ES2200557T3 - Procedimiento y dispositivo para la prediccion de valores fisiologicos. - Google Patents
Procedimiento y dispositivo para la prediccion de valores fisiologicos.Info
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Abstract
Un procedimiento para medir de manera continua o continuada la glucosa en la sangre de un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento: (a) la obtención de una señal bruta a partir de la glucosa en sangre extraída, en el que dicha señal bruta está específicamente relacionada con la glucosa en sangre; (b) realizar un paso de calibración que correlaciona la señal bruta obtenida en el paso (a) con un valor de medida indicativo de la concentración de la glucosa en sangre presente en el sujeto en el momento de la extracción; (c) repetición del paso (a) para obtener una serie de valores de medida a intervalos de tiempo seleccionados; y (d) predicción de un valor de medida en base a la serie de valores de medida usando el algoritmo de Mezclas de Expertos, en el que los expertos individuales tienen una forma lineal (1) en la que (An) es glucosa en sangre, el analito de interés, n es el número de expertos, Ani es el analito predicho por el Experto i; y wi es un parámetro; y los expertos individuales Ani están además definidos por la expresión mostrada en la ecuación (2) (2) en la que Ani es el analito predicho por el Experto i; Pj es uno de m parámetros, m es típicamente menor que 100; aij son coeficientes; y zi es una constante; y además en la que el valor de ponderación wi está definido por la fórmula mostrada en la ecuación (3). (3) en la que e se refiere a la función exponencial y la dk (nótese que di en el numerador de la ecuación 3 es una de las dk) es un parámetro que se fija análogo al de la ecuación 2 que se usa para determinar los pesos wi. Las dk vienen dadas por la ecuación (4). (4) en la que jk es un coeficiente, Pj es uno de m parámetros y en la que k es una constante.
Description
Procedimiento y dispositivo para la predicción de
valores fisiológicos.
La presente invención se refiere genéricamente a
un procedimiento y a un dispositivo para medir la concentración de
los analitos químicos objetivos presentes en un sistema biológico.
De manera más particular, la invención se refiere a un
procedimiento y a un sistema de supervisión para predecir una
concentración de un analito usando una serie de medidas obtenidas a
partir de un sistema de supervisión y un algoritmo de Mezclas de
Expertos (MOE).
El modelo de Mezcla de Expertos es un
procedimiento estadístico para la clasificación y la regresión
(Waterhouse, S., Classification and Regression Using Mixtures of
Experts, de octubre de 1997, Ph. D. Thesis, Universidad de
Cambridge). Waterhouse trata los modelos de Mezclas de Expertos a
partir de una perspectiva teórica y los compara con otros modelos,
tales como árboles, modelos de regresión de conmutación, redes
modulares. La primera extensión descrita en la tesis de Waterhouse
es un algoritmo constructivo para el aprendizaje de la arquitectura
y parámetros del modelo, que está inspirado por particionamiento
recursivo. La segunda extensión descrita en la tesis de Waterhouse
usa procedimientos bayesianos para el aprendizaje de los parámetros
del modelo. Estas extensiones se comparan empíricamente con el
modelo normalizado de Mezclas de Expertos y con otros modelos
estadísticos sobre conjuntos de datos de pequeño a mediano tamaño.
Waterhouse describe también la aplicación de la estructura de
Mezclas de Expertos al modelado acústico dentro de un sistema de
reconocimiento de voz de vocabulario grande. El modelo de Mezclas
de Expertos se ha empleado en la predicción de la estructura
secundaria de proteínas (Barlow, T. W., Journal of Molecular
Graphics, 13 (3), páginas 175 a la 183, de 1995). En este
procedimiento, los datos de entrada se agruparon y se usaron para
la formación de una serie de diferentes redes. La aplicación de una
Mezclas de Expertos Jerárquica a la predicción de la estructura
secundaria de proteínas se mostró para proporcionar ventajas sobre
una única red.
Los algoritmos de Mezclas de Expertos se han
aplicado también al análisis de una variedad de diferentes clases
de conjuntos de datos incluyendo los siguientes: sistemas: motores
humanos (Ghahramani, Z. y Wolpert, D. P., Nature, 386
(6623): 392-395, 1997); y el análisis económico
(Hamilton, J. D. y Susmel, R., Journal of Econometrics,
64 (1-2): 307-333, 1994).
La presente invención proporciona un
procedimiento y un dispositivo (por ejemplo, un sistema de
supervisión o de muestreo) para medir de manera continua o
continuada la concentración de un analito presente en un sistema
biológico. El procedimiento acarrea la detección continua o
continuada de una señal bruta del sistema biológico, en el que la
señal bruta está relacionada de manera especifica con el analito. Se
realiza un paso de calibración para correlar la señal bruta con un
valor de medida indicativo de la concentración de analito presente
en el sistema biológico. Estos pasos de detección y de calibración
se usan para obtener una serie de valores de medida a intervalos de
tiempo seleccionados. Una vez que se han obtenido la serie de
valores de medida, el procedimiento de la invención proporciona la
predicción de un valor de medida usando un algoritmo de Mezclas de
Expertos (MOE).
La señal bruta se puede obtener usando cualquier
metodología sensora adecuada incluyendo, por ejemplo,
procedimientos que se basan en el contacto directo de un aparato
sensor con el sistema biológico; procedimientos que extraen muestras
del sistema biológico por medio de técnicas de muestreo invasivas,
mínimamente invasivas y no invasivas, en los que el aparato sensor
está en contacto con la muestra extraída; procedimientos que se
basan en el contacto indirecto de un aparato sensor con el sistema
biológico; y similares. Se pueden usar procedimientos para extraer
muestras de la muestra biológica usando técnicas de muestreo
invasivas o no invasivas. El aparato sensor usado con cualquiera de
los procedimientos mencionados anteriormente puede emplear cualquier
elemento sensor adecuado para proporcionar la señal bruta
incluyendo, pero no limitándose a, elementos físicos, químicos,
electroquímicos, fotoquímicos, espectrofotométricos,
polarimétricos, colorimétricos, radiométricos o elementos similares.
En las realizaciones preferidas de la invención, se usa un
biosensor que consta de un elemento sensor electroquímico.
En una realización particular de la invención, la
señal bruta se obtiene usando un sistema de muestreo transcutáneo
que se coloca en contacto operativo con una superficie de piel o
superficie mucosa del sistema biológico. El sistema de muestreo
extrae de manera transcutánea el analito del sistema biológico
usando cualquier técnica de muestreo apropiada, por ejemplo,
iontoforesis. El sistema de muestreo trascutáneo se mantiene en
contacto operativo con la superficie de piel o con la superficie
mucosa del sistema operativo para proporcionar la medida continua o
continuada del analito.
Un algoritmo de Mezclas de Expertos se usa para
predecir los valores de la medida. El algoritmo general de Mezclas
de Expertos está representado por la siguiente serie de ecuaciones
en las que los expertos individuales tienen una forma lineal:
(1)An=\sum\limits^{n}_{i=1}An_{i}w_{i}
en la que (An) es el analito de interés,
n es el número de expertos, An_{i} es el analito
predicho por el Experto i; y w_{i} es un parámetro,
y los expertos individuales An_{i} están además definidos
por la expresión mostrada en la ecuación
(2)
(2)An_{i}=\sum\limits^{m}_{j=i}a_{ij}P_{j}+z_{i}
en la que An_{i} es el analito predicho
por el Experto i; P_{j} es uno de m parámetros,
m es típicamente menor que 100; a_{ij} son
coeficientes; y z_{i} es una constante; y además en la
que el valor de ponderación w_{i} está definido por la
fórmula mostrada en la ecuación
(3).
(3)w_{i}=\frac{e^{d_{i}}}{\left[\sum\limits^{n}_{k=1}e^{d_{k}}\right]}
en la que e se refiere a la función
exponencial y la d_{k} (nótese que d_{i} en el
numerador de la ecuación 3 es una de las d_{k}) es un
parámetro que se fija análogo al de la ecuación 2 que se usa para
determinar los pesos w_{i}. Las d_{k} vienen dadas
por la ecuación
(4).
(4)d_{k}=\sum\limits^{m}_{j=1}\alpha_{jk}P_{j}+\omega_{k}
en la que \alpha_{jk} es un coeficiente,
P_{j} es uno de m parámetros y en la que
\omega_{k} es una
constante.
Es un objeto de la invención usar el algoritmo de
Mezclas de Expertos de la invención para predecir los valores de
glucosa en sangre. En un aspecto, el procedimiento de la invención
se usa junto con un dispositivo de muestreo iontoforético que
proporciona medidas continuas o continuadas de la glucosa en sangre.
En una realización, el algoritmo de Mezclas de Expertos es
esencialmente de la siguiente manera:
en los casos en los que los expertos individuales
tengan una forma
lineal
(5)BG = w_{1}BG_{1} +
w_{2}BG_{2} + w_{3}BG_{3}
en la que (BG) es glucosa en sangre, existen tres
expertos (n=3), y BG_{i} es el analito predicho
por el Experto i; w_{i} es un parámetro, y los Expertos
individuales BG_{i} están definidos además por medio de la
expresión mostrada en las ecuaciones 6, 7 y
8.
(6)BG_{1} = p_{1}(tiempo) +
q_{1}(activo) + r_{1}(señal) + s_{1}(BG|cp) +
t_{1}
(7)BG_{2} = p_{2}(tiempo) +
q_{2}(activo) + r_{2}(señal) + s_{2}(BG|cp) +
t_{2}
(8)BG_{3} = p_{3}(tiempo) +
q_{3}(activo) + r_{3}(señal) + s_{3}(BG|cp) +
t_{3}
en las que BG_{i} es el analito predicho
por el Experto i; los parámetros incluyen, tiempo
(tiempo transcurrido desde que el sistema de muestreo se puso en
contacto operativo con dicho sistema biológico), activo
(señal activa), señal (señal calibrada), y BG/cp (valor de
glucosa en sangre en un punto de calibración); p_{i}, q_{i},
r_{i} y s_{i} son coeficientes; y t_{i} es
una constante; y además en la que el valor de ponderación
w_{i} está definido por medio de las fórmulas mostradas
en las ecuaciones 9, 10 y
11.
(9)w_{1}=\frac{e^{d_{1}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(10)w_{2}=\frac{e^{d_{2}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(11)w_{3}=\frac{e^{d_{3}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
en las que e se refiere a la función
exponencial y d_{i} es un parámetro que se fija
(análogo a las ecuaciones 6, 7 y 8) que se usa para determinar los
pesos w_{i}, dados por las ecuaciones 9, 10 y 11,
y
(12)d_{1} = \tau_{1}(tiempo)
+ \beta_{1}(activo) + \gamma_{1}(señal) + \delta_{1}(BG|cp) +
\varepsilon_{1}
(13)d_{2} = \tau_{2}(tiempo)
+ \beta_{2}(activo) + \gamma_{2}(señal) + \delta_{2}(BG|cp) +
\varepsilon_{2}
(14)d_{3} = \tau_{3}(tiempo)
+ \beta_{3}(activo) + \gamma_{3}(señal) + \delta_{3}(BG|cp) +
\varepsilon_{3}
en las que \tau_{i}, \beta_{i}, \gamma_{i}
y \delta_{i} son coeficientes, y en las que \varepsilon_{i} es
una
constante.
En otra realización para la predicción de los
valores de glucosa en sangre, el algoritmo de Mezclas de Expertos
es esencialmente de la siguiente manera: en los casos en los que
los expertos individuales tengan una forma
lineal
(15)BG = w_{1}BG_{1} +
w_{2}BG_{2} +
w_{3}BG_{3}
en la que (BG) es la glucosa en sangre,
existen tres expertos (n=3), y BG_{i} es el
analito predicho por el Experto i; w_{i} es un
parámetro, y los Expertos individuales BG_{i} están
definidos además por medio de la expresión mostrada en las
ecuaciones 16, 17 y
18.
(16)BG_{1} =
p_{1}(tiempo_{c}) + q_{1}(activo) + r_{1}(señal) + s_{1}(BG|cp) +
t_{1}
(17)BG_{2} =
p_{2}(tiempo_{c}) + q_{2}(activo) + r_{2}(señal) + s_{2}(BG|cp) +
t_{2}
(18)BG_{3} =
p_{3}(tiempo_{c}) + q_{3}(activo) + r_{3}(señal) + s_{3}(BG|cp) +
t_{3}
en las que BG_{i} es el analito predicho
por el Experto i; los parámetros incluyen,
tiempo_{c} (tiempo transcurrido desde que se calibró el
mencionado sistema de muestreo), activo (señal activa),
señal (señal calibrada), y BG/cp (valor de glucosa en
sangre en un punto de calibración); p_{i}, q_{i},
r_{i} y s_{i} son coeficientes; y t_{i} es
una constante; y además en la que el valor de ponderación
w_{i} está definido por medio de las fórmulas mostradas en
las ecuaciones 19, 20 y
21.
(19)w_{1}=\frac{e^{d_{1}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(20)w_{2}=\frac{e^{d_{2}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(21)w_{3}=\frac{e^{d_{3}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
en las que e se refiere a la función
exponencial y d_{i} es un parámetro que se fija (análogo a
las ecuaciones 6, 7 y 8) que se usa para determinar los pesos
w_{i}, dados por las ecuaciones 19, 20 y 21,
y
\newpage
(22)d_{1} =
\tau_{1}(tiempo_{c}) + \beta_{1}(activo) + \gamma_{1}(señal) +
\delta_{1}(BG|cp) +
\varepsilon_{1}
(23)d_{2} =
\tau_{2}(tiempo_{c}) + \beta_{2}(activo) + \gamma_{2}(señal) +
\delta_{2}(BG|cp) +
\varepsilon_{2}
(24)d_{3} =
\tau_{3}(tiempo_{c}) + \beta_{3}(activo) + \gamma_{3}(señal) +
\delta_{3}(BG|cp) +
\varepsilon_{3}
en las que \tau_{i}, \beta_{i}, \gamma_{i}
y \delta_{i} son coeficientes, y en las que \varepsilon_{i} es
una
constante.
Los parámetros pueden ser sustituidos, y/o se
pueden incluir otros parámetros en estos cálculos, por ejemplo, se
pueden variar los parámetros de tiempo (por ejemplo, como se ha
descrito anteriormente, el tiempo transcurrido desde que el sistema
de muestreo se puso en contacto con un sistema biológico, o el
tiempo transcurrido desde que se calibró el sistema de muestreo) o
se pueden usar múltiples parámetros de tiempo en la misma ecuación
en la que estos parámetros sean ponderados de manera adecuada. Los
parámetros adicionales incluyen, pero no se limitan a, temperatura,
tensión ionoforética, y conductividad de la piel. Además, se puede
usar una comprobación de calibración para asegurar una calibración
eficaz.
Un objeto adicional de la invención es
proporcionar un procedimiento para medir un analito, por ejemplo,
la glucosa en sangre en una persona. En una realización, el
procedimiento supone el contacto operativo de un aparato sensor de
la glucosa con el sujeto para detectar la glucosa en sangre y
obtener así una señal bruta del aparato sensor. La señal bruta está
relacionada específicamente con la glucosa y es convertida en un
valor de medida indicativo de la concentración de glucosa en sangre
del sujeto usando una etapa de calibración. En un aspecto de la
invención, el aparato sensor es un espectrómetro de infrarrojos. En
otro aspecto de la invención, el medio sensor comprende un
biosensor que tiene un elemento sensor electroquímico.
También es un objeto de la invención proporcionar
un sistema de supervisión para medir de manera continua o
continuada un analito que esté presente en un sistema biológico. El
sistema de supervisión está formado a partir de la combinación
operativa de un medio de muestreo, un medio sensor, y un medio
microprocesador que controla el medio de muestreo y el medio
sensor. El medio de muestreo se usa para extraer de manera continua
o continuada el analito del sistema biológico a través de una
superficie de la piel o una superficie mucosa del mencionado sistema
biológico. El medio sensor está dispuesto en contacto operativo con
el analito extraído por el medio de muestreo, de forma que el medio
sensor pueda obtener una señal bruta del analito extraído cuya señal
está relacionada de manera especifica con el analito. El medio
microprocesador comunica con el medio de muestreo y con el medio
sensor, y se usa para: (a) controlar el medio de muestreo y el
medio sensor para obtener una serie de señales brutas a intervalos
de tiempo seleccionados durante un periodo de tiempo continuo o
continuado de medida; (b) correlar las señales brutas con los
valores de medida indicativos de la concentración de analito
presente en el sistema biológico; y (c) predecir un valor de medida
usando el algoritmo de Mezclas de Expertos. En un aspecto, el
sistema de supervisión usa una corriente iontoforética para extraer
el analito del sistema biológico.
Un objeto adicional de la invención es
proporcionar un sistema de supervisión para medir la glucosa en
sangre en un sujeto. El sistema de supervisión está formado a
partir de una combinación operativa de un medio sensor y un medio
microprocesador. El medio sensor está adaptado para el contacto
operativo con el sujeto o con una muestra que contenga glucosa
extraída del sujeto y se usa para obtener una señal bruta
relacionada de manera específica con la glucosa en sangre del
sujeto. El medio microprocesador se comunica con el medio sensor y
se usa para: (a) controlar el medio sensor para obtener una serie
de señales brutas (específicamente relacionadas con la glucosa en
sangre) a intervalos de tiempo seleccionados; (b) correlar las
señales brutas con los valores de medida indicativos de la
concentración de glucosa en sangre presente en el sujeto; y (c)
predecir un valor de medida usando el algoritmo de Mezclas de
Expertos.
En un aspecto adicional, el sistema de
supervisión comprende un biosensor que tiene un elemento sensor
electroquímico. En otro aspecto, el sistema de supervisión
comprende un espectrómetro de infrarrojos.
Se da cuenta en parte de objetos adicionales,
ventajas y características novedosas de la invención en la
siguiente descripción que sigue, y en parte serán obvias para
aquéllos que sean expertos en la técnica al examinar lo siguiente, o
pueden aprenderse poniendo en práctica la invención.
La figura 1A describe una vista en planta
superior de un depósito de recogida iontoforética y un montaje de
electrodo para su uso de un dispositivo de muestreo transcutáneo
construido de acuerdo con la presente invención.
La figura 1B describe la vista lateral del
depósito de recogida iontoforética y del montaje de electrodo
mostrados en la figura 1A.
\newpage
La figura 2 es una representación ilustrada de un
dispositivo de muestreo iontoforético que incluye el depósito de
recogida iontoforética y del montaje de electrodo de las figuras 1A
y 1B.
La figura 3 es una representación ilustrada
despiezada de los componentes de una realización preferida del
sistema de muestreo automático de la presente invención.
La figura 4 es una representación de una
realización de un diseño de electrodo bimodal. La figura representa
una vista desde arriba y esquemática del montaje de electrodo
(433). En la figura, el electrodo bimodal se muestra en (430) y
puede ser, por ejemplo un electrodo iontoforético/contrario de
Ag/AgCl. El electrodo sensor o de trabajo (hecho de, por ejemplo,
platino) se muestra en (431). El electrodo de referencia se muestra
en (432) y puede ser, por ejemplo, un electrodo de Ag/AgCl. Los
componentes son montados sobre un sustrato no conductor adecuado
(434), por ejemplo, plástico o cerámico. Los terminales conductores
(437) (representados por líneas punteadas) que conducen hasta la
almohadilla de conexión (435) están cubiertos por una segunda pieza
no conductora (436) (el área representada por tiras verticales) de
similar o de distinto material (por ejemplo, plástico o cerámica).
En este ejemplo de dicho electrodo, el área del electrodo de trabajo
es de aproximadamente 1,35 cm^{2}. La línea discontinua de la
figura 4 representa el plano de la vista esquemática en sección de
corte presentada en la figura 5.
La figura 5 es una representación de una vista
esquemática en sección de corte de los electrodos bimodales de la
manera en que se pueden usar junto con un electrodo de referencia y
una almohadilla de hidrogel. En la figura, los componentes son los
siguientes: electrodos bimodales (540) y (541); electrodos sensores
(542) y (543); electrodos de referencia (544) y (545); un sustrato
(546); y almohadillas de hidrogel (547) y (548).
La figura 6 describe los datos de glucosa en
sangre predichos (usando el algoritmo de Mezclas de Expertos)
frente a los datos de glucosa en sangre medida, como se describe en
el ejemplo 2.
La figura 7 describe los datos de glucosa en
sangre predichos (usando el algoritmo de Mezclas de Expertos)
frente a los datos de glucosa en sangre medida, como se describe en
el ejemplo 4.
La figura 8 presenta un gráfico de los niveles de
glucosa en sangre predichos en función del tiempo, como se describe
en el ejemplo 4.
La figura 9 describe una vista despiezada de una
realización de un autosensor.
Las figuras 10A y 10B ilustran de manera gráfica
el procedimiento de la presente invención usado para disminuir la
desviación de un conjunto de datos.
Antes de describir la presente invención con
detalle, se entenderá que esta invención no está limitada a
composiciones particulares o a sistemas biológicos, y como tal
puede variar. También se entenderá que la terminología usada en este
documento es para propósitos de descripción de realizaciones
particulares solamente, y no está destinada a ser limitadora.
Se debe notar que, de la manera en que se usa en
esta especificación y en las reivindicaciones anejas, las formas
singulares "un", y "el" incluyen referentes plurales a
menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Así, por
ejemplo, la referencia a "un analito" incluye mezclas de
analitos, y similares.
A menos que se defina lo contrario, todos los
términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el
mismo significado que el comúnmente interpretado por alguien que
sea por lo común experto en la técnica a la que se refiere la
invención. Aunque cualquiera de los procedimientos y materiales
similares o equivalentes a aquéllos descritos en este documento se
pueden usar en la práctica para probar la presente invención, los
materiales y procedimientos preferidos se describen en este
documento.
Para la descripción y la reivindicación de la
presente invención, se usará la siguiente terminología de acuerdo
con las definiciones expuestas a continuación.
Los términos "analito" y "analito
objetivo" se usan en este documento para denotar cualquier
analito fisiológico de interés que sea una sustancia especifica o
componente específico que esté siendo detectado y/o medido en un
análisis químico, físico, enzimático u óptico. Una señal detectable
(por ejemplo, una señal química o electroquímica) se puede obtener
o directa o indirectamente a partir de dicho analito o de derivados
del mismo. Además, los términos "analito" y "sustancia"
se usan de manera intercambiable en este documento, y están
destinados a tener el mismo significado, y abarcar de esta manera
cualquier sustancia de interés. En las realizaciones preferidas, el
analito es un analito fisiológico de interés, por ejemplo, glucosa,
o un analito químico que tenga una acción fisiológica, por ejemplo,
una droga o agente farmacológico.
\newpage
Un "dispositivo de muestreo" o un "sistema
de muestreo" se refieren a cualquier dispositivo para obtener
una muestra de un sistema biológico para el propósito de determinar
la concentración de un analito de interés. De la manera en que se
usa en este documento, el término "muestreo" significa la
extracción invasiva, mínimamente invasiva o no invasiva de una
sustancia del sistema biológico, generalmente a través de una
membrana tal como la piel o una mucosa. La membrana puede ser
natural o artificial, y puede ser de naturaleza vegetal o animal,
tal como la piel natural o artificial, el tejido de vasos
sanguíneos, tejido intestinal y similares. Típicamente, el medio de
muestreo se encuentra en contacto operativo con un "depósito" o
"depósito de recogida", en el que el medio de muestreo se usa
para la extracción del analito del sistema biológico al depósito
para obtener el analito en el depósito. Un "sistema biológico"
incluye tanto sistemas vivos como mantenidos de manera artificial.
Ejemplos de técnicas de muestreo invasivas y no invasivas incluyen
la iontoforesis, sonoforesis, succión, electroporación, poración
térmica, difusión pasiva, lancetas o cánulas microfinas (en
miniatura), implantes subcutáneos o inserciones subcutáneas y
dispositivos láser. La sonoforesis usa ultrasonidos para
incrementar la permeabilidad de la piel (véase, por ejemplo, Menon y
colaboradores (1994) Skin Pharmacology 7: páginas
130-139). Los sistemas adecuados de muestreo de
sonoforesis se describen en la publicación internacional número WO
91/12772, publicada el 5 de septiembre de 1991. Los dispositivos de
muestreo de difusión pasiva se describen, por ejemplo en las
publicaciones internacionales, números WO 97/38126 (publicada el 16
de octubre de 1997); WO 97/42888, WO 97/42886, WO 97/42885 y WO
97/42882 (todas ellas publicadas el 20 de noviembre de 1997); y la
WO 97/43962 (publicada el 27 de noviembre de 1997). Los
dispositivos láser usan un pequeño haz láser para quemar un agujero
a través de la capa superior de la piel del paciente (véase, por
ejemplo, Jaques y colaboradores, (1978) J. Invest.
Dermatology 88: páginas 88-93). Ejemplos
de técnicas de muestreo invasivas incluyen las agujas y jeringas
tradicionales o los dispositivos de tubo de muestra de vacío.
El término "depósito de recogida" se usa
para describir cualquier medio de contenedor adecuado para contener
una muestra extraída de un sistema biológico. Por ejemplo, el
depósito de recogida puede ser un receptáculo que contenga un
material que sea iónicamente conductor (por ejemplo, agua con iones
en la misma), o de manera alternativa, puede ser un material, tal
como un material semejante a una esponja o polímero hidrofílico,
usado para conservar el agua en su sitio. Dichos depósitos de
recogida pueden ser en forma de un hidrogel (por ejemplo, en forma
de un disco o almohadilla). Típicamente, se hace referencia a los
hidrogeles como "inserciones de recogida". Otros depósitos de
recogida adecuados incluyen, pero no están limitados a, tubos,
dispositivos de recogida de capilaridad, cánulas y trayectos de
flujo miniaturizados grabados, cortados o moldeados.
Una "carcasa" para el sistema de muestreo
puede incluir además la electrónica adecuada (por ejemplo, un
microprocesador, memoria, pantalla y otros componentes de circuito)
y fuentes de alimentación para hacer funcionar el sistema de
muestreo de una manera automática.
Un "sistema de supervisión", de la manera
usada en este documento, se refiere a un sistema útil para medir de
manera continua o continuada un analito fisiológico presente en un
sistema biológico. Dicho sistema incluye típicamente, pero no está
limitado a, un medio de muestreo, un medio sensor y un medio
microprocesador, en comunicación operativa con el medio de muestreo
y el medio sensor.
El término "artificial" según se usa en este
documento, se refiere a una agregación de células de grosor
monocapa o mayor a las que se hace crecer o se cultivan en vivo o
in vitro, y que funcionan como un tejido de un organismo pero
no son realmente derivadas o separadas de una fuente o huésped
preexistente.
El término "sujeto" abarca un animal de
sangre caliente, en particular incluyendo un miembro de la clase de
los mamíferos, tales como, sin limitación, humanos y primates no
humanos tales como los chimpancés y otros monos y especies de monos;
animales de granja tales como el ganado, ovejas, cerdos, cabras y
caballos; mamíferos domésticos tales como perros y gatos; animales
de laboratorio incluyendo roedores como ratones, ratas y cobayas y
similares. El término no denota una edad o sexo determinados. De
esta forma, se intentan cubrir los sujetos adultos o recién
nacidos, así como los fetos, ya sean machos o hembras.
De la manera en que se usa en este documento, el
término "medida continuada" se refiere a una serie de dos o
más medidas obtenidas de un sistema biológico particular, cuyas
medidas son obtenidas usando un solo dispositivo mantenido en
contacto operativo con el sistema biológico sobre el periodo de
tiempo en el que se obtiene la serie de medidas. El término incluye
de esta forma las medidas continuas.
El término "transcutáneo" de la forma en que
se usa en este documento, incluye tanto las técnicas transcutáneas
como transmucosas, es decir, la extracción de un analito objetivo a
través de la piel o de tejido mucoso. Los aspectos de la invención
que se describen en este documento en el contexto de
"transcutáneo", a menos que se especifique lo contrario,
quieren significar que se aplican tanto a técnicas transcutáneas
como transmucosas.
El término "extracción transcutánea" o
"extraído transcutáneamente" quieren decir procedimientos de
muestreo no invasivos, o al menos mínimamente invasivos, que
suponen la extracción y/o el transporte de un analito desde por
debajo de la superficie de un tejido a través de la piel o de
tejido mucoso. El término incluye así la extracción de un analito
usando iontoforesis (iontoforesis inversa), electroósmosis,
sonoforesis, microdiálisis, succión y difusión pasiva. Estos
procedimientos pueden, por supuesto, estar acoplados con la
aplicación de mejoradores de penetración en la piel o técnica de
mejora de permeabilidad de la piel tales como las tiras de cinta o
pinchazos con microagujas. El término "extraído
transcutáneamente" abarca también las técnicas de extracción que
emplean la poración térmica, electroporación, lancetas microfinas,
cánulas microfinas, implantes subcutáneos o inserciones y
similares.
El término "iontoforesis" se refiere a un
procedimiento para el transporte de sustancias a través de tejido
por medio de una aplicación de una energía eléctrica al tejido. En
la iontoforesis convencional, se proporciona un depósito en la
superficie del tejido para servir de contenedor del material que va
a ser transportado. La iontoforesis puede ser llevada a cabo usando
procedimientos normalizados conocidos por aquéllos que sean
expertos en la técnica, por ejemplo, por medio del establecimiento
de un potencial eléctrico usando una corriente continua (CC) entre
los "electrodos iontoforéticos" del ánodo y el cátodo fijos,
alternando una corriente continua entre los electrodos
iontoforéticos del ánodo y el cátodo, o usando una forma de onda
mucho más compleja tal como la aplicación de una corriente con una
polaridad alterna (AP) entre los electrodos iontoforéticos (de
forma que cada electrodo sea alternativamente un ánodo o un
cátodo).
El término "iontoforesis inversa" se refiere
al movimiento de una sustancia de un fluido biológico a través de
una membrana por medio de un potencial eléctrico aplicado o una
corriente eléctrica aplicada. En la iontoforesis inversa, se
proporciona un depósito en la superficie del tejido para recibir el
material extraído.
"Electroósmosis" se refiere al movimiento de
una sustancia a través de una membrana por medio de una corriente
eléctrica de convección inducida por campo. Los términos
iontoforesis, iontoforesis inversa y electroósmosis se usarán de
manera intercambiable en este documento para referirse al movimiento
de cualquier sustancia cargada iónicamente o descargada a través de
una membrana (por ejemplo, una membrana epitelial) al aplicar un
potencial eléctrico a la membrana a través de un medio iónicamente
conductor.
El término "dispositivo sensor", "medio
sensor" o "dispositivo biosensor" abarca cualquier
dispositivo que se pueda usar para medir la concentración de un
analito, o un derivado del mismo, de interés. Los dispositivos
sensores preferidos para detectar los analitos en sangre
generalmente incluyen dispositivos electroquímicos y dispositivos
químicos. Ejemplos de dispositivos electroquímicos incluyen el
sistema de electrodo Clark (véase, por ejemplo, Updike y
colaboradores, (1967) Nature 214: páginas
986-988) y otros dispositivos electroquímicos
amperimétricos, coulométricos o potenciométricos. Ejemplos de
dispositivos químicos incluyen reacciones convencionales basadas en
enzimas de la manera en que se usan en el monitor de glucosa
Lifescan® (Johnson and Johnson, New Brunswick, NJ) (véase por
ejemplo, la patente de los Estados Unidos 4.935.346 de Phillips y
colaboradores).
Un "biosensor" o "dispositivo
biosensor" incluye, pero no está limitado a, un "elemento
sensor" que incluye, pero no está limitado a, un "electrodo
biosensor" o "electrodo sensor" o "electrodo de
trabajo" que se refiere al electrodo que es supervisado para
determinar la cantidad de señal eléctrica en un momento del tiempo o
sobre un periodo de tiempo dado, cuya señal es correlada entonces
con la concentración de un compuesto químico. El electrodo sensor
comprende una superficie reactiva que convierte el analito o un
derivado del mismo, en una señal eléctrica. La superficie reactiva
puede estar constituida de cualquier material eléctricamente
conductor tal como, pero no limitado a, metales del grupo del
platino (incluyendo, el platino, paladio, rodio, rutenio, osmio e
iridio), níquel, cobre, plata y carbono así como óxidos, dióxidos,
combinaciones de aleaciones de los mismos. Algunos materiales
catalíticos, membranas y tecnologías de fabricación adecuadas para
la construcción de biosensores amperimétricos fueron descritas por
Newman, J. D. Y colaboradores (Analytical Chemistry 67 (24),
páginas 4594-4599, de 1995).
El "elemento sensor" puede incluir
componentes además del electrodo biosensor, por ejemplo, puede
incluir un "electrodo de referencia" y un "electrodo
contrario". El término "electrodo de referencia" se usa en
este documento para significar un electrodo que proporciona un
potencial de referencia, por ejemplo, un potencial que puede ser
establecido entre un electrodo de referencia y un electrodo de
trabajo. El término "electrodo contrario" se usa en este
documento para significar un electrodo en un circuito
electroquímico que actúa como una fuente o sumidero de corriente
para completar el circuito electroquímico. Aunque no es esencial
que un electrodo contrario sea empleado donde se incluya un
electrodo de referencia en el circuito y el electrodo sea capaz de
realizar la función de un electrodo contrario, se prefiere tener
electrodos contrarios y de referencia separados ya que el potencial
de referencia proporcionado por el electrodo de referencia es el
más estable cuando se encuentra en equilibrio. Si se necesita que el
electrodo de referencia actúe además como un electrodo contrario,
la corriente que circula a través del electrodo de referencia puede
romper este equilibrio. Consecuentemente, los electrodos separados
que funcionan como electrodos contrarios y de referencia son los más
preferidos.
En una realización, el "electrodo contrario"
del "elemento sensor" comprende un "electrodo bimodal".
El término "electrodo bimodal" según se usa en este documento
típicamente se refiere a un electrodo que es capaz de funcionar de
manera no simultánea como, por ejemplo tanto el electrodo contrario
(del "elemento sensor") como el electrodo iontoforético (del
"medio de muestreo").
El término "superficie reactiva", y "cara
reactiva" se usan de manera intercambiable en este documento
para significar que la superficie del electrodo sensor que: (1)
está en contacto con la superficie del electrolito que contiene el
material (por ejemplo, gel) que contiene un analito o a través de
la que el analito o un derivado del mismo fluye desde una
superficie de la misma; (2) consta de un material catalítico (por
ejemplo, carbono, platino, paladio, rodio, rutenio o níquel y/o
óxidos, dióxidos y combinaciones o aleaciones de los mismos) o un
material que proporciona sitios para la reacción electroquímica;
(3) convierte una señal química (por ejemplo, peróxido de hidrógeno)
en una señal eléctrica (por ejemplo, una corriente eléctrica); y
(4) define el área de superficie del electrodo que, cuando está
compuesta de un material reactivo, es suficiente para controlar la
reacción electroquímica a una velocidad suficiente para generar una
señal eléctrica detectable, medible de manera reproducible que es
correlada con la cantidad de analito presente en el
electrolito.
Un "material iónicamente conductivo" se
refiere a cualquier material que proporcione conductividad iónica, y
a través del que las especies electroquímicamente activas puedan
difundir. El material iónicamente conductivo puede ser, por
ejemplo, un material sólido, líquido o semisólido (por ejemplo, en
forma de un gel) que contenga un electrolito que pueda estar
compuesto primariamente de agua e iones (por ejemplo, cloruro de
sodio), y generalmente comprenda el 50% o más de agua en peso. El
material puede estar en forma de un gel, una esponja o almohadilla
(por ejemplo, empapada con una solución electrolítica), o cualquier
otro material que pueda contener un electrolito y que permita al
paso a través del mismo de especies electroquímicamente activas,
especialmente el analito de interés.
El término "efecto fisiológico" abarca los
efectos producidos en el sujeto que consiguen el propósito buscado
de una terapia. En realizaciones preferidas, un efecto fisiológico
significa que los síntomas del sujeto que esté siendo tratado son
evitados o aliviados. Por ejemplo, un efecto fisiológico sería uno
que resulte en la prolongación de la supervivencia en un
paciente.
Una "laminación" según se usa en este
documento, se refiere a estructuras comprendidas de al menos dos
capas unidas. Las capas pueden estar unidas por medio de soldadura
o a través del uso de adhesivos. Ejemplos de soldadura incluyen,
pero no se limitan a, los siguientes: soldadura ultrasónica, unión
por calor y calentamiento localizado acoplado de manera inductiva
seguido por flujo localizado. Ejemplos de adhesivos comunes
incluyen, pero no están limitados a, adhesivos sensibles a la
presión, adhesivos de termofijación, adhesivos de cianocrilato,
epoxi, adhesivos por contacto y adhesivos sensibles al calor.
Un "montaje de recogida" según se usa en
este documento, se refiere a estructuras comprendidas de varias
capas, en las que el montaje incluye al menos una inserción de
recogida, por ejemplo un hidrogel. Un ejemplo de un montaje de
recogida de la presente invención es una capa de máscara,
inserciones de recogida y una capa de retención en la que las capas
están sujetas en una relación funcional apropiada unas a otras pero
no son necesariamente un laminado, es decir, las capas pueden no
estar unidas juntas. Las capas pueden, por ejemplo, estar sujetas
juntas por medio de geometría de interbloqueo o de fricción.
Un "montaje autosensor" según se usa en este
documento, se refiere a estructuras generalmente que comprenden una
capa de máscara, inserciones de recogida, una capa de retención, un
montaje de electrodo y una bandeja de soporte. El montaje
autosensor puede incluir también revestimientos. Las capas del
montaje están sujetas en una relación apropiada funcional unas a
otras.
La máscara y las capas de retención están
compuestas preferiblemente de materiales que son sustancialmente
impermeables al analito (señal química) que vaya a ser detectado
(por ejemplo, la glucosa); sin embargo, el material puede ser
permeable a otras sustancias. Por "sustancialmente
impermeable" se quiere dar a entender que el material reduce o
elimina el transporte de la señal química (por ejemplo, por medio de
difusión). El material puede permitir un bajo nivel de transporte
de señal química, con la condición de que la señal química que pasa
a través del material no produce efectos de contorno significativos
en el electrodo sensor.
"Sustancialmente planar" según se usa en
este documento, incluye una superficie planar que hace contacto con
una superficie ligeramente curvada, por ejemplo, un antebrazo o
brazo superior de un sujeto. Una superficie "sustancialmente
planar" es, por ejemplo, una superficie que tenga una forma a la
que se pueda ajustar la piel, es decir, haciendo contacto entre la
piel y la superficie.
En la práctica de la presente invención, se usa
un algoritmo de "Mezclas de Expertos (MOE)". Un ejemplo de un
algoritmo de Mezclas de Expertos útil junto con la presente
invención está representado por las siguientes ecuaciones, en las
que los expertos individuales tienen una forma lineal:
(1)An=\sum\limits^{n}_{i=1}An_{i}w_{i}
en la que (An) es un analito de interés,
n es el número de expertos, An_{i} es el analito
predicho por el Experto i; y w_{i} es un parámetro,
y los expertos individuales An_{i} están definidos además
por la expresión mostrada en la ecuación
(2)
(2)An_{i}=\sum\limits^{m}_{j=i}a_{ij}P_{j}+z_{i}
en la que An_{i} es el analito predicho
por el Experto i; P_{j} es uno de m
parámetros, m es típicamente menor que 100; a_{ij}
son coeficientes; y z_{i} es una constante; y además en
la que el valor de ponderación w_{i} está definido por la
fórmula mostrada en la ecuación
(3).
(3)w_{i} =
\frac{e^{d_{i}}}{\left[\sum\limits^{n}_{k=1}e^{d_{k}}\right]}
en la que e se refiere a la función
exponencial y la d_{k} (nótese que d_{i} en el
numerador de la ecuación 3 es una de las d_{k}) es un
parámetro que se fija análogo al de la ecuación 2 que se usa para
determinar los pesos w_{i}. Las d_{k} vienen dadas
por la ecuación
(4).
(4)d_{k}=\sum\limits^{m}_{j=1}\alpha_{jk}P_{j}+\omega_{k}
en la que \alpha_{jk} es un coeficiente,
P_{j} es uno de m parámetros y en la que
\omega_{k} es una
constante.
El algoritmo de Mezclas de Expertos es una
tecnología predictiva generalizada para el análisis de datos. Este
procedimiento usa una superposición de múltiples regresiones
lineales, junto con un algoritmo de conmutación, para predecir
resultados. Es posible cualquier número de variables de
entrada/salida. Los coeficientes desconocidos en este procedimiento
están determinados por medio de una técnica de probabilidad
posterior de máximo.
El procedimiento típicamente es implementado de
la siguiente manera. Se ensambla un conjunto experimental de datos
de pares de entrada/salida para que abarque los intervalos
esperados de todas las variables. Estas variables son usadas
entonces para adiestrar a las Mezclas de Expertos (esto es, son
usadas para determinar los coeficientes desconocidos). Estos
coeficientes se determinan usando, por ejemplo, el procedimiento de
Maximización de Esperanza (Dempster, A. P., N. M. Laird y D. B.
Rubin, J. Royal Statistical Society (Series
B-Methodological) 39: (1), 1977). Una vez
que estos coeficientes son conocidos, las Mezclas de Expertos es
fácilmente aplicada a un nuevo conjunto de datos.
"Parámetro" según se usa en este documento
se refiere a una constante arbitraria o a una variable que aparece
en una expresión matemática que al cambiar da varios casos del
fenómeno representado (McGraw-Hill, Dictionary
of Scientific and Technical Terms, S. P. Parker, ed. Quinta
edición, McGraw-Hill Inc. 1994). En el contexto del
monitor GlucoWatch® (Cygnus, Inc. Redwood City, CA), un parámetro es
una variable que tiene influencia sobre el valor del nivel de
glucosa en sangre según se calculó por medio de un algoritmo. Para
el algoritmo de Mezclas de Expertos, estos parámetros incluyen,
pero no se limitan a, lo siguiente: tiempo (por ejemplo, tiempo
transcurrido desde que se aplicó el monitor a un sujeto; y/o tiempo
transcurrido desde la calibración); la señal activa; la señal
calibrada; el valor de glucosa en sangre en el punto de calibración;
la temperatura de la piel; la conductividad de la piel; y la
tensión iontoforética. Se puede esperar que los cambios en los
valores de cualquiera de estos parámetros cambien el valor del valor
calculado de glucosa en sangre. Los parámetros pueden ser
sustituidos, y/o otros parámetros pueden ser incluidos en estos
cálculos, por ejemplo, los parámetros de tiempo pueden variarse
(por ejemplo, el tiempo transcurrido desde que el sistema de
muestreo se puso en contacto con un sistema biológico, o el tiempo
transcurrido desde que el sistema de muestreo se calibró) o se
pueden usar múltiples parámetros de tiempo en la misma ecuación en
la que estos parámetros son ponderados de manera apropiada.
Mediante el término "impreso" según se usa
en este documento se quiere significar un depósito sustancialmente
uniforme de una formulación de un electrodo sobre una superficie de
un sustrato (es decir, el soporte base). Aquéllos que sea expertos
en la técnica apreciarán que se pueden usar varias técnicas para
efectuar el depósito sustancialmente uniforme de un material sobre
un sustrato, por ejemplo, impresión de tipo Gravure, cubierta de
extrusión, cubierta de pantalla, pulverización, pintado o
similares.
"Desviación" según se usa en este documento
se refiere a la diferencia entre el valor esperado de un estimador
y el valor verdadero de un parámetro. "Desviación" se usa en
un contexto estadístico, en particular, en estimar el valor de un
parámetro de una probabilidad de distribución. Por ejemplo, en el
caso de una regresión lineal en la que
y = mx +b, para x =
a,
la desviación en "a" es igual a (ma +
b)-a.
"Caída" según se usa en este documento se
refiere a una reducción gradual en la magnitud de una cantidad, por
ejemplo, una corriente detectada usando un electrodo sensor en la
que la corriente está correlada con la concentración de un analito
particular y en la que la corriente detectada se reduce de manera
gradual pero no así la concentración del analito.
La presente invención se refiere al análisis de
los datos obtenidos mediante el uso de un dispositivo sensor para
medir la concentración de un analito objetivo presente en un
sistema biológico. En las realizaciones preferidas, el dispositivo
sensor comprende un biosensor. En otras realizaciones preferidas,
se usa un dispositivo de muestreo para extraer pequeñas cantidades
de un analito objetivo del sistema biológico, y después detectar
y/o cuantificar la concentración del analito objetivo. La medida con
el biosensor y/o el muestreo con el dispositivo de muestreo se
pueden llevar a cabo de una manera continuada. La medida continuada
permite una supervisión más cercana de las fluctuaciones de la
concentración del analito objetivo.
En el procedimiento general de la invención, se
obtiene una señal bruta de un dispositivo sensor, cuya señal está
relacionada con un analito objetivo presente en el sistema
biológico. La señal bruta se puede obtener usando cualquier
metodología sensora adecuada incluyendo, por ejemplo,
procedimientos que se basan en el contacto directo de un aparato
sensor con el sistema biológico; procedimientos que extraen muestras
del sistema biológico por medio de técnicas de muestreo invasivas,
mínimamente invasivas y no invasivas, en las que el aparato sensor
está en contacto con la muestra extraída; procedimientos que se
basan en el contacto indirecto de un aparato sensor con el sistema
biológico; y similares. Se pueden usar procedimientos para extraer
muestras de la muestra biológica usando técnicas de muestreo
mínimamente invasivas o no invasivas. El aparato sensor usado con
cualquiera de los procedimientos anteriormente mencionados puede
emplear cualquier elemento sensor adecuado para proporcionar la
señal incluyendo, pero no limitándose a, elementos físicos,
químicos, electroquímicos, fotoquímicos, espectrofotométricos,
polarimétricos, colorimétricos, radiométricos o elementos
similares. En las realizaciones preferidas de la invención, se usa
un biosensor que comprende un elemento sensor electroquímico.
En otra realización de la invención, se usa un
aparato sensor de glucosa de infrarrojos para detectar la glucosa
en sangre de un sujeto, y generar así la señal bruta. Se conocen en
la técnica varios dispositivos sensores de glucosa de infrarrojos
adecuados para su uso en el presente procedimiento, y fácilmente
disponibles. Por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos
número 5.267.152 de Yang y colaboradores se describe un dispositivo
de espectroscopia láser de reflexión difusa de radiación de IR.
También se describen en la patente de los Estados Unidos número
5.086.229 de Rosenthal y colaboradores y en la patente de los
Estados Unidos número 4.975.581 de Robinson y colaboradores
dispositivos similares espectrométricos de IR. Estos dispositivos
de IR usan procedimientos tradicionales de análisis reflexivo o
transmisivo de infrarrojos (de IR) para medir la absorción a una o
más longitudes de onda específicas de la glucosa, y pueden estar en
contacto con el sujeto en un lugar apropiado, tal como la punta de
un dedo, un plegue de la piel, un párpado o la superficie del
antebrazo para obtener la señal bruta.
La señal bruta obtenida usando cualquiera de las
metodologías anteriormente descritas se convierte entonces en un
valor específico del analito de unidades conocidas para
proporcionar una interpretación de la señal obtenida del dispositivo
sensor. La interpretación usa una transformación matemática para
modelar la relación entre una respuesta medida en el dispositivo
sensor y un correspondiente valor específico del analito (en la
presente invención, un algoritmo de Mezclas de Expertos). Así, se
usa un paso de calibración en este documento para relacionar, por
ejemplo, una señal electroquímica (detectada por un biosensor) o
espectros de absorción de IR (detectados con un detector de IR) con
la concentración de un analito objetivo en un sistema biológico.
Los valores predichos del analito se pueden usar
opcionalmente en un paso posterior para controlar un aspecto del
sistema biológico. En una realización, los valores predichos de
analito se usan para determinar cuándo, y en qué nivel, se debería
añadir un constituyente al sistema biológico con el fin de controlar
un aspecto del sistema biológico. En una realización preferida, el
valor del analito se puede usar en un bucle de control de
realimentación para controlar un efecto fisiológico en el sistema
biológico.
Los anteriores procedimientos generales, se
pueden usar por supuesto con una amplia variedad de sistemas
biológicos, analitos objetivo y/o técnicas sensoras. La
determinación de combinaciones particularmente adecuadas se
encuentra dentro de la habilidad del técnico comúnmente experto
cuando sigue la descripción del momento. Aunque estos
procedimientos son ampliamente aplicables para medir cualquier
analito químico y/o sustancia de un sistema biológico, la invención
está expresamente ejemplificada para su uso en un sistema de
muestreo transcutáneo no invasivo que use un biosensor
electroquímico para cuantificar o calificar la glucosa o metabolito
de glucosa.
La señal bruta se puede obtener usando cualquier
dispositivo sensor que esté operativamente en contacto con el
sistema biológico. Dichos dispositivos sensores pueden emplear
técnicas de medida físicas, químicas, electroquímicas,
espectrofotométricas, polarimétricas, colorimétricas, radiométricas
o técnicas similares. Además, el dispositivo sensor puede estar en
contacto directo o indirecto con el sistema biológico o ser usado
con un dispositivo de muestreo que extraiga las muestras del sistema
biológico usando técnicas de muestreo invasivas, mínimamente
invasivas o no invasivas. En realizaciones preferidas, se usa un
dispositivo de muestreo mínimamente invasivo o no invasivo para
obtener muestras del sistema biológico, y el dispositivo sensor
comprende un biosensor con un elemento sensor electroquímico.
El analito puede ser cualquier sustancia o
componente que se encuentre en un sistema biológico que uno desee
detectar y/o medir en un análisis químico, físico, enzimático u
óptico. En la realización de la invención, el analito es
glucosa.
Con el fin de facilitar la detección del analito,
se puede disponer una enzima en el depósito de recogida o si se
usan varios depósitos de recogida, se puede disponer la enzima en
varios o en todos los depósitos. La enzima seleccionada es capaz de
catalizar una reacción con el analito extraído (por ejemplo,
glucosa) hasta que se pueda detectar un producto de esta reacción,
por ejemplo, se pueda detectar de manera electroquímica a partir de
la generación de una corriente que sea detectable y proporcional a
la concentración o a la cantidad del analito que haga reacción. Una
enzima adecuada es la glucosa oxidasa que oxida la glucosa pasando
a ácido glucónico y a peróxido de hidrogeno. La posterior detección
del peróxido de hidrógeno en un electrodo biosensor apropiado genera
dos electrones por cada molécula de peróxido de hidrógeno que crea
una corriente que se puede detectar y relacionar con la cantidad de
glucosa que entra en el dispositivo. La glucosa oxidasa (GOx) se
encuentra fácilmente disponible comercialmente y tiene
características catalíticas bien conocida. Sin embargo, se pueden
usar también otras enzimas, siempre que catalicen de manera
específica una reacción con un analito o sustancia de interés para
generar un producto detectable en proporción a la cantidad de
analito reaccionado.
De una manera similar, se pueden usar otros
varios sistemas de enzima específicos de analito cuyos sistemas de
enzima funcionan en muchas de las mismas técnicas generales, pero
que no forman parte de esta invención. Por ejemplo, se puede usar un
electrodo biosensor que detecte el peróxido de hidrógeno para
detectar etanol usando un sistema de encima alcohol oxidasa o de
manera similar ácido úrico con un sistema urato oxidasa, urea con
un sistema ureasa, colesterol con un sistema de colesterol oxidasa y
teofilina con un sistema de xantina oxidasa.
Además, la enzima oxidasa (usada para la
detección basada en hidrógeno peroxidasa) se puede sustituir con
otro sistema redox, por ejemplo, la enzima deshidrogenasa
NAD-NADH, que ofrece una ruta separada para detectar
analitos adicionales. Los sensores basados en deshidrogenasa pueden
usar electrodos de trabajo hechos de oro o de carbono (a través de
química mediadora). Ejemplos de analitos adecuados para este tipo de
supervisión incluyen, pero no están limitados a, colesterol,
etanol, hidroxibutirato, fenilalanina, trigliceridos y urea. Además,
la enzima puede ser eliminada y la detección se puede basar en la
detección electroquímica o potenciométrica directa de un analito.
Dichos analitos incluyen, sin limitación, metales pesados (por
ejemplo, cobalto, hierro, plomo, níquel, cinc), oxígeno, carbonato /
dióxido de carbono, cloruro, fluoruro, litio, pH, potasio, sodio y
urea. También, el sistema de muestreo descrito en este documento se
puede usar para la supervisión de droga terapéutica, por ejemplo,
la supervisión de drogas antiepilépticas (por ejemplo, fenitoína),
quimioterapia (por ejemplo, adriamicina), hiperactividad (por
ejemplo, ritalina) y rechazo antiórganos (por ejemplo,
ciclosporina).
En las realizaciones particularmente preferidas,
se usa un dispositivo de muestreo para obtener muestras continuadas
transcutáneas o transmucosas de un sistema biológico, y el analito
de interés es la glucosa. De manera más específica, se usa un
dispositivo de supervisión no invasiva de glucosa para medir los
cambios en los niveles de glucosa en un sujeto animal sobre un
amplio margen de concentraciones de glucosa. El procedimiento de
muestreo se basa en la extracción de glucosa transcutánea y el
procedimiento sensor se basa en tecnología de detección
electroquímica. El dispositivo puede estar en contacto con el
sistema biológico de manera continuada y de manera automática
obtiene las muestras de glucosa con el fin de medir la
concentración de glucosa a intervalos de tiempo preprogramados.
El muestreo se lleva a cabo de manera continua
por medio de la extracción de manera no invasiva de glucosa a
través de la piel del paciente usando una corriente iontoforética.
De manera más particular, se aplica una corriente iontoforética a
una superficie de la piel de un sujeto. Cuando se aplique la
corriente, los iones o moléculas cargadas tiran de otras moléculas
o partículas sin carga tales como la glucosa que son conducidas
dentro de un depósito de recogida situado en la superficie de la
piel. El depósito de recogida puede comprender cualquier material
iónicamente conductor y es preferiblemente en forma de hidrogel que
está comprendido de un material hidrofílico, agua y un electrolito.
El depósito de recogida puede contener además una enzima que
catalice una reacción entre la glucosa y el oxígeno. La enzima
preferiblemente es glucosa oxidasa (GOx) que cataliza la reacción
entre la glucosa y el oxígeno y da como resultado la producción de
peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno reacciona en una
superficie catalítica de un electrodo biosensor, dando como
resultado la generación de electrones que crean una corriente de
biosensor detectable (señal bruta). En base a la cantidad de
corriente de biosensor creada en un periodo de tiempo dado, se toma
una medida que esté relacionada con la cantidad de glucosa conducida
dentro del depósito de recogida sobre un periodo de tiempo dado. En
una realización preferida, se permite que la reacción continúe
hasta que toda la glucosa sustancialmente que se encuentra en el
depósito de recogida haya sido sometida a una reacción y por lo
tanto ya no sea detectable, y la corriente total del biosensor
generada esté relacionada con la concentración de glucosa en el
sujeto.
Cuando se complete la reacción, se repite el
proceso y se obtiene una medida posterior. De manera más
específica, la corriente iontoforética se aplica de nuevo, la
glucosa se conduce a través de la superficie de la piel dentro del
depósito de recogida y la reacción se cataliza con el fin de crear
una corriente de biosensor. Estas operaciones de muestreo
(extracción) y de detección están integradas de forma que la glucosa
del fluido intersticial directamente por debajo de la superficie de
la piel es extraída a la almohadilla de recogida de hidrogel en la
que hace contacto con la enzima GOx. La enzima GOx convierte la
glucosa y el oxígeno del hidrogel a peróxido de hidrógeno que se
difunde a un sensor basado en platino y reacciona con el sensor para
regenerar el oxígeno y formar electrones. Los electrones generan
una señal eléctrica que se puede medir, analizar y correlar con la
glucosa en sangre.
En la publicación internacional número WO 97 /
24059 publicada el 10 de julio de 1997 se describe un procedimiento
generalizado para la supervisión continua de un analito
fisiológico. Como se ha hecho notar en esa publicación, el analito
es extraído a un depósito que contiene un hidrogel que
preferiblemente comprende un material hidrofílico del tipo descrito
en la publicación internacional número WO 97 / 02811, publicada el
30 de enero de 1997. Materiales de hidrogel adecuados incluyen
óxido de polietileno, poli (ácido acrílico), poli (alcohol
vinílico), y materiales polímeros hidrófilos relacionados
combinados con agua para formar un gel acuoso.
En el dispositivo de supervisión no invasiva de
glucosa anterior se coloca un biosensor sobre una superficie del
hidrogel opuesta a la superficie de contacto con la piel. El
electrodo sensor actúa como un detector que detecta la corriente
generada por el peróxido de hidrógeno en la reacción redox, o de
manera más específica, detecta la corriente que es generada por los
electrones generados por la reacción redox catalizada por la
superficie de platino del electrodo. Los detalles de dichos montajes
y dispositivos de electrodo para la extracción iontoforética de la
glucosa se describen en la publicación internacional número WO 96 /
00110, publicada el 4 de enero de 1996, y en la publicación
internacional número WO 97 / 10499 publicada el 2 de marzo de
1997.
Haciendo referencia ahora a las figuras 1A y 1B,
en (2) se indica generalmente un ejemplo de un depósito de recogida
iontoforético y un montaje de electrodo para su uso en un
dispositivo sensor transcutáneo. El montaje comprende dos depósitos
de recogida iontoforéticos, (4) y (6), teniendo cada uno de ellos
un medio conductivo (8), y (10) (preferiblemente almohadillas de
hidrogel), respectivamente dispuestas dentro del mismo. El primer
(12) y el segundo (14) electrodos iontoforéticos en forma de anillo
se encuentran en contacto respectivamente con el medio conductor
(8) y (10). El primer electrodo iontoforético (12) rodea tres
electrodos de biosensor que también se encuentran haciendo
contacto con el medio conductor (8), un electrodo de trabajo (1), un
electrodo de referencia (18), y un electrodo contrario (20). Un
anillo de guarda (22) separa los electrodos de biosensor del
electrodo iontoforético (12) para minimizar el ruido del circuito
iontoforético. Los contactos conductores proporcionan la
comunicación entre los electrodos y la fuente de alimentación
asociada y controlan el medio según se describe con detalle más
adelante. Se puede poner en contacto una disposición similar de
electrodo de biosensor con el medio conductor (10), o el medio
puede no tener un medio sensor que haga contacto con el
electrodo.
Con referencia ahora a la figura 2, se muestran
en vista despiezada el depósito de recogida iontoforético y el
montaje de electrodo (2) de las figuras 1A y 1B junto con una
carcasa adecuada de dispositivo de muestreo iontoforético (32). La
carcasa puede ser una caja de plástico u otra estructura adecuada
que preferiblemente esté configurada para usarse sobre el brazo de
los sujetos de una manera similar a un reloj de pulsera. Como puede
verse, los medios conductores (8) y (10) (almohadillas de hidrogel)
están separados del montaje (2); sin embargo, cuando el montaje
(2) y la carcasa (32) se monten para proporcionar un dispositivo
de muestreo iontoforético operacional (30), los medios estarán en
contacto con los electrodos para proporcionar un contacto eléctrico
con los mismos.
Se puede disponer una fuente de alimentación (por
ejemplo, una o más baterías recargables o no recargables) dentro de
la carcasa (32) o dentro de las correas (34) que sujetan el
dispositivo en contacto con una superficie de piel o superficie
mucosa de un sujeto. En uso, se aplica el potencial eléctrico (o
corriente continua o una forma de onda más compleja) entre los dos
electrodos iontoforéticos (12) y (14) de forma que la corriente
circule desde el primer electrodo iontoforético (12), a través del
primer medio conductor (8) en la superficie de piel o superficie
mucosa, y retorne después a través del segundo medio conductor (10)
al segundo electrodo iontoforético (14). El flujo de corriente es
suficiente para extraer las sustancias incluyendo un analito de
interés a través de la piel a uno o a ambos depósitos de recogida
(4) y (6). El potencial eléctrico se puede aplicar usando
cualquier técnica adecuada, por ejemplo, la densidad de corriente
aplicada puede estar en el intervalo de 0,01 hasta 0,5 mA/cm^{2}.
En una realización preferida, el dispositivo se usa para
supervisión continuada o continua, y la polaridad de los electrodos
iontoforéticos (12) y (14) se alterna a una velocidad de una
conmutación cada 10 segundos hasta una conmutación por hora de
forma que cada electrodo sea un cátodo o un ánodo de manera
alternada. La carcasa (32) puede además incluir un elemento
opcional sensor de la temperatura (por ejemplo, un termistor, un
termómetro o un dispositivo termoacoplador) que supervise la
temperatura en los depósitos de recogida para habilitar la
corrección de temperatura de las señales del sensor. La carcasa
también puede incluir un elemento sensor de conductancia opcional
(por ejemplo, un par de electrodos integrados) que supervise la
conductancia en la superficie de la piel o en la superficie mucosa
para habilitar la corrección de visualización de datos o la
anulación de las señales del sensor.
Tras un adecuado periodo de extracción
iontoforética, uno o ambos conjuntos de electrodos sensores pueden
ser activados con el fin de detectar las sustancias extraídas
incluyendo el analito de interés. El funcionamiento del dispositivo
de muestreo iontoforético (30) puede ser controlado por medio de un
controlador (36) (por ejemplo, un microprocesador), que hace de
interfaz con los electrodos iontoforéticos, los electrodos
sensores, la fuente de alimentación, los elementos opcionales
sensores de la temperatura y/o conductancia, una pantalla y otra
electrónica. Por ejemplo, el controlador (36) puede incluir un
controlador de fuente/sumidero de circuito controlado programable
para controlar los electrodos iontoforéticos. La tensión de
alimentación y la tensión de referencia son proporcionadas a los
electrodos sensores, y los amplificadores de señal se pueden usar
para procesar la señal proveniente del electrodo o electrodos de
trabajo. En general, el controlador interrumpe el control de la
corriente iontoforética durante los periodos de detección. Se puede
proporcionar un bucle de confianza de sensor para supervisar de
manera continua el sistema de muestreo para asegurar funcionamientos
adecuados.
El control de usuario se puede llevar a cabo
usando botones de pulsación situados en la carcasa (32), y una
pantalla opcional de cuarzo líquido (LCD) puede proporcionar
indicaciones visuales, lecturas e indicaciones visuales de alarmas.
El microprocesador generalmente usa una serie de secuencias de
programa para controlar las operaciones del dispositivo de
muestreo, cuyas secuencias de programa se pueden almacenar en la
memoria de sólo lectura del microprocesador (ROM). El software
incorporado (firmware) controla la activación de las operaciones de
medida y de visualización, la calibración de lecturas de analitos,
la configuración y la visualización de alarmas de valor alto y bajo
de analito, la visualización y la configuración de las funciones de
hora y fecha, la hora de alarma y la visualización de lecturas
almacenadas. Las señales de sensor obtenidas de los electrodos
sensores pueden ser procesadas antes del almacenamiento y de la
visualización por una o más funciones de procesado de señal o de
algoritmos de procesado de señal que están almacenados en el
software incorporado. El microprocesador puede incluir también una
memoria de sólo lectura electrónicamente borrable, programable
(EEPROM) para almacenar los parámetros de la calibración, los
parámetros de usuario y todas las secuencias descargables. Una serie
de puertos de comunicaciones permite al dispositivo comunicarse con
la electrónica asociada, por ejemplo, dentro del dispositivo se usa
en una aplicación de control de la realimentación para controlar
una bomba para la entrega de un medicamento.
Además, el sistema de muestreo puede ser
preprogramado para comenzar la ejecución de sus medidas de señal (u
otras funciones) en un momento designado. Una aplicación de esta
característica es tener el sistema de muestreo en contacto con un
sujeto y programar el sistema de muestreo para comenzar la ejecución
de la secuencia durante la noche de manera que se encuentre
disponible para la calibración inmediatamente al despertar. Una
ventaja de esta característica es que elimina cualquier necesidad
de espera de que el sistema de muestreo se tenga que calentar antes
de calibrarlo.
A continuación describe con más detalle un
aparato ejemplo para muestrear pequeñas cantidades de un analito a
través de procedimientos transcutáneos. El aparato se usa para
detectar y/o cuantificar la concentración de un analito objetivo
presente en un sistema biológico. Este muestreo se lleva a cabo de
una manera continuada, y la cuantificación es posible incluso cuando
el analito objetivo sea extraído en concentraciones submilimolares.
Aunque el aparato es ampliamente aplicable al muestreo de cualquier
analito químico y/o sustancia química, el sistema de muestreo es
ejemplificado de manera expresa para su uso en el muestreo
transcutáneo y en la cuantificación o calificación de glucosa o de
un metabolito de la glucosa.
De acuerdo con esto, en un aspecto, se usa un
sistema de muestreo automático para supervisar los niveles de
glucosa en un sistema biológico. Se puede poner en práctica un
procedimiento usando un sistema de muestreo (dispositivo) que
extraiga de manera transcutánea la glucosa del sistema, en este
caso, un sujeto animal. La extracción transcutánea se lleva a cabo
por medio de la aplicación de una corriente eléctrica o de una
radiación ultrasónica a una superficie de un tejido en un lugar de
recogida. La corriente eléctrica o la radiación ultrasónica se usan
para extraer pequeñas cantidades de glucosa de un sujeto a un
depósito de recogida. El depósito de recogida se encuentra en
contacto con un biosensor que proporciona la medida de la
concentración de glucosa en el sujeto.
En la práctica, un depósito de recogida se
encuentra en contacto con una superficie de tejido, por ejemplo,
sobre la capa córnea de la piel de un paciente. una fuerza
eléctrica o ultrasónica se aplica entonces a la superficie del
tejido con el fin de extraer la glucosa del tejido al depósito de
recogida. La extracción se lleva a cabo de manera continua durante
un periodo de tiempo de entre 1 a 24 horas, o mayor. El depósito de
recogida es analizado, al menos de manera periódica, para medir la
concentración de glucosa en el mismo. El valor medido se correla
con el nivel de glucosa en sangre del sujeto.
De manera más particular, se colocan uno o más
depósitos de recogida en contacto con la superficie del tejido en
un sujeto. Los depósitos de recogida también están en contacto con
un electrodo que genera una corriente (para la extracción
iontoforética inversa) o con una fuente de radiación ultrasónica tal
como un transductor (para la extracción sonoforética) suficiente
para extraer la glucosa del tejido en el depósito de recogida.
El depósito de recogida contiene un líquido
iónicamente conductor o un medio que contiene líquido. El medio
conductor es preferiblemente un hidrogel que puede contener
sustancias iónicas en una cantidad suficiente para producir una alta
conductividad iónica. El hidrogel está formado a partir de material
sólido (soluto) que, cuando se combina con agua, forma un gel por
medio de la formación de una estructura que conserva el agua
incluyendo las células interconectadas y/o una estructura de red
formada por el soluto. El soluto puede ser un material natural tal
como el soluto de la gelatina natural que incluye una mezcla de
proteínas obtenida por medio de la hidrólisis de colágeno por medio
de cocer la piel, ligamentos, tendones y similares. Sin embargo, el
soluto o material formado por gel es más preferible un material
polimérico (incluyendo, pero no limitándose a, óxido de
polietileno, poli (alcohol vinílico), poli (ácido acrílico),
propanosulfonato de poliacrilamidometilo y copolímeros de los
mismos, y polivinilpirrolidona) presentes en la cantidad en el
intervalo de más de 0,5% y de menos del 40% en peso,
preferiblemente del 8 al 12% en peso cuando se añade también un
humectante, y preferiblemente entre el 15% al 20% en peso cuando no
se añade humectante. Los materiales adicionales se puede añadir al
hidrogel, incluyendo, sin limitación, electrolito (por ejemplo,
sal), tampón, agentes de pegajosidad, humectante, biocidas,
conservantes y estabilizadores enzimáticos. En las publicaciones
internacionales números WO 97 / 02811 publicada el 30 de enero de
1997 y en la WO 96 / 001100 publicada el 4 de enero de 1996 se
describen formulaciones de hidrogel adecuadas.
Como el sistema de muestreo debe hacerse
funcionar a muy bajos niveles de ruido de fondo (electroquímicos),
el depósito de recogida debe contener un medio iónicamente
conductor que no incluya componentes detectores significativamente
electroquímicos y/o contaminantes. De esta forma, la composición de
hidrogel preferida descrita anteriormente en este documento es
formulada usando una juiciosa selección de materiales y reactivos
que no añadan cantidades significativas de contaminantes
electroquímicos a la composición final.
Con el fin de facilitar la detección del analito,
se dispone una enzima dentro de uno o más de los depósitos de
recogida. La enzima es capaz de catalizar una reacción con el
analito extraído (en este caso glucosa) hasta que un producto de
esta reacción pueda ser detectado, por ejemplo, pueda ser detectado
de manera electroquímica a partir de la generación de una corriente
cuya corriente sea detectable y sea proporcional a la cantidad de
analito que haya reaccionado. Una enzima adecuada es la glucosa
oxidasa que oxida la glucosa a ácido glucónico y peróxido de
hidrógeno. La detección posterior del peróxido de hidrógeno sobre
un electrodo biosensor apropiado genera dos electrones por cada
molécula de peróxido de hidrógeno que crean una corriente que puede
ser detectada y relacionada con la cantidad de glucosa que entra en
el dispositivo (véase la figura 1). La glucosa oxidasa (GOx) se
encuentra fácilmente disponible de manera comercial y tiene
características catalíticas bien conocidas. Sin embargo, se pueden
usar otras enzimas siempre que catalicen de manera específica una
reacción con un analito, o derivado del mismo (o sustancia de
interés), para generar un producto detectable en proporción a la
cantidad de analito reaccionado.
De una manera similar, se pueden usar varios
otros sistemas de enzima específicos de analito en el sistema de
muestreo, cuyos sistemas de enzima funcionen sobre la mayoría de
las mismas técnicas. Por ejemplo, un electrodo biosensor que detecte
peróxido de hidrógeno se puede usar para detectar etanol usando un
sistema de enzima alcohol oxidasa, o de manera similar ácido úrico
con un sistema de urato oxidasa, colesterol con un sistema de
colesterol oxidasa y teofilina con un sistema de xantina
oxidasa.
El electrodo biosensor debe ser capaz de detectar
el analito de glucosa extraído a uno o más depósitos de recogida
incluso cuando se encuentre presente a niveles nominales de
concentración. Con respecto a esto, los sistemas de detección
electroquímicos convencionales que utilizan glucosa oxidasa (GOx)
para convertir de manera específica la glucosa en peróxido de
hidrógeno y después detectar el peróxido de hidrógeno con un
electrodo apropiado, son solamente capaces de detectar el analito
cuando se encuentre presente en una muestra en al menos
concentraciones mM. Por el contrario, el sistema de muestreo de la
presente invención permite el muestreo y la detección de pequeñas
cantidades de analito del sujeto, en el que el analito se detecta a
concentraciones del orden de 2 a 4 órdenes de magnitud inferiores
(por ejemplo, concentraciones \muM en el depósito) a las
detectables en ese momento con sistemas convencionales.
De acuerdo con esto, el electrodo biosensor debe
mostrar una corriente de fondo sustancialmente reducida con
relación a los primeros de dichos electrodos. En una realización
particularmente preferida, se proporciona un electrodo que contiene
platino (Pt) y grafito dispersos dentro de una matriz de polímero.
El electrodo muestra las siguientes características, cada una de
las cuales son esenciales para el funcionamiento efectivo del
biosensor: la corriente de fondo en el electrodo debida a cambios en
el estado de oxidación del platino y los contaminantes
electroquímicamente sensibles en la formulación del electrodo son
sustancialmente reducidos; y la actividad catalítica (por ejemplo,
la descomposición de peróxido de hidrógeno no electroquímica) por
medio del Pt en el electrodo se ve reducida.
El electrodo que contiene Pt está configurado
para proporcionar un área de superficie geométrica entre 0,1 a 3
cm^{2}, preferiblemente entre 0,5 a 2 cm^{2}, y de manera más
preferible en torno a 1 cm^{2}. Esta configuración particular se
dimensiona en proporción con el área de recogida del depósito de
recogida usado en el sistema de muestreo, en toda la cual el
analito extraído y/o sus productos de reacción estarán presentes. El
electrodo está formulado específicamente para proporcionar una alta
relación señal a ruido (relación S/N) para esta área de superficie
geométrica no disponible hasta este momento con los primeros
electrodos que contienen Pt. Por ejemplo, un electrodo que contenga
Pt construido para ser usado en el sistema de muestreo y que tenga
un área geométrica en torno a 1 cm^{2} preferiblemente tiene una
corriente de fondo del orden de en torno a 20 nA o inferior (cuando
se mide con la solución de tampón a 0,6V), y tiene una alta
sensibilidad (por ejemplo, al menos en torno a 60 nA / \muM de
H_{2}O_{2} en tampón a 0,6V). De una manera similar, un
electrodo que tenga un área geométrica en torno a 0,1 cm^{2}
preferiblemente tiene una corriente de fondo en torno a 2 nA o
inferior y una sensibilidad de al menos en torno a 6 nA / \muM de
H_{2}O_{2}; y un electrodo que tenga un área geométrica en
torno a 3 cm^{2} preferiblemente tiene una corriente de fondo de
en torno a 60 nA o inferior y una sensibilidad de al menos en torno
a 180 nA / \muM de H_{2}O_{2}, ambas medidas en tampón a
0,6V. Estas características proporcionan una alta relación S/N, por
ejemplo, una relación S/N en torno a 3 o superior. La composición
del electrodo se formula usando reactivos o solventes de grado
analítico o de grado electrónico que aseguran que se eviten los
contaminantes electroquímicos y/o otros contaminantes residuales en
la composición final, reduciendo de manera significativa el ruido
de fondo inherente en el electrodo resultante. En particular, los
reactivos y solventes usados en la formulación del electrodo se
seleccionan de forma que estén sustancialmente libres de
contaminantes electroquímicamente activos (por ejemplo,
antioxidantes), y los solventes en particular se seleccionan por
alta volatilidad con el fin de reducir los tiempos de lavado y de
curado.
El polvo de Pt usado para formular la composición
del electrodo también se encuentra sustancialmente libre de
impurezas, y los polvos de Pt/grafito son distribuidos de manera
equitativa dentro de la matriz de polímero usando, por ejemplo, la
comolienda o la molienda secuencial del Pt y del grafito. De manera
alternativa, antes de la incorporación dentro de la matriz de
polímero, se puede hacer una deposición catódica del Pt sobre el
polvo de grafito, el Pt coloidal se puede precipitar sobre el polvo
de grafito (véase, por ejemplo, la solicitud de patente del Reino
Unido número GB 2.221.300, publicada el 31 de enero de 1990, y las
referencias citadas en la misma), o el Pt puede ser absorbido sobre
el polvo de grafito para proporcionar una distribución equitativa
del Pt en contacto con el grafito conductor. Con el fin de mejorar
la relación S/N del electrodo, el contenido de Pt en el electrodo
es inferior con relación a los primeros electrodos de Pt o basados
en Pt. En una realización preferida, el contenido global de Pt está
en torno de un 3 a un 7% en peso. Aunque la disminución de la
cantidad global de Pt puede reducir la sensibilidad del electrodo,
los inventores han descubierto que también se consigue una
reducción incluso mayor en el ruido de fondo, dando como resultado
una mejora neta en la calidad señal a ruido.
La matriz de Pt/grafito está sujetada por medio
de un ligante adecuado, tal como un polímero electroquímicamente
inerte o un ligante de resina, que es seleccionado por su buena
adherencia u adecuada integridad de cubierta. El ligante también es
seleccionado por su alta pureza y por la ausencia de componentes con
fundamento electroquímico. De esta manera, no se introducen
contaminantes electroquímicamente sensibles dentro de la
composición del electrodo por medio del ligante. Se conocen en la
técnica un gran número de dichos ligantes adecuados, y se
encuentran comercialmente disponibles, incluyendo, sin limitación,
polímeros de vinilo, acrílicos, epoxi, fenoxi y de poliéster, con
tal de que el ligante o ligantes seleccionados para la formulación
se encuentren adecuadamente libres de impurezas electroactivas.
Los electrodos biosensores de Pt/grafito
formulados anteriormente muestran una actividad catalítica reducida
(por ejemplo, degradación de peróxido de hidrógeno pasiva o no
electroquímica) con relación a sistemas primeros de electrodo basado
en Pt, y de esta forma tienen una calidad señal a ruido
sustancialmente mejorada. En las composiciones preferidas de
electrodo de Pt/grafito, el biosensor muestra una degradación de
peróxido de hidrógeno pasiva del 10 al 25%.
Una vez formulado, la composición del electrodo
se fija a una superficie no conductora adecuada que puede ser
cualquier material rígido o flexible que tenga unas adecuadas
propiedades aisladoras y/o dieléctricas. La composición del
electrodo se puede fijar a la superficie en cualquier patrón o
geometría adecuada, y se puede aplicar usando varias técnicas de
película delgada, tales como la deposición catódica, evaporación,
deposición de fase de vapor o similares; o usando varias técnicas de
película gruesa, tales como una laminación de película,
electrogalvanización o similares. De manera alternativa, la
composición se puede aplicar usando impresión de pantalla, impresión
de almohadilla, procedimientos de inyección de tinta, impresión de
balanceo de transferencia, o técnicas similares.
Preferiblemente, el electrodo se aplica usando
una impresión de pantalla de baja temperatura sobre un sustrato
polimérico. El apantallado se puede llevar a cabo usando una malla
adecuada, una malla de 100 a 400.
Mientras la glucosa se extrae trasncutáneamente
en el depósito de recogida, el analito reacciona con la glucosa
oxidasa dentro del depósito para producir peróxido de hidrógeno. La
presencia de peróxido de hidrógeno genera una corriente en el
electrodo biosensor que es directamente proporcional a la cantidad
de peróxido de hidrógeno que hay en el depósito. Esta corriente
proporciona una señal que puede ser detectada e interpretada por un
controlador de sistema asociado para proporcionar un valor de
concentración de glucosa para visualizar. En realizaciones
particulares, la corriente detectada puede ser correlada con la
concentración de glucosa en sangre del sujeto de forma que el
controlador de sistema pueda visualizar la concentración de glucosa
en sangre real del sujeto según se midió por medio del sistema de
muestreo. Por ejemplo, se puede calibrar el sistema a la
concentración de glucosa en sangre real del sujeto muestreando la
sangre del sujeto durante una prueba normalizada de tolerancia de
glucosa, y analizando la glucosa en sangre usando tanto un monitor
de glucosa en sangre normalizado como el sistema de muestreo. De
esta manera, las medidas obtenidas por medio del sistema de muestreo
pueden ser correladas con los valores reales usando técnicas
estadísticas conocidas.
En una realización preferida, el sistema
automático de muestreo extrae de manera transcutánea la muestra de
una manera continuada en el transcurso de un periodo de 1 a 24
horas, o más largo, usando iontoforesis inversa. De manera más
particular, el depósito de recogida contiene un medio iónicamente
conductor, preferiblemente el medio de hidrogel descrito
anteriormente en este documento. Se pone en contacto un primer
electrodo de iontoforesis con el depósito de recogida (que se
encuentra en contacto con una superficie de tejido objetivo), y un
segundo electrodo de iontoforesis se pone en contacto o con un
segundo depósito de recogida que se encuentra en contacto con la
superficie del tejido, o con algún otro medio iónicamente conductor
en contacto con el tejido. Una fuente de alimentación proporciona
un potencial eléctrico entre los dos electrodos para realizar la
iontoforesis inversa de una manera conocida en la técnica. Como se
ha tratado anteriormente, el biosensor seleccionado para detectar la
presencia, y posiblemente el nivel, del analito objetivo (glucosa)
dentro de un depósito, también se encuentra en contacto con el
depósito.
En la práctica, se aplica un potencial eléctrico
(o corriente continua o una forma de onda más compleja) entre los
dos electrodos de iontoforesis de forma que la corriente circule
desde el primer electrodo a través del primer medio conductor en la
piel, y vuelva desde la piel a través del segundo medio conductor al
segundo electrodo. Este flujo de corriente extrae sustancias a
través de la piel a uno o más depósitos de recogida a través del
proceso de iontoforesis inversa o electroósmosis. El potencial
eléctrico se puede aplicar como se ha descrito en la publicación
internacional número WO 96 / 00110, publicada el 4 de enero de
1996.
Como un ejemplo, para extraer la glucosa, la
densidad de corriente eléctrica aplicada sobre la piel o sobre el
tejido se encuentra preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 2
mA/cm^{2}. En una realización preferida, con el fin de facilitar
la extracción de glucosa, se aplica la energía eléctrica a los
electrodos, y la polaridad de los electrodos se alterna a una
velocidad de una conmutación cada 7,5 minutos (para un periodo de
extracción de 15 minutos), de forma que cada electrodo sea
alternativamente un cátodo o un ánodo. El cambio de la polaridad
puede ser manual o automático.
Se puede emplear cualquier sistema de electrodo
iontoforético adecuado, sin embargo, se prefiere usar un sistema de
electrodo de plata/cloruro de plata (Ag/AgCl). Los electrodos
iontoforéticos se formulan usando dos parámetros de funcionamiento
críticos: (1) los electrodos son capaces de funcionamiento
continuado durante periodos extensos, preferiblemente periodos de
hasta 24 horas o superiores; y (2) los electrodos son formulados
para que tengan una alta pureza electroquímica con el fin de que
funcionen dentro del sistema actual que requiere niveles de ruido de
fondo extremadamente bajos. El electrodo debe ser capaz también de
pasar una gran cantidad de carga sobre el periodo de vida de los
electrodos.
\newpage
En una realización alternativa, el dispositivo de
muestreo puede funcionar en un modo de polaridad alternada
necesitando la presencia de un primer y un segundo electrodos
bimodales (figura 5, (540) y (541)) y dos depósitos de recogida
(figura 5, (547) y (548)). Cada electrodo bimodal (figura 4,
(430); figura 5, (540) y (541)) sirve a dos funciones dependiendo
de la fase de funcionamiento; (1) un electrodo
electro-osmótico (o electrodo iontoforético) usado
para conducir eléctricamente al analito desde una fuente hasta un
depósito de recogida comprendiendo agua y un electrolito, y al área
del submontaje de electrodo; y (2) como un electrodo contrario para
el primer electrodo sensor en el que el compuesto químico se
convierte de manera catalítica en la cara del electrodo sensor para
producir una señal eléctrica.
Los electrodos de referencia (figura 5, (544) y
(545); figuraç 4, (432)) y los electrodos sensores (figura 5, (542)
y (543); figura 4, (431)), así como el electrodo bimodal (figura
5, (540) y (541), figura 4, (430)) se conectan al circuito
potenciostato normalizado durante la detección. En general, las
limitaciones prácticas del sistema requieren que el electrodo
bimodal no actúe de manera simultánea como electrodo contrario y
electrodo iontoforético.
El funcionamiento general del sistema de muestreo
iontoforético es la repetición cíclica de dos fases: (1) una fase
iontoforética inversa, seguida por (2) una fase sensora. Durante la
fase iontoforética inversa, el primer electrodo bimodal (figura 5,
(540)) actúa como un cátodo iontoforético y el segundo electrodo
bimodal (figura 5, (541)) actúa como un ánodo iontoforético para
completar el circuito. El analito se recoge en los depósitos, por
ejemplo, un hidrogel, (figura 5, (547) y (548)). Al final de la fase
iontoforética inversa, se apaga la corriente iontoforética.
Durante la fase sensora, en el caso de la glucosa, se aplica un
potencial entre el electrodo de referencia (figura 5, (544)) y el
electrodo sensor (figura 5, (542)). La señal química reacciona
catalíticamente sobre la cara catalítica del primer electrodo
sensor (figura 5, (542)) produciendo una corriente eléctrica,
mientras que el primer electrodo bimodal (figura 5, (540)) actúa
como un electrodo contrario para completar el circuito
eléctrico.
Al final de la fase sensora, comienza la
siguiente fase de iontoforesis. La polaridad de la corriente de
iontoforesis se invierte en este ciclo con relación al ciclo
anterior, de forma que el primer electrodo bimodal (figura 5, (540))
actúe como un ánodo iontoforético y el segundo electrodo bimodal
(figura 5, (541)) actúe como un cátodo iontoforético para completar
el circuito. Al final de la fase iontoforética, el sensor se activa.
La señal química reacciona de manera catalítica sobre la cara
catalítica del segundo electrodo sensor (figura 5, (543))
produciendo una corriente eléctrica, mientras que el segundo
electrodo bimodal (figura 5, (541)) actúa como un electrodo
contrario para completar el circuito eléctrico.
Las fases iontoforética y sensora se repiten de
manera cíclica con la polaridad de la corriente iontoforética
alterna entre cada ciclo. Esto da como resultado un par de lecturas
para la señal, esto es, una señal obtenida de una primera fase
iontoforética y sensora y una segunda señal obtenida de la segunda
fase. Estos dos valores se pueden usar (i) de manera independiente
como dos señales, (ii) como una señal acumulativa (aditiva), o
(iii) los valores de señal se pueden sumar y promediar.
Si se usan dos depósitos activos para la
detección del analito (por ejemplo, en el caso en que ambos
hidrogeles contengan la enzima GOx), se puede emplear una
comprobación de consistencia del sensor que detecte si las señales
de los depósitos cambian juntas una con la otra. Esta comprobación
compara el cambio de porcentaje de la señal de calibración para
cada depósito, y calcula después la diferencia en el cambio de
porcentaje de la señal entre los dos depósitos. Si esta diferencia
es mayor que un valor umbral predeterminado (que comúnmente es
determinada de manera empírica), entonces se dice que las señales
no se siguen una a la otra y el punto de datos relativo a las dos
señales puede ser, por ejemplo, ignorado.
El electrodo descrito está particularmente
adaptado para su uso junto con un sistema de depósito de recogida
del hidrogel para supervisar los niveles de glucosa en un sujeto a
través de la reacción de la glucosa recogida con la enzima glucosa
oxidasa presente en la matriz de hidrogel.
El electrodo bimodal consta preferiblemente de
Ag/AgCl. La reacción electroquímica que se produce en la superficie
de este electrodo sirve como una fuente o sumidero superficial para
la corriente eléctrica. Esta propiedad es especialmente importante
para la función de iontoforesis del electrodo. Careciendo de esta
reacción, la corriente de iontoforesis podría causar que la
hidrólisis del agua ocurriese en los electrodos de iontoforesis
produciendo cambios en el pH y la posible formación de burbujas de
gas. Los cambios en el pH a pH ácido o pH básico podrían causar la
irritación o quemaduras de la piel. La capacidad de un electrodo de
Ag/AgCl para actuar fácilmente como una fuente o sumidero de
corriente es también una ventaja para su función de electrodo
contrario. Para que una célula electroquímica de tres electrodos
funcione de manera apropiada, la capacidad de generación de
corriente del electrodo contrario no debe limitar la velocidad de
la reacción en el electrodo sensor. En el caso de un electrodo
sensor grande, se requiere la capacidad del electrodo contrario
para proporcionar grandes corrientes proporcionalmente.
El diseño del sistema de muestreo se proporciona
para un electrodo sensor más grande (véase por ejemplo, la figura
4) que el anteriormente diseñado. Por consiguiente, el tamaño del
electrodo bimodal debe ser suficiente de manera que cuando actúe
como un electrodo contrario con respecto al electrodo sensor, el
electrodo contrario no empiece a limitar la velocidad de la
reacción catalítica en la superficie catalítica del electrodo
sensor.
\newpage
Existen dos procedimientos para asegurar que el
electrodo contrario no limite la corriente en el electrodo sensor:
(1) el electrodo bimodal está se hace mucho más grande que el
electrodo sensor, o (2) se proporciona una contra reacción
superficial.
Durante la fase iontoforética inversa, la fuente
de alimentación proporciona un flujo de corriente al primer
electrodo bimodal para facilitar la extracción de la señal química
al depósito. Durante la fase sensora, se usa la fuente de
alimentación para proporcionar tensión al primer electrodo sensor
para controlar la conversión de la señal química retenida en el
depósito a una señal eléctrica en la cara catalítica del electrodo
sensor. La fuente de alimentación mantiene también un potencial
fijo en el electrodo en el que, por ejemplo, el peróxido de
hidrógeno se convierte a oxígeno molecular, iones de hidrógeno y
electrones, que se compara con el potencial del electrodo de
referencia durante la fase sensora. Mientras un electrodo sensor
está en funcionamiento en el modo sensor, está eléctricamente
conectado al electrodo bimodal adyacente que actúa como un electrodo
contrario en el que se consumen los electrodos generados en el
electrodo sensor.
Se puede hacer funcionar el submontaje de
electrodo por medio de la conexión eléctrica de los electrodos
bimodales de forma que cada electrodo sea capaz de funcionar tanto
como un electrodo iontoforético como electrodo contrario junto con
el electrodo o electrodos sensores apropiados y el electrodo o los
electrodos de referencia, para crear una circuitería de
potenciostato normalizada.
Un potenciostato es un circuito eléctrico usado
en medidas electroquímicas en células electroquímicas de tres
electrodos. Se aplica un potencial entre el electrodo de referencia
y el electrodo sensor. La corriente generada en el electrodo sensor
circula a través de la circuitería al electrodo contrario (es decir,
no circula corriente a través del electrodo de referencia para
alterar su potencial de equilibrio). Se pueden usar dos circuitos
de potenciostato independientes para hacer funcionar los dos
biosensores. Para el propósito del presente sistema de muestreo, la
corriente eléctrica medida en el submontaje de electrodo sensor, es
la corriente que está correlada con una cantidad de señal
química.
Con relación al funcionamiento continuado para
periodos de tiempo extendidos, los electrodos de Ag/AgCl se
proporcionan en el presente documento que sean capaces de formar
repetidamente un acoplamiento reversible que funcione sin reacciones
colaterales electroquímicas no deseadas (que podrían dar un aumento
en los cambios del pH, y la liberación de hidrógeno y oxígeno
debido a la hidrólisis del agua). Los electrodos de Ag/AgCl del
presente sistema de muestreo son formulados de esta manera para
resistir ciclos repetidos de paso de corriente en el intervalo de
0,01 a 1,0 mA por cm^{2} de área de electrodo. Con relación a la
alta pureza electroquímica, los componentes de Ag/AgCl se dispersan
dentro de un ligante de polímero adecuado para proporcionar una
composición de electrodo que no sea susceptible de ataque (por
ejemplo, plastificación) por los componentes del depósito de
recogida, por ejemplo, la composición de hidrogel. Las
composiciones de electrodo también son formuladas usando reactivos y
disolventes de grado analítico o electrónico, y la composición de
ligante de polímero se selecciona para que esté libre de
contaminantes electroquímicamente activos que podrían difundirse al
biosensor para producir una corriente de fondo.
Como los electrodos iontoforéticos de Ag/AgCl
deben ser capaces de ciclos continuados sobre periodos de tiempo
extendidos, las cantidades absolutas de Ag y de AgCl disponibles en
los electrodos, y la relación global de disponibilidad de Ag/AgCl
se pueden ajustar para proporcionar el paso de altas cantidades de
carga. Aunque no hay limitación en el sistema de muestreo descrito
en este documento, la relación de Ag/AgCl se puede aproximar a la
unidad. Con el fin funcionar dentro del sistema preferido que usa
un biosensor que tiene un área geométrica de 0,1 a 3 cm^{2}, los
electrodos iontoforéticos se configuran para proporcionar un área
de electrodo aproximada de 0,3 a 1 cm^{2}, preferiblemente en
torno a 0,85 cm^{2}. Estos electrodos proporcionan ciclos de
paso de carga reproducibles, repetidos, a densidades de corriente
que oscilan de 0,01 a 1 mA/cm^{2} de área de electrodo. De manera
más particular, los electrodos construidos de acuerdo con los
parámetros de formulación anteriores, y que tengan un área de
electrodo aproximada de 0,85 cm^{2}, son capaces de un paso de
carga total reproducible (en la dirección anódica como en la
dirección catódica) de 270 mC, a una corriente de 0,3 mA (densidad
de corriente de 0,35 mA/cm^{2}) para 48 ciclos en un periodo de
24 horas.
Una vez formulada, la composición del electrodo
de Ag/AgCl se fija a una superficie no conductora rígida o flexible
adecuada según se ha descrito anteriormente con respecto a la
composición del electrodo biosensor. Se aplica primero una capa
inferior de plata (Ag) a la superficie con el fin de proporcionar la
conducción uniforme. La composición del electrodo de Ag/AgCl se
aplica entonces sobre la capa inferior de Ag en cualquier patrón o
geometría adecuados usando varias técnicas de película delgada,
tales como la deposición catódica, evaporación, deposición de fase
de vapor o similares, o usando varias técnicas de película gruesa,
tales como laminación de película, electrogalvanizado, o similares.
De manera alternativa, la composición de Ag/AgCl se puede aplicar
usando impresión de pantalla, impresión de almohadilla o técnicas
similares. Preferiblemente, se aplican tanto la capa inferior de Ag
como el electrodo de Ag/AgCl usando una impresión de pantalla de
baja temperatura sobre un sustrato polimérico. Esta impresión de
pantalla de baja temperatura puede llevarse a cabo en torno a 125ºC
a 160ºC, y el apantallado puede llevarse a cabo usando una malla
adecuada de 100 a 400.
En otra realización preferida, el sistema de
muestreo automático extrae de manera transcutánea la muestra de una
manera continuada sobre el transcurso de un periodo de 1 a 24 horas
o mayor, usando sonoforesis. De manera más particular, se acopla una
fuente de radiación ultrasónica al depósito de recogida y se usa
para proporcionar perturbación suficiente a la superficie de tejido
objetivo para permitir el paso del analito (glucosa) a través de la
superficie del tejido. La fuente de radiación ultrasónica
proporciona frecuencias de ultrasonidos mayores de 10 MHz,
preferiblemente en el margen de 10 a 50 MHz, más preferiblemente en
el margen de 15 a 25 MHz. Se debería hacer énfasis en que estos
márgenes están destinados a ser meramente ilustrativos de la
realización preferida; en algunos casos se pueden usar frecuencias
superiores o inferiores.
Los ultrasonidos pueden ser pulsados o continuos,
pero preferiblemente son continuos cuando se usan bajas frecuencias.
A muy altas frecuencias, la aplicación pulsada generalmente será la
preferida para habilitar la disipación del calor generado. La
intensidad del ultrasonido aplicado es menor que 5,0 W/cm^{2}, más
preferiblemente está en el margen de 0,01 a 5,0 W/cm^{2}, y de
manera más preferible está en el margen de 0,05 a 3,0
W/cm^{2}.
Virtualmente, se puede usar cualquier tipo de
dispositivo para administrar los ultrasonidos, con tal de que el
dispositivo sea capaz de producir las ondas ultrasónicas de
frecuencia adecuada requeridas por el sistema de muestreo. Un
dispositivo de ultrasonidos tendrá típicamente una fuente de
alimentación tal como una pequeña batería, un transductor y un
medio para conectar el sistema al depósito de recogida del sistema
de muestreo.
Los sistemas de muestreo de sonoforesis adecuados
se describen en la publicación internacional número WO 91 / 12772,
del 5 de septiembre de 1991.
Como los ultrasonidos no se transmiten bien en el
aire, generalmente se necesita un medio líquido en el depósito de
recogida para transmitir de manera rápida y eficiente los
ultrasonidos entre el aplicador de ultrasonidos y la superficie de
tejido.
Con referencia ahora a la figura 3, se presenta
una vista despiezada de los componentes clave de una realización
preferida de un autosensor. Los componentes del sistema de muestreo
incluyen dos montajes de electrodo biosensor/iontoforético, (304) y
(306), cada uno de los cuales tiene un electrodo iontoforético
anular, respectivamente indicados en (308) y en (310), que
circundan a un biosensor (312) y (314). Los montajes de electrodo
(304) y (306) están impresor sobre un sustrato polimérico (316) que
se mantiene dentro de una bandeja sensora (318). Se dispone un
montaje de depósito de recogida (320) sobre los montajes de
electrodo, en el que el montaje de depósito de recogida comprende
dos inserciones de hidrogel (322) y (324) retenidas por medio de una
capa de retención de gel (326).
Con referencia ahora a la figura 9, se presenta
una vista despiezada de los componentes clave de otra realización
de un autosensor para su uso en un dispositivo de muestreo
iontoforético. Los componentes del sistema de muestreo incluyen,
pero no se limitan a, lo siguiente: un montaje sensor a bandeja que
comprende dos montajes de electrodo bimodal y una bandeja de
soporte (904); dos agujeros (906) para asegurar el alineamiento
adecuado de la bandeja de soporte en el dispositivo de muestreo; un
revestimiento de repliegue de surco (908) usado para separar los
sensores de los hidrogeles (912) (por ejemplo, durante el
almacenamiento); una capa de retención del gel (910); una capa de
máscara (914) (en el que la capa de retención del gel, los
hidrogeles y la capa de máscara forman un montaje de recogida, que
puede, por ejemplo, ser una lámina); y un revestimiento de paciente
(916).
Los componentes mostrados en vista despiezada de
las figuras 3 y 9 están destinados a ser usados por ejemplo, en un
dispositivo de muestreo automático que esté configurado para ser
usado como un reloj de pulsera normal. Como se describe en la
publicación internacional número WO 96 / 00110, publicada el 4 de
enero de 1996, la carcasa de reloj de pulsera (no mostrada)
contiene terminales conductores que comunican los electrodos
iontoforéticos y los electrodos biosensores para controlar el ciclo
y proporcionar alimentación a los electrodos iontoforéticos, y para
detectar señales electroquímicas producidas en las superficies del
electrodo biosensor. La carcasa de reloj de pulsera puede incluir
además la electrónica adecuada (por ejemplo, un microprocesador,
memoria, pantalla y otros componentes de circuito) y las fuentes de
alimentación para hacer funcionar el sistema automático de
muestreo.
Las modificaciones y las adiciones a las
realizaciones de las figuras 3 y 9 serán aparentes para aquéllos
que sean expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de la
presente especificación. Las laminaciones y montajes de recogida
descritos en este documento son adecuados para su uso como
componentes consumibles en un dispositivo de muestreo
iontoforético.
En un aspecto, los montajes de electrodo pueden
incluir electrodos bimodales como se muestra en la figura 4 y se
describe anteriormente.
Las modificaciones y las adiciones a las
realizaciones mostradas en las figuras 3 y 9 serán aparentes para
aquéllos que sean expertos en la técnica.
La señal bruta se convierte entonces a un valor
específico de analito usando un paso de calibración que correla la
señal obtenida desde el dispositivo sensor con la concentración del
analito presente en el sistema biológico. Se puede usar una amplia
variedad de técnicas de calibración para interpretar dichas
señales. Estas técnicas de calibración aplican técnicas
matemáticas, estadísticas y/o técnicas de reconocimiento de patrón
al problema del procesado de señal en los análisis químicos, por
ejemplo, usando redes neuronales, procesado de señal de algoritmo
genético, regresión lineal, regresión lineal múltiple o análisis de
componentes principales de las medidas (prueba) estadísticas.
Un procedimiento de calibración involucra a las
técnicas de estimación. Para calibrar un instrumento usando las
técnicas de estimación, es necesario tener un conjunto de medidas
de ejemplo con concentraciones conocidas a las que se hace
referencia como el conjunto de calibración (por ejemplo, el
conjunto de referencia). Este conjunto consta de S muestras, cada
una de ellas con m variables de instrumento contenidas en
una matriz (X) de S por m, y un vector
(y) de S por 1, que contiene las concentraciones. Si la
información a priori indica que la relación entre la medida y la
concentración es lineal, la calibración intentará determinar una
transformación de S por 1 o una asignación (b), de forma
que y = xb sea una estimación óptima de y de acuerdo
con unos criterios predefinidos. Se conocen en la técnica numerosas
técnicas de estimación adecuadas útiles en la práctica de la
invención. Estas técnicas se pueden usar para proporcionar factores
de correlación (por ejemplo, constantes) cuyos factores de
correlación sean usados entonces en una transformación matemática
para obtener un valor de medida indicativo de la concentración del
analito presente en el sistema biológico en los momentos de la
medida.
En una realización particular, el paso de
calibración puede llevarse a cabo usando redes neuronales
artificiales o algoritmos genéticos. La estructura de un algoritmo
de red neuronal particular usado en la práctica de la invención
puede variar ampliamente; sin embargo, la red debería contener una
capa de entrada, una o más capas ocultas, y una capa de salida.
Dichas redes pueden ser instruidas sobre un conjunto de datos de
prueba y aplicarse entonces a una población. Existe un número
infinito de tipos de red adecuada, funciones de transferencia,
criterios de formación, pruebas y procedimientos de aplicación que
ocurrirán a aquéllos que sean normalmente expertos al leer la
especificación instantánea.
El dispositivo de muestreo iontoforético de
glucosa descrito en este documento típicamente usa uno o más
depósitos de recogida "activos" (por ejemplo, cada uno de
ellos conteniendo la enzima GOx) para obtener las medidas. En una
realización, se usan dos depósitos de recogida activos. Se puede
obtener un valor de entrada de estos depósitos, por ejemplo,
tomando una media entre señales de los depósitos para cada punto de
tiempo de medida o usando un valor sumado. Dichas entradas son
tratadas con mayor detalle más adelante. En otra realización, se
puede proporcionar un segundo depósito de recogida que no contenga,
por ejemplo, la enzima GOx. Este segundo depósito puede servir como
una referencia interna (vacía) para el dispositivo sensor, en el que
se usa un biosensor para medir la señal "vacía" del depósito
de referencia cuya señal puede ser usada entonces, por ejemplo en
un paso sustracción del vacío.
En el contexto de dicho dispositivo de muestreo,
un algoritmo, en una realización preferida de un algoritmo de
Mezclas de Expertos, podría usar las siguientes entradas para
proporcionar una medida de la glucosa en sangre: tiempo (por
ejemplo, tiempo desde que se aplicó el monitor a un sujeto, y/o
tiempo desde la calibración); señal proveniente de un depósito
activo; señal proveniente de un depósito vacío; señal promediada (o
una acumulativa) de los dos depósitos activos; tiempo de
calibración; temperatura de la piel; tensión; fondo normalizado;
corriente de datos bruta; valor de pico o mínimo de una entrada
seleccionada, por ejemplo, corriente, señal promediada, señal
calibrada; puntos de valor discreto de una entrada seleccionada,
por ejemplo, corriente, señal promediada, señal calibrada;
temperatura promediada integral, temperatura inicial, o cualquier
temperatura de tiempo discreto; conductividad de la piel, incluyendo
pero no limitándose a, valor del sudor, tensión iontoforética,
valor de directriz, valor de directriz normalizada, otros valores
de fondo; cambio relativo en la corriente de biosensor o en la
tensión iontoforética (con relación a la calibración) como un
indicador de caída; intervalos de integración alternos para
calcular los valores en nanoculombios (nC), por ejemplo, usando un
intervalo de tiempo de biosensor completo, o intervalos de
integración alternativos (por ejemplo, usando puntos de tiempo
discretos en lugar de intervalos, intervalos de ruptura a partir
del intervalo de tiempo total de muestreo, o integración completa
del intervalo más la integración parcial de las partes
seleccionadas del intervalo); y, cuando se encuentre en
funcionamiento en el modo de formación, glucosa medida (el uso de
las entradas de ejemplo se presenta en los ejemplos 1 y 2). Además,
se describe una comprobación de la relación de calibración en el
ejemplo 4 que es útil para asegurar que la calibración ha sido
eficaz, y que la calibración demuestra un nivel deseado de
sensibilidad del sistema de muestreo.
Los valores específicos de analito obtenidos
usando las técnicas anteriores se usan en este documento para
predecir las concentraciones del analito objetivo en un sistema
biológico usando un análisis de Mezclas de Expertos (MOE).
El algoritmo de Mezclas de Expertos descompone
una ecuación de predicción no lineal en varias ecuaciones de
predicción lineales ("Expertos"). Una rutina de "Experto"
se usa entonces para conmutar entre las diferentes ecuaciones
lineales. En las ecuaciones presentadas a continuación, el factor
w (ponderación) determina la conmutación ponderando los
diferentes Expertos con un número entre 0 y 1, con la restricción
de que:
\sum\limits^{n}_{i=1}w_{i}=1
El algoritmo de Mezclas de Expertos de la
presente invención se basa en el caso ideal presentado en la
ecuación 1, en la que los expertos individuales tienen una forma
lineal:
(1)A_{n}=\sum\limits^{n}_{i=1}An_{i}w_{i}
\newpage
en la que (An) es un analito de interés,
n es el número de expertos, An_{i} es el analito
predicho por el Experto i; y w_{i} es un parámetro.
El número de expertos se elige en base a la calidad del ajuste
del modelo, sometido al requisito de que es deseable usar el menor
número de expertos posible. El número de expertos es preferiblemente
menor que 100, y de manera más preferible menor que 30. En la
mayoría de los casos, es deseable la selección la selección de los
menos expertos
posibles.
Los expertos individuales An_{i} están
definidos además por la expresión mostrada en la ecuación (2).
(2)An_{i}=\sum\limits^{m}_{j=i}a_{ij}P_{j}+z_{i}
en la que An_{i} es el analito predicho
por el Experto i; P_{j} es uno de m
parámetros, m es típicamente menor que 100; a_{ij}
son coeficientes; y z_{i} es una
constante.
El valor de ponderación w_{i} está
definido por la fórmula mostrada en la ecuación (3).
(3)w_{1}=\frac{e^{d_{i}}}{\left[\sum\limits^{n}_{k=1}e^{d_{k}}\right]}
en la que e se refiere a la función
exponencial y la d_{k} (nótese que d_{i} en el
numerador de la ecuación 3 es una de las d_{k}) es un
parámetro que se fija análogo al de la ecuación 2 que se usa para
determinar los pesos w_{i}. Las d_{k} vienen dadas
por la ecuación
(4).
(4)d_{k}=\sum\limits^{m}_{j=1}\alpha_{jk}P_{j}+\omega_{k}
en la que \alpha_{jk} es un coeficiente,
P_{j} es uno de m parámetros y en la que \omega_{k} es
una
constante.
El procedimiento de Mezclas de Expertos descrito
por las anteriores ecuaciones se suministra con una gran base de
datos de información obtenida de manera empírica acerca de los
parámetros definidos por las ecuaciones. Empleando una función de
regresión lineal, las ecuaciones se resuelven de manera simultánea
para los valores de todos los coeficientes y constantes. En otras
palabras, se instruye al algoritmo para que sea predictivo para el
valor de An (el analito) dado un conjunto particular de
datos. Un procedimiento de optimización preferido para determinar
los coeficientes y las constantes es el procedimiento de
Maximización de Esperanza (Dempster, A. P., N. M. Laird y D. B.
Rubin, J. Royal Statistical Society (Series
B-Methodological) 39: (1), 1977). Otros
procedimientos de optimización incluyen el algoritmo de
Levenburg-Marquardt (Marquardt, D. W., J. Soc.
Ind. Appl. Math. 11: páginas 431 a la 441, 1963) y el
algoritmo de Simplex (Nelder, J. A., y Mead, R. Computer
Journal 7: página 308, 1965).
En el contexto de la supervisión de la glucosa en
sangre con un dispositivo de muestreo iontoforético, el algoritmo
MOE permite la predicción precisa de la concentración de glucosa. A
este respecto, durante el ciclo de medida iontoforético típico, la
extracción iontoforética del analito se lleva a cabo durante una
duración de tiempo adecuada, por ejemplo, entre 1 y 30 minutos,
tiempo tras el cual el analito extraído es detectado durante una
duración de tiempo adecuada, por ejemplo, entre 1 a 30 minutos. En
el ejemplo 1 se presenta una aplicación del algoritmo de Mezclas de
Expertos para especificar un conjunto de parámetros para la
supervisión de la glucosa.
En el contexto de la supervisión de la glucosa en
sangre con un dispositivo de muestreo iontoforético, el algoritmo
de Mezclas de expertos permite la predicción precisa de las
concentraciones de glucosa en sangre.
Un aspecto adicional de la presente invención es
la modificación del algoritmo de Mezclas de Expertos (MOE). El MOE
puede ser modificado de varias maneras incluyendo, pero no
limitándose a, las siguientes modificaciones: uso de diferentes
grupos de entradas seleccionadas (véase anteriormente); adaptación
del algoritmo mediante la modificación del conjunto de instrucción;
uso de diferentes algoritmos o modificaciones del MOE para
diferentes intervalos de detección del analito; uso de diferentes
distribuciones estadísticas en las Mezclas de Expertos; rechazo del
experto o expertos seleccionados; y algoritmos de conmutación.
El algoritmo de Mezclas de Expertos (MOE) se
instruye usando conjuntos de datos que contienen patrones. Esos
patrones, representados en un conjunto de datos de instrucción,
típicamente dan un buen rendimiento. De acuerdo con esto, la
instrucción de MOE con una amplia variedad de patrones mejora el
funcionamiento predictivo del MOE, por ejemplo, usando una variedad
de patrones de glucosa en sangre que son los que ocurren en
pacientes diabéticos para obtener parámetros que representan los
patrones. En este caso, los patrones seleccionados se usan para
desarrollar un conjunto apropiado de instrucción para MOE y después
los parámetros generados a partir de ese conjunto de instrucción se
usan para probar los datos que representan una variedad de patrones.
En una realización, se puede aumentar un conjunto de instrucción
"global" proporcionando un conjunto de datos de instrucción
desarrollado a partir de los datos de la glucosa en sangre de un
sujeto individual tomados en un periodo de varios (o de muchos)
días. Dicho patrón individual es potencialmente útil para
personalizar el algoritmo para ese sujeto. Los parámetros generados
a partir del uso de un conjunto de instrucción que incluyen a dichos
patrones individuales son probados entonces en el mismo individuo
para determinar si el conjunto de datos de instrucción extendido
proporciona mejores valores predichos. En una realización
alternativa, se puede usar un porcentaje seleccionado del conjunto
de instrucción global con el conjunto de instrucción del individuo
(en lugar de usar el conjunto de instrucción global al
completo).
Además, los datos que comprenden un conjunto de
datos de instrucción pueden ser elegidos de manera específica para
optimizar el funcionamiento del MOE bajo condiciones específicas.
Dicha optimización puede incluir, por ejemplo, el uso de diversos
conjuntos de datos o la selección de los mejores datos para
representar una condición específica. por ejemplo, se pueden usar
diferentes conjuntos de datos de instrucción en base a los datos
obtenidos a partir de una variedad de razas para instruir a los MOE
para optimizar el funcionamiento predictivo para miembros
individuales de las diferentes razas representadas por diferentes
conjuntos de datos.
Finalmente, MOE es típicamente formado con
valores elegidos en un intervalo seleccionado (por ejemplo, valores
de glucosa en sangre en el intervalo de 40 a 400 mg/dl). Sin
embargo, se puede formar también al MOE con los conjuntos de datos
que caigan fuera del intervalo seleccionado.
El algoritmo MOE se puede optimizar para un
funcionamiento predictivo en intervalos seleccionados de datos.
Dependiendo del intervalo, se puede llamar a diferentes MOE para la
predicción de los valores de un analito (véase "Algoritmos de
Conmutación" más adelante). De manera alternativa, se pueden usar
diferentes algoritmos para la predicción de valores en intervalos
seleccionados de detección de analito. Por ejemplo, el MOE se puede
usar para la predicción de los valores de glucosa en el intervalo
de 40 a 400 mg/dl; sin embargo, en los extremos inferior y superior
de los valores de glucosa, se puede aplicar una función definida de
manera específica a los datos con el fin de conseguir los valores
preferidos. Dichos valores preferidos pueden, por ejemplo, ser
útiles en la situación en la que una predicción a la baja sea más
deseable que una predicción al alza (por ejemplo, a bajos valores
de glucosa en sangre). En este caso, se puede usar una modificación
del algoritmo MOE o se puede optimizar un algoritmo específico para
la predicción en el intervalo seleccionado, por ejemplo, usando una
función de distribución no lineal que enfatice la predicción de
baja glucosa en sangre (BG) en el intervalo de BG\leq100.
Cuando se calculan los pesos usados en el
algoritmo MOE, se usa una distribución seleccionada. Una
distribución ejemplo es una distribución Gaussiana (ejemplo 3) que
pondera las desviaciones relativas al cuadrado de la diferencia
desde la media. Sin embargo, se pueden usar otras distribuciones
para mejorar la función predictiva del algoritmo. Por ejemplo, la
distribución Laplaciana se usó en los cálculos presentados en el
ejemplo 4. La distribución Laplaciana tiene una colas más largas que
una distribución Gaussiana, y pondera las desviaciones relativas a
la diferencia absoluta desde la media. Se puede usar otras
funciones de distribución también, incluyendo pero no limitándose
a, la distribución de Cauchy o una función de distribución
específica ideada (o calculada) en base a los conjuntos de datos
específicos obtenidos, por ejemplo, a partir de individuos
diferentes o de grupos diferentes de individuos (por ejemplo, razas
diferentes).
Cuando se usan múltiples expertos en el algoritmo
MOE, cada experto puede ser inspeccionado para determinar si, por
ejemplo, uno o más expertos está proporcionando valores
incongruentes. Cuando se identifica a dicho experto (por ejemplo, en
el cálculo de un punto de datos particular) el experto puede ser
eliminado para ese cálculo y los pesos de los expertos restantes
pueden ser reajustados de manera apropiada. La inspección de los
expertos puede ser llevada a cabo por medio de un algoritmo separado
y puede, por ejemplo, estar basada en si el valor predicho por el
experto cae fuera de un intervalo designado. Si el valor cae fuera
de un intervalo designado, el experto puede ser eliminado de ese
cálculo. Por ejemplo, el ejemplo 3 describe el uso de tres expertos
(BG_{1}, BG_{2}, BG_{3}) en un MOE para la predicción
de los valores de glucosa en sangre, en el que se usa un promedio
ponderado para calcular el valor final de glucosa en sangre. Sin
embargo, cada uno de estos tres expertos puede ser inspeccionado
para determinar si uno (o más) de ellos no tiene sentido (por
ejemplo, está proporcionando un valor estocástico o un valor
aislado significativamente diferente de los otros dos expertos). El
experto que proporcione el valor incongruente es descartado y los
pesos de los otros dos expertos se reajustan de manera
apropiada.
\newpage
En otro aspecto adicional de la presente
invención, la predicción de la concentración de un analito se puede
llevar a cabo usando algoritmos especializados, en la que los
algoritmos especializados son útiles para predicciones en
situaciones particulares (por ejemplo, conjuntos de datos o
intervalos de valores predichos) y en las que el algoritmo usado
para realizar los cálculos sea determinado en base a la situación.
En este caso se puede usar un "conmutador" para emplear un (o
más) algoritmo en lugar de otro (u otros) algoritmo. Por ejemplo,
un algoritmo MOE global puede ser el conmutador usado para la
selección de los tres algoritmos MOE diferentes. En una realización
dicho algoritmo MOE global se puede usar para determinar un valor
de glucosa en sangre. El valor de glucosa en sangre está
determinado, por medio del algoritmo, para que caiga dentro de uno
de tres intervalos (por ejemplo, bajo, normal y alto). Para cada
intervalo existe un algoritmo MOE independiente que optimiza la
predicción para valores en el intervalo particular. El algoritmo
MOE global selecciona entonces el algoritmo MOE apropiado en base al
valor y el MOE seleccionado realiza una nueva predicción de los
valores de glucosa en sangre en base a los valores de entrada
originales pero optimizados para el intervalo en el que se predijo
(por el MOE global) que caería el valor. Como una ilustración
adicional, las entradas para determinar un valor de glucosa en
sangre son proporcionadas a un MOE global que determina que el
valor en un valor bajo. Las entradas son entonces dirigidas a un
MOE de Valor Bajo Optimizado para generar un valor de glucosa en
sangre predicho más preciso.
Se puede desarrollar algoritmos especializados
para usarlos en diferentes partes de un intervalo del espectro de
señal del analito u otros valores de entrada (por ejemplo, señal
alta/señal baja; BGCal alta/BGCal baja; Relación de Calibración
alta/baja; temperatura alta/baja; etc., para todas las variables
usadas en la predicción). Se puede usar un algoritmo global para
decidir en qué región del espectro se encuentra la señal del
analito, y después el algoritmo global conmuta los datos al
algoritmo especializado apropiado.
En otra realización, se puede usar un algoritmo
distinto al algoritmo MOE como conmutador para elegir entre un
conjunto de algoritmos MOE, o se puede usar un MOE como el
conmutador para elegir entre un conjunto de otros algoritmos.
Además, pueden existir múltiples niveles de conmutación
especializada (que pueden ser representados de manera gráfica por
ejemplo por medio de diagramas de árbol ramificados).
Siguiendo con esto, hay varios ejemplos
específicos, no limitadores, de los usos de conmutación en la
práctica de la presente invención cuando los valores de glucosa
están siendo determinados.
En una realización, se identifican las variables
que representen de manera explícita la caída de la señal, por
ejemplo, un conmutador basado en el tiempo transcurrido desde la
calibración (anterior o última) o el valor de Relación de
Calibración (alta o baja). Un conmutador ejemplo de este tipo está
representado por el tiempo transcurrido desde la calibración en la
que, por ejemplo, el algoritmo descrito en el ejemplo 3 puede ser
formado de manera independiente con entradas de una fase anterior de
uso de sensor y entradas de una última fase de uso de sensor (por
ejemplo, la vida útil total de un elemento sensor puede dividirse
en dos mitades - primera y última ). Entonces, dependiendo del
tiempo desde la calibración en que se obtienen los valores de
entrada seleccionados (un conmutador ejemplo), los valores de
entrada son dirigidos a un algoritmo MOE que fue formado sobre los
datos de la fase apropiada (es decir, o de la anterior o de la
última). Dicho conmutador es útil para ayudar a corregir el error
basado en la caída del sensor.
Otro conmutador ejemplo de este tipo se
representa por medio del valor de Relación de Calibración en el
punto de calibración. Relación de Calibración se describe en el
ejemplo 4. La Relación de Calibración es una medida de la
sensibilidad del sensor. De acuerdo con esto, si se desea, el
intervalo de Relación de Calibración puede dividirse en dos mitades
(intervalos alto y bajo). El algoritmo descrito en el ejemplo 3
puede ser formado de manera independiente con entradas de los
intervalos alto y bajo de la Relación de Calibración. Un conmutador
se basa entonces en los valores de Relación de Calibración para
dirigir las entradas al algoritmo MOE que esté formado con el
conjunto de datos apropiados (es decir, los conjuntos de datos
correspondientes a las entradas de los intervalos alto y bajo de
Relación de Calibración).
Además del algoritmo MOE descrito en la presente
especificación, a continuación sigue una descripción de un
procedimiento para alterar los datos usados para generar un
conjunto de datos de formación para corregir la pendiente, la
ordenada en el origen (y la desviación resultante) introducidas por
el intervalo limitado de entrada de datos. La invención proporciona
una corrección útil para cualquier entrada de datos asimétrica que
dé una desviación a las predicciones resultantes. En este
procedimiento, los valores del conjunto de datos se usan para crear
un segundo conjunto de datos que refleje el primer, es decir, los
valores positivos que se convierten en valores negativos (de signo
contrario). Los dos conjuntos de datos se usan después como el
conjunto de datos de formación. Esta transformación del conjunto de
datos asimétrico da como resultado una simetría forzada de los
datos que comprenden el conjunto de datos.
Lo siguiente es un ejemplo no limitador de este
procedimiento para la corrección de desviación usando la
determinación del nivel de glucosa en sangre. En las determinaciones
del nivel de glucosa en sangre descritas en este documento
anteriormente existe una desviación inherente (manifestada por una
pendiente menor que 1 y una ordenada en el origen positiva, por
ejemplo, la figura 10A; en la figura, pGB es la glucosa en sangre
predicha y mBG es la glucosa en sangre directamente
medida-medida por ejemplo, usando un medidor
HemoCue®) introducida en la función de predicción. Esto en parte es
debido al hecho de que no hay niveles de glucosa en sangre menores a
40 mg/dl usados en el conjunto de formación de entrada de datos. La
entrada de datos para la formación del algoritmo MOE, usado para la
predicción de los niveles de glucosa en sangre, usa, por ejemplo,
las siguientes variables: tiempo transcurrido desde la calibración,
señal promedio, señal calibrada y la glucosa en sangre en el punto
de calibración (véase, por ejemplo, los ejemplos 3 y 4). El valor
que estas entradas predicen e intentan comparar en la glucosa en
sangre directamente medida. El intervalo permitido para la glucosa
en sangre es de 40 a 400 mg/dl. Debido a este intervalo limitado de
glucosa en sangre, las predicciones de función resultante (es
decir, a través de MOE) dan como una desviación inherente,
pendiente menor que 1 y ordenada en el origen positiva cuando se
traza la glucosa en sangre predicha (variable en el eje y, pBG,
figura 10A) frente a la glucosa en sangre directamente medida
(variable en el eje x, mBG, figura 10A).
El procedimiento de la presente invención burla
este problema aumentando el conjunto de datos de entrada original
con un conjunto de datos que comprende el mismo tiempo transcurrido
desde la calibración, pero con valores de la señal promedio (en
nanoculombios) y de la glucosa en sangre medida directamente ambas
del signo contrario con relación al conjunto original de datos
reales. La señal calibrada se calcula entonces usando los datos de
signo contrario. De esta manera, los datos de entrada se doblan y
son ahora simétricos alrededor del origen (figura 10B; en la figura,
pGB es la glucosa en sangre predicha y mBG es la glucosa en sangre
medida directamente-medida, por ejemplo, usando el
medidor HemoCue®). En la figura 10B, las líneas punteadas
representan las pendientes predichas a partir del conjunto de datos
simple con el que se asocian. La línea continua entre las dos
líneas punteadas representa la pendiente corregida en base al uso
del conjunto de datos original y el conjunto de datos de signo
opuesto para formar al algoritmo.
Se puede ver el valor de esta aproximación cuando
se traza la glucosa en sangre predicha (usando MOE) frente a la
glucosa en sangre medida, examinando los resultados presentados en
la siguiente tabla.
| Conjunto de datos original | Conjunto de datos original y | |
| conjunto de datos de signo | ||
| contrario | ||
| Pendiente local* | 0,932 | 1,042 |
| Ordenada en el origen | 12,04 | -5,63 |
| local* | ||
| Desviación 50 mg/dl | 8,64 | -3,53 |
| Desviación 80 mg/dl | 6,6 | -2,27 |
| Desviación 100 mg/dl | 5,24 | -1,43 |
| Desviación 150 mg/dl | 1,84 | 0,67 |
| Desviación 200 mg/dl | -1,56 | 2,77 |
| *Basado en regresión ortogonal con una relación de varianza igual a dos. |
Como demuestran los resultados de esta tabla, el
procedimiento para reducir la desviación de la presente invención
tiene una pendiente cercana a 1, una ordenada en el origen cercana
a cero, y los valores de desviación, en general, cercanos a
cero.
De acuerdo con esto, un aspecto de la presente
invención es un procedimiento para disminuir la desviación de un
conjunto de datos. El procedimiento implica la generación de un
segundo conjunto de datos que tenga valores opuestos en signo al
conjunto de datos original y el uso de este primer y segundo
conjuntos de datos como un conjunto de datos combinado para formar
al algoritmo (por ejemplo, MOE).
Los siguientes ejemplos se exponen para
proporcionar a aquéllos comúnmente expertos en la técnica una
exposición y descripción completas de cómo hacer y usar los
dispositivos, procedimientos y fórmulas de la presente invención, y
no están destinados a limitar el ámbito de lo que el inventor se
refiere con la invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la
precisión con respecto a los números usados (por ejemplo,
cantidades, temperatura, etc.) pero se deberían tener en cuenta
algunos errores experimentales y desviaciones. A menos que se
indique lo contrario, las partes son partes por peso, el peso
molecular es peso molecular promedio en peso, la temperatura está en
grados centígrados y la presión es o está cercana a la presión
atmosférica.
Este ejemplo describe el uso del algoritmo de
Mezclas de Expertos (MOE) para predecir los datos de glucosa en
sangre de una serie de señales.
En el presente ejemplo, se usó un monitor
GlucoWatch® para recoger los datos y se eligieron las siguientes
variables para generar los conjuntos de datos para el algoritmo
MOE:
1) tiempo transcurrido (tiempo), tiempo
transcurrido desde que se aplicó el monitor GlucoWatch® al sujeto,
es decir, tiempo transcurrido desde que se puso en contacto
operativo el sistema muestreo con el sistema biológico;
2) señal activa (activo), en este ejemplo,
el valor del parámetro activo que corresponde con la señal de
nanoamperios que fue integrada sobre el intervalo de tiempo de
detección para dar un parámetro activo en nanoculombios (nC);
3) señal calibrada (señal), en este
ejemplo se obtuvo multiplicando una activa por una constante,
estando definida la constante como el nivel de glucosa en sangre en
el punto de calibración dividido por el valor activo en el punto de
calibración. Por ejemplo, de la siguiente manera:
señal=\frac{BG/cp}{activo/cp}(activo)
en la que la pendiente de la línea activo
frente a la glucosa en sangre tuvo una ordenada en el origen
distinta de cero y el desplazamiento tuvo en cuenta que la ordenada
en el origen no fue cero. En la alternativa, la constante debería
ser de la siguiente
manera:
señal=\frac{BG/cp}{(activo/cp+desplazamiento)}(activo+desplazamiento)
en la que desplazamiento tiene en cuenta
el valor de la ordenada en el
origen.
4) el valor de glucosa en sangre en el punto de
calibración (BG/cp) fue determinado por medio de prueba de
sangre directa.
