de
síntesis dioxinonas y \beta-cetoésteres de fórmula
general IV y IVa pueden prepararse por métodos conocidos por las
personas con experiencia en el campo, a partir de los
correspondientes derivados de ácido carboxílico
R^{3}-COR, es decir, ácidos libres, ésteres
metílicos o etílicos y cloruros de ácido. Las condiciones exactas
para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte
experimental.
Otra ruta sintética para preparar compuestos de
fórmula general I, en donde R^{1}, R^{2} y X tienen el
significado descrito anteriormente, y R^{3} es carbamida de
fórmula general C(O)NR^{4}R^{5}, en que R^{4} y
R^{5} son hidrógeno, alquilo inferior o R^{4} y R^{5} forman
conjuntamente un residuo morfolino o una N-metil
piperazina, se resume en el esquema I:
Esquema
I
Las condiciones exactas para los compuestos
respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
fabricarse fácilmente según métodos conocidos per se y
teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a convertir en una
sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos, como por ejemplo, el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico o el ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y
similares son adecuados para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de fórmula
I. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente
aceptables son antagonistas de los receptores de glutamato
metabotrópicos y pueden utilizarse para el tratamiento y la
prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales
como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos
cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son
la restricción de la función cerebral ocasionada por operaciones de
bypass o trasplantes, riego sanguíneo al cerebro insuficiente,
lesiones de médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada
por gestación, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras indicaciones
tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington, EAL,
demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía,
parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos
así como estados que conduzcan a funciones de deficiencia de
glutamato, como p.e. espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiáceos,
ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como
medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p.e. en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de
gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin
embargo, la administración puede hacerse también por vía rectal,
p.e. en forma de supositorios, o por vía parenteral, p.e. de forma
de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con
vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para
la producción de preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
duras, pueden utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares.
Para las cápsulas de gelatina blandas, son vehículos adecuados, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y
líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza de
la sustancia activa, no se requieren vehículos en el caso de las
cápsulas de gelatina blandas. Para la producción de soluciones y
jarabes, son vehículos adecuados, por ejemplo, agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Pueden utilizarse
adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites
vegetales y similares, para las soluciones acuosas inyectables de
sales solubles en agua de los compuestos de fórmula I, pero como
norma no son necesarios. Son vehículos adecuados para los
supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras,
grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras
sustancias de valor terapéutico.
Como se ha mencionado anteriormente, los
medicamentos que contienen uno o más compuestos de fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente
terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente
invención, así como un proceso para la producción de tales
medicamentos que comprende incorporar uno o más compuestos de
fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si
se desea, una o más sustancias de valor terapéutico, en una forma de
dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente
inertes.
La dosificación pueden variar entre amplios
límites y serán, por supuesto, ajustadas a los requerimientos
individuales de cada caso particular. En general, la dosificación
efectiva para administración oral o parenteral está entre
0,01-20 mg/kg/día, siendo preferida una dosificación
de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones
descritas. De acuerdo con esto, la dosis diaria para un ser humano
adulto de 70 kg de peso está entre 0,7-1400 mg por
día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención se refiere también al uso
de compuestos de fórmula I y de sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos para la producción de medicamentos, especialmente para
el control y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos del tipo antes mencionado.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de receptores mGlu del grupo II. Los compuestos
muestran actividades, medidas en el ensayo que se describe
posteriormente, de 50 \muM o menores, típicamente 3 \muM o
menores, e idealmente de 0,5 \muM o menores. En la tabla siguiente
se describen algunos valores específicos de pKi de compuestos
preferidos
El cDNA que codifica la proteína receptora mGlu2
en pBluescript II se obtuvo del Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón), y
se subclonó en el vector de expresión eucariota pcDNA
I-amp de Invitrogen (NV Leek, Holanda). Esta
construcción en el vector (pcDlmGR2) se
co-transfectó en células CHO con un plásmido psvNeo,
que codifica el gen de la resistencia a neomicina, mediante un
método del fosfato cálcico modificado descrito por Chen &
Okayama (1988). Las células se mantuvieron en medio de Eagle
modificado según Dulbecco con L-glutamina reducida
(concentración final 2 mM) y suero fetal bovino dializado al 10% de
Gibco BRL (Basilea, Suiza). Se llevó a cabo una selección en
presencia de G-418 (1000 \mug/ml final). Los
clones se identificaron mediante transcripción inversa de 5 \mug
de RNA total, seguida de PCR utilizando los cebadores específicos
del receptor mGlu2
5'-atcactcrcttgggtttctggcactg-3'
y
5'-agcatcactgtaggtggcataggagc-3' en 6O mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH_{4})_{2}SO_{4}, 2 mM MgCl_{2}, 25 unidades/ml Polimerasa de Taq, con 30 ciclos de hibridación a 60ºC durante 1 min., extensión a 72ºC durante 30 s, y 1 min. de desnaturalización a 95ºC.
5'-agcatcactgtaggtggcataggagc-3' en 6O mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH_{4})_{2}SO_{4}, 2 mM MgCl_{2}, 25 unidades/ml Polimerasa de Taq, con 30 ciclos de hibridación a 60ºC durante 1 min., extensión a 72ºC durante 30 s, y 1 min. de desnaturalización a 95ºC.
Las células, cultivadas como se ha descrito, se
recogieron y se lavaron tres veces con PBS frío y se congelaron a
-80ºC. El pellet se resuspendió en tampón 20 mM
HEPES-NaOH frío conteniendo 10 mM EDTA (pH 7.4), y
se homogeneizaron con un politrón (Kinematica, AG, Littau, Suiza)
durante 10 s a 10000 rpm. Después de centrifugar durante 30 min. a
4ºC, se lavó el pellet una vez con el mismo tampón, y una vez con
tampón 20 mM HEPES-NaOH frío conteniendo 0,1 mM EDTA
(pH 7.4). El contenido de proteína se determinó utilizando el método
de Pierce(Socochim, Lausanne, Suiza) utilizando albúmina de
suero bovino como patrón.
Después de dejar descongelar, las membranas se
resuspendieron en tampón 50 mM Tris-HCl frío
conteniendo 2 mM MgCl_{2} y 2 mM CaCl_{2}, (pH 7) (tampón de
unión). La concentración final de membranas en los ensayos era de 25
\mug de proteína/ml. Los experimentos de inhibición se llevaron a
cabo con membranas incubadas con 10 nM
[^{3}H]-LY354740 a temperatura ambiente, durante 1
hora, en presencia de varias concentraciones del compuesto a
ensayar. Después de la incubación, las membranas se filtraron sobre
filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/C y se lavaron 5 veces con
tampón de unión frío. Se midió la unión no específica en presencia
de 10 \muM DCG IV (TOCRIS No. 0975). Después de transferir los
filtros a viales de plástico que contenían 10 ml de fluido de
centelleo Ultima-gold (Packard, Ztirich, Suiza), se
midió la radioactividad por centelleo líquido en un contador
Tri-Carb 2500 TR (Packard, Ztirich, Suiza).
Las curvas de inhibición se ajustaron a una
ecuación logística de cuatro parámetros, proporcionando los valores
de IC50 y los coeficientes de Hill.
Los siguientes ejemplos se refieren a la
preparación de los ésteres terc-butílicos del ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
(Esquema de síntesis C):
Procedimiento general
A
A una solución agitada de
2-nitroanilina (1,0 mol) en HOAc (500 ml) que
contenía NaOAc anhidra(93-103 g,
1,125-1,25 mol), se añadió monocloruro de yodo
(59-66 ml, 1,125-1,25 mol) en HOAc
(300 ml) durante 60 min. La mezcla de reacción se calentó hasta una
temperatura dada hasta que la cromatografía en capa fina (tic)
indicó la conversión completa del material de partida, se agitó
durante otros 30 min a 23ºC, entonces se diluyó lentamente con
H_{2}O (1000 ml) lo cual provocó la separación del producto
cristalino. La agitación se continuó durante 1 h y el producto se
filtró, se lavó de HOAc y se secó al vacío a 60ºC.
Preparado a partir de
5-cloro-2-nitroanilina
mediante yodinación con monocloruro de yodo en HOAc/NaOAc de
conformidad con el procedimiento general A (80ºC). Obtenido como un
sólido color naranja.
MS (EI) 298 (M^{+}) y 300 [(M+2)^{+}];
p.f. 202-203ºC (dec.).
Preparado a partir de
5-metil-2-nitroanilina
mediante yodinación con monocloruro de yodo en HOAc/NaOAc de
conformidad con el procedimiento general A (80ºC). Obtenido como un
sólido color rojo.
MS (EI) 278 (M^{+}); p.f. 154ºC (dec.).
Preparado a partir de
3-amino-4-nitrobenzoico
ácido metil éster (22,25 g, {CAS-No.
[99512-091]; preparado en dos pasos de la siguiente
forma: ácido
3-hidroxi-4-nitrobenzoico
(30 g, 164 mmol), NH_{4}Cl (21,91 g, 410 mmol) en 25% NH_{3} aq.
(180 ml) se calentó en un autoclave de acero a 160ºC durante 7 h
(presión interna: 23 bar). Se enfrió a 23ºC y se evaporó hasta
sequedad. Se recogió en H_{2}O (200 ml), se ajustó el pH con
H_{2}SO_{4} concentrado a pH 1, se saturó con NaCl y se extrajo
con EtOAc (6 x 750 ml), se secó la capa orgánica combinada sobre
MgSO_{4}. La filtración y la eliminación del solvente al vacío
dejó el ácido
3-amino-4-nitrobenzoico
lo suficientemente puro (22,26 g, 75%) como un sólido color naranja.
Este material se resuspendió en MeOH (500 ml), se añadió
H_{2}SO_{4} concentrado (3 ml) y la mezcla se calentó hasta 65ºC
durante 2,5 días. El solvente se eliminó al vacío, el residuo sólido
se recogió en EtOAc, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y
solución salina, seguido de secado sobre MgSO_{4}. La eliminación
del solvente dejó ácido
3-amino-4-nitrobenzoico
metil éster (22,25 g, 93%) lo suficientemente puro como un sólido
color naranja.} mediante yodinación con monocloruro de yodo en
HOAc/NaOAc de conformidad con el procedimiento general A (35ºC).
Obtenido como un sólido color naranja (29,38 g, 80%).
MS (EI) 322 (M^{+}); p.f. 168ºC (dec.).
Procedimiento general
B
Método
a
A una solución de difosgeno (4,1 ml, 34,1 mmol)
en EtOAc (40 ml) a 0ºC se añadió una solución del
4-yodo-2-nitroanilina
(45,5 mmol) en EtOAc (200-500 ml), y la mezcla se
calentó hasta reflujo durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío
dando un sólido marrón, el cual se trituró con hexano caliente (200
ml). El material sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo
presión reducida dando
4-yodo-2-nitrofenilisocianato
puro como un sólido amarillo. Este material se sometió a reflujo en
una mezcla de exceso de terc-BuOH en
CH_{2}Cl_{2} durante 2,5 h. La eliminación del solvente dejó un
sólido color naranja el cual se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el ácido
(4-yodo2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster como un sólido amarillo.
Método
b
A una mezcla del
4-yodo-2-nitroanilina
(142 mmol) y carbonato de cesio (55,5 g, 170 mmol) en
2-butanona (740 ml) se añadió gota a gota una
solución de Boc_{2}O (37,8 g, 173 mmol) en
2-butanona (170 ml) y la mezcla resultante se agitó
a 52ºC durante 26 h. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se
trató con una mezcla de H_{2}O (240 ml) y MeOH (240 ml) y se
extrajo con hexano (3 x 500 ml). La capa combinada de hexano se lavó
con solución salina (200 ml) y todas las capas acuosas se
reextrajeron con hexano (300 ml). Todas las capas combinadas de
hexano se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el solvente se
eliminó al vacío para rendir un sólido color naranja, el cual se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc
para rendir el ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster como un sólido amarillo.
Método
c
A una solución del
4-yodo-2-nitroanilina
(550 mmol) y DMAP (1,22 g, 10 mmol) en THF (1000 ml) a 23ºC se
añadió gota a gota en 70 min una solución de Boc_{2}O (246 g, 1128
mmol) en THF (500 ml) y la agitación se continuó a 23ºC durante 75
min. La mezcla entera se evaporó hasta sequedad y se secó a HV dando
a sólido color marrón oscuro (253,59 g). Este material se disolvió
en DCM (1100 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota TFA (84
ml, 1100 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h, se vertió
sobre una solución sat. de NaHCO_{3} enfriada con hielo, se
extrajo con DCM, se lavó con solución salina y se secó sobre
MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido
color marrón oscuro (199,71 g) el cual se recubrió con gel de sílice
y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con
hexano/EtOAc para rendir el ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster como un sólido amarillo.
Preparado el isocianato a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (7,0 g, 23,45 mmol) con difosgeno (2,12 ml, 17,6 mmol)
en EtOAc (30 ml), seguido de tratamiento con
terc-BuOH (100 ml) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) de
conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como
un sólido amarillo (7,1 g, 76%).
MS (EI) 398 (M^{+}) y 400 [(M+2)^{+}];
p.f. 82-84ºC.
Preparado el isocianato a partir de
4-yodo-5-metil-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A2) (13,51 g, 48,6 mmol) con difosgeno (4,4 ml, 36,4 mmol)
en EtOAc (50 ml), seguido de tratamiento con
terc-BuOH (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} (150 ml) de
conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como
un sólido amarillo (14,1 g, 77%).
MS (EI) 378 (M^{+}); p.f.
99-100ºC.
Preparado el isocianato a partir de
5-amino-2-yodo-4-nitro-benzoico
ácido metil éster (Ejemplo A3) (5,5 g, 17 mmol) con difosgeno (1,55
ml, 13 mmol) en EtOAc (135 ml), seguido de tratamiento con
terc-BuOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (70 ml) de
conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como
un sólido amarillo (5,2 g, 72%).
MS (ISP) 440 [(M^{+}NH_{4})^{+}];
p.f. 126ºC.
Preparado el isocianato a partir de
5-aliloxi-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo E1) (9,0 g, 28,2 mmol) con difosgeno (2,6 ml, 21,2 mmol)
en EtOAc (150 ml), seguido de tratamiento con
terc-BuOH (80 ml) y CH_{2}Cl_{2} (80 ml) de
conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como
un sólido amarillo (9,16 g, 77%).
MS (ISP) 421 [(M+H)^{+}] y 438
[(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 93-95ºC.
Preparado el isocianato a partir de
4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo E2) (2,85 g, 9,69 mmol) con difosgeno (0,88 ml, 7,27 mmol)
en EtOAc (52 ml), seguido de tratamiento con
terc-BuOH (25 ml) y C2CI2 (25 ml) de conformidad con
el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido
amarillo (3,0 g, 79%).
MS (EI) 394 (M^{+}); p.f. 171ºC.
Preparado el isocianato a partir de
4-yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo E3) (2,73 g, 8,08 mmol) con difosgeno (0,8 ml, 6,06 mmol)
en EtOAc (50 ml), seguido de tratamiento con
terc-BuOH (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) de
conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como
un sólido amarillo (3,0 g, 86%).
MS (ISP) 439 [(M+H)^{+}], 456
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 461 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 109-111ºC.
Preparado el isocianato a partir de
4-Yodo-5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}etoxi)-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo E4) (8,0 g, 17 mmol) con difosgeno (1,54 ml, 13 mmol) en EtOAc (100 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un aceite amarillo (8,6 g, 89%).
(Ejemplo E4) (8,0 g, 17 mmol) con difosgeno (1,54 ml, 13 mmol) en EtOAc (100 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un aceite amarillo (8,6 g, 89%).
MS (ISP) 588
[(M^{+}NH_{4})^{+}].
Preparado a partir de
(RS)-5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitro-4feniletinil-fenilamina
(Ejemplo K14) (2,678 g, 5,7 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,23 g, 6,8
mmol) y Boc_{2}O (1,52 g, 7,0 mmol) en 2-butanona
(36,5 ml) a 52ºC de conformidad con el procedimiento general B
(método b). Obtenido como una espuma amarilla (2,0 g, 75%).
MS (ISP) 469 [(M+H)^{+}] y 486
[(M^{+}NH')^{+}]: p.f. 32ºC.
Ejemplo B9 [Ve (R=CN;
R''=Boc)]
Preparado el isocianato a partir de
(5-amino-2-yodo-4-nitro-fenil)-acetonitrilo
(Ejemplo Vf (R=CN; R''=H)) (5,15 g, 17 mmol) con difosgeno (2,05
ml, 17 mmol) en EtOAc (150 ml), seguido de tratamiento con
terc-BuOH (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) de
conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como
un sólido amarillo (4,0 g, 58%).
MS (ISN) 402
[(M-H)^{-}]; p.f.
124-126ºC.
