NO321486B1 - (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan med hoy renhet og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalt derav og en fremgangsmate til fremstilling av disse forbindelser, sa vel som legemidler som inneholder en eller flere av disse forbindelser og deres anvendelser. - Google Patents
(IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan med hoy renhet og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalt derav og en fremgangsmate til fremstilling av disse forbindelser, sa vel som legemidler som inneholder en eller flere av disse forbindelser og deres anvendelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321486B1 NO321486B1 NO20015336A NO20015336A NO321486B1 NO 321486 B1 NO321486 B1 NO 321486B1 NO 20015336 A NO20015336 A NO 20015336A NO 20015336 A NO20015336 A NO 20015336A NO 321486 B1 NO321486 B1 NO 321486B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tri
- bicyclo
- methyl
- dimethylamino
- formula
- Prior art date
Links
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 89
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 74
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 37
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 claims description 18
- -1 phenylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 31
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 3
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N norbornane Chemical compound C1CC2CCC1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår høyrent (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl3-bisyklo[2>2Jl]heptan og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av dette samt en fremgangsmåte for fremstillingen av disse forbindelser så vel som medikamenter som inneholder en eller flere av disse forbindelsene og deres anvendelse.
2-(E)-butendioat (1:1) saltet (fumaratet) av (lR^S^^-C^^-ECr^N^-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I
er et kjent anxiolytisk aktivt prinsipp som ofte betegnes "deramciclan fumarat". Forbindelsen med formel I faller innenfor den definisjonen som er gitt med den generelle formel I i det ungarske patent nr. 179 164, men er ikke detaljert og eksplisitt beskrevet i dette patentet, og heller ikke er dets fremstilling blitt eksemplifisert. Ifølge ungarsk patent nr. 179 164 blir alkanolaminsykloalkyleterene med den generelle formel I fremstilt ved å reagere (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on, det vil si (+)-kamfer med formel II med den tilsvarende organiske metallforbindelsen, hvoretter det fremstilte aduktet underkastet hydrolyse og en hydroksygruppe innføres deretter i produktet i den basiske sidekjeden ved en foretering. Som den organiske metallforbindelsen kan man anvende en Grignardforbindelse eller en organisk alkalimetallforbindelse, fortrinnsvis en litium- eller natriumforbindelse. Fremstillingen av forbindelsen med formel I er som sådan beskrevet i ungarsk patent nr. 212 574. Et prinsipp i denne fremgangsmåten er at rensingen av produktet utføres på et relativt sent trinn av syntesen. Ifølge fremgangsmåten blir (+)-kamferforbindelsen med formel II underkastet en Grignardreaksjon med fenylmagnesiumbromid i dietyleter, og dette gir (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III
med et utbytte på 28% (ifølge GC). Forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III foreligger i en reaksjonsblanding og er ikke isolert. Komplekset blir dekomponert, og reaksjonsblandingen blir omdannet uten rensing til natriumsaltet ved en reaksjon med natriumamid eller natriumhydrid, hvoretter natriumsaltet blir fremstilt ved en reaksjon med vannfritt (2-{klor}-etyl)-dimetylamin i toluen som løsemiddel. Reaksjonsblandingen inneholder foruten basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I (som er tilstede i en mengde fra 20-30%), en betydelig mengde urenheter og utgangsforbindelser, det vil si omsatt (+)-kamfer med formel II, (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol, l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol og bifenyl, trifenylurenheter etc. Basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I blir skilt fra nevnte forurensninger ved ekstraksjon med vandig tartarsyre, hvoretter basen frigjøres og fumaratsaltet blir fremstilt. Den totale mengde uomsatt (+)-kamfer med formel II og (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III forblir i den organiske fasen under tartarsyreekstrasjonstrinnet, og kan brukes om igjen i Grignardreaksjonen etter å ha fjernet løsemiddelet og vannet (det vil si at forbindelsen kan resirkuleres i prosessen). Således kan (+)-kamfer-forbindelsen brukes mer effektivt, ettersom bare ca. 16% av forbindelsen blir brukt uten resirkulering, mens en en- til tregangers resirkulering gir et økt utbytte fra 22 til 25 vekt% henholdsvis.
Det er meget viktig å understreke at en betydelig del av (+)-kamfer-forbindelsen med formel II som brukes i Grignardreaksjonen ikke reagerer, og at dette utgangsmaterialet teknisk ikke kan fjernes fra det forønskede produktet på grunn av de fysiske egenskaper til (+)-kamferforbindelsen, og den labile tilstanden til forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III, ettersom denne er meget følsom for dekomponering. På grunn av dette, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i ungarsk patent nr. 212 574, så skjer alkyleringstrinnet alltid i nærvær av (+)-kamferforbindelsen med formel II.
