ES2289506T3 - Procedimiento de sintesis de derivados de 5-cloro-1-aril-4-(4,5-diciano-1h-imidazol-2-il)-3-alquil-1h-pirazol. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de derivados de 5-cloro-1-aril-4-(4,5-diciano-1h-imidazol-2-il)-3-alquil-1h-pirazol. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de síntesis de derivados de 5-cloro-1-aril-4-(4, 5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-alquil-1H-pirazol, de la fórmula general (I): fórmula en la cual: - R1 a R5, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado entre: * un átomo de hidrógeno, * un átomo de halógeno, * un radical de la fórmula -(X)n-R7, en la que X representa un grupo seleccionado entre oxígeno, azufre, un radical sulfinilo y un radical sulfonilo, n es igual a 0 o a 1, y R7 representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con uno o múltiples átomos de halógeno idénticos o diferentes, en donde este radical alquilo comprende 1 a 4 átomos de carbono. - R6 representa un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con uno o múltiples átomos de halógeno, idénticos o diferentes, procedimiento en el cual se utiliza como producto de partida un derivado 1-aril-3-alquil-1H-pirazolin-5-onade la fórmula (II), en donde este procedimiento se caracteriza porque: (a) en una primera etapa, el derivado pirazolin-5-ona (II) se transforma en el derivado 1-aril-3-alquil-4-carboxaldehído-5-cloro-pirazol de la fórmula (IV) en una etapa, mediante tratamiento de Vilsmeier en presencia de POCl3 y DMF. (b) en una segunda etapa, el aldehído (IV) se transforma en 1-aril-3-alquil-4-[(2-amino-1, 2-diciano-etenilimino)-metil]-5-cloro-pirazol, que responde a la fórmula general (V), por condensación del aldehído (IV) con diamino-maleonitrilo, (c) en una tercera etapa, la imina (V) conduce al derivado de la fórmula general (I) por una ciclación oxidativa, que se lleva a cabo por tratamiento con un hipoclorito, según el esquema que se representa en la Figura 2:
Description
Procedimiento de síntesis de derivados de
5-cloro-1-aril-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-alquil-1H-pirazol.
La presente invención tiene como objeto un nuevo
procedimiento de síntesis de derivados de
1-aril-4-(imidazol-2-il)-3-alquil-1H-pirazol
a partir de derivados de
1-aril-3-alquil-1H-pirazolin-5-ona.
Se refiere, de forma más particular, a un nuevo
procedimiento de síntesis de derivados de
5-cloro-1-aril-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-alquil-1H-pirazol
de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fórmula en la
cual:
- R_{1} a R_{5}, idénticos o diferentes,
representan un grupo seleccionado entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un átomo de halógeno,
- \bullet
- un radical de la fórmula -(X)_{n}-R_{7}, en la que X representa un grupo seleccionado entre oxígeno, azufre, un radical sulfinilo y un radical sulfonilo, n es igual a 0 o a 1, y R_{7} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con uno o múltiples átomos de halógeno idénticos o diferentes, en donde este radical alquilo comprende 1 a 4 átomos de carbono.
- R_{6} representa un radical alquilo, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, que comprende 1 a 6 átomos de
carbono, eventualmente sustituidos con uno o múltiples átomos de
halógeno, idénticos o diferentes.
Los compuestos de
1-aril-pirazol son conocidos por
presentar una actividad contra un elevado número de parásitos en
campos igualmente amplios y variados de la agricultura, sanidad
pública y medicina veterinaria. Las patentes EP-0
234 119, EP-0 295 117 y US-5.232.940
describen una clase de insecticidas y parasiticidas derivados de
N-fenil-pirazoles.
Los compuestos según la fórmula general (I) han
sido descritos en la Solicitud Europea EP-0 412 849
por su actividad pesticida e insecticida, en especial para
combatir, en el campo de la medicina veterinaria y de la ganadería,
a los artrópodos y parásitos helmínticos internos o externos de los
vertebrados. Resultan especialmente útiles para luchar contra estos
parásitos en vertebrados de sangre caliente, en el ser humano y en
animales tales como los de las razas ovina, bovina, equina,
porcina, canina y felina.
Según la Solicitud Europea EP-0
412 849, los compuestos según la fórmula general (I) se preparan de
acuerdo con el esquema que se presenta en la Figura 1, a partir de
derivados de
1-aril-3-alquil-1H-pirazolin-5-ona,
obtenidos de forma clásica a partir de
aril-hidrazina y del
3-alquil-3-oxo-propanoato
etílico correspondiente.
Según el procedimiento de la técnica anterior,
el derivado pirazolínico se somete a la acción del reactivo de
Vilsmeier para inducir una reacción de formilación y dar acceso al
5-cloro-4-carboxaldehído
correspondiente, que responde a la fórmula general (IV), a través
de la formación, aislamiento y purificación del derivado
4-[(dimetilamino)-metilideno] correspondiente, de la
fórmula general (III).
La transformación del derivado
pirazolin-5-ona (II) en el derivado
5-cloro-4-carboxaldehído
(IV) se lleva a cabo en dos etapas que requieren una purificación
intermedia y una purificación del producto final, por cromatografía
sobre columna de gel de sílice.