Preparado el compuesto di-Boc a
partir de
5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-yodo-2-nitrofenilamina
(Ejemplo E6) (13,9 g, 36,6 mmol) y Boc_{2}O (16,35 g, 75 mmol),
seguido de tratamiento con 2 eq. TFA en CH_{2}Cl_{2} de
conformidad con el procedimiento general B (método c). Obtenido como
un sólido amarillo (14,96 g, 85%).
MS (ISP) 481 [(M+H)^{+}]; p.f.
113-116ºC.
Preparado el compuesto di-Boc a
partir de
4-yodo-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-nitrofenilamina
(Ejemplo E7) (2,88 g, 7,20 mmol) y Boc_{2}O (3,30 g, 15,12 mmol),
seguido de tratamiento con 2 eq. TFA en CH_{2}Cl_{2} de
conformidad con el procedimiento general B (método c). Obtenido como
un sólido amarillo ceroso (1,74 g).
MS (ISN) 499
[(M-H)^{-}].
Los siguientes procedimientos se refieren a la
preparación de aquellos ésteres terc-butílicos del
ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico
que presentan substituyentes de nitrógeno en la posición 5 (Esquema
D).
Procedimiento general
C
Método
a
A partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster, el ácido
(5-Cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) se agitó con la amina
deseada de forma opcional con tolueno o DMSO y/o DIPEA a
temperatura a partir de 23ºC a 100-130ºC hasta que
se comprobó mediante cromatografía en capa fina la desaparición
completa del cloruro. La reacción se enfrió a 23ºC disponiéndola
sobre agua/hielo, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se
secó al vacío. En los casos en los que el producto no precipitó, la
mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y solución salina, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la eliminación del
solvente al vacío dio un producto crudo, el cual se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir
el compuesto del título puro.
Método
b
A partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
Una mezcla de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (1,49 g, 5,0 mmol), la amina deseada
(6-25 mmol) y una base apropiada, como por ejemplo
NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, Et_{3}N o DIPEA
(10-15 mmol) se agitó en DMSO, DMF o tolueno
(20-50 ml) a 60-130ºC hasta que tlc
indicó la completa desaparición del cloruro. La reacción se enfrió a
23ºC, se vertió sobre agua/hielo, se neutralizó con 1N HCl, el
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. En los
casos en los que el producto no precipitó, la mezcla se extrajo con
EtOAc, se lavó con agua y solución salina, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La filtración y la eliminación del solvente al
vacío dio un producto crudo, el cual se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el
compuesto del título puro. La protección del grupo amino se
consiguió siguiendo el procedimiento general B.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (2,39 g, 6,0 mmol) y
1-metilpiperacina (1,60 ml, 15 mmol) en tolueno (4,5
ml) a 110ºC durante 18 h de conformidad con el procedimiento
general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (2,2 g).
MS (ISP) 463 [(M+H)^{+}]; p.f.
134-136.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (2,0 g, 5,0 mmol) y
tiomorfolina (2,6 ml) en tolueno (3,8 ml) DIPEA (1,7 ml) a 115ºC
durante 48 h de conformidad con el procedimiento general C (método
a). Obtenido como un sólido amarillo (1,1 g).
MS (ISP) 466 [(M+H)^{+}]; p.f.
132-134ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (2,0 g, 5,0 mmol) y
morfolina (10 ml) a reflujo durante 3 h de conformidad con el
procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo
(0,805 g).
MS (ISP) 450 [(M+H)t]; p.f.
43-44ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (3,0 g, 7,53 mmol),
1,4-dioxa-8-aza-spiro(4,5)decaeno
(4,82 ml, 37,63 mmol) y DIPEA (2,58 ml, 15,0 mmol) en tolueno (4 ml)
a reflujo durante 6 h de conformidad con el procedimiento general C
(método a). Obtenido como un sólido color naranja (4,0 g).
MS (ISP) 506 [(M+H)^{+}]; p.f.
132-134ºC.
Preparado a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (6,91 g, 23,15 mmol),
4-metoxipiperidina (4,0 g, 34,73 mmol) y NaHCO_{3}
(5,83 g, 69,45 mmol) en DMSO (230 ml) a 100ºC de conformidad con el
procedimiento general C (método b). El sólido marrón obtenido (7,95
g) se convirtió en el compuesto del título de conformidad con el
procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido amarillo
(6,55 g).
MS (ISP) 478 [(M+H)^{+}]; p.f.
133-135ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,99 g, 5,0 mmol) y
2-metilaminoetanol (2,00 ml, 25,0 mmol) en DMSO (2,5
ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general C (método
a). Obtenido como goma amarilla (1,88 g).
MS (ISP) 438 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,99 g, 5 mmol) y
4-hidroxipiperidina (2,53 g, 25 mmol) en DMSO (2,5
ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general C (método
a). Obtenido como un sólido amarillo (1,88 g).
MS (EI) 463 (M^{+}); p.f.
58-60ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (2,2 g, 5,5 mmol),
4-(2-hidroxietoxi)piperidina
{CAS-No.
[40256-14-2]} (800 mg, 5,5 mmol) y
Et_{3}N (2,3 ml, 16,5 mmol) en DMSO (2,3 ml) a 23ºC de
conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como
un sólido amarillo (1,65 g).
MS (EI) 507 (M^{+}); p.f.
64-65ºC.
Preparado en dos pasos de la siguiente forma:
ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (8,73 g, 21,9 mmol)
reaccionó con 3-pirrolina (2,0 ml, 26,3 mmol, 70%
pura, contiene 30% pirrolidina), Et_{3}N (9,12 ml, 65,7 mmol) en
DMSO (14 ml) y EtOH (5 ml) a 23ºC de conformidad con el
procedimiento general C (método a) para rendir una mezcla 7:3 de
ácido
[5-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster y ácido
(4-yodo-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
terc-butil éster. Obtenido como un sólido amarillo
(8,57 g). Parte (4,31 g) de este material se dihidroxiló por
reacción con NMO (1,28 g, 11,0 mmol), 2,5% OsO_{4} en
t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) y K_{2}OsO_{4} (40 mg,
0,1 mmol) en acetona (250 ml) y H_{2}O (100 ml) a 23ºC durante 6
días. Se obtuvo el compuesto del título como una substancia
amarilla amorfa (2,50 g).
MS (ISP) 466 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (3,99 g, 10 mmol) y
etanolamina (3,01 ml, 50 mmol) en DMSO (20 ml) a 23ºC de conformidad
con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido
amarillo (4,53 g).
MS (ISP) 424 [(M+H)^{+}]; p.f.
130-148ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1), hidrocloruro de
(R)-3-hidroxipirrolidina y
Et_{3}N en DMSO a 23ºC de conformidad con el procedimiento general
C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (3,153 g).
MS (ISP) 450 [(M+H)^{+}]; p.f. 158ºC
(dec.).
Los siguientes procedimientos se refieren a la
preparación de aquellos ésteres terc-butílicos del
ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico
que presentan substituyentes de sulfuro en la posición 5 (Esquema
de síntesis D):
Procedimiento general
D
A una solución del tiol (2,2 mmol) en DMF se
añadió una solución de NaOMe (5,4M en MeOH, 0,41 ml, 2,2 mmol)
seguido de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (797 mg, 2,0 mmol) y
la agitación se continuó a 23ºC hasta que se comprobó mediante
cromatografía en capa fina la completa desaparición del cloruro. Se
vertió sobre ácido cítrico 5% enfriado en hielo, se extrajo con
EtOAc, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3}, solución
salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dio un
aceite naranja, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título
puro.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (399 mg, 1,0 mmol),
hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanoletiol (312 mg,
2,2 mmol) y una solución de NaOMe 5,4M en MeOH (0,8 ml, 8,8 mmol) en
DMF (2 ml) de conformidad con el procedimiento general D. Obtenido
como un sólido amarillo (306 mg).
MS (ISP) 468 [(M+H)t]; p.f. 144ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (797 mg, 2,0 mmol),
metil tioglicolato (0,2 ml, 2,2 mmol) y una solución NaOMe 5,4M en
MeOH (0,41 ml, 2,2 mmol) en DMF (2 ml) de conformidad con el
procedimiento general D.
Obtenido como un sólido amarillo (847 mg).
MS (EI) 468 (M^{+}); p.f.
110-112ºC.
Los siguientes procedimientos se refieren a la
preparación de aquellos ésteres terc-butílicos del
ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico
que presentan substituyentes de oxígeno en la posición 5 (Esquema
E):
Procedimiento general
E
A una suspensión de KOH (85%,
3,62-7,96 g, 55-121 mmol) en DMSO
(50 ml) se añadió el alcohol (125-500 mmol) y la
mezcla se agitó a 23ºC hasta que todo el KOH se disolvió.
5-Cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (15,0 g, 50 mmol) se añadió en pequeñas porciones y la
resultante solución transparente de color rojo oscuro se agitó a
23-60ºC hasta que tlc indicó la completa
desaparición del cloruro. Se vertió sobre HCl 1N enfriado en hielo o
una solución sat. de NH_{4}Cl enfriada en hielo, se extrajo con
EtOAc o CHl_{3}, se lavó con HCl 1N o una solución sat. de
NH_{4}Cl y solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación del solvente dio un sólido color rojo oscuro, el cual se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice para rendir el
compuesto del título puro.
Preparado a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo Al) (15,0 g, 50 mmol), alil alcohol (50 ml) y KOH (7,96 g,
121 mmol) en DMSO (50 ml) de conformidad con el procedimiento
general E. Obtenido como un sólido color naranja (9,38 g).
MS (EI) 320 (M^{+}); p.f. 74ºC.
Preparado a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (2,98 g, 10 mmol), metanol (10 ml) y KOH (1,45 g,22
mmol) en DMSO (10 ml) de conformidad con el procedimiento general
E. Obtenido como un sólido color naranja (2,9 g).
MS (ISP) 295 [(M+H)^{+}] y 312
[(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 189ºC.
Preparado a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (2,98 g, 10 mmol), 2metoxietanol (7,9 ml, 100 mmol) y
KOH (1,45 g, 22 mmol) en DMSO (8 ml) de conformidad con el
procedimiento general E. Obtenido como un sólido color naranja (2,8
g).
MS (ISN) 337
[(M-H)^{-}]; p.f.
121-122ºC.
Preparado a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (9,48 g, 32 mmol), tetraetilenoglicol monometil éter
(19 g, 91 mmol) y KOH (2,31 g, 35 mmol) en DMSO (25 ml) a 60ºC de
conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como aceite
color rojo (8,4 g).
MS (ISP) 471 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (4,48 g, 15 mmol),
D,L-\alpha,\beta-isopropiliden-glicerol
(10 ml, 81 mmol) y KOH (1,01 g, 18 mmol) en DMSO (10 ml) a 23ºC de
conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido
amarillo (4,9 g).
MS (ISN) 393 [(M-H)]; p.f.
151ºC.
\newpage
Preparado a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (14,9 g, 50 mmol), 2terc-butoxietanol
(29,5 g, 250 mmol) y KOH (3,99 g, 60 mmol) en DMSO (25 ml) a 23ºC de
conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido
amarillo (14,3 g).
MS (ISP) 381 [(M+H)^{+}]; p.f.
144-146ºC.
Preparado a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (5,97g, 20 mmol), 4-metoxibencil
alcohol (4,98 ml, 40 mmol) y KOH (1,58 g, 24 mmol) en DMSO (30 ml)
a 23ºC de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como
un sólido amarillo-marrón (2,94 g).
MS (ISN) 399
[(M-H)^{-}]; p.f. 183ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la
preparación de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo4-nitro-fenil)-acético
metil éster y ácido
(5-cianometil-4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico
terc-butil éster (Esquema de síntesis F):
Ejemplo XVI (R=CO_{2}Me; R'=Me;
R''=Boc)
A una solución de KOBut (0,56 g, 5,02 mmol) en
DMSO (3 ml) se añadió dimetil malonato (0,58 ml, 5,02 mmol) seguido
de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,00 g, 2,51 mmol) y
la resultante solución transparente color rojo oscuro se agitó a
100ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la
completa desaparición del cloruro. Se vertió sobre ácido cítrico 5%
enfriado en hielo (100 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se
lavó con solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación
del solvente dió un aceite amarillo, el cual se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc 4:1 para rendir el
compuesto del título puro como goma amarilla (1,13 g, 91%).
MS (ISP) 512 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y
517 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo XVII (R=CN; R'=Et;
R''=H)
Preparado como se ha descrito durante el ejemplo
XVI a partir de
5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo A1) (14,9 g, 50 mmol), etil cianoacetato (14,7 ml, 100
mmol) y KOBut (11,2 g, 100 mmol) en DMSO (60 ml) a 100ºC durante 2
h. Obtenido como una goma color marrón oscuro.
MS (EI) 375 (M^{+}).
Ejemplo Ve (R=CO Me;
R''=Boc)
Una mezcla de ácido
2-(5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenil)-malónico
dimetil éster (Ejemplo XVI (R=CO_{2}Me; R'=Me; R''=Boc)) (3,34 g,
6,76 mmol), LiCl (573 mg, 13,52 mmol) y H_{2}O (0,122 ml, 6,76
mmol) en DMSO (46 ml) se agitó a 100ºC durante 7 h. Se vertió sobre
agua/hielo, se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con solución
salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió
un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice con hexano/EtOAc 9:1 para rendir el compuesto del
título puro como un sólido amarillo (1,37 g, 47%).
MS (EI) 436 (M^{+}); p.f. 93ºC.
Ejemplo Vf (R=CN;
R''=H)
Preparado como se describe en el ejemplo Ve a
partir de ácido
(RS)-(5-amino-2-yodo-4-nitro-fenil)-cianoacético
etil éster (Ejemplo XVII (R=CN; R'=Et; R''=H)) (20,62 g, 55 mmol) y
LiCl (9,33 g, 220 mmol) en DMSO (370 ml) y H_{2}O (4,4 ml) a 120ºC
durante 2,5 h. Obtenido como un sólido color
marrón-verdoso.
MS (EI) 303 (M^{+}); p.f.
145-183ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la
preparación de ácido
(5-hidroximetil-4-yodo-2-nitrofenil)-carbámico
terc-butil éster, el correspondiente THP-éter, así
como el ácido
(5dimetilaminometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster mediante el intermediario cloruro
(Esquema de síntesis F):
LiBH_{4} (0,32 g, 14,78 mmol) se añadió a una
solución de ácido
5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-benzoico
metil éster (Ejemplo B3) (3,12 g, 7,39 mmol) y MeOH (0,6 ml, 14,78
mmol) en THF (44 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 15 min. Se vertió sobre ácido cítrico 5%, se extrajo dos
veces con EtOAc, se lavó con una sol. sat. de NaHCO_{3} y
solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del
solvente dió un aceite amarillo, el cual se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/EtOAc 4:1 para rendir
el compuesto del título puro como un sólido amarillo (2,64 g,
91%).
MS (ISP) 412 [(M^{+}NH_{4})^{+}];
p.f. >250ºC.
A una mezcla de ácido
(5-hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Vh) (394 mg, 1,0 mmol) y
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,11 ml, 1,2 mmol) en DCM (5 ml) a 0ºC se añadió
p-TsOH.H_{2}O (ca. 5 mg) y la reacción se agitó a
0ºC durante 1 h. Se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución sat.
de NaHCO_{3} y solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación del solvente al vacío dejó un aceite amarillo, el cual
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc
9:1 para rendir el compuesto del título puro como goma amarilla (470
mg, 98%).
MS (ISN) 477
[(M-H)^{-}].
A una mezcla de ácido
(5-hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Vh), LiCl (3 eq.) y
piridina (2 eq.) en DMF a 0ºC, se añadió metanosulfonil cloruro
(1,5 eq.) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Me_{2}NH en
EtOH (10 eq.) se añadió y la agitación se continuó durante 24 h. Se
diluyó con EtOAc, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y
solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del
solvente al vacío dió un aceite color amarillo, el cual se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/EtOAc 3:1
para rendir el compuesto del título puro como un aceite amarillo
(421 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)^{+}].
Los siguientes ejemplos se refieren a la
preparación de ácido
(2-amino-4-aril-fenil)-carbámico
terc-butil ésteres, ácido
[2-amino-4-(1-aLquenil)-fenil]-carbámico
terc-butil ésteres y ácido
(2-amino-4-aroil-fenil)-carbámico
terc-butil ésteres en forma regioisoméricamente pura
(Esquema de síntesis B):
Procedimiento general
F
Una mezcla del ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (3,0 mmol), el ácido arilbórico
(4,5 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (2 mol%) se
sometió a reflujo en 1,4-dioxano (25 ml) y solución
2M Na_{2}CO_{3} (7,5 ml) [o alternativamente con solución 1M
NaHCO_{3} (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}Pd
(3 mol%) en DME (30 ml); también posible con Et_{3}N (9,0 mmol),
Pd(OAc)_{2} (3 mol%), PPh_{3} (6 mol%) en DMF (10
ml) a 100ºC] hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa
fina la conversión completa del yoduro. La mezcla se transfirió a un
embudo de decantación, se añadió H_{2}O (25 ml) y el producto se
extrajo con éter o EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con solución salina (50 ml) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un residuo marrón,
el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con
ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para rendir el compuesto del
título.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,20 g, 3,00 mmol) y
ácido fenil bórico (0,62 g, 3,30 mmol) de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como un aceite amarillo (843
mg).