Dette gjør at den fremgangsmåten som er beskrevet i ungarsk patent nr. 212 574
har en rekke ulemper. Alkalihydridene og -amidene som brukes i det første trinnet av alkyleringsreaksjonen danner salter ikke bare med alkoholen (lR,2S,4R)-(-)-2-[feny]]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III men også med (+)-kamferforbindelsen med formel II, foruten andre forbindelser som inneholder et aktivt hydrogenatom og som er tilstede i reaksjonsblandingen. På grunn av dette så dannes det foruten den forønskede forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-(fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisykIo[2,2,l]heptan med formel I ytterligere alkylerte derivater, det vil si fra den uomsatte (+)-kamferforbindelsen, og den forønskede forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I må deretter innvinnes fra en blanding som inneholder slike urenheter foruten de uomsatte forbindelsene (+)-kamfer og (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel II og III. Den urene forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I kan bare renses, og ufullstendig, ved hjelp av omkrystal li sering fra dimetylformamid. Ved denne omkrystalliseringen kan imidlertid bare ikke-basiske forurensninger fjernes, det vil si de som ikke danner salter.
En ytterligere ulempe ved omkrystallisering fra dimetylformamid er at spor av løsemiddelet ikke kan fjernes fra det forønskede farmasøytiske aktive prinsipp i tilstrekkelig grad. I denne sammenheng skal det bemerkes at ifølge ICH (de internasjonale analytiske krav som er akseptert av US, Japan og EU), så er grensen for dimetylformamid 880 ppm (0,088 vekt%). Årsaken til at nevnte dimetylformamid ikke kan fjernes i tilstrekkelig grad, men at en større mengde forblir i produktet, er at dimetylformamid har et for høyt kokepunkt, og på den annen side, at (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-(metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I er følsom for varmebehandling.
Man har funnet at i forbindelse med alkyleringsreaksjonen av (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III som utføres med (2-{klor}-etyl)-dimetylamin, så gir (+)-kamferforbindelsen med formel II som alltid er tilstede, opphav til dannelsen av betydelige mengder biprodukter, for eksempel (lR^S^^-S-CCZ^IN^-dimetylaminoJ-etyOl-lJ.T-tri-tmetyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V.
Dette biproduktet, det vil si (lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V dannes på følgende måte: Under de betingelser som brukes foreteringsreaksjonen, så danner (+)-kamferforbindelsen med formel II et alkalisalt i stilling 3, og dette igjen reagerer med det (2-{klor}-etyl)-dimetylamin som brukes som alkyleringsmiddel, og gir forbindelsen med formel V. Mengden av biproduktet med formel V kan være så mye som fra 1 til 10%. Løseligheten av fumarat 2-(E)-butendioat (1:1) av forbindelsen (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V er så å si identisk med løseligheten for fumaratet av den forønskede forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, og derfor utkrystalliseres sammen med fumaratet av forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, og forurenser derved det forønskede sluttproduktet. Hvis foreteringen utføres i toluen slik det er beskrevet i ungarsk patent nr. 212 574, så inneholder det produktet man får fremstilt etter saltdannelse i etanol betydelige mengder av urenheten (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V.
Dette saltet er en sterkt uløselig forbindelse og kan omkrystalliseres bare fra dimetylformamid. Denne omkrystalliseringen fra dimetylformamid gir imidlertid ikke forbindelsen (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I i en tilstrekkelig høy renhetsgrad i forhold til de forskjellige lands Farmakopeer av følgende årsaker: a) Det produktet som oppnås etter omkrystallisering fra dimetylformamid inneholder fremdeles forbindelsen (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyO]-U7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V i en mengde som ligger over den tillatte terskelverdien slik denne er definert av Farmakopeen (ca. 0,5%); b) Dimetylformamid har et høyt kokepunkt og kan ikke fjernes fra produktet i forønsket grad, fordi det skjer en dekomponering av produktet ved
kokepunktet for dimetylformamid.
En rensing av de forønskede produkter med en tilstrekkelig renhet til at medikamenter kan fremstilles slik dette er definert i Farmakopeen, kan ikke oppnås ved hjelp av kjente renseprosesser, så som omkrystallisering fra løsemidler eller fraksjonert destillasjon. Ved hjelp av kjente fremgangsmåter kan således (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I mer spesifikt ikke fremstilles med mindre enn 0,2%av(lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etyI)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V, men bare med mer enn 0,5% av denne urenheten.
Ved å ta hensyn til strenge krav som er angitt i Farmakopeen, så vil urenheter som er tilstede i mengder på mer enn 0,2 vekt% true bruken av det aktive prinsippet for farmasøytiske formål. Urenheten (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V kan derfor gi problemer ved anvendelse av forbindelsen med formel I som aktivt prinsipp.