La transformación del aldehído (IV) en un
derivado según la fórmula general (I) se propone a través del
intermedio
4-[(2-amino-1,2-diciano-etenilimino)-metilo]
de la fórmula general (V), que se obtiene por condensación del
aldehído (IV) con diamino-maleonitrilo. La imina (V)
conduce al derivado de la fórmula general (I) por una ciclación
oxidativa, que se efectúa por medio del par
N-cloro-succinimida/nicotinamida o,
en su defecto, utilizando la
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
La presente Solicitud tiene como objeto un nuevo
procedimiento para la transformación de los productos de la fórmula
general (II) en productos de la fórmula general (I), fórmulas en las
cuales las variables R_{1} a R_{6} tienen las mismas
definiciones anteriores, en donde este procedimiento exhibe una
reducción de una serie de etapas con respecto a los procedimientos
de la técnica anterior, y que requieren recurrir a purificaciones
reducidas. Adicionalmente, el procedimiento exhibe mejores
rendimientos.
El procedimiento según la invención, que se
ilustra en la Figura 2 siguiente, se caracteriza porque:
- (a)
- en una primera etapa, el derivado pirazolin-5-ona (II) se transforma en el derivado 1-aril-3-alquil-4-carboxaldehído-5-cloro-pirazol de la fórmula (IV) en una etapa, mediante tratamiento de Vilsmeier en presencia de POCl_{3} y DMF.
- (b)
- en una segunda etapa, el aldehído (IV) se transforma en 1-aril-3-alquil-4-[(2-amino-1,2-diciano-etenilimino)-metil]-5-cloro-pirazol, que responde a la fórmula general (V) por condensación del aldehído (IV) con diamino-maleonitrilo,
- (c)
- en una tercera etapa, la imina (V) conduce al derivado de la fórmula general (I) por una ciclación oxidativa, que se lleva a cabo por tratamiento con un hipoclorito.
La invención se refiere, de manera más
particular, a los derivados de la fórmula general (I), en la cual n
= 0.
De forma ventajosa, se satisfacen una o
múltiples de las condiciones siguientes:
- R_{1} a R_{5}, idénticos o diferentes,
representan un grupo seleccionado entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un átomo de halógeno,
- \bullet
- un radical R_{7} alquilo, lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con uno o múltiples átomos de halógeno, idénticos o diferentes, en donde este radical alquilo comprende 1 a 4 átomos de carbono.
- R_{6} representa un radical alquilo, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, que comprende 1 a 4 átomos de
carbono.
Preferentemente, se satisfacen, además, una o
múltiples de las condiciones siguientes:
- R_{1} a R_{5}, idénticos o diferentes,
representan un grupo seleccionado entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un átomo de cloro,
- \bullet
- un radical R_{7} alquilo, lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con uno o múltiples átomos de flúor, en donde este radical alquilo comprende 1 a 4 átomos de carbono.
- R_{6} representa un radical seleccionado
entre metilo, etilo, terc-butilo, isopropilo.
Según un modo preferente de realización de la
invención, ésta se aplica a la preparación de un producto
seleccionado entre:
- 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol,
- 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-isopropil-1H-pirazol,
- 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-etil-1H-pirazol,
- 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-terc-butil-1H-pirazol.
La técnica anterior enseña la existencia de
algunos procedimientos generales para la incorporación de un grupo
4,5-diciano-1H-imidazol-2-ilo
en una estructura alifática o heterocíclica a partir de
diamino-maleonitrilo. Según R.W. Begland, J.
Org. Chem. 39 (16), 2341, 1974, resulta posible utilizar
orto-ésteres u orto-aminas, preparar de forma
intermedia derivados de mono-condensación de
diamino-maleonitrilo con cloruros o anhídridos de
ácidos, o pasar por la formación de una mono-base de
Schiff, seguida de una ciclación oxidativa.
El procedimiento según la invención propone
condiciones de reacción que permiten evitar el aislamiento y la
purificación del intermedio (III). Estas condiciones de reacción
comprenden un método de ciclación oxidativa más apropiado y más
fácilmente adaptable a la escala industrial para la última
etapa.
De acuerdo con una variante preferida del
procedimiento según la invención, es posible transformar los
pirazoles de la fórmula general (II) en los derivados de la fórmula
general (I) mediante el aislamiento y purificación únicamente del
intermedio aldehído (IV), es decir, solamente en dos etapas, bajo
las condiciones particulares conformes con el uso industrial y con
rendimientos extremadamente competitivos.
Las mejoras y modificaciones que constituyen el
objeto de la presente invención, esquematizadas en la Figura 2, se
detallan de la forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas (a_{1}) y (a_{2}) según la Figura
1 se reemplazan, de manera conveniente, por una única etapa (a) tal
como la que se ilustra en la Figura 2.
Los reactivos de Vilsmeier utilizados
habitualmente para la introducción de una función carboxaldehído en
un resto heterocíclico, se preparan generalmente por la reacción de
una N,N-dialquilamida tal como
N,N-dimetilformamida, con un reactivo de
condensación y/o deshidratación. Reactivos preferidos son, por
ejemplo, cloruro de oxalilo, fosgeno, tricloruro de fosforilo,
empleados en disolventes de tipo no prótico y, en particular,
clorados.
Según el procedimiento de la invención, la etapa
(a) se establece mediante el tratamiento del compuesto de la
fórmula (II) en DMF, en presencia de 20 a 40 equivalentes molares de
POCl_{3}, preferentemente 25 a 35 equivalentes molares de
POCl_{3} y, de forma todavía más preferente, 30 equivalente
molares de POCl_{3}.
De manera ventajosa, esta reacción se lleva a
cabo en presencia de una relación (II)/DMF comprendida entre 1 y 2,
de manera todavía más ventajosa de 1 a 1,5 y, preferentemente, de 1
a 1,2.