Otras posibles variables incluyen, pero no están
limitadas a, temperatura, tensión iontoforética (que es
inversamente proporcional a la resistencia de la piel), y
conductividad de la piel.
Se generaron grandes conjuntos de datos por medio
de la recogida de señales usando un sistema de muestreo
transcutáneo que se colocó en contacto operativo con la piel. El
sistema de muestreo extrajo de manera transcutánea el analito del
sistema biológico usando una apropiada técnica de muestreo (en este
caso, iontoforesis). El sistema de muestreo transcutáneo se mantuvo
en contacto operativo con la piel para proporcionar un flujo casi
continuado o continuo de señales.
La base de las Mezclas de Expertos fue
descomponer una ecuación de predicción no lineal (ecuación 5,
siguiente) en varias ecuaciones de predicción de Experto, y después
tener una rutina para conmutar entre las diferentes ecuaciones
lineales. Para predecir los niveles de glucosa en sangre, se usaron
tres ecuaciones lineales independientes (ecuaciones 6, 7 y 8) para
representar la glucosa en sangre, con las variables independientes
tratadas anteriormente de tiempo, activo, señal, glucosa en
sangre en el punto de calibración (BG/cp), y una
constante (t_{i}).
La conmutación entre las ecuaciones 6, 7 y 8 se
determinó por medio de los parámetros w_{1}, w_{2} y
w_{3} en la ecuación 5, que fueron determinados además por
medio de los parámetros d_{1}, d_{2} y d_{3} dados por
las ecuaciones 9 a la 14, en las que los expertos individuales
tienen una forma lineal:
(5)BG = w_{1}BG_{1} +
w_{2}BG_{2} +
w_{3}BG_{3}
en la que (BG) es glucosa en sangre, existen tres
expertos (n=3), y BG_{i} es el analito predicho por
el Experto i; w_{i} es un parámetro, y los Expertos
individuales BG_{i} están definidos además por medio de la
expresión mostrada en las ecuaciones 6, 7 y
8.
(6)BG_{1} = p_{1}(tiempo) +
q_{1}(activo) + r_{1}(señal) + s_{1}(BG|cp) +
t_{1}
(7)BG_{2} = p_{2}(tiempo) +
q_{2}(activo) + r_{2}(señal) + s_{2}(BG|cp) +
t_{2}
(8)BG_{3} = p_{3}(tiempo) +
q_{3}(activo) + r_{3}(señal) + s_{3}(BG|cp) +
t_{3}
en las que BG_{i} es el analito predicho
por el Experto i; los parámetros incluyen, tiempo (tiempo
transcurrido), activo (señal activa), señal (señal
calibrada), y BG|cp (valor de glucosa en sangre en un punto de
calibración); p_{i}, q_{i}, r_{i} y s_{i} son
coeficientes; y t_{i} es una constante; y además en la que
el valor de ponderación w_{i} está definido por medio de
las fórmulas mostradas en las ecuaciones 9, 10 y
11.
(9)w_{1}=\frac{e^{d_{1}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(10)w_{2}=\frac{e^{d_{2}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(11)w_{3}=\frac{e^{d_{3}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
en las que e se refiere a la función
exponencial y d_{i} es un parámetro que se fija (análogo
a las ecuaciones 6, 7 y 8) que se usó para determinar los pesos
w_{i}, dados por las ecuaciones 9, 10 y 11,
y
(12)d_{1} = \tau_{1}(tiempo)
+ \beta_{1}(activo) + \gamma_{1}(señal) + \delta_{1}(BG|cp) +
\varepsilon_{1}
(13)d_{2} = \tau_{2}(tiempo)
+ \beta_{2}(activo) + \gamma_{2}(señal) + \delta_{2}(BG|cp) +
\varepsilon_{2}
(14)d_{3} = \tau_{3}(tiempo)
+ \beta_{3}(activo) + \gamma_{3}(señal) + \delta_{3}(BG|cp) +
\varepsilon_{3}
en las que \tau_{i}, \beta_{i}, \gamma_{i}
y \delta_{i} son coeficientes, y en las que \varepsilon_{i} es
una
constante.
Para calcular los anteriores parámetros se aplica
un procedimiento de optimización al algoritmo (ecuaciones 5 a la
14) y al conjunto grande de datos. El procedimiento de optimización
usado fue el procedimiento de Maximización de la Esperanza
(Dempster, A. P., N. M. Laird y D. B. Rubin, J. Royal Statistical
Society (Series B-Methodological) 39:
(1), 1977), pero se pueden usar también otros procedimientos.
Los parámetros de estas ecuaciones fueron
determinados de manera que se maximizase la probabilidad posterior
de la glucosa real.
La extracción iontoforética de glucosa se llevó a
cabo usando un monitor GlucoWatch® que emplea (i) una corriente
iontoforética de bajo nivel para extraer la glucosa a través de la
piel de un paciente, y (ii) un sensor electroquímico para detectar
la glucosa extraída. La iontoforesis se llevó a cabo durante
intervalos de 3 minutos y la detección electroquímica se llevó a
cabo durante intervalos de 7 minutos para dar como resultado ciclos
de medida de 10 minutos-generando de esta forma
recogidas de datos (conjuntos de datos) como se describe en el
ejemplo 1.
Los datos que se usaron para este análisis fueron
obtenidos por sujetos diabéticos cada uno de los cuales usó un
monitor GlucoWatch® durante un periodo de 14 horas. Las entradas
MOE consistieron en los siguientes parámetros (descritos en el
ejemplo 1): tiempo, activo, señal, glucosa en
sangre en el punto de calibración (BG/cp). Estos datos de
formación se usaron para determinar los parámetros desconocidos en
el MOE usando el Procedimiento de Maximización de Expertos. La
salida del algoritmo MOE fue el valor medido de glucosa en sangre.
Usando un punto de tiempo de tres horas para calibrar el monitor
GlucoWatch®, el error en porcentaje medio (MPE) entre la glucosa en
sangre real y la glucosa en sangre calculada (MOE predicha) fue de
un 13%.
En un estudio diabético consistente en 61
pacientes, la glucosa en sangre de los sujetos diabéticos oscilaba
de 23 a 389 mg/dl. Se siguió un protocolo en el que un sujeto (que
estaba en ayunas desde la noche anterior) fue conducido a un sitio
de pruebas en el que se aplicó el monitor GlucoWatch® al sujeto, se
inició y se calibró. En las siguientes 14 horas, el sujeto comió
normalmente y se tomó una muestra de sangre del dedo cada 20
minutos para la determinación de la glucosa ("glucosa real").
Se midieron los niveles de glucosa en sangre usando el medidor
HemoCue® (HemoCue AB, Suecia), que tiene una precisión del
\pm10%.
\newpage
En la figura 6 se presenta una curva de los
niveles de glucosa predichos por el algoritmo de Mezclas de
Expertos (en base a los datos descritos anteriormente) frente a los
niveles de glucosa en sangre reales (una curva de correlación). El
análisis de los datos mostrados en la figura 6 mostró una pendiente
de 0,88, una ordenada en el origen de 14 y un coeficiente de
correlación de R=0,93. La curva de correlación estaba formada por
N=1348 puntos.
Estos resultados estadísticos, junto con el MPE =
0,13, (tratado anteriormente), muestran las excelentes capacidades
predictivas del monitor GlucoWatch® y del algoritmo de Mezclas de
Expertos.
Este ejemplo describe el uso del algoritmo de
Mezclas de Expertos (MOE) para predecir los datos de glucosa en
sangre de una serie de señales.
En el presente ejemplo, se usó un monitor
GlucoWatch® para recoger los datos, y se eligieron las siguientes
variables para generar conjuntos de datos para el algoritmo
MOE:
1) tiempo desde la calibración
(tiempo_{c}), tiempo transcurrido desde que se llevó a
cabo el paso de calibración para el monitor GlucoWatch® (en
horas);
2) señal activa (activo), en este ejemplo,
el valor del parámetro activo correspondiente a la señal promedio
de dos depósitos activos, en la que cada depósito proporcionó una
señal de nanoamperios que fue integrada sobre el intervalo de
tiempo de detección, sumando y promediando después los dos valores
para dar el parámetro activo en nanoculombios (nC);
3) señal calibrada (señal), en este
ejemplo se obtuvo de la siguiente manera:
señal=\frac{BG/cp}{(activo/cp+desplazamiento)}(activo+desplazamiento)
en la que desplazamiento tiene en cuenta los
valores de la ordenada en el
origen.
4) valor de glucosa en sangre en el punto de
calibración (BG/cp), en mg/dl, se determinó por medio de
prueba directa en sangre.
Otras posibles variables incluyen, pero no se
limitan a, temperatura, tensión iontoforética (que es inversamente
proporcional a la resistencia de la piel), y conductividad de la
piel.
Se generaron grandes conjuntos de datos
recogiendo señales usando un sistema de muestreo transcutáneo que
se colocó en contacto operativo con la piel. El sistema de muestreo
extrajo de manera transcutánea el analito del sistema biológico
usando una técnica de muestreo apropiada (en este caso,
iontoforesis). El sistema de muestreo transcutáneo se mantuvo en
contacto operativo con la piel para proporcionar un flujo casi
continuado o continuo de señales.
La base de las Mezclas de Expertos fue
descomponer una ecuación de predicción no lineal (ecuación 15,
siguiente) en varias ecuaciones de predicción de Experto, y después
tener una rutina para conmutar entre las diferentes ecuaciones
lineales. Para predecir los niveles de glucosa en sangre, se usaron
tres ecuaciones lineales independientes (ecuaciones 16, 17 y 18)
para representar la glucosa en sangre, con las variables
independientes tratadas anteriormente de tiempo,
activo, señal, glucosa en sangre en el punto de
calibración (BG/cp), y una constante (t_{i}).
La conmutación entre las ecuaciones 16, 17 y 18
se determinó por medio de los parámetros w_{1}, w_{2} y
w_{3} en la ecuación 5, que fueron determinados además por
medio de los parámetros d_{1}, d_{2} y d_{3} dados por
las ecuaciones 9 a la 14, en las que los expertos individuales
tienen una forma lineal:
(15)BG=w_{1}BG_{1}+w_{2}BG_{2}+w_{3}BG_{3}
en la que (BG) es glucosa en sangre, existen tres
expertos (n=3), y BG_{i} es el analito predicho
por el Experto i; y w_{i} es un parámetro, y los
Expertos individuales BG_{i} están definidos además por
medio de la expresión mostrada en las ecuaciones 16, 17 y
18.
\newpage
(16)BG_{1} =
p_{1}(tiempo_{c}) + q_{1}(activo) + r_{1}(señal) + s_{1}(BG|cp) +
t_{1}
(17)BG_{2} =
p_{2}(tiempo_{c}) + q_{2}(activo) + r_{2}(señal) + s_{2}(BG|cp) +
t_{2}
(18)BG_{3} =
p_{3}(tiempo_{c}) + q_{3}(activo) + r_{3}(señal) + s_{3}(BG|cp) +
t_{3}
en las que BG_{i} es el analito predicho
por el Experto i; los parámetros incluyen, tiempo
(tiempo transcurrido), activo (señal activa), señal
(señal calibrada), y BG/cp (valor de glucosa en sangre en un punto
de calibración); p_{i}, q_{i}, r_{i} y s_{i}
son coeficientes; y t_{i} es una constante; y además en la
que el valor de ponderación w_{i} está definido por medio
de las fórmulas mostradas en las ecuaciones 19, 20 y
21.
(19)w_{1}=\frac{e^{d_{1}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(20)w_{2}=\frac{e^{d_{2}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(21)w_{3}=\frac{e^{d_{3}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
en las que e se refiere a la función
exponencial y d_{i} es un parámetro que se fija (análogo
a las ecuaciones 16, 17 y 18) que se usó para determinar los pesos
w_{i}, dados por las ecuaciones 19, 20 y 21,
y
(22)d_{1} =
\tau_{1}(tiempo_{c}) + \beta_{1}(activo) + \gamma_{1}(señal) +
\delta_{1}(BG|cp) +
\varepsilon_{1}
(23)d_{2} =
\tau_{2}(tiempo_{c}) + \beta_{2}(activo) + \gamma_{2}(señal) +
\delta_{2}(BG|cp) +
\varepsilon_{2}
(24)d_{3} =
\tau_{3}(tiempo_{c}) + \beta_{3}(activo) + \gamma_{3}(señal) +
\delta_{3}(BG|cp) +
\varepsilon_{3}
en las que \tau_{i}, \beta_{i}, \gamma_{i}
y \delta_{i} son coeficientes, y en las que \varepsilon_{i} es
una
constante.
Para calcular los anteriores parámetros se aplica
un procedimiento de optimización al algoritmo (ecuaciones 15 a la
24) y al conjunto grande de datos. El procedimiento de optimización
usado fue el procedimiento de Maximización de la Esperanza
(Dempster, A. P., N. M. Laird y D. B. Rubin, J. Royal Statistical
Society (Series B-Methodological) (39): (1),
1977), pero se pueden usar también otros procedimientos.
Los parámetros de estas ecuaciones fueron
determinados de manera que se maximizase la probabilidad posterior
de la glucosa real.
Con el fin de asegurar una calibración eficaz del
sistema de muestreo, se encontró que el valor de la siguiente
relación caía en un intervalo seleccionado:
Relación \ de \ calibración
=\frac{BG|cp}{activo/cp+desplazamiento}
en la que desplazamiento tiene en cuenta
el valor de la ordenada en el origen. El intervalo se establece
usando rutinas de minimización estándar de error para evaluar una
gran población de puntos de calibración, y de esta manera determinar
los valores de Relación de Calibración que den como
resultado predicciones de glucosa en sangre precisas. En una
realización, el intervalo de valores preferido de Relación de
Calibración estaba entre 0,00039 y 0,01. En la Relación de
Calibración, BG/cp era la concentración de glucosa en
sangre en el punto de calibración, y desplazamiento era un
desplazamiento constante. El valor del desplazamiento se estableció
de manera empírica usando rutinas estándar de minimización del
error para evaluar varios valores de desplazamientos potenciales
para un gran conjunto de datos, y de esta manera seleccionar el
resultado de entre estos resultados de la predicción más precisa de
glucosa en
sangre.
La comprobación de la Relación de
Calibración proporciona una pantalla para lecturas de
calibración válidas o eficaces. Si la Relación de Calibración
cae fuera del intervalo de valores seleccionados, entonces se
rechaza la calibración y se rehace la misma. Valores bajos de esta
relación indican baja sensibilidad de detección de la glucosa.
Se aplicaron los monitores GlucoWatch® (Cygnus,
Inc., Redwood City, CA, Estados Unidos) al antebrazo inferior de
sujetos humanos con diabetes (que requerían inyección de insulina).
La extracción iontoforética de la glucosa se llevó a cabo usando el
monitor GlucoWatch® que emplea (i) una corriente iontoforética de
bajo nivel para extraer la glucosa a través de la piel del
paciente, y (ii) un biosensor electroquímico para detectar la
glucosa extraída.
Los sujetos tenían 18 años de edad, o mayores, y
eran tanto varones como mujeres de un amplio abanico étnico. La
iontoforesis se llevó a cabo durante intervalos de tres minutos y
la detección electroquímica se llevó a cabo durante intervalos de
siete minutos para dar como resultado ciclos de medida de diez
minutos-generando de esta forma recogidas de datos
(conjuntos de datos) como se describe en el ejemplo 3. Como se
describe en el ejemplo 3, la medida de activo fue la señal
promediada de dos depósitos activos, por ejemplo, un primer
electrodo actúa como el cátodo durante el primer ciclo de diez
minutos (tres minutos de iontoforesis seguidos por siete minutos de
detección) y un segundo electrodo actúa como el cátodo durante el
segundo ciclo de diez minutos. El ciclo combinado requiere 20
minutos, y los datos de sensor de cátodo combinado se usan como
medida de la glucosa extraída (una "señal activa" promediada,
véase el ejemplo 3). Este ciclo de 20 minutos se repite en todo el
funcionamiento del monitor GlucoWatch®.
Además, los sujetos obtuvieron dos muestras de
sangre capilarmente por hora, y la concentración de glucosa se
determinó usando un analizador clínico HemoCue® (HemoCue AB,
Suecia). La medida de glucosa en sangre obtenida a las tres horas
se usó como una calibración de un solo punto, que se usó para
calcular la glucosa en sangre extraída para todas las medidas
posteriores del monitor GlucoWatch®.
Los datos que fueron usados para este análisis se
obtuvieron por sujetos diabéticos cada uno de los cuales usaba dos
monitores GlucoWatch® durante un periodo de 14 horas. Las entradas
MOE consistían en los siguientes parámetros (descritos en el
ejemplo 3): tiempo_{c}, activo, señal,
glucosa en sangre en un punto de calibración (BG/cp). Para
la señal calibrada:
senal=BG|cp\frac{(activo+desplazamiento)}{(activo/cp+desplazamiento)}
en la que (i) activo/cp fue la predicción
de entrada en el punto de calibración, y (ii) el
desplazamiento tiene en cuenta el hecho de que cuando se
dibuja la glucosa en sangre predicha frente al activo, hay
una ordenada en el origen y distinta de cero. El valor optimizado
del desplazamiento que se usó fue un valor constante de 1000 nC. La
señal que se usó en el algoritmo de Mezclas de Expertos es la
temperatura compensada por medio de la aplicación de una corrección
de tipo Arrhenius a los datos de señal bruta para tener en cuenta
las fluctuaciones de temperatura de la
piel.
Finalmente, con el fin de eliminar los puntos
potencialmente alejados, se aplicaron varias pantallas a la señal
bruta y a la señal de sensor integrado. El propósito de estas
pantallas fue determinar si existieron ciertas condiciones
ambientales, fisiológicas o técnicas durante un ciclo de medida que
podrían dar como resultado una lectura errónea. Las pantallas que
se usaron midieron la señal promedio (activo), la tensión
iontoforética, la temperatura y la conductancia de la superficie de
la piel. Si cualquiera de estas medidas se desviaba suficientemente
del comportamiento predefinido durante una medida, entonces se
excluía toda la medida. Por ejemplo, si la conductancia de la
superficie de la piel sobrepasaba un umbral fijado, que indicaba
sudoración excesiva (el sudor contiene glucosa), entonces esta
medida potencialmente errónea se excluía. Estas pantallas habilitan
la eliminación de los datos muy ruidosos, mientras que habilitan la
aceptación de la gran mayoría de puntos (más del 87%).
Las Mezclas de Expertos fueron personalizadas
además de la siguiente manera. Cuando se actualizan los pesos
usando las ecuaciones 19 a la 24 (ejemplo 3), se usa una
distribución Laplaciana. La distribución Laplaciana tiene colas más
largas que una distribución Gaussiana y pondera las desviaciones
relativas a la diferencia absoluta desde la media, mientras que una
distribución Gaussiana pondera las desviaciones relativas al
cuadrado de la diferencia desde la media (P. McCullagh y J. A.
Nelder, Generalized Linear Models, Chapman y Hall, 1989; y
W. H. Press, S. A. Teukolsky, W. T. Vetterling y B. P. Flannery,
Numerical Recipes en C. Cambridge University Press,
Cambridge, 1992). Además, los valores de glucosa en sangre
individuales fueron ponderados por el inverso del valor de la
glucosa en sangre en el punto de calibración. Ambas modificaciones
dan como resultado una precisión aumentada de las predicciones,
especialmente a bajos niveles de glucosa en sangre.
\newpage
Los datos de formación se usaron para determinar
los parámetros desconocidos en las Mezclas de Expertos usando el
Procedimiento de Maximización de la Esperanza. El algoritmo de
Mezclas de Expertos fue formado hasta conseguir la convergencia de
los pesos. La salida del algoritmo MOE fue el valor medido de la
glucosa en sangre. Usando un punto del tiempo de tres horas para
calibrar el monitor GlucoWatch®, el error medio en porcentaje (MPE)
entre la glucosa en sangre real y la glucosa en sangre calculada
(MOE predicha) fue del 14,4%.
En un estudio diabético consistente en 91
monitores GlucoWatch®, la glucosa en sangre de los sujetos
diabéticos osciló de 40 a 360 mg/dl. Se siguió un protocolo por
medio del que un sujeto (que estaba en ayunas desde la noche
anterior) fue conducido a un sitio de pruebas en el que se aplicó
el monitor GlucoWatch® al sujeto, se inició y se calibró. En las
siguientes 14 horas, el sujeto comió normalmente y se tomó una
muestra de sangre del dedo cada 20 minutos para la determinación de
la glucosa ("glucosa real"). Se midieron los niveles de
glucosa en sangre usando el medidor HemoCue® (HemoCue AB, Suecia),
que tiene una precisión del \pm10%.
En la figura 7 se presenta una gráfica de los
niveles de glucosa predichos por el algoritmo de Mezclas de
Expertos (en base a los datos descritos anteriormente) frente a los
niveles de glucosa en sangre reales (una gráfica de correlación).
También se muestra en la figura 7 la línea de mínimos cuadrados
ortogonal (A. Madansky, The Fitting of Straight Lines when both
Variables are Subjected to Error, J. American Statistical
Association 54: páginas 173 a la 206, 1959; D. York,
Least-Squares Fitting of a Straight Line,
Canadian Journal of Physics 44: páginas 1079 a la 1986, 1966; W. A.