Som en konklusjon kan det angis at når man renser (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I fremstilt ved foregående beskrevne kjente fremgangsmåten, så kan bare dimetylformamid brukes som mulig løsemiddel. Den omkrystalliseringsmetode som imidlertid er beskrevet, er uegnet for fremstillingen av en farmasøytisk aktiv bestanddel som oppfyller de krav som er angitt i Farmakopeen, ettersom dimetylformamid har et så høyt kokepunkt at spor av dette løsemiddelet ikke kan fjernes fra produktet i tilstrekkelig grad. Med så høye temperaturer som er nødvendig, vil forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2"-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I lett bli dekomponert.
Som allerede beskrevet ovenfor, så er (+)-kamferforbindelsen med formel II tilstede under alkyleringsreaksjonen. Fra denne (+)-kamferforbindelsen dannes det en ytterligere forurensning, nemlig (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV.
Hvis et alkalimetallhydrid eller alkalimetallamid brukes som det basiske saltdannende middelet, så er mengden av forurensningen (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV fra 1 til 10%. Denne forbindelsen, det vil si (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV, er tidligere beskrevet i litteraturen (Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem. Abstr. 9340
(1956)). Forbindelsen, det vil si (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV, dannes som følger: Det alkalimetallhydrid eller alkalimetallamid som brukes for natriumsaltdannelsen under foreteringstrinnet, reduserer fra 1 til 10% av (+)-kamferforbindelsen med formel II til borneol, som under de brukte reaksjonsbetingelser omdannes til alkalimetallsaltet, og dette inngår sammen med (2-{klor}-etyl)-dimetylamin i en alkyleringsreaksjon. Imidlertid kan borneoleteren (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV skilles fra den forønskede forbindelsen, (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, under opparbeiding av reaksjonsblandingen.
Det grunnleggende problemet i foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, og som inneholder mengder av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V som er tilstrekkelig små til at man kan oppfylle de krav som er nødvendig for å kunne anvende forbindelsen for farmasøytiske formål, foruten en fremgangsmåte for å fremstille slike forbindelser uten at man nødvendigvis må anvende et omkrystalliserings-/rensetrinn, noe som i ethvert tilfelle bare vil føre til utilstrekkelig rensing, og som vil redusere utbyttet, foruten å ha den ulempen at gjenværende løsemiddel ikke vil kunne fjernes fra sluttproduktet i tilstrekkelig grad, selv ved kompliserte fremgangsmåter, så vel som medikamenter som inneholder en eller flere av disse forbindelser, og deres anvendelse.
Dette problemet er løst ved foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Overraskende er nå ovennevnte problem løst ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, hvor det er tilveiebrakt et nytt produkt som ikke kunne fremstilles ved tidligere kjente fremgangsmåter.
Den foreliggende oppfinnelse er basert på den overraskende oppdagelsen at hvis reaksjonen mellom den reaksjonsblanding som inneholder forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og (2-{klor}-etyl)-dimetylamin utføres i nærvær av et alkalimetallhydrid eller alkalimetallamid i et medium som inneholder dioksan som løsemiddel, så forskyves reaksjonen sterkt mot dannelsen av det forønskede (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, og hvor biproduktet (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l ]heptan-2-on med formel V bare dannes i minimale mengder. Denne oppdagelsen gjør det mulig å fremstille den forønskede forbindelsen, det vil si (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I slik at dette bare inneholder mindre enn 0,2% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V. Den forønskede forbindelsen, det vil si (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I kan således fremstilles direkte slik at den oppfyller de krav som er angitt i Farmakopeen med hensyn til renhet og restinnhold av løsemiddel.
Alle de prosentsatser som er angitt i foreliggende søknad når det gjelder innhold av forbindelsene med formel I og V og for andre forbindelser, er bestemt ved gasskromatografiske analyser, og er beregnet som forholdet mellom arealet under en gitt topp og det totale areal under alle toppene.
Det er følgelig en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I
og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at de ikke inneholder mer enn 0,2% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Begrepet "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" slik det brukes her, betyr salter dannet med uorganiske syrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer som eddiksyre, tartarsyre, ravsyre, eplesyre, melkesyre, sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre. Saltet som er dannet med fumarsyre har spesielt fordelaktige egenskaper.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptanet med formel I har tre asymmetriske sentra, nemlig i stillingene 1, 2 og 4.
Ifølge en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebrakt (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1), karakterisert ved at det ikke inneholder mer enn 0,2% (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).
