NO321486B1

NO321486B1 - (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan med hoy renhet og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalt derav og en fremgangsmate til fremstilling av disse forbindelser, sa vel som legemidler som inneholder en eller flere av disse forbindelser og deres anvendelser.

Info

Publication number: NO321486B1
Application number: NO20015336A
Authority: NO
Inventors: Tibor Mezei; Zoltan Budai; Gyula Simig; Marta Porcs-Makkay; Gyorgy Krasznai; Kalman Nagy; Gyorgy Vereczkeyne Donath; Tibor Szabo; Norbert Nemeth; Janos Szulagyi; Hyula Lukacs
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1999-05-11
Filing date: 2001-10-31
Publication date: 2006-05-15
Also published as: CZ20001722A3; PT1177167E; CA2369393C; EP1052245A3; NO321487B1; ATE237579T1; WO2000068183A2; EE200100595A; FR2793490A1; EP1052245A2; US6624201B2; FR2793489A1; KR20010112486A; SK285780B6; SK16232001A3; EA200000411A2; TW528742B; PL202956B1; NO20015352D0; NO20015336L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår høyrent (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl3-bisyklo[2>2Jl]heptan og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av dette samt en fremgangsmåte for fremstillingen av disse forbindelser så vel som medikamenter som inneholder en eller flere av disse forbindelsene og deres anvendelse.

2-(E)-butendioat (1:1) saltet (fumaratet) av (lR^S^^-C^^-ECr^N^-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I

er et kjent anxiolytisk aktivt prinsipp som ofte betegnes "deramciclan fumarat". Forbindelsen med formel I faller innenfor den definisjonen som er gitt med den generelle formel I i det ungarske patent nr. 179 164, men er ikke detaljert og eksplisitt beskrevet i dette patentet, og heller ikke er dets fremstilling blitt eksemplifisert. Ifølge ungarsk patent nr. 179 164 blir alkanolaminsykloalkyleterene med den generelle formel I fremstilt ved å reagere (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on, det vil si (+)-kamfer med formel II med den tilsvarende organiske metallforbindelsen, hvoretter det fremstilte aduktet underkastet hydrolyse og en hydroksygruppe innføres deretter i produktet i den basiske sidekjeden ved en foretering. Som den organiske metallforbindelsen kan man anvende en Grignardforbindelse eller en organisk alkalimetallforbindelse, fortrinnsvis en litium- eller natriumforbindelse. Fremstillingen av forbindelsen med formel I er som sådan beskrevet i ungarsk patent nr. 212 574. Et prinsipp i denne fremgangsmåten er at rensingen av produktet utføres på et relativt sent trinn av syntesen. Ifølge fremgangsmåten blir (+)-kamferforbindelsen med formel II underkastet en Grignardreaksjon med fenylmagnesiumbromid i dietyleter, og dette gir (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III

med et utbytte på 28% (ifølge GC). Forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III foreligger i en reaksjonsblanding og er ikke isolert. Komplekset blir dekomponert, og reaksjonsblandingen blir omdannet uten rensing til natriumsaltet ved en reaksjon med natriumamid eller natriumhydrid, hvoretter natriumsaltet blir fremstilt ved en reaksjon med vannfritt (2-{klor}-etyl)-dimetylamin i toluen som løsemiddel. Reaksjonsblandingen inneholder foruten basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I (som er tilstede i en mengde fra 20-30%), en betydelig mengde urenheter og utgangsforbindelser, det vil si omsatt (+)-kamfer med formel II, (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol, l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol og bifenyl, trifenylurenheter etc. Basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I blir skilt fra nevnte forurensninger ved ekstraksjon med vandig tartarsyre, hvoretter basen frigjøres og fumaratsaltet blir fremstilt. Den totale mengde uomsatt (+)-kamfer med formel II og (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III forblir i den organiske fasen under tartarsyreekstrasjonstrinnet, og kan brukes om igjen i Grignardreaksjonen etter å ha fjernet løsemiddelet og vannet (det vil si at forbindelsen kan resirkuleres i prosessen). Således kan (+)-kamfer-forbindelsen brukes mer effektivt, ettersom bare ca. 16% av forbindelsen blir brukt uten resirkulering, mens en en- til tregangers resirkulering gir et økt utbytte fra 22 til 25 vekt% henholdsvis.

Det er meget viktig å understreke at en betydelig del av (+)-kamfer-forbindelsen med formel II som brukes i Grignardreaksjonen ikke reagerer, og at dette utgangsmaterialet teknisk ikke kan fjernes fra det forønskede produktet på grunn av de fysiske egenskaper til (+)-kamferforbindelsen, og den labile tilstanden til forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III, ettersom denne er meget følsom for dekomponering. På grunn av dette, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i ungarsk patent nr. 212 574, så skjer alkyleringstrinnet alltid i nærvær av (+)-kamferforbindelsen med formel II.

Dette gjør at den fremgangsmåten som er beskrevet i ungarsk patent nr. 212 574

har en rekke ulemper. Alkalihydridene og -amidene som brukes i det første trinnet av alkyleringsreaksjonen danner salter ikke bare med alkoholen (lR,2S,4R)-(-)-2-[feny]]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III men også med (+)-kamferforbindelsen med formel II, foruten andre forbindelser som inneholder et aktivt hydrogenatom og som er tilstede i reaksjonsblandingen. På grunn av dette så dannes det foruten den forønskede forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-(fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisykIo[2,2,l]heptan med formel I ytterligere alkylerte derivater, det vil si fra den uomsatte (+)-kamferforbindelsen, og den forønskede forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I må deretter innvinnes fra en blanding som inneholder slike urenheter foruten de uomsatte forbindelsene (+)-kamfer og (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel II og III. Den urene forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I kan bare renses, og ufullstendig, ved hjelp av omkrystal li sering fra dimetylformamid. Ved denne omkrystalliseringen kan imidlertid bare ikke-basiske forurensninger fjernes, det vil si de som ikke danner salter.

En ytterligere ulempe ved omkrystallisering fra dimetylformamid er at spor av løsemiddelet ikke kan fjernes fra det forønskede farmasøytiske aktive prinsipp i tilstrekkelig grad. I denne sammenheng skal det bemerkes at ifølge ICH (de internasjonale analytiske krav som er akseptert av US, Japan og EU), så er grensen for dimetylformamid 880 ppm (0,088 vekt%). Årsaken til at nevnte dimetylformamid ikke kan fjernes i tilstrekkelig grad, men at en større mengde forblir i produktet, er at dimetylformamid har et for høyt kokepunkt, og på den annen side, at (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-(metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I er følsom for varmebehandling.

Man har funnet at i forbindelse med alkyleringsreaksjonen av (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III som utføres med (2-{klor}-etyl)-dimetylamin, så gir (+)-kamferforbindelsen med formel II som alltid er tilstede, opphav til dannelsen av betydelige mengder biprodukter, for eksempel (lR^S^^-S-CCZ^IN^-dimetylaminoJ-etyOl-lJ.T-tri-tmetyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V.

Dette biproduktet, det vil si (lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V dannes på følgende måte: Under de betingelser som brukes foreteringsreaksjonen, så danner (+)-kamferforbindelsen med formel II et alkalisalt i stilling 3, og dette igjen reagerer med det (2-{klor}-etyl)-dimetylamin som brukes som alkyleringsmiddel, og gir forbindelsen med formel V. Mengden av biproduktet med formel V kan være så mye som fra 1 til 10%. Løseligheten av fumarat 2-(E)-butendioat (1:1) av forbindelsen (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V er så å si identisk med løseligheten for fumaratet av den forønskede forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, og derfor utkrystalliseres sammen med fumaratet av forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, og forurenser derved det forønskede sluttproduktet. Hvis foreteringen utføres i toluen slik det er beskrevet i ungarsk patent nr. 212 574, så inneholder det produktet man får fremstilt etter saltdannelse i etanol betydelige mengder av urenheten (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V.

Dette saltet er en sterkt uløselig forbindelse og kan omkrystalliseres bare fra dimetylformamid. Denne omkrystalliseringen fra dimetylformamid gir imidlertid ikke forbindelsen (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I i en tilstrekkelig høy renhetsgrad i forhold til de forskjellige lands Farmakopeer av følgende årsaker: a) Det produktet som oppnås etter omkrystallisering fra dimetylformamid inneholder fremdeles forbindelsen (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyO]-U7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V i en mengde som ligger over den tillatte terskelverdien slik denne er definert av Farmakopeen (ca. 0,5%); b) Dimetylformamid har et høyt kokepunkt og kan ikke fjernes fra produktet i forønsket grad, fordi det skjer en dekomponering av produktet ved

kokepunktet for dimetylformamid.