Estas condiciones de reacción permiten:
- -
- acceder al producto (IV) sin aislamiento y purificación intermedias del producto de la fórmula (III);
- -
- limitar el volumen de rechazos y reducir, por lo tanto, los perjuicios medioambientales;
- -
- obtener el producto (IV) con un rendimiento de 85% tras la purificación sobre columna de sílice, en circunstancias que el procedimiento de la técnica anterior sólo tenía un rendimiento de 50% en estas etapas, y exigía recurrir a un promedio de 250 equivalentes molares de POCl_{3} (documento EP-0 412 489).
La etapa (b) según la Figura 2 mejora en
relación con la etapa (b) de la Figura 1, tal como se menciona en la
Solicitud Europea EP-0 412 849. La formación de la
imina según la fórmula general (V) se lleva a cabo, habitualmente,
en un medio disolvente tal como disolventes aromáticos y, de manera
más precisa, en benceno o tolueno, en medios disolventes clorados o
alcoholes alifáticos tales como metanol o etanol, a una temperatura
comprendida dentro del intervalo entre 0 y 70ºC.
Según el procedimiento de la invención, la
reacción se lleva a cabo, preferentemente, en un medio metanólico
con una catálisis ácida. Entre los ácidos que se pueden utilizar, es
posible citar; ácido acético, ácido
para-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico.
Según una forma de realización preferida de la
presente invención, la reacción se cataliza con ácido
trifluoroacético, y permite alcanzar un rendimiento
semi-cuantitativo en la etapa (b).
La etapa (c) tal como se ilustra en la Figura 2,
se lleva a cabo por tratamiento del compuesto de la fórmula (V) con
un hipoclorito, tal como un hipoclorito de metal alcalino o
alcalino-térreo, o un hipoclorito alquílico. Entre
los hipocloritos que se pueden utilizar en el procedimiento según la
invención se pueden citar, por ejemplo; hipoclorito
terc-butílico, hipoclorito sódico, hipoclorito
cálcico, hipoclorito de litio. La reacción se efectúa,
generalmente, en un disolvente alifático hidroxilado, a una
temperatura comprendida dentro del intervalo entre -5ºC y 25ºC,
preferentemente entre 0ºC y 5ºC.
De manera ventajosa, se utilizan 1 a 5
equivalentes molares de hipoclorito con respecto al producto (V) y,
de forma todavía más preferente, 2 a 3 equivalentes molares. Entre
los disolventes que se pueden utilizar para la realización de esta
etapa se pueden citar: metanol, etanol, propanol.
Según los procedimientos de la técnica anterior,
la ciclación oxidativa de la imina de fórmula (V) se llevaba a cabo
(documento EP-0 412 849) mediante el tratamiento con
el par
N-cloro-succinimida/nicotinamida, en
donde la nicotinamida es un potenciador de la actividad oxidativa
de la NCS (véase MORIYA O. y col., Synthesis (1984), 12, p.
1057-58).
Por medio de los mismos autores, era conocida la
escasa reactividad de la
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
y del diiminosuccinonitrilo, reactivos oxidativos que requieren
duraciones de reacción a reflujo en acetonitrilo que pueden ir de
17 horas a 4 días para la ciclación oxidativa de estas mismas bases
de Schiff. Bajo las condiciones establecidas por O. Moriya, la
transformación de un producto (V) en un producto según la fórmula
general (I) se lleva a cabo con un rendimiento limitado a 56% tras
la cromatografía sobre gel de sílice. El uso de este par de
reactivos exige, de hecho, una purificación delicada, en donde el
producto resultante contiene tres heterociclos nitrogenados de
polaridades próximas.
Según la misma Solicitud Europea
EP-0 412 849, la ciclación se puede efectuar,
igualmente, con DDQ o
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona,
reactivo cuyo uso industrial es limitado. Por otra parte, el
producto secundario formado, es decir, el
1,4-dihidro-benceno
correspondiente, no está exento de toxicidad y requiere un
tratamiento importante de residuos acuosos. Se sabe, por otra
parte, que este reactivo no ofrece, en general, una tasa de
transformación apreciable, que provoca una coloración marcada del
producto resultante, que exige una duración prolongada de reacción,
y la elección de una temperatura de reacción elevada, por ejemplo a
reflujo de acetonitrilo. Estas observaciones y características se
encuentran, en especial, en la Patente US-5.380.865,
para una reacción similar que utiliza este oxidante y
1-amino-2-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-benzilidenamino)-1,2-diciano-etileno,
que da lugar al
2-aril-4,5-diciano-imidazol
correspondiente, en forma de un sólido de color marrón, con un
rendimiento de
42,5%.
42,5%.
La técnica anterior menciona numerosos reactivos
adicionales a los citados anteriormente, que han sido propuestos
para la ciclación oxidativa de la base de Schiff correspondiente
(producto (V)). La Patente US-5.380.865 propone, de
manera general para acceder a los derivados de
2-aril-4,5-diciano-imidazol,
emplear asociaciones de yodo-acetato sódico o
bromo-acetato sódico en un disolvente inerte tal
como diclorometano o dimetilformamida. Eicher, T. y col.,
Tetrahedron Lett., (1980), 21, 3751-54, y en
la Patente US-4.220.466 recomiendan el uso de
tetraacetato de plomo para acceder, respectivamente, a
2-isopropil-4,5-diciano-imidazol
y
2-terc-butil-4,5-diciano-imidazol.
R.W. Begland y col., Chem. (1974), 39, p.