Spesielt er ovennevnte (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge foreliggende oppfinnelse, karakterisert ved at de ikke inneholder mer enn 0,1%, da spesielt ikke mer enn 0,05% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V, eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Mer spesielt foretrukket er det at ovennevnte (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) karakterisert ved at det ikke inneholder mer enn 0,1%, da spesielt ikke mer enn 0,05% av (lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for å fremstille (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge foreliggende oppfinnelse, ved å omdanne (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on {(+)-kamfer} med formel II •
til (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel
III
ved å reagere førstnevnte med en metall-organisk forbindelse, og hvis det er nødvendig, utføre en dekomponering, hensiktsmessig ved hydrolyse, av reaksjonsproduktet, og deretter reagere det fremstilte (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III, med et (2-{halogen}-etyl)-dimetylamin i nærvær av et basisk saltdannende middel i et organisk løsemiddel, og hvis det er ønskelig, omdanne basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, til et salt, karakterisert ved å utføre reaksjonen mellom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og (2-{halogen}-etyl)-dimetylamin i et medium som inneholder dioksan som et løsemiddel. Oppfinnelsen er ikke begrenset til bruken av dioksan som det eneste løsemiddelet, men omfatter også anvendelsen av et løsemiddel som inneholder minst 50 vekt%, fortrinnsvis 75 vekt% dioksan.
Det vesentlige trekket ved foreliggende fremgangsmåte er at alkyleringen utføres i et løsemiddel som ikke begunstiger alkyleringsreaksjonen i stilling 3 i (+)-kamferforbindelsen med formel II i nærvær av et basisk saltdannende middel. Man har funnet at dioksan med fordel kan brukes til dette formål.
Hensiktsmessig kan et fenylmagnesiumhalogenid brukes som en metall-organisk forbindelse i en reaksjon av Grignard-typen. Ytterligere eksempler er fenylalkaliforbindelser, så som fenyllitium.
Fenylmagnesiumbromid blir fortrinnsvis brukt. Fenylmagnesiumklorid kan også brukes.
Egnet kan fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utføres som følger:
I det første trinnet av foreliggende fremgangsmåte blir (+)-kamferforbindelsen med formel II underkastet en Grignardreaksjon, for eksempel med fenylmagnesiumbromid. Denne reaksjonen utføres på en måte som i seg selv er kjent. Som reaksjonsmedium kan man fortrinnsvis bruke tetrahydrofuran. Fenylmagnesiumbromid kan brukes i en mengde på fra 1 til 3 mol, fortrinnsvis ca. 1,5 mol i forhold til 1 mol av (+)-kamferforbindelsen med formel II. Fremgangsmåten kan fortrinnsvis gjennomføres ved først å fremstille Grignardreagensen fra magnesium og brombenzen i det anvendte løsemiddelet, og deretter tilsette løsningen av (+)-kamferforbindelsen med formel II i et organisk løsemiddel ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Det er foretrukket å bruke samme løsemiddel for fremstillingen av Grignardreagensen og for å løse (+)-kamferforbindelsen med formel II. Som et løsemiddel kan man med fordel bruke tetrahydrofuran. Reaksjonen kan med fordel utføres ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Reaksjonsblandingen blir så avkjølt, og det fremstilte aduktet blir hydrolysert. Hydrolysen kan utføres på kjent måte, fortrinnsvis i et surt medium. Det er foretrukket å bruke saltsyre for dette formålet.
Den fremstilte (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III kan etter dekomponeringen av Grignardkomplekset underkastes en alkylering uten å rense reaksjonsblandingen. Reaksjonen kan således utføres i nærvær av uomsatt (+)-kamferforbindelse med formel II. Dette fører imidlertid bare til dannelsen av mindre mengder av alkylerte biprodukter, fordi ifølge den foreliggende fremgangsmåte, så blir dannelsen av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V undertrykket.
Som nevnt ovenfor ble alkyleringen utført i et løsemiddel som ikke begunstiger alkyleringsreaksjonen i stilling 3 i (+)-kamferforbindelsen med formel II, det vil si at stilling 3 i denne forbindelsen bare blir alkylert i meget liten grad. Dioksan blir brukt som det organiske løsemiddelet, fordi i et medium som inneholder dioksan vil alkyleringen av (+)-kamferforbindelsen med formel II bare skje i meget liten grad, og følgelig vil mengden av det uønskede (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V i sluttproduktet (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[feny!]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, ikke være mer enn 0,2 vekt%.
De asymmetriske sentrene i (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I i stillingene l og 4 er avledet fra (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on {(+)-kamfer}med formel II.