MS (EI) 348 (M^{+}) y 350
[(M^{+}2)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-metil-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B2) (1,135 g, 3 mmol) y
ácido fenilbórico (630 mg, 3,3 mmol) de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como un aceite amarillo (971
mg).
MS (EI) 328 (M^{+}).
Preparado a partir de ácido
(RS)-{4-yodo-2-nitro-5-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-fenil}-carbámico
terc-butil éster
[RO-69-4319/000, preparado a partir
de ácido
[5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C7) mediante tratamiento
con
3,4-dihidro-2H-pirano
y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] (1,09 g, 2,0
mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con
el procedimiento general F. Obtenido como un sólido color naranja
(894 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}]; p.f.
144-146ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-(4-yodo-2-nitro-5-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-l-il}-fenil)-carbámico
terc-butil éster
[RO-69-4355/000, preparado a partir
de ácido
{5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1-il]-4-yodo-2-nitro-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C8) mediante tratamiento
con
3,4-dihidro-2H-pirano
y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] (950 mg, 1,87
mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (314 mg, 2,25
mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como
un aceite naranja viscoso (930 mg).
MS (ISP) 560 [(M+H)t]; p.f.
144-146ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-[4-yodo-2-nitro-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Vi) y ácido
4-fluorofenilbórico de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como un aceite naranja (1,24
g).
Preparado a partir de ácido
(5-cianometoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo S2) (838 mg, 2,0 mmol) y
ácido 4-fluorofenilbórico (392 mg, 2,8 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido
amarillo (333 mg).
MS (ISP) 405 [(M^{+}NH_{4})^{+}];
p.f. 148ºC.
\newpage
Preparado a partir de ácido
(5-dimetilaminometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo V1) y ácido
4-fluorofenilbórico de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,01
g).
Preparado a partir de ácido
[5-(cis-2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
tert-butil éster
[RO-69-4741/000, preparado a partir
de ácido
[5-(cis-3,4dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C9) mediante tratamiento
con 2,2-dimetoxipropano y cantidad catalítica de
TsOH.H_{2}O en DMF a 23ºC] (845 mg, 1,67 mmol) y ácido
4-fluorofenilbórico (327 mg, 2,34 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido
amarillo (643 mg).
MS (ISP) 474 [(M+H)^{+}]; p.f.
119ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B5) (3,68 g, 9,34 mmol) y
ácido 4-fluorofenilbórico (3,61 g, 25,8 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido
amarillo (2,69 g).
MS (ISN) 361
[(M-H)^{-}]; p.f. 250ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C4) (4,0 g, 7,02 mmol) y
ácido 4-fluorofenilbórico (1,33 g, 9,5 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido
amarillo (2,43 g).
p.f. 213ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-metil-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B2) (756 mg, 2,0 mmol) y
ácido 4-fluorofenilbórico (420 mg, 3,0 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una
substancia amorfa color amarillo (611 mg).
MS (ISN) 345
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenoxi)-acético
terc-butil éster (Ejemplo S1) (2,14 g, 4,33 mmol) y
ácido 4-fluorofenilbórico (728 mg, 5,2 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido
color naranja (1,80 g).
MS (ISN) 461
[(M-H)^{-}]; p.f.
92-93ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) y ácido
4-fluorofenilbórico de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (625
mg).
MS (EI) 366 (M^{+}).
Preparado a partir de ácido
[4-yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B6) y ácido
4-fluorofenilbórico de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,833
g).
MS (EI) 406 (M^{+}).
Preparado a partir de ácido
[5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B10) y ácido
4-fluorofenilbórico de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (735
mg).
MS (ISP) 449 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[4-yodo-2-nitro-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-carbámico
terc-butil éster
[RO-69-6758/000, preparado a partir
de ácido
[5-(2-hidroxi-etilamino)-4-yodo-2-nitrofenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C10) mediante tratamiento
con 1,1'carbonildiimidazol en dioxano y entonces en piridina con
cantidad catalítica de DMAP cada uno a 100ºC] (503 mg, 1,12 mmol) y
ácido 4-fluorofenilbórico (235 mg, 1,68 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido
amarillo (310 mg).
MS (ISN) 416
[(M-H)^{-}]; p.f. 201ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B5) y
4-fluoro-2-metil-ácido
fenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido
como un sólido amarillo (699 mg).
MS (EI) 376 (M^{+}).
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo S4) (1,4 g, 3,21 mmol) y
ácido 4-fluorofenilbórico (0,67 g, 4,42 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una
substancia amorfa color amarillo (1,2 g).
MS (EI) 404 (M^{+}).
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo S4) (1,4 g, 3,21 mmol) y
ácido 2-fluorofenilbórico (0,67 g, 4,83 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una
substancia amorfa color amarillo (960 mg).
MS (EI) 404 (Ma).
Preparado a partir de ácido
(RS)-{4-yodo-2-nitro-5-[(R)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1il]-fenil}-carbá-
mico tert-butil éster [RO-69-6376/000, preparado a partir de ácido [5-((R)-3hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C11) mediante tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,053 g).
mico tert-butil éster [RO-69-6376/000, preparado a partir de ácido [5-((R)-3hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C11) mediante tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,053 g).
MS (ISP) 502 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B5) (1,00 g, 2,54 mmol) y
ácido 2-fluorofenilbórico (0,60 g, 4,32 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una
substanciaamorfa color amarillo (687 mg).
MS (EI) 362 (M+).
Preparado a partir de ácido
[5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C4) (1,89 g, 3,47 mmol) y
ácido 2-fluorofenilbórico (0,63 g, 4,49 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido
amarillo (1,46 g).
MS (ISP) 474 [(M+H)^{+}]; p.f.
164ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B5) (3,94 g, 10 mmol) y
ácido 2,5-difluorofenilbórico(2,21 g, 14
mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como
una substancia amorfa color amarillo (1,05 g).
MS (ISN) 379
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
[4-yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B6) y ácido
2-fluorofenilbórico de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (3,63
g).
MS (ISN) 405
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-[4-yodo-2-nitro-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Vi) y ácido
2-fluorofenilbórico de conformidad con el
procedimiento general F. Obtenido como a iellow liquid (2,606
g).
MS (ISN) 445
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
[4-yodo-5-(4-metoxi-benciloxi)-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B11) (1,69 g, 3,38 mmol) y
ácido 2-fluorofenilbórico (0,61 g, 4,39 mmol) de
conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una espuma
amarilla (940 mg).
MS (ISP) 469 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo S4) (3,00 g, 6,88 mmol) y
ácido 2,5-difluorofenilbórico (2,23 g, 14,1 mmol)
de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una
substancia amorfa color amarillo (2,30 g).
MS (ISN) 421
[(M-H)^{-}].
Procedimiento general
G
Una mezcla del ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (2,0 mmol),
bis(pinacolato)diboro (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%) en
1,4-dioxano (25 ml) se agitó a 100ºC hasta que se
comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa
del yoduro [cf. Tetr. Lett. 1997, 38,
3841-3844]. Después de la adición del haluro de
arilo (4,0 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%)
y una solución 2M de Na_{2}CO_{3} (7,5 ml), la mezcla se agitó a
100ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la
conversión completa del intermediario éster bórico. La mezcla se
transfirió a un embudo de decantación, Se añadio H_{2}O (30 ml) y
el producto se extrajo con éter o EtOAc (3 x 50 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 ml) y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un
residuo marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice con ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para rendir el
compuesto del título.
Procedimiento general
H
Una mezcla del ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (1,0 mmol), ácido aril bórico (1,1
mmol), K_{2}CO_{3} (3,0 mmol) y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%) en anisol (6 ml)
se agitó a 80ºC bajo atmósfera de CO hasta que la cromatografía en
capa fina indicó la conversión completa del yoduro [cf. Tetr.
Lett. 1993, 34, 7595-7598]. La mezcla se
transfirió a un embudo de decantación, Se añadio H_{2}O (30 ml) y
el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con solución salina (50 ml) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un residuo
amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice con o hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Procedimiento general
J
Una mezcla de ácido
(2-nitro-4-tributilestananilo-fenil)-carbámico
terc-butil éster (525 mg, 1,0 mmol; preparado a
partir del correspondiente ácido
(4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplos B) (10 mmol) por
reacción con hexabutildiestanano (7,5 ml, 15 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (116 mg, 0,1 mmol) en tolueno (20
ml) a 60ºC durante 5 días de conformidad con Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1983, 56, 3855-3856), haluro de arilo o
triflato de vinilo (0,95-6,0 mmol), LiCl anhidro
(126 mg, 3,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (5 mol%) en
DME (3 ml) se agitó a 100ºC bajo atmósfera de argón hasta que se
comprobó mediante cromatografía en capa fina la consumisión completa
del estanano. La reacción se enfrió a 23ºC, se agitó con una
solución acuosa sat. de KF (5 ml) durante 45 min., se filtró a
través de celite, se lavó con éter y el filtrado se secó sobre
MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite
marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Los siguientes ejemplos se refieren a la
preparación de ésteres terc-butílicos del ácido
(2-amino-4-ariletinil-fenil)carbámico
en forma regioisoméricamente pura (Esquema de síntesis G):
Procedimiento general
K
también acoplamiento Sonogashirade de ésteres
terc-butílicos del ácido
(4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico
con haluros de arilo;
\newpage
y acoplamiento Sonogashirade de
8-yodo-4-aril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas
con compuestos acetilénicos.
Una mezcla del haluro (3,0-4,5
mmol), compuesto acetilénico (3,0-4,5 mmol),
Et_{3}N (13,5 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (5
mol%) y PPh_{3} (2,5 mol%) en THF (12 ml) [podría añadirse
material DMF muy insoluble (hasta 12 ml)] se agitó durante 20 min a
23ºC mientras era depurado con Argón. Se añadió CuI (1,2 mol%) y la
agitación se continuó a 60ºC bajo una atmósfera de Argón hasta que
se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión
completa del componente menor [cf. J. Org. Chem. 1998, 63,
8551]. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadió
ácido cítrico 5% (50 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución sat.
de NaHCO_{3} (50 ml) y solución salina (50 ml), seguido de secado
sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió un residuo
amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice con hexano/EtOAc y/o se trituró con hexano o EtOH acuoso para
rendir el compuesto del título.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,2 g, 3,0 mmol) y
fenilacetileno (0,5 ml, 4,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (944
mg).
MS (ISN) 371 [(M-H)^{-}]
y 373 [(M-H+2)^{-}]; p.f.
166-167ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-metil-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B2) (1,13 g, 3,0 mmol) y
fenilacetileno (0,5 ml, 4,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido color
amarillo-verdoso (794 mg).
MS (EI) 352 (M^{+}); p.f.
161-164ºC.
Preparado a partir de ácido
[4-yodo-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C1) (1,34 g, 3,0 mmol) y
fenilacetileno (0,5 ml, 4,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido color
amarillo-verdoso (1,1 g).
MS (ISP) 437 [(M+H)^{+}]; p.f.
170ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C3) (890 mg, 2,0 mmol) y
fenilacetileno (0,33 ml, 3,0 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (580
mg).
MS (ISP) 424 [(M+H)^{+}]; p.f.
190-191ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C2) (1,0 g, 2,15 mmol) y
fenilacetileno (0,36 ml, 3,22 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (620
mg).
MS (ISP) 440 [(M+H)^{+}] y 462
[(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 201ºC (dec).
Preparado en dos pasos del siguiente modo:
A una solución de ácido
(4-yodo-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C2) (465 mg, 1 mmol) en
acetona (25 ml) y H_{2}O (1 ml), se añadieron una sol. 0,3M de
amoniomolibdato (0,3 ml) y H_{2}O_{2} 33% (2,3 ml) a 0ºC y la
mezcla se agitó durante 1 h a 23ºC. Se obtuvo el ácido
[5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (497 mg, 1,0 mmol) como un
material amorfo color amarillo, el cual reaccionó con fenilacetileno
(0,17 ml, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K.
Obtenido como un sólido amarillo (245 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)^{+}]; p.f.
217-221ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C4) (3,80 g, 7,53 mmol) y
fenilacetileno (1,24 ml, 11,3 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (1,8
g).
MS (ISN) 478
[(M-H)^{-}]; p.f.
179-180ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo D1) (721 mg, 1,54 mmol) y
fenilacetileno (0,25 ml, 2,31 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un material amorfo color
amarillo (595 mg).
MS (ISP) 442 [(M+H)^{+}]; p.f.
179-180ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenilsulfanil)-acético
metil éster (Ejemplo D2) (780 mg, 1,67 mmol) y fenilacetileno (0,27
ml, 2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K.
Obtenido como un sólido color naranja (700 mg).
MS (ISP) 460 [(M^{+}NH_{4})^{+}];
p.f. 125-127ºC.
Preparado a partir de ácido
[4-yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B6) (876 mg, 2 mmol) y
fenilacetileno (0,33 ml, 3 mmol) de conformidad con el procedimiento
general K. Obtenido como un sólido amarillo (569 mg).
MS (ISP) 413 [(M+H)^{+}] y 430
[(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f.
118-119ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B5) (1,18 g, 3,00 mmol) y
fenilacetileno (0,58 ml, 4,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,1
g).
MS (EI) 368 (M^{+}); p.f. 129ºC.
Preparado a partir de ácido
[4-yodo-5-(2-12-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-nitrofenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B7) (5,7 g, 10,0 mmol) y
fenilacetileno (1,65 ml, 15 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (5,2
g).
MS (ISN) 543
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenoxi)-
acético terc-butil éster (Ejemplo S1) (1,46 g, 2,99
mmol) y fenilacetileno (0,49 ml, 4,49 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,4
g).
MS (ISP) 486 [(M^{+}NH_{4})^{+}];
p.f. 130ºC.
Preparado a partir de
(RS)-5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-yodo-2-nitrofenilamina
(Ejemplo E5) (4,5 g, 11,4 mmol) y fenilacetileno (1,88 ml, 17,1
mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como
un sólido color naranja (5,4 g).
MS (ISN) 367
[(M-H)^{-}]; p.f.
147-149ºC.
Preparado a partir de ácido
5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-benzoico
metil éster (Ejemplo B3) (1,22 g, 2,89 mmol) y fenilacetileno (0,48
ml, 4,34 mmol) de conformidad con el procedimiento general K.
Obtenido como un sólido amarillo (793 mg).
MS (ISP) 397 [(M+H)^{+}] y 414
[(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 173ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenil)-acético
metil éster (Ejemplo Ve (R=CO_{2} Me; R''=Boc)) (1,32 g, 3,03
mmol) y fenilacetileno (0,5 ml, 4,55 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,1
g).
MS (ISP) 411 [(M+H)^{+}], 428
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 433 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 134ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cianometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B9 [Ve (R=CN; R''=Boc)])
(3,97 g, 9,85 mmol) y fenilacetileno (3,24 ml, 29,56 mmol) de
conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido
color verde oliva (1,6 g).
MS (ISP) 395 [(M^{+}NH_{4})^{+}];
p.f. 166ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster
(RO-68-5451/000 (3,23 g, 7,11 mmol);
preparado a partir de ácido
(5-aliloxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B4) (4,20 g, 10,0 mmol)
por reacción con NMO (1,28 g, 11,0 mmol), OsO_{4} 2,5% en
t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) y K_{2}OsO_{4} (40 mg,
0,1 mmol) en acetona (250 ml) y H_{2}O (100 ml) a 23ºC durante 6
días) y fenilacetileno (1,17 ml, 10,67 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (2,74
g).
MS (ISP) 429 [(M+H)^{+}]; p.f. 157ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
(5-hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Vh) (2,61 g, 6,62 mmol) y
fenilacetileno (1,10 ml, 9,93 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,76
g).
MS (ISP) 386 [(M^{+}NH_{4})^{+}];
p.f. 177ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[4-yodo-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C5) (1,0 g, 2,1 mmol) y
fenilacetileno (0,35 ml,3,15 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (799
mg).
p.f. 147-150ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cianometoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo S2) (605 mg, 1,44 mmol) y
fenilacetileno (0,24 ml, 2,16 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (508
mg).
MS (EI) 393 (M^{+}); p.f. 170ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Vh) (2,00 g, 5,07 mmol) y
4-fluorofenilacetileno (0,91 g, 7,61 mmol) de
conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido
amarillo (1,55 g).
MS (ISN) 385
[(M-H)^{-}]; p.f. 198ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-(4-yodo-5-{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-
etil]-amino}-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster
[RO-69-3820/000, preparado a partir
de ácido
{5-[(2hidroxi-etil)-metil-amino]-4-yodo-2-nitro-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C6) mediante tratamiento
con
3,4-dihidro-2H-pirano
y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] (2,09 g, 4,01
mmol) y 4-fluorofenilacetileno (0,72 g, 6,02 mmol)
de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un
sólido amarillo-marrón (1,84 g).
MS (ISP) 514 [(M+H)^{+}]; p.f.
134ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-{4-yodo-2-nitro-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}carbámico
terc-butil éster (Ejemplo S3) (743 mg, 1,46 mmol) y
fenilacetileno (0,24 ml, 2,19 mmol) de conformidad con el
procedimiento general K. Obtenido como un aceite viscoso color
marrón amarillento (429 mg).
MS (EI) 393 (M^{+}).
Preparado a partir de ácido
[5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B10) (1,44 g, 3,0 mmol) y
4-fluorofenilacetileno (541 mg, 4,5 mmol) de
conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido
amarillo (777 mg).
MS (EI) 472 (M^{+}); p.f.
96-98ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo S4) (1,40 g, 3,21 mmol) y
4-fluorofenilacetileno (0,66 g, 5,46 mmol) de
conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido
marrón (520 mg).
MS (EI) 428 (M^{+}); p.f. 201ºC.
Procedimiento general
L
También la preparación de
4-aril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas
mediante reducción y ciclización concomitante de
3-aril-N-(2-nitro-fenil)-3-oxo-propionamidas.
Método
a
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en MeOH
o EtOH y THF (1:1 ca. 20 ml) y Paladio 10% en carbono (20 mg) o
Níquel Raney (20 mg) se agitó vigorosamente a 23ºC bajo una
atmósfera de hidrógeno hasta que la cromatografía en capa fina
indicó la conversión completa. El catalizador se filtró, se lavó con
MeOH o EtOH y THF (1:1), el solvente se eliminó al vacío para rendir
el compuesto del título, el cual generalmente fue bastante puro para
posteriores transformaciones.
Método
b
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) y
SnCl_{2}.2H_{2}O (5,0 mmol) se agitó en EtOH (30 ml) a
70-80ºC o alternativamente en piridina (3 ml) y DMF
(12 ml) a 23ºC bajo atmósfera de Argón hasta que se comprobó
mediante cromatografía en capa fina la conversión completa [cf.
Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. La mezcla de reacción se
llevó a pH 8 mediante adición de una solución sat. de NaHCO_{3} y
se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con solución salina y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
eliminación del solvente dió un sólido amarillo, el cual -si era
necesario- podía purificarse mediante cromatografía en gel de
sílice.
Método
c
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en
EtOH/THF/solución sat. de NH_{4}Cl (1:1:1,30 ml) se añadió Zinc en
polvo (3,0 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC bajo una atmósfera de
Argón hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la
conversión completa. El proceso acuoso es como el descrito en el
método b.
Método
d
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en
THF/H_{2}O (4:1, 10-50 ml) se añadió Fe en polvo
(6,0 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC bajo atmósfera de Argón hasta
que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión
completa. El proceso acuoso es como el descrito en el método b.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C2) (1,05 g, 2,25 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,54 g, 11,3 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un sólido amarillo claro (993 mg).
MS (ISP) 436 [(M+H)^{+}]; p.f.
125-127ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-yodo-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo C3) (753 g, 1,65 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,9 g, 8,27 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un sólido amarillo (696 mg).
MS (ISP) 420 [(M+H)^{+}]; p.f.
139-143ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cloro-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K1) (742 mg,2,0 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,245 g, 10 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido
como un sólido color naranja (483 mg).
MS (ISP) 343 [(M+H)^{+}] y 345
[(M^{+}2+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-metil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K2) (741 mg, 2,1 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,37 g, 10,3 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un sólido color marrón claro (419 mg).
MS (ISP) 323 [(M+H)^{+}]; p.f.
172-173ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K3) (1,08 g, 2,48 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,8 g, 12,4 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido
como un sólido color naranja (1,0 g).
MS (ISP) 407 [(M+H)^{+}]; p.f.
81-85ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-cloro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F1) (783 mg, 2,24 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,53 g, 11,2 mmol)
deconformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido
como un sólido amarillo (684 mg).
MS (EI) 318 (M^{+}) y 320
[(M^{+}2)^{+}]; p.f. 109-111ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F2) (921 mg, 2,8 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido blanco
(796 mg).
MS (EI) 298 (M^{+}); p.f. 122ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K8) (551 mg, 1,25 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,41 g, 6,25 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
una espuma amarilla (510 mg).
MS (ISP) 412[(M+H)^{+}]; p.f.
115-117ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenilsulfanil)acético
metil éster
(Ejemplo K9) (634 mg, 1,43 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,62 g, 7,16 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una goma color naranja (590 mg).
(Ejemplo K9) (634 mg, 1,43 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,62 g, 7,16 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una goma color naranja (590 mg).
MS (ISP) 413 [(M+H)^{+}], 435
[(M^{+}Na)^{+}] y 451 [(M^{+}K)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenil)-acético
metil éster (Ejemplo K16) (1,09 g, 2,66 mmol) mediante reducción
con SnCl_{2}.2H_{2}O (3,00 g,13,28 mmol) de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido
amarillo claro (900 mg).
MS (ISP) 381 [(M+H)^{+}] y 403
[(M^{+}Na)^{+ç}]; p.f. 130ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K10) (1,417 g, 3,44 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (3,88 g, 17,2 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un sólido blanco (1,04 g).
MS (EI) 382 (M^{+}); p.f.
105-107ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-morfolin-4-il-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K4) (563 mg, 1,329 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,5 g, 6,65 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un sólido color marrón-rojizo(488 mg).
MS (ISP) 394 [(M+H)^{+}]; p.f.
174-176ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-metoxi-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Kll) (1.00 g, 2,71 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (3,06 g, 13,57 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un sólido amarillo (870 mg).
MS (EI) 338 (M^{+}); p.f. 158ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-benzoico
metil éster (Ejemplo K15) (754 mg, 1,90 mmol) mediante reducción con
SnCl_{2}.2H_{2}O (2,15 g, 9,51 mmol) de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color
rosa (431 mg).
MS (EI) 366 (M^{+}); p.f. 164ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K12) (3,0 g, 5,51 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (6,2 g, 27,54 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un aceite marrón (2,9 g).
MS (ISP) 515 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenoxi)-acético
terc-butil éster (Ejemplo K13) (1,32 g, 2,82 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (3,18 g, 14,10 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido
como un material amorfo color naranja (1,2 g).
MS (ISP) 439 [(M+H)^{+}] y 461
[(M^{+}Na)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-cianometil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K17) (377 mg, 1,0 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,13 g, 5,0 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un sólido color naranja (338 mg).
MS (ISP) 348 [(M+H)^{+}] y 370
[(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 143ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro
[4,5]
dec-8-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K7) (1,73 g, 3,6 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (4,0 g, 18,0 mmol) en
EtOH de conformidad con el procedimiento general L (método b).
Obtenido como un sólido marrón (418 mg) y como sólido color marrón
oscuro (379 mg), respectivamente.
MS (ISP) 450 [(M+H)^{+}]; p.f.
79-82ºC; MS (ISP) 480 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K6) (235 mg, 0,5 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (564 mg, 2,5 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
un sólido marrón (418 mg, material impuro, utilizado directamente en
el Ejemplo 6 sin purificación ni caracterización).
Preparado a partir de ácido
(RS)-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B8) (1,90 g, 4,06 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (4,6 g, 20,32 mmol) de
conformidad con el procedimiento general L (método b). El producto
crudo se volvió a proteger mediante la agitación con
2,2-dimetoxipropano (5 ml) y p-TsOH
H_{2}O (1,1 eq) en DMF (5 ml) a 23ºC durante 4 h. Obtenido como un
sólido marrón (1,1 g).
MS (ISP) 439 [(M+H)^{+}], 461
[(M^{+}Na)^{+}] y 477 [(M^{+}K)^{+}].
Preparado a partir de ácido
5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-benzoico
metil éster (Ejemplo B3) (3,00 g, 7,11 mmol) mediante reducción con
SnCl_{2}.2H_{2}O (8,02 g, 35,55 mmol) de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como una espuma color
rojo claro (1,9 g).
MS (ISP) 393 [(M+H)^{+}]; p.f.
60-78ºC.
Preparado a partir de ácido
[RS]-[2-Nitro-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico
terc-butil éster
[RO-68-8108/000 (411 mg, 0,9 mmol),
preparado a partir de ácido
(RS)-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-
carbámico terc-butil éster (Ejemplo K18) mediante
tratamiento con 1,1'-carbonildiimidazol en THF entre
0 y 23ºC] mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,02 g, 4,5
mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b).
Obtenido como un sólido anaranjado (370 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)^{+}]; p.f.
140ºC.
Preparado a partir de ácido carbónico
5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-bencil
éster metil éster [RO-68-8481/000,
preparado a partir de ácido
(5-hidroximetil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Kl9) mediante tratamiento
con metil cloroformato y Et_{3}N en THF a 0ºC] mediante reducción
con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general
L (método b). Obtenido como una substancia amorfa color marrón (139
mg).
MS (ISP) 367 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
2,2-dimetil-propiónico
5-tert-butoxicarbonilamino-4-nitro-2feniletinil-bencil
éster [RO-68-9779/000, preparado a
partir de ácido
(5-hidroximetil-2-nitro-4feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K19) mediante tratamiento
con cloruro de pivaloílo y cantidad catalítica de DMAP en piridina
a 0 a 23ºC] mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como
una substancia amorfa color amarillo (182 mg).
MS (ISN) 421
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-[2-nitro-4-feniletinil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)fenil]-carbámico
terc-butil éster
[RO-69-2829/000, preparado a partir
de ácido
(5-hidroximetil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Kl9) mediante tratamiento
con
3,4-dihidro-2H-pirano
y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] mediante
reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido
amarillo (1,78 g).
MS (ISN) 421
[(M-H)^{-}]; p.f. 158ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster
(Ejemplo K20) (727 mg, 1,61 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo (489 mg).
(Ejemplo K20) (727 mg, 1,61 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo (489 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)^{+}]; p.f.
173-176ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-cianometoxi-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K21) (395 mg, 0,91 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como una substancia
amorfa color amarillo (219 mg).
MS (ISP) 364 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-[4-(4-fluoro-feniletinil)-2-nitro-5-(tetrahidro-piran-2iloximetil)-fenil]-carbámico
terc-butil éster
[RO-69-3877/000, preparado a partir
de ácido
[4(4-fluoro-feniletinil)-5-hidroximetil-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K22) mediante tratamiento
con
3,4-dihidro-2H-pirano
y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] mediante
reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como una substancia
amorfa color marrón claro (990 mg).
MS (ISP) 441 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-(4-(4-fluoro-feniletinil)-5-{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-amino}-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K23) (1,79 g, 3,49 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como una substancia
amorfa color marrón claro (1,20 g).
MS (ISP) 484 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-{2-nitro-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K24) (420 mg, 0,87 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color
marrón claro (346 mg).
MS (ISP) 453 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-{4'-fluoro-5-nitro-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo Ph_{3}) (845 mg, 1,64 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color verde claro (758 mg).
bámico terc-butil éster (Ejemplo Ph_{3}) (845 mg, 1,64 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color verde claro (758 mg).
MS (ISP) 486 [(M+H)^{+}]; p.f.
157-161ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil és-ter (Ejemplo K25) (744
mg, 1,57 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de
conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido
como un sólido amarillo claro (575 mg).
MS (ISP) 443 [(M+H)^{+}]; p.f.
149-150ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-(4'-fluoro-5-nitro-2-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F4) (900 mg, 1,61 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como una espuma color
marrón claro (779 mg).
MS (ISP) 530 [(M+H)^{+}]; p.f.
56-58ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-[4'-fluoro-5-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F5) mediante reducción
con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general
L (método b). Obtenido como un sólido color naranja (1,15 g).
p.f. 139-142ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-cianometoxi-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F6) (310 mg, 0,8 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo
claro (220 mg).
MS (ISN) 356
[(M-H)^{-}]; p.f.
118-119ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-dimetilaminometil-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F7) mediante reducción con
SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L
(método b). Obtenido como un sólido amarillo (908 mg).
p.f. 97-125ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-5-il)-4'-fluoro-5nitro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F8) (610 mg, 1,29 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como una espuma blanca
(578 mg).
MS (ISP) 444 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(4'-fluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F9) (2,64g, 7,29 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido blanco
(2,36 g).
MS (ISP) 333 [(M+H)^{+}]; p.f. 155ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
[2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F10) (2,4 g, 5,0 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido verde
(2,37 g).
MS (ISP) 444 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(4'-fluoro-2-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F11) (560 mg, 1,62 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido amarillo
claro (512 mg).
MS (ISP) 317 [(M+H)^{+}]; p.f.
112ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-terc-butoxicarbonilamino-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-2-iloxi)-acético
terc-butil éster (Ejemplo F12) (2,29 g, 4,95 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color
azul oscuro (2,14 g).
MS (ISP) 433 [(M+H)^{+}]; p.f.
30-33ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-cloro-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F13) mediante reducción
con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento
general L (método b). Obtenido como un sólido rojo claro (544
mg).
MS (ISP) 337 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[4'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F14) mediante
hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido
amarillo claro (1,652 g).
MS (ISP) 377 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de
[2-(2-terc-butoxi-etoxi)-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico
ácido terc-butil éster (Ejemplo F15) mediante
hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color
púrpura (547 mg).
MS (ISP) 419 [(M+H)^{+}]; p.f. 133ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
[4'-fluoro-5-nitro-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F16) (280 mg, 0,67 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color
amarillo (277 mg).
MS (ISP) 388 [(M+H)^{+}]; p.f.
210ºC.
Preparado a partir de ácido
(4'-fluoro-2-metoxi-2'-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F17) por hidrogenación
catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L
(método a). Obtenido como un sólido marrón (588 mg).
MS (ISP) 347 [(M+H)^{+}].
\newpage
Preparado a partir de ácido
(2-terc-butoxi-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F18) (1,15 g, 2,84 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color
rosa (747 mg).
MS (ISP) 375 [(M+H)^{+}]; p.f.
139ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F19) (930 mg, 2,3 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color
rosa (649 mg).
MS (ISP) 375 [(M+H)^{+}]; p.f.
130ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-{4'-fluoro-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1il]-bifenil-4-ill-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F20) mediante
hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color
verde oscuro (852 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(2'-fluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F21) (649 mg, 1,79 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido amarillo
claro (352 mg).
MS (ISP) 333 [(M+H)^{+}]; p.f.
161ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F22) (1,39 g, 2,94 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color
beige claro (1,01 g).
MS (ISP) 444 [(M+H)^{+}]; p.f.
198ºC.
Preparado a partir de ácido
(2',5'-difluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F23) (1,05 g, 2,76 mmol)
mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido beige
(618 mg).
MS (ISN) 349
[(M-H)^{-}]; p.f. 144ºC.
Preparado a partir de ácido
[2'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F24) mediante
hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color
púrpura (2,581 g).
Preparado a partir de ácido
(RS)-[2'-fluoro-5-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F25) mediante reducción
con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general
L (método b). Obtenido como un líquido color amarillo (2,676
g).
MS (ISP) 439 [(M^{+}Na)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[2'-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F25) (0,90 g, 1,92 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido beige
(719 mg).
MS (ISP) 439 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(2-terc-butoxi-2',5'-difluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo F27) mediante
hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el
procedimiento general L (método a). Obtenido como una substancia
amorfa color gris azulado (2,37 g).
MS (ISP) 393 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo K26) (649 mg, 1,51 mmol)
mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el
procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo
claro (410 mg).
MS (ISP) 399 [(M+H)^{+}]; p.f.
183ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la
preparación del etil o terc-butil
3-aril-3-oxopropionatos
(general formula VIIa), el cual sirve como unidades de formación en
la síntesis de los compuestos diana (Esquema de síntesis H):
Procedimiento general
M
Método
a
Los etil o terc-butil
3-aril-3-oxo-propionatos
se prepararon a partir de cloruros de arilo ácidos y sal potásica de
malonato de etilo o terc-butilo
[CAS-no. 6148-64-7 y
7548633-8] con Et_{3}N y MgCl_{2} en
CH_{3}CN a 0ºC a 23ºC de conformidad con Sintesis 1993,
290. Si el ácido aril carboxílico libre se utiliza en esta
reacción, se activa mediante tratamiento con cloroformato de etilo y
Et_{3}N en THF/CH_{3}CN a 0ºC de forma previa a la reacción con
la sal de malonato.
Método
b
Los terc-butil
3-aril-3-oxo-propionatos
se prepararon de forma alternativa a partir del metil o etil aril
ésteres mediante tratamiento con litio terc-butil
acetato [preparado mediante tratamiento de
terc-butil acetato con litio diisopropilamida en THF
a -78ºC] en presencia de litio terc-butóxido de
conformidad con Sintesis 1985, 45. Si el producto contenía
material de partida residual después del proceso, así podría
eliminarse mediante saponificación selectiva con LiOH en
THF/MeOH/H_{2}O a 23ºC.
\newpage
Método
c
Los ácidos
3-aril-3-oxo-propiónico
se prepararon a partir de cloruros de arilo ácidos y
bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y LiBr en
CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con Sint. Commun. 1985, 15,
1039 (método cl) o con n-BuLi en éter a -60ºC a 0ºC
de conformidad con Sintesis 1979, 787 (método c2).
RO-71-2790/000
Preparado a partir de ácido
3-[1,2,4]triazol-4-il-benzoico
[RO-71-1432/000, preparado por
reacción de ácido 3-aminobenzoico con hidracina
hidratada y ortoformato de trietilo en ácido acético a 120ºC]
mediante activación con cloroformato de etilo/Et_{3}N y reacción
con la sal potásica de malonato de etilo con Et_{3}N y MgCl_{2}
en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método
a). Obtenido como un sólido blanco (5,74 g).
MS (EI) 259 (M^{+}).
Preparado a partir de ácido
3-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico
[RO-71-3703/000, preparado mediante
reflujo de 3-azidobenzoato de metilo
[CAS-No. 93066-93-4]
en trimetilsililacetileno, seguido de saponificación con NaOH acuoso
en EtOH a reflujo] mediante activación con cloroformato de
etilo/Et_{3}N y reacción con la sal potásica de malonato de etilo
con Et_{3}N y MgCl: en CH_{3}CN de conformidad con el
procedimiento general M (método a). Obtenido como un sólido amarillo
claro (2,22 g).
MS (EI) 259 (M^{+}); p.f.
72-74ºC.
Preparado a partir de metil
3-cianobenzoato [CAS-No.
13531-48-1] mediante tratamiento
con acetato de terc-butil litio de conformidad con
el procedimiento general M (método b). Obtenido como un semisólido
oleoso color marrón claro.
MS (EI) 245 (M^{+}).
Preparado a partir de
3-(1H-imidazol-1-il)benzoato
de metilo [preparado a partir de ácido
3-(1H-imidazol-lil)benzoico
(J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-No.
[108035-47-8] mediante reflujo en
H_{2}SO_{4} concentrado/MeOH] mediante tratamiento con acetato
de terc-butil litio de conformidad con el
procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite
anaranjado.
MS (ISP) 287 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de hidrocloruro de
2-imidazol-1-il-isonicotinoil
cloruro [preparado por reacción de terc-butil
2-cloroisonicotinoato con imidazol y NaH en DMF a
80ºC, tratamiento con ácido fórmico a 50ºC y reacción con cloruro de
tionilo en tolueno a 100ºC] y la sal potásica de malonato de
terc-butilo con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN
de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido
como un sólido marrón (10,8 g).
MS (EI) 287 (M^{+}); p.f. 80ºC (dec.).
Preparado a partir de metil
3-[1,2,4]triazol-1-il-benzoato
[CAS-No.
167626-27-9] mediante tratamiento
con acetato de terc-butil litio de conformidad con
el procedimiento general M (método b). Obtenido como un líquido
naranja (2,41 g).
MS (EI) 287 (M^{+}).
Preparado a partir de metil
3-(4-metil-imidazol-1-il)-benzoato
[RO-69-6483/000, preparado el
correspondiente ácido a partir de ácido
3-isotiocianatobenzoico y
2-aminopropionaldehido dimetil acetal de conformidad
con J. Med. Chem. 1987,30, 1342, seguido de reflujo en
H_{2}SO_{4} concentrado/MeOH] mediante tratamiento con acetato
de terc-butil litio de conformidad con el
procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite
amarillo-marrón (10,69 g).
MS (EI) 300 (M^{+}).
Preparado a partir de etil
3-(2-metil-imidazol-1-il)-benzoato
[RO-69-7480/000, preparado por
reacción de etil 3-aminobenzoato con hidrocloruro
de acetimidato de etilo en EtOH a 0ºC, tratamiento directo con
aminoacetaldehido dietil acetal en EtOH a 23ºC, seguido de la
adición de H_{2}SO_{4} concentrado y reflujo.] mediante
tratamiento con acetato de terc-butil litio de
conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido
como un aceite marrón (9,66 g).
MS (ISN) 299
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de etil
3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-benzoato
[RO-71-0583/000, preparado por
reacción de etil 3-aminobenzoato con hidrocloruro
de etil acetimidato en EtOH a 0ºC, tratamiento directo con
2-aminopropionaldehido dimetil acetal en EtOH a
23ºC, seguido por la adición de H_{2}SO_{4} concentrado y
reflujo.] mediante tratamiento con acetato de
terc-butil litio de conformidad con el procedimiento
general M (método b). Obtenido como un aceite
amarillo-marrón (6,00 g).
MS (ISN) 313
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
2-ciano-isonicotínico etil éster
[CAS-No. 58481-14-4]
mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio
de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido
como un sólido amarillo claro (7,70 g).
MS (ISN) 245
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de metil
3-[1,2,4]triazol-4-il-benzoato
[preparado por reacción de ácido 3-aminobenzoico con
hidracina hidratada y trietil ortoformato en ácido acético a 120ºC,
seguido de esterificación con H_{2}SO_{4} concentrado en MeOH a
reflujo] mediante tratamiento con acetato de
terc-butil litio de conformidad con el procedimiento
general M (método b). Obtenido como una goma color amarillo claro
(870 mg).
MS (ISN) 286
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de etil
3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoato
[preparado mediante esterificación de ácido
3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoico
[CAS-No.108035-46-7]
con H_{2}SO_{4} concentrado en EtOH, seguido por tratamiento
con clorometilmetil éter y NaH en THF/DMF] mediante tratamiento con
acetato de terc-butil litio de conformidad con el
procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite naranja
(1,82 g).
MS (EI) 362 (M^{+}).
Preparado a partir de etil
3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoato
[preparado mediante esterificación de ácido
3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoico
[CAS-No.
108035-46-7] con H_{2}SO_{4}
concentrado en EtOH, seguido de tratamiento con yoduro de metilo y
NaH en THF/DMF] mediante tratamiento con acetato de
terc-butil litio de conformidad con el procedimiento
general M (método b). Obtenido como un aceite marrón claro (4,41
g).
MS (ISP) 333 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de etil
3-(3-metil-isoxazol-5-il)-benzoato
[preparado por reacción de etil 3-etinilbenzoato
[CAS-No.
178742-95-5] con una mezcla de NCS,
acetaldoxima, Et_{3}N y cantidad catalítica de piridina en
CHCl_{3} a 50ºC de conformidad con Tetrahedron 1984, 40,
2985-2988] mediante tratamiento con acetato de
terc-butil litio de conformidad con el procedimiento
general M (método b). Obtenido como un sólido amarillo (2,54 g).
MS (ISP) 302 [(M+H)^{+}]; p.f.
50-56ºC.
Preparado a partir de ácido
3-tetrazol-1-il-benzoico
[CAS-No.
204196-80-5] mediante activación con
etil clorofor-
mato/Et_{3}N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (211 mg).
mato/Et_{3}N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (211 mg).
MS (EI) 260 (M^{+}).
Preparado a partir de cloruro de
3-cloro-2-tiofencarbonilo
[CAS-No. 86427-02-3]
por reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y
MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento
general M (método a). Obtenido como un aceite marrón (6,84 g).
MS (EI) 232 (M^{+}) y 234
[(M^{+}2)^{+}].
Preparado a partir de etil
5-ciano-2-tiofenocarboxilato
[CAS-No. 67808-35-9]
mediante tratamiento con acetato de terc-butil
litio de conformidad con el procedimiento general M (método b).
Obtenido como un sólido amarillo (6,66 g).
MS (EI) 251 (M^{+}); p.f. 78ºC.
Preparado a partir de
5-ciano-2-fluoro-benzoil
cloruro [preparado a partir del correspondiente ácido
[CAS-No.
146328-87-2] mediante tratamiento
con SOCl_{2}, cantidad catalítica de DMF en tolueno a 80ºC] por
reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y
MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general
M (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (3,85 g).
MS (EI) 235 (M^{+}); p.f.
55-60ºC.
Preparado a partir de etil
2-imidazol-1-il-tiazol-44-carboxilato
[CAS-No. 25642032-3] mediante
tratamiento con acetato de terc-butil litio de
conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido
como un aceite naranja (12,0 g).
Preparado a partir de etil
2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-carboxilato
[preparado a partir de etil
2-amino-4-tiazolcarboxilato
(CAS-No.
[256420-32-3]) mediante la
siguiente secuencia de síntesis: 1.) NaH,
2-isotiocianato-1,1-
dimetoxi-propano, DMF, 23ºC; 2.) aq.
H_{2}SO_{4}, reflujo; 3.) EtOH, H_{2}SO_{4} concentrado,
23ºC; 4.) 30% H_{2}O_{2}, HOAc, 23ºC] mediante tratamiento con
acetato de terc-butil litio de conformidad con el
procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite marrón
(8,73 g).
MS (EI) 307 (M^{+}).
Preparado a partir de etil
3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-benzoato
[CAS-No.
168422-44-4] mediante tratamiento
con acetato de terc-butil litio de conformidad con
el procedimiento general M (método b). Obtenido como un líquido
amarillo claro (1,26 g).
MS (ISP) 301,3 [(M+H)^{+}].
Los siguientes ejemplos se refieren a la
preparación de las
6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
(fórmula general VII), las cuales sirvieron como unidades de en el
sintesis del target compuestos (Esquema de síntesis H):
Procedimiento general
N
Método
a
Las
6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
se prepararon a partir de ácidos
3-aril-3-oxo-propiónico
y cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} concentrado o ácido
trifluoroacético (TFA) en isopropenil acetato a 23ºC de conformidad
con Chem. Farm. Bull. 1983, 31, 1896. El final productos were
purified mediante cromatografía en gel de sílice con
hexano/EtOAc.
Método
b
Las
6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
se prepararon a partir de terc-butil
3-aril-3oxo-propionatos
mediante tratamiento con anhídrido trifluoroacético (THFM) en una
mezcla de TFA y acetona a 23ºC de conformidad con Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 2253. Si era necesario, los productos finales se
purificaban mediante cromatografía en gel de sílice con
hexano/EtOAc.
El ácido
3-oxo-3-tiofen-2-il-propiónico
se preparó a partir de
tiofen-2-carbonil cloruro (5,3 ml,
50 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (25,6 ml, 100
mmol) con nBuLi (1,6 M en hexano, 62,5 ml) en éter a -60ºC a 0ºC de
conformidad con el procedimiento general M (método c2). El material
crudo (7,88 g) se transformó en el compuesto del título mediante la
agitación en isopropenil acetato y TFA de conformidad con el
procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido amarillo
(4,09 g).
MS (EI) 210 (M^{+}); p.f. 42ºC (dec.).
El ácido
3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico
se preparó a partir de
3-clorotiofeno-2-carbonil
cloruro (7,82 g, 43,2 mmol) y
bis(trimetilsilil)malonato (11,6 ml, 45,4 mmol) con
Et_{3}N (12,65 ml, 90,7 mmol) y LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) en
CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M
(método c1). El material crudo (5,69 g) se transformó en el
compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y
H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento
general N (método a). Obtenido como un sólido color naranja (2,3
g).
MS (EI) 244 (M^{+}) y 246
[(M^{+}2)^{+}]; p.f. 88-89ºC (dec.).
El ácido
3-(3-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico
se preparó a partir de
3-cianotiofeno-2-carbonil
cloruro (24,33 g, 140,6 mmol) y
bis(trimetilsilil)malonato (38,0 ml, 147,7 mmol) con
Et_{3}N (41 ml, 295,4 mmol) y LiBr (13,5 g, 154,7 mmol) en
CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M
(método c1). El material crudo (24,8 g) se transformó en el
compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y
H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento
general N (método a). Obtenido como un sólido color naranja (5,6
g).
MS (EI) 235 (M^{+}); p.f.
116-120ºC (dec.).
El ácido
3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico
se preparó a partir de 3-cianobenzoil cloruro (828
mg, 5 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (2,56 ml, 10
mmol) con n-BuLi (1,6 M en hexano, 6,25 ml) en éter
a -60ºC a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método
c2). El material crudo (1,04 g) se transformó en el compuesto del
título mediante la agitación en isopropenil acetato y TFA de
conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como
un sólido amarillo claro (0,8 g).
MS (EI) 229 (M^{+}); p.f. 138ºC (dec.).
El ácido
3-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
se preparó a partir de 3-trifluorometilbenzoil
cloruro (10 ml, 67,6 mmol) y
bis(trimetilsilil)malonato (18,2 ml, 71 mmol) con
Et_{3}N (20 ml, 142 mmol) y LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) en CH_{3}CN
a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método
C_{1}). El material crudo (7,0 g de los 15,4 g obtenidos) se
transformó en el compuesto del título mediante la agitación en
isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con
el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido
amarillo claro (5,3 g).
MS (EI) 272 (M^{+}); p.f.
77-78ºC (dec.).
El ácido
3-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propiónico
se preparó a partir de 3-clorobenzoil cloruro (11
ml, 85,7 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (23,0 ml,
90,0 mmol) con Et_{3}N (25 ml, 180 mmol) y LiBr (8,19 g, 94,3
mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento
general M (método c1). El material crudo (17,1 g) se transformó en
el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato
y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento
general N (método a). Obtenido como un sólido
amarillo-marrón (8,0 g).
MS (EI) 238 (M^{+}) y 240
[(M^{+}2)^{+}]; p.f. 87-88ºC (dec.).
El ácido
3-(3-yodo-fenil)-3-oxo-propiónico
se preparó a partir de 3-yodobenzoil cloruro (21,0
g, 78,8 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (21,0 ml,
82,8 mmol) con Et_{3}N (23 ml, 165,5 mmol) y LiBr (7,54 g, 86,7
mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento
general M (método Cl). El material crudo (21,9 g) se transformó en
el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato
y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento
general N (método a). Obtenido como un sólido amarillo (9,6 g).
MS (EI) 330 (M^{+}); p.f.
79-80ºC (dec.).
El ácido
3-oxo-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propiónico
se preparó a partir de 3-trifluorometoxibenzoil
cloruro y bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y
LiBr en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general
M (método Cl). El material crudo se transformó en el compuesto del
título mediante la agitación en isopropenil acetato y
H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento
general N (método a). Obtenido como un sólido color naranja (2,27
g).
MS (EI) 288 (M^{+}); p.f.
49-54ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
3-oxo-3-piridin-4-il-propiónico
[preparado a partir de 4-acetilpiridina,
metilcarbonato de magnesio y CO_{2} en DMF a 120ºC de conformidad
con Journal de Antibiotics 1978, 31, 1245] mediante
tratamiento con acetona, TFA y TFAA de conformidad con el
procedimiento general N (método b). Obtenido como un sólido blanco
(1,3 g).
MS (EI) 205 (M^{+}).
El ácido
3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico
se preparó a partir de hidrocloruro de
3-(1H-imidazol1-il)benzoil
cloruro [preparado mediante tratamiento de ácido
3-(1H-imidazol-1-il)benzoico
(J. Med. Chem. 1987,30, 1342; CAS-No.
[108035-47-8] con SOCl_{2}) y
bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y LiBr en
CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M
(método c1). El material crudo se transformó en el compuesto del
título mediante la agitación en isopropenil acetato y
H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento
general N (método a). Obtenido como un semisólido naranja (617
mg).
MS (EI) 270 (M^{+}).
El ácido
3-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propiónico
se preparó a partir de 3-metoxibenzoil cloruro (10,3
g, 60,4 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (16,2 ml,
63,4 mmol) con Et_{3}N (17,7 ml, 127 mmol) y LiBr (5,77 g, 66,4
mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento
general M (método c1). El material crudo (6,38 g) se transformó en
el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato
y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento
general N (método a). Obtenido como un aceite amarillo (640 mg).
MS (ISP) 235 [(M+H)^{+}] y 252
[(M^{+}NH_{4})^{+}].
El ácido
3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propiónico
terc-butil éster se preparó a partir de
3-nitrobenzoil cloruro (2,71 g, 14,6 mmol) y sal
potásica de terc-butil malonato (6,0 g, 30,0 mmol)
con Et_{3}N (4,5 ml, 32,2 mmol) y MgCl_{2} (3,48 g, 36,52 mmol)
en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método
a). El material crudo (3,88 g) se transformó en el compuesto del
título mediante la agitación en TFA/acetona con THFM de conformidad
con el procedimiento general N (método b). Obtenido como un sólido
amarillo (2,76 g).
MS (EI) 249 (M^{+}); p.f.
110-117ºC.
El ácido
3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico
terc-butil éster [RO-693506/000] se
preparó a partir de ácido
3-[1,2,4]triazol-1-il-benzoico
metil éster [CAS-No.
167626-27-9] mediante tratamiento
con acetato de terc-butil litio de conformidad con
el procedimiento general M (método b). Preparado a partir de
(Ejemplo M6) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de
conformidad con el procedimiento general N (método b). Obtenido como
un sólido amarillo (539 mg).
MS (EI) 271 (M^{+}).
Preparado a partir de ácido
3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M5) mediante la agitación
en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general
N (método b). Obtenido como un sólido marrón (10,8 g).
MS (EI) 271 (M^{+}); p.f. 151ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M8) mediante la agitación
en TFA/acetona con THFM de conformidad con el procedimiento general
N (método b). Obtenido como un sólido beige (2,13 g).
MS (EI) 284 (M^{+}); p.f. 122ºC.
Preparado a partir de ácido
3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M10) mediante l agitación
en TFA/acetona con THFM de conformidad con el procedimiento general
N (método b). Obtenido como un sólido marrón (3,30 g).
MS (EI) 230 (M^{+}); p.f. 132ºC (dec.).
Los siguientes ejemplos se refieren a la
preparación de
4,8-diaril-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onas,
respecti-vamente
4-aril-8-ariletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas
y
8-aroil-4-aril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas
en forma regioisoméricmante pura (Esquema de síntesis A):
Procedimiento general
O
Una mezcla del ácido
(2-amino-4-aril-fenil)-carbámico
terc-butil éster o
2-nitro-4-arilfenilamina
(1,0 mmol) y exceso (1,2-1,5 mmol) de etil
3-aril-3-oxo-propionato
[preparado a partir del cloruro de arilo ácido y sal potásica de
etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN a 23ºC de
conformidad con Sintesis 1993, 290] o
6-aril-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona
se sometió a reflujo en tolueno (8 ml) hasta que se comprobó
mediante cromatografía en capa fina la completa consumición de la
amina. La solución se dejó enfriar a 23ºC, después de lo cual el
producto generalmente cristalizó (en los casos en los que no se
produjo la cristalización, ésta se indujo mediante la adición de
hexano). El sólido se filtró, se lavó con éter o mezclas de
éter/hexano y se secó al vacío para rendir ácido
{2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-arilfenil}-carbámico
terc-butil ésteres o
3-aril-N-(2-nitro-4-aril-fenil)-3-oxopropionamidas,
los cuales se usaron directamente en el siguiente paso o -si era
necesario- se purificaba por recristalización o mediante
cromatografía en columna de gel de sílice.
Preparado a partir de ácido
(2-amino-4-yodo-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L1) (653 mg, 1,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo
(Ejemplo N4) (690 mg, 2,25 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido amarillo (629 mg).
MS (ISP) 607 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(2-amino-4-yodo-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L2) (690 mg, 1,65 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo
(Ejemplo N4) (566 mg, 2,47 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido color naranja (523 mg).
MS (ISP) 591 [(M+H)^{+}] y 613
[(M+Na)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-cloro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L6) (652 mg, 2,05 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (564 mg, 2,46 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido blanco (725 mg).
MS (ISN) 488
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-4-feniletinil-fenil]carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L8) (206 mg, 0,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (138 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido amarillo (210 mg).
MS (ISP) 583 [(M+H)^{+}]; p.f. 88ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-amino-5-terc-butoxi-carbonilamino-2-feniletinil-fenilsulfanil)acético
metil éster (Ejemplo L9) (534 mg, 1,3 mmol) y 3-(2,2-
dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-
benzonitrilo (Ejemplo N4) (358 mg, 1,56 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (457
mg).
MS (ISP) 584 [(M+H)^{+}], 601
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 605 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 69-73ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-amino-5-terc-butoxicarbo-nilamino-2-feniletinil-fenil)-acético
metil éster (Ejemplo L10) (721 mg, 2,0 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (550 mg, 2,4 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (886 mg).
MS (ISP) 552 [(M+H)^{+}] y 569
[(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 138ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L11) (415 mg, 1,09 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (373 mg,
1,63 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como unsólido amarillo claro (137 mg).
1,63 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como unsólido amarillo claro (137 mg).
MS (ISP) 554 [(M+H)^{+}], 571
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 576 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 175-176ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-amino-5-metoxi-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L12) (338 mg, 1,0 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo
(Ejemplo N4) (252 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido amarillo (388mg).
MS (ISP) 510 [(M+H)^{+}], 527
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 532 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 169ºC.
Preparado a partir de ácido
4-amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletinil-benzoico
metil éster (Ejemplo L14) (396 mg, 1,08 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (273 mg, 1,19 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido blanco (540 mg).
MS (ISP) 538 [(M+H)^{+}], 555
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 560 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 158ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
(2-amino-5-morfolin-4-il-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L12) (483 mg, 1,23 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (422 mg, 1,84 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un material amorfo color naranja (375
mg).
MS (ISP) 565 [(M+H)^{+}] y 587
[(M^{+}Na)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxil-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L15) (514 mg, 1,0 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (344 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (353 mg).
MS (ISP) 686 [(M+H)^{+}] y 703
[(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f.
135-136ºC.
Preparado a partir de ácido
(4-amino-5-terc-butoxicarbo-nilamino-2-feniletinil-fenoxi)-acético
terc-butil éster
(Ejemplo L16) (877 mg, 2,0 mmol) y 3-(2,2- dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (504 mg, 2,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (723 mg).
(Ejemplo L16) (877 mg, 2,0 mmol) y 3-(2,2- dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (504 mg, 2,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (723 mg).
MS (ISP) 610 [(M+H)^{+}], 627
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 632 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 95ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-amino-5-cianometil-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L17) (298 mg, 0,86 mmol)
y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (218 mg, 0,95 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (299
mg).
MS (ISP) 519 [(M+H)^{+}], 536
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 541 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 98ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L18) (393 mg, 0,87 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (301 mg, 1,31 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un material amorfo color
naranja (268 mg).
MS (ISP) 621 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L11) (840 mg, 2,2 mmol) y
6-(3-yodo-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N7) (780 mg, 2,36 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido blanco (1,3 g).
MS (ISP) 655 [(M+H)^{+}], 672
[(M^{+}NH_{4})^{+}], 677 [(M^{+}Na)^{+}] y
693 [(M^{+}K)^{+}]; p.f. 172ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(2,2-dimetil-[1,3]
dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L20) (439 mg, 1,0 mmol) y
3-(2,2dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (345 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido amarillo (275 mg).
MS (ISP) 610 [(M+H)^{+}], 627
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 632 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 132-134ºC.
Preparado a partir de ácido
4-amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-benzoico
metil éster (Ejemplo L21) (395 mg, 1,0 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo
(Ejemplo N4) (254 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido anaranjado (435 mg).
MS (ISP) 564 [(M+H)^{+}], 581
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 586 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 162-166ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L11) (191 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido ceroso color marrón
claro (206 mg).
MS (ISN) 593
[(M-H)^{-}]; p.f.
122-129ºC.
Preparado a partir de ácido
[RS]-[2-amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L22) (346 mg, 0,82 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (206 mg, 0,9 mmol) de conformidad con el procedimiento
general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (433 mg).
MS (ISP) 594
[(M-H)^{+}]; p.f. 181ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-amino-5-etoximetil-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L23) (130 mg, 0,35 mmol)
y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (80 mg, 0,35 mmol) de conformidad con el procedimiento
general K. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (148
mg).
MS (ISP) 538
[(M-H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
2,2-dimetil-propiónico
4-amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2feniletinil-bencil
éster (Ejemplo L24) (155 mg, 0,37 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (94 mg, 0,41 mmol) de conformidad con el procedimiento
general K. Obtenido como una substancia amorfa color naranja claro
(184 mg).
MS (ISP) 611
[(M^{+}NH_{4})^{+}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-[2-amino-4-feniletinil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L25) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O.
Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (267 mg).
MS (ISP) 635 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster
(Ejemplo L26) (236 mg, 0,56 mmol) y 6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (151 mg, 0,56 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (253 mg).
(Ejemplo L26) (236 mg, 0,56 mmol) y 6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (151 mg, 0,56 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (253 mg).
MS (ISP) 634 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster
(Ejemplo L26) (224 mg, 0,53 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (125 mg, 0,53 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (274 mg).
(Ejemplo L26) (224 mg, 0,53 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (125 mg, 0,53 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (274 mg).
MS (ISN) 591
[(M-H)^{-}]; p.f.
97-100ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-amino-5-cianometoxi-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L27) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejem-plo N10) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (169
mg).
MS (ISP)576 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(2-amino-5-cianometoxi-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L27) (80 mg, 0,22 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (55 mg, 0,24 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (96
mg).
MS (ISN) 533
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-[2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-5-(tetrahidro-piran-2iloximetil)-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L28) y
6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O.
Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (990 mg).
MS (ISN) 651
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-(2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-5-{metil-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-ami-
no}-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L29) (242 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (198 mg).
no}-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L29) (242 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (198 mg).
MS (ISN) 694
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(4,4-dietoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L18)(321 mg, 0,67 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (240 mg, 0,89 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (295
mg).
MS (ISP) 692 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-{2-amino-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L30) (346 mg, 0,76 mmol) y 6-(3imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (300 mg, 1,11 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (196 mg).
terc-butil éster (Ejemplo L30) (346 mg, 0,76 mmol) y 6-(3imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (300 mg, 1,11 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (196 mg).
MS (ISP) 665 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-[2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-5-(tetrahidro-piran-2iloximetil)-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L28) y
6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O.
Obtenido como un sólido amarillo (282 mg).
MS (ISP) 698 [(M+H)^{+}]; p.f.
129-132ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L32) (560 mg, 1,27 mmol) y
6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (413 mg, 1,53 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (507
mg).
MS (ISP) 655 [(M+H)^{+}]; p.f.
62-65ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-(5-amino-4'-fluoro-2-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}-bife-
nil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L33) y 6-(3imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (473 mg).
nil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L33) y 6-(3imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (473 mg).
MS (ISP) 742 [(M+H)^{+}]; p.f.
57-58ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-[5-amino-4'-fluoro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L34) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O.
Obtenido como un sólido amarillo claro (330 mg).
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-cianometoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L35) (190 mg, 0,53 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (164 mg, 0,61 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como goma amarilla (90 mg).
MS (ISP) 570 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-dimetilaminometil-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L36) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin4-ona
(Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O.
Obtenido como un sólido amarillo claro (329 mg).
Preparado a partir de ácido
[5-amino-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4'fluoro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L37) (465 mg, 1,05 mmol)
y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (314 mg, 1,16 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo (540 mg).
MS (ISN) 654
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-4'-6-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L38) (332 mg, 1,0 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (270 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
marrón (328 mg).
MS (ISN) 543
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
[5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L39)(444 mg, 1,0 mmol) y
6-(3-imidazol-1-ilfenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (321 mg, 1,19 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido marrón (457
mg).
MS (ISN) 654
[(M-H)^{-}]; p.f. 110-115ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
(5-amino-4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L40) (316 mg, 1,0 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (297 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (361
mg).
MS (ISP) 529 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-4-terc-butoxicarbo-nilamino-4'-fluoro-bifenil-2-iloxi)-acético
terc-butil éster (Ejemplo L41) (1,4 g, 3,24 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (885 mg, 3,27 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (759
mg).
MS (ISP) 645 [(M+H)^{+}]; p.f.
82-85ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L42) (168 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (252 mg, 0,93 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (156
mg).
MS (ISN) 547
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
[5-amino-4'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-
carbámico terc-butil éster (Ejemplo L43) (188 mg,
0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (260 mg, 0,96 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido color naranja (218
mg).
MS (ISP) 589 [(M+H)^{+}]; p.f.
61-63ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-amino-2-(2-terc-butoxi-etoxi)-4'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster
(Ejemplo L44) (209 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido beige (194 mg).
(Ejemplo L44) (209 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido beige (194 mg).
MS (ISP) 631 [(M+H)^{+}]; p.f.
101ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-amino-4'-fluoro-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L45) (130 mg, 0,34 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (92 mg, 0,34 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (86
mg).
MS (ISP) 600 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-4'-fluoro-2-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L46) (173 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (199 mg, 1,47 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido color naranja (182
mg).
MS (ISP) 559 [(M+H)^{+}]; p.f.
99-102ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L47) (187 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo (237 mg).
MS (ISN) 585
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo (234 mg).
MS (ISN) 585
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-{5-amino-4'-fluoro-2-[(R)-3-(tetrabidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L49) (236 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (200 mg, 0,74 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido color naranja (188
mg).
MS (ISP) 684 [(M+H)^{+}];
mp99-103ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L50) (159 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo (199 mg).
MS (ISN) 543
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L47) (187 mg, 0,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo
(Ejemplo N4) (126 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
rosa claro (196 mg).
MS (ISP) 546 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo
(Ejemplo N4) (126 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
rosa claro (197 mg).
MS (ISP) 546 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L50) (112 mg, 0,35 mmol)
y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (80 mg, 0,35 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como una espuma amarilla (131 mg).
MS (ISN) 502
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L50) (249 mg, 0,75 mmol)
y ácido
3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M8) (275 mg, 0,92 mmol)
de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un
sólido amarillo (312 mg).
MS (ISP) 559 [(M+H)^{+}]; p.f.
83-86ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L50) (166 mg, 0,5 mmol)
ácido
3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M17) (138 mg, 0,55 mmol)
de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un
sólido amarillo claro (244 mg).
MS (ISP) 510 [(M+H)^{+}]; p.f. 200ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)
carbámico terc-butil éster (Ejemplo L50) (166 mg,
0,5 mmol) y ácido
3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)propiónico
etil éster (Ejemplo M1) (260 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como goma amarilla (70 mg).
MS (ISP) 546 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L50) y ácido
3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M10) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (189
mg).
MS (ISP) 522
[(M^{+}NH_{4})^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L47) (140 mg, 0,37 mmol) y
ácido
3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M8) (111 mg, 0,37 mmol) de
conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una
substancia amorfa color amarillo (139 mg).
MS (ISP) 601 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L50) (166 mg, 0,5 mmol) y
ácido
3-(5-ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxopropiónico
etil éster (Ejemplo M18) (141 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo (165 mg).
MS (ISP) 522 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L47)
(140 mg, 0,37 mmol) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M10) (91 mg, 0,37 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (164 mg).
(140 mg, 0,37 mmol) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M10) (91 mg, 0,37 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (164 mg).
MS (ISP) 547 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y
ácido
3-oxo-3-(3-[1,2,3]-triazol-1-il-fenil)propiónico
etil éster (Ejemplo M2) (180 mg, 0,69 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (257
mg).
MS (ISP) 588 [(M+H)^{+}]; p.f.
47-50ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L51) (222 mg, 0,5 mmol) y
ácido
3-(3-cianofenil)-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M3) (182 mg, 0,8 mmol) de
conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una
substancia amorfa color amarillo (258 mg).
MS (ISP) 615 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L51) (222 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-imidazol-1-ilfenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo (294 mg).
MS (ISP) 656 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y
2,2-dimetil-6-[3-(2-metil-imidazol-1-il)fenil]-[1,3]dioxin-4-ona
(Ejemplo N15) (142 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo (234 mg).
MS (ISP) 601 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y
4-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)piridina-2-carbonitrilo
(Ejemplo N16) (115 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo (216 mg).
MS (ISP) 547 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y
ácido
3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)fenil]-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M13) (211 mg, 0,63 mmol)
de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un
sólido amarillo claro (260 mg).
MS (ISN) 631
[(M-H)^{-}]; p.f.
59-62ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2',5'-difluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L52) (175 mg, 0,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (115 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (136
mg).
MS (ISP) 522 [(M+H)+].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2',5'-difluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L52) (175 mg, 0,5 mmol) y
ácido
3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propiónico
etil éster (Ejemplo M2) (130 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color
amarillo claro (185 mg).
MS (ISN) 562
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y
6-(3-ciano-tiofen-2-il)-2,2-dimetil[1,3]
dioxin-4-ona (Ejemplo N3) (130 mg,
0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido
como un aceite amarillo (278 mg).
MS (ISN) 550
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol)
ácido
3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M17) (138 mg, 0,55 mmol)
de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una
substancia amorfa color amarillo (268 mg).
MS (ISN) 550
[(M-H)^{-}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L47) (187 mg, 0,5 mmol) y
ácido
3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico
etil éster (Ejemplo M2) (156 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como goma amarilla (198 mg).
MS (ISP) 588 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[5-amino-2'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L53) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzo-nitrilo
(Ejemplo N4) de conformidad con el procedimiento general O.
Obtenido como un sólido amarillo (188 mg).
MS (ISP) 548 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(RS)-[5-amino-2'-fluoro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4
il]-carbámico terc-butil éster
(Ejemplo L54) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido
como un sólido amarillo (155 mg).
MS (ISP) 548
[(M^{+}NH_{4})^{+}].
Preparado ácido
[5-amino-2'-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L55)
(438 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M14) (301 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo claro (561 mg).
(438 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M14) (301 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo claro (561 mg).
MS (ISP) 666 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-terc-butoxi-2',5'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L56) (196 mg, 0,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (115 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como una substancia amorfa beige (155 mg).
MS (ISP) 564 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L57) (160 mg, 0,4 mmol) y
ácido
3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico
terc-butil éster (Ejemplo M4) (115 mg, 0,4 mmol) de
conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una
substancia amorfa color amarillo (140 mg).
MS (ISP) 611 [(M+H)^{+}].
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L57) (160 mg, 0,4 mmol) y
ácido
3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1il-fenil)-propiónico
etil éster (Ejemplo M2) (104 mg, 0,4 mmol) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como goma amarilla (150 mg).
MS (ISP) 612 [(M+H)^{+}].
Procedimiento general
P
Una suspensión del ácido
{2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-aril-fenil}-carbámico
terc-butil éster o ácido
{2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-ariletinil-fenil}-carbámico
terc-butil éster (1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) [anisol o 1,3-dimetoxibenceno (se pueden añadir
5-15 mmol si es necesario)] se trató con TFA
(0,5-5,0 ml) a 0ºC y la agitación se continuó a 23ºC
hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la
completa consumición del material de partida. El solvente se eliminó
al vacío, el residuo se trató con éter, tras lo cual cristalizó. El
sólido se agitó una solución sat. de NaHCO_{3}, se filtró, se lavó
con H_{2}O y éter o mezclas de éter/hexano y se secó para rendir
el compuesto del título, el cual si es necesario, se puede purificar
mediante cristalización a partir de
THF/CH_{2}Cl_{2}/éter/hexano.
Procedimiento general
Q
Una solución del
4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
(1,0 mmol), la amina secundaria (5,0 mmol), PPh_{3} (6 mol%) o
dppp (3 mol%), Pd(OAc)_{2} (3 mol%) y Et_{3}N (2,0
mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 23ºC bajo atmósfera de CO hasta que
se comprobó mediante cromatografía en capa fina la completa
consumición del yoduro. Después de dilución con
EtOAc, lavado con una solución sat. de
NaHCO_{3} y solución salina, la fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un aceite marrón,
el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
\newpage
Procedimiento general
R
Una mezcla del ácido
(S-alilaxi-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster, (PPh_{3})_{3}RhCl (5
mol%) y DABCO (20 mol%) en EtOH se sometió a reflujo durante 2,5 h
de conformidad con J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Se añadió 5% ácido
cítrico, se agitó a 23ºC durante 15 min, se extrajo con EtOAc, se
lavó con solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación
del solvente dió un sólido color naranja, el cual se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir
el compuesto del título.
Preparado a partir de ácido
(5-aliloxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo B4),
(PPh_{3})_{3}RhCl (5 mol%) y DABCO (20 mol%) en EtOH de
conformidad con el procedimiento general R. Obtenido como un sólido
amarillo.
MS (ISN) 379
[(M-H)^{-}]; p.f. 140ºC.
Procedimiento general
S
Una mezcla del ácido
(5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo R1), KHCO_{3} y el
apropiado reactivo de alquilación se agitaron en DMF a 23 a 60ºC
hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la
conversión completa. La dilución con EtOAc seguido del proceso
acuoso con 5% ácido cítrico, solución sat. NaHCO_{3}, solución
salina y secado sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió un
material crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Preparado a partir de ácido
(5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo R1) (1,23 g, 3,24 mmol),
KHCO_{3} (0,39 g, 3,89 mmol) y terc-butil
bromoacetato (0,59 ml, 3,89 mmol) de conformidad con el
procedimiento general S. Obtenido como un sólido amarillo (1,5 g,
94%).
MS (ISP) 495 [(M+H)^{+}], 512
[(M^{+}NH_{4})^{+}] y 517 [(M^{+}Na)^{+}];
p.f. 103ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo R1) (614 mg, 1,62 mmol),
KHCO_{3} (208 mg, 2,08 mmol) y bromoacetonitrilo (0,21 ml, 3,16
mmol) de conformidad con el procedimiento general S. Obtenido como
un sólido amarillo (574 mg, 85%).
MS (ISN) 418
[(M-H)^{-}]; p.f. 125ºC.
Preparado a partir de ácido
(5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo R1) (760 mg, 2 mmol),
KHCO_{3} (260 mg, 4 mmol) y
2-(2bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
(0,6 ml, 2,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general S.
Obtenido como un aceite naranja (804 mg, 79%).
MS (EI) 508 (M^{+}).
N,N-Dimetilformamida
di-terc-butilacetal (19,2 ml, 80
mmol) se añadió gota a gota durante 15 min a una solución de ácido
(5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo R1) (7,60 g, 20 mmol) en
tolueno a 80ºC y la agitación se continuó a 80ºC durante 3 h
(c.f. Sintesis 1983, 135). Obtenido como un sólido amarillo
(5,97 g, 68%).
MS (ISN) 435
[(M-H)^{-}]; p.f. 94ºC.
Preparado a partir de ácido
2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-5-tiomorfolin4-il-fenil-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O1) (629 mg, 1,04 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color verde
oliva (437 mg).
p.f. 227-228ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-5-morfolin-4-ilfenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O2) (518 mg, 0,877 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido beige (309
mg).
MS (EI) 472 (M^{+}); p.f. 224ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
(2-amino-5-cloro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L3) (171 mg, 0,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo
(Ejemplo N4) (183 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (284 mg). Este
material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en
CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P.
Obtenido como un sólido color naranja (483 mg).
MS (ISP) 343 [(M+H)t] y 345
[(M^{+}2+Na)^{+}]; p.f. 248-251ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
(2-amino-5-metil-4-feniletinil-fenil)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L4) (161 mg, 0,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzo-nitrilo
(Ejemplo N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% pure) de conformidad con el
procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (227
mg). Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (83 mg).
MS (ISP) 375 (M^{+}); p.f.
237-239ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster
(Ejemplo L5) (203 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% puro) de conformidad con el procedimiento general O. Obtained mediante cromatografía como un aceite naranja (181 mg). Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color naranja (82 mg).
(Ejemplo L5) (203 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% puro) de conformidad con el procedimiento general O. Obtained mediante cromatografía como un aceite naranja (181 mg). Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color naranja (82 mg).
MS (ISP) 460,5 [(M+H)^{+}]; p.f.
222-224ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[2-amino-5-(1,1-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Ll9) (220 mg, 0,5 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (172 mg, 0,75 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante
tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el
procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (47
mg).
MS (ISP) 495 [(M+H)^{+}]; p.f. >250ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
{2-cloro-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-
bifenil-4-il}carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O3) (720 mg, 1,47 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido blanco (457
mg).
MS (EI) 371 (M^{+}) y 373
[(M^{+}2)^{+}]; p.f. 242-244ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
(5-amino-2-metil-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L7) (298 mg, 1,0 mmol) y
3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
(Ejemplo N4) (460 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento
general O. El material obtenido (351 mg) se desprotegió y se cicló
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro
(206 mg).
MS (EI) 351 (M^{+}); p.f.
236-239ºC (dec.).
3-[8-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido
[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O14) (265 mg, 0,43 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido marrón (121
mg).
MS (ISP) 503 [(M+H)t]; p.f.
239-243ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-morfolin-4-il-4feniletinil-fenil}-carbá-
mico terc-butil éster O10 (370 mg, 0,66 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (216 mg).
mico terc-butil éster O10 (370 mg, 0,66 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (216 mg).
MS (EI) 446 (M^{+}); p.f.
239-243ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-dimetilaminoetilsulfanil)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O4) (166 mg, 0,28 mmol)
mediante tratamiento con TFA y anisol en CH_{2}Cl_{2} de
conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido
amarillo claro (103 mg).
MS (ISP) 465 [(M+H)^{+}]; p.f. 197ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
{5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil-fenilsul-fanil}-acético
metil éster (Ejemplo O5) (421 mg, 0,72 mmol) mediante tratamiento
con TFA y anisol en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el
procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro
(309 mg).
MS (ISP) 465 [(M+H)^{+}]; p.f. 201ºC
(dec.).
Una solución de ácido
[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][l,4]diazepin-7-ilsulfanil]-acético
metil éster (Ejemplo 12) (265 mg, 0,57 mmol) y LiOH H_{2}O (26 mg,
0,63 mmol) en THF (5 ml), MeOH (1 ml) y H_{2}O (1 ml) se agitó a
23ºC durante 24 h. Obtenido como un sólido amarillo claro (257
mg).
MS (ISP) 452 [(M+H)^{+}]; p.f. 202ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
{5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil-fenil}-acético
metil éster (Ejemplo O6) (846 mg, 1,53 mmol) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (557 mg).
MS (EI) 433 (M^{+}); p.f. 236ºC (dec.).
Una solución de LiOH.H_{2}O (54 mg, 1,28 mmol)
en H_{2}O (2 ml) y MeOH (2 ml) se añadió a ácido
[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7il]-acético
metil éster (Ejemplo 14) (505 mg, 1,17 mmol) en THF (10 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 48 h. Obtenido como un
sólido amarillo claro (62 mg).
MS (ISP) 452 [(M+H)^{+}]; p.f. 248ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-yodo-benzoico
metil éster (Ejemplo O17) (430 mg, 0,763 mmol) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido color salmón (199 mg).
MS (EI) 445 (M^{+}); p.f.
247-248ºC (dec.).
Ácido
[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7il]-acético
(Ejemplo 15) (48 mg, 0,114 mmol) se trató con Boc_{2}O (37 mg),
NH_{4}HCO_{3} (13 mg) y piridina (6 \muL) en DMF (0,6 ml) a
23ºC durante 24 h [cf Tetrahedron Letters 1995,36, 7115].
Obtenido como un sólido amarillo claro (14 mg).
MS (ISN) 417
[(M-H)^{-}]; p.f. 250ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O7) (135 mg, 0,251 mmol)
mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color verde
claro (82 mg).
MS (EI) 435 (M^{+}); p.f.
174-176ºC.
Preparado a partir de ácido
5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil-benzoico
metil éster (Ejemplo O9) (511 mg, 0,95 mmol) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido blanco (321 mg).
MS (EI) 419 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-4feniletinil-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O8) (359 mg,0,7 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido
amarillo-marrón (87 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O11) (300 mg, 0,437 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro
(211 mg).
MS (EI) 435 (M^{+}); p.f.
140-141ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil-fenoxi}-acético
terc-butil éster (Ejemplo O12) (698 mg, 1,14 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de
conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido
amarillo (265 mg).
MS (ISN) 434
[(M-H)^{-}]; p.f. 257ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{5-cianometil-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4feniletinil-fenil}-carbámi-
co terc-butil éster (Ejemplo O13) (266 mg, 0,51 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (145 mg).
co terc-butil éster (Ejemplo O13) (266 mg, 0,51 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (145 mg).
MS (EI) 400 (M^{+}); p.f. 262ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2,2-
dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O16) (265 mg, 0,435
mmol) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} y anisol de
conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido
amarillo (62 mg).
MS (ISP) 452 [(M+H)t] y 474
[(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 230-234ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
[2-[3-(3-yodo-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4feniletinil-fenil]-
carbámico terc-butil éster (Ejemplo O15) (1,24 g, 1,89 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (517 mg).
carbámico terc-butil éster (Ejemplo O15) (1,24 g, 1,89 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (517 mg).
MS (EI) 536 (M^{+}); p.f. 192ºC (dec.).
EDC (42 mg, 0,22 mmol) se añadió a ácido
[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético
(Ejemplo 22) (50 mg, 0,11 mmol), NH_{4}Cl (18 mg, 0,33 mmol) y
NMM (56 mg, 0,55 mmol) en DMF (1,1 ml) a 0ºC y la mezcla de
reacción se agitó a 23ºC durante 2 h. Obtenido como un sólido
amarillo (5 mg).
MS (ISN) 417
[(M-H)^{-}]; p.f. 250ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[[[2-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxietoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O18) (200 mg, 0,336 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de
conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido
amarillo (28 mg).
MS (EI) 476 (M^{+}); p.f.
187-189ºC.
Preparado a partir de ácido
[RS]-[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-oxo[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo Ol9) (400 mg, 0,67 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (287
mg).
MS (EI) 477 (M^{+}); p.f. 222ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-etoximetil-4feniletinil-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O20) (140 mg, 0,26 mmol)
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con
el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (93
mg).
MS (EI) 419 (M^{+}); p.f. 229ºC.
Preparado a partir de ácido
2,2-dimetil-propiónico
5-terc-butoxicarbonilamino-4-
[3-(3-cianofenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-bencil
éster (Ejemplo O21) (156 mg, 0,26 mmol) mediante tratamiento con
TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general
P. Obtenido como un sólido amarillo claro (75 mg).
MS (EI) 475 (M^{+}); p.f. 218ºC.
Preparado a partir de ácido
2,2-dimetil-propiónico
4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil2,3-dihidro-lH-benzo[b]
[1,4]diazepin-7-ilmetil éster (Ejemplo 30) (30 mg, 0,063 mmol) y LiOH.H_{2}O (8 mg, 0,289 mmol) en THF (2 ml), MeOH (0,4 ml) y H_{2}O (0,4 ml) a 23ºC durante 3 días. Obtenido como un sólido amarillo (17 mg).
[1,4]diazepin-7-ilmetil éster (Ejemplo 30) (30 mg, 0,063 mmol) y LiOH.H_{2}O (8 mg, 0,289 mmol) en THF (2 ml), MeOH (0,4 ml) y H_{2}O (0,4 ml) a 23ºC durante 3 días. Obtenido como un sólido amarillo (17 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f. >255ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-[2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4feniletinil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O22) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (77 mg).
MS (EI) 432 (M^{+}); p.f. 227ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O23) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (159 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}]; p.f.
222ºC.
Preparado a partir de ácido
[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxi-piperidin1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O24) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (128 mg).
MS (ISP) 475 [(M+H)^{+}]; p.f.
250-251ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-cianometoxi-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O25) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (43 mg).
MS (EI) 457 (M^{+}); p.f. 214ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-cianometoxi-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4feniletinil-fenil}-carbá-
mico terc-butil éster (Ejemplo O26) mediante tratamiento con TFA en C2CI2 de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (71 mg).
mico terc-butil éster (Ejemplo O26) mediante tratamiento con TFA en C2CI2 de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (71 mg).
MS (EI) 416 (M^{+}); p.f. 212ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-[4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-5-
(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O27) mediante tratamiento con TFA en
CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (462 mg).
(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O27) mediante tratamiento con TFA en
CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (462 mg).
MS (EI) 450 (M^{+}); p.f. 234ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
(RS)-(4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-5-
{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-amino)-fenil)carbámico terc-butil éster (Ejemplo O28) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (73 mg).
{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-amino)-fenil)carbámico terc-butil éster (Ejemplo O28) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (73 mg).
MS (EI) 493 (M^{+}); p.f. 217ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{5-(4,4-dietoxi-piperidin-1-il)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O29) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg).
MS (EI) 499 (M^{+}); p.f. 231ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético
(Ejemplo 22) (87 mg, 0,2 mmol) mediante tratamiento con oxalil
cloruro (26 \muL, 0,3 mmol) en DMF (0,6 ml) a 0ºC durante 1 h,
después con terc-butilamino (106 \muL, 1,0 mmol) a
0ºC durante otros 30 min. Obtenido como un sólido amarillo (21
mg).
MS (EI) 490 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético
(Ejemplo 22) (44 mg, 0,1 mmol) mediante tratamiento con EDC (38 mg,
0,2 mmol), MeONH_{2}.HCl (9 mg, 0,11 mmol), NMM (0,021 ml, 0,3
mmol) y HOBt (15 mg,0,11 mmol) en DMF (1 ml) a 0 a 23ºC durante 20
h. Obtenido como un sólido amarillo (36 mg).
MS (ISP) 465 [(M+H)^{+}]; p.f.
>250ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-{2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4feniletinil-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O29) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como a liDht iellow sólido (48 mg).
MS (EI) 462 (M^{+}); p.f.
224-227ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-{4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O31) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (109 mg).
MS (ISP) 496 [(M+H)^{+}]; p.f.
238-240ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O32) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (83 mg).
MS (EI) 480 (M^{+}); p.f.
220-222ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-(4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O33) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (97 mg).
MS (ISP) 540 [(M+H)^{+}]; p.f.
225-227ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-[4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O34) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (162 mg).
MS (EI) 426 [(M)^{+}]; p.f.
180-195ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-cianometoxi-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O35) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (11 mg).
MS (EI) 451 (M^{+}); p.f. 164ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-dimetilaminometil-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O36) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido marrón (180 mg).
MS (ISP) 454 (M+H)+; p.f.
115-140ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
[2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]
dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4'-fluoro-5[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O37) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (358 mg).
MS (EI) 537 (M^{+}); p.f. 240ºC (dec.).
Preparado a partir de
7-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-8-(4-fluorofenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
(Ejemplo 49) (304 mg, 0,57 mmol) mediante tratamiento con 13% HCl
(15 ml) en THF (50 ml) a 23ºC durante 16 h. Obtenido como un sólido
amarillo (209 mg).
MS (ISP) 498 [(M+H)^{+}]; p.f.
244ºC.
Preparado a partir de ácido
{4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2metoxi-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O38) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (182 mg).
