ES2281874T3 - Proceso para la preparacion de derivados de acidos alfa,alfa-dialquil-alfa-hidroximetilcarboxilicos. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la producción de derivados de ácidos a, a-dialquil-a-hidroximetil-carboxílicos o sus sales de la fórmula general (II) Fórmula (II) donde R1 y R2, independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo que comprende restos alquilo lineales o ramificados y restos aralquilo, R3 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, restos alquilo, arilo, aralquilo, lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, restos sililo, metal alcalino, metal alcalinotérreo y amonio, R4 representa hidrógeno, un grupo protector de hidroxilo, metal alcalino o metal alcalinotérreo, X se selecciona del grupo que comprende oxígeno, azufre y NR5, donde R5 se selecciona a su vez del grupo que comprende hidrógeno, restos alquilo, arilo o aralquilo lineales o ramificados y restos sililo, por conversión de derivados de ácidos a, a-dialquil-carboxílicos o sus sales de la fórmula general (I) Fórmula (I) con formaldehído en presencia de una base amídica en uno o más disolventes, caracterizado porque la transformación se realiza en un intervalo de temperatura de -40ºC hasta el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes empleado(a).
Description
Proceso para la preparación de derivados de
ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-\alpha-hidroximetilcarboxílicos.
La invención se refiere a un nuevo proceso para
la hidroximetilación de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
no cíclicos con formaldehído, por empleo de bases amídicas a
temperaturas de -40ºC hasta el punto de ebullición del disolvente o
mezcla de disolventes empleado(a).
Los compuestos objetivo son apropiados como
compuestos intermedios para la preparación de polímeros y principios
activos farmacéuticos, y por consiguiente presentan un gran interés
técnico y económico.
Por la técnica anterior se conocen una serie de
procesos para la hidroximetilación de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos.
Un principio general de las reacciones conocidas por la técnica
anterior es el empleo de formaldehído como reactivo de
hidroximetilación en presencia de una base, predominantemente
compuestos de este tipo de la clase de las bases amídicas, a
temperaturas bajas. Es particularmente conocido que los ésteres de
ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
después de desprotonización con diisopropilamiduro de litio (LDA)
con formaldehído, pueden transformarse en los ésteres de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-alfa-hidroximetil-carboxílicos
respectivos a temperaturas bajas.
Derrick L.J. Clive et al. (Tetrahedron
Letters 43 (2002), p. 4559-4563) y Gerard N. Lefevre
et al. (Journal of the American Chemical Society 108 (1986),
p. 1019-1027) describen en cada caso un proceso para
la hidroximetilación de un derivado de norborneno con
paraformaldehído. Tanto para la obtención del enolato del éster
empleado como compuesto de partida (éster-enolato)
con LDA como también en la transformación ulterior del enolato así
obtenido con paraformaldehído es preciso, con objeto de alcanzar una
conversión importante, emplear temperaturas muy bajas del orden de
-78ºC. Sin embargo, los rendimientos de producto alcanzan sólo 43% o
61% exclusivamente.
La transformación de los ésteres de ácido
ciclohexanoico y ácido ciclopentanoico estructuralmente muy afines
con diisopropilamiduro de litio y formaldehído gaseoso ha sido
descrita por Michiharu Kato et al. (Chemistry Letters (1985),
p. 1785-1788), S. Richard Baker et al.
(Tetrahedron Letters 40 (1999), p. 781-784) y B.R.
Neustadt et al. (J. Med. Chem. 37 (1994), p.
2461-2467). Tanto para la obtención del
éster-enolato con LDA como para la transformación
ulterior con formaldehído se emplean también según este proceso
temperaturas muy bajas del orden de -78ºC.
La transformación de un éster de ácido
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílico
a temperaturas más altas se ha alcanzado únicamente por el empleo de
una base muy específica y cara, sin cuyo requisito no ha podido
observarse transformación alguna en condiciones que no sean de
temperatura baja. George R. Pettit et al. (Synthetic
Communications 11(3), 1981, p. 167-177)
describen la desprotonización de un éster de ácido
ciclohexanocarboxílico con tritil-litio e
hidroximetilación subsiguiente del enolato formado con
paraformaldehído a temperaturas de baño de hielo. Los autores
supusieron que la formación del carbanión en este caso es
particularmente difícil y por tanto tiene que emplearse una base
específica para la desprotonización, como
tritil-litio.
La hidroximetilación de un ácido
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílico
libre por generación del enolato con un exceso de LDA y conversión
con formaldehído gaseoso ha sido descrita para el ejemplo de un
derivado de ácido ciclohexanocarboxílico por F.E. Ziegler et
al. (Organic Letters 2 (2000), p. 3619-3622).
Sin embargo, en este proceso deben emplearse una vez más
temperaturas muy bajas del orden de -78ºC.
Una vez conocida la técnica anterior, el experto
puede llegar a la conclusión de que para la hidroximetilación con
éxito de los derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
descritos en ella con formaldehído bajo empleo de bases amídicas
tienen que emplearse forzosamente temperaturas de -78ºC. Si se
pretenden temperaturas de reacción más altas, entonces puede
alcanzarse una transformación exclusivamente con empleo de bases
específicas y caras, como por ejemplo
tritil-litio.
Sin embargo, para la realización en escala
técnica o industrial de la hidroximetilación de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
la necesidad de condiciones de temperatura baja y/o del empleo de
reactivos costosos y específicos adolece de grandes inconvenientes
técnicos y económicos.
Por la técnica anterior no se conoce
adicionalmente ninguna reacción análoga a la hidroximetilación de
derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
en la cual el átomo de carbono que se encuentra en la posición
\alpha respecto al grupo carboxilo no forme parte de un sistema de
hidrocarburos cíclicos, dado que los sustratos descritos en la
técnica anterior se derivan exclusivamente de derivados de ácidos
ciclopentano-, ciclohexano-, o
norborneno-carboxílicos. La hidroximetilación de
derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
que no exhiben esta característica estructural, no se ha descrito
hasta ahora en la técnica anterior. Particularmente, la
hidroximetilación con formaldehído de sustratos de cadena abierta,
como por ejemplo ácido 2-etilhexanoico y sus
derivados, no se ha descrito hasta ahora en la técnica anterior.
La técnica anterior tampoco ha proporcionado al
experto indicación alguna sobre si la hidroximetilación de derivados
de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
en los cuales el átomo de carbono que se encuentra en la posición
\alpha respecto al grupo carboxilo no forma parte de un sistema
cíclico de hidrocarburos, es prácticamente posible, y del modo en
que debe procederse particularmente con tales sustratos. Más bien,
la técnica anterior daba al experto margen para partir de que tales
hidroximetilaciones son posibles exclusivamente con derivados de
ácidos carboxílicos, en los cuales el átomo de carbono que se
encuentra en la posición \alpha respecto al grupo carboxilo forma
parte de un sistema de hidrocarburos cíclicos, en condiciones de
temperatura baja o con empleo de reactivos específicos.
Persistía por tanto el objetivo de proporcionar
un proceso adicional para la hidroximetilación de derivados de
ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
que evite los problemas conocidos de los procesos de la técnica
anterior.
Existía particularmente el objetivo de
proporcionar un proceso para la producción de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-\alpha-hidroximetilcarboxílicos
a partir de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
en el cual el átomo de carbono que se encuentra en posición
\alpha respecto al grupo carboxilo no es un sistema de
hidrocarburos cíclicos (ciclo, sistema de anillo).
El objetivo se ha resuelto por un proceso para
la producción de derivados de
\alpha,\alpha-dialquil-\alpha-hidroximetil-carboxílicos
a partir de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
en el cual el átomo de carbono que se encuentra en la posición
\alpha y que se somete a la hidroximetilación no es parte de un
ciclo, por conversión con formaldehído en presencia de una base
amídica a temperaturas de reacción de -40ºC hasta el punto de
ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes
empleado(a).
Sorprendentemente, se ha encontrado que en estas
condiciones de reacción tales sustratos pueden convertirse con altos
rendimientos y purezas en los compuestos objetivo. El proceso
correspondiente a la invención se caracteriza particularmente
porque, con bases habituales a escala industrial, particularmente
bases amídicas, puede operarse a temperaturas de reacción
comparativamente no complicadas. Por el empleo de bases específicas
y caras como tritil-litio, puede prescindirse de la
necesidad de la realización de la reacción a temperaturas muy bajas
del orden de -78ºC. Adicionalmente, el proceso correspondiente a la
invención abre por primera vez la posibilidad de someter también
derivados de ácidos carboxílicos, que no se derivan de compuestos de
ciclopentano, ciclohexano o norborneno, a una hidroximetilación con
formaldehído.
Objeto de la invención es un proceso para la
producción de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-\alpha-hidroximetil-carboxílicos
o sus sales de la fórmula general (II)
donde
R^{1} y R^{2}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo que comprende restos alquilo lineales
o ramificados y restos aralquilo,
R^{3} se selecciona del grupo que comprende
hidrógeno, restos alquilo, arilo, aralquilo, lineales o ramificados
opcionalmente sustituidos, restos sililo, metal alcalino, metal
alcalinotérreo y amonio,
R^{4} representa hidrógeno, un grupo protector
de hidroxilo, metal alcalino o metal alcalinotérreo,
X se selecciona del grupo que comprende oxígeno,
azufre y NR^{5}, donde
R^{5} se selecciona a su vez del grupo que
comprende hidrógeno, restos alquilo, arilo o aralquilo lineales o
ramificados y restos sililo,
por conversión de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
o sus sales de la fórmula general (I)
con formaldehído en presencia de
una base amídica en uno o más disolventes, caracterizado porque la
transformación se realiza en un intervalo de temperatura de -40ºC
hasta el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes
empleado(a).
El proceso correspondiente a la invención ofrece
por primera vez la posibilidad de la hidroximetilación de sustratos
de la fórmula general (I) y el acceso subsiguiente a productos de la
fórmula general (II), en los cuales el átomo de carbono, en el que
se incorpora el grupo hidroximetileno, no forma parte de un sistema
de anillos, particularmente los restos R^{1} y R^{2} en las
fórmulas generales (I) y (II) no forman un sistema cerrado,
particularmente un anillo hidrocarbonado y los restos R^{1} y
R^{2}, por consiguiente, no están unidos uno a otro.
La hidroximetilación correspondiente a la
invención de los derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
o sus sales de la fórmula general (I) se realiza de tal manera que
en el intervalo de temperatura correspondiente a la invención el
material de partida de la fórmula general (I) se desprotoniza en un
disolvente o mezcla de disolventes apropiado(a) con una base
amídica en la posición \alpha respecto a la función de ácido
carboxílico y a continuación el compuesto intermedio (enolato)
reactivo así obtenido se hace reaccionar con formaldehído.
Alternativamente, el derivado de ácido
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílico
o sus sales de la fórmula general (I) pueden también cargarse
inicialmente junto con el formaldehído y realizar la transformación
por adición subsiguiente de la base amídica.
Es también posible la carga inicial de la base
amídica y del formaldehído y adición subsiguiente del derivado de
ácido
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílico.
Restos preferidos para R^{1} y R^{2} se
seleccionan, independientemente unos de otros, del grupo que
comprende restos alquilo y aralquilo lineales o ramificados,
seleccionados de modo particularmente preferible e
independientemente unos de otros del grupo que comprende metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y bencilo.
En el caso en que R^{3} representa un resto
alquilo, arilo, o aralquilo sustituido, lineal o ramificado, tales
sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente de grupos
funcionales seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano y
alcoxi, particularmente del grupo de los halógenos.
En el caso en que R^{3} o R^{5} representan
restos sililo, se trata preferiblemente de restos dialquilsililo o
trialquilsililo, donde los restos alquilo contenidos en ellos pueden
ser lineales o ramificados.
Restos preferidos para R^{3} se seleccionan
del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, bencilo y trimetilsililo.
Restos preferidos para R^{5} se seleccionan
del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, bencilo y trimetilsililo.
Sales preferidas de los derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
de la fórmula general (I) son aquéllas en las cuales R^{3}
representa litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o
tetraalquilamonio.
Productos inmediatos del proceso son los que se
derivan de los derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
empleados o sus sales de la fórmula general (I), compuestos objetivo
(alcoholatos) aniónicos funcionalizados con oximetileno en posición
\alpha, de la fórmula general II, donde R^{4} representa en
primer lugar el catión procedente de la base amídica empleada,
particularmente litio o sodio, y se obtiene por tratamiento con
agua una función hidroxi, en la cual R^{4} representa
hidrógeno.
Es asimismo posible transformar, funcionalizar o
derivatizar adicionalmente los compuestos de hidroximetilo
adicionalmente con reactivos para la introducción de grupos
protectores de hidroxilo o grupos lábiles, en particular p.ej. con
grupos acilo, sililo, bencilo, mesilo o tosilo. R^{4} puede por
tanto representar de modo muy general cualquiera de los grupos
protectores de alcohol (grupos protectores de hidroxilo) conocidos
por los expertos. Esta funcionalización o derivatización puede
realizarse también en el curso del tratamiento de los productos
directos del proceso por los procesos conocidos por los expertos y
habituales en la síntesis orgánica, sin transformación previa en o
aislamiento del compuesto hidroximetilado.
Grupos protectores de hidroxilo preferidos para
R^{4} son aquéllos que se seleccionan del grupo que comprende
restos alquilo, acilo, arilo o aralquilo lineales o ramificados y
opcionalmente sustituidos, y restos sililo, particularmente restos
dialquilsililo y restos trialquilsililo.
En el caso en que R^{4} representa un resto
alquilo, arilo, o aralquilo sustituido, lineal o ramificado, tales
sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente de grupos
funcionales seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano y
alcoxi, particularmente del grupo de los halógeno.
\newpage
En el caso en que R^{4} representa un resto
dialquilsililo o trialquilsililo, los restos alquilo contenidos en
el mismo pueden ser lineales o ramificados. Restos sililo preferidos
para R^{4} son restos trialquilsililo con 3 a 12 átomos de
carbono, particularmente trimetilsililo.
Formas de realización concretas particularmente
preferidas para los grupos protectores de hidroxilo en el caso de
R^{4} son restos acetilo, trimetilsililo, bencilo, mesilo o
tosilo.
En una forma particular de realización del
proceso correspondiente a la invención, los productos directos del
proceso (productos primarios) formados en la reacción se derivatizan
antes del tratamiento ulterior, por regla general en medio
acuoso/orgánico. Así, los alcoholatos y/o eventualmente también
carboxilatos de la fórmula general (II) presentes inicialmente en la
mezcla de reacción, pueden derivatizarse o funcionalizarse
inmediatamente a continuación de la reacción por adición de
reactivos apropiados.
Para la derivatización o funcionalización son
particularmente apropiados todos los grupos protectores de alcoholes
y ácidos carboxílicos conocidos en la técnica, particularmente los
grupos conocidos por Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª
edición, editores T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons,
Inc. 1999.
Preferiblemente, los alcoholatos y/o
eventualmente también carboxilatos de fórmula (II) presentes al
principio en la mezcla de reacción se derivatizan inmediatamente a
continuación de la reacción por adición de clorosilanos, cloruro de
mesilo, cloruro de tosilo, cloruro de bencilo o bromuro de bencilo.
De modo particularmente preferido se emplean en este contexto
trimetilclorosilano y diclorodimetilsilano.
La derivatización puede realizarse
evidentemente también con los alcoholes y ácidos carboxílicos
protonizados respectivos, en los cuales R^{3} y/o R^{4}
representan hidrógeno.
Materiales de partida preferidos de la fórmula
general (I) son ésteres de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
y los ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
libres o sus sales, donde X representa oxígeno (O) y R^{3} se
selecciona del grupo que comprende hidrógeno, restos alquilo, arilo
o aralquilo lineales o ramificados y opcionalmente sustituidos y
restos sililo, particularmente del grupo que comprende hidrógeno,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
bencilo y trimetilsililo.
En el caso de que los ésteres de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
o los ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
libres mencionados anteriormente se emplean como materiales de
partida y R^{3} representa un resto sililo, entonces este resto
sililo es preferiblemente un resto dialquilsililo o trialquilsililo,
donde los restos alquilo del mismo pueden ser lineales o
ramificados.
Además de los ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
libres son también materiales de partida preferidos sus sales, en
las cuales X representa oxígeno (O) y R^{3} se selecciona del
grupo que comprende metales alcalinos, metales alcalinotérreos y
amonio, particularmente del grupo que comprende litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio y tetraalquilamonio de la fórmula general
(I).
Materiales de partida particularmente preferidos
de la fórmula general (I) son ésteres de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos,
donde X representa oxígeno (O) y R^{3} se selecciona del grupo
que comprende restos alquilo, arilo o aralquilo lineales o
ramificados opcionalmente sustituidos, y restos sililo. De modo
particularmente preferido, R^{3} se selecciona en este caso del
grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, decilo y trimetilsililo.
Entre los materiales de partida particularmente
preferidos mencionados anteriormente se prefieren en especial una
vez más aquéllos en los cuales los restos R^{1} y R^{2} se
seleccionan de las formas de realización particularmente preferidas
de estos restos mencionadas anteriormente.
Las sales de los ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
pueden emplearse en este caso directamente en la reacción o pueden
producirse también in situ de manera simple a partir de los
ácidos carboxílicos correspondientes por adición de una base
apropiada. Como base son apropiados para ello por ejemplo
hidróxidos, amiduros, carbonatos, hidrogenocarbonatos, e hidruros
metálicos. De modo particularmente preferido se emplean para ello
como bases hidruro de sodio, hidruro de litio, hidróxido de sodio e
hidróxido de litio. El agua de reacción formada eventualmente en
este caso puede separarse de la mezcla de reacción antes de la
obtención del enolato por ejemplo por destilación azeotrópica, con
empleo de un disolvente apropiado, como por ejemplo tolueno,
pentano, MTBE y cloruro de metileno.
En una forma de reacción particularmente simple
de la hidroximetilación de los ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
se emplea tanto para la desprotonización de la función ácido
carboxílico -COOH como para la obtención del enolato una base
amídica. Conforme a ello son necesarios por consiguiente al menos
dos equivalentes de la base amídica empleada para la
desprotonización doble.
Como bases amídicas son apropiados en principio
todos los amiduros metálicos de la técnica anterior conocidos por
los expertos y empleados típicamente en síntesis orgánica. Son
particularmente apropiados amiduros metálicos de la fórmula general
(III)
Fórmula
(III)M(NR^{6}R^{7})_{n}
donde
M se selecciona del grupo que comprende litio,
sodio, potasio, magnesio y calcio y
R^{6} y R^{7}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo que comprende hidrógeno, restos
alquilo, arilo o aralquilo lineales o ramificados y retos sililo
y
n, dependiendo de la valencia de M, representa 1
ó 2.
En el caso en que R^{6} y R^{7},
independientemente uno de otro, representan uno o más restos sililo,
se trata preferiblemente de restos trialquilsililo, donde los restos
alquilo contenidos en ellos pueden ser lineales o ramificados.
Preferiblemente, R^{6} y R^{7},
independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo que
comprende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
bencilo y trimetilsililo.
De modo particularmente preferido se emplean
como bases amídicas hexametildisilazida de sodio,
hexametildisilazida de litio, diisopropilamiduro de litio y
litio-tetrametilpiperidina.
Muy particularmente, se emplea como base amídica
diisopropilamiduro de litio.
Preferiblemente se emplean 0,5 a 10 y de modo
particularmente preferido 1 a 3 equivalentes de la base amídica
referidos al derivado de ácido
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílico.
Debe tenerse en cuenta que en el caso del empleo de los ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
libres se consume un equivalente de base adicional primeramente para
la desprotonización del grupo COOH. Alternativamente, el grupo COOH
puede desprotonizarse también en primer lugar con bases alternativas
(véase arriba).
El formaldehído como reactivo para la
hidroximetilación puede en principio emplearse en todas las formas
imaginables y habituales en síntesis orgánica, particularmente como
formaldehído gaseoso libre, paraformaldehído o incluso como
trioxano.
En el caso del empleo de formaldehído gaseoso
libre, éste se obtiene preferiblemente por despolimerización de, por
ejemplo, paraformaldehído a temperaturas elevadas de T > 150ºC,
como se conoce por ejemplo por B.R. Neustadt et al., J. Med.
Chem. 37 (1994), p. 2461-2467, lo que sin embargo
representa un gasto de proceso adicional importante. Además, la
manipulación del formaldehído gaseoso tóxico es problemática por
motivos de seguridad. Por esta razón se emplea preferiblemente
paraformaldehído o trioxano y de modo muy preferible
paraformaldehído, dado que en el caso del empleo de trioxano se
obtienen a menudo rendimientos claramente inferiores de los
productos.
productos.
En el caso de paraformaldehído pueden emplearse
diversas calidades y longitudes medias de cadena diferentes del
paraformaldehído disponible industrialmente y en condiciones
favorables en costes.
Preferiblemente se emplean
0,5-10, de modo particularmente preferible
1-5 y de modo muy particularmente preferible
1-3 equivalentes de formaldehído referidos al
derivado de ácido
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílico.
Para el proceso correspondiente a la invención
se emplean preferiblemente disolventes, seleccionados del grupo que
comprende tetrahidrofurano, dietil-éter, MTBE, dibutiléter, tolueno,
cloruro de metileno, pentano, hexano, heptano y éter de petróleo,
así como sus mezclas. De modo particularmente preferido se emplean
tetrahidrofurano, MTBE, dibutiléter, pentano, hexano o heptano, así
como sus mezclas y de modo muy particularmente preferible
tetrahidrofurano y mezclas con pentano, hexano y/o heptano.
La hidroximetilación correspondiente a la
invención de los derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
de la fórmula general (I) y sus sales se realiza por regla general a
temperaturas de T = -40ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente o mezcla de disolventes empleado(a). Estas
temperaturas pueden alcanzarse sin gran consumo técnico y económico.
Condiciones de temperatura baja, como las que se han descrito en la
técnica anterior para la transformación de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
con formaldehído con empleo de bases amídicas (T = -78ºC),
representan en comparación con éstas un consumo técnico de proceso
claramente mayor y por consiguiente más intensivo en costes.
De modo particularmente preferido, la
hidroximetilación de los derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
de la fórmula general (I) y sus sales se realiza a temperaturas de
reacción de -30ºC a +60ºC. Esto representa una ventaja considerable
para la economía del proceso correspondiente a la invención. En este
contexto, es particularmente sorprendente que, por la realización
dentro del intervalo de temperaturas correspondiente a la invención
pueden obtenerse rendimientos muy satisfactorios (incluso mayores
que 90%), y purezas elevadas de los productos.
\newpage
Como productos de la hidroximetilación de
derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
y de sus sales de la fórmula general (I) se obtienen derivados de
ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-\alpha-hidroximetilcarboxílicos
o sus sales de la fórmula general (II)
donde los restos R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen el significado mencionado
anteriormente, y están constituidos en particular por las formas de
realización preferidas mencionadas
anteriormente.
Particularmente, se obtienen por el proceso a
partir de ácido 2-etil-hexanoico
ácido
2-etil-2-hidroximetil-hexanoico,
y a partir de éster metílico del ácido
2-etilhexanoico el éster metílico del ácido
2-etil-2-hidroximetil-hexanoico
(véase los ejemplos).
Los ejemplos que siguen sirven para ilustración
detallada de la invención y no deben interpretarse en modo alguno
como limitación.
A una solución de 118 ml (0,319 mol) de
n-butil-litio (2,7 M en heptano) en
118 ml de THF se añaden gota a gota a -20ºC 47 ml (0,334 mol) de
diisopropilamina y se agita durante 30 min a -20ºC. En el transcurso
de aprox. 15 min se añaden gota a gota a -20ºC 48 g (0,304 mol) de
éster metílico del ácido 2-etilhexanoico, se agita a
continuación durante 30 min a -20ºC y finalmente se trata con 27 g
(0,90 mol) de paraformaldehído. Después de 30 min a -20ºC se agita
durante 2 horas más a 0ºC. Después de la separación del disolvente a
20ºC y 20 mbar (V (destilado) = aprox. 250 ml) se añaden al residuo
aceitoso 100 ml de MTBE y 200 ml de solución acuosa saturada de
cloruro de amonio, y se agita durante 2 h a la temperatura ambiente.
Se separa la fase orgánica, se extrae luego la fase acuosa una sola
vez con 100 ml de MTBE y las fases orgánicas reunidas se concentran
en el evaporador rotativo. El producto bruto (conversión, 97%
referida a éster metílico del ácido 2-etilhexanoico)
puede purificarse por destilación, obteniéndose éster metílico del
ácido
2-etil-2-hidroximetil-hexanoico
(p. eb.: 100ºC, 6 mbar) con rendimiento de 91% y con una pureza >
99%.
A una solución de 12,9 ml (0,035 mol) de
n-butil-litio (2,7 M en heptano) en
17 ml de THF se añaden gota a gota a 0ºC 5,2 ml (0,037 mol) de
diisopropilamina y se agita 15 min a 0ºC. En el transcurso de aprox.
10 min se añaden gota a gota a 0ºC 5 g (0,032 mol) de éster metílico
del ácido 2-etilhexanoico, se continúa agitando 30
min a 0ºC y se trata a continuación con 2,9 g (0,097 mol) de
paraformaldehído. Después de 2 h de agitación a 0ºC se añade una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se agita
durante 2 h a la temperatura ambiente. Se separa la fase orgánica,
se extrae posteriormente la fase acuosa una sola vez con 20 ml de
MTBE y las fases orgánicas reunidas se concentran en el evaporador
rotativo. El rendimiento de producto puro asciende a 83% (GC).
A una solución de 12,9 ml (0,035 mol) de
n-butil-litio (2,7 M en heptano) en
17 ml de THF se añaden gota a gota a 20ºC 5,2 ml (0,037 mol) de
diisopropilamina y se agita 15 min a 20ºC. En el transcurso de
aprox. 10 min se añaden gota a gota a 20ºC 5 g (0,032 mol) de éster
metílico del ácido 2-etilhexanoico, se continúa
agitando 30 min a 20ºC y se trata a continuación con 2,9 g (0,097
mol) de paraformaldehído. Después de 2 h de agitación a 20ºC se
añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se
agita durante 2 h a la temperatura ambiente. La fase orgánica se
separa, se extrae posteriormente la fase acuosa una sola vez con 20
ml de MTBE y las fases orgánicas reunidas se concentran en el
evaporador rotativo. El rendimiento en producto puro asciende a 77%
(GC).
A una solución de 24,4 ml (0,065 mol) de
n-butil-litio (2,7 M en heptano) en
25 ml de MTBE se añaden gota a gota a -20ºC 9,8 ml (0,070 mol) de
diisopropilamina y se agita 30 min a -20ºC. En el transcurso de
aprox. 10 min se añaden gota a gota a -20ºC 10 g (0,063 mol) de
éster metílico del ácido 2-etilhexanoico, se
continúa agitando 30 min a -20ºC y se trata a continuación con 5,7 g
(0,19 mol) de paraformaldehído. Después de 30 min de agitación a
-20ºC, se agita de nuevo durante 2 h a 0ºC. Después de la separación
del disolvente a 20ºC y 20 mbar se añaden al residuo aceitoso
(aprox. 20 g) 20 ml de MTBE y 40 ml de solución acuosa saturada de
cloruro de amonio, y se agita 2 h a la temperatura ambiente. Se
separa la fase orgánica, se extrae posteriormente la fase acuosa
una sola vez con 20 ml de MTBE y las fases orgánicas reunidas se
concentran en el evaporador rotativo. El rendimiento en producto
puro asciende a 86% (GC).
A una solución de 118 ml (0,319 mol) de
n-butil-litio (2,7 M en heptano) en
118 ml de MTBE se añaden gota a gota a -20ºC 47 ml (0,334 mol) de
diisopropilamina y se agita 30 min a -20ºC. En el transcurso de
aprox. 15 min se añaden gota a gota a -20ºC 48 g (0,304 mol) de
éster metílico del ácido 2-etilhexanoico, se
continúa agitando 30 min a -20ºC y se trata a continuación con 18 g
(0,60 mol) de paraformaldehído. Después de 30 min a -20ºC, se agita
de nuevo durante 2 h a 0ºC. Después de la adición de 100 ml de MTBE
y 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agita 2
h a la temperatura ambiente. Se separa la fase orgánica, se extrae a
continuación la fase acuosa una sola vez con 100 ml de MTBE y las
fases orgánicas reunidas se concentran en el evaporador rotativo.
El producto bruto (conversión de 97% referida al éster metílico del
ácido 2-etilhexanoico) puede purificarse por
destilación, obteniéndose el éster metílico del ácido
2-etil-2-hidroximetil-hexanoico
(punto de ebullición: 100ºC, 6 mbar) con rendimiento de 91%, y con
una pureza > 99%.
A una solución de 10,9 ml de diisopropilamina
(77,5 mmol) en 60 ml de THF se añaden gota a gota a 0ºC 27 ml (72,9
mmol) de n-butil-litio (2,7 M en
heptano) y se agita 30 min a 0ºC. En el transcurso de 10 min se
añaden gota a gota a 0ºC 5 g (34,7 mmol) de ácido
2-etilhexanoico y la mezcla de reacción se calienta
1,5 h a 50ºC. La solución clara se enfría a -20ºC y se trata con 3,1
g (103 mmol) de paraformaldehído. Después de 10 min a -20ºC se agita
de nuevo 2 h a la temperatura ambiente. Se trata con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y se ajusta con HCl 6N a pH =
1-2. Se separa la fase orgánica, se extrae luego la
fase acuosa una sola vez con MTBE y las fases orgánicas reunidas se
concentran en el evaporador rotativo. El producto bruto
(rendimiento 85%) (GC) puede purificarse luego por destilación
(punto de ebullición = 121ºC, 0,2 mbar). Alternativamente, es
posible también cristalizar la sal de sodio del producto a partir de
la solución acuosa en forma pura. El producto puro de ácido
2-etil-2-hidroximetil-hexanoico
libre, que se obtiene habitualmente como aceite viscoso, cristaliza
lentamente a la temperatura ambiente (punto de fusión:
45-46ºC). Alternativamente, el producto puede
cristalizarse también a partir de un disolvente apropiado, como por
ejemplo pentano, hexano, heptano o éter de petróleo.
A una solución de 10,9 ml de diisopropilamina
(77,5 mmol) en 60 ml de THF se añaden gota a gota a 0ºC 27 ml (72,9
mmol) de n-butil-litio (2,7 M en
heptano) y se agita 30 min a 0ºC. En el transcurso de 10 min se
añaden gota a gota a 0ºC 5 g (34,7 mmol) de ácido
2-etilhexanoico y la mezcla de reacción se calienta
1,5 h a 50ºC. La solución clara se enfría a 0ºC y se trata con 3,1 g
(103 mmol) de paraformaldehído. Después de 10 min a 0ºC se agita de
nuevo 18 h a la temperatura ambiente. Se trata con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y se ajusta con HCl 6N a pH =
1-2. Se separa la fase orgánica, se extrae luego la
fase acuosa una sola vez con MTBE y las fases orgánicas reunidas se
concentran en el evaporador rotativo. El rendimiento de producto
puro es 89% (GC).
A una solución de 46 ml de diisopropilamina
(0,327 mol) en 320 ml de THF se añaden gota a gota a 0ºC 113 ml
(0,305 mol) de n-butil-litio (2,7 M
en heptano) y se agita 30 min a 0ºC (solución 1). A una suspensión
de 7 g de NaH de 95% (0,277 mol) en 320 ml de THF se añaden gota a
gota en el transcurso de aprox. 15 min a 25ºC 40 g (0,277 mol) de
ácido 2-etilhexanoico y la mezcla de reacción se
agita 30 min a 50ºC (solución 2). Se añade la solución 1 a 0ºC a la
solución 2 y a continuación se calienta durante 1,5 h a 50ºC. La
solución clara se enfría a 0ºC y se trata con 25 g (0,833 mol) de
paraformaldehído. Después de 10 min se agita de nuevo 18 h a la
temperatura ambiente. Se mezcla con solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y se ajusta con HCl 6N a pH =
1-2. Se separa la fase orgánica, se extrae de nuevo
la fase acuosa una sola vez con MTBE y las fases orgánicas reunidas
se concentran en el evaporador rotativo. El rendimiento en producto
puro alcanza 71% (GC).