Alkyleringen utføres i nærvær av et basisk saltdannende middel. Med begrepet "basisk saltdannende middel" forstås basiske forbindelser som omdanner hydroksygruppen til et salt. For dette formål kan man med fordel bruke alkalimetallamider, for eksempel natriumamid eller alkalimetallhydrider, for eksempel natriumhydrid. Det er foretrukket å bruke natriumamid.
Som et (2-{halogen}-etyl)-dimetylamin er det foretrukket å bruke (2-{klor}-etyl)-dimetylamin.
Det basiske saltdannende middelet blir fortrinnsvis brukt i en mengde fra 1 til 3 mol, fortrinnsvis 1,5 til 2 mol i forhold til 1 mol av (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III. Mengden av alkyleringsmiddelet er med fordel fra 1,0 til 2,5 mol, fortrinnsvis 1 til 1,1 mol i forhold til det basiske saltdannende middelet. Alkyleringsreaksjonen mellom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og (2-{halogen}-etyl)-dimetylaminet skjer fortrinnsvis under oppvarming, da spesielt ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. Egnet er reaksjonstiden mellom 3 og 5 timer, og en fordelaktig reaksjonstid er ca. 4 timer.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptanet med formel I kan omdannes til et farmasøytisk akseptabel salt, fortrinnsvis fumaratet, eventuelt uten å isolere førstnevnte. Dette kan skje på følgende måte. De uorganiske saltene fjernes fra reaksjonsblandingen etter alkyleringen ved filtrering ved temperaturer mellom 0 og 30°C, fortrinnsvis ca. 20° C, hvoretter den tilsvarende farmasøytisk akseptable syren, fortrinnsvis fumarsyre, blir tilsatt filtratet i omkring en ekvimolar mengde (1,0 til 1,5 mol). Det krystallinske produktet som er utfelt fra mediet, for eksempel et dioksanholdig medium, blir så frafiltrert.
Ettersom (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptanet med formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, da spesielt (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) fremstilt ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte, bare inneholder i overensstemmelse med de krav som er fastlagt i Pharmacopoeia, mindre enn 0,2% av(lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter henholdsvis, så har man ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte eliminert den tidligere utilstrekkelige rensing som ble oppnådd ved hjelp av kjente fremgangsmåter, og det er således intet behov for å fjerne spor av dimetylformamid fra det farmasøytisk aktive prinsipp ved fremgangsmåter som er uegnede for det gitte formål. Denne sistnevnte fremgangsmåten representerer således en betydelig fordel ettersom det er umulig å fjerne dimetylformamid i nødvendig grad på grunn av dets høye temperatur ved hvilken det skjer en dekomponering av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I.
Fordelen ved den foreliggende fremgangsmåten er at i tillegg til å tilveiebringe et høyrent produkt som oppfyller de strenge krav som er fastlagt i Farmakopeen, så kan fremgangsmåten utføres med utmerkede utbytter. Således er det vist et utbytte på ca. 46% i eksemplene, og dette er betydelig høyere enn det som tidligere har vært beskrevet, og som ikke har oversteget 25% selv når (+)-kamferforbindelsen har vært resirkulert flere ganger.
En ytterligere hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe medikamenter som er karakterisert ved at de inneholder som et aktivt prinsipp en eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse slik dette er definert ovenfor, fordelaktig sammen med ett eller flere farmasøytisk vanlig kjente bærere eller fortynningsmidler.
Medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2<*->{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) som et aktivt prinsipp.
Medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis og egnet i form av farmasøytiske preparater. Disse kan fremstilles ved hjelp av kjente farmasøytiske metoder. Preparatene er fortrinnsvis egnet for oral administrering, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, eller for parenteral administrering, for eksempel intravenøst, perkutenøst eller som intramuskulære injiserbare løsninger. Sammensetningene kan inneholde vanlige kjente bærere, for eksempel stivelse, laktose og/eller kalsiumkarbonat, og/eller vann, polyalkylenglykoler, natriumklorid løsning og/eller dekstroseløsning. De farmasøytiske preparatene kan også inneholde vanlig kjente farmasøytiske tilsetningsstoffer, for eksempel emulgeringsmidler, stabilisatorer, suspenderingsmidler og/eller nedbrytningsmidler, salter for å modifisere det osmotiske trykk, buffere og/eller antioksidanter.
En ytterligere hensikt ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe anvendelsen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innenfor den ovenfor angitte definisjon, for fremstilling av anxiolytiske medikamenter.
Fortrinnsvis blir (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) brukt som en forbindelse ifølge oppfinnelsen innenfor den ovenfor angitte definisjon.
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved hjelp av de følgende eksempler. De smeltepunkter som er gitt i eksemplene er ukorrigerte.