2341-2350, mencionan la utilización de
diiminosuccinonitrilo para la preparación de
2-terc-butil-4,5-diciano-imidazol,
en medio de acetonitrilo a reflujo, con un rendimiento de 57%.
J.P. Ferris, J. Org. Chem.,
52(12), 2355-61 (1987), informan de que el
hipoclorito terc-butílico podría contribuir, en un
medio de acetato etílico y bajo condiciones relativamente suaves, a
la conversión de un derivado de ribosa acíclica, que incorpora un
resto iminoaminomaleonitrilo en un derivado
2-sustituido-4,5-diciano-imidazol,
con un rendimiento de 66%. El uso de
N-bromo-succinimida en un medio de
acetato etílico y a una temperatura moderada se menciona
expresamente en el mismo documento para una transformación análoga y
un rendimiento
similar.
similar.
Sin embargo, y al contrario de las enseñanzas de
este último documento, el empleo de hipoclorito para lleva a cabo
la etapa (c) del procedimiento según la invención proporciona
resultados muy superiores en términos de rendimiento, en relación
con el uso de N-halógeno-succinimida
(Ejemplo comparativo 5-2). En el procedimiento
según la invención, se obtiene una tasa de conversión de los
compuestos de la fórmula (V) en compuestos de la fórmula (I) muy
superior a la que cabría esperar de la publicación anteriormente
citada.
El empleo de un hipoclorito para esta etapa
presenta numerosas ventajas. Los hipocloritos son productos de
mayor difusión industrial, en relación con la mayor parte de los
reactivos mencionados en la técnica anterior. Adicionalmente, estos
hipocloritos tienen un coste claramente más atractivo que los
reactivos de la técnica anterior.
El reactivo especialmente preferido según la
presente invención para la etapa (c)/Figura 2 es hipoclorito
sódico. Se selecciona, de forma más precisa, el uso de un
hipoclorito sódico que presenta un contenido en cloro activo
próximo a 150 g/litro (tal como el que comercializa Solvay
Elecrolyse), o el empleo de un producto que garantice un contenido
en cloro activo de 315 g/litro (tal como el que comercializa
Atofina, División Chlorochimie). A diferencia de los reactivos
anteriormente citados de la técnica anterior para esta
transformación, los hipocloritos reaccionan bajo condiciones de
temperatura más suaves y con una cinética más rápida. A modo de
recuerdo, cabe citar los dos ejemplos antes mencionados y que
utilizan
2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona
en acetonitrilo para la ciclación oxidativa, en la Solicitud
EP-0 412 849 y en la publicación Synthesis
(1984), 12, p. 1057-58, con una transformación de
imina a reflujo y, respectivamente, en 12 y 17 horas como
mínimo.
El uso de hipoclorito sódico con las
características mencionadas más arriba permite limitar la duración
de la transformación a 0,5 horas y, mediante una selección adecuada
del volumen de disolvente, en especial de metanol, favorecer de
manera casi exclusiva la eliminación del ácido clorhídrico a partir
de la cloramina intermedia a costa de la regeneración del aldehído
original.
Según esta variante de la invención, el producto
de la fórmula general (I) se trata:
- -
- en metanol,
- -
- en una concentración molar de (V) comprendida entre 0,005 M y 0,1 M, convenientemente de 0,01 M a 0,08 M y, de forma todavía más preferente, de 0,02 M a 0,06 M,
- -
- con un hipoclorito en un título comprendido entre 1 y 5 equivalentes molares, preferentemente 2 a 3 equivalente molares con respecto al producto (V), en donde este hipoclorito se encuentra en solución acuosa en una concentración dentro del intervalo de 1 a 5 M, preferentemente de 2 a 5 M.
Por otra parte, y al contrario que los reactivos
según la técnica anterior, los hipocloritos, bajo las condiciones
de utilización en los procedimientos según la presente invención, no
generan la formación de sub-productos aromáticos
y/o heterocíclicos, cuya eliminación es compleja y costosa.
Según una variante especialmente atractiva del
procedimiento según la presente invención, se transforma la
1-aril-3-alquil-1H-pirazolin-5-ona
de la fórmula general (II) en un producto de la fórmula general (I)
de acuerdo con una secuencia de reacción limitada a dos etapas, en
donde el único intermedio aislado y purificado es el aldehído de la
fórmula general (IV).
\newpage
El esquema de reacción se representa en la
Figura 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con este esquema, la etapa (a) es
idéntica a la que se presenta en la Figura 2 y que se ha detallado
anteriormente. La etapa (d) según el mismo esquema que se ilustra en
la Figura 3, no incluye la etapa de purificación de la imina
intermedia de la fórmula general (V) y sustituye, por tanto, las
etapas (b) y (c) según la Figura 2. Esta reducción del número de
etapas es factible gracias a la definición y a la selección de un
sistema de reacción monofásico, que favorece directamente la
continuidad de la formación de la imina y la ciclación oxidativa,
siendo el agente oxidante elegido preferentemente el hipoclorito
sódico.
Según este esquema:
- (a)
- en una primera etapa, el derivado pirazolin-5-ona (II) se transforma en el derivado 1-aril-3-alquil-4-carboxaldehído-5-cloro-pirazol de fórmula (IV), en una fase de tratamiento de Vilsmeier en presencia de POCl_{3} y DMF,
- (b)
- en una segunda etapa, mediante el tratamiento sucesivo del compuesto de la fórmula (IV) con diamino-maleonitrilo, seguido de un hipoclorito.
Esta variante permite obtener rendimientos que
superan el valor de 85% en la etapa (d).
Una de las variantes especialmente preferidas
del procedimiento según la presente invención consiste, por
consiguiente, en transformar directamente la
1-aril-3-alquil-1H-pirazolin-5-ona
de la fórmula general (II), según la operación que se esquematiza
en la etapa (a)/Figura 2 ó 3, tal como se ha explicado
anteriormente, luego purificar el producto bruto obtenido por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice, transformar el
aldehído de la fórmula general (IV), correspondiente al producto de
la fórmula general (I), de acuerdo con la etapa (d)/Figura 3. Esta
transformación se lleva a cabo en un disolvente alifático
hidroxilado, preferentemente en metanol, con la presencia, en una
primera fase, para la formación de la imina con
diamino-maleonitrilo, de una concentración molar en
sustrato comprendida entre 0,15 y 0,2 M, preferentemente 0,18 M, con
una catálisis ácida, preferentemente efectuada con ácido
trifluoroacético, que s encuentra presente en proporciones
comprendidas entre 0,02 y 0,2 equivalentes molares, preferentemente
0,1 equivalente molar; a continuación, en una segunda fase, para la
ciclación oxidativa y la formación del anillo imidazolilo, se
procede a la dilución hasta una concentración molar en sustrato
comprendida entre 0,01 y 0,08 M, preferentemente 0,04 M, y la
utilización de 2 a 3 equivalentes molares de hipoclorito sódico, en
una concentración comprendida en el intervalo de 2 M a 5 M,
preferentemente 2 equivalentes molares del producto
industrial
2,3 M.
2,3 M.
Los ejemplos ilustran las características y
ventajas del procedimiento según la presente invención, sin limitar
su alcance.
\newpage
Ejemplo
1
A temperatura ambiente, se vierten 5,27 g de
acetoacetato etílico (40,5 mmoles) sobre una solución de 9,8 g de
2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil-hidrazina
(40 mmoles) en 50 ml de ácido acético glacial, y se lleva a reflujo
durante 3 horas, sin agitación. La agitación se mantiene durante el
retorno a la temperatura ambiente, antes de eliminar el disolvente
bajo presión reducida. El residuo se concentra en 80 ml de hexano
para obtener, de esta forma, el producto del título, con un
rendimiento de 85%, en donde el producto presenta las siguientes
características:
- punto de fusión: 169-170ºC
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,02 (s, 3H)
H_{6}; 3,25 (s, 2H) H_{4}; 7,5 (s, 2H) H_{9} H_{9'}.
^{13}C RMN: 18,0 (C_{6}); 41,5 (C_{4}); 123,0 (c,
J_{C-F} = 273,4 Hz, C_{11}); 126,6 (c,
J_{C-F} = 3,6 Hz, C_{9}, C_{9'}); 133,8 (c,
J_{C-F} = 34,4 Hz, C_{10}); 136,6 (C_{7});
137,1 (C_{8}, C_{8'}); 158,6 (C_{3}); 171,9 (C_{5}).
^{19}F RMN: -63,7.
Para una mejor comprensión de los datos
recopilados anteriormente y en los siguientes ejemplos, se ha
conservado una numeración atómica que se puede encontrar en la
estructura que se presenta en el Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En un matraz de 500 ml, equipado con un sistema
de refrigeración y una ampolla de vertido, se introducen 100 ml de
POCl_{3} (1,09 moles). Se lleva a una temperatura entre 0 y 5ºC
para verter lentamente 2,8 ml de
N,N-dimetilformamida (36,3 mmoles). Después de
retornar a la temperatura ambiente en 10 a 15 minutos, se agregan
11,3 g (36,3 mmoles) de pirazolona (IIa). Tras la disolución, el
conjunto se lleva a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción
se vierte, entonces, lentamente sobre 1,5 litros de agua helada, y
se neutraliza con carbonato sódico.
El precipitado resultante se recupera por
filtración. Se procede, a continuación, a una purificación por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice, a la elución con una
mezcla de acetato etílico/pentano (5/95), para obtener 11,2 g del
producto del título, con un rendimiento de 86%, en donde el producto
presenta las siguientes características:
- punto de fusión: 76ºC
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,55 (s, 3H)
H_{6}; 7,80 (s, 2H) H_{9}, H_{9'}; 10,0 (s, 1H) H_{12}.
^{13}C RMN: 14,8 (C_{6}); 117,7 (C_{5}); 122,8 (c,
J_{C-F} = 274,2 Hz, C_{11}); 126,7 (c, J_{CF}
= 4,0 Hz, C_{9}, C_{9'}); 135,2 (c, J_{C-F} =
34,4 Hz, C_{10}); 136,4 (C_{4}); 136,7 (C_{7}); 137,2
(C_{8}, C_{8'}); 154,1 (C_{3}); 184,0 (C_{12}). ^{19}F
RMN: -63,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
2
En un matraz de 500 ml, equipado con un sistema
de refrigeración y una ampolla de vertido, se introducen 127 ml de
POCl_{3} (1,39 moles), se lleva a una temperatura entre 0 y 5ºC
para verter lentamente 3,09 g (42,2 mmoles) de
N,N-dimetilformamida. Después de retornar a la
temperatura ambiente en 10 a 15 minutos, se agregan 11,3 g (36,3
mmoles) de pirazolona (IIa). El conjunto se lleva a reflujo durante
30 minutos, se elimina el exceso de POCl_{3} bajo presión
reducida, y el residuo se vierte con precaución en agua helada.
Después de neutralizar con carbonato sódico y extraer con éter, el
residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de
sílice, la elución se lleva a cabo con una mezcla de metanol/cloruro
de metileno (2/98). Se obtienen, de esta forma, 7,85 g del
intermedio (IIIa), es decir,
1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-3-metil-4-((dimetilamino)-metiliden)-1H-pirazolin-5-
ona.
ona.
Se recogen los 7,85 g de este intermedio (21,4
mmoles) para un tratamiento a reflujo durante 2 horas en 240 ml de
POCl_{3} (4,59 moles), seguido de una agitación a temperatura
ambiente, que se mantiene durante 18 horas. Se elimina el exceso de
POCl_{3} bajo presión reducida, y el residuo se vierte con
precaución en agua helada. Después de neutralizar con carbonato
sódico y extraer con éter, el residuo se purifica por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice, la elución se lleva a cabo con una
mezcla de acetato etílico/pentano (5/95), para dar 6,6 g del
producto del título, es decir, un rendimiento global próximo a
51%.
- punto de fusión: 201ºC.
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,20 (s, 3H)
H_{6}; 3,31 (s, 3H) y 3,85 (s, 3H) para los dos radicales metilo
(N-CH_{3}); 7,18 (s, 1H) H_{12}; 7,65 (s, 2H)
H_{9}, H_{9'}. ^{13}C RMN: 4,5 (C_{6}); 44,2 y 48,8 para
los dos radicales metilo (N-CH_{3}); 98,1
(C_{4}); 123,6 (c, J_{C-F} = 273,4 Hz,
C_{11}); 126,4 (c, J_{C-F} = 3,6 Hz, C_{9},
C_{9'}); 133,8 (c, J_{C-F} = 34,4 Hz, C_{10});
137,6 (C_{7}); 138,7 (C_{8}, C_{8'}); 152,7 (C_{3}); 153,4
(C_{12}); 163,1 (C_{5}). ^{19}F RMN: -63,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En un matraz de 500 ml, equipado con un sistema
de refrigeración, se prepara una solución de 16,1 g de aldehído
(IVa) (45 mmoles) y 5 g de diamino-maleonitrilo
(46,3 mmoles) en 200 ml de metanol. A esta solución, bajo
agitación, se agregan 0,35 ml de ácido trifluoroacético, es decir al
10% molar. La agitación se prolonga a temperatura ambiente durante
30 minutos y, a continuación, a reflujo durante 1 hora, antes de
enfriar y eliminar los disolventes bajo presión reducida.
El producto bruto se concentra y seca. Se
obtienen, de esta forma, 19,7 g del producto del título, con un
rendimiento próximo a 98%. Este producto responde a las siguientes
características físicas:
- punto de fusión: 199ºC.
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,55 (s, 3H)
H_{6}; 5,30 (s, 2H) H_{15}; 7,80 (s, 2H) H_{9}, H_{9'}; 8,40
(s, 1H) H_{12}. ^{13}C RMN: 15,8 (C_{6}); 109,2, 112,8, 114,3
(C_{14}, C_{15} o C_{15'}); 115,5 (C_{5}); 122,8 (c,
J_{C-F} = 273,6 Hz, C_{11}); 125,1 (C_{14'});
126,7 (c, J_{C-F} = 4,0 Hz, C_{9}, C_{9'});
133,9 (C_{4}); 135,1 (c, J_{C-F} = 34,4 Hz,
C_{10}); 136,7 (C_{7}); 137,2 (C_{8}, C_{8'}); 150,2
(C_{12}); 152,9 (C_{3}). ^{19}F RMN: -63,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml, equipado con un sistema
de refrigeración y una ampolla de vertido, y a una temperatura
comprendida entre 0 y 5ºC, se introducen 8 g de imina (Va) (17,9
mmoles). Bajo agitación, se vierte una solución de 2,33 g de
hipoclorito terc-butílico (21,5 mmoles) en 180 ml de
acetato etílico. La solución resultante se agita a 0ºC durante 90
minutos y, seguidamente, a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se diluye con 80 ml de agua y, a continuación,
se extrae con diclorometano. La fase orgánica resultante se lava
tres veces con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de
eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purifica
por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, se eluye con una
mezcla de metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 6,7 g del
producto del título, con un rendimiento de 83%. Este producto
responde a las características físicas que se mencionan a
continuación:
- punto de fusión: 98ºC
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,68 (s, 3H)
H_{6}; 7,80 (s, 2H) H_{9}; 10,80 (s, 1H) H_{15}. ^{13}C RMN
15,6 (C_{6}); 108,0 (C_{16}, C_{16'}); 111,0 (C_{14},
C_{14'}); 122,6 (c, J_{C-F} = 271,7 Hz,
C_{11}); 126,8 (c, J_{C-F} = 3,8 Hz, C_{9},
C_{9'}); 129,3 (C_{4}); 135,3 (c, J_{C-F} =
34,6 Hz, C_{10}); 136,6 (C_{7}); 137,2 (C_{8}, C_{8'});
144,5 (C_{12}); 153,0 (C_{3}). ^{19}F RMN: -63,7.
Ejemplo
5
En un matraz de 500 ml, equipado con una ampolla
de vertido, se prepara una solución de 8 g de imina (Va) (17,9
mmoles) en 400 ml de metanol, y se lleva a 0ºC. A la misma
temperatura, se agregan 15,7 ml (35,8 mmoles) de una solución de
hipoclorito sódico 2,3 M. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 30 minutos y, seguidamente, se vierte
en 1,3 litros de agua. Después de extracciones repetidas con acetato
etílico, la fase orgánica se lava tres veces con agua y luego se
seca sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el disolvente
bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice, y se eluye con una mezcla de
metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 7 g del producto del
título, con un rendimiento de 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
5
En un matraz de 500 ml, equipado con un sistema
de refrigeración, se lleva a reflujo durante 18 horas una solución
de 8 g de imina (Va) (17,9 mmoles) y 5,9 g (26 mmoles) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
en 140 ml de acetonitrilo. El disolvente se elimina bajo presión
reducida, el residuo rojo oscuro correspondiente se purifica por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice, con elución con una
mezcla de metanol/cloruro de metileno (2/98), para dar 4,3 g del
producto del título, con un rendimiento de 54%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
5-2
En un matraz de 250 ml se procede a mezclar 8 g
de imina (Va) (17,9 mmoles), 2,39 g (17,9 mmoles) de
N-cloro-succinimida, 2,44 g (20
mmoles) de nicotinamida, en 45 ml de
N,N-dimetilformamida. La solución resultante se
agita a 55-70ºC durante 1 hora y, a continuación,
después de retornar a la temperatura ambiente, esta solución se
vierte sobre 150 ml de agua. Después de la extracción con
diclorometano, secado y eliminación del disolvente bajo presión
reducida, se purifica el residuo correspondiente por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice, y se eluye con una mezcla de
metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 4,5 g del producto del
título, con un rendimiento de 56%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En un matraz de 1 litro, equipado con un sistema
de refrigeración, se prepara una solución que contiene 8 g (22,4
mmoles) de aldehído (IVa), preparado según el Ejemplo 2, 2,42 g
(22,4 mmoles) de diamino-maleonitrilo en 120 ml de
metanol, se agregan 0,18 ml de ácido trifluoroacético, es decir, al
10% de equivalente molar. La solución resultante se agita a
temperatura ambiente durante 30 minutos y se lleva a reflujo durante
1 hora. Después de volver a temperatura ambiente, se diluye con 360
ml de metanol y se refrigera a una temperatura próxima a 0ºC, se
vierten 19,6 ml (44,8 mmoles) de una solución de hipoclorito sódico
2,3 M. La solución resultante se agita durante 30 minutos a
temperatura ambiente, antes de diluirla con 1,6 litros de agua y, a
continuación, se procede a extracciones repetidas con acetato
etílico. Seguidamente, se lava la fase orgánica tres veces con
agua, y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el
disolvente bajo presión reducida, el residuo se purifica por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice, y se eluye con una
mezcla de metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 8,2 g del
producto del título, con un rendimiento de 82%. De este modo, el
producto del título se obtiene a partir de pirazol (IIa), es decir
1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-3-metil-1H-pirazolin-5-ona,
con un rendimiento global de 70,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Bajo las condiciones establecidas en el Ejemplo
2, a partir de pirazolona (IIb), es decir,
1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-3-isopropil-1H-pirazolin-5-ona,
se obtiene el aldehído correspondiente (IVb), es decir, más
exactamente,
5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-3-isopropil-1H-pirazol-4carboxaldehído.
El producto (IVb) se transforma bajo las condiciones explicadas
según el Ejemplo 6, para llevar hasta el producto del título, con
un rendimiento global próximo a 68%, en donde el producto presenta
un punto de fusión de 96-99ºC.
Ejemplo
8
Bajo las condiciones establecidas en el Ejemplo
2, a partir de pirazolona (IIc), es decir,
1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-3-etil-1H-pirazolin-5-ona,
se obtiene el aldehído correspondiente (IVc), es decir, más
exactamente,
5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-3-etil-1H-pirazol-4carboxaldehído.El
producto (IVc) se transforma bajo las condiciones explicadas según
el Ejemplo 6, para llevar hasta el producto del título, con un
rendimiento global próximo a 70%, en donde el producto presenta un
punto de fusión de 75-78ºC.
Ejemplo
9
Bajo las condiciones establecidas en el Ejemplo
2, a partir de pirazolona (IId), es decir,
1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-terc-butil-1H-pirazolin-5-ona,
se obtiene el aldehído correspondiente (IVd), es decir, más
exactamente,
5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-3-terc-butil-1H-pirazol-4-carboxaldehído.
El producto (IVd) se transforma bajo las condiciones explicadas
según el Ejemplo 6, para llevar hasta el producto del título, con
un rendimiento global próximo a 68%, en donde el producto presenta
un punto de fusión de 118-120ºC.
Claims (17)
1. Procedimiento de síntesis de derivados de
5-cloro-1-aril-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-alquil-1H-pirazol,
de la fórmula general (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fórmula en la
cual:
- R_{1} a R_{5}, idénticos o diferentes,
representan un grupo seleccionado entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un átomo de halógeno,
- \bullet
- un radical de la fórmula -(X)_{n}-R_{7}, en la que X representa un grupo seleccionado entre oxígeno, azufre, un radical sulfinilo y un radical sulfonilo, n es igual a 0 o a 1, y R_{7} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con uno o múltiples átomos de halógeno idénticos o diferentes, en donde este radical alquilo comprende 1 a 4 átomos de carbono.
- R_{6} representa un radical alquilo, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, que comprende 1 a 6 átomos de
carbono, eventualmente sustituidos con uno o múltiples átomos de
halógeno, idénticos o diferentes, procedimiento en el cual se
utiliza como producto de partida un derivado
1-aril-3-alquil-1H-pirazolin-5-ona
de la fórmula (II), en donde este procedimiento se
caracteriza porque:
- (a)
- en una primera etapa, el derivado pirazolin-5-ona (II) se transforma en el derivado 1-aril-3-alquil-4-carboxaldehído-5-cloro-pirazol de la fórmula (IV) en una etapa, mediante tratamiento de Vilsmeier en presencia de POCl_{3} y DMF.
- (b)
- en una segunda etapa, el aldehído (IV) se transforma en 1-aril-3-alquil-4-[(2-amino-1,2-diciano-etenilimino)-metil]-5-cloro-pirazol, que responde a la fórmula general (V), por condensación del aldehído (IV) con diamino-maleonitrilo,
- (c)
- en una tercera etapa, la imina (V) conduce al derivado de la fórmula general (I) por una ciclación oxidativa, que se lleva a cabo por tratamiento con un hipoclorito,
\newpage
según el esquema que se representa
en la Figura
2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se lleva
a cabo mediante tratamiento del compuesto de fórmula (II) en DMF,
en presencia de 20 a 40 equivalentes molares de POCl_{3},
preferentemente 25 a 35 equivalentes molares de POCl_{3} y, de
forma todavía más preferente, 30 equivalentes molares de
POCl_{3}.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque la relación de
(II)/DMF está comprendida entre 1 y 2, preferentemente entre 1 y
1,5 y, de forma todavía más preferente, entre 1 y 1,2.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la etapa (b) se
lleva a cabo en un medio disolvente, a una temperatura comprendida
entre 0 y 70ºC.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa (b) se
lleva a cabo en un medio metanólico con catálisis ácida.
6. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado porque el catalizador es
ácido trifluoroacético.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la etapa (c) se
lleva a cabo mediante tratamiento del compuesto de la fórmula (V)
con un hipoclorito seleccionado entre hipoclorito de metal alcalino
o alcalino-térreo, o un hipoclorito de alquilo, en
un disolvente alifático hidroxilado, a una temperatura comprendida
entre -5ºC y 25ºC, preferentemente entre 0ºC y 5ºC.
8. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizado porque se utiliza hipoclorito
sódico.
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se utilizan 1 a
5 equivalentes molares de hipoclorito con respecto al producto (V)
y, de forma todavía más preferente, 2 a 3 equivalentes molares.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el producto de
la fórmula general (V) se trata:
- -
- en metanol,
- -
- a una concentración molar de (V) comprendida entre 0,005 M y 0,1 M, convenientemente desde 0,01 M hasta 0,08 M y, de forma todavía más preferente, de 0,02 M a 0,06 M,
- -
- con un hipoclorito en una cantidad dentro del intervalo de 1 a 5 equivalentes molares, preferentemente de 2 a 3 equivalentes molares, con respecto al producto (V), estando dicho hipoclorito en solución acuosa en una concentración dentro del intervalo de 1 a 5 M, preferentemente de 2 a 5 M.
\newpage
11. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque las etapas (b)
y (c) se llevan a cabo en una única etapa, denominada (d), en un
mismo reactor, sin aislamiento del producto intermedio (V), de
acuerdo con el esquema de reacciones representado en la Figura
3:
12. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, caracterizado porque
- (a)
- en una primera etapa, el derivado pirazolin-5-ona (II) se transforma en derivado 1-aril-3-alquil-4-carboxaldehído-5-cloro-pirazol de la fórmula (IV), en una etapa por tratamiento de Vilsmeier en presencia de POCl_{3} y DMF,
- (b)
- en una segunda etapa, mediante tratamiento sucesivo del compuesto de la fórmula (IV) con diamino-maleonitrilo, seguido de un hipoclorito.
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizado porque la etapa (d) se lleva
a cabo en un medio disolvente alifático hidroxilado, con, en una
primera fase, para la formación de la imina con
diamino-maleonitrilo, una concentración molar en
sustrato comprendida entre 0,15 y 0,2 M, con una catálisis ácida,
preferentemente proporcionada por ácido trifluoroacético, que se
encuentra presente en proporciones comprendidas entre 0,02 y 0,2
equivalentes molares; a continuación, en una segunda fase, para la
ciclación oxidativa y la formación del anillo imidazolilo, dilución
hasta una concentración molar en sustrato comprendida entre 0,01 y
0,08 M, y el uso de 2 a 3 equivalentes molares de hipoclorito
sódico, en una concentración dentro del intervalo de 2 M a 5 M.
14. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque en la fórmula
(I), n = 0.
15. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se satisfacen
una o múltiples de las siguientes condiciones:
- R_{1} a R_{5}, idénticos o diferentes,
representan un grupo seleccionado entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un átomo de halógeno,
- \bullet
- un radical R_{7} alquilo, lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con uno o múltiples átomos de halógeno idénticos o diferentes, en donde este radical alquilo comprende 1 a 4 átomos de carbono.
- R_{6} representa un radical alquilo, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, que comprende 1 a 4 átomos de
carbono.
16. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se satisfacen
una o múltiples de las siguientes condiciones:
- R_{1} a R_{5}, idénticos o diferentes,
representan un grupo seleccionado entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un átomo de cloro,
- \bullet
- un radical R_{7} alquilo, lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con uno o múltiples átomos de flúor, en donde este radical alquilo comprende 1 a 4 átomos de carbono.
- R_{6} representa un radical seleccionado
entre metilo, etilo, terc-butilo, isopropilo.
17. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el producto de
la fórmula (I) se selecciona entre:
- 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3- metil-1H-pirazol,
- 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3- isopropil-1H-pirazol,
- 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-etil-1H-pirazol,
- 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-terc-butil-1H-pirazol.
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