A una solución de 46 ml de diisopropilamina
(0,327 mol) en 320 ml de THF se añaden gota a gota a 0ºC 113 ml
(0,305 mol) de n-butil-litio (2,7 M
en heptano) y se agita 30 min a 0ºC (solución 1). A una suspensión
de 7 g de NaH de 95% (0,277 mol) en 320 ml de THF se añaden gota a
gota en el transcurso de aprox. 15 min a 25ºC 40 g (0,277 mol) de
ácido 2-etilhexanoico y la mezcla de reacción se
agita 30 min a 50ºC (solución 2). Se añade la solución 1 a 0ºC a la
solución 2 y a continuación se calienta durante 1,5 h a 50ºC. La
solución clara se enfría a -20ºC y se trata con 25 g (0,833 mol) de
paraformaldehído. Después de 10 min se agita de nuevo 18 h a la
temperatura ambiente. Se mezcla con solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y se ajusta con HCl 6N a pH = 1-2.
Se separa la fase orgánica, se extrae de nuevo la fase acuosa una
sola vez con MTBE y las fases orgánicas reunidas se concentran en
el evaporador rotativo. El rendimiento en producto puro alcanza 70%
(GC).
Claims (9)
1. Proceso para la producción de derivados de
ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-\alpha-hidroximetil-carboxílicos
o sus sales de la fórmula general (II)
donde
R^{1} y R^{2}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo que comprende restos alquilo lineales
o ramificados y restos aralquilo,
R^{3} se selecciona del grupo que comprende
hidrógeno, restos alquilo, arilo, aralquilo, lineales o ramificados
opcionalmente sustituidos, restos sililo, metal alcalino, metal
alcalinotérreo y amonio,
R^{4} representa hidrógeno, un grupo protector
de hidroxilo, metal alcalino o metal alcalinotérreo,
X se selecciona del grupo que comprende oxígeno,
azufre y NR^{5}, donde
R^{5} se selecciona a su vez del grupo que
comprende hidrógeno, restos alquilo, arilo o aralquilo lineales o
ramificados y restos sililo,
por conversión de derivados de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
o sus sales de la fórmula general (I)
con formaldehído en presencia de
una base amídica en uno o más disolventes, caracterizado
porque la transformación se realiza en un intervalo de temperatura
de -40ºC hasta el punto de ebullición del disolvente o mezcla de
disolventes
empleado(a).
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se transforman ésteres de ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
o ácidos
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílicos
o sus sales como compuestos de la fórmula general (I), donde X
representa oxígeno (O) y R^{3} se selecciona del grupo que
comprende hidrógeno, restos alquilo, arilo o aralquilo lineales o
ramificados opcionalmente sustituidos, restos sililo, metales
alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio.
3. Proceso según la reivindicación 2,
caracterizado porque X representa oxígeno (O) y R^{3} se
selecciona del grupo que comprende hidrógeno, litio, sodio, potasio,
magnesio, calcio y tetraalquilamonio, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, bencilo y
trimetilsililo.
4. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se emplean 1 a 3
equivalentes de la base amídica referidos al derivado de ácido
\alpha,\alpha-dialquil-carboxílico
o sus sales de la fórmula general (I).
5. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente se
selecciona del grupo que comprende tetrahidrofurano, dietiléter,
MTBE, dibutiléter, tolueno, cloruro de metileno, pentano, hexano,
heptano y éter de petróleo, así como sus mezclas.
6. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como bases
amídicas se emplean amiduros metálicos de la fórmula general
(III)
Fórmula
(III)M(NR^{6}R^{7})_{n}
donde
M se selecciona del grupo que comprende litio,
sodio, potasio, magnesio y calcio y
R^{6} y R^{7}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo que comprende hidrógeno, restos
alquilo, arilo o aralquilo lineales o ramificados y retos sililo
y
n, dependiendo de la valencia de M, representa 1
ó 2.
7. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como bases
amídicas se emplea hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida
de litio, diisopropilamiduro de litio o
litio-tetrametil-piperidina.
8. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se emplea
formaldehído en forma de formaldehído gaseoso, paraformaldehído o
trioxano.
9. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la
transformación se realiza a una temperatura de -30ºC a +60ºC.
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