Fuller, Measurement Error Models, Wiley, New York, 1987; y
W. H. Press, S. A. Teutolsky, W. T. Vetterling y B. P. Flannery,
Numerical Recipes en C. Cambridge University Press,
Cambridge, 1992) con una relación de varianza de error (definida
como el error en la variable dependiente dividido por el error de
la variable independiente) de 2,05. Esta relación de error de
varianza corrige la línea de regresión lineal (que supone error cero
en la variable independiente) para el error verdadero tanto en la
variable dependiente como en la variable independiente.
La relación de varianza se determinó de la
siguiente manera. Se requirió a cada sujeto que usase dos monitores
GlocoWatch®. Después, en cada punto de tiempo, se determinó la
diferencia entre las dos observaciones, se elevó al cuadrado y se
dividió por dos. Los valores resultantes fueron promediados sobre el
número total de puntos de tiempo usados. Se usaron para este
cálculo cincuenta pares de observaciones, cada una de ellas con 42
puntos de tiempo. Se obtuvo la varianza de error para el HemoCue® a
partir de los datos clínicos publicados en la literatura. Se calculó
la varianza de error del monitor GlucoWatch® para que fuese 150
(desviación estándar = 12 mg/dl) y se calculó la varianza de error
HemoCue® para que fuese 73 (desviación estándar = 8,5 mg/dl), dando
la relación de error de 2,05.
El análisis de los datos mostrados en la figura 7
mostró una pendiente de 1,04, una ordenada en el origen de
aproximadamente -10,7 mg/dl y un coeficiente de correlación de R =
0,89.
También es instructivo examinar las gráficas de
los niveles de glucosa en sangre medido y predicho frente al
tiempo. Uno de dichos gráficos se muestra en la figura 8 (en la
leyenda de la figura 8: los rombos continuos son medidas obtenidas
usando el monitor GlucoWatch®; los círculos abiertos son las
concentraciones de glucosa en sangre según se determinaron usando
el HemoCue®; y el símbolo "estrella" representa la
concentración de glucosa en sangre en el punto de calibración). La
figura 8 indica las excelentes capacidades del monitor GlucoWatch®
y del algoritmo de Mezclas de Expertos en la calibración del
dispositivo.
Estos resultados estadísticos, junto con el MPE =
14,4% (tratado anteriormente), muestran las excelentes capacidades
predictivas del monitor GlucoWatch® y del algoritmo de Mezclas de
Expertos.
Aunque las realizaciones preferidas de la
invención se han descrito con algún detalle, se entenderá que se
puedan hacer variaciones obvias sin salirse del ámbito de la
invención según se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (20)
1. Un procedimiento para medir de manera continua
o continuada la glucosa en la sangre de un sujeto, comprendiendo
dicho procedimiento:
(a) la obtención de una señal bruta a partir de
la glucosa en sangre extraída, en el que dicha señal bruta está
específicamente relacionada con la glucosa en sangre;
(b) realizar un paso de calibración que
correlaciona la señal bruta obtenida en el paso (a) con un valor de
medida indicativo de la concentración de la glucosa en sangre
presente en el sujeto en el momento de la extracción;
(c) repetición del paso (a) para obtener una
serie de valores de medida a intervalos de tiempo seleccionados;
y
(d) predicción de un valor de medida en base a la
serie de valores de medida usando el algoritmo de Mezclas de
Expertos, en el que los expertos individuales tienen una forma
lineal
(1)An=\sum\limits^{n}_{i=1}An_{i}w_{i}
en la que (An) es glucosa en sangre, el
analito de interés, n es el número de expertos,
An_{i} es el analito predicho por el Experto i; y
w_{i} es un parámetro; y los expertos individuales
An_{i} están además definidos por la expresión mostrada en
la ecuación
(2)
(2)An_{i}=\sum\limits^{m}_{j=i}a_{ij}P_{j}+z_{i}
en la que An_{i} es el analito predicho
por el Experto i; P_{j} es uno de m
parámetros, m es típicamente menor que 100; a_{ij}
son coeficientes; y z_{i} es una constante; y además en
la que el valor de ponderación w_{i} está definido por la
fórmula mostrada en la ecuación
(3).
(3)w_{1}=\frac{e^{d_{i}}}{\left[\sum\limits^{n}_{k=1}e^{d_{k}}\right]}
en la que e se refiere a la función
exponencial y la d_{k} (nótese que d_{i} en el
numerador de la ecuación 3 es una de las d_{k}) es un
parámetro que se fija análogo al de la ecuación 2 que se usa para
determinar los pesos w_{i}. Las d_{k} vienen dadas
por la ecuación
(4).
(4)d_{k}=\sum\limits^{m}_{j=1}\alpha_{jk}P_{j}+\omega_{k}
en la que \alpha_{jk} es un coeficiente,
P_{j} es uno de m parámetros y en la que
\omega_{k} es una
constante.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que en el paso (a) se hace reaccionar una enzima con la glucosa en
sangre extraída para producir una señal bruta electroquímicamente
detectable.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el
que la enzima es glucosa oxidasa.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el paso de predicción (d) se lleva a cabo usando dicha serie de
dos o más valores de medida en un algoritmo representado por el
algoritmo de Mezclas de Expertos, en el que los expertos
individuales tienen la forma lineal:
(5)BG = w_{1}BG_{1} +
w_{2}BG_{2} +
w_{3}BG_{3}
en la que (BG) es glucosa en sangre,
existen tres expertos (n=3), y BG_{i} es la
glucosa en sangre predicha por el Experto i; w_{i}
es un parámetro, y los Expertos individuales BG_{i} están
definidos además por medio de la expresión mostrada en las
ecuaciones 6, 7 y
8
(6)BG_{1} = p_{1}(tiempo) +
q_{1}(activo) + r_{1}(señal) + s_{1}(BG|cp) +
t_{1}
(7)BG_{2} = p_{2}(tiempo) +
q_{2}(activo) + r_{2}(señal) + s_{2}(BG|cp) +
t_{2}
(8)BG_{3} = p_{3}(tiempo) +
q_{3}(activo) + r_{3}(señal) + s_{3}(BG|cp) +
t_{3}
en las que BG_{i} es la glucosa en
sangre predicha por el Experto i; los parámetros incluyen,
tiempo (tiempo transcurrido desde que el sistema de muestreo
se puso en contacto operativo con dicho sujeto), activo
(señal activa), señal (señal calibrada), y BG/cp
(valor de glucosa en sangre en un punto de calibración); p_{i},
q_{i}, r_{i} y s_{i} son coeficientes; y t_{i}
es una constante; y además en la que el valor de ponderación
w_{i} está definido por medio de las fórmulas mostradas
en las ecuaciones 9, 10 y
11
(9)w_{1}=\frac{e^{d_{1}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(10)w_{2}=\frac{e^{d_{2}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(11)w_{3}=\frac{e^{d_{3}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
en las que e se refiere a la función
exponencial y d_{i} es un parámetro que se fija (análogo a
las ecuaciones 6, 7 y 8) que se usa para determinar los pesos
w_{i}, dados por las ecuaciones 9, 10 y 11,
y
(12)d_{1} = \tau_{1}(tiempo)
+ \beta_{1}(activo) + \gamma_{1}(señal) + \delta_{1}(BG|cp) +
\varepsilon_{1}
(13)d_{2} = \tau_{2}(tiempo)
+ \beta_{2}(activo) + \gamma_{2}(señal) + \delta_{2}(BG|cp) +
\varepsilon_{2}
(14)d_{3} = \tau_{3}(tiempo)
+ \beta_{3}(activo) + \gamma_{3}(señal) + \delta_{3}(BG|cp) +
\varepsilon_{3}
en las que \tau_{i}, \beta_{i}, \gamma_{i}
y \delta_{i} son coeficientes, y en las que \varepsilon_{i} es
una
constante.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el paso de predicción (d) se lleva a cabo usando dicha serie de
dos o más valores de medida en un algoritmo representado por el
algoritmo de Mezclas de Expertos, en el que los expertos
individuales tienen una forma lineal
(15)BG = w_{1}BG_{1} +
w_{2}BG_{2} +
w_{3}BG_{3}
en la que (BG) es la glucosa en sangre,
existen tres expertos (n=3), y BG_{i} es la
glucosa en sangre predicha por el Experto i; w_{i}
es un parámetro, y los Expertos individuales BG_{i} están
definidos además por medio de la expresión mostrada en las
ecuaciones 16, 17 y
18
(16)BG_{1} =
p_{1}(tiempo_{c}) + q_{1}(activo) + r_{1}(señal) + s_{1}(BG|cp) +
t_{1}
(17)BG_{2} =
p_{2}(tiempo_{c}) + q_{2}(activo) + r_{2}(señal) + s_{2}(BG|cp) +
t_{2}
(18)BG_{3} =
p_{3}(tiempo_{c}) + q_{3}(activo) + r_{3}(señal) + s_{3}(BG|cp) +
t_{3}
en las que BG_{i} es la glucosa en
sangre predicha por el Experto i; los parámetros incluyen,
tiempo_{c} (tiempo transcurrido desde una calibración del
mencionado sistema de muestreo), activo (señal activa),
señal (señal calibrada), y BG/cp (valor de glucosa en
sangre en un punto de calibración); p_{i}, q_{i}, r_{i}
y s_{i} son coeficientes; y t_{i} es una
constante; y además en la que el valor de ponderación w_{i}
está definido por medio de las fórmulas mostradas en las
ecuaciones 19, 20 y
21
(19)w_{1}=\frac{e^{d_{1}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(20)w_{2}=\frac{e^{d_{2}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(21)w_{3}=\frac{e^{d_{3}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
en las que e se refiere a la función
exponencial y d_{i} es un parámetro que se fija (análogo a
las ecuaciones 6, 7 y 8) que se usa para determinar los pesos
w_{i}, dados por las ecuaciones 19, 20 y 21,
y
(22)d_{1} =
\tau_{1}(tiempo_{c}) + \beta_{1}(activo) + \gamma_{1}(señal) +
\delta_{1}(BG|cp) +
\varepsilon_{1}
(23)d_{2} =
\tau_{2}(tiempo_{c}) + \beta_{2}(activo) + \gamma_{2}(señal) +
\delta_{2}(BG|cp) +
\varepsilon_{2}
(24)d_{3} =
\tau_{3}(tiempo_{c}) + \beta_{3}(activo) + \gamma_{3}(señal) +
\delta_{3}(BG|cp) +
\varepsilon_{3}
en las que \tau_{i}, \beta_{i}, \gamma_{i}
y \delta_{i} son coeficientes, y en las que \varepsilon_{i} es
una
constante.
6. El procedimiento de la reivindicación 4 o de
la reivindicación 5, que incluye parámetros adicionales para los
valores de medida seleccionados del grupo consistente en
temperatura, tensión iontoforética y conductividad de la piel.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, o la
reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que en el paso (a) la
señal bruta se obtiene de un aparato sensor (16, 18, 20) en el que
dicha señal bruta está específicamente relacionada con la glucosa
detectada por el aparato sensor (16, 18, 20).
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el
que el aparato sensor (16, 18, 20) es un espectrómetro de IR.
9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el
que el aparato sensor (16, 18, 20) comprende un biosensor que tiene
un elemento sensor electroquímico.
10. Un sistema de supervisión para medir de
manera continua o continuada la glucosa en sangre de un sujeto,
comprendiendo dicho sistema en combinación operativa:
un medio sensor (16, 18, 20) en contacto
operativo con la glucosa en sangre extraída, en el que dicho medio
sensor (16, 18, 20) obtiene una señal bruta de la glucosa en sangre
extraída y dicha señal bruta está específicamente relacionada con la
glucosa en sangre; y
un medio procesador (36) en comunicación
operativa con el medio sensor (16, 18, 20) en el que dicho medio
microprocesador (36) (i) se usa para controlar el medio sensor (16,
18, 20) para obtener una serie de señales brutas a intervalos de
tiempo seleccionados durante un periodo de medida continuo o
continuado, (ii) correlar las señales brutas con los valores de
medidas indicativos de la concentración de la glucosa en sangre
presente en el sujeto, y (iii) predecir un valor de medida en base a
una serie de valores de medida usando el algoritmo de Mezclas de
Expertos, en el que los expertos individuales tienen una forma
lineal
(1)An=\sum\limits^{n}_{i=1}An_{i}w_{i}
en la que (An) es el analito de interés,
n es el número de expertos, An_{i} es el analito
predicho por el Experto i; y w_{i} es un parámetro,
y los expertos individuales An_{i} están además definidos
por la expresión mostrada en la ecuación
(2)
(2)An_{i}=\sum\limits^{m}_{j=i}a_{ij}P_{j}+z_{i}
en la que An_{i} es el analito predicho
por el Experto i; P_{j} es uno de m
parámetros, m es típicamente menor que 100; a_{ij}
son coeficientes; y _{i} es una constante; y además en la
que el valor de ponderación w_{i} está definido por la
fórmula mostrada en la ecuación
(3)
(3)w_{1}=\frac{e^{d_{i}}}{\left[\sum\limits^{n}_{k=1}e^{d_{k}}\right]}
en la que e se refiere a la función
exponencial y la d_{k} (nótese que d_{i} en el
numerador de la ecuación 3 es una de las d_{k}) es un
parámetro que se fija análogo al de la ecuación 2 que se usa para
determinar los pesos w_{i}; las d_{k} vienen dadas
por la ecuación
(4)
(4)d_{k}=\sum\limits^{m}_{j=1}\alpha_{jk}P_{j}+\omega_{k}
en la que \alpha_{jk} es un coeficiente;
P_{j} es uno de m parámetros; y en la que \omega_{k} es
una
constante.
11. El sistema de supervisión de la
reivindicación 10, en el que la predicción del valor de medida se
lleva a cabo usando una serie de valores de medida en un algoritmo
representado por el algoritmo de Mezclas de Expertos, en el que los
expertos individuales tienen una forma lineal
(5)BG = w_{1} BG_{1} + w_{2}
BG_{2} + w_{3}
BG_{3}
en la que (BG) es glucosa en sangre, existen tres
expertos (n=3), y BG_{i} es la glucosa en sangre
predicha por el Experto i; w_{i} es un parámetro, y
los Expertos individuales BG_{i} están definidos además
por medio de la expresión mostrada en las ecuaciones 6, 7 y
8
(6)BG_{1} = p_{1}(tiempo) +
q_{1}(activo) + r_{1}(señal) + s_{1}(BG|cp) +
t_{1}
(7)BG_{2} = p_{2}(tiempo) +
q_{2}(activo) + r_{2}(señal) + s_{2}(BG|cp) +
t_{2}
(8)BG_{3} = p_{3}(tiempo) +
q_{3}(activo) + r_{3}(señal) + s_{3}(BG|cp) +
t_{3}
en las que BG_{i} es la glucosa en
sangre predicha por el Experto i; los parámetros incluyen,
tiempo (tiempo transcurrido desde que el sistema de muestreo
se puso en contacto operativo con dicho sujeto), activo
(señal activa), señal (señal calibrada), y BG/cp
(valor de glucosa en sangre en un punto de calibración); p_{i},
q_{i}, r_{i} y s_{i} son coeficientes; y
t_{i} es una constante; y además en la que el valor de
ponderación w_{i} está definido por medio de las fórmulas
mostradas en las ecuaciones 9, 10 y
11
(9)w_{1}=\frac{e^{d_{1}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(10)w_{2}=\frac{e^{d_{2}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(11)w_{3}=\frac{e^{d_{3}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
en las que e se refiere a la función
exponencial y d_{i} es un parámetro que se fija (análogo a
las ecuaciones 6, 7 y 8) que se usa para determinar los pesos
w_{i}, dados por las ecuaciones 9, 10 y 11,
y
(12)d_{1} = \tau_{1}(tiempo)
+ \beta_{1}(activo) + \gamma_{1}(señal) + \delta_{1}(BG|cp) +
\varepsilon_{1}
(13)d_{2} = \tau_{2}(tiempo)
+ \beta_{2}(activo) + \gamma_{2}(señal) + \delta_{2}(BG|cp) +
\varepsilon_{2}
(14)d_{3} = \tau_{3}(tiempo)
+ \beta_{3}(activo) + \gamma_{3}(señal) + \delta_{3}(BG|cp) +
\varepsilon_{3}
en las que \tau_{i}, \beta_{i}, \gamma_{i}
y \delta_{i} son coeficientes, y en las que \varepsilon_{i} es
una
constante.
12. El sistema de supervisión de la
reivindicación 10, en el que la predicción del valor de la medida
se lleva a cabo usando dicha serie de valores de medida en un
algoritmo representado por el algoritmo de Mezclas de Expertos, en
el que los expertos individuales tienen una forma lineal
(15)BG = w_{1}BG_{1} +
w_{2}BG_{2} +
w_{3}BG_{3}
en la que (BG) es la glucosa en sangre,
existen tres expertos (n=3), y BG_{i} es el
analito predicho por el Experto i; w_{i} es un
parámetro, y los Expertos individuales BG_{i} están
definidos además por medio de la expresión mostrada en las
ecuaciones 16, 17 y
18
(16)BG_{1} =
p_{1}(tiempo_{c}) + q_{1}(activo) + r_{1}(señal) + s_{1}(BG|cp) +
t_{1}
(17)BG_{2} =
p_{2}(tiempo_{c}) + q_{2}(activo) + r_{2}(señal) + s_{2}(BG|cp) +
t_{2}
(18)BG_{3} =
p_{3}(tiempo_{c}) + q_{3}(activo) + r_{3}(señal) + s_{3}(BG|cp) +
t_{3}
en las que BG_{i} es la glucosa en
sangre predicha por el Experto i; los parámetros incluyen,
tiempo_{c} (tiempo transcurrido desde que se calibró el
mencionado sistema de muestreo), activo (señal activa),
señal (señal calibrada), y BG/cp (valor de glucosa en sangre
en un punto de calibración); p_{i}, q_{i}, r_{i} y
s_{i} son coeficientes; y t_{i} es una
constante; y además en la que el valor de ponderación w_{i}
está definido por medio de las fórmulas mostradas en las
ecuaciones 19, 20 y
21
(19)w_{1}=\frac{e^{d_{1}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(20)w_{2}=\frac{e^{d_{2}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
(21)w_{3}=\frac{e^{d_{3}}}{e^{d_{1}}+e^{d_{2}}+e^{d_{3}}}
en las que e se refiere a la función
exponencial y d_{i} es un parámetro que se fija (análogo a
las ecuaciones 6, 7 y 8) que se usa para determinar los pesos
w_{i}, dados por las ecuaciones 19, 20 y 21,
y
(22)d_{1} =
\tau_{1}(tiempo_{c}) + \beta_{1}(activo) + \gamma_{1}(señal) +
\delta_{1}(BG|cp) +
\varepsilon_{1}
(23)d_{2} =
\tau_{2}(tiempo_{c}) + \beta_{2}(activo) + \gamma_{2}(señal) +
\delta_{2}(BG|cp) +
\varepsilon_{2}
(24)d_{3} =
\tau_{3}(tiempo_{c}) + \beta_{3}(activo) + \gamma_{3}(señal) +
\delta_{3}(BG|cp) +
\varepsilon_{3}
en las que \tau_{i}, \beta_{i}, \gamma_{i}
y \delta_{i} son coeficientes, y en las que \varepsilon_{i} es
una
constante.
13. El sistema de supervisión de cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 12, que incluye parámetros adicionales
para las señales brutas seleccionados del grupo consistente en
temperatura, tensión iontoforética y conductividad de la piel.
14. El sistema de supervisión de cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 12 en el que el medio sensor (16, 18, 20)
comprende un biosensor que tiene un elemento sensor
electroquímico.
15. El sistema de supervisión de cualquiera de
las reivindicaciones de la 10 a 12, en el que el medio sensor (16,
18, 20) comprende el espectrómetro de IR.
16. El sistema de supervisión de cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 12, comprendiendo además un medio de
muestreo (8, 10, 12, 14) para extraer de manera continua o
continuada la glucosa en sangre de un sujeto, en el que dicho medio
de muestreo (8, 10, 12, 14) está adaptado para extraer la glucosa en
sangre a través de la piel o de una superficie mucosa del sujeto, y
en el que el medio microprocesador (36) está en comunicación
operativa con el mencionado medio de muestreo (8, 10, 12, 14) y se
usa para controlar dicho medio de muestreo (8, 10, 12, 14).
17. El sistema de supervisión de la
reivindicación 16, en el que el medio de muestreo (8, 10, 12, 14)
incluye uno o más depósitos de recogida (8, 10) para contener la
glucosa en sangre extraída.
18. El sistema de supervisión de la
reivindicación 17, en el que el medio de muestreo (8, 10, 12, 14)
usa una corriente iontoforética para extraer la glucosa en sangre
del sujeto.
19. El sistema de supervisión de la
reivindicación 18, en el que el depósito de recogida (8, 10)
contiene una enzima que reacciona con la glucosa en sangre extraída
para producir una señal electroquímicamente detectable.
20. El sistema de supervisión de la
reivindicación 19, en el que la enzima es la glucosa oxidasa.
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