ES2202910T3 - Composiciones de farmacos regulados para la administracion transdermica por electrotranporte. - Google Patents

Composiciones de farmacos regulados para la administracion transdermica por electrotranporte.

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ES2202910T3 ES98956518T ES98956518T ES2202910T3 ES 2202910 T3 ES2202910 T3 ES 2202910T3 ES 98956518 T ES98956518 T ES 98956518T ES 98956518 T ES98956518 T ES 98956518T ES 2202910 T3 ES2202910 T3 ES 2202910T3
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Abstract

Un dispositivo de administración de fármacos por electrotransporte transdérmico (10) que tiene un depósito (26, 28) que contiene una composición que consta de la solución acuosa de un fármaco o un electrolito y un regulador dipéptido, constando el regulador dipéptido de una cadena de polipéptidos de 2 a 5 aminoácidos y con un pH isoeléctrico en el que el dipéptido no lleva carga neta, teniendo el dipéptido al menos 2 pKa que están separadas por no más de unas 3, 5 unidades de pH, teniendo la solución un pH que está dentro de 1, 0 unidades de pH del pH isoeléctrico.

Description

Composiciones de fármacos regulados para la administración transdérmica por electrotransporte.
Campo técnico
La invención hace referencia a las composiciones de fármacos que se utilizan en la administración de fármacos por electrotransporte transdérmico y, más especialmente, la invención hace referencia a composiciones de fármacos regulados para la administración por electrotransporte transdérmico utilizando reguladores que compiten al mínimo con el medicamento para transportar la corriente eléctrica, siendo mayor su estabilidad y el tiempo de duración útil en almacenamiento.
Antecedentes de la invención
La administración transdérmica (es decir, a través de la piel) de agentes terapéuticos es una técnica cómoda, conveniente y no invasora para la administración de fármacos. El método comporta diversas ventajas sobre los sistemas convencionales. Por ejemplo, no existen los índices variables de absorción y metabolismo (por ejemplo, hepático) que se encuentran en el tratamiento por vía oral, al igual que quedan eliminados otros inconvenientes inherentes, por ejemplo, irritación gastrointestinal y efectos similares. Gracias a la administración transdérmica existe también un alto grado de control sobre las concentraciones en sangre de un medicamento específico, siendo una vía para la administración de fármacos especialmente atractiva, con estrechos índices terapéuticos, duración media breve y potentes actividades.
La administración transdérmica puede ser pasiva o activa. Muchos fármacos no son aptos para una administración transdérmica pasiva debido a su tamaño, sus características de carga iónica y su hidrofilicidad. Una forma de solventar esta limitación es el uso de bajos niveles de corriente eléctrica para el transporte activo de fármacos por el cuerpo a través de la piel. Esta técnica es conocida como "electrotransporte" o administración de fármacos "iontofórica" y resulta un proceso más controlable que la administración transdérmica pasiva, puesto que la amplitud, el tiempo y la polaridad de la corriente eléctrica aplicada son fácilmente regulables utilizando componentes eléctricos estándar. A este respecto, el flujo de fármacos por electrotransporte puede ser desde un 50% hasta varios órdenes de magnitud mayor que el flujo transdérmico pasivo del mismo medicamento.
Los dispositivos de electrotransporte emplean generalmente al menos dos electrodos, los cuales se colocan en contacto eléctrico con alguna parte de la piel del cuerpo. Un electrodo, denominado electrodo activo o donante, es aquel desde el cual se administra en el cuerpo el agente terapéutico. El otro, denominado electrodo de retorno o contraelectrodo, sirve para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. Junto con la piel del paciente, el circuito se completa mediante la conexión de los electrodos a una fuente de energía eléctrica, por ejemplo, una batería, y normalmente a un circuito con capacidad para controlar la corriente aplicada mediante el dispositivo a través del paciente.
Dependiendo de la carga eléctrica de las especies que van a administrarse a nivel transdérmico, el ánodo o el cátodo pueden ser el electrodo activo o donante. Por lo tanto, si la sustancia iónica que va a introducirse en el cuerpo es de carga positiva, el electrodo positivo (el ánodo) será el electrodo activo, y el electrodo negativo (el cátodo) hará las veces de contraelectrodo, completando el circuito. Por otra parte, si la sustancia iónica que se va a administrar es de carga negativa, el electrodo catódico será el activo y el electrodo anódico será el contraelectrodo. Alternativamente, pueden utilizarse tanto el ánodo como el cátodo para administrar fármacos de la carga apropiada en el cuerpo. En este caso, ambos electrodos están considerados activos o donantes. Dicho de otra manera, el electrodo anódico puede introducir en el cuerpo agentes de carga positiva, mientras que el electrodo catódico puede introducir agentes de carga negativa.
Los dispositivos de electrotransporte ya existentes necesitan además un depósito o fuente del agente terapéutico que va a introducirse en el cuerpo. Dichos depósitos de fármacos están conectados al ánodo o al cátodo del dispositivo de electrotransporte para proporcionar una fuente fija o renovable de una o más especies o agentes deseados. Los ejemplos de depósitos y fuentes incluyen una bolsa, como se describe en la Patente EEUU Nº 4.250.878 para Jacobsen; un gel corporal preformado, como se indica en la Patente EEUU Nº 4.383.529 para Webster y un contenedor de vidrio o plástico que contiene una solución líquida del fármaco, como se indica en las figuras de la Patente de EEUU Nº 4.722.726 para Sanderson et al.
De interés particular aquí es la administración transdérmica de péptidos, polipéptidos y proteínas debido a los problemas encontrados con las vías más comunes de administración de fármacos, como la administración oral. Las moléculas de polipéptidos y proteínas son muy susceptibles a la degradación por las enzimas proteolíticas del aparato gastrointestinal y están sometidas a un extenso metabolismo hepático al tomarlas por vía oral. Así pues, normalmente estas sustancias requieren administración parenteral con el fin de conseguir niveles terapéuticos en la sangre del paciente. Las técnicas de administración parenteral más convencionales son inyecciones hipodérmicas y administración intravenosa. Sin embargo, la actuación de los polipéptidos y las proteínas es breve en su actividad biológica, siendo necesarias frecuentes inyecciones, a veces varias veces al día, para mantener los niveles terapéuticamente eficaces necesarios. Con frecuencia los pacientes consideran este tratamiento inadecuado y doloroso. Dicha terapia implica además un riesgo, por ejemplo, de infección.
Se han realizado grandes esfuerzos para encontrar otras vías (que no sean inyecciones parenterales) para la adecuada administración de agentes farmacéuticos, incluidos polipéptidos y proteínas. De especial interés han sido las vías de administración con menos efectos secundarios, así como una mayor conformidad de los pacientes. Entre dichas vías alternativas se incluye en general la administración por vía oral "protegida", en la que el polipéptido/proteína sale de una cápsula u otro tipo de contenedor, tras pasar por el entorno de bajo pH del estómago, administración a través de los tejidos mucosos, por ej., los tejidos mucosos del pulmón con inhaladores, o los tejidos mucosos nasales con nebulizadores nasales, y bombas implantables. Desafortunadamente, el éxito de estas vías alternativas de administración de polipéptidos/proteínas ha sido limitado.
Una serie de investigadores han descubierto la administración de polipéptidos y proteínas por electrotransporte. Un primer estudio de R. Burnette et al. J. Pharm. Sci. (1986) 75:738, implicó la permeación de piel in vitro de la hormona liberadora de tirotropina, una pequeña molécula tripéptida. Se descubrió que el flujo del electrotransporte era mayor que el flujo difusional pasivo. Chien et al. J. Pharm. Sci. (1988) 78:376, tanto en estudios in vivo como in vitro, demostraron que era posible la administración transdérmica de vasopresina e insulina por electrotransporte. Consulte también Maulding et al., U.S. Statutory Invention Registration Nº H1160, que explica la administración por electrotransporte de calcitonina en minicobayas.
Sin embargo, la administración transdérmica de fármacos polipéptidos y proteínas también ha topado con dificultades técnicas. Por ejemplo, puede producirse irritación en la piel debido a la hidrólisis del agua en la interconexión entre el electrodo y la solución de fármacos o la solución de sales electrolíticas. Los productos de dichas hidrólisis, iones de hidronio en el ánodo e iones de hidroxil en el cátodo, compiten con los iones de fármacos de carga similar para su administración en la piel, alterando el pH de la piel y causando irritación. La Patente de EEUU 5.533.971, de Phipps et al., describe más detalladamente este problema e informa sobre el uso de reguladores de aminoácidos, incluidos reguladores de histidina, para ajustar el pH de los depósitos del dispositivo de electrotransporte hasta niveles que produzcan menor irritación. Se ha utilizado histidina, así como Asp, Glu y Lys, para regular (Patente de EEUU 5.624.415). Por añadidura, determinados fármacos polipéptidos y proteínas, especialmente los que no son naturales del animal que se está tratando, pueden producir reacciones dérmicas, por ejemplo, sensibilización o irritación. Muchos fármacos de polipéptidos y proteínas son también inestables y se deterioran rápidamente. A este respecto, la Publicación Internacional Nº WO 93/12812, publicada el 8 de julio de 1993, describe el uso de los reguladores de histidina para estabilizar las composiciones de la hormona del crecimiento. Desafortunadamente, la histidina no es un regulador comercialmente viable en muchas composiciones de fármacos por electrotransporte a causa de su inestabilidad en una solución acuosa, haciendo por lo tanto inaceptablemente breve el tiempo de almacenamiento de la composición del fármaco.