En rensing av de forønskede produkter med en tilstrekkelig renhet til at medikamenter kan fremstilles slik dette er definert i Farmakopeen, kan ikke oppnås ved hjelp av kjente renseprosesser, så som omkrystallisering fra løsemidler eller fraksjonert destillasjon. Ved hjelp av kjente fremgangsmåter kan således (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I mer spesifikt ikke fremstilles med mindre enn 0,2%av(lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etyI)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V, men bare med mer enn 0,5% av denne urenheten.

Ved å ta hensyn til strenge krav som er angitt i Farmakopeen, så vil urenheter som er tilstede i mengder på mer enn 0,2 vekt% true bruken av det aktive prinsippet for farmasøytiske formål. Urenheten (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V kan derfor gi problemer ved anvendelse av forbindelsen med formel I som aktivt prinsipp.

Som en konklusjon kan det angis at når man renser (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I fremstilt ved foregående beskrevne kjente fremgangsmåten, så kan bare dimetylformamid brukes som mulig løsemiddel. Den omkrystalliseringsmetode som imidlertid er beskrevet, er uegnet for fremstillingen av en farmasøytisk aktiv bestanddel som oppfyller de krav som er angitt i Farmakopeen, ettersom dimetylformamid har et så høyt kokepunkt at spor av dette løsemiddelet ikke kan fjernes fra produktet i tilstrekkelig grad. Med så høye temperaturer som er nødvendig, vil forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2"-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I lett bli dekomponert.

Som allerede beskrevet ovenfor, så er (+)-kamferforbindelsen med formel II tilstede under alkyleringsreaksjonen. Fra denne (+)-kamferforbindelsen dannes det en ytterligere forurensning, nemlig (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV.

Hvis et alkalimetallhydrid eller alkalimetallamid brukes som det basiske saltdannende middelet, så er mengden av forurensningen (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV fra 1 til 10%. Denne forbindelsen, det vil si (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV, er tidligere beskrevet i litteraturen (Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem. Abstr. 9340

(1956)). Forbindelsen, det vil si (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV, dannes som følger: Det alkalimetallhydrid eller alkalimetallamid som brukes for natriumsaltdannelsen under foreteringstrinnet, reduserer fra 1 til 10% av (+)-kamferforbindelsen med formel II til borneol, som under de brukte reaksjonsbetingelser omdannes til alkalimetallsaltet, og dette inngår sammen med (2-{klor}-etyl)-dimetylamin i en alkyleringsreaksjon. Imidlertid kan borneoleteren (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV skilles fra den forønskede forbindelsen, (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, under opparbeiding av reaksjonsblandingen.

Det grunnleggende problemet i foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, og som inneholder mengder av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V som er tilstrekkelig små til at man kan oppfylle de krav som er nødvendig for å kunne anvende forbindelsen for farmasøytiske formål, foruten en fremgangsmåte for å fremstille slike forbindelser uten at man nødvendigvis må anvende et omkrystalliserings-/rensetrinn, noe som i ethvert tilfelle bare vil føre til utilstrekkelig rensing, og som vil redusere utbyttet, foruten å ha den ulempen at gjenværende løsemiddel ikke vil kunne fjernes fra sluttproduktet i tilstrekkelig grad, selv ved kompliserte fremgangsmåter, så vel som medikamenter som inneholder en eller flere av disse forbindelser, og deres anvendelse.

Dette problemet er løst ved foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Overraskende er nå ovennevnte problem løst ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, hvor det er tilveiebrakt et nytt produkt som ikke kunne fremstilles ved tidligere kjente fremgangsmåter.

Den foreliggende oppfinnelse er basert på den overraskende oppdagelsen at hvis reaksjonen mellom den reaksjonsblanding som inneholder forbindelsen (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og (2-{klor}-etyl)-dimetylamin utføres i nærvær av et alkalimetallhydrid eller alkalimetallamid i et medium som inneholder dioksan som løsemiddel, så forskyves reaksjonen sterkt mot dannelsen av det forønskede (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, og hvor biproduktet (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l ]heptan-2-on med formel V bare dannes i minimale mengder. Denne oppdagelsen gjør det mulig å fremstille den forønskede forbindelsen, det vil si (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I slik at dette bare inneholder mindre enn 0,2% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V. Den forønskede forbindelsen, det vil si (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I kan således fremstilles direkte slik at den oppfyller de krav som er angitt i Farmakopeen med hensyn til renhet og restinnhold av løsemiddel.

Alle de prosentsatser som er angitt i foreliggende søknad når det gjelder innhold av forbindelsene med formel I og V og for andre forbindelser, er bestemt ved gasskromatografiske analyser, og er beregnet som forholdet mellom arealet under en gitt topp og det totale areal under alle toppene.

Det er følgelig en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I

og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at de ikke inneholder mer enn 0,2% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V

eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Begrepet "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" slik det brukes her, betyr salter dannet med uorganiske syrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer som eddiksyre, tartarsyre, ravsyre, eplesyre, melkesyre, sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre. Saltet som er dannet med fumarsyre har spesielt fordelaktige egenskaper.

(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptanet med formel I har tre asymmetriske sentra, nemlig i stillingene 1, 2 og 4.

Ifølge en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebrakt (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1), karakterisert ved at det ikke inneholder mer enn 0,2% (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).

Spesielt er ovennevnte (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge foreliggende oppfinnelse, karakterisert ved at de ikke inneholder mer enn 0,1%, da spesielt ikke mer enn 0,05% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V, eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Mer spesielt foretrukket er det at ovennevnte (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) karakterisert ved at det ikke inneholder mer enn 0,1%, da spesielt ikke mer enn 0,05% av (lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for å fremstille (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge foreliggende oppfinnelse, ved å omdanne (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on {(+)-kamfer} med formel II •

til (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel

III

ved å reagere førstnevnte med en metall-organisk forbindelse, og hvis det er nødvendig, utføre en dekomponering, hensiktsmessig ved hydrolyse, av reaksjonsproduktet, og deretter reagere det fremstilte (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III, med et (2-{halogen}-etyl)-dimetylamin i nærvær av et basisk saltdannende middel i et organisk løsemiddel, og hvis det er ønskelig, omdanne basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, til et salt, karakterisert ved å utføre reaksjonen mellom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og (2-{halogen}-etyl)-dimetylamin i et medium som inneholder dioksan som et løsemiddel. Oppfinnelsen er ikke begrenset til bruken av dioksan som det eneste løsemiddelet, men omfatter også anvendelsen av et løsemiddel som inneholder minst 50 vekt%, fortrinnsvis 75 vekt% dioksan.

Det vesentlige trekket ved foreliggende fremgangsmåte er at alkyleringen utføres i et løsemiddel som ikke begunstiger alkyleringsreaksjonen i stilling 3 i (+)-kamferforbindelsen med formel II i nærvær av et basisk saltdannende middel. Man har funnet at dioksan med fordel kan brukes til dette formål.

Hensiktsmessig kan et fenylmagnesiumhalogenid brukes som en metall-organisk forbindelse i en reaksjon av Grignard-typen. Ytterligere eksempler er fenylalkaliforbindelser, så som fenyllitium.

Fenylmagnesiumbromid blir fortrinnsvis brukt. Fenylmagnesiumklorid kan også brukes.

Egnet kan fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utføres som følger:

I det første trinnet av foreliggende fremgangsmåte blir (+)-kamferforbindelsen med formel II underkastet en Grignardreaksjon, for eksempel med fenylmagnesiumbromid. Denne reaksjonen utføres på en måte som i seg selv er kjent. Som reaksjonsmedium kan man fortrinnsvis bruke tetrahydrofuran. Fenylmagnesiumbromid kan brukes i en mengde på fra 1 til 3 mol, fortrinnsvis ca. 1,5 mol i forhold til 1 mol av (+)-kamferforbindelsen med formel II. Fremgangsmåten kan fortrinnsvis gjennomføres ved først å fremstille Grignardreagensen fra magnesium og brombenzen i det anvendte løsemiddelet, og deretter tilsette løsningen av (+)-kamferforbindelsen med formel II i et organisk løsemiddel ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Det er foretrukket å bruke samme løsemiddel for fremstillingen av Grignardreagensen og for å løse (+)-kamferforbindelsen med formel II. Som et løsemiddel kan man med fordel bruke tetrahydrofuran. Reaksjonen kan med fordel utføres ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.

Reaksjonsblandingen blir så avkjølt, og det fremstilte aduktet blir hydrolysert. Hydrolysen kan utføres på kjent måte, fortrinnsvis i et surt medium. Det er foretrukket å bruke saltsyre for dette formålet.

Den fremstilte (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III kan etter dekomponeringen av Grignardkomplekset underkastes en alkylering uten å rense reaksjonsblandingen. Reaksjonen kan således utføres i nærvær av uomsatt (+)-kamferforbindelse med formel II. Dette fører imidlertid bare til dannelsen av mindre mengder av alkylerte biprodukter, fordi ifølge den foreliggende fremgangsmåte, så blir dannelsen av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V undertrykket.

Som nevnt ovenfor ble alkyleringen utført i et løsemiddel som ikke begunstiger alkyleringsreaksjonen i stilling 3 i (+)-kamferforbindelsen med formel II, det vil si at stilling 3 i denne forbindelsen bare blir alkylert i meget liten grad. Dioksan blir brukt som det organiske løsemiddelet, fordi i et medium som inneholder dioksan vil alkyleringen av (+)-kamferforbindelsen med formel II bare skje i meget liten grad, og følgelig vil mengden av det uønskede (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V i sluttproduktet (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[feny!]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I, ikke være mer enn 0,2 vekt%.

De asymmetriske sentrene i (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I i stillingene l og 4 er avledet fra (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on {(+)-kamfer}med formel II.

Alkyleringen utføres i nærvær av et basisk saltdannende middel. Med begrepet "basisk saltdannende middel" forstås basiske forbindelser som omdanner hydroksygruppen til et salt. For dette formål kan man med fordel bruke alkalimetallamider, for eksempel natriumamid eller alkalimetallhydrider, for eksempel natriumhydrid. Det er foretrukket å bruke natriumamid.

Som et (2-{halogen}-etyl)-dimetylamin er det foretrukket å bruke (2-{klor}-etyl)-dimetylamin.

Det basiske saltdannende middelet blir fortrinnsvis brukt i en mengde fra 1 til 3 mol, fortrinnsvis 1,5 til 2 mol i forhold til 1 mol av (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III. Mengden av alkyleringsmiddelet er med fordel fra 1,0 til 2,5 mol, fortrinnsvis 1 til 1,1 mol i forhold til det basiske saltdannende middelet. Alkyleringsreaksjonen mellom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og (2-{halogen}-etyl)-dimetylaminet skjer fortrinnsvis under oppvarming, da spesielt ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. Egnet er reaksjonstiden mellom 3 og 5 timer, og en fordelaktig reaksjonstid er ca. 4 timer.

(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptanet med formel I kan omdannes til et farmasøytisk akseptabel salt, fortrinnsvis fumaratet, eventuelt uten å isolere førstnevnte. Dette kan skje på følgende måte. De uorganiske saltene fjernes fra reaksjonsblandingen etter alkyleringen ved filtrering ved temperaturer mellom 0 og 30°C, fortrinnsvis ca. 20° C, hvoretter den tilsvarende farmasøytisk akseptable syren, fortrinnsvis fumarsyre, blir tilsatt filtratet i omkring en ekvimolar mengde (1,0 til 1,5 mol). Det krystallinske produktet som er utfelt fra mediet, for eksempel et dioksanholdig medium, blir så frafiltrert.

Ettersom (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptanet med formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, da spesielt (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) fremstilt ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte, bare inneholder i overensstemmelse med de krav som er fastlagt i Pharmacopoeia, mindre enn 0,2% av(lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter henholdsvis, så har man ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte eliminert den tidligere utilstrekkelige rensing som ble oppnådd ved hjelp av kjente fremgangsmåter, og det er således intet behov for å fjerne spor av dimetylformamid fra det farmasøytisk aktive prinsipp ved fremgangsmåter som er uegnede for det gitte formål. Denne sistnevnte fremgangsmåten representerer således en betydelig fordel ettersom det er umulig å fjerne dimetylformamid i nødvendig grad på grunn av dets høye temperatur ved hvilken det skjer en dekomponering av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I.

Fordelen ved den foreliggende fremgangsmåten er at i tillegg til å tilveiebringe et høyrent produkt som oppfyller de strenge krav som er fastlagt i Farmakopeen, så kan fremgangsmåten utføres med utmerkede utbytter. Således er det vist et utbytte på ca. 46% i eksemplene, og dette er betydelig høyere enn det som tidligere har vært beskrevet, og som ikke har oversteget 25% selv når (+)-kamferforbindelsen har vært resirkulert flere ganger.

En ytterligere hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe medikamenter som er karakterisert ved at de inneholder som et aktivt prinsipp en eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse slik dette er definert ovenfor, fordelaktig sammen med ett eller flere farmasøytisk vanlig kjente bærere eller fortynningsmidler.

Medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2<*->{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) som et aktivt prinsipp.

Medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis og egnet i form av farmasøytiske preparater. Disse kan fremstilles ved hjelp av kjente farmasøytiske metoder. Preparatene er fortrinnsvis egnet for oral administrering, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, eller for parenteral administrering, for eksempel intravenøst, perkutenøst eller som intramuskulære injiserbare løsninger. Sammensetningene kan inneholde vanlige kjente bærere, for eksempel stivelse, laktose og/eller kalsiumkarbonat, og/eller vann, polyalkylenglykoler, natriumklorid løsning og/eller dekstroseløsning. De farmasøytiske preparatene kan også inneholde vanlig kjente farmasøytiske tilsetningsstoffer, for eksempel emulgeringsmidler, stabilisatorer, suspenderingsmidler og/eller nedbrytningsmidler, salter for å modifisere det osmotiske trykk, buffere og/eller antioksidanter.

En ytterligere hensikt ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe anvendelsen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innenfor den ovenfor angitte definisjon, for fremstilling av anxiolytiske medikamenter.

Fortrinnsvis blir (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) brukt som en forbindelse ifølge oppfinnelsen innenfor den ovenfor angitte definisjon.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved hjelp av de følgende eksempler. De smeltepunkter som er gitt i eksemplene er ukorrigerte.

Eksempel 1

( lR. 2S. 4RVM- 2- K2,-( N. N- dimetvlaminol- etoksv) l- 2-[ fenvl1- l, 7, 7- tri- rmetvll-bisvklo[ 2, 2, llheptan fumarat ( 1:1) [ formel II

Grienardreaksjon

En suspensjon av 48,6 g (1,5 g atom) magnesiumspon og 600 ml vannfri tetrahydrofuran i en 20 ml porsjon av en blanding av 236 g (1,5 mol) brombenzen og 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt ved kokepunktet. Så snart Grignardreaksjonen var startet, ble den gjenværende del av brombenzenblandingen tilsatt dråpevis til suspensjonen i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til koking inntil magnesiumet var fullstendig løst. Grignardforbindelsen ble så tilsatt en løsning av 152,2 g (1,0 mol) av (+)-kamferforbindelsen med formel II og 300 ml vannfri tetrahydrofuran under konstant oppvarming til koking i løpet av en halv time, hvoretter reaksjonsblandingen ble holdt på koking i ytterligere 5 timer.

Hydrolyse

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og så helt over i en blanding av 500 ml heptan, 400 g is, 30 g natriumklorid og 150 ml konsentrert saltsyre under røring ved 0°C. Den organiske fasen ble utskilt og gjort alkalisk til pH 10 ved å tilsette en 25% vekt/volum vandig ammoniumhydroksidløsning. Etter gjentatt separasjon ble løsningen tørket og fordampet i vakuum. Det ble således fremstilt 220 g av en fargeløs olje.

Analyse ved hjelp av gasskromatografi

- Testen ble gjennomført i en Perkin Eimer Autosystem gasskromatograf.

- Lengde 10 m (0,25 mm).

- En 14% cyanopropyl 14% metylpolysiloksanfiksert fase (CPSU-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]) kapillærkolonne blir brukt.

- Injeksjon blir utført ved 200°C.

- Varmehastighet: 10°C/minutt.

- Bærergass: Helium.

- Detektor: FID, injeksjonstemperatur 200°C, sluttemperatur 250°C, gasstrykk 40 kPa.

(lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol-innhold: 66,5%

(+)-kamferinnhold: 25%.

Foreterine

En suspensjon av 45,5 g (1,05 mol) natriumamid (innhold: 90% vekt/vekt) og 500 ml vannfri dioksan, ble tilsatt en blanding av 220 g av den fargeløse olje som var fremstilt ved hydrolysen, og som inneholdt (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisykIo[2,2,l]heptan-2-ol og 100 ml med vannfri dioksan ved kokepunktet i løpet av en halv time. Blandingen ble kokt i 2 timer, og så tilsatt 113,0 g (1,05 mol) (2-{klor}-etyl)-dimetylamin, og reaksjonsblandingen ble kokt i ytterligere 4 timer.

Dannelsen av fumaratsaltet

Suspensjonen ble avkjølt til 20°C, filtrert, og det klare filtratet ble tilsatt 121,9 g (1,05 mol) fumarsyre under kraftig røring. Reaksjonsblandingen ble kokt i 10 minutter, avkjølt til 15°C, rørt i ytterligere 1 time og så filtrert. Filterkaken ble vasket med dioksan, vann og etanol, ble så tørket ved 80°C inntil den var fri for løsemidler. Det ble således fremstilt 190,5 g (0,456 mol) hvite krystaller, utbytte 45,6% [basert på (+)-kamferj. Smeltepunktet for de hvite krystallene var 214-216°

C.

Analyse for formelen C20H31NOC4H4O4 (417,55)

Beregnet: C% = 69,03%; H% = 8,45 %; N% = 3,35%;

Funnet: C% = 69,06%; H% = 8,42 %; N% = 3,39%.

[ afo =- 92, 5" (c = 0,4, dimetylsulfoksid, 435 nm).

Produktet inneholder mindre enn 0,05% av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1) som forurensning.

Eksempel 2 (sammenlignende eksempel)

( lRt2S. 4R)- M- 2- ff2,-{ NtN- dimervlamipoNetoksv) l- 2- lfenvl1- lJ. 7- tri- lmetvn-bisyklo[ 2, 2Jlheptan fumarat ( 1:1) 1 form el II

Reproduksjon av den fremgangsmåten som er beskrevet i det ungarske patent nr. 212 574

Grignardreaksjon

En Grignardforbindelse fremstilt fra 5,52 g (0,23 g atom) magnesiumspon og 36,1 g (0,23 mol) brombenzen i 200 ml vannfri dietyleter, ble tilsatt en løsning av 30,4 g (0,20 mol) av (+)-kamfer og 50 ml vannfri dietyleter. Reaksjonsblandingen ble kokt i 5 timer. Grignardkomplekset ble dekomponert ved å tilsette en iskald vandig løsning av 20 g ammoniumklorid, hvoretter blandingen ble vasket tre ganger med 30 ml vann hver gang, utskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved fordamping. Det ble således fremstilt 40,5 g av en fargeløs olje, som inneholdt følgende bestanddeler slik dette var analysert ved hjelp av gasskromatografi.

57,5% av (+)-kamferforbindelsen med formel II;

5,8% av l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol[borneol];

34,5% av (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1 ]heptan-2-ol

med formel III; og

2,2% av ytterligere forurensninger i mindre mengder.

Fore tering

En suspensjon av 3,4 g (67 millimol) natriumhydrid (47,5% per vekt/vekt dispersjon) og 50 ml vannfri toluen ble tilsatt en løsning av 40,0 g av den oljen som var fremstilt i Grignardreaksjonen og som inneholdt (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III, og 30 ml vannfri tolen. Reaksjonsblandingen ble kokt i l time, og ble så ved kokepunktet tilsatt en løsning av 6,85 g (67 millimol) av (2-{kior}-etyl)-dimetylamin og 10 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble så kokt i ytterligere 4 timer.

Separasjon

Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med 25 ml vann hver gang. Produktet ble ekstrahert med tre like porsjoner av en løsning av 18 g (0,12 mol) tartarsyre og 40 ml vann. Fasene ble utskilt, de vandige lagene ble slått sammen, gjort alkaliske til pH 10 med en konsentrert ammoniumhydroksidløsning, og deretter ekstrahert tre ganger med 20 ml dikloretan hver gang, tørket over magnesiumsulfat hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Det ble således fremstilt 14,5 g av en fargeløs olje som hadde følgende innhold slik dette kunne påvises ved gasskromatografianalyse: 74,2% av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I;

16,5% av(lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel IV;

6,5% av(lR,3S,4R)-3-((2,-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V; og

noen ytterligere uidentifiserte forurensninger, hver i en mengde under 1%.