MS (EI) 426 (M^{+}); p.f. 221ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-ilfenil)-3-oxo-propionil-amino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O39) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2}
de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color marrón anaranjado (150 mg).
de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color marrón anaranjado (150 mg).
MS (ISP) 494 [(M+H)^{+}]; p.f.
204ºC.
Preparado a partir de ácido
{4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2metil-bifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O40) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (216 mg).
bámico terc-butil éster (Ejemplo O40) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (216 mg).
MS (EI) 410 (M^{+}); p.f. 196ºC.
Preparado a partir de ácido
{4-terc-butoxicarbonilamino-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3oxo-propionilamino]-bifenil-2-iloxi}-acético
terc-butil éster (Ejemplo O41) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformi-
dad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido beige (570 mg).
dad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido beige (570 mg).
MS (ISP) 471 [(M+H)^{+}]; p.f. 209ºC
(dec.).
Preparado a partir de ácido
[8-(4-fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético
(Ejemplo 54) (94 mg, 0,2 mmol) por reacción con
O-tritilhidroxilamino (61 mg, 0,22 mmol), HOBT (30
mg, 0,22 mmol), N-metilmorfolina (66 \muL, 0,6
mmol) y EDC (77 mg, 0,4 mmol) en DMF (2 ml) a partir de 0 a 23ºC
durante 18 h. Después de la extracción y la cromatografía, el
resultante sólido anaranjado se agitó con TFA en CH_{2}Cl_{2} de
conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido
amarillo claro (71 mg).
MS (ISP) 486 [(M+H)^{+}]; p.f.
147-157ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{2-cloro-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O42) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (35 mg).
bámico terc-butil éster (Ejemplo O42) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (35 mg).
MS (EI) 430 (M^{+}); p.f.
209-211ºC.
Preparado a partir de ácido
[4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2-metoxi-etoxi)-
bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O43) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (96 mg).
bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O43) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (96 mg).
MS (EI) 470 (M^{+}); p.f.
196-197ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-(2-terc-butoxi-etoxi)-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O44) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido color verde claro (95 mg).
MS (EI) 456 (M^{+}); p.f. 225ºC.
Preparado a partir de ácido
[4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O45) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (35 mg).
MS (EI) 481 (M^{+}); p.f. 230ºC.
Preparado a partir de ácido
{4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2metoxi-2'-metil-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O46) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido beige (101 mg).
MS (EI) 440 (M^{+}); p.f. 225ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O47) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (109 mg).
MS (EI) 412 (M^{+}); p.f. 250ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O48) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (132 mg).
MS (EI) 412 (M^{+}); p.f. 220ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-{4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2[(R)-3-(tetrahi-
dro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O49) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg).
dro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O49) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg).
MS (EI) 481 (M^{+}); p.f.
155-158ºC.
Preparado a partir de ácido
{2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2metoxi-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O50) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (68 mg).
MS (EI) 426 (M^{+}); p.f. 216ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluorobifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O51) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (66 mg).
bámico terc-butil éster (Ejemplo O51) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (66 mg).
MS (EI) 371 (M+); p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluorobifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O52) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (80 mg).
bámico terc-butil éster (Ejemplo O52) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (80 mg).
MS (EI) 371 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-metoxibifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O53) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (51 mg).
MS (EI) 385 (M{+}); p.f.
245-247ºC.
Preparado a partir de ácido
(2'-fluoro-2-metoxi-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bife-
nil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O54) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (207 mg).
nil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O54) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (207 mg).
MS (EI) 440 (M^{+}); p.f.
220-222ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-[3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O55) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (103 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
{2'-fluoro-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O56) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (22 mg).
MS (EI) 427 (M^{+}); p.f. 188ºC (dec.).
Preparado a partir de ácido
{5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2metoxi-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O57) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (68 mg).
MS (EI) 386 (M^{+}); p.f.
240-242ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-terc-butoxi-4'-fluoro-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-osopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O58) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (49 mg).
MS (ISP) 427 [(M+H)^{+}]; p.f.
260ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-[3-(5-ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2metoxi-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O59) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (52 mg).
MS (ISP) 404 [(M+H)^{+}]; p.f.
>250ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4'fluoro-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O60) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (24 mg).
MS (EI) 372 (M^{+}); p.f. 164ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O61) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (61 mg).
MS (ISP) 414 [(M+H)^{+}]; p.f.
>250ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O62) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (132 mg).
MS (ISP) 497 [(M+H)^{+}]; p.f.
253ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro
[4,5]
dec-8-il)-2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-ilfenil)-3-oxo-propio-nilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo 063) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (133 mg).
MS (ISP) 538 [(M+H)^{+}]; p.f.
225ºC.
Preparado a partir de
7-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-imidazol1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
(Ejemplo 77) (54 mg, 0,1 mmol) mediante la agitación en 1N HCl (1
ml) y acetona (1 ml) a 23ºC durante 44 h. Obtenido como un sólido
amarillo (39 mg).
MS (EI) 493 (M^{+}); p.f. 230ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O64) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (111 mg).
MS (ISN) 425
[(M-H)^{-}]; p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O65) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (47 mg).
MS (ISN) 371
[(M-H)^{-}]; p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
(2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-{3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)fenil]-3-oxo-propionil-
amino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O66) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (148 mg).
amino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O66) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (148 mg).
MS (ISN) 457
[(M-H)^{-}]; p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'-difluoro-2-metoxibifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O67) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (49 mg).
bámico terc-butil éster (Ejemplo O67) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (49 mg).
MS (EI) 403 (M^{+}); p.f. 251ºC.
Preparado a partir de ácido
{2',5'-difluoro-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O68) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (78 mg).
MS (EI) 445 (M^{+}); p.f. 241ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'fluoro-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O69) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido color naranja (82 mg).
MS (ISN) 376
[(M-H)^{-}]; p.f. 242ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-5-[3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'fluoro-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O70) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (126 mg).
MS (EI) 377 (M^{+}); mp.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-4'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O71) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (78 mg).
MS (ISP) 414 [(M+H)^{+}]; p.f.
>250ºC.
Preparado a partir de ácido
[5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-(2-metoxietoxi)-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O72) mediante tratamiento
con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (141 mg).
MS (EI) 429 (M^{+}); p.f.
211-213ºC.
Preparado a partir de ácido
(RS)-[5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilaminol-2'-fluoro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4-il]-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O73) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (69 mg).
MS (EI) 385 (M^{+}); p.f.
90-91ºC.
Preparado a partir de ácido
(2'-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-5-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)fenil]-3-oxo-propio-
nilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O74) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (278 mg).
nilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O74) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (278 mg).
MS (ISP) 428 (M+H)+; p.f. 237ºC.
Preparado a partir de ácido
{2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'difluoro-bifenil-4-il}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O75) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (56 mg).
MS (ISP) 390 (M+H)+; p.f. >250ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O76) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (55 mg).
MS (EI) 436 (M^{+}); p.f. 247ºC.
Preparado a partir de ácido
{5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1il-fenil)-propionil-amino]-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo O77) mediante tratamiento
con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento
general P. Obtenido como un sólido amarillo (56 mg).
MS (EI) 437 (M^{+}); p.f. 243ºC.
Los siguientes ejemplos ejemplifican que el
4-aril-8-yodo-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onas
podría servir también como material de partida durante el
Acoplamiento de Sonogashira como se ilustra en el esquema de
síntesis G.
Preparado a partir de
3-(7-yodo-4-oxo-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
(Ejemplo 1) (437 mg, 0,895 mmol) y fenilacetileno (0,15 ml, 1,34
mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como
un sólido anaranjado (334 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f.
234-235ºC (dec.).
Una mezcla de
3-(4-oxo-7-feniletinil-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
(Ejemplo 27) (50 mg, 0,180 mmol) y reactivo de Davis (116 mg, 0,432
mmol) en DCM (4,5 ml) se agitó a 23ºC durante 1 h. El producto se
filtró y se lavó con DCM. Obtenido como un sólido amarillo claro (16
mg).
MS (ISP) 479 [(M+H)^{+}] y 501
[(M^{+}Na)^{+}]; p.f. >250ºC (dec.).
La carbonilación catalizada por paladio del
4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
en presencia de aminas secundarias dio lugar directamente a las
amidas correspondientes tal como se muestra en el esquema de
síntesis I.
Preparado a partir de
4-(3-yodo-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
(Ejemplo 25) (268 mg, 0,5 mmol) y hexametildisilazano (0,52 ml, 2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general Q. Obtenido como un sólido amarillo (102 mg).
(Ejemplo 25) (268 mg, 0,5 mmol) y hexametildisilazano (0,52 ml, 2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general Q. Obtenido como un sólido amarillo (102 mg).
MS (EI) 453 (M^{+}); p.f.
227-230ºC (dec.).
Se producen de modo convencional comprimidos con
la siguiente composición:
| Mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 100 |
| Lactosa en polvo | 95 |
| Almidón de maíz blanco | 35 |
| Polivinilpirrolidona | 8 |
| Carboximetilalmidón sódico | 10 |
| Estearato magnésico | 2 |
| Peso del comprimido | 250 |
Se producen de modo convencional comprimidos con
la siguiente composición:
| Mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 200 |
| Lactosa en polvo | 100 |
| Almidón de maíz blanco | 64 |
| Polivinilpirrolidona | 12 |
| Carboximetilalmidón sódico | 20 |
| Estearato magnésico | 4 |
| Peso del comprimido | 400 |
Se producen cápsulas con la siguiente
composición:
| Mg/cápsula | |
| Ingrediente activo | 50 |
| Lactosa cristalina | 60 |
| Celulosa microcristalina | 34 |
| Talco | 5 |
| Estearato magnésico | 1 |
| Peso del contenido de la cápsula | 150 |
Una vez obtenido el tamaño de partícula adecuado
para el ingrediente activo, se mezclan homogéneamente la lactosa
cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y seguidamente
se añaden talco y estearato magnésico y se mezclan. La mezcla final
se rellena en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula general I
en
donde
X es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo, en
donde,
En caso de que X sea un enlace sencillo,
R^{1} es halógeno o fenilo que está
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, o ciano;
en caso de que X sea un grupo etinodiilo,
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con
halógeno, alquilo de C_{1}-C_{7},
halo-alquilo de C_{1}-C_{7},
cicloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7} o halo-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7} o halo-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
R^{2} es halógeno; hidroxilo; alquilo de
C_{1}-C_{7}; halo-alquilo de
C_{1}-C_{7}; alcoxilo de
C_{1}-C_{7}; hidroximetilo; hidroxietoxilo;
alcoxilo de C_{1}-C_{7}-(etoxi)_{n} (n
= 1 a 4); alcoxilo de
C_{1}-C_{7}-metilo;
cianometoxilo; morfolin-4-ilo;
tiomorfolin-4-ilo;
1-oxotiomorfolin-4-ilo;
1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo;
4-oxo-piperidin-1-ilo;
4-alcoxi-piperidin-1-ilo;
4-hidroxi-piperidin-1-ilo;
4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo;
4-alquilo de
C_{1}-C_{7}-piperazin-1-ilo;
alcoxicarbonilo;
2-dialquilamino-etilsulfanilo-;
N,N-bis alquilamino de
C_{1}-C_{7} alquilo de
C_{1}-C_{7}; carbamoilmetilo; alquilsulfonilo;
alcoxilo de
C_{1}-C_{7}carbonil-alquilo de
C_{1}-C_{7};
alquilcarboxi-alquilo de
C_{1}-C_{7}; carboxi-alquilo de
C_{1}-C_{7};
alcoxicarbonilmetilsulfanilo;carboximetilsulfanilo;
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il;
carboxi-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
ciano-alquilo de C_{1}-C_{7};
2,3-dihidroxi- alcoxilo de
C_{1}-C_{7}; carbamoilmetoxilo;
2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-il-alcoxilo
de C_{1}-C_{7};
(2-hidroxi-alquilo de
C_{1}-C_{7})-amino alquilo de
C_{1}-C_{7};
hidroxicarbamoil-alcoxilo de
C_{1}-C_{7};
2,2-dimetil-tetrahidro[1,3]dioxolo
[4,5c]-pirrol-5-il;
alcoxilo de C_{1}-C_{7} -carbamoil- alcoxilo de
C_{1}-C_{7};
3R-hidroxipirrolidin-1-il;
3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il;
2-oxo-oxazolidin-3-il;
alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoilmetoxi; o
aminocarbamoil-alcoxilo de
C_{1}-C_{7};
R^{3} es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
que están opcionalmente sustituidos por
halógeno; ciano; nitro; azido; hidroxilo;
carboxilo; morfolin-4-carbonilo;
carbamoílo; tiocarbamoílo; N-hidroxicarbamoílo;
trimetilsilil-etinilo;
o alquilo DE C_{1}-C_{7};
alcoxilo de C_{1}-C_{7};
halo-alquilo de C_{1}-C_{7};
4-alquilo de
C_{1}-C_{7}-piperazin-1-carbonilo;
alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoílo que están
opcionalmente sustituidos por amino, alquilamino de
C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo
de C_{1}-C_{7}, tioalquilo de
C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está opcionalmente
esterificado o amidado;
o un heterociclo aromático opcionalmente
sustituido, que puede estar opcionalmente sustituido por amino,
aminoalquilo de C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo,
hidroxilo, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, tioalquilo
de C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está
opcionalmente esterificado o amidado, o alquilo inferior que está
opcionalmente sustituido por halógeno, amino, aminoalquilo de
C_{1}-C_{7}, acilamino, hidroxilo, alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, tioalquilo de
C_{1}-C_{7}, aciloxi, alquenoílo de
C_{1}-C_{7},alquilo de
C_{1}-C_{7}sulfinilo, alquilo DE
C_{1}-C_{7} sulfonilo, cicloalquilsulfinilo,
cicloalquilsulfonilo, hidroxiimino,alcoxiimino, carboxilo que está
opcionalmente esterificado o amidado, alquenilo de
C_{1}-C_{7}, oxo, ciano, carbamoiloxilo,
sulfamoílo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o
amidino que está opcionalmente sustituido por alquilo de
C_{1}-C_{7},
-C(NRR')=NR" (donde R, R' y R" son
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{7})
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en los que R^{3} es fenilo sustituido en
posición meta por ciano; halógeno; o imidazolilo, el cual está
opcionalmente sustituido por alquilo de
C_{1}-C_{7} o metilsulfanilo;
1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo
el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior;
tetrazolilo; o isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido por
alquilo de C_{1}-C_{7}.
\newpage
3. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2:
3-(8-Cloro-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
3-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo;
3-(8-Cloro-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
Ácido
[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ilsulfanil]-acético
metil éster;
2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-acetamida;
3-(8-Metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo;
3-(8-Cianometil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo;
4-(3-Yodo-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo;
7-Hidroximetil-4-(3-imidazol-I-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
[4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acetonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroximetil-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
7-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1-il]-4-(3-imidazol-1-ilfenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diaze-
pin-2-ona;
pin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2,5-Difluoro-fenil)-7-metoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
3-[7-(2,5-Difluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2il]-benzonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
y
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en que
R^{3} es tiofenilo, opcionalmente sustituido con ciano o halógeno;
o R^{3} es piridinilo, preferentemente
piridin-4-ilo, opcionalmente
sustituido en la posición 2 con ciano o halógeno, o en que R^{3}
es tiazolilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con
imidazolilo o 4-metilimidazolilo.
5. Compuestos según la reivindicación 4:
5-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]tiofen-2-carbonitrilo;
2-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-tiofen-3-carbonitrilo;
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;
4-[7-(4-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]
piridin-2-carbonitrilo; y
8-(2-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
6. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos incluyendo psicosis, esquizofrenia,
enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de
memoria.
8. Un proceso para la preparación de compuestos
de fórmula I como se definen en la reivindicación 1, el cual proceso
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula IV o
IVa
en el que R es etilo o butilo, para obtener un
compuesto de fórmula
III,
que sufre a continuación desprotección del grupo
amino y ciclación, para obtener un compuesto de fórmula I de la
reivindicación
1.
9. Los compuestos, de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 y/o una o más de sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables para uso en terapia.
10. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con
las reivindicaciones 1 a 5 y/o una o más de sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades.
\newpage
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 13
para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos
y/o crónicos, incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
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| MX2010005110A (es) * | 2007-11-14 | 2010-09-09 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2. |
| US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
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| US9895324B2 (en) | 2014-03-26 | 2018-02-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Halogenated diarylacetylenes and methods of treating cancer |
| BR112016021727A2 (pt) | 2014-04-23 | 2017-08-15 | Hoffmann La Roche | Antagonistas de mglu2/3 para o tratamento de incapacidades intelectuais |
| US9969726B2 (en) | 2014-06-10 | 2018-05-15 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMS) and uses thereof |
| CN106243050B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-09-06 | 安徽恒星制药有限公司 | 一种适合工业化生产氯巴占的方法 |
| CN109836356B (zh) * | 2017-11-24 | 2022-03-08 | 沈阳化工研究院有限公司 | 一种芳甲醚衍生物及其应用 |
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