Eksempel 1
( lR. 2S. 4RVM- 2- K2,-( N. N- dimetvlaminol- etoksv) l- 2-[ fenvl1- l, 7, 7- tri- rmetvll-bisvklo[ 2, 2, llheptan fumarat ( 1:1) [ formel II
Grienardreaksjon
En suspensjon av 48,6 g (1,5 g atom) magnesiumspon og 600 ml vannfri tetrahydrofuran i en 20 ml porsjon av en blanding av 236 g (1,5 mol) brombenzen og 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt ved kokepunktet. Så snart Grignardreaksjonen var startet, ble den gjenværende del av brombenzenblandingen tilsatt dråpevis til suspensjonen i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til koking inntil magnesiumet var fullstendig løst. Grignardforbindelsen ble så tilsatt en løsning av 152,2 g (1,0 mol) av (+)-kamferforbindelsen med formel II og 300 ml vannfri tetrahydrofuran under konstant oppvarming til koking i løpet av en halv time, hvoretter reaksjonsblandingen ble holdt på koking i ytterligere 5 timer.
Hydrolyse
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og så helt over i en blanding av 500 ml heptan, 400 g is, 30 g natriumklorid og 150 ml konsentrert saltsyre under røring ved 0°C. Den organiske fasen ble utskilt og gjort alkalisk til pH 10 ved å tilsette en 25% vekt/volum vandig ammoniumhydroksidløsning. Etter gjentatt separasjon ble løsningen tørket og fordampet i vakuum. Det ble således fremstilt 220 g av en fargeløs olje.
Analyse ved hjelp av gasskromatografi
- Testen ble gjennomført i en Perkin Eimer Autosystem gasskromatograf.
- Lengde 10 m (0,25 mm).
- En 14% cyanopropyl 14% metylpolysiloksanfiksert fase (CPSU-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]) kapillærkolonne blir brukt.
- Injeksjon blir utført ved 200°C.
- Varmehastighet: 10°C/minutt.
- Bærergass: Helium.
- Detektor: FID, injeksjonstemperatur 200°C, sluttemperatur 250°C, gasstrykk 40 kPa.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol-innhold: 66,5%
(+)-kamferinnhold: 25%.
Foreterine
En suspensjon av 45,5 g (1,05 mol) natriumamid (innhold: 90% vekt/vekt) og 500 ml vannfri dioksan, ble tilsatt en blanding av 220 g av den fargeløse olje som var fremstilt ved hydrolysen, og som inneholdt (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisykIo[2,2,l]heptan-2-ol og 100 ml med vannfri dioksan ved kokepunktet i løpet av en halv time. Blandingen ble kokt i 2 timer, og så tilsatt 113,0 g (1,05 mol) (2-{klor}-etyl)-dimetylamin, og reaksjonsblandingen ble kokt i ytterligere 4 timer.
Dannelsen av fumaratsaltet
Suspensjonen ble avkjølt til 20°C, filtrert, og det klare filtratet ble tilsatt 121,9 g (1,05 mol) fumarsyre under kraftig røring. Reaksjonsblandingen ble kokt i 10 minutter, avkjølt til 15°C, rørt i ytterligere 1 time og så filtrert. Filterkaken ble vasket med dioksan, vann og etanol, ble så tørket ved 80°C inntil den var fri for løsemidler. Det ble således fremstilt 190,5 g (0,456 mol) hvite krystaller, utbytte 45,6% [basert på (+)-kamferj. Smeltepunktet for de hvite krystallene var 214-216°
C.
Analyse for formelen C20H31NOC4H4O4 (417,55)
Beregnet: C% = 69,03%; H% = 8,45 %; N% = 3,35%;
Funnet: C% = 69,06%; H% = 8,42 %; N% = 3,39%.
[ afo =- 92, 5" (c = 0,4, dimetylsulfoksid, 435 nm).
Produktet inneholder mindre enn 0,05% av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1) som forurensning.
Eksempel 2 (sammenlignende eksempel)
( lRt2S. 4R)- M- 2- ff2,-{ NtN- dimervlamipoNetoksv) l- 2- lfenvl1- lJ. 7- tri- lmetvn-bisyklo[ 2, 2Jlheptan fumarat ( 1:1) 1 form el II
Reproduksjon av den fremgangsmåten som er beskrevet i det ungarske patent nr. 212 574
Grignardreaksjon
En Grignardforbindelse fremstilt fra 5,52 g (0,23 g atom) magnesiumspon og 36,1 g (0,23 mol) brombenzen i 200 ml vannfri dietyleter, ble tilsatt en løsning av 30,4 g (0,20 mol) av (+)-kamfer og 50 ml vannfri dietyleter. Reaksjonsblandingen ble kokt i 5 timer. Grignardkomplekset ble dekomponert ved å tilsette en iskald vandig løsning av 20 g ammoniumklorid, hvoretter blandingen ble vasket tre ganger med 30 ml vann hver gang, utskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved fordamping. Det ble således fremstilt 40,5 g av en fargeløs olje, som inneholdt følgende bestanddeler slik dette var analysert ved hjelp av gasskromatografi.