Controlar el pH y garantizar la conductividad de las composiciones por electrotransporte es un dilema que no ha sido resuelto hasta la fecha. El control del pH en los sistemas de electrotransporte se consigue normalmente mediante la introducción en la composición de reguladores clásicos como TRIS, de acetato o de fosfato. El resultado es la introducción de iones competentes (es decir, iones con carga del mismo signo que los iones del fármaco) en la composición del fármaco. Por añadidura, en estas composiciones, el desplazamiento del pH en el depósito donante (es decir, durante el funcionamiento del dispositivo) y la reducida conductividad se producen durante el transporte debido a la reducción de las especies cargadas. Este punto es de especial preocupación al considerar la administración por electrotransporte de los fármacos polipéptidos terapéuticamente activos. Dado que estos compuestos están presentes en una baja concentración en la composición del depósito donante, probablemente sean más severos los efectos perjudiciales causados por los iones competitivos, es decir, reducción de la conductividad de la composición, reducción del flujo del fármaco transdérmico, desplazamiento del pH de la composición, e irritación local de la piel. Recientemente se han utilizado polímeros de intercambio de iones degradados para intentar resolver este problema. Hasta la fecha, su uso ha planteado problemas adicionales. Además de los problemas de control relacionados con la presencia de degradantes de poco peso molecular en estos polímeros, ahora es evidente que no proporcionan suficiente conductividad eléctrica y que su utilidad en el control del pH sigue sujeta a debate. Lo que hace falta es un método que proporcione control del pH y conductividad de la composición del fármaco por electrotransporte sin la introducción de iones competitivos y que se lleve a cabo con el uso de compuestos de poco peso molecular fáciles de caracterizar.
Pese a que se ha utilizado histidina para regular las composiciones de proteínas (WO 93/12812), el empleo de histidina para regular las composiciones de fármacos por electrotransporte es problemático debido a la deficiente estabilidad química de la histidina en soluciones acuosas. El agua es con mucho el disolvente líquido favorito en las composiciones de fármacos por electrotransporte debido a su excelente biocompatibilidad en contacto con la piel. La estabilidad acuosa de la histidina es tan deficiente que las composiciones no pueden conseguir una vida mínima de almacenamiento requerida por las agencias de control de fármacos.
Así pues, sería conveniente contar con métodos alternativos que regularan las composiciones de fármacos por electrotransporte y, en particular, las composiciones de proteínas o fármacos polipéptidos.
Explicación de la invención
La presente invención ofrece una composición acuosa regulada para la administración por electrotransporte transdérmico con unas excelentes características de estabilidad. La composición del depósito puede ser donante que contenga un fármaco u otro agente terapéutico de administración transdérmica. Como alternativa, la composición del depósito puede ser un contador que contenga un electrolito (por ej., salino). La composición consta de una solución acuosa del fármaco o un electrolito regulado con un regulador dipéptido. El regulador dipéptido consta de una cadena polipeptídica de dos a cinco aminoácidos y tiene un pH isoeléctrico en el que el dipéptido no lleva carga neta. La solución acuosa tiene un pH que está en aproximadamente 1,0 unidad de pH del pH isoeléctrico. Es preferible que el dipéptido tenga al menos dos pKa que estén separados por no más de unas 3,5 unidades de pH. Y aún mejor, el pH isoeléctrico del dipéptido está entre aproximadamente 3 y 10. La concentración del regulador dipéptido en la solución es preferentemente al menos de 10mM aproximadamente. El regulador dipéptido se selecciona preferentemente del grupo que consta de Asp-Asp, Gly-Asp, Asp-His, Glu-His, His-Glu, His-Asp, Glu-Arg, Glu-Lys, Arg-Glu, Lys-Glu, Arg-Asp, Lys-Asp- His-Gly, His-Ala, His-Asn, His-Citrulina, His-Gin, His-Hidroxiprolina, His-Isoleucina, His-Leu- His-Met, His-Phe, His-Pro, His-Ser, His-Thr, His-Trp, His-Tyr, His-Val, Asn-His, Thr-His, Try-His, Gin-His, Phe-His, Ser-His, Citrulina-His, Trp-His, Met-His, Val-His, His-His, Isoleucina-His, Hidroxiprolina-His, Leu-His, Ala-His, Gly-His, Beta-Alanilhistidina, Pro-His, Carnosina, Anserina, Tyr-Arg, Hidroxilisina-His, His-Hidroxilisina, Ornitina-His, His-Lys, His-Ornitina y Lys-His. Un regulador dipéptido especialmente favorito es Gly-His.
La presente invención ofrece asimismo un método para regular la solución acuosa de un fármaco o un electrolito utilizado para la administración por electrotransporte transdérmico. El método comporta la inclusión en la solución de una cantidad reguladora del pH de un dipéptido que consta de una cadena polipeptídica de dos a cinco aminoácidos, y con un pH isoeléctrico en el que el dipéptido no lleva carga neta. La solución acuosa tiene un pH que está en aproximadamente 1,0 unidad de pH del pH isoeléctrico. Es preferible que el dipéptido tenga al menos dos pKa que estén separados por no más de unas 3,5 unidades de pH. Y aún mejor, que el pH isoeléctrico del dipéptido esté entre aproximadamente 3 y 10. La concentración del regulador dipéptido en la solución es preferentemente al menos de 10mM aproximadamente. El regulador dipéptido se selecciona preferentemente del grupo que consta de Asp-Asp, Gly-Asp, Asp-His, Glu-His, His-Glu, His-Asp, Glu-Arg, Glu-Lys, Arg-Glu, Lys-Glu, Arg-Asp, Lys-Asp, His-Gly, His-Ala, His-Asn, His-Citrulina, His-Gin, His-Hidroxiprolina, His-Isoleucina, His-Leu- His-Met, His-Phe, His-Pro, His-Ser, His-Thr, His-Trp, His-Tyr, His-Val, Asn-His, Thr-His, Try-His, Gin-His, Phe-His, Ser-His, Citrulina-His, Trp-His, Met-His, Val-His, His-His, Isoleucina-His, Hidroxiprolina-His Leu-His, Ala-His, Gly-His, Beta-Alanilhistidina, Pro-His, Carnosina, Anserina, Tyr-Arg, Hidroxilisina-His, His-Hidroxilisina, Ornitina-His, His-Lys, His-Ornitina y Lys-His. Un regulador dipéptido especialmente favorito es Gly-His.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico en el que aparece la carga iónica frente al pH del regulador dipéptido Gly-His.
La Figura 2 es un gráfico en el que aparece la distribución de especies de iones cargados frente al pH del regulador dipéptido Gly-His.
La Figura 3 es un gráfico en el que aparece la carga iónica frente al pH de los dos reguladores de la especialidad anteriores.
La Figura 4 es un gráfico en el que aparece la distribución de especies de iones cargados frente al pH del ácido fosfórico, un regulador de la especialidad anterior.
La Figura 5 es un gráfico de la distribución de especies de iones cargados frente al pH de ácido 3-[N-morfolino]propanosulfónico (MOPS), un regulador de la especialidad anterior.
La Figura 6 es un gráfico de la distribución de especies de iones cargados frente al pH del regulador dipéptido
Glu-His.
La Figura 7 es un gráfico de la distribución de especies de iones cargados frente al pH del regulador dipéptido
His-Glu.
La Figura 8 es una vista despiezada de un dispositivo para la administración de fármacos por electrotransporte que puede utilizarse con la presente invención.
La Figura 9 es un gráfico de la degradación de la hormona del crecimiento humano frente al tiempo utilizando el regulador bipéptico Gly-His.
La Figura 10 es un gráfico de la degradación de la hormona del crecimiento humano frente al tiempo utilizando His, un regulador no dipéptido.
La Figura 11 es un gráfico de flujo transdérmico de un modelo decapéptido en concentraciones variadas de
Gly-His.
Formas de llevar a cabo la invención
En la puesta en marcha de la presente invención, salvo que se indique lo contrario, se utilizarán métodos convencionales de química proteínica, electroquímica y bioquímica dentro de la especialidad. Dichas técnicas están sobradamente explicadas en la documentación sobre el tema. Consulte, por ejemplo, T.E. Creighton, Proteínas: Estructuras y Propiedades Moleculares (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Bioquímica (Worth Publishers, Inc., 1975); J. S. Newman, Sistemas electroquímicos (Prentice Hall, 1973); y A. J. Bard y L.R. Faulkner, Métodos electroquímicos, Bases y aplicaciones (John Wiley & Sons, 1980).