Fremstilling av fumaratsaltet

En løsning av 14,0 g av basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I ble satt fri fra tartarsaltet, og tilsatt 150 ml metanol og 5,07 g (43,6 millimol) fumarsyre ved 70° C. Produktet ble filtrert ved 0°C og omkrystallisert fra 50 ml dimetylformamid.

Det ble således fremstilt 13,5 g av det forønskede produkt, det vil si (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) med formel I i form av hvite krystaller. Utbytte 16, 2% [basert på (+)-kamfer]. Ifølge gasskromatografianalysen inneholdt produktet 0,5%av(lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V. Smeltepunkt: 214-216°C.

Analyse for formelen C2oH3iNO-C4H404 (417,55)

Beregnet: C% = 69,03%; H% = 8,45 %; N% = 3,35%;

Funnet: C% = 69,16%; H% = 8,52 %; N% = 3,32%.

Claims

1. (lR,2S,4R)-(-)-24(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l}7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved å at den ikke inneholder mer enn 0,2% av (1R,3S,4R)-3-[(2*-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.;2. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) ifølge krav 1, karakterisert ved at det ikke inneholder mer enn 0,2% av (lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).;3. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2<*.>{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyk!o[2,2,l]heptan med formel I krav 1 eller 2 og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at de ikke inneholder mer enn 0,05% (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V, eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

4. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det ikke inneholder mer enn 0,05% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).

5. Fremgangsmåte for fremstilling av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptanet med formel I og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge ethvert av kravene 1 til 4, ved å omdanne (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on {(+)-kamfer} med formel II til (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III ved å reagere den førstnevnte med en metall-organisk forbindelse, og hvis nødvendig, utføre en dekomponering av reaksjonsproduktet, og deretter reagere det fremstilte (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1 ]heptan-2-ol med formel III med et (2-{haIogen}-etyl)-dimetylamin i nærvær av et basisk saltdannende middel i et organisk løsemiddel, og hvis ønskelig, omdanne den fremstilte basen (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I til et salt, karakterisert ved å utføre reaksjonen mellom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyI]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og (2-{halogen}-etyl)-dimetylamin i et medium som inneholder dioksan som løsemiddel.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at et fenylmagnesiumhalogenid brukes som en metall-organisk forbindelse i en reaksjon av Grignard-typen.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at fenylmagnesiumbromid blir brukt.

8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 7, karakterisert ved at fenylmagnesiumklorid blir brukt.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 8, karakterisert ved at 2(- {halogen} -etyl)-dimetylamin blir brukt som et (2-{klor} etyl)-dimetylamin.

10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 9, karakterisert ved at natriumamid blir brukt som et basisk saltdannende middel.

11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 10, karakterisert ved at alkyleringsreaksjonen mellom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-ol med formel III og 2(-{halogen} - etyl)-dimetylamin utføres under oppvarming, da spesielt ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.

12. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 11, karakterisert ved at omdannelsen av (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan med formel I til fumaratet (1:1), utføres uten isolering av førstnevnte.

13. Medikament, karakterisert ved at de som aktivt prinsipp inneholder en eller flere forbindelser ifølge ethvert av kravene 1 til 4 og ikke mer enn 0,2% av (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V innenfor de definisjoner som her er angitt, fordelaktig sammen med ett eller flere farmasøytisk kjente fortynningsmidler.

14. Medikament ifølge krav 13, karakterisert ved at de inneholder (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) ifølge krav 2 eller 4 som aktivt prinsipp, og ikke mer enn 0,2% eller ikke mer enn 0,05% henholdsvis av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).

15. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av kravene 1 til 4 som ikke inneholder mer enn 0,2% av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on med formel V innenfor de definisjoner som her er angitt, for fremstilling av anxiolytiske medikamenter.

16. Anvendelse ifølge krav 15, hvori (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan fumarat (1:1) ifølge krav 2 eller 4, blir brukt som en forbindelse ifølge krav 1 til 4, og som ikke inneholder mer enn 0,2% eller ikke mer enn 0,05% henholdsvis av (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,l]heptan-2-on fumarat (1:1).