57,5% av (+)-kamferforbindelsen med formel II;
5,8% av l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol[borneol];
34,5% av (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1 ]heptan-2-ol
med formel III; og
2,2% av ytterligere forurensninger i mindre mengder.
Fore tering
En suspensjon av 3,4 g (67 millimol) natriumhydrid (47,5% per vekt/vekt dispersjon) og 50 ml vannfri toluen ble tilsatt en løsning av 40,0 g av den oljen som var fremstilt i Grignardreaksjonen og som inneholdt (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III, og 30 ml vannfri tolen. Reaksjonsblandingen ble kokt i l time, og ble så ved kokepunktet tilsatt en løsning av 6,85 g (67 millimol) av (2-{kior}-etyl)-dimetylamin og 10 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble så kokt i ytterligere 4 timer.
Separasjon
Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med 25 ml vann hver gang. Produktet ble ekstrahert med tre like porsjoner av en løsning av 18 g (0,12 mol) tartarsyre og 40 ml vann. Fasene ble utskilt, de vandige lagene ble slått sammen, gjort alkaliske til pH 10 med en konsentrert ammoniumhydroksidløsning, og deretter ekstrahert tre ganger med 20 ml dikloretan hver gang, tørket over magnesiumsulfat hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Det ble således fremstilt 14,5 g av en fargeløs olje som hadde følgende innhold slik dette kunne påvises ved gasskromatografianalyse: 74,2% av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I;
16,5% av(lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV;
6,5% av(lR,3S,4R)-3-((2,-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V; og
noen ytterligere uidentifiserte forurensninger, hver i en mengde under 1%.
Fremstilling av fumaratsaltet
En løsning av 14,0 g av basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I ble satt fri fra tartarsaltet, og tilsatt 150 ml metanol og 5,07 g (43,6 millimol) fumarsyre ved 70° C. Produktet ble filtrert ved 0°C og omkrystallisert fra 50 ml dimetylformamid.
Det ble således fremstilt 13,5 g av det forønskede produkt, det vil si (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) med formel I i form av hvite krystaller. Utbytte 16, 2% [basert på (+)-kamfer]. Ifølge gasskromatografianalysen inneholdt produktet 0,5%av(lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V. Smeltepunkt: 214-216°C.
Analyse for formelen C2oH3iNO-C4H404 (417,55)
Beregnet: C% = 69,03%; H% = 8,45 %; N% = 3,35%;
Funnet: C% = 69,16%; H% = 8,52 %; N% = 3,32%.
Claims (1)
1. (lR,2S,4R)-(-)-24(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l}7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I
og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
karakterisert ved å at den ikke inneholder mer enn 0,2% av (1R,3S,4R)-3-[(2*-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V
eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.;2. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) ifølge krav 1,
karakterisert ved at det ikke inneholder mer enn 0,2% av (lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).;3. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2<*.>{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyk!o[2,2,l]heptan med formel I krav 1 eller 2 og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at de ikke inneholder mer enn 0,05% (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V, eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
4. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det ikke inneholder mer enn 0,05% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).
5. Fremgangsmåte for fremstilling av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptanet med formel I og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge ethvert av kravene 1 til 4, ved å omdanne (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on {(+)-kamfer} med formel II
til (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III
ved å reagere den førstnevnte med en metall-organisk forbindelse, og hvis nødvendig, utføre en dekomponering av reaksjonsproduktet, og deretter reagere det fremstilte (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1 ]heptan-2-ol med formel III med et (2-{haIogen}-etyl)-dimetylamin i nærvær av et basisk saltdannende middel i et organisk løsemiddel, og hvis ønskelig, omdanne den fremstilte basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I til et salt, karakterisert ved å utføre reaksjonen mellom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyI]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og (2-{halogen}-etyl)-dimetylamin i et medium som inneholder dioksan som løsemiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at et fenylmagnesiumhalogenid brukes som en metall-organisk forbindelse i en reaksjon av Grignard-typen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6,
karakterisert ved at fenylmagnesiumbromid blir brukt.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 7,
karakterisert ved at fenylmagnesiumklorid blir brukt.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 8,
karakterisert ved at 2(- {halogen} -etyl)-dimetylamin blir brukt som et (2-{klor} etyl)-dimetylamin.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 9,
karakterisert ved at natriumamid blir brukt som et basisk saltdannende middel.