Debe observarse que, tal y como se utiliza en la presente especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen el plural, salvo que el contenido indique claramente lo contrario. Así pues, por ejemplo, la referencia a "un polipéptido" incluye una mezcla de dos o más polipéptidos, y cosas por el estilo.
A lo largo de todo el texto se emplean las siguientes abreviaturas de aminoácidos:
Alanina: Ala (A) Arginina: Arg (R)
Aspargina: Asn (N) Ácido aspártico: Asp (D)
Cisteína: Cys (C) Glutamina: Gin (Q)
Ácido glutámico: Glu (E) Glicina: (Gly) (G)
Histidina: His (H) Isoleucina: Ile (I)
Leucina: Leu (L) Lisina: Lys (K)
Metionina: Met (M) Fenilalanina: Phe (F)
Prolina: Pro (P) Serina: Ser (S)
Treonina: Thr (T) Triptofán: Trp (W)
Tirosina: (Tyr (Y) Valina: Val (V)
I. Definiciones
En la descripción de la presente invención, utilizaremos los términos que se definen a continuación:
El término "dipéptido" hace referencia a cualquier cadena de polipéptidos de 2 a 5 residuos de aminoácidos. El término incluye dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y pentapéptidos, e incluye especialmente dipéptidos y tripéptidos que contienen His, como pero sin limitarse a, His-Gly, Gly-His, Ala-His, His-Ser y His-Ala.
Los términos "fármaco" y "agente terapéutico" se utilizan indistintamente y son, en su más amplia interpretación, cualquier sustancia terapéuticamente activa que se administra a un organismo vivo para producir un efecto generalmente beneficioso. En términos generales incluyen agentes terapéuticos en la mayor parte de las áreas terapéuticas incluidos, pero sin limitarse a, desinfectantes como agentes antibióticos y antivíricos, analgésicos incluidos fentanil, sufentanil, buprenorfina y combinaciones de analgésicos, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos como terbutalina, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antidiarréicos, antihistaminas, agentes antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, preparaciones antimovimiento como escopolamina y ondansetrón, antináuseas, antineoplásticos, fármacos antiparkinsonianos, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluidos gastrointestinales y urinarios, anticolinérgicos, antiulcerantes como ranitidina, simpatomimétricos, derivados de la xantina, preparaciones cardiovasculares incluidos bloqueadores de los canales de calcio como nifedipena, beta-bloqueantes, beta-antagonistas como dobutamina y ritodrina, antiarrítmicos, antihipertensivos como atenolol, inhibidores de ACE como enalapril, antagonistas de la benzodiazepina como fluazenil, diuréticos, vasodilatadores incluidos estimulantes en general del sistema nervioso central, coronario, periférico y cerebral, preparaciones para catarros y resfriados, descongestionantes, diagnósticos, hormonas como la paratiroidea, hipnóticos, inmunodepresivos, relajantes musculares, parasimpatolíticos, parasimpatomimétricos, prostaglandinas, proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedantes y tranquilizantes.
La invención es también de utilidad en la administración controlada de fármacos de polipéptidos y proteínas y otros medicamentos macromoleculares. Dichas sustancias macromoleculares tienen normalmente un peso molecular de 300 daltones como mínimo, y aún más, en la gama de entre 300 y 40.000 daltones. Ejemplos específicos de péptidos, proteínas y macromoléculas de este tamaño son, sin limitaciones: LHRH, análogos de LHRH como buserelina, gonadorelina, nafarelina y leuprolida, GHRH, GHRF, insulina, insulotropina, heparina, calcitonina, octreitida, endorfina, TRH-NT-36 (nombre químico: N=[[(s)-4-oxo-2-acetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas de la pituitaria (por ej., HGH, HMG, HCG, acetato de desmopresina, etc.), luteoides foliculosos, \alphaANF, factores del crecimiento como factor de liberación del factor del crecimiento (GFRF), \betaMSH, somatostatina, péptido natriurético atrial, bradiquinina, somatotropina, factor del crecimiento derivado de las plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), factor del crecimiento epidérmico, eritropoietina, epoprostenol (inhibidor de la adición de plaquetas), hormona estimulante de los folículos, plucagón, hirulog y otros análogos de hirudina, hialuronidasa, interferón, factores de crecimiento similares a la insulina, interleuquina-1, interleuquina 2, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador plasminógeno de los tejidos, uroquinasa, vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH, ANP, inhibidores de la retirada de ANP, antagonistas de la angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la bradiquinina, CD4, ceredasa, CFS, encefalinas, fragmentos de FAB, supresores de péptidos IgE, IGF-1, neuropéptido Y, factores neurotrópicos, oligodeoxinucleótidos y sus análogos como ARN, ADN antisentido y ácidos nucléicos antigenéticos, péptidos opiáceos, factores estimulantes de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de la prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, ramoplanina, de renina, timosín alfa-1, trombolíticos, TNF, vacunas, análogos antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante) y TGF-beta. Con los dispositivos de administración por electrotransporte, se ha reconocido que, en general, los agentes deben ser hidrosolubles. Se cree que las vías de administración de fármacos por electrotransporte son vías hidrofílicas o poros, como los relacionados con los folículos pilosos o las glándulas sudoríparas. El agente preferido de administración por electrotransporte es hidrofílico (por ejemplo, sal hidrosoluble).
El término "administración transdérmica" hace referencia a la administración a través de una superficie del cuerpo (por ejemplo, la piel) de uno o más agentes farmacéuticamente activos con efecto farmacológico local o sistémico. Pueden utilizarse intensificadores de la penetración para facilitar la absorción a través de la piel. Entre dichos intensificadores de la penetración se incluyen disolventes como agua, alcoholes, incluidos metanol, etanol, 2 propanol, dodecanol, dodecanediol y cosas por el estilo, sulfóxidos de alquil metil, pirrolidonas, laurocapram, acetona, dimetilacetamida, dimetil formamida, tetrahidrofurfuril; surfactantes incluidos ácidos grasos/sales como lauratos, y elementos químicos como urea, N,N-dietil-m-toluamida, y cosas por el estilo.
Los términos "electrotransporte", "iontoforesis" e "iontoforético" se utilizan aquí para hacer referencia a la administración a través de una superficie del cuerpo (por ejemplo, la piel) de uno o más agentes farmacéuticamente activos mediante la aplicación de una fuerza electromotriz hasta un depósito que contiene agentes. El agente puede administrarse por electromigración, electroporación, electroósmosis o cualquier combinación de las mismas. La electroósmosis puede también denominarse electrohidroquinesis, electroconvección y ósmosis de inducción eléctrica. En términos generales, el resultado de la electroósmosis de una especie en un tejido es la migración del disolvente en el que está contenida la especie, como resultado de la aplicación de la fuerza electromotriz en el depósito de especies terapéuticas, es decir, el flujo del disolvente inducido por electromigración de otras especies iónicas. En el proceso del electrotransporte pueden producirse determinadas modificaciones o alteraciones de la piel, como la formación transitoria de poros en la piel, también denominada "electroporación". Todo transporte de especies eléctricamente asistido, perfeccionado mediante modificaciones o alteraciones en la superficie del cuerpo (por ejemplo, formación de poros en la piel) se incluye también en el término "electrotransporte" tal y como se utiliza aquí. Así pues, los términos "electrotransporte", "iontoforesis" e "iontoforético", como se utilizan aquí, hacen referencia a 1) la administración de agentes cargados por electromigración, 2) la administración de agentes descargados por el proceso de electroósmosis, 3) la administración de agentes cargados o descargados por electroporación, 4) la administración de agentes cargados por los procesos combinados de electromigración y electroósmosis, y/o 5) la administración de una mezcla de agentes cargados y descargados por los procesos combinados de electromigración y electroósmosis.
El flujo por electrotransporte transdérmico puede evaluarse utilizando una serie de métodos in vivo o in vitro, conocidos en la especialidad. Los métodos in vitro incluyen la sujeción de un trozo de piel de un animal adecuado (por ejemplo, piel de un cadáver humano) entre los compartimentos donante y receptor de una célula de flujo por electrotransporte, con el lado del stratum corneum del trozo de piel frente al compartimiento donante. Una solución líquida o gel que contiene el fármaco que se va a administrar se pone en contacto con el stratum corneum, y se aplica corriente eléctrica a los electrodos, un electrodo en cada compartimiento. El flujo transdérmico se calcula muestreando la cantidad de fármaco en el compartimiento del receptor. Dos modelos adecuados que se utilizan para optimizar la administración de fármacos por electrotransporte transdérmico son el modelo aislado de colgajo de piel de cobaya de Riviere, Heit el al., J. Pharm. Sci. (1993) 82:240-243, y el uso de piel lampiña aislada de roedores o cobayas sin pelo. Consulte Hadzija et al., J. Pharm. Pharmacol (1992) 44:387-390. Consulte también Ogiso et al., Biol. Pharm. Bull (1996) 19:1049-1054, si desea una descripción de un método de evaluación de la absorción percutánea de insulina.
II. Formas de llevar a cabo la invención
La presente invención hace referencia al uso de dipéptidos para regular las composiciones del depósito por electrotransporte transdérmico, en especial las composiciones del depósito donante que contienen fármacos, y más especialmente las composiciones del depósito donante utilizadas para la administración por electrotransporte de un fármaco polipéptido o proteínico. Por lo tanto, con el método se consigue una mayor eficacia en la administración transdérmica de un amplio número de sustancias, así como la administración transdérmica de moléculas que de otra manera no se avendrían a dicha administración.
Durante la realización de experimentos por electrotransporte con animales, se ha descubierto sorprendentemente que algunos reguladores se adaptan mejor al control del pH. En particular, los reguladores dipéptidos como Gly-His y His-Glu en su pl pueden garantizar el control del pH de composiciones por electrotransporte durante varias horas. Los reguladores dipéptidos que se utilizan en la presente invención incluyen dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y pentapéptidos, que contienen His, como His-Gly, Gly-His, Ala-His, L-carnosina (también conocido como L-Ala-His), His-Ser, His-Ala, Gly-Gly-His (pl = 7,5), His-Gly-Gly (pl = 6,9), Gly-Gly-Gly-His (pl = 7,5), His-Gly-Gly-Gly (pl = 6,9), Gly-Gly-Gly-Gly-His (pl = 7,55) y His-Gly-Gly-Gly-Gly (pl = 6,0).
El dipéptido debe estar al menos dos pKa separado por no más de unas 3,5 unidades de pH. Sobrepasando este rango, el control del pH será deficiente y la conductividad de la solución, mínima. El rango de pl del dipéptido debe estar entre 3 y 10 y el pH de la preparación no debe ser superior a 1 unidad de pH lejos del pH isoeléctrico (es decir, el pl) del dipéptido. En general, la preparación del pH será desde aproximadamente pH 3 hasta pH 9,5. Sin embargo, la preparación de pH preferida dependerá del fármaco específico y del regulador dipéptido utilizado en la preparación. Más allá de estos límites del pH (es decir, menos de pH 3 y más de pH 10), es probable que la preparación resulte irritante o presente una resistencia dérmica inaceptable. Por añadidura, si la preparación pH es superior a 1 unidad de pH lejos del pl del regulador dipéptido, los efectos anteriormente descritos no serán eficaces ya que el dipéptido empezará a comportarse como un regulador convencional (alta eficacia de transporte de las especies cargadas y desplazamiento del pH). Cuando se utiliza el dipéptido en una solución cuyo pH está en o cerca del pl del dipéptido (es decir, pl \pm 1,0 unidad de pH), se producirá una competencia mínima con los iones del fármaco (es decir, durante el electrotransporte al paciente) porque el regulador está en o cerca de la neutralidad eléctrica (es decir, iónica) y, por lo tanto, puede utilizarse con buenos resultados (es decir, poca o ninguna competencia iónica con los iones del fármaco en las preparaciones del depósito del ánodo o el cátodo). Si por razones técnicas se decide utilizar el dipéptido a un pH entre 0,5 y 1,0 unidad de pH lejos del pl, es preferible el uso del regulador a un pH ligeramente más alto que su pl en la preparación catódica, con el fin de minimizar la competencia iónica con el fármaco que se está administrando. A la inversa, y por la misma razón, es preferible del uso del regulador dipéptido a un pH ligeramente inferior (es decir, entre 0,5 y 1,0 unidad de pH por debajo) en la preparación anódica. En la preparación del contradepósito (es decir, el depósito que no contiene los fármacos) esta preferencia no es tan importante ya que no hay problema en cuanto a la competencia de los iones del regulador con los iones del fármaco en la administración al paciente desde el contrdepósito. El regulador dipéptido estará generalmente presente en la preparación en una concentración desde aproximadamente de 10 mM hasta 1 M, a poder ser desde aproximadamente 10 mM hasta 250 mM, y aún mejor desde aproximadamente 25 mM hasta 250 mM.
En la tabla 1 vemos las conductividades y solubilidades de dipéptidos seleccionados útiles en la presente invención, en su pl.
TABLA 1
Dipéptido pl Conductividad a 10^{-2} Solubilidad
Molar (\muS*/cm) (Moles/l)
His-Glu 5,20 40 0,40
His-Asp 5,22 28 0,05
Glu-Lys 6,00 6 1,00
Lys-Glu 6,06 8 0,50
Lys-Asp 6,08 6 1,00
His-Gly 6,90 40 1,00
His-Ala 6,95 60 0,50
Val-His 7,38 94 0,20
Gly-His 7,55 52 1,00
*micro Siemens
El regulador dipéptido incluye preferentemente al menos un aminoácido seleccionado de His, Asp, Glu, Tyr, Arg y Cys; preferentemente incluye al menos un aminoácido seleccionado entre His, Asp, Glu y Lys; y aún mejor incluye al menos un aminoácido seleccionado de His y derivados del mismo (por ejemplo, metil-His).
Son muchas y distintas las formas en que llevarse a la práctica la presente invención. En su forma más sencilla, el dipéptido facilita el control del pH para la composición que no contiene fármacos contenida en el depósito del contraelectrodo (cátodo o ánodo) del sistema de electrotransporte. El dipéptido también puede incorporarse en la composición (catódica o anódica) del depósito donante (es decir, el que contiene el fármaco).
La regulación de los depósitos anódico y/o catódico de un dispositivo de administración de fármacos por electrotransporte transdérmico es especialmente importante porque dichos depósitos deben contener una solución líquida de un fármaco u otro electrolito. El disolvente líquido utilizado en las soluciones de fármaco/electrolito es normalmente agua debido a su excelente biocompatibilidad. Durante el funcionamiento de un dispositivo de electrotransporte tiene lugar una reacción de oxidación en la interconexión entre el electrodo anódico y la solución contenida en el depósito anódico. De forma similar, se produce una reacción de reducción electromecánica en la interconexión entre el electrodo catódico y la solución del depósito catódico. Cuando los electrodos están compuestos de materiales electroquímicamente no reactivos, como platino o acero inoxidable, el agua tiende a ser la especie principal que o se oxida o se reduce, produciendo así una caída del pH en el depósito anódico y una elevación del pH en el depósito catódico. Consulte, por ejemplo, Phipps. et al., Patente de EEUU 4.744.787; Phipps. et al., Patente de EEUU 4.474.819 y Petelenz et al., Patente de EEUU 4.752.285. Pese a que el uso de materiales de electrodos electroquímicamente reactivos, como un ánodo de plata y/o un cátodo de cloruro de plata reduce la oxidación y la reducción de agua en depósitos de electrotransporte, como hemos visto en las patentes de Phipps el al. y Petelenz et al arriba identificadas, existe todavía la tendencia a la oxidación o reducción del agua en estos depósitos durante el funcionamiento del dispositivo, lo que da lugar a cambios de pH no deseados. Así pues, en tanto que los controladores dipéptidos de la presente invención son de especial utilidad en los dispositivos de electrotransporte que utilizan electrodos compuestos de materiales electroquímicamente no reactivos, los reguladores de la presente invención puede ser también útiles incluso en aquellos dispositivos de electrotransporte que emplean electrodos compuestos de materiales electroquímicamente reactivos.
Muchos dipéptidos presentan características adecuadas para utilizarlos en la composición del electrotransporte. En la Tabla 2 aparece una lista incompleta de los controladores dipéptidos clasificada por el pl creciente. En la presente invención son especialmente útiles los dipéptidos que tienen hasta cinco aminoácidos y contienen histidina, lisina, ácido aspártico o ácido glutámico de aminoácidos combinados con otros aminoácidos.
TABLA 2
Dipéptido Pka A Pka A Pka A Pka B Pka B Pka B pl % sal
Asp-Asp 2,70 3,40 4,70 8,26 3,05 43
Gly-Asp 2,81 4,45 8,60 3,60 23
Asp-His 2,45 3,02 6,81 7,98 4,90 3
Glu-His 2,45 3,45 6,81 8,20 5,20 5
His-Glu 2,30 4,19 6,32 8,07 5,20 15
His-Asp 2,28 3,99 6,45 8,19 5,22 11
Glu-Arg 2,66 4,01 7,94 12,50 6,00 2
Glu-Lys 2,85 4,01 7,94 11,07 6,00 2
Arg-Glu 2,74 4,18 7,92 12,50 6,06 3
Lys-Glu 2,74 4,18 7,92 11,12 6,06 3
Arg-Asp 2,64 4,10 8,05 12,50 6,08 2
Lys-Asp 2,64 4,10 8,05 11,20 6,08 2
His-Gly 2,41 5,90 7,91 6,90 16
His-Ala 2,48 6,10 7,80 6,95 22
His-Asn 2,62 6,10 7,80 6,95 22
His-Citrulina 3,05 6,10 7,80 6,95 22
His-Gin 2,93 6,10 7,80 6,95 22
His-Hidroxiprolina 2,42 6,10 7,80 6,95 22
His-Isoleucina 3,13 6,10 7,80 6,95 22
His-Leu 3,10 6,10 7,80 6,95 22
His-Met 2,89 6,10 7,80 6,95 22
His-Phe 2,88 6,10 7,80 6,95 22
His-Pro 2,62 6,10 7,80 6,95 22
His-Ser 2,65 6,10 7,80 6,95 22
His-Thr 2,98 6,10 7,80 6,95 22
His-Trp 3,07 6,10 7,80 6,95 22
His-Tyr 2,13 9,97 6,10 7,80 6,95 22
TABLA 2 (continuación)
Dipéptido Pka A Pka A Pka A Pka B Pka B Pka B pl % sal
His-Val 3,18 6,10 7,80 6,95 22
Asn-His 2,42 6,71 7,30 7,00 44
Thr-His 2,42 6,71 7,60 7,15 39
Tyr-His 2,42 9,90 6,71 7,60 7,15 39
Gin-His 2,42 6,71 7,70 7,20 36
Phe-His 2,42 6,71 7,70 7,20 36
Ser-His 2,42 6,71 7,70 7,20 36
Citruline-His 2,42 6,71 7,90 7,30 32
Trp-His 2,42 6,71 7,90 7,30 32
Met-His 2,42 6,71 7,97 7,35 30
Val-His 3,09 6,83 7,94 7,38 34
His-His 2,25 5,40 6,80 7,95 7,40 32
Isoleucina-His 2,42 6,71 8,20 7,44 25
Hidroxiprolina- His 2,42 6,71 8,23 7,45 25
Leu-His 2,42 6,71 8,25 7,50 24
Ala-His 2,42 6,71 8,37 7,55 22
Gly-His 2,42 6,71 8,39 7,55 22
Beta-Alanilhistidina 2,60 6,70 8,70 7,70 16
Pro-His 2,42 6,71 9,10 7,90 11
Carnosina 2,64 6,83 9,51 8,17 8
Anserina 2,64 7,04 9,49 8,27 10
Tyr-Arg 2,64 9,36 7,39 11,62 8,40 17
Hidroxilisina-His 2,42 6,71 7,40 9,70 8,60 13
His-Hidroxilisina 3,05 6,10 7,80 9,70 8,75 17
Ornitina-His 2,42 6,71 7,30 11,00 9,20 3
His-Lys 3,05 6,10 7,80 11,00 9,40 5
His-Ornitina 2,82 6,10 7,80 11,00 9,40 5
Lys-His 2,42 6,71 8,00 11,00 9,50 5
pKa A = pKa ácido
pKa B = pKa básico
% sal \hskip0.5mm = \hskip0.5mm fracción del dipéptido que está ionizada y lleva una carga positiva y/o negativa neta, pero sin
incluir las especies ionizadas que llevan una carga neutra neta, en una solución acuosa con un pH igual
al pl.
La capacidad de regulación del pH de los reguladores dipéptidos de la presente invención puede explicarse uitilizando Gly-His a pH 7,5 como ejemplo (el pl de Gly-His es 7,55). En este pH, la carga neta de la molécula es básicamente cero (consulte la Figura 1). En el pl coexisten tres especies. El grueso de la molécula (un 70%) consiste en las especies neutras que llevan dos cargas internas, una positiva y una negativa, cuyo resultado es una carga neta de cero. El resto (un 30%) consiste en la forma de sal de las especies positivamente cargadas (1-2+, carga neta = +1) y las especies negativamente cargadas (-1); consulte la Figura 2). La existencia de esta sal puede demostrarse midiendo la conductividad de una solución de Glys-His en su pl (Tabla 1). Pese a la existencia de pequeños porcentajes de especies que presentan una carga positiva o negativa en la solución, hay un transporte iónico mínimo de estas especies cargadas debido al equilibrio de la carga entre las tres especies (es decir, una carga positiva que migra en el campo eléctrico volverá casi instantáneamente a su forma neutra y perderá el impulso o a su forma negativa y migrará hacia atrás). Debido al mismo principio de equilibrio de la carga, cualquier reducción de las moléculas cargadas se verá inmediatamente compensada por la disociación de su forma neutra a sus especies cargadas, ofreciendo así un depósito que garantice la estabilidad del pH a largo plazo. Por añadidura, si se produce una pérdida de la molécula por electroósmosis de la especie neutra, no habrá ningún cambio de pH.
La capacidad de regulación de los dipéptidos en o cerca de su pH isoeléctrico contrasta enormemente con la falta de estabilidad del pH observada con los reguladores convencionales, como fosfato o ácido sulfónico de propano (MOPS) 3-[N-morfolino] a una resistencia iónica igual o superior, como se indica en la Tabla 3. La reducción de pH observada en presencia de fosfato (un triácido: pKa de 2,12, 7,2 y 12,32) y MOPS (un zwiterion: pKa de <1 y 7,2) puede explicarse por el hecho de que estos reguladores se utilizan en un pH próximo a su pKa. La carga neta de ácido fosfórico y MOPS en pH7 es de -1/5 y -0,5 respectivamente (consulte la Figura 3). En cuanto al ácido fosfórico, la mitad de las moléculas tienen una valencia de -2 y la otra mitad de -1 (consulte la Figura 4). Con respecto al MOPS, la mitad de las moléculas tienen una valencia de -1 y la otra mitad son la forma neutra de la molécula que lleva dos cargas internas, una positiva y una negativa (consulte la Figura 5). En un campo eléctrico, estas especies negativas se desplazan en dirección opuesta a sus contraiones asociados positivos. El resultado de esta migración será la disminución de las especies cargadas y la acumulación de las especies neutras en el depósito, cuya consecuencia será una caída del pH. En su pl, el MOPS (pl = 4) no presenta ninguna capacidad de regulación y las soluciones del MOPS en su pH no son conductoras.
Las Figuras 6 y 7 son ejemplos de la distribución de carga de dos dipéptidos (Glu-His y His-Glu), ambos con un pl de 5,2. En el pl, las especies que presentan una carga neta (que garantizan la conductividad eléctrica) representan aproximadamente un 5% y un 15% de las moléculas respectivamente.. La selección del regulador dipéptido se hará caso por caso dependiendo del compuesto del fármaco y del nivel deseado de control de pH y la conductividad de la composición. Por ejemplo, con un fármaco no peptídico como fentanil, la conductividad del regulador no es fundamental porque el fármaco propiamente dicho está presente en altas concentraciones, lo que ofrece suficiente conductividad y porque la carga del fármaco es constante en la gama de pH de cero a siete. Es cuanto a este fármaco, el regulador Glu-His es una selección perfecta. El pl de este regulador es 5,2 (este pH garantiza la solubilidad del fármaco) y la conductividad del regulador es mínima. En caso de ser necesario mayor control y mayor conductividad, como con la mayor parte de fármacos de polipéptidos y proteínas, como groserelina, el regulador His-Glu es una selección adecuada. El pl de este regulador es 5,2 (este pH garantiza la carga óptima de la goserelina) y aproximadamente un 15% del regulador está cargado en su pl, garantizando la buena conductividad de la composición.
Cuando se utiliza para composiciones de depósitos donantes de electrotransporte (es decir, con contenido de fármacos), la presente invención es útil para cualquier número de categorías de agentes terapéuticos (es decir, fármacos) y la invención no queda limitada por ellas. La invención es de especial utilidad en la regulación de composiciones de fármacos acuosos de polipéptidos y proteínas, porque dichos fármacos están normalmente presentes en bajas concentraciones de la composición del depósito donante, los efectos perjudiciales causados por los iones en competencia, es decir, probablemente serán más severos la reducción de la conductividad de la composición, la reducción del flujo de fármacos transdérmicos, el desplazamiento del pH de la composición y la irritación local de la piel. Dichos fármacos de polipéptidos y proteínas incluyen los derivados de fuentes eucarióticas, procarióticas y víricas, así como fármacos polipéptidos sintéticos. Dichos fármacos polipéptidos incluyen sin limitación, fármacos polipéptidos que son agentes antibióticos y antivíricos, antineoplásticos, inmunomoduladores, hormonas polipéptidos como insulina, proinsulina, hormona del crecimiento, GHRH, LHRH, EGF, somatostatina, SNX-111, BNP, insulotropina, ANP, y hormonas de glicoproteína como FSH, LH, PTH y hCG.
Entre los ejemplos de fármacos de proteínas para utilizar con los métodos actuales se incluyen cualesquiera insulinas disponibles en el comercio como, por ejemplo, insulina humana recombinante de Sigma, S. Luis, MO, compuesta como soluciones neutras o suspensiones de insulina de zinc. Dichas preparaciones de insulina contienen un mínimo de dos iones de zinc enlazados por hexámero y tienen una concentración de insulina desde aproximadamente 0,2 hasta 3,0 mM (de 1 mL^{-1} a 18 mg mL^{-1}). Sin embargo, también podrán utilizarse aquí preparaciones de insulina que incluyen mayores concentraciones de insulina, hasta aproximadamente 17 mM.
El regulador de fármacos y dipéptidos está presente en una solución acuosa ya que el agua es con mucho el disolvente líquido preferido en la administración de fármacos por electrotransporte transdérmico debido a su excelente biocompatibilidad. Además del agua, también pueden estar presentes otros excipientes farmacéuticamente aceptables como dextrosa, glicerol, etanol, y cosas por el estilo. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar puede contener también pequeñas cantidades de substancias auxiliares no tóxicas como agentes desecantes o emulsificantes, conservantes, agentes de enlace de iones y cosas por el estilo, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. La selección de un excipiente y unos aditivos apropiados viene determinada por el fármaco que se administra. Si desea un comentario de composiciones de fármacos, consulte, por ejemplo, Remington: Ciencia y práctica de la farmacia, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 19 edición, 1995. En cuanto a las composiciones de fármacos de proteínas, dichos excipientes incluyen, sin limitación, conservantes como metilparabeno y fenol (m-cresol); agentes isotónicos, como glicerol o sales, incluidos pero sin limitarse a NaCl (generalmente a una concentración de aproximadamente 1 hasta 100 nM NaCl), y cosas por el estilo. Si desea un comentario de las composiciones de insulina, consulte, por ejemplo, Brange, J., Estabilidad de la insulina (Kluwer Academic Publishers); Brange J. Galénica de la insulina, Los aspectos fisico-químicos y farmacéuticos de la insulina y preparaciones de insulina (Springer-Verlag), y Remington: Ciencia y práctica de la farmacia, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 19 edición, 1995.
Una vez preparada la preparación del fármaco con el regulador dipéptido, puede utilizarse con cualquiera de los sistemas de administración de fármacos por electrotransporte transdérmico, no estando limitado su uso a ninguno sistema de electrotransporte específico. Por ejemplo, en las Patentes de EEUU 5.312.326 para Myers et al., 5.080.646 para Theeuwes et al., 5.387.189 para Gyory et al. Y 5.169.383 para Gyory el al se describen ejemplos de sistemas de administración de fármacos por electrotransporte.
La Figura 8 representa un dispositivo de administración por electrotransporte que puede utilizarse con el presente método. El dispositivo 10 consta de una carcasa superior 16, un conjunto de placa de circuito 18, una carcasa inferior 20, un electrodo de ánodo 22, un electrodo de cátodo 24, un depósito de ánodo 26, un depósito de cátodo 28 y un adhesivo compatible con la piel 30. Cuando el fármaco que se va a administrar es catiónico, el depósito anódico 26 será el depósito donante y el depósito catódico 28 será el contradepósito. A la inversa, cuando el fármaco que se va a administrar es aniónico, el depósito catódico 28 será el donante y el depósito anódico 26 será el contradepósito.
La carcasa superior 16 tiene unas alas laterales 15 que ayudan a sujetar el dispositivo 10 en la piel del paciente. La carcasa superior 16 se compone preferentemente de un elastómero moldeable por inyección (por ejemplo, etilenvinil acetato). Un conjunto de placa de circuito impreso 18 consta de un circuito integrado 19 acoplado a componentes discretos 40 y una batería 32. El conjunto de placa de circuito 18 está unido a la carcasa mediante sujeciones (que no aparecen en la Figura 2) que pasan por las aberturas 13 a y 13b, habiendo sido calentados/fundidos los extremos de las sujeciones para sujetar mediante calor el conjunto de la placa de circuito 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20 está unida a la carcasa superior 16 mediante el adhesivo 30, la superficie superior 34 del adhesivo 30 se adhiere a la carcasa inferior 20 y a la carcasa superior 16, incluidas las superficies inferiores de las alas 15.
En la parte inferior del conjunto de la placa de circuito 18 hay una batería de botón 32 que se ve parcialmente. Pueden utilizarse también otros tipos de baterías para activar el dispositivo 10.
El dispositivo 10 consta generalmente de batería 32, circuitos electrónicos 19, 40, electrodos 22, 24, y depósitos de fármacos/químicos 26, 28, estando todos ellos integrados en una unidad independiente. Las salidas (que no aparecen en la figura 2) del conjunto de placa de circuito 18 hacen contacto eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de las aberturas 23, 23' en las depresiones 25,25' formadas en la carcasa inferior 20 mediante tiras adhesivas eléctricamente conductoras 42, 42'. Los electrodos 22 y 24 a su vez están en contacto mecánico y eléctrico directo con los lados superiores 44', 44 de los depósitos de fármacos 26 y 28. Los lados inferiores 46', 46 de los depósitos de fármacos 26, 28 están en contacto con la piel del paciente a través de las aberturas 29', 29 del adhesivo 30.
El dispositivo 10 tiene una característica opcional que permite al paciente autoadministrarse una dosis de fármaco por electrotransporte. Tras pulsar el interruptor 12, el circuito electrónico del conjunto de la placa de circuito 18 emite una corriente CC predeterminada a los electrodos/depósitos 22, 26 y 24, 28 durante un intervalo de administración predeterminado. El interruptor 12 se encuentra en el lado superior del dispositivo 10 y se activa fácilmente a través de un revestimiento. Se pulsa brevemente dos veces el interruptor 12, durante unos tres segundos, para activar el dispositivo de administración de fármacos, minimizando así la posibilidad de una actuación involuntaria del dispositivo 10. Preferentemente, el dispositivo transmite al usuario una confirmación visual o auditiva del inicio del intervalo de administración del fármaco encendiéndose el LED 14 y/o mediante una señal audible, por ejemplo, de un "zumbador". El fármaco se administra a través de la piel del paciente por electrotransporte, por ejemplo, en el brazo, durante un intervalo de administración predeterminado.
El electrodo anódico 22 está preferentemente compuesto de plata y el electrodo catódico 24, de cloruro de plata. Los dos depósitos 26 y 28 están preferentemente compuestos de materiales de hidrogel de polímeros. Los electrodos 22, 24 y los depósitos 26, 28 se mantienen en las depresiones 25', 25 de la carcasa inferior 20.
El interruptor 12, el circuito electrónico del conjunto de la placa de circuito 18 y la batería 32 están "cerrados" con adhesivo entre la carcasa superior 16 y la carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 está formada preferentemente de caucho u otro material elastomérico. La carcasa inferior 20 está formada preferentemente de material en láminas de plástico o elastomérico (por ejemplo, polietileno) que puede moldearse fácilmente para formar las depresiones 25, 25' y cortarse para formar las aberturas 23, 23'. El dispositivo montado 10 será preferentemente resistente al agua (es decir, a prueba de salpicaduras) y aún mejor, impermeable. El sistema tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente al cuerpo, permitiendo así libertad de movimientos en y en torno al lugar en el que se lleva puesto. Los depósitos 26 y 28 están situados en el lado en contacto con la piel del dispositivo 10 y están lo bastante separados para evitar que se produzca accidentalmente un cortocircuito eléctrico durante su manejo y uso normales.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) mediante un adhesivo periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado en contacto con el cuerpo 36. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas que garantizan que el dispositivo 10 permanezca en el cuerpo durante una actividad normal, pudiendo retirarse tras un tiempo predeterminado (por ejemplo (24 horas). El lado adhesivo superior 34 se adhiere a la carcasa inferior 20 y mantiene la carcasa inferior 20 unida a la carcasa superior 16.
Los depósitos 26 y 28 constan generalmente de una matriz de gel, con la solución del fármaco dispersa uniformemente al menos en uno de los depósitos 26 y 28. Pueden utilizarse concentraciones del fármaco en la gama de aproximadamente desde 1 x 10^{-4} M hasta 1,0 M o más, siendo preferibles concentraciones del fármaco en la zona inferior de la gama. Los polímeros adecuados de la matriz de gel pueden constar básicamente de cualquier material sintético aniónico y/o polimérico de producción natural. Es preferible la naturaleza polar cuando el agente activo es polar y/o capaz de ionización para mejorar la solubilidad del agente. Opcionalmente la matriz del gel será hinchable en el agua. Éstos son algunos ejemplos de polímeros sintéticos adecuados, sin limitarse a ellos: poli(acrilamida), poli(2-hidroxietil acrilato), poli(2-hidroxipropil acrilato), poli(N-vinil-2-pirrolidona), poli(n-metilol acrilamida), poli(diacetona acrilamida), poli(2-hidroxiletil metacrilato), (poli(vinil alcohol) y poli(allil alcohol). Los polímeros de condensación funcional de hidroxil (es decir, poliésteres, policarbonatos, poliuretanos) son también ejemplos de polímeros sintéticos polares adecuados. Los polímeros polares que se producen de forma natural (o derivados de los mismos) adecuados para utilizar como matriz del gel son, por ejemplo, los éteres de celulosa, éteres de metil celulosa, celulosa y celulosa hidroxilada, metil celulosa y metil celulosa hidroxilada, gomas como guar, algarrobo, Baraya, xantán, gelatina y derivados de las mismas. También pueden utilizarse polímeros iónicos para la matriz, siempre y cuando los contraiones sean iones de fármacos u otros cargados al contrario en relación con el agente activo.
Así pues, las composiciones de fármacos/dipéptidos de la presente invención se incorporarán al depósito de fármacos, por ejemplo, una matriz de gel como la descrita, y se administrarán a un paciente utilizando un sistema de administración de fármacos por electrotransporte, como se ha indicado anteriormente mediante ejemplos. La incorporación de la solución de fármacos puede hacerse de distintas maneras, es decir, absorbiendo la solución en la matriz del depósito, mezclando la solución del fármaco con el material de la matriz antes de la formación del hidrogel, o cosas por el estilo.
Opcionalmente puede pincharse la capa más externa de la piel con un sistema de microhoja antes de la administración por electrotransporte. El corte/punción del stratum corneum es beneficioso al administrarse por vía transdérmica fármacos de alto peso molecular como polipéptidos y proteínas- Ejemplos de sistemas de microhojas, ya sea para pretratamiento cutáneo o como característica integrada de un dispositivo de administración de fármacos por electrotransporte transdérmico, pueden verse en Lee et al. Patente de EEUU 5.250.023; Cormier et al. WO 97/48440, y Theeuwes et al. WO 98/28037.
Pese a haberse descrito la invención junto con las representaciones específicas preferidas de la misma, debe entenderse que la descripción anterior, así como los ejemplos posteriores, pretenden ilustrar y no limitar el campo de acción de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones en el ámbito de la invención serán evidentes para los entendidos en la materia relacionada con la invención.
Ejemplo 1
Se añadió suficiente cantidad de His-Gly de BACHEM Bioscience al agua destilada para hacer una solución reguladora de 12,5 mM con un pH de 6,75. La composición de la hormona del crecimiento humano (hGH) obtenida de BresaGen contenía hormona del crecimiento, manitol y glicina en las proporciones siguientes: 1:5:1 (w/w). La composición de hGH original fue sometida a purificación (diafiltración frente a un regulador His-Gly de 12,5 mM para eliminar el manitol y la glicina) y se ajustó la concentración de hGH hasta aproximadamente 20 mg/ml a través de una ultrafiltración.
Se introdujeron alícuotas de 250 \mul de la solución madre resultante en tubos Eppendorf, cada uno con 5 mg (2%) de celulosa de hidroxietil (HEC) como agente gelificador y se mezclaron las muestras. Tras la gelificación, se comprobó la estabilidad de las muestras a la temperatura del cuerpo. Se calentaron las muestras a 32ºC (es decir, la temperatura de la piel) y se probaron durante 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas para determinar el porcentaje de hGH que quedaba intacto en el gel. El hGH de los geles se extrajo disolviendo el gel en 25 ml de su regulador His-Gly. Se analizaron todas las muestras de hGH por cromatografía de líquidos (RP) de alto rendimiento de fase invertida, cromatografía de líquidos (SEC) de alto rendimiento con exclusión del tamaño y cromatografía de líquidos (IE) de alto rendimiento con intercambio de iones para determinar el porcentaje de hGH intacto restante (% de LS en la Figura 9). El porcentaje de hGH restante se calculó midiendo la concentración del hGH (como se determinó utilizando uno de los tres métodos de cromatografía de líquidos de alto rendimiento) y dividiéndolo por la concentración de hGH inicial. Los resultados de estos ensayos de estabilidad del hGH regulado de His-Gly pueden verse en la Figura 9.
Al realizar el análisis por estos métodos, se observó en las composiciones de gel hGH una pérdida de proteínas poco significativa a través de la degradación almacenadas a 32ºC. No se encontraron productos de degradación adicionales.
A modo de comparación, se llevaron a cabo estudios de estabilidad de hGH en condiciones idénticas a las anteriormente descritas, salvo en que el regulador de histidina fue sustituido por His-Gly. Los resultados de la estabilidad de la histidina pueden verse en la Figura 10. La figura 10 nos muestra que, tan sólo después de 6 horas, aproximadamente un 50% del hGH regulado de His permanecía inacto, mientras que aproximadamente un 80% del hGH permanecía intacto utilizando el regulador His-Gly. Como puede verse claramente comparando las Figuras 9 y 10, la sustitución del regulador de histidina por el regulador His-Gly mejoró considerablemente la estabilidad de la composición de la hormona de crecimiento humano.
Ejemplo 2
Se realizaron experimentos de iontoforesis in vivo utilizando sistemas de electrotransporte fabricados según las especificaciones del cliente. El compartimiento anódico constaba de un gel de contacto con la piel con una solución acuosa del agente regulador, a la concentración indicada y un 3% de celulosa de hidroxietil del agente gelificador (HEC). Esta composición quedó separada del electrodo del ánodo por una membrana Sybron de intercambio de iones. Se colocó un gel con 0,15 M de cloruro sódico (que actuó como fuente de cloruro) entre el ánodo y la membrana de intercambio de iones. Alternativamente, el compartimiento anódico constaba de un gel de contacto con la piel con una solución acuosa del agente regulador a la concentración indicada y un 3% de HEC, así como un 10% de la colestiramina de fuente de cloruro. El compartimiento del cátodo constaba de un gel de contacto con la piel con una solución acuosa del agente regulador a la concentración indicada y un 3% de HEC. Esta composición quedó separada del electrodo del cátodo por una membrana de intercambio de iones Nafion. Se colocó un gel con 0,15 M de cloruro sódico entre el cátodo y la membrana de intercambio de iones.
El sistema tenía un ánodo de chapa de plata y un cátodo de cloruro de plata. Los tamaños de los geles del depósito (es decir, los geles de contacto con la piel anódico y catódico) eran de aproximadamente 350 \mul y el área de la superficie de contacto con la piel era de unos 2 cm^{2}. Se conectaron los electrodos a una fuente de alimentación de CC que suministraba una corriente eléctrica a nivel constante de 0,1 mA/cm^{2}.
Se realizaron experimentos in vivo con cobayas sin pelo. Se utilizaron tres animales en cada una de las situaciones estudiadas. Se aplicaron los sistemas de electrotransporte en los flancos de los animales y se retiraron de los mismos. La separación entre los dos depósitos fue de unos 5 cm. El lugar de aplicación se limpió con agua antes de la aplicación del sistema. Se midió el pH de los geles antes de la aplicación y tras la retirada de los sistemas utilizando un medidor de pH compacto HORIBA (Cardy).
En la Tabla 3 vemos que el Gly-His y el His-Glu en su pl pudieron garantizar el control del pH de una composición por electrotransporte anódico durante varias horas, lo cual contrasta con la ausencia de estabilidad observada con reguladores como fosfato o MOPS con la misma o mayor resistencia iónica.
En la Tabla 4 vemos que el Gly-His y el His-Glu en su pl pudieron garantizar el control del pH de una composición por electrotransporte catódico durante al menos 5 horas., lo cual contrasta con la ausencia de estabilidad observada con los reguladores como fosfato o MOPS con la misma o mayor resistencia iónica.
En la Tabla 5 vemos que el Gly-His y His-Glu en su pl pudieron garantizar el control del pH de composiciones por electrotransporte anódico y catódico durante hasta 24 horas.
TABLA 3
Regulador Resistencia iónica PH inicial PH anódico tras 5 horas de
(aprox.) electrotransporte
Fosfato 10 mM 0,015 6,9 De 3,7 a 5,5
Fosfato 33 mM 0,05 6,9 3,3
Fosfato 100 mM 0,15 6,8 6,5
MOPS 20 mM 0,01 7,0 4,1
Gly-His 30 mM 0,007 7,1 7,0
Gly-His 100 mM 0,02 7,4 7,3
Gly-His 250 mM 0,06 7,4 7,3
His-Glu 100 mM 0,015 5,1 5,2
His-Glu 250 mM 0,037 5,2 5,2
TABLA 4
Regulador Resistencia iónica PH inicial PH catódico tras 5 horas de
(aprox.) electrotransporte
Gly-His100 mM 0,02 7,6 7,3
Gly-His 250 mM 0,06 7,5 7,4
His-Glu 100 mM 0,015 5,3 5,0
His-Glu 250 mM 0,037 5,3 5,0
Fosfato 10 mM 0,0015 6,9 4,2
MOPS 20 mM 0,01 7,0 5,4
TABLA 5
Regulador Electrodo PH inicial PH catódico tras 24 horas de
electrotransporte
Gly-His100 mM Ánodo 7,3 7,2
Gly-His 250 mM Ánodo 7,2 7,2
Gly-His 100 mM Cátodo 7,6 7,3
Gly-His 250 mM Cátodo 6,9 7,0
His-Glu 100 mM Ánodo 5,1 5,5
His-Glu 250 mM Ánodo 5,2 5,4
His-Glu 100 mM Cátodo 5,3 5,4
His-Glu 250 mM Cátodo 5,3 5,2
Ejemplo 3
Se evaluó el efecto del regulador zwiteriónico Gly-His a pH 7,5 (pl) en la administración transdérmica de un decapéptido sintético radioetiquetado (DECAD) en la cobaya sin pelo. El fármaco polipéptido de este modelo está compuesto de D-aminoácidos y se expulsa sin cambios en la orina. A un pH de 7,5, la carga neta de DECAD es de aproximadamente +1,6.
Los sistemas de electrotransporte utilizados en este estudio tenían un ánodo de hoja de plata y un cátodo de cloruro de plata. Los geles del depósito anódico y catódico tenían un volumen aproximado de 350 mL y un área de superficie de contacto con la piel de unos 2 cm^{2}. Los electrodos se conectaron a una fuente de alimentación CC que suministraba un nivel constante de corriente eléctrica de 0,100 mA/cm^{2}. El depósito anódico constaba de un gel en contacto con la piel que contenía la solución acuosa del agente regulador y DECAD en las concentraciones indicadas y un 3% de celulosa de hidroxietil (HEC), así como un 10% de colestiramina, una resina de alto peso molecular en forma de sal de cloruro que contribuye con iones de cloruro en la solución donante sin introducir cationes móviles que compitan con el DECAD para su administración en el animal. Se incluyen iones de cloruro procedentes de la resina de colestiramina para reaccionar con todos los iones de plata generados por oxidación electromecánica del ánodo de la hoja de plata, eliminando así los cationes de plata (es decir, compitiendo potencialmente con los cationes del DECAD) de la solución donante. El depósito catódico contenía una solución acuosa de 0,15 M de cloruro sódico en un gel HEC.
Se realizaron experimentos in vivo con cobayas sin pelo. Se utilizaron tres animales en cada una de las situaciones estudiadas. Se aplicaron los sistemas de electrotransporte en los flancos de los animales y se retiraron de los mismos. La separación entre los dos depósitos fue de unos 5 cm. El lugar de aplicación se limpió con agua antes de la aplicación del sistema. Se estimó un flujo durante un período de administración superior a 5 horas analizando el contenido radioactivo de la orina expelida durante 48 horas. El pH del gel del depósito donante se midió antes de la aplicación y después de retirar los sistemas utilizando un medidor de pH compacto HORIBA (Cardy).
A concentraciones de hasta 250 mM, el Gly-His no redujo de forma significativa el flujo del polipéptido DECAD, como vemos en la Figura 11. En la Tabla 6 se indica que en todas las situaciones experimentales comprobadas, el dipéptido Gly-His pudo garantizar el control del pH.
TABLA 6
Conc. Gly-His Conc. DECAD Tiempo en que pH inicial pH final
(mM) (mM) está puesto (h)
100 0,5 5 7,3 7,2
10 5 5 6,9 7,0
30 5 5 7,1 7,0
100 5 5 7,4 7,3
250 5 5 7,4 7,3
100 5 24 7,4 7,3
Ejemplo 4
Se estudió el efecto del regulador zwiteriónico Gly-His y His-Glu en la estabilidad pH de las composiciones que contienen compuestos similares a fármacos de poco peso molecular durante el electrotransporte a cobayas sin pelo. Se utilizó bromuro de trimetilamonio (TMBA) como fármaco del modelo catiónico y metanosulfato sódico (SMS) como fármaco del modelo aniónico.
Los sistemas de electrotransporte utilizados en este estudio tenían un ánodo de hoja de plata y un cátodo de cloruro de plata. Los geles del depósito anódico y catódico tenían un volumen aproximado de 350 \muL y un área de superficie de contacto con la piel de unos 2 cm^{2}. Los electrodos se conectaron a una fuente de alimentación CC que suministraba un nivel constante de corriente eléctrica de 0,100 mA/cm^{2}. El conjunto de electrodos anódicos constaba de un gel en contacto con la piel que contenía la solución acuosa de His-Glu 66 mM o Gly-His 45 mM y TMAB a 50 mM y un 3% de HEC. Esta composición estaba separada del ánodo de plata por una membrana de intercambio de iones Sybron. Un gel con 0,15 M de cloruro sódico (que actuaba como fuente de cloruro) se colocó entre el ánodo de plata y la membrana de intercambio de iones. El conjunto de electrodos catódicos constaba de un gel en contacto con la piel que contenía la solución acuosa de His-Glu 66 mM o Gly-His 45 mM y SMS 50 mM y un 3% de HEC. El depósito del gel catódico estaba separado del cátodo de cloruro de plata por una membrana de intercambio de iones Nafion. Un gel con 0,15 M de cloruro sódico se colocó entre el ánodo de plata y la membrana de intercambio de iones. La resistencia iónica de los geles en contacto con la piel fue de 60 mM.
Se realizaron experimentos in vivo con cobayas sin pelo. Se utilizaron dos animales en cada una de las situaciones estudiadas. Se aplicaron los sistemas de electrotransporte en las espaldas de los animales y se retiraron de las mismas. La separación entre los dos depósitos fue de unos 5 cm. El lugar de aplicación se limpió con un 70% de alcohol isopropil antes de la aplicación del sistema. El pH del gel del depósito donante se midió antes de la aplicación y después de retirar los sistemas utilizando un medidor de pH compacto HORIBA (Cardy).
En la Tabla 7 vemos que en todas las situaciones experimentales comprobadas, los dipéptidos Gly-His y His-Glu presentaron un buen control del pH.
TABLA 7
Fármaco Regulador Electrodo pH inicial pH final
TMAB 50 mM His-Glu 66 mM Ánodo 5,1 5,3
SMS 50 mM His-Glu 66 mM Cátodo 5,2 6,0
TMAB 50 mM Gly-His 45 mM Ánodo 7,4 6,9
SMS 50 mM Gly-His 45 mM Cátodo 7,5 7,9

Claims (14)

1. Un dispositivo de administración de fármacos por electrotransporte transdérmico (10) que tiene un depósito (26, 28) que contiene una composición que consta de la solución acuosa de un fármaco o un electrolito y un regulador dipéptido, constando el regulador dipéptido de una cadena de polipéptidos de 2 a 5 aminoácidos y con un pH isoeléctrico en el que el dipéptido no lleva carga neta, teniendo el dipéptido al menos 2 pKa que están separadas por no más de unas 3,5 unidades de pH, teniendo la solución un pH que está dentro de 1,0 unidades de pH del pH isoeléctrico.
2. Un dispositivo para la administración de fármacos por electrotransporte transdérmico (10) como se explica en la reivindicación 1, en el que el citado depósito es un depósito donante (26, 28) que contiene el fármaco.
3. Un dispositivo para la administración de fármacos por electrotransporte transdérmico (10) como se explica en la reivindicación 1, en el que el citado depósito es un contradepósito que contiene electrolitos (26, 28).
4. El dispositivo para la administración de fármacos como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que el pH isoeléctrico del dipéptido está entre 3 y 10.
5. El dispositivo para la administración de fármacos, como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en que el dipéptido está presente en la composición del depósito en una concentración de al menos 10 mM aproximadamente.
6. El dispositivo para la administración de fármacos como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en que el dipéptido incluye al menos un aminoácido seleccionado del grupo que consta de his, tyr, arg, cys, lys, asp y glu.
7. El dispositivo para la administración de fármacos como se explica en la reivindicación 6, en que el dipéptido incluye histidina.
8. El dispositivo para la administración de fármacos como se explica en la reivindicación 7, en que el dipéptido es gly-his.
9. El dispositivo para la administración de fármacos como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en que el dipéptido se selecciona del grupo que consta de Asp-Asp, Gly-Asp, Asp-His, Glu-His, His-Glu, His-Asp, Glu-Arg, Glu-Lys, Arg-Glu, Lys-Glu, Arg-Asp, Lys-Asp-His-Gly, His-Ala, His-Asn, His-Citrulina, His-Gin, His-Hidroxiprolina, His-Isoleucina, His-Leu- His-Met, His-Phe, His-Pro, His-Ser, His-Thr, His-Trp, His-Tyr, His-Val, Asn-His, Thr-His, Tyr-His, Gin-His, Phe-His, Ser-His, Citrulina-His, Trp-His, Met-His, Val-His, His-His, Ile-His, Hidroxiprolina-His, Leu-His, Ala-His, Gly-His, Beta-Alanilhistidina, Pro-His, Carnosina, Anserina, Tyr-Arg, Hidroxilisina-His, His-Hidroxilisina, Ornitina-His, His-Lys, His-Ornitina y Lys-His.
10. El dispositivo para la administración de fármacos como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en que el fármaco consta de un polipéptido o una proteína.
11. Un método para regular una solución acuosa de un fármaco o un electrolito utilizados para la administración por electrotransporte transdérmico, que consiste en regular la solución con un regulador dipéptido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó de 6 a 9.
12. El método como se explica en la reivindicación 11, en que el dipéptido está presente en la solución en una concentración de al menos 10 mM aproximadamente.
13. El método, como se explica en las reivindicaciones 11 ó 12, en la que el fármaco consta de un polipéptido o una proteína.
14. El método, como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de 11 a 13, en que la solución se encuentra en un depósito del servicio de administración de fármacos por electrotransporte transdérmico.
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