11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 10,
karakterisert ved at alkyleringsreaksjonen mellom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og 2(-{halogen} - etyl)-dimetylamin utføres under oppvarming, da spesielt ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.
12. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 11,
karakterisert ved at omdannelsen av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I til fumaratet (1:1), utføres uten isolering av førstnevnte.
13. Medikament,
karakterisert ved at de som aktivt prinsipp inneholder en eller flere forbindelser ifølge ethvert av kravene 1 til 4 og ikke mer enn 0,2% av (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V innenfor de definisjoner som her er angitt, fordelaktig sammen med ett eller flere farmasøytisk kjente fortynningsmidler.
14. Medikament ifølge krav 13,
karakterisert ved at de inneholder (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) ifølge krav 2 eller 4 som aktivt prinsipp, og ikke mer enn 0,2% eller ikke mer enn 0,05% henholdsvis av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).
15. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av kravene 1 til 4 som ikke inneholder mer enn 0,2% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V innenfor de definisjoner som her er angitt, for fremstilling av anxiolytiske medikamenter.
16. Anvendelse ifølge krav 15,
hvori (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) ifølge krav 2 eller 4, blir brukt som en forbindelse ifølge krav 1 til 4, og som ikke inneholder mer enn 0,2% eller ikke mer enn 0,05% henholdsvis av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
PCT/HU2000/000044 WO2000068183A2 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20015336D0 NO20015336D0 (no) | 2001-10-31 |
NO20015336L NO20015336L (no) | 2002-01-08 |
NO321486B1 true NO321486B1 (no) | 2006-05-15 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20015336A NO321486B1 (no) | 1999-05-11 | 2001-10-31 | (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan med hoy renhet og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalt derav og en fremgangsmate til fremstilling av disse forbindelser, sa vel som legemidler som inneholder en eller flere av disse forbindelser og deres anvendelser. |
NO20015352A NO321487B1 (no) | 1999-05-11 | 2001-11-01 | Fremgangsmate for a fremstille (IR,2S,4R)-(-)-2-[2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan og farmasoytiskakseptable addisjonssalter derav |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20015352A NO321487B1 (no) | 1999-05-11 | 2001-11-01 | Fremgangsmate for a fremstille (IR,2S,4R)-(-)-2-[2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan og farmasoytiskakseptable addisjonssalter derav |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6242386B1 (no) |
EP (4) | EP1177167B1 (no) |
JP (2) | JP4031203B2 (no) |
KR (3) | KR100685071B1 (no) |
CN (2) | CN1173928C (no) |
AR (2) | AR023900A1 (no) |
AT (4) | ATE246170T1 (no) |
AU (2) | AU777737B2 (no) |
BG (2) | BG64442B1 (no) |
BR (2) | BR0010406A (no) |
CA (2) | CA2369393C (no) |
CO (1) | CO5170480A1 (no) |
CZ (4) | CZ20014051A3 (no) |
DE (4) | DE60002117T2 (no) |
DK (4) | DK1177166T3 (no) |
EA (2) | EA002164B1 (no) |
EE (2) | EE04638B1 (no) |
ES (4) | ES2194643T3 (no) |
FR (2) | FR2793490B1 (no) |
HK (2) | HK1031220A1 (no) |
HR (2) | HRP20000290B1 (no) |
HU (1) | HU227114B1 (no) |
IL (4) | IL146420A0 (no) |
IS (2) | IS2570B (no) |
LT (2) | LT4927B (no) |
MX (2) | MXPA01011423A (no) |
MY (2) | MY123523A (no) |
NO (2) | NO321486B1 (no) |
NZ (2) | NZ515917A (no) |
PL (2) | PL202956B1 (no) |
PT (4) | PT1177167E (no) |
SI (4) | SI1177167T1 (no) |
SK (4) | SK6892000A3 (no) |
TR (2) | TR200200147T2 (no) |
TW (2) | TWI286541B (no) |
UA (2) | UA61122C2 (no) |
WO (2) | WO2000068181A2 (no) |
ZA (2) | ZA200108958B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
SK50812006A3 (sk) * | 2004-03-12 | 2007-03-01 | Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. | Kombinácia deramciklanu a opioidov ako analgetík |
JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
CN102648174B (zh) | 2009-11-19 | 2016-04-27 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 | 芳基化莰烯、它们的制备方法及其用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU179164B (en) | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
HUP9900445A2 (hu) | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO321486B1 (no) | (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan med hoy renhet og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalt derav og en fremgangsmate til fremstilling av disse forbindelser, sa vel som legemidler som inneholder en eller flere av disse forbindelser og deres anvendelser. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |