ES2198033T3 - Compuestos de imidazolina hipoglucemicos. - Google Patents
Compuestos de imidazolina hipoglucemicos.Info
- Publication number
- ES2198033T3 ES2198033T3 ES98310461T ES98310461T ES2198033T3 ES 2198033 T3 ES2198033 T3 ES 2198033T3 ES 98310461 T ES98310461 T ES 98310461T ES 98310461 T ES98310461 T ES 98310461T ES 2198033 T3 ES2198033 T3 ES 2198033T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- dihydro
- chloro
- optionally substituted
- imidazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DETERMINADOS COMPUESTOS NUEVOS DE IMIDAZOLINA Y SUS ANALOGOS, A SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES, LAS COMPLICACIONES DIABETICAS, LOS TRASTORNOS METABOLICOS O ENFERMEDADES RELACIONADAS EN LAS QUE EXISTE UNA ALTERACION EN LA EVACUACION DE LA GLUCOSA, A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS COMPRENDEN Y A LOS PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION. LOS COMPUESTOS TIENEN LA FORMULA SIGUIENTE: EN LA QUE: X ES -O-, -S-, O -NR5 -, R5 ES HIDROGENO, ALQUILO C1-8 , O UN GRUPO PROTECTOR AMINO; R1, R2 , R3 SON, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALQUILO C1-8 ; R 1 Y R 2 FORMAN OPTATIVAMENTE Y EN CONJUNTO UN ENLACE Y R 1'' Y R 3 SON, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALQUILO C1-8 ; R1 Y R2 SE COMBINAN O PTATIVAMENTE JUNTOS CON LOS ATOMOS DE CARBONO A LOS QUE VAN ACOPLADOS PARA FORMAR UN ANILLO CARBOCICLICO C3-7 Y R1'' Y R3 SON, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALQUILO C1-8 ; R1 Y R1'' , JUNTO CON EL ATOMO DE CARBONO AL QUE VAN ACOPLADOS SE COMBINAN OPTATIVAMENTE PARA FORMARUN ANILLO ESPIROCARBOCICLICO C3-7 , Y R2 Y R3 SON INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALQUILO C1-8 ; R2 Y R3 , JUNTO CON EL ATOMO DE CARBONO AL QUE VAN ACOPLADOS, SE COMBINAN OPTATIVAMENTE PARA FORMAR UN ANILLO ESPIROCARBOCICLICO C 3-7 Y R 1 Y R 1'' SON, INDEPENDIENTEMENT E, HIDROGENO O ALQUILO C1-8 ; N ES 0, 1 O 2; M ES 0, 1 O 2; M'' ES 0, 1 O 2; Q'' ES 0, 1, 2, 3, 4 O5; R4 ES Y ES -O-, -S-, O -NR6 -; Y'' ES -0- O -S-; R6 Y R7 SON, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, ALQUILO C1-8 , CICLOALQUILO C3-7 , ALCOXI C1-8 , ALQUILTIO C1-8 , ALQUILTIO C1-8 HALO, ALQUILSULFINILO C1-8 , ALQUILSULFONILO C1-8 , CICLOALCOXI C3-7 , ARIL-ALCOXI C1-8 , HALO, HALO- ALQUILO C1-8 , HALO- ALCOXI C18 , NITRO, NR10 R11 , -CON R10 R11 , ARILOALQUILO C1-8 , HETEROCICLILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, FENILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, NAFTILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, ACILAMINO OPTATIVAMENTE HALO-SUSTITUIDO, CIANO, HIDROXI, COR12 , HALO-ALQUILSULFINILO C1-8 , O HALOALQUILSULFONILO C1-8 , O ALCOXIALQUILO DE FORMULA: EN LA QUE P ES 0,1, 2, 3 O 4; Y Q ES 1, 2, 3, 4, O 5; R12 ES ALQUILO C1-8 O FENILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO; R8 ES HIDROGENO, ALQUILO C1-8 , HALOALQUILO C1-8), FENILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, HETEROCICLILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, COO-ALQUILO C1-8 , CO-ARILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, CO-ALQUILO C1-8 , SO2 C1-8 , ARILO SO2 OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, FENIL-ALQUILO C1-8 OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, CH3 ((CH2) P )-O(CH2) 1 -O-; R9 ES HIDROGENO, HALO, ALQUILO C1-8 ,HALOALQUILTIO C1-8 , ALQU ILTIO C1-8 , ALQUILTIO-HALO C1-8 , CICLOALQUILTIO C3-7 , ARILTIO O HETEROARILTIO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, ALCOXI C1-8 , CICLOALCOXI C3-7 , ARILOXI OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILOXI OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, O ARILO O HETEROARILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, CICLOALQUILO C3-7 , HALO-CICLOALQUILO C3-7 , CICLOALQUENILO C3-7 , CIANO, COOR10 , CONR10 R11 O NR10 R11 , ALQUENILO C2-6 O HETEROCICLILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO.
Description
Compuestos de imidazolina hipoglucémicos.
La invención se refiere al uso de ciertos
compuestos de imidazolina y análogos de los mismos para el
tratamiento de la diabetes, complicaciones diabéticas, trastornos
metabólicos o enfermedades relacionadas en las que está presente un
deterioro en la eliminación de la glucosa.
Generalmente, se acepta que el control de los
niveles de glucosa en sangre para el tratamiento de pacientes a los
que se les ha diagnosticado diabetes de tipo II tendrá un efecto
beneficioso. Las terapias orales establecidas para el tratamiento
de la diabetes de tipo II mejoran la acción de la insulina o
potencian la secreción de insulina. Los agentes aprobados
actualmente como terapias para pacientes con diabetes de tipo II
que potencian la secreción de insulina contienen un resto
sulfonilurea. Estos compuestos actúan despolarizando la célula beta
por medio de la modulación del cierre de los canales de
K-ATP. Se están considerando otros compuestos que
actúan en los canales de K-ATP para el tratamiento
de la diabetes de tipo II y que no son compuestos de sulfonilurea
y tienen un rápido inicio de la actividad y una corta duración de
la acción, tales como
(-)-N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina
(A-4166) (Brit. J. Pharm. 1997, 120,
137-145).
Todos los agentes que funcionan a nivel molecular
modulando el canal de K-ATP tienen la capacidad de
inducir hipoglucemias. La hipoglucemia es la principal causa de las
reacciones adversas en pacientes que reciben terapia con
sulfonilurea y la prevalencia de episodios hipoglucémicos puede ser
tan alta como el 20% de los pacientes. El documento WO 92/06972 se
refiere al uso de ciertos compuestos
2-(indol-2-il
N-sustituido)imidazol,
2-(indol-2-il
N-sustituido)-3,4,5,6-tetrahidro
pirimidina y 2-(indol-2-il
N-sustituido)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepina
en el tratamiento de la diabetes. Los compuestos que potencian la
secreción de insulina en condiciones de alta concentración de
glucosa y que no tienen efecto o tienen poco efecto a bajos niveles
de glucosa en sangre ofrecerían una ventaja distinta en el
tratamiento de la diabetes de tipo II.
Los compuestos para uso de acuerdo con la
presente invención potencian la secreción de insulina de células
betas en condiciones de alta concentración de glucosa y tienen un
efecto mínimo en condiciones de baja concentración de glucosa.
Los compuestos también se pueden utilizar en
estados adicionales de enfermedad en los que está presente una
alteración de la disposición de la glucosa. Por ejemplo, éstos
incluyen enfermedades cardiovasculares en las que están presentes
niveles de glucosa por encima de lo normal o se ha producido una
resistencia a la insulina inicial. Los compuestos también pueden
usarse para tratar la resistencia a la insulina
post-operatoria inducida por la anestesia.
La presente invención proporciona el uso de
compuestos de la siguiente Fórmula (I) en el tratamiento de la
diabetes, especialmente la diabetes de Tipo II, complicaciones
diabéticas y trastornos metabólicos o enfermedades relacionadas, en
particular en las que está presente un deterioro en la eliminación
de la glucosa.
en la
que
X es-O-,
-S-o-NR^{5}-;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
Opcionalmente, R^{1} y R^{2} forman
conjuntamente un enlace y R^{1'} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-8};
Opcionalmente, R^{1} y R^{2} combinados junto
con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico C_{3-7} y R^{1'} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1} y R^{1'} junto con el átomo de carbono
al que están unidos se combinan opcionalmente para formar un anillo
espirocarbocíclico C_{3-7} y R^{2} y R^{3}
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono
al que están unidos se combinan opcionalmente para formar un anillo
espirocarbocíclico C_{3-7} y R^{1} y R^{1'}
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
n es 0, 1 ó 2;
R^{4} es
Y es-O-,
-S-o-NR^{8}-;
Y'
es-O-o-S-;
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, alcoxi C_{1-8},
alquiltio C_{1-8}, haloalquiltio
C_{1-8}, alquilsulfinilo
C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-7},
aril-alcoxi C_{1-8}, halo,
halo-alquilo C_{1-8},
halo-alcoxi C_{1-8}, nitro,
-NR^{10}R^{11}, - CONR^{10}R^{11}, arilalquilo
C_{1-8}, heterociclilo opcionalmente sustituido,
fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido,
acilamino opcionalmente halosustituido, ciano, hidroxi, COR^{12},
haloalquilsulfinilo C_{1-8} o haloalquilsulfonilo
C_{1-8} o alcoxialquilo de la fórmula
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
q es 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{12} es alquilo C_{1-8} o
fenilo opcionalmente sustituido;
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, halo-alquilo
C_{1-8}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, COOalquilo
C_{1-8}, COarilo opcionalmente sustituido,
COalquilo C_{1-8}, SO_{2}alquilo
C_{1-8}, SO_{2}arilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido,
CH_{3}(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-;
R^{9} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alquiltio C_{1-8}, haloalquiltio
C_{1-8}, cicloalquiltio C_{3-7},
ariltio o heteroariltio opcionalmente sustituido, alcoxi
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-7},
ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente
sustituido, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3-7}, halocicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7},
ciano, COOR^{10}, CONR^{10}R^{11} o NR^{10}R^{11},
alquenilo C_{2-6}, heterociclilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido, heteroarilalquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido en el que el grupo alquilo puede
sustituirse por hidroxi, o alquilo C_{1-8}
sustituido con hidroxi.
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, o R^{10} y R^{11} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un
anillo de más de seis átomos de carbono que puede sustituirse
opcionalmente con más de dos grupos alquilo
C_{1-8} o un átomo de carbono puede reemplazarse
por oxígeno o azufre;
R^{14} y R^{16} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalcoxi C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alcoxi
C_{1-8}, halo-alquilo
C_{1-8}, halo-alcoxi
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
carboalcoxi (C_{1-8}), arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
R^{15} y R^{17} son independientemente
hidrógeno, halo, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}
alcoxi C_{1-8}, alquilo
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-7},
hidroxi, haloalcoxi C_{1-8}, carboalcoxi
(C_{1-8}), fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido,
fenil-alcoxi C_{1-8} opcionalmente
sustituido,
(tetrahidropiran-2-il)metoxi,
alquil
C_{1-8}-S(O)_{m}-,
aril-alquil
C_{1-8}-S(O)_{m'}-opcionalmente
sustituido,
CH_{3}(CH_{2})_{p}-Z^{1}-(CH_{2})_{p}-Z^{2}-,
o Z^{3}- (CH_{2})_{q'}-Z^{2}-;
donde
m es 0, 1 ó 2;
m' es 0, 1 ó 2;
q' es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z^{1} y Z^{2} son independientemente un
enlace, O, S, SO, SO_{2}, sulfoximino o NR^{10};
y
Z^{3} es hidroxi, NR^{10}R^{11} o SH;
con la excepción de que cuando R^{1}, R^{1'},
R^{2} y R^{3} son todos hidrógeno; n es 0; R^{4} es naftilo;
y R^{14}, R^{15} y R^{16} o R^{15}, R^{16} y R^{17} son
todos hidrógeno, entonces R^{17} o R^{14}, respectivamente, es
diferente de halo, metoxi o alquilo C_{1-6};
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Una realización de la presente invención es el
uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para tratar la diabetes o un trastorno relacionado.
Otra realización de la presente invención es un
procedimiento para tratar la diabetes o un trastorno asociado, que
comprende la administración a un paciente de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En las anteriores fórmulas, un grupo ``alquilo
C_{1-8}'' puede ser cualquier grupo alquilo,
ramificado o no ramificado, que contiene más de ocho átomos de
carbono, y los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo.
Los valores preferidos del alquilo C_{1-8} son
alquilo C_{1-6}, y más preferiblemente metilo y
etilo.
Un grupo ``cicloalquilo
C_{3-7}'' es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo o ciclopentilo.
Un grupo ``cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}'' es un grupo cicloalquilo unido al
anillo a través de un grupo alquilo C_{1-8} (un
grupo alquileno).
Un grupo ``alcoxi C_{1-8}'' es
un grupo de los grupos alquilo C_{1-8}
mencionados anteriormente unido al anillo a través de oxígeno, y
los ejemplos preferidos son metoxi y etoxi.
Un grupo ``cicloalcoxi
C_{3-7}'' es un grupo cicloalquilo
C_{3-7} como los mencionados anteriormente unido
al anillo a través de un átomo de oxígeno como, por ejemplo,
ciclopropiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
Un grupo ``cicloalquil C_{3-7}
alcoxi C_{1-8}'' es un cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8} como se ha mencionado anteriormente unido
al anillo a través de un átomo de oxígeno como, por ejemplo,
ciclohexilmetoxi.
\newpage
Un grupo ``carboalcoxi
(C_{1-8})'' es un grupo
Un grupo ``arilo opcionalmente sustituido'' es un
grupo de hidrocarburo aromático mononuclear o polinuclear, por
ejemplo fenilo o naftilo, que está opcionalmente sustituido con uno
o más, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados
independientemente entre, por ejemplo, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, SCH_{3}, nitro,
fenilo, 3,4-metilenodioxi, amino y fenilo que está
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, SCH_{3}, nitro,
fenilo, 3,4-metilenodioxi y amino.
``Heteroarilo'' significa un sistema de anillo
aromático mononuclear o polinuclear de aproximadamente cuatro a
aproximadamente diez miembros en el que uno o más de los átomos en
el anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de los grupos heteroarilo
incluyen indolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, piridilo, quinolinilo, oxazolilo, pirrolilo,
isoxazolilo, pirimidilio, tiazolilo y bencimidazolilo. Un grupo
``heteroarilo opcionalmente sustituido'' es un grupo heteroarilo
que está opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente
de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente
entre, por ejemplo, alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, carboxi, hidroxi, ciano, halo,
trifluorometilo, SCH_{3}, nitro, fenilo,
3,4-metilenodioxi, amino y fenilo que está
opcionalmente sustituido con de aproximadamente uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, carboxi, hidroxi, ciano, halo,
trifluorometilo, SCH_{3}, nitro, fenilo,
3,4-metilenodioxi y amino.
``Heterociclilo opcionalmente sustituido''
significa un sistema de anillo saturado o parcialmente no saturado
mononuclear o polinuclear de aproximadamente cuatro a
aproximadamente 10 miembros en el que uno o más de los átomos en el
anillo ese un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno,
oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido con uno o
más, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados
independientemente entre, por ejemplo, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, SCH_{3}, nitro,
fenilo, amino y fenilo que está opcionalmente sustituido con de uno
a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, carboxi, hidroxi, ciano, halo,
trifluorometilo, SCH_{3}, nitro, fenilo,
3,4-imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo,
morfolinilo, homopiperidinilo, tetrahidroquinolinilo, dioxanilo y
tetrahidropiranilo.
Un grupo ``aril-alquilo
C_{1-8}'' puede ser, por ejemplo,
fenil-alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido o naftil-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, tales grupos
opcionalmente sustituidos siendo opcionalmente sustituidos con uno
o más, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados
entre, por ejemplo, alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, carboxi, hidroxi, ciano, halo,
trifluorometilo, SCH_{3}, nitro y amino. Un grupo
aril-alquilo C_{1-8} preferido es
fenil-(CH_{2})_{X}-opcionalmente
sustituido donde x es 1 ó 2, más preferiblemente bencilo
opcionalmente sustituido.
Un grupo halo es preferiblemente cloro, bromo o
flúor.
Un grupo haloalquilo C_{1-8} o
haloalcoxi C_{1-8} es un sustituyente en el que
uno o más, preferiblemente de uno a tres, átomos de hidrógeno sobre
el resto de alquilo C_{1-8} se reemplaza por un
átomo halo, preferiblemente cloro, bromo o flúor.
Un grupo ``alcoxialcoxi'' es de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{p}-O-
(CH_{2})_{p}-O-, en la que p es
0-4 y q es 1-5, siendo los ejemplos
preferidos aquellos en los que p es 0 ó 1 y q es
1-3, especialmente metoxietoxi, etoxietoxi,
etoxipropoxi o metoxipropoxi.
Un sustituyente ``acilamino
C_{1-8}'' es preferiblemente de la fórmula
RCONH-en la que RCO es cualquier residuo ácido
apropiado, RCO contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de
R incluyen alquilo C_{1-8}, en particular metilo
o etilo, acetilo siendo el grupo acilo el más preferido. R puede
ser también arilalquilo C_{1-8}, especialmente
bencilo, o R puede ser halo-alquilo
C_{1-8}, especialmente trifluorometilo.
El resto de ``acilo'', sólo o en combinación, se
deriva de un ácido alcanoico que contiene de uno a ocho átomos de
carbono. El término ``acilo'' también incluye restos derivados de
un ácido carboxílico de arilo.
Como se usa en este documento, el término
``acoplamiento arilo'' significa cualquier procedimiento apropiado
para acoplar dos anillos aromáticos o heteroaromáticos conocidos
por los especialistas. Tales procedimientos pueden incluir, pero
sin limitación los procedimientos de acoplamiento de Stille o
acoplamiento de Suzuki. El acoplamiento de Suzuki es un
procedimiento de acoplamiento preferido. Se prefiere
particularmente el procedimiento de Suzuki usando
Ar-B(OH)_{2} y catalizador de Pd
para el uso en los procedimientos de síntesis descritos en este
documento. El especialista apreciará que hay una diversidad de
catalizadores de Pd disponibles que son aceptables para el
acoplamiento de Suzuki. Uno de los catalizadores Pd que se prefiere
para los procedimientos descritos en este documento es
Pd(PPh_{3})_{4}.
El término ``tratamiento'', como se usa en este
documento, describe el tratamiento y el cuidado de un paciente para
el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la
administración de un compuesto de la presente invención para
prevenir la aparición de los síntomas o las complicaciones, para
aliviar los síntomas o las complicaciones, o para eliminar la
enfermedad, afección o trastorno.
En la anterior fórmula (I), el resto X es
preferiblemente-NR^{5}-, donde R^{5}es
hidrógeno:
Se prefiere que R^{1} y R^{1'} sean hidrógeno
o metilo, y R^{2} y R^{3} sean hidrógeno, o que R^{1} y
R^{1'} sean ambos hidrógeno, y R^{2} y R^{3} sean hidrógeno o
metilo, y que
Los compuestos adicionalmente preferidos de
Fórmula (I), como se han definido anteriormente en este documento,
son aquellos que tienen una o más de las siguientes características
seleccionadas independientemente:
- (i)
- R^{1} y R^{1'} son hidrógeno y R^{2} y R^{3} son hidrógeno o metilo, más preferiblemente R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno;
- (ii)
- X es-NH-;
- (iii)
- n es 0;
- (iv)
- R^{4} es
en donde R^{14} y R^{16} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halo o fenilo opcionalmente
sustituido, naftilo o tienilo, más preferiblemente entre hidrógeno,
bromo, cloro, fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
4-metilfenilo, 3-metilfenilo,
2-metilfenilo, 4-clorofenilo,
3-clorofenilo, 2-clorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,5-diclorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
5-cloro-2-tienilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
4-(trifluorometil)fenilo,
2,4-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-
(trifluorometil)fenilo, bifenilo,
4'-clorobifenilo o 3-nitrofenilo, y
más preferiblemente entre hidrógeno, bromo, cloro, fenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo,
5-cloro-2-tienilo,
2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,5-diclorofenilo, 4-metilfenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
4-(trifluorometil)fenilo, 2-metoxifenilo o
4-metoxifenilo.
R^{15} se selecciona entre hidrógeno, halo,
metilo o metoxi, más preferiblemente hidrógeno,
y
R^{17} se selecciona entre benciloxi, propoxi,
butoxi,
H_{3}C(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-,
H_{3}C(CH_{2})_{p}-S-
(CH_{2})_{q}-O-,
H_{3}C(CH_{2})_{p}-SO_{2}-(CH_{2})_{q}-O-,
(tetrahidropiran-2-il)metoxi,
ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi o ciclohexilmetoxi, más
preferiblemente entre
H_{3}C-O-(CH_{2})_{2}-O-,
H_{3}CCH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-,
H_{3}C-O-(CH_{2})_{3}-O-,
H_{3}CCH_{2}-O-(CH_{2})_{3}-O-,
o ciclobutilmetoxi y más preferiblemente
H_{3}C-O-(CH_{2})_{2}-O-;
\newpage
- (v)
- R^{4} es un grupo indol-3-ilo de la fórmula
en la que R^{6}se selecciona entre hidrógeno,
halo, nitro, ciano, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o
haloalquiltio C_{1-6}, más preferiblemente entre
cloro, flúor, metilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo que están
en la posición 5 del núcleo de
indol,
R^{7} es hidrógeno, halo o metilo, más
preferiblemente en la posición 7 del núcleo de indol, aún más
preferiblemente hidrógeno o cloro, y más preferiblemente
hidrógeno,
R^{8} es hidrógeno, metilo o bencilo
opcionalmente sustituido, más preferiblemente hidrógeno o
2-clorobencilo, y más preferiblemente
hidrógeno,
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
bencilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido
o tienilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente hidrógeno,
metilo, trifluorometilo, bencilo, 3-clorobencilo,
fenilo, 4-metilfenilo,
2,4-diclorofenilo,
3-metil-2-tienilo,
2,5-dimetil-3-tienilo,
4-metoxifenilo, 2-metoxifenilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 3-tienilo,
2-bromofenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo, 2-(trifluorometil)fenilo
o 3-fluorofenilo, y más preferiblemente hidrógeno,
metilo, bencilo, 3-clorobencilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 3-metilfenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
4-metoxifenilo o
2-metoxifenilo;
- (vi)
- R^{4} es un grupo benzofuran-3-ilo (Y = O) o benzotien-3-ilo (Y = S)
en el que R^{6} se selecciona entre hidrógeno,
halo, alquilo C_{1-6} o haloalquilo
C_{1-6}, más preferiblemente entre cloro, flúor,
metilo o trifluorometilo que están en la posición 5 del núcleo
bicíclico, y más preferiblemente
cloro.
R^{9} es alquilo C_{1-6} o
fenilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente metilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
2-metoxifenilo, 4-clorofenilo,
3-clorofenilo o 2-clorofenilo, y más
preferiblemente metilo o 2-clorofenilo;
- (vii)
- R^{4} es un grupo benzofuran-2-ilo
en el que R^{6} se selecciona entre hidrógeno,
halo, alquilo C_{1-6} o fenilo opcionalmente
sustituido, naftilo o tienilo, más preferiblemente entre bromo,
fenilo, 4-metilfenilo,
5-cloro-2-tienilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo,
3,5-bistrifluorometilfenilo,
4-fluorofenilo o
3-fluorofenilo;
- (viii)
- R^{4} es un grupo benzotien-2-ilo
en el que R^{6} se selecciona entre hidrógeno,
halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, y más
preferiblemente entre hidrógeno, cloro, bromo, metoxi, metilo o
trifluorometilo,
y
R^{9} es hidrógeno, halo, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, fenilo
opcionalmente sustituido, naftilo o tienilo, o un grupo
fenilmetilo opcionalmente sustituido, naftilmetilo opcionalmente
sustituido, tienilmetilo opcionalmente sustituido o piridilmetilo
opcionalmente sustituido en el que el grupo metilo está sustituido
con hidroxi;
- (ix)
- R^{4} es un grupo quinolin-3-ilo
en el que R^{14} se selecciona entre hidrógeno,
halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} o haloalquilo C_{1-4},
más preferiblemente entre halo, alquilo C_{1-4} o
trifluorometilo, y más preferiblemente entre cloro, metilo o
trifluorometilo en la posición 6 del núcleo de quinolina,
y
R^{16} es alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente
sustituido, más preferiblemente metilo, trifluorometilo, fenilo o
4-metilfenilo en la posición 2 del núcleo de
quinolina, y aún más preferiblemente metilo.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2,5-dimetil-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-l2-il)-2-metil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-metil-5-trifluorometil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-metil-5-pentafluoroetil-1H-indol;
5,7-Dicloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-5-fluoro-2-metil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-metil-5-nitro-1H-indol;
5-Bromo-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-fenil-1H-indol;
5,7-Dicloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-fenil-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-7-metil-2-fenil-1H-indol;
5-Cloro-2-(4-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(3-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(2-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
2-(4-Clorofenil)-5,7-dicloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
2-(2-Clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-5-fluoro-1H-indol;
2-(2-Bromofenil)-5-cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-fluorofenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(4-yodofenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(4-metilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-metilfenil)-1H-indol;
5,7-Dicloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-metilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2-metilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2-trifluorometilfenil)-1H-indol;
2-(2,4-Diclorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2,4-dimetilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2,5-dimetilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)-1H-indol;
5-Cloro-2-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-ciclohexil-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(ciclohexen-1-il)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
2,5-Bistrifluorometil-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
2-Bencil-5-cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(2-clorobencil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(3-clorobencil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-1-(2-clorobencil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidro-4,4-dimetilimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
5-Cloro-2-(2-clorofenil)-3-(4,5-dihidro-4,4-dimetilimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-tienil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2,5-dimetil-3-tienil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-metil-2-tienil)-1H-indol;
2-[2-(2-(2-Fluorofenil)indol-3-il)etil]-4,5-dihidroimidazol;
2-[2-(2-(2-Clorofenil)indol-3-il)etil]-4,5-dihidroimidazol;
2-[5-Cloro-2-(2-clorofenil)benzofuran-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[5-Cloro-2-(3-clorofenil)benzofuran-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[5-Cloro-2-metilbenzofuran-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[5-Fluoro-2-metilbenzofuran-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[2-(2-Clorofenil)-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[5-Fluoro-2-(4-metilfenil)benzo[b]tiofen-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-Cloro-2-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-4,5-dihidro-4,4-dimetil-1H-imidazol;
2-[7-Bromo-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-fenil-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(2-Fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(3-Fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(3,5-Diclorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(2-tienil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(3-tienil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(2-Metoxifenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Metoxifenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(3-nitrofenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-Bromo-4-cloro-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Bromo-7-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-7-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-7-(3-tienil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-7-(4-clorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-7-(3-metoxifenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-7-(4-trifluorometilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Etoxietoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Metilfenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)metoxinaftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Fluorofenil)-3-(2-metiltioetoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Metoxifenil)-3-(3-metoxipropoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(5-Cloro-2-tienil)-3-butoxinaftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-etoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Bromo-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(4-Clorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(2,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-midazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(4-metoxifenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(3-metoxifenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(2-metoxifenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(2-tienil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Bromo-3-propoxinaftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-etoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(ciclobutilmetoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
6-Cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metilquinolina;
3-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-fenilquinolina;
2-(3-Fenilbenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(3-Butoxibenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
(2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-1-il)metanol;
4-terc-Butilfenil)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)benzo[b]tiofen-3-il)metanol;
2-(5-Fenilbenzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(4-Fluorofenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(4-Metilfenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
2-(5-(3-Tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(3-Fluorofenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(3-Trifluorometilfenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(2-Tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(5-Cloro-2-tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(3-Metoxifenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(2-Metoxifenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(7-(4-Metilfenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(7-(3-Tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(7-(2-Tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
2-(4-(5-Cloro-2-tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
Los compuestos más preferidos de la presente
invención incluyen:
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-metil-5-trifluorometil-1H-indol;
5-Cloro-2-(3-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(2-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
6-Cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metilquinolina;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-fenil-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-etoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(2-Fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Metoxifenil)-3-(3-metoxipropoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(4-Clorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
2-[4-(2,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
En virtud de sus restos ácidos, algunos de los
compuestos de Fórmula I incluyen las sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales sales incluyen
aquellos derivados de bases inorgánicas tales como amonio e
hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos,
bicarbonatos, y similares, así como las sales derivadas de las
aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas,
diaminas alifáticas, hidroxialcaminas, y similares. Así, tales bases
útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen
hidróxido amónico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido
cálcico, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclohexilamina,
etanolamina y similares.
Debido al resto básico, algunos de los compuestos
de Fórmula I también puede existir como sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables. Los ácidos comúnmente empleados para
formar tales sales incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así
como ácidos orgánicos tales como ácido
para-toluenosulfónico, metanosulfónico,
oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico,
succínico, cítrico, benzoico y acético, y los ácidos inorgánicos y
orgánicos relacionados. Así, tales sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato,
dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro,
yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato,
formiato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato,
succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato,
2-butina-1,4-dioato,
3-hexina-2,5-dioato,
benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato,
xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato,
citrato, lactato, hipurato, \beta-hidroxibutirato,
glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
las sales similares.
Además, se reconoce que los compuestos de la
presente invención pueden formar una diversidad de solvatos con un
número de disolventes diferentes. Los solvatos representativos
pueden ser útiles como realizaciones finales de la presente
invención o como intermedios en el aislamiento o preparación de las
realizaciones finales de esta invención. Por ejemplo, pueden
prepararse solvatos con alcoholes inferiores tales como etanol y con
ésteres de alquilo tales como etilacetato.
Se reconoce que pueden existir varias formas
estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos
pueden prepararse como racematos y pueden usarse convenientemente
como tales. Por lo tanto, los racematos, enantiómeros individuales
(incluyendo, pero de ningún modo limitado a atropisómeros),
diastereómeros, o mezclas de los mismos forman parte de la presente
invención. A menos que se especifique otra cosa, cuando un compuesto
se describe o se referencia en esta especificación todos los
racematos, enantiómeros individuales, diastereómeros o mezclas de
los mismos se incluyen en dicha referencia o descripción.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables,
se prevé que otras sales pueden servir como intermedios en la
purificación de los compuestos o en la preparación de otras, por
ejemplo farmacéuticamente aceptables, sales de adición de ácidos, o
son útiles para la identificación, caracterización o
purificación.
Los procedimientos generales de síntesis para los
compuestos de fórmula I para el uso en este documento invención y
los compuestos de fórmula I en la que R^{5} es un grupo protector
de amino y/o Z^{3} se selecciona entre hidroxi protegido, amino
protegido y SH protegido se describen en los Esquemas
I-XII, a continuación.
Los grupos protectores pueden ser cualquiera de
los grupos protectores de amino convencionales, véase, por ejemplo,
T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,
capítulo 7, John Wiley y Sons, Nueva York, 1981, y por J. W. Barton,
Protective Groups in Organic Chemistry, capítulo 2, J. F. W.
McOmie, ed., Plenum Press, Nueva York, 1973. Los Ejemplos de tales
grupos incluyen pero no se entiende que estén limitados a bencilo y
bencilo sustituido tal como 3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo y trifenilmetilo; aquellos de
la fórmula-COOR en la que R incluye tales grupos
como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
2,2,2-tricloroetilo,
1-metil-1-feniletilo,
isobutilo, t-butilo, t-amilo, vinilo, alilo, fenilo,
bencilo, p-nitrobencilo, o-nitrobencilo y
2,4-diclorobencilo; grupos acilo y acilo sustituido
tales como formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo, trifluoroacetilo, benzoílo y
p-metoxibenzoílo; y otros grupos tales como metanosulfonilo,
p-toluenosulfonilo, p-bromobencenosulfonilo,
p- nitrofeniletilo, p-toluenosulfonilaminocarbonilo, y
similares. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son
bencilo, acilo o sililo
Los compuestos de fórmula I en la que X es NH;
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno; n es 1 ó 2;
R^{4} es
R^{6}, R^{7}, R^{9} tienen las definiciones
dadas anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con el esquema
I.
ESQUEMA
I
donde R^{4} y n son como se han definido en
este documento para la Fórmula I y J es alquilo
C_{1-8}, arilo o arilalquilo
C_{1-8}.
La transformación descrita en el Esquema I es
nueva y se describe en el Esquema Ia.
La ciclación se induce por un agente de
sililación o una mezcla de agentes de sililación, opcionalmente en
presencia de una base soluble o insoluble, por ejemplo trietilamina
o dimetilaminometilpoliestireno y un disolvente. Los reactivos
útiles son por ejemplo los descritos en FLUKA Chemika,
``Silylating Agents'' (1995) ISBN
3-905617-08-0 y la
bibliografía citada en la misma.
En una realización más preferida, estos agentes
de sililación son halogenuros de trimetilsililo,
TMS-X (por ejemplo cloruro de trimetilsililo o
yoduro de trimetilsililo) o hexametildisilazano, HMDS o dimetilamina
de trimetilsililo, TMS-DEA o mezclas de ellos. En la
realización más preferida las reacciones se realizan en cloruro de
metileno con exceso de TMS-Cl o, más
preferiblemente, TMS-I en presencia de trietilamina
o dimetilaminometilpoliestireno a temperatura ambiente, o en HMDS
puro o en 100/1 de HMDS/TMS-Cl, sin base ni
disolvente adicional y a una temperatura de 50ºC a la temperatura de
reflujo, preferiblemente de 70ºC a 90ºC. En algunos casos, usando
TMS-X como agente de ciclación, debe añadirse el
reactivo excesivo en varias porciones dentro de un periodo de tiempo
(más de aproximadamente una semana) para asegurar la conversión
completa. El proceso descrito en este documento es compatible con
muchas funcionalidades presentes en una molécula orgánica, por
ejemplo hidroxi no protegido, amino no protegido, doble enlace
olefínico, ciano, nitro, halógeno aromático, amida y es adecuado en
algunos casos, cuando fallan los procedimientos convencionales
(Chem. Pharm. Bull. 1980, 28,
1394-1402).
\newpage
ESQUEMA
Ia
El proceso descrito en el Esquema Ia proporciona
numerosas ventajas sobre procedimientos similares conocidos en la
técnica. La transformación puede realizarse con un alto rendimiento
y en condiciones suaves, mientras que los procedimientos conocidos
en la técnica requieren el uso de condiciones extremas o
reactivos.
Los compuestos de fórmula I en la que X es NH;
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno; n es 0; R^{4}
es
R^{6}, R^{7} y R^{9} tienen las
definiciones dadas anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con
el esquema II.
ESQUEMA
II
J_{1} es COR_{2} o CO_{2}R_{2}, y
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo, o
alquil(C_{1}-C_{8})arilo.
El proceso descrito en el Esquema II es
nuevo.
El proceso describe la preparación de
imidazolinas de fórmula I en la que X es NH y R^{4} es un núcleo
de indol. El proceso se realiza tratando un compuesto de fórmula
(IV) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente de
deshidratación entre la temperatura ambiente y 140ºC; seguido del
tratamiento con un alcohol o agua entre la temperatura ambiente y el
punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los compuestos
preferidos de fórmula II son
1-acetil-imidazolina-2-ona
o 1-
(feniloxicarbonil)-imidazolina-2-ona.
El agente de deshidratación preferido es oxicloruro de fósforo o
cloruro de tionilo. El reactivo preferido para la desprotección de
la imidazolina N-sustituida o el imidazol
N-sustituido es etanol o agua.
El núcleo de indol de fórmulas (II y IV)
utilizado en los Esquemas I y II se conoce en la técnica y puede
prepararse como se muestra en los Esquemas IIIa-IIIf
siguientes y como se describe, por ejemplo, en Bull. Soc. Chim.
Fr. 1969 (4), 1227-34, con las modificaciones
mostradas por los Esquemas IIIa-IIId, y J. Org.
Chem. (1994) 59, 6372, con las modificaciones mostradas por el
Esquema IIIf.
ESQUEMA
IIIa
ESQUEMA
IIIb
donde n, J y R^{6} son como se han definido
anteriormente en este
documento.
ESQUEMA
IIIc
ESQUEMA
IIId
\newpage
ESQUEMA
IIIe
ESQUEMA
IIIf
El Esquema IIIg, mostrado a continuación,
describe un procedimiento para la síntesis de
3-cianoindoles y la posterior transformación en las
imidazolinas correspondientes, que están sustituidas con un grupo
arilo o heteroarilo en la posición 2 del núcleo de indol. Los
derivados de nitrobenceno reaccionan con los derivados de
acetonitrilo que contienen un grupo saliente L, dando
(2-nitrofenil)acetonitrilos. Las reacciones
de este tipo son conocidas, por ejemplo como se indica por M.
Makosza y col., Liebigs Ann. Chem. /Recl. 1997, 1805. Los
grupos salientes L típicos son halógenos, grupos fenoxi sustituidos
o no sustituidos o grupos feniltio sustituidos o no sustituidos. Un
valor preferido para L es 4-clorofenoxi. La reacción
puede realizarse con bases fuertes, por ejemplo, NaOH o KOH, o con
alcoxilatos, por ejemplo terc-butóxido
potásico en disolventes polares tales como DMF o DMSO. El
acetonitrilo resultante se alquila con haluros de bencilo o haluros
de heteroarilmetilo, preferiblemente bromuros o cloruros. Esta
reacción requiere una base típicamente usada para tal alquilación.
Un procedimiento preferido usa carbonato potásico y un catalizador
de transferencia de fase, por ejemplo un éter de corona. La
siguiente ciclación a
3-ciano-1-hidroxiindoles
también puede realizarse con bases fuertes en disolventes polares
como se ha descrito anteriormente. Un procedimiento preferido usa
hidróxido sódico en DMSO. La retirada del grupo
1-hidroxi puede realizarse en condiciones que se
usan típicamente para este propósito, por ejemplo hidrogenación
catalítica, reducción con metales o con reactivos de fósforo tales
como fosfitos de trialquilo, por ejemplo como se indica por R. M.
Acheson, en ``Advances in Heterocyclic Chemistry'', Vol. 51,
pág. 129. En un procedimiento preferido la reducción se realiza por
calentamiento con fosfito de trimetilo. La transformación del grupo
ciano en una imidazolina se realiza por calentamiento con
etilenodiamina. Esta reacción se realiza, en un proceso preferido,
con tosilato de etilenodiamina por calentamiento de ambos reactivos
a temperaturas > 300ºC.
\newpage
ESQUEMA
IIIg
donde R^{9} es arilo o
heteroarilo.
El Esquema IIIh describe un procedimiento para la
síntesis de acetatos y propionatos de
indol-3-ilo que contienen un grupo
arilo o heteroarilo en la posición 2 del anillo de indol. Los
acetatos y propionatos de
indol-3-ilo que están sustituidos
en la posición 2 están en el mercado disponibles o pueden prepararse
de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica, por
ejemplo, de una manera similar a la descrita en el Esquema IIIb. La
bromación en la posición 2 del núcleo de indol puede realizarse con
reactivos de bromación y condiciones de reacción conocidas en la
técnica, por ejemplo bromo, NBS, bromuro de TMS/DMSO o perbromuro de
bromuro de piridinio. Un procedimiento preferido usa NBS en
diclorometano a 0ºC. Se convierten los
2-bromoindoles en 2-aril o
heteroarilindoles mediante condiciones convencionales conocidas en
la técnica para las reacciones de acoplamiento de Suzuki usando
ácidos borónicos de arilo o heteroarilo empleando un catalizador de
Pd, preferiblemente Pd(PPh_{3})_{4}.
ESQUEMA
IIIh
donde R^{9} es arilo o heteroarilo, n es 1 ó 2
y J es alquilo
C_{1-4}.
Los compuestos de Fórmula I, en la que X es NH;
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno; n es 0; R^{4}
es
R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} tienen
las definiciones dadas anteriormente, pueden prepararse por
procedimientos conocidos en la técnica o como se ha descrito en este
documento. Un especialista apreciaría que los compuestos de Fórmula
I pueden prepararse a partir de los naftalenos halo e hidroxi
sustituidos apropiados. Tal síntesis se ilustra en los Esquemas IV y
V, a continuación.
ESQUEMA
IV
donde R^{14'}, R^{15'} y R^{17'} son
R^{14}, R^{15} y R^{17}, respectivamente, derivados
protegidos de los mismos o restos precursores de los mismos, y
R^{16'} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente
sustituido.
\newpage
ESQUEMA
V
donde R^{15'}, R^{16''} y R^{17'} son
R^{15}, R^{16} y R^{17}, respectivamente, derivados
protegidos de los mismos o restos precursores de los mismos, y
R^{14''} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente
sustituido.
El Esquema VIa ilustra la introducción del grupo
imidazolina en la posición 3 del benzotiofeno (Y = S) o el núcleo
de benzofurano (Y = O). Los heterociclos bicíclicos no sustituidos
reaccionan con cloroformiatos, preferiblemente con cloroformiato de
etilo, dando los correspondientes 3-carboxilatos. La
reacción se cataliza mediante ácidos de Lewis, por ejemplo, cloruro
de Al (III), cloruro de Sn (IV), cloruro de Ti (IV) o haluros de
boro en hidrocarburos halogenados o en disulfato de carbono. Se
apreciará que cuando se usa disulfuro de carbono, los ditioésteres
intermedios se forman como se muestra en el Esquema VIa. Un
procedimiento preferido usa cloruro de Al (III) en disulfuro de
carbono a temperatura ambiente. La transformación del carboxilato o
el ditiocarboxilato en la imidazolina se realiza por reacción con
etilenodiamina, preferiblemente por calentamiento en un disolvente
tal como etanol. Esta reacción se cataliza con vestigios de
disulfuro de carbono.
ESQUEMA
VIa
Pueden prepararse benzofuranos (Y = O) o
benzotiofenos (Y = S) con un grupo arilo opcionalmente sustituido
o heteroarilo opcionalmente sustituido en la posición 2 como se ha
mostrado en el Esquema VIb. Los heterociclos no sustituidos se
preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica,
preferiblemente por calentamiento de
(2,2-dialcoxi)etoxibencenos o
(2,2-dialcoxi)etiltiobencenos,
respectivamente, en diclorobenceno con ácido polifosfórico. Estos
intermedios se convierten en los correspondientes ácidos borónicos
de benzofuran-2-ilo o
benzotiofen-2-ilo usando condiciones
convencionales conocidas en la técnica que usan metalación con
butillitio y capturando los carbaniones con ésteres de ácido
borónico como borato de triisopropilo seguido de un procedimiento de
elaboración de ácido. La siguiente reacción de acoplamiento de arilo
se realiza como se ha descrito anteriormente por el Esquema IIIh,
preferiblemente usando un procedimiento de acoplamiento de Suzuki,
que preferiblemente se realiza con bromuros o yoduros de arilo o
heteroarilo. En otro procedimiento, se preparan
2-bromobenzofuranos o
2-bromobenzotiofenos usando reactivos de bromación
convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo NBS. En un
procedimiento preferido, se litian los heterociclos con butillitio
seguido de captura de los carbaniones con bromo. Se convierten los
2-bromoheterociclos en derivados de
2-arilo o 2-heteroarilo en las
reacciones de acoplamiento de arilo con ácidos borónicos de arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
ESQUEMA
VIb
donde R^{9'} es arilo opcionalmente sustituido
o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
Se ilustra otra vía para los benzofuranos o
benzotiofenos que están sustituidos en la posición 2 con un grupo
arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido en el Esquema VIc. Se hacen reaccionar los fenoles o
tiofenoles con bromuros de arilacilo o bromuros de heteroarilacilo,
dando las correspondientes aril-o
heteroariloximetil-o aril-o
heteroariltiometilcetonas, respectivamente. La reacción se realiza
en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico. Estos
intermedios se calientan en condiciones ácidas, dando el
correspondiente núcleo bicíclico. Un procedimiento preferido es el
calentamiento en ácido polifosfórico (PPA).
ESQUEMA
VIc
donde R^{9'} es arilo opcionalmente sustituido
o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
El Esquema VId describe un procedimiento para la
preparación de 2-metilbenzofuranos o
2-metilbenzotiofenos. En la primera etapa se
alquilan, respectivamente, fenoles o tiofenoles con haluros de alilo
que contienen otro grupo saliente L. Un grupo preferido L es otro
halógeno, y en un procedimiento preferido la alquilación se realiza
por calentamiento con 2,3-dicloropropeno en acetona
en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico. Un
procedimiento preferido para la ciclación para formar los anillos
heterocíclicos es el calentamiento del éter alílico o aliltioéter
intermedio en N,N-dietilanilina. Esta
reacción puede o no requerir una etapa adicional para el cierre del
anillo del producto intermedio derivado de una redisposición de
Claisen, por ejemplo por calentamiento con ácido clorhídrico.
ESQUEMA
VId
En el Esquema VIe se describe un procedimiento
particular para la síntesis de benzofuranos o benzotiofenos contiene
un grupo etilo 2-sustituido en la posición 2 del
núcleo. Se broman 2-metilbenzofuranos o
2-metilbenzotiofenos en el grupo metilo, dando
derivados de 2-bromometilo mediante condiciones
convencionales conocidas en la técnica usada para las bromaciones
bencílicas, preferiblemente con NBS. Éstos se convierten en sales de
fosfonio por calentamiento con fosfinas, preferiblemente por
calentamiento con trifenilfosfina o bromuros de trifenilfosfonio que
reaccionan con aldehídos en condiciones convencionales conocidas en
la técnica para las reacciones de Wittig, dando
2-vinilbenzofuranos o
2-vinilbenzotiofenos. Los correspondientes derivados
de etilo se preparan por hidrogenación de los compuestos de vinilo.
Un procedimiento preferido usa hidruro de boro/acetato de Ni (II),
particularmente hidruro de boro que se fija sobre una resina de
intercambio. Tales resinas son familiares y fácilmente disponibles
en el mercado de comerciantes conocidos por el especialista, véase
por ejemplo, Bunin, B. A. (1998) The Combinatorial Index. Academic
Press, San Diego. ISBN 0121413403 #10496; Gordon E. M. y Kerwin, J.
F. J. (1998) Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug
Discovery. John Wiley y Sons, Nueva York. ISBN 0471155187 #9827.
ESQUEMA
VIe
donde R^{9'}CH_{2}CH_{2}-es
R^{9}.
La síntesis de
3-cloro-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)benzotiofenos
se muestra en el Ejemplo VII.
\newpage
ESQUEMA
VII
Se muestra por el Esquema VIIIa un procedimiento
para la preparación de 3-aril opcionalmente
sustituido-y
2-(4,5-dihidro)imidazol-2-ilbenzotiofenos
opcionalmente sustituidos con 3-heteroarilo usando
un soporte sólido. El soporte sólido mostrado en el Esquema VIIIa
puede ser una resina. Tales resinas y su uso son familiares para el
especialista. Tales resinas pueden obtenerse fácilmente de
comerciantes conocidos, por ejemplo, pero de ningún modo limitadas
a, Novabiochem. Catalog and Peptide Synthesis Handbook, 1999;
Novabiochem, The Combinatorial Chemistry Catalog (Marzo de 1998);
Bachem, Peptides and Biochemicals (1998). Véanse también los
siguientes libros disponibles para el especialista mediante
Amazon.com y de otros comerciantes conocidos para el especialista,
Terrett, N. K. (1998) Combinatorial Chemistry, Oxford University
Press, Nueva York ISBN 0198502206 #9825; Terrett, N. K. (1998)
Combinatorial Chemistry, Oxford University Press, Nueva York.
ISBN0198502192#10542; Wilson, S. R., y Czarnik, A. W. (1997)
Combinatorial Chemistry, Synthesis and Applications, John Wiley y
Sons, Inc., Nueva York. ISBN 047112687X#8349; y Jung, G (1996)
Combinatorial Peptide and Nonpeptide Libraries: A Handbook, VCH,
Weinheim; Nueva York. ISBN 3527293809#8474.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
VIIIa
donde R^{9'} es arilo opcionalmente sustituido
o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
La síntesis de varias series de benzotiofenos de
la presente invención se muestra en el Esquema VIIIb.
ESQUEMA
VIIIb
Donde R^{9'} es alquilo
C_{1-8}; R^{9''} es aromático o heteroaromático;
R^{9'''} es alquilo C_{1-8}, aromático o
heteroaromático. Como se usa en el Esquema VIIIb, el término ``base
fuerte'' tiene el significado que se reconoce por el especialista.
Una base fuerte preferida es un alquillitio y la base fuerte más
preferida es n-BuLi.
En el Esquema IX se muestra un procedimiento para
preparar indoles de la presente invención que están sustituidos en
la posición 2 por un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un
grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. La introducción del
grupo etoxicarbonilmetilo en el nitrobenceno se realiza mediante
procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se
describe en Synthesis 1988, 1007-9.
(Esquema pasa a la página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
IX
R^{9'} es arilo o heteroarilo; todo el resto de
los términos son como se han definido por la Fórmula I. El término
``fosfito de alquilo'' tendrá el significado entendido por el
especialista, y un fosfito de alquilo más preferido es
P(OEt) _{3}.
El Esquema X muestra la preparación de
6-arilo opcionalmente sustituido-o
heteroarilo opcionalmente
sustituido-2-imidazolinilnaftalenos.
Se convierte
metil-6-bromo-2-naftoato
en la imidazolina como se ha descrito, por ejemplo, en el Ejemplo
18, seguido de la introducción del resto de arilo o heteroarilo
mediante la reacción Suzuki. La reacción Suzuki puede realizarse
mediante procedimientos conocidos en la técnica, o mediante
procedimientos descritos en este documento.
ESQUEMA
X
donde Ar es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente
sustituido.
El Esquema XI ilustra una ruta general para la
síntesis de 2-imidazolinilquinolinas y el Esquema
XII ilustra una ruta general para la síntesis de
3-imidazolinilquinolinas.
\newpage
ESQUEMA
XI
ESQUEMA
XII
donde J es alquilo C_{1-8},
arilo o arilalquilo
C_{1-8}.
El especialista aprecia que, en algunos casos,
las formas isoméricas deseadas pueden obtenerse usando
procedimientos de separación que generalmente son conocidos.
Los compuestos de Fórmula (I) tienen una acción
primaria durante la hipoglucemia en el sentido de que mejoran la
tolerancia a la glucosa sin producir una reducción marcada en los
niveles de glucosa en plasma basal.
Los compuestos para uso en la invención fueron
activos en pantallas para la actividad usando ensayos basados en el
uso de células BTC6, por ejemplo como se describe por Poituot, V y
col. Diabetes 44:306-313 (1995) y D'Ambra, R
y col Endocrinology, 126:2815-2822 (1990)] y
de islotes de Langerhans de rata, por ejemplo como se describe por
Lacy, P.E y Kostianovsky, M. Diabetes (1967), y como se
describe con más detalle en este documento más adelante, y en un
ensayo de tolerancia a la glucosa intravenosa como se describe en
este documento más adelante.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se
proporcionan solamente para ilustrar adicionalmente la invención. En
los siguientes ejemplos y preparaciones, el punto de fusión, el
espectro de resonancia magnética nuclear, el espectro de masas, la
cromatografía líquida de alta presión sobre gel de sílice, la
cromatografía de gas, la
N,N-dimetilformamida, el paladio sobre
carbón, el tetrahidrofurano, el acetato de etilo, la cromatografía
de capa fina y el análisis elemental se representan con las
abreviaturas P.F o p.f., RMN, MS, HPLC, GC, DMF, Pd/C, THF, EtOAc,
TLC y EA respectivamente. Los términos ``EA'', ``TLC'', ``RMN'' y
``MS'', cuando se utilizan en las preparaciones, indican que los
datos indicados fueron coherentes con la estructura deseada. Los
puntos de fusión presentados no son exactos y los rendimientos no
están optimizados.
Una suspensión de 1,6 g (0,01 mol) de la sal
clorhidrato de p-tolilhidrazina en 50 ml de
EtOH se trató con NH_{3} etanólico para basificar, se calentó en
un baño de agua durante 2 minutos y después la sal NH_{4}Cl
formada se retiró por filtración. El filtrado se concentró a
sequedad y se trató con 1,4 g (0,01 mol) de levulinato de etilo y
0,92 ml de PCl_{3} (0,01 mol) en 25 ml de tolueno a 130ºC durante
4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo
y se extrajo con acetato de etilo, el cual se lavó tres veces con
salmuera para neutralizar. El extracto se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró y se cromatografió con CH_{2}Cl_{2} como eluyente,
produciendo 1,2 g (48%) del acetato de indolilo deseado en forma de
un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d, 7,75 (s a, 1H), 7,31
(s, 1H), 6,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,43 (s, 3H),
2,36 (s, 3H), 1,24 (t, J22 = 7,0 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon
esencialmente a partir de las hidrazinas apropiadas sustituidas
mediante el mismo procedimiento descrito en la Preparación 1.
Los siguientes intermedios se prepararon
sustancialmente de acuerdo con la Preparación 1 a partir de
clorhidrato de hidrazina o hidrazina y
4-acetilbutirato de etilo. Se obtuvo los ésteres
indolilpropionato bruto en altos rendimientos, se usaron en la
posterior reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 96% : ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d
7,66 (s a, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,99
(t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,44
(s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Se esterificaron el ácido
(2-metilindol-3-il)acético
y el ácido
(2-metil-5-metoxiindol-3-il)acético
con HCl etanólico mediante procedimientos convencionales conocidos
en la técnica, dando
(2-metilindol-3-il)acetato
de etilo (X = H, n = 1). Rendimiento:98%.
(2-Metil-5-metoxiindol-3-il)acetato
de etilo (X = OCH_{3}, n = 1). Rendimiento:99%.
Una solución de 1,6 g (10 mmol) de
4-acetilbutirato de etilo y 1,1 g (10 mmol) de
fenilhidrazina en 10 ml de etanol se trató con 2 ml de una solución
HCl etanólica a temperatura ambiente durante 3 h y después se
mantuvo en reposo en el frigorífico durante una noche. La solución
se neutralizó con amoniaco etanólico, se concentró y se
cromatografió con diclorometano como un eluyente, para producir 1,19
g (52%) del indolilpropionato éster.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d, 7,75 (s a, 1H), 7,36
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7
Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,03
(t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H),
1,21 (t, J = 7 Hz, 3H).
El compuesto se preparó esencialmente de una
forma similar a la de la Preparación 11; rendimiento: 99%.
A una solución de 15,0 g (73,8 mmol) de
(indol-3-il)acetato de etilo
en 75 ml de diclorometano anhidro a 0ºC se le añadieron 13,1 g
(73,8 mmol) de NBS en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 h y después se concentró rápidamente a presión reducida
(se usó argón para normalizar la presión después de la concentración
para evitar la descomposición debida a la inestabilidad de los
productos). Cromatografía en columna con 99:1 tolueno/etanol, se
produjeron 10,5 g (50%) de 2-bromoindol en forma de
un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 8,22 (s, 1H), 7,35 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,16
(q, J = 7 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H); MS 281
(M^{+}).
Los siguientes intermedios se prepararon
esencialmente de una forma similar a la de la Preparación 13:
aceite amarillo: rendimiento del 46%.
aceite amarillo que solidificó rápidamente tras
reposo: rendimiento del 47%.
aceite amarillo: rendimiento del 75%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 8,11 (s, 1H), 7,53 (d,
J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,12 (q, J
= 7 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz,
2H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H); MS 295 (M^{+}).
A una solución de 2,0 g (7,1 mmol) de
(2-bromoindol-3-il)acetato
de etilo en 40 ml de dioxano se le añadieron en una atmósfera de
argón 1,2 g (0,11 mmol) de Pd(PPh_{3}) y 13,3 ml de
carbonato sódico 2,0 M. Después de la agitación a temperatura
ambiente durante aproximadamente 15 minutos, se añadieron 1,3 g (11
mmol) de ácido bencenoborónico y la mezcla se calentó a 80ºC en una
atmósfera de argón durante una noche. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y los sólidos se retiraron por filtración. El
filtrado se concentró y se cromatografió en gel de sílice con
tolueno en forma de eluyente, produciendo 1,6 g (81%) del
2-fenil-indol en forma de un sólido
cristalino de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 8,19 (s, 1H),
7,69-7,14 (m, 9H), 4,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,85
(s, 2H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H).
Los siguientes intermedios se prepararon
esencialmente de la misma forma que se describe en la Preparación
17. Los ácidos bencenborónicos sustituidos, que no están disponibles
en el mercado, se prepararon a partir de los yodobencenos
sustituidos correspondientes y de borato de triisopropilo mediante
reacciones de acoplamiento de Suzuki que son conocidas en la técnica
o como se describe en este documento.
aceite amarillo; rendimiento del 61%
aceite amarillo; rendimiento del 63%.
aceite amarillo; rendimiento del 60%
sólido amorfo; rendimiento del 94%.
aceite amarillo que se solidifica tras reposo:
rendimiento del 60%.
aceite; rendimiento del 66%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 8,07 (s, 1H),
7,64-7,13 (m, 9H), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,35
(t, J = 8 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7 Hz,
3H).
aceite amarillo; rendimiento del 63%.
aceite amarillo; rendimiento del 60%.
aceite amarillo; rendimiento del 61%.
sólido resinoso amarillo; rendimiento del
40%.
Se preparó
(5-cloro-2-nitrofenil)acetonitrilo
a partir de 4-cloronitrobenceno y
4-clorofenoxiacetonitrilo de acuerdo con el
procedimiento conocido en la técnica (M. Makosza, J. Winiarski, J.
Org. Chem. 1984, 49, 1494). A una suspensión de 13,8 g
(0,1 mol) de carbonato potásico anhidro en 100 ml de acetonitrilo,
se añadieron sucesivamente 100 mg de
8-corona-6, 3,93 g (20,0 mmol) de
(5-cloro-2-nitrofenil)acetonitrilo
y 4,15 g (21,95 mmol) de bromuro de 3-fluorobencilo.
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche y los sólidos se
retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión
reducida y el residuo se agitó con una pequeña cantidad de etanol,
dando el compuesto del título cristalino de color amarillo pálido,
que se recogió por filtración, se lavó con etanol frío y se secó al
vacío.
Rendimiento: 4,9 g (80%).
Excepto cuando se indica, los siguientes
intermedios (Preparaciones 29-31) se prepararon
esencialmente de la misma forma que se describe para la Preparación
28, a partir de
(5-cloro-2-nitrofenil)acetonitrilo
y los correspondientes haluros de bencilo:
rendimiento: 52%: sólido cristalino de color
amarillo pálido.
rendimiento: 35%; cristales de color amarillo
pálido.
La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura
ambiente y el compuesto del título se purificó por cromatografía en
gel de sílice con hexano/acetato de etilo 7:3, dando un aceite
amarillo, que se solidificó lentamente tras reposo.
Rendimiento:98%.
A una solución de 4,6 g (15,1 mmol)
1-(5-cloro-2-nitrofenil)-2-(3-fluorofenil)propionitrilo
en 75 ml de DMSO seco, se añadieron 2,4 g (60 mmol) de hidróxido
sódico en polvo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente y se vertió con agitación en 800 ml de ácido clorhídrico 2
N. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con
agua y se secó al vacío. El 1-hidroxiindol del
título se purificó por cromatografía en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo 7:3, dando 3,6 g (83%) de un sólido
cristalino de color beige; MS 286 (M^{+}).
Los siguientes intermedios (Preparaciones
33-35) se prepararon esencialmente de la misma forma
como se describe anteriormente para la Preparación 32:
rendimiento: 68%; sólido cristalino beige; MS 336
(M^{+}).
rendimiento; 98% de
1-hidroxiindol, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación cromatográfica adicional; MS 394 (M^{+}).
rendimiento: 63%: sólido cristalino de color
castaño
Una mezcla de 1,3 g (4,53 mmol)
5-cloro-3-ciano-2-(3-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-indol
y 15 ml de fosfito de trimetilo se calentó durante 4 h a 100ºC. Se
concentró a presión reducida y se obtuvo el indol del título a
partir del residuo por cromatografía en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo 4:1. Se recristalizó por agitación con
acetato de etilo, dando 455 mg (37%) de un sólido cristalino; MS 270
(M^{+}).
Los siguientes 2-fenilindoles
(Preparaciones 37-39) se prepararon esencialmente de
la misma forma que se ha descrito anteriormente para la Preparación
36:
rendimiento: 73%; cristalización con agitación
con etanol; MS 320 (M^{+}).
El compuesto se aisló por cristalización en
etanol sin purificación cromatográfica adicional.
Rendimiento: 51%; MS 378 (M^{+}).
El compuesto se aisló de la misma forma como se
ha mencionado anteriormente con el isómero
3-yodo.
Rendimiento: 75%.
Se preparó 5-clorobenzofurano por
calentamiento 4-clorofenoxiacetaldehído
dimetilacetal en ácido polifosfórico; rendimiento: 73%.
A una solución de 8,8 g (57,7 mmol) de
5-clorobenzofurano en 250 ml de éter seco, se le
añadieron 7,32 g (63,0 mmol) de tetrametiletilenodiamina (TMEDA). La
solución se mantuvo por debajo de-60ºC en una
atmósfera de argón, mientras se añadía gota a gota una solución de
butillitio 1,6 M en hexano. Se calentó a-10ºC
durante 45 min y se agitó a esta temperatura durante otros 30 min.
La mezcla se enfrió otra vez por debajo de-60ºC,
seguido de la adición gota a gota de 35,7 g (190 mmol) de borato
triisopropilo. Después del calentamiento a temperatura ambiente, la
mezcla se inactivó con 70 ml de ácido clorhídrico y se agitó durante
1 hora. La capa orgánica se lavó sucesivamente tres veces con ácido
clorhídrico 2 N, dos veces con agua y se extrajo con una solución de
hidróxido sódico 2 N. La capa alcalina acuosa se llevó hasta un pH 5
y se extrajo con terc-butilmetil éter. Todas las
capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío, dando el ácido borónico cristalino amarillo
pálido el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Rendimiento: 9,4 g (83 %): MS 196 (M^{+})
Una mezcla de 1,4 g (7,13 mmol) del ácido
5-clorobenzofuranborónico, 1,24 g (5,30 mmol) de
4-yodoanisol, 150 mg de
Pd(PPh_{3})_{4}, 7,1 ml de una solución acuosa de
carbonato sódico 1 M y 25 ml de 1,2-dimetoxietano se
calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC en una atmósfera
de argón durante una noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró a presión reducida, se obtuvieron 600 mg del
benzofurano del título mediante cristalización en acetato de etilo y
se obtuvieron otros 250 mg a partir de las aguas madre, después se
cromatografió en gel de sílice con hexano.
Rendimiento total: 850 mg (62%).
Los siguientes compuestos o Preparaciones
41-44 se prepararon esencialmente de la misma forma
por la reacción de acoplamiento con los yodobencenos
correspondientes:
rendimiento: 600 mg (15,5%) a partir de 3,5 g
(14,7 mmol)
1-cloro-2-yodobenceno;
cristales incoloros, MS 262 (M^{+}).
rendimiento: 370 mg (27%).
rendimiento: 1,06 g (76%)
rendimiento: 850 mg (66%).
Una mezcla de 10,0 g (47 mmol) de bromuro de
4-metilfenacilo, 6,8 g (47 mmol) de
4-clorotiofenol y 6,5 g (47 mmol) de carbonato
potásico anhidro en 100 ml de DMF seco se agitó durante 3 h a 80ºC.
Se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El
concentrado se agitó en agua y el sólido resultante se retiró por
filtración, se lavó con agua y se recristalizó en etanol, dando 10,7
g (82%) del compuesto del título bruto.
Una mezcla de 9,7 g (35 mmol) de
2-(4-clorofeniltio)-1-(4-metilfenil)etanona
y 125 ml de ácido fosfórico se calentó a 120ºC durante 24 h. Se
enfrió y se inactivó con 125 g de hielo. Después de 30 minutos de
agitación se añadieron 100 ml de acetato de etilo y se agitó
vigorosamente de nuevo. El precipitado formado se filtró con
succión, se lavó sucesivamente con agua y acetato de etilo, y se
secó al vacío, dando 2,6 g (29%) del benzotiofeno del título.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en la Preparación 45, etapa A, a partir de
4-fluorotiofenol.
Rendimiento: 7,8 g (64%).
El benzotiofeno se preparó de la misma forma que
la descrita en la Preparación 45, etapa B, a partir de 7,8 g (30
mmol) de
2-(4-fluorofeniltio)-1-(4-metilfenil)etanona.
Durante procedimiento de tratamiento, la capa orgánica se lavó con
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El compuesto del
título se recristalizó en acetato de etilo.
Rendimiento: 0,95 g (13%).
Se preparó 5-clorobenzotiofeno
mediante procedimientos conocidos en la técnica (J. Heterociclic
Chem. 1988, 25, 1271). Se disolvieron 1,68 g (9,96
mmol) del compuesto en 20 ml de éter seco y la solución se mantuvo
en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, mientras se
añadían gota a gota 6,25 ml (10 mmol) de una solución de butillitio
1,6 M en hexano. Se agitó durante 30 min, se enfrió
a-30ºC seguido de la adición lenta de 1,60 g (10,0
mmol) de bromo. Después de 30 min con agitación a esta temperatura,
se detuvo la refrigeración y la mezcla se lavó con una solución
acuosa de tiosulfato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo el benzotiofeno
del título, después se cromatografió en gel de sílice con hexano,
dando 1,65 g (67%) de aceite incoloro, que se solidificó
lentamente.
A una solución de 1,03 g (4,16 mmol) de
2-bromo-5-clorobenzotiofeno
en 12 ml de DME en una atmósfera de argón, se le añadió 1,0 g (6,4
mmol) de ácido 2-clorobenzenoborónico, 88 mg
Pd(PPh_{3})_{4} y 6,4 ml de una solución acuosa de
bicarbonato sódico 1 M y la mezcla se calentó durante una noche a
100ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de la
refrigeración, se añadieron 20 ml de acetato de etilo seguido de
agitación vigorosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico,
se concentró al vacío y el compuesto del título se purificó por
cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo 97:3,
dando 1,1 g (95%) de aceite incoloro, que solidificó lentamente; MS
278 (M^{+})
El compuesto se preparó esencialmente de una
forma similar a la descrita en la Preparación 48, etapa C a partir
de 9,12 g (59,9 mmol) de 5-fluorobenzotiofeno que se
preparó mediante procedimientos conocidos (J. Heterocyclic Chem
1993, 30 1085).
Rendimiento: 5,35 g (39%); aceite incoloro, que
solidificó lentamente.
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la descrita en la Preparación 48, etapa B a partir de 0,97
g (4,2 mmol) de
2-bromo-5-fluorobenzotiofeno.
Rendimiento: 0,59 g (53,5%); sólido cristalino
incoloro; MS 262 (M^{+})
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la descrita en la Preparación 48, etapa B a partir de 2,06
g (8,32 mmol) de
2-bromo-5-clorobenzotiofeno
y 2,44 g (17,95 mmol) de ácido
4-metilbencenoborónico y se aisló mediante
cristalización en acetato de etilo.
Rendimiento: 1,7 g (79%).
Una mezcla de 12,86 g (100 mmol)
4-clorofenol, 11,1 g (100 mmol) de
2,3-dicloropropeno y 16,6 g (120 mmol) de carbonato
potásico anhidro en 50 ml de acetona se calentó a reflujo durante
una noche. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 200 ml de
terc-butimetil éter y se lavó sucesivamente
dos veces con 100 ml de NaOH al 5% y con agua. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 13,4 g (66%) del
éter alílico del título en forma de un aceite amarillo.
Una mezcla de 13,4 g (66,0 mmol) de
2-cloro-3-(4-clorofenoxi)propeno
y 75 ml de N,N-dietilanilina se calentó a 210ºC
durante una noche. Después de la refrigeración, se diluyó con 400 ml
de terc-butilmetil éter y se extrajo tres
veces con 250 ml de ácido clorhídrico al 10%. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un aceite
pardo, que se calentó durante 8 h a 85ºC con 65 ml de ácido
clorhídrico concentrado. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y
200 ml de terc-butil éter, se llevó hasta un
pH 10 con NaOH al 30% y se agitó vigorosamente. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se
cromatografió en gel de sílice con hexano, dando 5,5 g (50%) del
benzofurano del título en forma de un aceite incoloro.
Los siguientes compuestos, Preparaciones
53-55, se prepararon esencialmente de una forma
similar a la descrita para la Preparación 52, etapa A:
rendimiento: 25,6 g (59%) a partir de 26,0 g (232
mmol) 4-fluorofenol.
rendimiento: 20,5 g (93%) a partir de 14,6 g
(100 mmol) 4-clorotiofenol; aceite de color
amarillo.
rendimiento: 19,8 g (98%) a partir de 12,8 g (100
mmol) 4-fluorotiofenol
Excepto cuando se indica, los siguientes
intermedios, Preparaciones 56-58, se prepararon
esencialmente de la misma forma que se describe en la Preparación
52, etapa B:
a partir de 25,6 g (137 mmol)
2-cloro-3-(4-fluorofenoxi)propeno
rendimiento: 11,1 g (54%); aceite incoloro
a partir de 20,5 g (93,6 mmol)
2-cloro-3-(4-clorofeniltio)propeno
con la modificación de que no se requirió calentamiento en ácido
clorhídrico.
rendimiento: 11,0 g (64%); cristales
incoloros
a partir de 19,8 g (97,7 mmol)
2-cloro-3-(4-fluorofeniltio)propeno
sin calentamiento en ácido clorhídrico.
rendimiento: 9,9 g (61%); cristales incoloros
Una solución de 2,73 g (14,95 mmol) de
5-cloro-2-metilbenzotiofeno
y 2,67 g (15,0 mmol) NBS en 100 ml de tetracloruro de carbono se
calentó a 70ºC y se le añadió una cantidad catalítica de peróxido
de dibencilo. Después de 30 minutos a reflujo, los sólidos se
retiraron por filtración. El disolvente se retiró por filtración. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en 100 ml de
hexano caliente y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad,
dando 3,8 g (97%) del compuesto del título en forma de un sólido
incoloro.
Una mezcla de 2,50 g (9,56 mmol) de
2-bromometil-5-clorobenzo[b]tiofeno
y 2,51 g (9,57 mmol) de trifenilfosfina en 50 ml de xileno se
calentó a 140ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente, y la sal de fosfonio se retiró por
filtración, se lavó sucesivamente con xileno y
terc-butilmetil éter y se secó al vacío.
Rendimiento: 2,7 g (54%).
A 20 ml de 1,2-epoxibutano que
contenía una pequeña cantidad de
terc-butóxido potásico se le añadió en
unaatmósfera de argón 1,0 g (1,9 mmol) de la sal de fosfonio y 0,19
g (1,9 mmol) de hexanal, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 4
horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se
disolvió en diisopropil éter. Después de la filtración, el filtrado
se concentró a presión reducida. El concentrado se eluyó a través de
una columna en gel de sílice con hexano y el eluyente se concentró,
dando 0,36 g (72%) del benzotiofeno del título en forma de una
espuma incolora; MS 264 (M^{+}).
A una solución de 0,36 g (1,36 mmol) de
5-cloro-2-(hepten-1-il)benzo[b]tiofeno
en 50 ml de metanol se le añadieron 5 g (15 mmol) de resina de
intercambio de borohidruro y 375 mg (1,51 mmol) de acetato de
Ni(II) tetrahidrato y la mezcla se calentó a reflujo durante
1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y la resina se retiró por
filtración. La resina se calentó dos veces con 50 ml de metanol y
los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El
residuo se eluyó a través de una columna de gel de sílice con hexano
y el eluyente se evaporó, dando 175 mg (48%) del compuesto del
título en forma de un aceite resinoso incoloro; MS 266
(M^{+}).
Una suspensión de 0,88 g (6,6 mmol) de AlCl_{3}
anhidro en 20 ml de CS_{2} se mantuvo por debajo de 5ºC, mientras
se añadían 0,72 g (6,6 mmol) de cloroformiato de etilo. Después de
15 min a esa temperatura, se añadieron 0,85 g (3,3 mmol) de
5-cloro-2-(4-metoxifenil)benzofurano
en 10 ml de CS_{2} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. Se inactivó con hielo triturado y se extrajo con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El compuesto
del título se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice
con hexano/acetato de etilo 95:9 en forma de una aceite rojo que
solidificó lentamente tras reposo.
Rendimiento: 0,43 g (36%): MS 362 (M^{+})
Los siguientes ditiocarboxilato intermedios,
Preparaciones 61-73, se prepararon esencialmente de
la misma forma que se describe para la Preparación 60, a partir de
los benzofuranos o benzotiofenos correspondientes.
rendimiento: 67%: aceite naranja.
rendimiento: 70% aceite rojo que solidificó tras
reposo; MS 366 (M^{+}).
rendimiento: 15%; aceite rojo MS 366
(M^{+}).
rendimiento: 72%: aceite rojo; MS 346
(M^{+}).
rendimiento: 33%: sólido cristalino rojo; MS 270
(M^{+}).
rendimiento: 24%; aceite rojo.
rendimiento: 35%; aceite rojo; MS 286
(M^{+}).
rendimiento: 32%; aceite rojo; MS 270
(M^{+}).
rendimiento: 29%; aceite rojo; MS 362
(M^{-}).
rendimiento: 23%; aceite rojo; MS 346
[M^{+}].
rendimiento: 6%; aceite rojo; MS 347
(M^{+}-Cl).
rendimiento: 32%; aceite rojo; MS 331
(M^{+}-Cl).
rendimiento: 66%; aceite rojo.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 89, etapa 1. Rendimiento del
61%, aceite amarillo. M.S. 276.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 89, etapa 1. Rendimiento del
54%, aceite amarillo. M.S. 276.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 89, etapa 1. Rendimiento del
55%, aceite amarillo. M.S. 276.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 89, etapa 2. Rendimiento del
48%, aceite amarillo. M.S. 276.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 89, etapa 2. Rendimiento del
38%, aceite amarillo. M.S. 276.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 89, etapa 2. Rendimiento del
44%, aceite amarillo. M.S. 276.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 90, etapa 1. Rendimiento del
28%, aceite amarillo, p.f. 83-84ºC, M.S. 289.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 90, etapa 1. Rendimiento del
24%, aceite amarillo, p.f. 86-87ºC, M.S. 289.
El compuesto se preparó esencialmente de la misma
forma que la descrita en el ejemplo 90, etapa 1. Rendimiento del
28%, aceite amarillo, p.f. 93-94ºC, M.S. 289.
Una mezcla de 3,8 g (12,88 mmol) de
7-bromo-3-hidroxinaftalen-3-carboxilato
de etilo, 3,0 g (15,5 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-cloropropano
(preparado de acuerdo a Helv. Chim. Acta 76 (1993), 1644),
2,0 g (14,5 mmol) de carbonato potásico y una cantidad catalítica de
yoduro potásico en 20 ml de DMF seco se agitó a 90ºC durante 6
horas. Se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo
y las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El
intermedio se purificó por cromatografía en gel de sílice con
tolueno/acetona 9:1, dando 5,8 g (100%) de un aceite amarillo, que
solidificó rápidamente tras reposo.
Los siguientes intermedios se prepararon
sustancialmente de la misma forma:
a partir de
7-bromo-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato
de etilo y
1-cloro-2-metiltioetano;
rendimiento: 91%; MS 369 y 371 (M^{+} + 1).
a partir de
7-bromo-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato
de etilo y clorhidrato de
1-cloro-2-dimetilaminoetano;
rendimiento: 49% MS 366 y 368 (M^{+} + 1).
a partir de
4-bromo-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato
de etilo y
1-cloro-2-metiltioetano;
rendimiento: 21%: MS 369 y 371 (M^{+} + 1).
a partir de
4-bromo-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato
de etilo y yoduro de propilo; rendimiento: 61%.
El intermedio se preparó a partir de
4-bromo-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato
de etilo y yoduro de butilo con un rendimiento casi cuantitativo y
se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 6,6 g (14,6 mmol) de
bromonaftaleno en 100 ml de dioxano se le añadieron sucesivamente en
una atmósfera de argón 22 ml de una solución de carbonato sódico
acuoso 2 M y 2,0 g de Pd(PPh_{3})_{4}. La mezcla
se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de
adición de 3,0 g (22,0 mmol) de ácido
4-metilbencenoborónico. Después de 6 horas en
agitación a 80ºC, el disolvente se retiró al vacío, y el intermedio
del título se purificó por cromatografía en gel de sílice con
tolueno/acetona 97:3, dando 4,5 g (66,5%) de un aceite amarillo, que
solidificó rápidamente tras reposo.
Los siguientes intermedios se prepararon
sustancialmente de la misma forma:
rendimiento: 61%; aceite amarillo pálido; MS 384
(M^{+})
El compuesto se cristalizó por agitación del
residuo con pequeñas cantidades de éter y se usó en la siguiente
etapa sin purificación cromatográfica adicional; MS 378
(M^{-}+1).
rendimiento: 47,5%; MS 435 (M^{+} + 1)
rendimiento: 77%
rendimiento: 95%; MS 383 (M^{+} + 1)
A una solución del éster etílico del ácido
3-(1H-indol-3-il)propiónico
(1,6 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml) se le añadió
sucesivamente carbonato de cesio (2,35, 7,3 mmol) y cloruro
2,4-diclorobencilo (1,0 ml, 7,3 mmol). La mezcla se
calentó a 70ºC durante 15 horas y después de la refrigeración, se
vertió agua (250 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Las
soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
evaporaron. El aceite pardo restante se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Una solución de trimetil aluminio en tolueno (3,2
ml) se diluyó con tolueno seco (30 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió
1,2-diaminoetano (0,43 ml). La mezcla se llevo a
temperatura ambiente y se añadió lentamente una solución de 2,5 g de
éster etílico del ácido
3-\{1-(2,4-diclorobencil)-1H-indol-3-il]propiónico
en tolueno seco (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 15 horas, se enfrió y se hidrolizó cuidadosamente con agua
(20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó. El producto bruto se cromatografió en una columna usando
sucesivamente cloruro de metileno/etanol/hidróxido amónico acuoso
50:49:1 y 50:43:7 respectivamente, produciendo el producto del
título.
Con fines aclarativos, como se describe en las
siguientes realizaciones del ejemplo 2, las variables `X' e `Y' se
pretende que sean como se ilustra:
Una mezcla de 2,4 g (5,18 mmol) del
naftalen-2-carboxilato de etilo y 25
ml de etilenodiamina se calentó a 90ºC durante una noche. El exceso
de diamina se retiró por destilación al vacío, y el
2-aminoetilamida bruta restante se agitó con acetato
de etilo, se recogió por filtración y se secó al vacío, dando 2,0 g
(81%) de cristales incoloros. 1,6 g (3,35 mmol) de la amida se
calentaron con 6 ml de HMDS en una atmósfera de argón a 130ºC
durante una noche. Después de la refrigeración, la mezcla se diluyó
con etanol y se concentró al vacío. La imidazolina del título se
cristalizó en acetato de etilo, dando 470 mg de cristales amarillos
pálidos junto con 170 mg de un material resinoso amarillo, que se
obtuvo después de la cromatografía (diclorometano/etanol 7:3) a
partir de las aguas madre.
Rendimiento total 640 mg (42%), p.f.
106-109ºC; MS 459 (M^{-}).
Las siguientes imidazolinas se prepararon
sustancialmente de una forma similar:
Se obtuvo el intermedio
2-aminoetilamida con un rendimiento del 91% en forma
de una sólido cristalino amarillo parto (MS 399 (M^{+}+1)) y se
cicló por calentamiento en HMDS.
Rendimiento: 14%; sólido cristalino de color
amarillo, p.f. 136ºC; MS 381 (M^{+}+1)
Se cristalizó por agitación el intermedio
2-aminoetilamida con éter; rendimiento:46% MS 392
(M^{+}+1)
La imidazolina de título se preparó por ciclación
con HMDS siguiendo el tratamiento de HCl en éter. Después de la
dilución se cristalizó con éter. Rendimiento: 3%: cristales
amarillos pálidos, p.f. 148ºC: MS 374 (M^{+}+1)
Se obtuvo el intermedio
2-aminoetilamida con un rendimiento del 67% MS 449
(M^{+}+1).
El clorhidrato del título se formó por agitación
con HCl éter/etanol y después se cristalizó con más adición de
éter.
Se obtuvo el intermedio
2-aminoetilamida con un rendimiento cuantitativo
después de la purificación cromatográfica con un gradiente de
diclorometano/amoniaco etanólico 99:1 a 95:5 y la ciclación se
realizó por agitación de una solución de diclorometano a temperatura
ambiente durante 14 días en presencia de yoduro de TMS y
dietilaminometil poliestireno. El compuesto de título se purificó
mediante cromatografía en una columna en gel de sílice con un
gradiente de diclorometano/amoniaco etanólico 99:1 a 92:8.
Rendimiento: 29%; aceite beige.
Se obtuvo el intermedio
2-aminoetilamida después de purificación
cromatográfica con un gradiente de diclorometano/amoniaco etanólico
99:1 a 90:10 con un rendimiento del 88%; MS 397 (M^{+}+1). La
conversión a la imidazolina se realizó con yoduro de TMS y
dietilaminometil poliestireno de la misma forma que la descrita en
este documento en el ejemplo 2d. El compuesto del título se purificó
mediante cromatografía con diclorometano seguido de
diclorometano/amoniaco etanólico 95:5.
Rendimiento: 39%, aceite amarillo pálido; MS 379
(M^{+}+ 1).
Una solución de 0,2 g (0,435 mmol) del carbamato
de la etapa anterior en 2 ml de diclorometano y 1 ml de ácido
trifluoroacético se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
El disolvente se retiró al vacío, y la imidazolina del título se
cristalizó en etanol, dando 110 mg de cristales incoloros. Se obtuvo
otra extracción de 100 mg de cristales amarillos pálidos a partir de
las aguas madre con etanol/acetato de etilo.
Rendimiento total: 210 mg (82%), p.f.
204-5ºC (desc.); MS 359 (M^{-}).
Como se usa en este documento, las variables
``X'' e ``Y'' se refieren a la estructura mostrada en el ejemplo 2,
anterior.
Una solución de 100 mg (0,263 mmol) de
2-[7-(4-fluorofenil)-3-(2-metiltioetoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol
en 3,5 ml de metanol se enfrió a 0ºC, mientras se añadían gota a
gota 500 mg de oxone en 2,7 ml de agua. Se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h, se concentró a presión reducida, se diluyó con
agua y después se ajustó hasta un pH 7-8 con una
solución de bicarbonato sódico extraído con diclorometano. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con salmuera y con agua, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró, dando la sulfona del título en
forma de un aceite, que cristalizó por agitación con pequeñas
cantidades de éter.
Rendimiento: 13 mg (12%); cristales amarillos,
p.f. 127ºC: MS 413 (M^{+} + 1)
Se preparó el ácido
3-hidroxi-4-metil-2-naftoico
de acuerdo a un procedimiento descrito en la bibliografía (Izv.
Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. 22 (1979), 786;
Farmaco, Ed. Sci. 33 (1978), 822) y se esterificó con metanol
usando condiciones convencionales, dando
3-hidroxi-4-metil-2-naftoato
de metilo. Una suspensión de 300 mg (1,39 mmol) de este éster, 263
mg (1,55 mmol) de yoduro de propilo y 215 mg (1,55 mmol) de
carbonato potásico seco en 60 ml de butanona absoluta se agitó a
60ºC durante 5 días. Después de la adición de las mismas cantidades
de yoduro de propilo y carbonato potásico se continuó la agitación a
60ºC durante 2 días más. Las sales inorgánicas se retiraron por
filtración, se lavaron con acetona, y junto con pequeñas cantidades
de gel de sílice, el filtrado se evaporó a sequedad. El polvo
restante se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando hexano seguido de un gradiente de
hexano/terc-butilmetil éter hasta 9:1.
Rendimiento: 280 mg (78%).
Una mezcla de 280 mg (1,08 mmol) de
4-metil-3-propoxinaftaleno-2-carboxilato
de metilo y 2 ml de etilenodiamina se calentó a 80ºC durante una
noche. La diamina en exceso se retiró a presión reducida y la
2-aminoetilamida intermedia se purificó por
cromatografía en gel de sílice con diclorometano seguido de un
gradiente de diclorometano/amoniaco etanólico hasta 9:1.
Rendimiento: 270 mg (87%).
Una mezcla de 60 mg (0,21 mmol) de la amida, 200
mg (0,6 mmol) de resina de dietilaminometil poliestireno y 86 \mul
(0,6 mmol) de yoduro de TMS en 2 ml de diclorometano se agitó a
temperatura ambiente durante 5 días. Después de la adición de otros
100 mg de resina y 43 \mul de yoduro se continuó la agitación
durante 7 días. La resina se retiró por filtración, se lavó
sucesivamente con diclorometano y etanol y el filtrado se concentró
a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo después de
cromatografía en gel de sílice con diclorometano/amoniaco etanólico
9:1
Rendimiento: 23 mg (41%) sólido cristalino
beige.
Como se usa en este documento, las variables
``X'' e ``Y'' se refieren a la estructura mostrada anteriormente en
este documento en el ejemplo 5.
Una solución de 960 mg (5 mmol) de
2-cloroquinolin-3-carbaldehído,
570 mg (0,5 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} y 1,2 g de
ácido bencenoborónico en una mezcla de 7,5 ml de una solución acuosa
de bicarbonato sódico 2 M y 20 ml de dioxano se calentó durante 4 h
a 95ºC. Se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó
y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice con un
gradiente de hexano/ acetato de etilo 98:2 a 90:10, dando 1,05 g
(90%) del aldehído del título.
Una solución de 100 mg (0,366 mmol) del aldehído
de la etapa anterior y 0,25 ml de etilenodiamina en 3 ml de
nitrobenceno se calentó durante 60 h a 150ºC. El disolvente se
retiró por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando
hexano como eluyente. Después de la evaporación, el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna sobre gel de sílice
con un gradiente de diclorometano/amoniaco etanólico 99:1 a
90:10
Rendimiento: 9 mg (7%; aceite pardo.
Los dos ejemplos mostrados a continuación se
prepararon sustancialmente de la misma forma, mediante reacción de
acoplamiento de Suzuki con
2-cloroquinolina-3-carbaldehído
seguido de la formación de la imidazolina:
sólido amorfo beige.
Sólido amorfo beige
Además de las correspondientes imidazolinas, los
siguientes imidazoles se han aislado a partir de la mezcla de
reacción después de la separación cromatográfica.
Sólido amorfo pardo.
Aceite pardo
Se añadió una mezcla de
5-cloro-2-metilindol
(30,1 g, 0,18 mole) y
1-acetil-imidazolidin-2-ona
(14 g, 0,18 mole) a oxicloruro de fósforo (178 ml) y se calentó a
50ºC. Después de 5 horas, el oxicloruro de fósforo se evaporó. El
residuo se trató cuidadosamente con etanol (250 ml) y se mantuvo a
reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida
hasta la mitad del volumen original para obtener un precipitado, que
se recogió sobre un filtro. El residuo cristalino se trató con agua,
se lavó con acetato de etilo, se trató con hidróxido sódico 2 N
hasta un pH de 11 y se agitó durante una noche. El precipitado se
filtró, se lavó con agua y t-butilmetil éter y se
secó, dando el producto (10,9 g, 26%), p.f. 213ºC
^{1}H RMN (DMSO): d 2,5 (s, 3H, CH_{-31}),
3,55 (s, 4H, 2xCH_{2}), 6,30 (a, 1H, imidazolin), 7,04 (d, 1H,
8,00 (s, 1H, H-4), 11,57 (b, 1H,
NH-indol); MS (Ei 70eV) m/Z 233 M+.
Los siguientes ejemplos se prepararon
sustancialmente de acuerdo con el ejemplo 6 y los procedimientos y
métodos descritos en este documento
\vskip1.000000\baselineskip
| Ej. Nº | Estructura Mol. | Rend. | p.f. | MS | |
| 6ª | Clorhidrato de 2-metil-3- | 50% | 301-303ºC | 199 M+ | |
| (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) | |||||
| 1H-indol | |||||
Tabla
(continuación)
| Ej. Nº | Estructura Mol. | Rend. | p.f. | MS | |
| 6c | 5-Metoxi-3-(4,5-dihidro-1H- | 14,60% | 214ºC | 229 M+ | |
| imidazol-2-il) | |||||
| -1H-indol | |||||
Tabla
(continuación)
| Ej. Nº | Estructura Mol. | Rend. | p.f. | MS | |
| 6g | Clorhidrato de 3- | 25% | 350ºC | 267 M+ | |
| (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) | |||||
| -2-metil-5-trifluorometil-1H-indol | |||||
Tabla
(continuación)
| Ej. Nº | Estructura Mol. | Rend. | p.f. | MS | |
| 6k | Clorhidrato de 4-cloro-3- | 66,00% | >250ºC | 233 M+ | |
| (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) | |||||
| -2-metil-1H-indol | |||||
Tabla
(continuación)
| Ej. Nº | Estructura Mol. | Rend. | p.f. | MS | |
| 6o | 5-cloro-3-(4,5-dihidro- | 7,10% | 176ºC | 247 M+ | |
| 1H-imidazol-2-il) | |||||
| 2-etil-1H-indol | |||||
Tabla
(continuación)
| Ej. Nº | Estructura Mol. | Rend. | p.f. | MS | |
| 6s | 5-Cloro-2-(2-clorofenil)-3- | 6% | 257ºC | 330 M+ | |
| (4,5-dihidro-1H-imidazol-2- | |||||
| il)-1H-indol | |||||
Tabla
(continuación)
| Ej. Nº | Estructura Mol. | Rend. | p.f. | MS | |
| 6w | Clorhidrato de 5-cloro-3- | 62,80% | >310ºC | 301 M+ | |
| (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) | |||||
| -2-(2-tienil)-1H-indol | |||||
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro-1H- | 40% | 278 | >320 | |
| (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) | ||||
| -7-bromo-2-metil-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro-1H- | 54% | 326 | 317 | |
| imidazol-2-il)-5-cloro | ||||
| -2-(3-metoxifenil)-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| 3-(4,5-dihidro-1H- | 48% | 333 | >242 | |
| imidazol-2-il)-5-cloro-2- | ||||
| (2-metoxietoxifenil)-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro | 62% | 370 | 335 | |
| -1H-imidazol-2-il)-5-cloro-2- | ||||
| (4-metoxietoxifenil)-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| 3-(4,5-dihidro-1H- | 58% | 330 | 258 | |
| imidazol-2-il)-5-cloro-2- | ||||
| (3-clorofenil)-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro- | 34% | 371 | >310 | |
| 1H-imidazol-2-il)-2-(2,5- | ||||
| dicloro-tien-3-il)-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol | 44% | 310 | 254-256 | |
| -2-il)-5-cloro-7-metil | ||||
| 2-fenil-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro-1H- | 45% | 344 | 302 | |
| imidazol-2-il)-5-cloro-7-metil-2- | ||||
| (2-clorofenil)-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro-1H- | 56% | 344 | >310 | |
| imidazol-2-il)-5-metil-2- | ||||
| (2,4-diclorofenil)-1H-indol | ||||
Tabla
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | M+ | ºC | ||
| Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro-1H- | 45% | 360 | >300 | |
| imidazol-2-il)-5,7-dicloro-2- | ||||
| (4-metoxifenil)-1H-indol | ||||
Se preparó usando sustancialmente los
procedimientos descritos anteriormente, produciendo un producto en
forma de cristales incoloros, p.f. >280ºC (desc.); MS 318
(M^{+}+1).
Para fines de purificación, la base se transformó
en varios casos en la sal HCl de una forma convencional.
Una mezcla de 1,18 g (4,8 mmol) de
(2,5-dimetilindol-3-il)acetato
de etilo y 7,5 ml de etilenodiamina se calentó a 115ºC durante una
noche. El exceso de etilenodiamina se retiró a presión reducida y el
residuo se cromatografió con 1:1 de CH_{2}Cl_{2}-(EtOH +
NH_{3} etanólico al 10%). La fracción pura de
N-(2-aminoetil)-(2,5-dimetilindol-3-il)acetamida
obtenida (1,2 g) se trató con 15 ml de hexametildisilazina (HMDS) a
reflujo suave (130ºC) durante una noche.
La mezcla se concentró a sequedad, se disolvió en
EtOH y se trató con HCl etéreo para acidificar. La adición de éter
en 3 porciones indujo cristales de color pardo claro. Rendimiento:
39%; p.f. 245-7ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}), d 11,02 (s a, 1H), 9,94 (s a, 2H),
7,23 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,79 (s, 1H), 2,36 (s, 6H). 1
Excepto cuando se indica, los compuestos de los
siguientes ejemplos 7a a 7d se prepararon de una forma
sustancialmente similar a la del Ejemplo 7.
Se obtuvo la imidazolina con un rendimiento del
9,3% en forma de un sólido cristalino beige, p.f.
265-266ºC, usando POCl_{3} en lugar de HMDS.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d
11,18 (s a, 1H), 9,60 (s muy a, 2H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz,1H),
6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 4H), 2,39
(s, 3H); MS 213 (M_{8}^{+})
Rendimiento: 11% sólido cristalino beige, p.f.
215-216ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) d 10,98 (s a, 1H), 10,00 (s a, 2H),
7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,67 (dd, J
= 8,5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s,
4H), 2,36 (s, 3H); MS 243 (M_{8}^{+}).
El compuesto se preparó con un rendimiento del
33% mediante calentamiento en HMDS con adición de una gota de
cloruro de TMS, p.f. 259-261ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d
10,87 (s a, 1H), 10,26 (s a, 2H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz,1H), 6,94
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,01 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,335 (s, 3H); MS 227
(M_{8}^{+}).
El compuesto se preparó mediante calentamiento en
HMDS con adición de una gota de cloruro de TMS. Rendimiento del 55%;
sólido cristalino beige, p.f. 274-276ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d
10,70 (s a, 1H), 10,36 (s a, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,06 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 8,5, J = 2,5 Hz, 1H),
3,77 (s, 7H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 (t, J =
7,5 Hz, 2H); 2,32 (s, 3H); MS 257 (M_{8}^{+})
Los siguientes ejemplos 8-10 se
realizaron sustancialmente de acuerdo con el ejemplo 7. Como se usa
en estos ejemplos, las variables ``X'' y/o ``n'' se refieren a la
estructura mostrada en el Ejemplo 7.
Rendimiento: 21%, p.f.
274-5ºC
Rendimiento: 4,8%, p.f.
279-281ºC.
Rendimiento; 23%, p.f.
287-9ºC
Los siguientes ejemplos 11-15 se
realizaron sustancialmente de acuerdo con el ejemplo 7 con la
excepción de que se añadió una gota de TMSCl a HMDS y se calentó a
120ºC en la reacción de formación de imidazolina . Como se usa en
estos ejemplos, las variables ``X'' y/o ``n'' se refieren a la
estructura mostrada en el ejemplo 7.
Rendimiento: 46%, p.f. 292,4ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) d 10,73 (s a, 1H), 10,30 (s a, 2H),
7,24 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 4H), 2,99 (t J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t,
J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Rendimiento: 48%, p.f. 323,5ºC.
Rendimiento: 69%, p.f. >330ºC.
Rendimiento: 375, p.f. > 325ºC.
Rendimiento: 9.05, p.f. > 310ºC.
Se calentó a reflujo durante 16 horas una
solución de 81 g (0,3 mol) de ácido
7-bromo-3-hidroxi-2-naftoico
en 600 ml de EtOH seco y 60 ml de ácido sulfúricoconcentrado. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (4000
ml) y se neutralizó con NaHCO_{3}. El sólido se separó por
filtración y se secó en una cámara de secado, produciendo 75,3 g
(85%) del compuesto del título.
A una solución de 59 g (0,2 mol) del compuesto
mencionado anteriormente en 400 ml de dimetilformamida se le
añadieron 27,6 g (0,2 mol) de carbonato potásico y 34,8 g (0,25 mol)
de 2-metoxietoxibromuro. La mezcla se calentó con
agitación durante 6 horas a 60ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se añadió a agua (2000 ml). El sólido se separó
y se secó. Rendimiento: 67,7 g (95%).
Una mezcla de 67,7 g (0,19 mol) del compuesto
mencionado anteriormente y 114,2 g (0,19 mmol) de etilenodiamina se
calentó durante 6 horas a 100ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió agua (1500 ml). El sólido inducido se separó, se
lavó con agua y se secó. Rendimiento: 59,9 g (85%).
A 48 g (0,13 mmol) del compuesto mencionado
anteriormente se le añadió cuidadosamente
oxi-tricloruro de fósforo. La mezcla se calentó
durante 4 horas a 80-90ºC. Después de la
evaporación, la mezcla se añadió a agua enfriada con hielo, se
basificó con NaOH 5 N y se extrajo con diclorometano. El extracto se
lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío y se cromatografió con
45/45/5/5 de acetato de etilo/isopropanol/metanol/amoniaco al 10% en
etanol sobre gel de sílice. Rendimiento: 30 g (66%).
A una solución de 1,4 g (4 mmol) de
2-(7-bromo-3-[2-metoxietoxi]-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
en 80 ml de 1,4-dioxano se le añadieron en una
atmósfera de argón 0,46 g (0,4 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4} y 8 ml de Na_{2}CO_{3} 2 M.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se
añadieron 0,816 g de ácido 4-metilbencenoborónico y
la mezcla se calentó durante 20 horas a 80ºC. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró para retirar el sólido. La solución
se acidificó con HCl 2 N y se cromatografió sobre gel de sílice con
90/10 de diclorometano/metanol, dando 0,52 g (32%) de un producto
amorfo.
MS (Ei 70 eV) m/Z M+ 360.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 2,43 (s, 3H,
CH_{3}), 3,39 (s, 3H, OCH_{3}), 3,83 (s a, 2H, CH_{2}), 4,05
(s, 4H, 2 x CH_{2}), 4,36 (s a, 2H, CH_{2}), 7,56 (d, 2H,
Ar-H), 7,71 (d, 2H, Ar-H), 7,73 (s,
1H, Ar-H), 7,96 (s, 1H, Ar-H), 8,20
(s, 1H, Ar-H), 8,50 (s, 1H, Ar-H),
10,18 (s a, 2H, NH.HCl).
Los siguientes ejemplos se prepararon
sustancialmente de acuerdo con los Ejemplos 16, 17 y los
procedimientos y métodos descritos en los mismos. Tal como se usa en
la siguiente Tabla, la frase ``amorfo'' significa amorfo.
| Estructura Mol. | Ej. Nº | Nombre | Rend. | p.f. | MS (M^{+}) |
| 17a | Clorhidrato de 2-[3-Metoxietoxi) | 33% | amorfo | 360 | |
| -7-(4-metilfenil)naftalen-2-il] | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
Tabla
(continuación)
| Estructura Mol. | Ej. Nº | Nombre | Rend. | p.f. | MS (M^{+}) |
| 17c | Clorhidrato de 2-[7-(4-Fluorofenil) | 27% | amorfo | 364 | |
| -3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il] | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
Tabla
(continuación)
| Estructura Mol. | Ej. Nº | Nombre | Rend. | p.f. | MS (M^{+}) |
| 17g | Clorhidrato de 2-[3-(2-Metoxietoxi) | 26,90% | amorfo | 352 | |
| -7-(3-tienil)naftalen-2-il] | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
Se calentó a reflujo durante 24 horas una
solución de 41,5 g (0,156 mol) de ácido
4-bromo-3-hidroxi-naftoico
en 300 ml de etanol y 15 ml de ácido sulfúrico concentrado. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales formados se
retiraron por filtración, se lavaron con etanol y se secaron.
Rendimiento: 38,05 g (83%).
A una solución de 35,14 g (0,119 mol) del
compuesto mencionado anteriormente en 200 ml de dimetilformamida se
le añadieron 16,46 g (0,119 mol) de carbonato potásico y 24,9 g
(0,179 g) de 2-metoxietoxibromuro. La mezcla se
calentó durante 8 horas a 80ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se dio en agua (300 ml) y se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se evaporó al
vacío, dando un aceite pardo. Rendimiento: 36,27 g (86,2%).
Se calentó una mezcla de 50,73 g (0,144 mol) del
compuesto mencionado anteriormente y 96 ml (0,144 mol) de
etilenodiamina durante 8 horas a 80ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y se usó para la
siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 52,56 g
(99,6%).
A 52,56 g (0,143 mmol) del compuesto mencionado
anteriormente se le añadieron cuidadosamente 127 ml de oxitricloruro
de fósforo. La mezcla se calentó durante 8 horas a 80ºC. Después de
la evaporación, la mezcla se añadió a agua enfriada con hielo, se
extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó al vacío. La adición
de isopropanol indujo cristales higroscópicos. Rendimiento: 23,1 g
(41,9%).
A una solución de 25 g (0,0065 mol) del compuesto
mencionado anteriormente en 100 ml de 1,4-dioxano se
le añadieron en una atmósfera de argón 1,4 g (0,0012 mol) de
Pd(PPh_{3})_{4} y 15 ml de Na_{2}CO_{3} 2 M.
Después de la adición de 2,47 g de ácido
2,4-diclorobencenoborónico la mezcla se calentó
durante 18 horas a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente,
el sólido se retiró por filtración, la solución se acidificó con HCl
2 N y después de la evaporación al vacío se cromatografió sobre gel
de sílice con 90/10 de diclorometano/etanol, dando 860 mg (29,3%) de
un producto cristalino.
MS (Ei 70 eV) m/Z 414 M+, p.f. 153ºC.
^{1}H RMN (DMSO) \delta 3,31 (s, 3H, Ome),
3,37 (s a, 2H, CH_{2}), 3,72 (s a, 2H, CH_{2}), 4,05 (s, 4H, 2 x
CH_{2}), 7,25 (s a, 1H, Ar-H), 7,50 (s, a 1H,
Ar-H), 7,6 (s a, 3H, Ar-H), 7,90 (s,
1H, Ar-H), 8,12 (s a, 1H, Ar-H),
8,54 (s, 1H, Ar-H).
Los siguientes ejemplos se prepararon
sustancialmente de acuerdo con los Ejemplos 18 y 19, y los
procedimientos y métodos descritos en este documento.
| Estructura Molar | BL | Nombre | Rend. | P.f. | MS |
| (M^{+}) | |||||
| 19a | 2-[3-(2-Metoxietoxi) | 4,16% | 147ºC | 361 | |
| -4-(4-metilfenil)naftalen-2-il] | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
Tabla
(continuación)
| Estructura Molar | BL | Nombre | Rend. | P.f. | MS |
| (M^{+}) | |||||
| 19c | Clorhidrato de 2-[4-(2,4-diclorofenil) | 21,95% | 153-155ºC | 414 | |
| -3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il] | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
Tabla
(continuación)
| Estructura Molar | BL | Nombre | Rend. | P.f. | MS |
| (M^{+}) | |||||
| 19g | Clorhidrato de 2-[4-(2-fluorofenil) | 49,60% | 126ºC | 364 | |
| -3-(2-metoxifenil)naftalen-2-il] | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla
de 1,6 g (5,7 mmol) de
(2-fenilindol-3-il)acetato
de etilo y 15 ml de etilenodiamina. El exceso de diamina y el agua
formada se retiraron por destilación a 90ºC al vacío y el producto
bruto se cromatografió con 1:1 de diclorometano/etanol,
proporcionando 1,35 g (80%) de
N}-(2-aminoetil)-(2-fenilindol-3-il)acetamida
en forma de un sólido cristalino amarillo. Se calentaron a reflujo
la amida y 20 ml de HMDS en una atmósfera de argón durante una
noche. Los cristales formados tras el enfriamiento se recogieron por
filtración, se disolvieron en etanol y las trazas de HMDS se
retiraron por destilación junto con etanol. Se purificó la
imidazolina del título por cromatografía con 7:3 de
diclorometano/etanol, se disolvió en etanol y se trató con HCl
etanólico, formando una sal clorhidrato que se recristalizó en
EtOH/EtOAc, produciendo 0,45 g (31%) de cristales incoloros junto
con 0,32 g de la sal a partir de las aguas madre (rendimiento total
del 54%).
P.f. > 270ºC (dec.); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,67 (s, 1H), 9,94 (s a,
2H), 7,61-7,44 (m, 7H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,75 (s, 4H); MS 275
(M_{B}^{+})
Se calentó a 120ºC una mezcla de 0,75 g (2,4
mmol) de
(2-(2-clorofenil)indol-3-il)acetato
de etilo y 5 ml de etilenodiamina durante 4 horas. El exceso de
amina y el agua formada se retiraron por destilación al vacío. La
amida bruta se purificó por cromatografía con 4:5:0,1 de
isopropanol/acetato de etilo/NH_{4}OH al 25%, produciendo 400 mg
(51%) en forma de un aceite amarillo. Se calentaron a reflujo la
amida, 5 ml de HMDS y 1 gota de cloruro de TMS en una atmósfera de
argón durante una noche. El precipitado bruto formado tras el
enfriamiento se filtró, se lavó con etanol y se cromatografió usando
el mismo eluyente usado en el Ejemplo 20 anterior. Se formó la sal
clorhidrato por tratamiento con HCl etanólico y se recristalizó en
acetona, proporcionando 40 mg (9,5% de cristales beige del compuesto
del título.
P.f. > 157ºC (dec.); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,61 (s, 1H), 9,82 (s a,
2H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,88
(s, 2H), 3,68 (s, 4H); MS 309 (M_{B}^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon, excepto
cuando se indica, esencialmente de la misma manera que se ha
decorito para los Ejemplos 20 y 21:
sin purificación cromatográfica de la
2-aminoetilamida; rendimiento: 64%; cristales beige.
P.f. 180-4ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,61 (s, 1H), 9,84 (s a, 2H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,71
(s, 6H); MS 343 (M_{B}^{+}).
2-aminoetilamida: rendimiento del
31%, aceite amarillo
imidazolina: rendimiento del 43%, cristales
beige. P.f. 243-5ºC; MS 343 (M_{B}^{+}).
sin purificación cromatográfica de la
2-aminoetilamida; rendimiento: 4,8%; cristales
beige. P.f. 191-3ºC; MS 327 (M_{B}^{+}).
2-aminoetilamida: rendimiento del
60%, aceite amarillo que solidificó tras reposo
imidazolina: rendimiento del 53%; cristales
beige, p.f. 195-7ºC; MS 343 (M_{B}^{+}).
sin purificación cromatográfica de la
2-aminoetilamida; rendimiento: 21%; cristales beige,
p.f. 239-41ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,37 (s, 1H), 10,22 (s a, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz,
1H), 7,05 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,23 (t, J = 8 Hz,
2H), 2,79 (t, J = 8 Hz, 2H); MS 289 (M_{B}^{+}).
Se obtuvo la 2-aminoetilamida en
forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 69% y se
convirtió en la imidazolina por calentamiento en HMDS sin adición de
cloruro de TMS. Se recristalizó la imidazolina del título en
isopropanol después de la purificación cromatográfica con 7:3 de
diclorometano/etanol y se obtuvo con un rendimiento del 39% de sal
clorhidrato pura junto con el 52% de la sal bruta a partir de las
aguas madre. Cristales beige, p.f. > 135ºC (dec.); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,36 (s, 1H), 10,17 (s,
2H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,52 (d,
J = 5,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,16 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,07 (t,
J = 7 Hz, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,74 (t, J
= 7 Hz, 2H); MS 307 (M_{B}^{+}).
Se obtuvo la 2-aminoetilamida en
forma de una espuma amarilla pálida con un rendimiento del 83%. Se
formó la imidazolina a partir de la amida por calentamiento en HMDS
con la adición de dos gotas de cloruro de TMS, se purificó por
cromatografía con 3:2 de diclorometano/etanol y se recristalizó en
isopropanol, dando la sal clorhidrato pura con un rendimiento del
30% junto con el 43% de la sal bruta a partir de las aguas
madre.
Sólido amarillo cristalino, p.f. > 173ºC
(dec.); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (s,
1H), 9,89 (s, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7 Hz,
1H), 7,54-7,50 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,66 (s,
4H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H); MS 323
(M_{B}^{+}).
2-aminoetilamida: rendimiento del
45%, aceite amarillo
imidazolina: rendimiento del 48%; cristales
amarillos pálidos después de la cristalización en acetona, p.f.
288-91ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,26 (s, 1H), 10,16 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J =
8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03 (s a,
4H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,66 (t distor, J = 7 Hz, 2H); MS
357 (M_{B}^{+}).
2-aminoetilamida: rendimiento del
98%, sólido cristalino amarillo pálido después de la agitación con
etanol.
imidazolina: rendimiento del 26%, cristales beige
después de la cristalización en acetona, p.f.
247-9ºC; MS 357 (M_{B}^{+}).
Se calentó a reflujo una solución de 5,3 g (50
mmol) de benzaldehído 6 4,2 g (50 mmol) de
2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
en 50 ml de tolueno en un aparato Dean-Stark. En un
periodo de 8 horas se habían separado 0,9 ml de agua y la reacción
casi se completó según se detectó por TLC. Después de enfriar, el
precipitado cristalino se retiró por filtración, se trató con
terc-butilmetil éter frío y se secó al
vacío.
Rendimiento: 2,6 g (23%).
Se mezclaron 0,34 g (2 mmol) de la imidazolina
descrita en la etapa previa con 0,17 ml de cloruro de tionilo y 20
\mul de piridina en una atmósfera de argón.Después de calentar a
140ºC, se añadieron lentamente otros 0,34 ml de cloruro de tionilo y
el calentamiento continuó durante 2 horas más. Esto se enfrió y se
añadió cuidadosamente un exceso de etanol. Se retiraron todos los
extractos volátiles al vacío y el compuesto del título se obtuvo a
partir del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice con un gradiente de diclorometano/amoniaco etanólico.
Rendimiento: 0,1 g (21%); sólido pardo
cristalino.
El compuesto del título se preparó esencialmente
de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 31 a partir de
0,34 g (2 mmol) de
2-(2-fenileten-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
y bromuro de tionilo.
Rendimiento: 40 mg (9,5%); sólido pardo
amorfo.
Se calentó a 95ºC durante 5 días una solución de
70 mg (0,3 mmol) de
2-(3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
61 mg (0,5 mmol) de ácido bencenoborónico y 35 mg (0,03 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en una mezcla de
5 ml de dioxano y 2 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato
sódico. Esto se enfrió y se evaporó a sequedad. El compuesto del
título se obtuvo a partir del residuo después de la cromatografía en
columna repetida sobre gel de sílice con un gradiente de
diclorometano/amoniaco etanólico.
Rendimiento: 10 mg (12%); resina parda
El compuesto del título se preparó mediante una
reacción de acoplamiento de Suzuki entre ácido
4-metiltiobencenoborónico y
2-(3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
como se ha descrito en el Ejemplo 33.
Se calentó durante 3 días una solución de 0,1 g
(0,42 mol) de
2-(3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
y 56 mg (0,5 mmol) de terc-butóxido potásico
en 2 ml de n-butanol absoluto. Después de
enfriar, la mezcla se filtró, el filtrado se aclaró con
diclorometano y el filtrado se concentró a presión reducida. El
compuesto del título se obtuvo a partir del residuo después de la
cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de
diclorometano/amoniaco etanólico.
Rendimiento: 10 mg (8,7%); resina parda
Se mezclaron 3,4 g (15 mmol) de ácido
4-bromocinámico con 4 g (33 mmol) de cloruro de
tionilo y 150 \mul de piridina en una atmósfera de argón. La
mezcla se agitó a 145ºC seguido de la adición lenta de otros 8 g (66
mmol) de cloruro de tionilo. Después de 6 horas, se enfrió y se le
añadieron cuidadosamente 20 ml de etanol absoluto. Se retiraron al
vacío todos los extractos volátiles y el compuesto del título se
aisló del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice con un gradiente de diclorometano/amoniaco etanólico.
Rendimiento: 4,1 g (85%).
Se calentó a 80ºC durante una noche una mezcla de
4 g (12,5 mmol) de
6-bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato
de etilo y 7,5 g (125 mmol) de etilenodiamina. Se concentró al
vacío y se disolvió la 2-etilaminodiamina bruta en
70 ml de diclorometano seco seguido de la adición de 10,5 ml de
trietilamina y 15 g (75 mmol) de yoduro de TMS. Después de cinco
días de agitación a temperatura ambiente, la reacción casi se
completó tal como se detectó por TLC. Se extrajo con agua, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Se aisló la
imidazolina del título del residuo por cromatografía en columna
sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/amoniaco
etanólico.
Rendimiento: 2,46 g (62%); polvo cristalino
beige.
Los siguientes ejemplos se prepararon
esencialmente de la misma manera partiendo de los correspondientes
ácido cinámicos:
sólido cristalino pardo.
cristales amarillos pálidos.
polvo gris.
cristales incoloros.
sólido cristalino beige.
sólido cristalino gris.
cristales incoloros.
sólido cristalino beige.
Se calentó una solución de 60 mg (0,19 mmol) de
2-(6-bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
69 mg (0,4 mmol) de ácido
naftaleno-1-borónico y 23 mg (0,02
mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} en una mezcla de 2,5 ml
de dioxano y 0,4 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico a
95ºC durante 24 horas. Después de enfriar, se concentró a sequedad a
presión reducida y el compuesto del título se obtuvo a partir del
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un
gradiente de diclorometano/amoniaco etanólico.
Rendimiento: 20 mg (29%); sólido amorfo
pardo.
El compuesto se preparó de una manera similar a
la del Ejemplo 45 a partir de
2-(6-bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
y ácido tiofen-2-borónico.
Se enfrió una solución de 120 mg (0,5 mmol) de
2-(3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
en 5 ml de THF absoluto a-78ºC y se le añadieron
gota a gota 0,625 ml de una solución 1,6 M de butillitio en hexano
(1 mmol). Después de agitar durante 1 hora a-40ºC,
se añadieron otros 0,15 ml de butillitio 1,6 M en hexano y la
agitación a-40ºC continuó durante 15 minutos. Se
añadió gota a gota mediante una jeringa una solución de 152 \mul
(1,25 mmol) de 4-metoxibenzaldehído en 1 ml de THF
absoluto y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente
durante un anoche. Después de la inactivación cuidadosa con agua se
extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron al vacío, y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de
diclorometano/amoniaco etanólico.
Rendimiento: 50 mg (30%); sólido cristalino
beige.
Los siguientes Ejemplos 48-54 se
prepararon de una manera similar a la del Ejemplo 47 por litiación
de
2-(3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
empleando la siguiente modificación del procedimiento descrito
anteriormente:
Se enfrió una solución agitada de 100 mg (0,42
mmol) de
2-(3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
en 4 ml de THF absoluto a-50ºC y se le añadieron
gota a gota 0,563 ml de butillitio 1,6 M en hexano (0,9 mmol). Se
calentó a 0ºC en un periodo de 4 horas con agitación seguido de la
adición gota a gota mediante una jeringa de una solución de 1 mmol
del aldehído en 1 ml de THF. La mezcla se calentó lentamente a
temperatura ambiente, y después de agitar durante 2 días la mezcla
se inactivó cuidadosamente con 0,5 ml de etanol seguido de la
adición de 2 g de Amberlist 15. La suspensión se agitó durante 20
minutos y la resina de intercambio de iones se retiró por filtración
y se aclaró con etanol, 95:5 de diclorometano/amoniaco etanólico,
1:1 de diclorometano/amoniaco etanólico y amoniaco etanólico (cada 3
x 4 ml), sucesivamente. Las fracciones se comprobaron por TLC y las
que contenían la imidazolina del título se combinaron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de
diclorometano/amoniaco etanólico.
sólido amorfo pardo.
resina parda.
resina parda.
sólido amorfo beige.
sólido amorfo beige.
sólido amorfo pardo.
sólido amorfo pardo.
Se mezclaron a través tosilato de etilendiamina
(929 mg, 4,0 mmol) y
5-cloro-3-ciano-2-(3-fluorofenil)-1H-indol
(0,27 g, 1,0 mmol) en un mortero y se calentaron con fusión a 320ºC
durante 10 minutos. Después de enfriar, se agitó con una pequeña
cantidad de agua y la mezcla se llevó a pH 9 con hidróxido sódico 2
N. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío. La imidazolina del título se aisló por cromatografía
sobre gel de sílice con 9:1 de diclorometano/amoniaco etanólico al
10% y se recristalizó en metanol.
Rendimiento: 40 mg (13%); sólido cristalino
beige, p.f. 248-250ºC; MS 312
(M^{+}-1).
Los siguientes Ejemplos 56-58 se
prepararon esencialmente de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 55:
Rendimiento: 28%; sólido cristalino beige, p.f.
258-260ºC; MS 362 (M^{+}-1).
Rendimiento: 13%; sólido cristalino beige después
de la cromatografía y la recristalización en acetato de etilo,
p.f. 242-244ºC; MS 422
(M^{+}+1).
Rendimiento: 29%; cristales incoloros después la
cromatografía y la recristalización en etanol, p.f.
246-248ºC; MS 422 (M^{+}+1).
Se mantuvo a 0ºC una solución de 5,0 g (33,0
mmol) de
5-cloro-1H-indol
en el mercado disponible en 50 ml de DMF seco mientras se le añadían
gota a gota 7,35 g (35,0 mmol) de hidruro de trifluoroacetano.
Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se
vertió en 200 ml de agua y el precipitado se filtró con succión y se
calentó a reflujo durante una noche en 200 ml de NaOH al 20%. Se
extrajo dos veces con diclorometano y la capa acuosa se acidificó
con ácido clorhídrico. El compuesto del título cristalino se recogió
por filtración y se secó al vacío.
Rendimiento: 6,0 g (93%).
A una suspensión de 5,23 g (26,74 mmol) de ácido
5-cloro-1H-indol-3-carboxílico
en 140 ml de etanol seco se le añadieron 10 ml de ácido sulfúrico
concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se
concentró a presión reducida y el residuo se trató con
etanol/hexano, dando el éster del título cristalino que se filtró y
se secó al vacío.
Rendimiento: 3,84 g (64%); MS (224
(M^{+}+1)
El éster etílico puede prepararse también de
acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica (Patente Japonesa
62 153271 (CA 108 (1988). 150791)) a partir de acrilato de
etilo y
2-bromo-5-cloroanilina
en dos etapas catalizadas de Pd con un rendimiento total del 9%.
Se calentó una mezcla de 1,34 g (6,0 mmol) de
5-cloro-1H-indol-3-carboxilato
de etilo y 10 ml de etilenodiamina a 120ºC durante 4 días. Se retiró
al vacío el exceso de amina y el residuo se agitó con una pequeña
cantidad de éter, dando la 2-aminoetilamida
cristalina amarilla pálida.
Rendimiento: 0,77 g (54%): MS 238 (M^{+}+1)
La amida bruta se calentó a 120ºC durante una
noche con 7,5 ml de HMDS que contenían varias gotas de yoduro de
TMS. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida y la
imidazolina del título se obtuvo por cromatografía sobre gel de
sílice con 1:1 de diclorometano/etanol.
Rendimiento: 0,32 g (45%); sólido cristalino
beige; p.f. > 300ºC; MS 220 (M^{+}+1).
Se calentó a reflujo una mezcla de 0,41 g (1,13
mmol) de
5-cloro-2-(4-metoxifenil)benzofuran-3-ditiocarboxilato
de etilo, 0,4 g (6,65 mmol) de etilenodiamina y una gota de
CS_{2} en 20 ml de etanol durante 4 horas. El disolvente se retiró
al vacío y el residuo se trató con agua y se llevó a pH 5 con ácido
clorhídrico 2 N. Los sólidos se retiraron por filtración y el
filtrado se llevó a pH 10 con hidróxido sódico acuoso al 30% y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró a presión reducida y la imidazolina del título
se obtuvo después de la cromatografía sobre gel de sílice con 98:2
de diclorometano/amoniaco etanólico al 10%.
Rendimiento: 60 mg (16%); cristales amarillos
pálidos, p.f. 175-177ºC; MS 366 (M^{+}+1).
Los siguientes benzofuranos, Ejemplos
61-68, se prepararon, excepto los que se indique, de
la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 60, con
1,2-diaminoetano o
1,2-diamino-2-metilpropano
a partir de los ditiocarboxilatos correspondientes:
Se aisló la imidazolina por extracción de la
mezcla acuosa con acetato de etilo. Se preparó la sal clorhidrato a
partir del residuo con una mezcla de éter y etanol que contenía HCl
y se recristalizó en etanol.
Rendimiento: 44%; sólido cristalino incoloro,
p.f. 275-277ºC.
Rendimiento: 22%; sólido cristalino amarillo,
p.f. 181-83ºC; MS 331 (M^{+}+1)
Rendimiento: 23%; cristales incoloros, p.f.
215-217ºC; MS 331 (M^{+}+1).
Rendimiento: 14%; cristales incoloros, p.f.
169-171ºC; MS 3111 (M^{+}+1).
Rendimiento: 33%; sólido cristalino amarillo
pálido, p.f. 187-190ºC; MS 234 (M^{+}).
Después de la cromatografía el compuesto se
recristalizó en tolueno/hexano para la purificación adicional.
Rendimiento: 25%; cristales incoloros, p.f.
159-162ºC; MS 218 (M^{+}).
Rendimiento: 6%; cristales amarillos pálidos,
p.f. 140-142ºC; MS 262 (M^{+}).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
aceite resinoso después de la cromatografía y se cristalizó en
ciclohexano.
Rendimiento: 25%, sólido cristalino beige, p.f.
117-120ºC; MS 246 (M^{+}).
Se calentó una mezcla de 0,7 g (2,44 mmol) de
5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofen-3-ditiocarboxilato
de etilo y 10 ml de etilenodiamina durante 2 horas a 120ºC. Se
vertió en 150 ml de agua, se agitó durante 10 minutos y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
y se concentró a presión reducida, dejando el compuesto que se
purificó por cristalización en acetonitrilo. Rendimiento: 0,51 g
(83%); cristales incoloros, p.f. 190-192ºC; MS 250
(M^{+}).
Los siguientes benzo[b]tiofenos,
Ejemplos 70-81, se prepararon, excepto que se
indique, esencialmente de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 69, con 1,2-diaminoetano o
1,2-diamino-2-metilpropano
a partir de los correspondientes ditiocarboxilatos:
Rendimiento: 50%; sólido cristalino incoloro,
p.f. 161-163ºC; MS 234 (M^{+}).
El compuesto se purificó por cromatografía con
98:2 de diclorometano/amoniaco etanólico al 10%.
Rendimiento: 37%; sólido cristalino amarillo
pálido, p.f. 122-125ºC; MS 345
(M^{-}-1), 311 (M^{+}-Cl).
El compuesto se purificó por cromatografía con
98:2 de diclorometano/amoniaco etanólico al 10%.
Rendimiento: 44%; cristales amarillos pálidos,
p.f. 177-179ºC; MS 329 (M^{+}-1),
295 (M^{+}-Cl).
Se purificó la imidazolina por cromatografía con
3:2 de tolueno/etanol.
Rendimiento: 56%; sólido cristalino incoloro,
p.f. 217-220ºC, MS 325
(M^{+}-1).
Rendimiento: 45; cristales amarillos pálidos,
p.f. 187-189ºC; MS 309
(M^{+}-1).
Se purificó el compuesto del título con 95:5 de
diclorometano/amoniaco etanólico al 10%.
Rendimiento: 71%; sólido cristalino incoloro,
p.f. 126-128ºC; MS 334 (M^{+}).
Se purificó la imidazolina del título por
cromatografía con 97:3 de diclorometano/amoniaco etanólico al 10%
seguido de cristalización en acetonitrilo.
Rendimiento: 47%; polvo cristalino incoloro, p.f.
158-160ºC; MS 278 (M^{+}).
Se purificó por cromatografía con 97:3 de
diclorometano/amoniaco etanólico al 10% y se cristalizó el compuesto
del título por agitación con acetonitrilo.
Rendimiento: 61%; espuma amarilla pálida, p.f.
112-115ºC; MS 262 (M^{+}).
Se purificó la imidazolina por cromatografía con
7:3 de tolueno/etanol.
Rendimiento: 50%; aceite incoloro que cristalizó
lentamente, p.f. 128-130ºC; MS 353
(M^{+}-1).
Se purificó la imidazolina por cromatografía con
4:1 de tolueno/etanol.
Rendimiento: 61%; sólido cristalino incoloro,
p.f. 213-215ºC; MS 337
(M^{+}-1).
Se purificó la imidazolina del título por
cromatografía con 95:5 de diclorometano/amoniaco etanólico al
10%.
Rendimiento: 59%; espuma beige; MS 362
(M^{+}).
Se preparó la oxazolina por calentamiento de 0,3
g (1,05 mmol) de
5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-ditiocarboxilato
de etilo en 2 ml de 2-aminoetanol como se ha
descrito anteriormente, y esto se aisló por cromatografía sobre gel
de sílice con 9:1 de hexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 60 mg (23%); sólido cristalino
incoloro, p.f. 100-102ºC; MS 251 (M^{+}).
Se calentó una mezcla de 1,81 g (10 mmol) de
2-cloroquinolina-3-carbaldehído,
320 mg de azufre elemental y 2,4 g (400 mmol) de etilenodiamina en
20 ml de isobutanol a 115ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la
mezcla se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo por
cromatografía en columna (10:3 de diclorometano/etanol).
Rendimiento: 570 mg (25%); cristales pardos, p.f.
61-63ºC.
A una solución de 700 mg (3 mmol) de
5-cloro-2-nitrofenilacetato
de etilo (preparado de acuerdo con la Síntesis 1988, 1007), 321 mg
(281 \mul, 3 mmol) de
piridina-3-carbaldehído y 1,5 ml de
KOH etanólico 2 N en 10 ml de etanol absoluto se le añadió
aproximadamente 1 g de tamices molares (0,4 nm) y se agitó durante
16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado
se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con un
gradiente de hexano/acetona (acetona del 0 al 20%).
Rendimiento: 360 mg (36%).
Se agitó una solución de 350 mg (1,05 mmol) del
compuesto de la Etapa A en 6 ml de fosfito de trimetilopuro a 140ºC
durante 3 horas. Se retiró el exceso de fosfito de trietilo al
vacío y se disolvió el residuo en una pequeña cantidad de etanol
junto con aproximadamente 500 mg de gel de sílice. La suspensión se
evaporó a sequedad y el polvo restante se cargó en una columna que
contenía gel de sílice. El compuesto del título se obtuvo por
cromatografía con un gradiente de hexano/acetona (acetona del 0 al
50%).
Rendimiento: 100 mg (33%).
Se agitó una solución de 100 mg (0,3 mmol) del
éster obtenido en la Etapa B en 2 ml de etilenodiamina y 50 \mul
de agua durante 14 días a 100ºC. La mezcla se evaporó a sequedad, se
trituró con un mínimo de diclorometano/etanol y el precipitado se
recogió por filtración y se secó al vacío. El agua madre se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de
diclorometano/amoniaco etanólico (de 98:2 a 80:20). Se recogieron el
precipitado y el material cromatografiado, dando 65 mg (65%) de la
2-aminoetilamida.
A una solución de 65 mg (0,2 mmol) de la
2-aminoetilamida en 4 ml de diclorometano se le
añadieron 200 mg de poliestireno de dietilaminometilo y 86 \mul de
yoduro de TMS. Después de agitar durante 3 días a temperatura
ambiente, se añadieron otros 57 \mul de yoduro de TMS y 130 mg de
la resina. La agitación continuó durante 4 días más seguida de la
adición repetida de una cantidad igual de yoduro de TMS y resina.
Después de otros 5 días de agitación, la resina se retiró por
filtración, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Rendimiento: 10 mg (16%); sólido amorfo
pardo.
Se preparó este compuesto esencialmente de la
misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 85 y se obtuvo en
forma de un sólido amorfo.
A una solución agitada de 5,3 g (30 mmol) de
4-trifluorometoxianilina en 8 ml de
N,N-dietilanilina se le añadió gota a gota a
165ºC una solución de 4,3 g de bromuro de
4-metilfenacilo en 7,5 ml de xileno. Esto se calentó
a 165ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió seguido de la adición
de 50 ml de acetato de etilo. Esto se lavó con ácido clorhídrico 2 N
y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna repetida sobre gel de sílice usando un
gradiente de hexano/diclorometano (de 100:0 a 50:50). El compuesto
del título así obtenido se recristalizó en hexano.
Rendimiento: 400 mg (5%).
Se calentaron 380 mg (1,3 mmol) del indol de la
Etapa A con 210 mg (1,6 mmol) de
N}-acetil-2-imidazolinona
en 1,3 ml de cloruro de fosforilo puro a 60ºC durante 20 horas. El
exceso de cloruro de fosforilo se retiró a presión reducida y el
residuo se disolvió en 2 ml de etanol absoluto y se calentó a 60ºC
durante 5 horas. La mezcla se enfrió y el precipitado cristalino se
recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío.
Rendimiento: 370 mg (70%), cristales amarillos
pálidos, p.f. > 250ºC.
Se preparó el compuesto del título esencialmente
de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 85 y se obtuvo
en forma de un sólido amorfo beige.
Se preparó la imidazolina esencialmente de la
misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 85, partiendo de
4-(trifluorometiltio)anilina y se obtuvo en forma de un
sólido cristalino incoloro.
Los compuestos de los Ejemplos 88a a 88g,
mostrados en la Tabla I a continuación, se prepararon a partir de
metil-6-bromo-2-naftoato
como se ha descrito anteriormente en el Esquema X. Las condiciones
generales para la reacción de Suzuki fueron las siguientes:
A una solución de 1 mmol del compuesto de bromo
en 20 ml de 1,4-dioxano se le añaden en una
atmósfera de argón 0,1 mmol de Pd(PPh_{3})_{4} y 2
ml de Na_{2}CO_{3} 2 M. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 20 minutos, se añaden 1,5 mmol de ácido borónico y la mezcla
se calienta durante 20 horas a 80ºC. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente y se filtra para retirar el sólido. La solución
se acidifica con HCl 2 N y se cromatografía sobre gel de sílice.
| Ej. No. | Estructura | Rend. | p.f. | MS | |
| 88a | 6-(Fenil)-naftaleno | 55% | amorfo | 272 M+ | |
| -2-il)-4,5 dihidro- | |||||
| 1H-imidazol | |||||
TABLA I
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | p.f. | MS | |
| 88d | 6-(4-Clorofenil)-naftaleno | 60% | amorfo | 306 M+ | |
| -2-il)-4,5 dihidro- | |||||
| 1H-imidazol | |||||
Se trataron 3,85 g (30 mmol) de
5-cloroindol con 6,84 g (40 mmol) de bromuro de
bencilo, 1,97 g (30 mmol) de hidróxido potásico (al 85% en polvo en
un mortero) y 0,25 g (1 mmol) de
16-corona-6 como se describe en
Synthesis 1979 pág 618, dando 4,35 g (60%) de
5-cloro-1-bencil-1H-indol,
aceite amarillo, MS (Ei 70 eV) m/Z M+ 241.
Se calentaron 2,42 g (10 mmol) de
5-cloro-1-bencilindol
a 140ºC con PPA como se describe en Synth. Commun. 27 (1997) pág.
2036, dando 2,0 g (83%) de
5-cloro-2-bencil-1H-indol,
aceite amarillo, MS (Ei 70 eV) m/Z M+ 241.
Se añade una mezcla de 2,42 g (10 mmol) de
5-cloro-2-bencilindol
y 1,28 g (10 mmol) de
1-acetil-imidazolina-2-ona
(0,1 mmol) a oxacloruro de fósforo (10 ml) y se calienta a 60ºC
durante 5 horas. Después de la evaporación del oxicloruro de
fósforo, el residuo se trata con etanol (14 ml) y se calienta a
reflujo durante 3,5 horas. Se evapora el etanol. El residuo se
purifica por cromatografía, obteniendo el clorhidrato. Puede
obtenerse la base por tratamiento con hidróxido sódico 2 N a pH 11.
El sólido se retira por filtración y se seca al vacío. Clorhidrato,
p.f. 299-300ºC, M.S. (ei 70 eV) m/Z M = 309.
Los compuestos de la Tabla II, Ejemplos 89a a
89c, se prepararon esencialmente como se ha descrito en el Ejemplo
89.
TABLA
II
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 89a | Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro | 29% | >300ºC | 344 | |
| -1H-imidazol-2-il)-5-cloro | |||||
| -2-(2-clorobencil)-1H-indol | |||||
Se trataron 4,97 g (30 mmol) de
5-cloro-2-metilindol
con 6,84 g (40 mmol) de bromuro de bencilo. Se añadieron 1,97 g (30
mmol) de hidróxido potásico (en polvo al 85% en un mortero) y 0,25 g
(1 mmol) de 18-corona-6 como se
describe en Synthesis 1979, pág. 618, dando 3,2 g (42%) de
5-cloro-2-metil-1-bencil-1H-indol,
p.f. 75-76ºC, MS (Ei 70 eV) m/Z M+255.
Se trataron 2,56 g (10 mmol) de
5-cloro-2-metil-1-bencilindol
con 1,28 g (10 mmol) de
1-acetil-imidazolidin-2-ona
y 10 ml de oxicloruro de fósforo como se describe en el Ejemplo 89,
Etapa 1, dando 0,65 g (18%) de clorhidrato de
3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-cloro-2-metil-1-bencil-1H-indol,
p.f.: 273-275ºC, MS (Ei 70 eV) m/Z M+323.
Los compuestos de la Tabla III, Ejemplos 90a a
90c, se prepararon esencialmente como se ha descrito en el Ejemplo
90.
TABLA
III
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 90a | Clorhidrato de 3-(4,5-dihidro | 17% | 299-300ºC | 358 | |
| -1H-imidazol-2-il)-5-cloro-2-metil | |||||
| -1-(2-clorobencil)-1H-indol | |||||
Los compuestos de la Tabla IV, Ejemplos
91a-91aj se prepararon como se indica a
continuación:
Como se muestra en este documento mediante el
esquema anterior, R^{6} es como se ha definido para la Fórmula I y
R^{7} es un arilo o un heteroarilo.
Se prepararon los ácidos
bromobenzofurancarboxílicos de acuerdo con los procedimientos
conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Helv.
Chim. Acta 1954, pág. 436, seguido de las esterificaciones de los
ácidos. Los ésteres se convirtieron en las imidazolinas de acuerdo
con el procedimiento descrito, por ejemplo, en el Ejemplo 16,
seguido de la aplicación de la reacción de Suzuki como se ha
descrito, por ejemplo, en el Ejemplo 88.
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 91a | Clorhidrato de 2-(4-(5-cloro- | 56% | 158-160ºC | 302 | |
| 2-tienil)-2-benzofuranil)-4,5- | |||||
| dihidro-1H-imidazol | |||||
TABLA IV
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 91c | Clorhidrato de 2-(5-(5-cloro | 15% | amorfo | 302 | |
| -2-tienil)-2-benzofuranil)-4,5- | |||||
| dihidro-1H-imidazol | |||||
TABLA IV
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 91h | Clorhidrato de 2-(5-3,5- | 25% | amorfo | 398 | |
| bistrifluorometil-fenil)-2- | |||||
| benzofuranil)-4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
TABLA IV
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 91m | Clorhidrato de 2-(6-(5- | 67% | 292-294ºC | 302 | |
| cloro-2-tienil)-2-benzofuranil) | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
TABLA IV
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 91r | Clorhidrato de 2-(7-(3- | 44% | 298-300ºC | 307 | |
| nitrofenil)-2-benzofuranil) | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
TABLA IV
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 91w | Clorhidrato de 2-(5-(4- | 28% | amorfo | 308 | |
| metiltiofenil)-2-benzofuranil) | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
TABLA IV
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 91ab | Clorhidrato de 2-(7-(3- | 42% | >300ºC | 343 | |
| nitrofenil)-2-benzofuranil) | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
TABLA IV
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 91ag | Clorhidrato de 2-(4- | 28% | 181ºC | 304 | |
| (3-tienil)-2-benzofuranil) | |||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
2-Metil-3-(4,5-dihidro-1H-imidazolin-2-il)-1H-indoles
opcionalmente sustituidos con 5-arilo y
opcionalmente sustituidos con heteroarilo
Los compuestos de la Tabla V, Ejemplos 92a a 92s,
se prepararon mediante acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, como se
ha descrito en el Ejemplo 91.
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 92a | Clorhidrato de 5-fenil- | 38% | >300ºC | 275 | |
| 3-(-4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
| -2-il-)-2-metil-1H-indol | |||||
TABLA V
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 92d | Clorhidrato de 5-(3-triofluorometil- | 34% | amorfo | 343 | |
| -fenil)-3-(-4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
| -2-il)-2-metil-1H-indol | |||||
TABLA V
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 92i | Clorhidrato de 5-(3-nitrofenil) | 19% | amorfo | 320 | |
| -3-(-4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
| -2-il)-2-metil-1H-indol | |||||
TABLA V
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 92n | Clorhidrato de 5-(3,5-diclorofenil) | 28% | amorfo | 344 | |
| -3-(-4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
| -2-il)-2-metil-1H-indol | |||||
TABLA V
(continuación)
| Ej. No. | Estructura | Rend. | P.f. | MS | |
| 92s | Clorhidrato de 5-(4-bromofenil) | 18% | amorfo | 354 | |
| -3-(-4,5-dihidro-1H-imidazol | |||||
| -2-il)-2-metil-1H-indol | |||||
Se preparó
5-cloro-3-feniltio-1H-indol
de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, junio de
1988, 480-481.
5-Cloro-1H-indol
(0,021 mol, 3,19 g) dio
5-cloro-3-(feniltio)-1H-indol
(4 g): MS: 259 MH^{+}; p.f. 109ºC; rendimiento (74,6%).
La isomerización del
3-feniltio-1H-indol
en
2-feniltio-1H-indol
se describe en J. Org. Chem. 1992, 57, 2694-2699.
5-Cloro-3-(feniltio)-1H-indol
(0,015 mol, 4 g) dio
5-cloro-2-(feniltio)-1H-indol
(2,3 g); MS: 259 MH^{+}; p.f. 58ºC; rendimiento (57,5%).
El tratamiento de
5-cloro-2-(feniltio)-1H-indol
(3,8 mmol, 1 g) con
N}-acetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona
tal como se ha descrito en el Ejemplo 89, Etapa 3, dio
5-cloro-2-feniltio-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-indol
(0,19 g); MS: 327 M^{+}; p.f. 178ºC; rendimiento (13,4%).
Los compuestos de la Tabla VI, Ejemplos 94a a
94ai, se prepararon mediante procedimientos conocidos en la técnica,
o mediante los procedimientos descritos en este documento, por
ejemplo en el Esquema IV.
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-(4- | 27 | 364 | amorfo | |
| fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi) | ||||
| naftalen-2-il]-4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| 2-[4-(3-Nitrofenil) | 29 | 375 | amorfo | |
| -3-propoxinaftalen-2-il] | ||||
| -4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[3-(2-metoxietoxi) | 37 | 377 | 227 | |
| -4-(4-metoxifenil)naftalen- | ||||
| 2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[3-(2-metoxietoxi) | 31 | 414 | 154 | |
| -4-(4-trifluorometilfenil)naftalen- | ||||
| 2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-(3-clorofenil)- | 31 | 381 | 192 | |
| 3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]- | ||||
| 4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-(2,3-diclorofenil) | 21 | 414 | 179 | |
| -3-(2-metoxietoxi)naftalen | ||||
| -2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-(4-clorofenil) | 8 | 391 | 228 | |
| -3-(ciclobutilmetoxi)naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-(3,4-diclorofenil) | 9 | 428 | 192 | |
| -3-(2-etoxietoxi)naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-(4-bifenil) | 15 | 423 | 214 | |
| -3-(2-metoxietoxi) naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VI
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-(3,4-dimetoxifenil) | 30 | 407 | 225 | |
| -3-(2-metoxietoxi) naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
Los compuestos de la Tabla VII, Ejemplos 95a a
95at, se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica, o
mediante procedimientos descritos en este documento, por ejemplo en
el Esquema V.
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| 2-[7-(5-Clorotien-2-il) | 41 | 386 | amorfo | |
| -3-(2-metoxietoxi) naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| 2-[3-(2-Metoxietoxi)-7- | 22 | 391 | amorfo | |
| -3-(nitrofenil)naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[3-(2-metoxietoxi)-7- | 27 | 381 | amorfo | |
| (4-clorofenil)naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[7-bromo-4-cloro | 5 | 384 | amorfo | |
| -3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-cloro-3-(2-metoxietoxi) | 62 | 395 | amorfo | |
| -7-(4-metilfenil)naftalen-2-il] | ||||
| -4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[4-cloro-3-(2- | 60 | 411 | 206 | |
| metoxietoxi)-7-(4-metoxifenil)naftalen | ||||
| -2-il]-4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[7-(4-metilfenil) | 35 | 393 | 224 | |
| -3-(fenilmetoxi)naftalen | ||||
| -2-il]-4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[7-(4-metilfenil)-3-(3,4 | 26 | 401 | 290 | |
| ,5,6,-tetrahidropiran-2-il-metoxi)-naftalen | ||||
| -2-il]-dihidro-4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[7-(5-clorotien-2-il)-3- | 33 | 427 | 270 | |
| (3,4,5,6-tetrahidopiran-metoxi)-naftalen | ||||
| -2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[3-(3- | 30 | 375 | 238 | |
| metoxipropoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen | ||||
| -2-il]-4,5-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[3-(3-metoxipropoxi) | 41 | 406 | 248 | |
| -7-(3-nitrofenil)naftalen | ||||
| -2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[3-(2-metoxietoxi) | 32 | 361 | 260 | |
| -7-(3-metilfenil)naftalen | ||||
| -2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
TABLA VII
(continuación)
| Estructura y Ej. Nº | Nombre | Rend. | MS | p.f. |
| % | (M+) | ºC | ||
| Clorhidrato de 2-[7-(3- | 29 | 399 | amorfo | |
| cloro-4-fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen | ||||
| -2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol | ||||
Se calentó una solución de 70 g (0,54 mol) de
4-cloroanilina, 70 ml (0,54 mol) de acetoacetato de
etilo y 0,6 ml de ácido acético en 400 ml de tolueno en un aparato
Dean-Stark durante 19 horas a 130ºC. La mezcla se
evaporó y el precipitado cristalino restante se agitó con éter
diisopropílico y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con
4:1 de diclorometano/hexano.
Rendimiento: 62 g (48%).
A una solución de 6,2 g (83 mmol) de DMF en 50 ml
de1,2-dicloroetano se le añadieron cuidadosamente
19,1 g (126 mmol) de cloruro de fosforilo. Después de agitar durante
10 minutos a temperatura ambiente, se añadió lentamente una solución
de 20 g (83 mol) de
3-(4-clorofenilamino)but-3-enoato
de etilo en 50 ml de 1,2-dicloroetano, mientras que
la mezcla se volvía oscura en una reacción exotérmica. La agitación
a temperatura ambiente continuó durante una hora más seguido del
calentamiento a reflujo durante 6 horas. La mezcla se vertió en
hielo triturado, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró a presión reducida. Se obtuvo el éster del
título a partir del residuo mediante cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice con 4:1 de diclorometano/hexano.
Rendimiento: 15 g (72%).
Se calentó una mezcla de 10 g (38 mmol) del éster
dela etapa anterior en 45 ml de etilenodiamina neta durante 16
horas a 95ºC. Se retiró el exceso de amina al vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con
diclorometano seguido de 7:3 de diclorometano/amoniaco
etanólico.
Rendimiento: 7,2 g (72%).
A una solución de 3 g 8114 mmol) de la
2-aminoetilamida en 75 ml de diclorometano en una
atmósfera de argón se le añadieron 15,2 g
dedietilaminometilpoliestireno y 6,31 ml de yoduro de TMS. Después
de agitar durante 170 horas a temperatura ambiente, la resina se
retiró por filtración y se aclaró repetidamente con diclorometano y
etanol (3 x 30 ml cada vez). El filtrado se concentró a presión
reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre
gel de sílice RP-18 con un gradiente de
acetonitrilo/agua.
Rendimiento: 1 g (36%); sólido cristalino
pardo.
Las siguientes dos quinolinas se prepararon de
forma análoga, usando procedimientos sustancialmente similares,
partiendo con 2-oxobutirato de etilo y
3-cloroanilina de etilo. La mezcla intermedia de
5-cloro-3-metilquinolina-2-carboxilato
de etilo y el
7-cloro-3-metilquinolina-2-carboxilato
de etilo isomérico se separó por HPLC preparativa, y los dos ésteres
se convirtieron en las correspondientes imidazolinas como se ha
descrito anteriormente:
En estos ejemplos mostrados a continuación, la
variable ``X'' se refiere a la siguiente estructura:
cristales incoloros.
sólido cristalino beige, p.f.
139-141ºC
El intermedio se preparó de acuerdo con un
procedimiento bibliográfico (Tetrahedron 50 (1994),
7343).
El compuesto se preparó a partir de la anilina de
la etapa anterior con hidruro de trifluoroacetano en
terc-butilmetil éster mediante un
procedimiento convencionalcon un rendimiento cuantitativo.
El indol se preparó a partir de
trifluoroacetamida de acuerdo con un procedimiento bibliográfico (J.
Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 2056).
El
indol-3-carboxilato se saponificó
con una solución acuosa al 5% de hidróxido potásico, dando el ácido
carboxílico con un rendimiento del 25%.
Se calentó una mezcla de 500 mg (1,68 mmol) de
ácido indolcarboxílico de la Etapa 4 y 20 ml de cloruro de tionilo
durante 3 horas a 70ºC. Se retiró el exceso de cloruro de tionilo a
presión reducida y el cloruro de ácido bruto restante se disolvió en
30 ml de diclorometano seco. Esta solución se usó en la siguiente
etapa.
2,5-Bistrifluorometil-1H-
indol-3-carbamida de
2-aminoetilo
Se enfrió una solución de 5 g de etilenodiamina
en 30 ml de diclorometano seco a-20ºC seguido de la
adición de una solución de cloruro de
2,5-bistrifluorometil-1H-indol-3-carbonilo.
Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se llevó a la
temperatura ambiente y todos los extractos volátiles se retiraron al
vacío. El residuo se disolvió de nuevo en una pequeña cantidad de
diclorometano, se cubrió con gel de sílice y se purificó la amida
del título por cromatografía ultrarrápida con un gradiente de 9:1 a
1:1 de diclorometano/etanol.
Rendimiento: 240 mg (42%).
Se agitó una mezcla de 120 mg de la amida y 1,5
ml de HMDS puro que contenía un 1% de cloruro de TMS durante 16
horas a 100ºC. Después de inactivar con etanol, todos los extractos
volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en
una pequeña cantidad de diclorometano, se cubrió con gel de sílice y
se purificó por cromatografía ultrarrápida con diclorometano seguido
de 95:5 de diclorometano/amoniaco etanólico.
Rendimiento: 65 mg (57%); sólido cristalino beige
pálido.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la presente invención puede determinarse mediante procedimientos
bien conocidos en la técnica y mediante los ensayos descritos en
este documento.
BTC6,F7 se cultiva en DMEM a 4,5 g/l de glucosa
con los siguientes suplementos: suero equino al 15% (v/v); FCS al
2,5% (v/v); y 50 U/ml de penicilina/50\mug/ml de
estreptomicina.
se siembran BTC6,F7 después de la tripsinización
a 30,000 células/pocillo en una multiplaca de 96 pocillos. Las
células crecen hasta una confluencia del 50% y el día 2 ó 3 después
de la siembra, los experimentos de secreción de insulina se
realizaron como sigue:
se desecha el sobrenadante de las placas de 96
pocillos después de haber sembrado las células, se lavan 3 veces con
EBSS (solución salina equilibrada de Earl) (glucosa 0 mM)/BSA al
0,1% y se incuban en la solución de EBSS durante 30 minutos con un
5% de CO_{2}, 37ºC.
Los experimentos con los compuestos se realizaron
en presencia de glucosa 10 mM y también en ausencia de glucosa en
diferentes concentraciones. El tiempo de incubación es de 1 hora. El
sobrenadante se filtra y las cantidades de insulina se miden por
radioinmunoensayo usando un anticuerpo dirigido contra insulina de
rata.
Se desprendieron células BTC6,F7 a una
confluencia del 50% usando una solución de disociación de células
sin enzimas. Las células desprendidas se disociaron prensando la
suspensión celular a través de una aguja (calibre 25). Las células
se lavaron tres veces en EBSS (glucosa 0 mM)/BSA al 0,1% y los
experimentos de secreción de insulina se realizaron como se ha
descrito anteriormente.
Las valoraciones de las respuestas a las dosis en
los agonistas descritos revelaron valores de CE_{50} de <10 mM,
preferiblemente <1 mmol.
Normalmente, el número de islotes de tres ratas
es suficiente para ensayar 8 compuestos incluyendo los patrones.
1. 100 ml de EBSS (solución salina equilibrada de
Earl): Por ejemplo, como Nº Cat.
BSS-008-B (Specialty Media) sin
glucosa y rojo de fenol disponible en el mercado, con BSA al 0,1%,
son aceptables otros medios comparables disponibles en el
mercado.
2. 100 ml de tampón EBSS/BSA + 130,8 mg de
D(+)-glucosa monohidrato (PM: 198,17)
(concentración final = 3,3 mM).
3. 100 ml de tampón EBSS/BSA + 661,8 mg de
D(+)-glucosa monohidrato (PM: 198,17)
(concentración final = 16,7 mM).
4. 100 ml de EBSS (solución salina equilibrada de
Earl). Por ejemplo, como Nº Cat.
BSS-008-B (Specialty Media) sin
glucosa y rojo de fenol, con BSA al 0,1%, con DMSO al 0,6%; también
pueden usarse otras soluciones comparables;
Cada dilución de compuesto tiene que estar
doblemente concentrada, ya que se diluirá 1 + 1 por EBSS/BSA +
glucosa (alta conc. de glucosa, conc. final 16,7 mM, o baja conc. de
glucosa, conc. final 3,3 mM) en un placa de cultivo de tejidos de 24
pocillos (o, si se desea, otro recipiente de cultivo de tejidos
apropiado).
Se realiza una solución madre del compuesto a
ensayar de 10 mM en DMSO, y se realizan las siguientes soluciones
obtenidas para los compuestos a ensayar, y para patrones.
| Tubo | Concentración | Concentración | Dilución (\mul) |
| Nº | (\muM) | final (\muM) | |
| 1 | 200 | 100 | 40 \mul de solución madre + 2000 |
| de \mul EBSS/BSA | |||
| 2 | 60 | 30 | 90 \mul del tubo 1 + 2100 |
| \mul de EBSS/BSA | |||
| 3 | 20 | 10 | 300 \mul del tubo 1 + 2700 |
| \mul de EBSS/BSA/DMSO al 0,6% | |||
| 4 | 6 | 3 | 300 \mul del tubo 2 + 2700 |
| \mul de EBSS/BSA/DMSO al 0,6% |
Tabla
(continuación)
| Tubo | Concentración | Concentración | Dilución (\mul) |
| Nº | (\muM) | final (\muM) | |
| 5 | 2 | 1 | 300 \mul del tubo 3 + 2700 |
| \mul de EBSS/BSA/DMSO al 0,6% | |||
| 6 | 0,6 | 0,3 | 300 \mul del tubo 4 + 2700 |
| \mul de EBSS/BSA/DMSO al 0,6% | |||
| 7 | 0,2 | 0,1 | 300 \mul del tubo 5 + 2700 |
| \mul de EBSS/BSA/DMSO al 0,6% | |||
| 8 | 0,06 | 0,03 | 300 \mul del tubo 6 + 2700 |
| \mul de EBSS/BSA/DMSO al 0,6% |
Se preparan placas de cultivo (no tratadas, 100 x
20 mm, una por dos compuestos) con 10 ml de EBSS/BSA y 10 ml de
EBSS/BSA con baja concentración de glucosa o una solución
preparativa similar y se ponen en un incubador a 37ºC, con un 5% de
CO_{2} durante al menos 15 minutos.
Se selecciona aproximadamente la mitad de un
islote con una pipeta de 100 \mul y se transfiere a una placa de
cultivo preparado con EBSS/BSA/baja concentración de glucosa usando
binoculares (aproximadamente 30 aumentos).
La placa se pone de nuevo en el incubador (37ºC,
CO_{2} al 5%) durante la preincubación (30 minutos).
Si para el ensayo se usa una placa de 24
pocillos, las diluciones se distribuyen (500 \mul cada una) como
se muestra en el siguiente esquema.
500 \mul de EBSS/BSA + DMSO al 0,6% (0 =
Control).
Se añaden 500 \mul de EBSS/BSA/alta
concentración de glucosa a los pocillos 1-16 y se
añaden 500 \mul de EBSS/BSA/baja concentración de glucosa a los
pocillos 17-24.
El esquema se repite con los demás compuestos en
placas de cultivo de tejidos y las placas se ponen en el incubador
(37ºC, CO_{2} al 5%) durante al menos 15 minutos.
La placa de cultivo con la segunda mitad de los
islotes se sacan del incubador. El resto de los islotes se recoge
con una pipeta de 100 \mul y se ponen en la segunda de las placas
de cultivo preparadas con EBSS/BSA/baja concentración de glucosa
usando binoculares, y se ponen de nuevo en el incubador (37ºC,
CO_{2} al 5%) durante la preincubación (30 minutos).
Se recogen las placas de cultivo de tejidos 1 y 2
y los primeros islotes preincubados. Se ponen 8 islotes en cada
pocillo usando una pipeta de 10 \mul y binoculares (pauta
general-aproximadamente 40 aumentos), intentando
generalmente seleccionar los islotes que tienen un tamaño similar
que no se digieren. Las pacas se ponen de nuevo en el incubador
(37ºC, CO_{2} al 5%) durante 90 minutos.
Se retira la segunda de las placas de cultivo
cultivada durante una noche con islotes del incubador.
Aproximadamente la mitad de los islotes se ponen en la tercera de
las placas de cultivo preparadas con EBSS/BSA/baja concentración de
glucosa con una pipeta de 100 \mul y usando binoculares (pauta
general-aproximadamente 30 aumentos), y después se
pone de nuevo en el incubador (37ºC, CO_{2} al 5%) durante la
preincubación (30 minutos).
Las placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos 3
y 4 y la segunda placa de cultivo de los islotes preincubados se
retiran del incubador y se ponen 8 islotes en cada pocillo usando
una pipeta de 10 \mul y binoculares (aproximadamente 40 aumentos),
volviendo a seleccionar los islotes que tienen un tamaño similar que
no se digieren. Se ponen las placas de nuevo en el incubador (37ºC,
CO_{2} al 5%) durante 90 minutos.
Se extrae de la incubadora la placa de cultivo
con la segunda mitad de los islotes con una pipeta de 100 \mul y
se introduce en la cuarta de las placas de cultivo preparadas con
EBSS/BSA/baja concentración de glucosa usando binoculares
(aproximadamente 30 aumentos) y se pone de nuevo en el incubador
(37ºC, CO_{2} al 5%) para realizar una preincubación (30
minutos).
Se extraen las placas de cultivo de tejidos de 24
pocillos 5 y 6 y la tercera placa de cultivo de los islotes
preincubados. Se ponen 8 islotes en cada pocillo con una pipeta de
10 \mul usando binoculares (aproximadamente 40 aumentos). Se ponen
las placas de nuevo en el incubador (37ºC, CO_{2} al 5%) durante
90 minutos.
Se extraen las placas de cultivo de tejidos de 24
pocillos 7 y 8 y la última placa de cultivo de islotes preincubados.
Se ponen 8 islotes en cada pocillo con una pipeta de 10 \mul
usando binoculares (aproximadamente 40 aumentos). Se ponen las
placas de nuevo en el incubador (37ºC, CO_{2} al 5%) durante 90
minutos.
Cuando han transcurrido 90 minutos de incubación,
se transfieren aproximadamente 300 \mul de cada pocillo a un
pocillo de la placa de filtro de 96 pocillos y mediante el uso de un
filtro de bomba de vacío se introduce en una microplaca de 96
pocillos. 4 de las placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos
cubren una placa de filtro y una microplaca de 96 pocillos.
La insulina secretada por los islotes se mide en
un RIA después de la dilución (1:5)
Este ensayo se usa para examinar la eficacia in
vivo de los compuestos de la presente invención sobre la secreción
de insulina y la glucosa en sangré en situación de
hiperglucemia.
En ensayo de tolerancia a glucosa intravenosa
(IVGTT) se realiza en ratas wistar macho anestesiadas en ayunas
durante una noche con un peso de 280-350 g. Bajo
anestesia con pentobarbitona (50 mg/kg ip), se ponen catéteres de
polietileno en la vena yugular izquierda y en la arteria carótida
común izquierda. Se administra glucosa (solución al 10%) por vía
intravenosa a una dosis de 0,5 g/kg, seguido directamente de una
inyección iv del compuesto a ensayar.
Las muestras de sangre se extraen antes y 3, 6,
10, 15, 30 y 45 minutos después de administrar la glucosa, se
centrifugan y el suero obtenido se almacena a-20ºC
para la analítica. Los compuestos de ensayo se examinan junto con
una referencia (control positivo) y un control con vehículo con n =
8 animales por grupo. La glucosa se determina por el método de
hexoquinasa, y la insulina mediante un radioinmunoensayo (RIA) del
suero.
Para examinar los efectos de los compuestos de
ensayo sobre la insulina y la glucosa en sangre en situación de
euglucemia in vivo, se usa el protocolo del IVGTT, como se ha
descrito anteriormente, excepto para la administración de glucosa
intravenosa.
Los compuestos de Fórmula I se formulan
preferiblemente antes de la administración. Por lo tanto, otra
realización de la presente invención es una formulación farmacéutica
que comprende un compuesto de Fórmula I y uno o más vehículos,
diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente adquiribles. Para obtener las composiciones
de la presente invención, normalmente, el ingrediente activo se
mezclará con un vehículo, se diluirá con un vehículo o se incluirá
dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula,
sello, papel u otro recipiente. Cuando vehículo sirve como
diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido
que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente
activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, cachets, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un
sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda o dura,
supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados
estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metil celulosa,
hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y
aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir, adicionalmente,
agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de
suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes
aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse
para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del
ingrediente activo después de la administración al paciente.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, más habitualmente de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.
Sin embargo, se entenderá que la dosificación terapéutica
administrada se determinará por el médico a la luz de las
circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la
elección del compuesto a administrar y la vía de administración
elegida y, por lo tanto, los intervalos de dosificación anteriores
no pretenden limitar el alcance de la invención de forma alguna. Los
compuestos pueden administrarse mediante una diversidad de vías
incluyendo las vías de administración oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal. Para
todas las indicaciones, una dosis diaria típica contendrá de
aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto
activo de esta invención. Las dosis diarias preferidas serán de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, idealmente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg. Sin embargo, para la
administración tópica, una dosificación típica es de aproximadamente
1 a aproximadamente 500 mg del compuesto por cm^{2} de un tejido
afectado. Preferiblemente, la cantidad aplicada del compuesto
variará de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/cm^{2}, más
preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200
mg/cm^{2}, y aún más preferiblemente de aproximadamente 60 a
aproximadamente 100 mg/cm^{2}.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo
ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de
forma alguna.
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
siguientes ingredientes:
| Cantidad | |
| (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 25 |
| almidón, seco | 425 |
| estearato de magnesio | 10 |
| Total | 460 mg |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 10
mgdel ingrediente activo, como sigue:
| Ingrediente activo | 10 mg |
| Almidón | 160 mg |
| Celulosa microcristalina | 100 mg |
| Polivinilpirrolidona (como una | 13 mg |
| solución al 10% en agua) | |
| Carboximetil almidón sódico | 14 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
| Total | 300 mg |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se
mezcla con los polvos resultantes y se pasa a través de un tamiz.
Los gránulos producidos de esta manera se secan y se vuelven a pasar
a través de un tamiz. Después se añaden el carboximetil almidón
sódico y el estearato de magnesio a los gránulos que, después de la
mezcla, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir
comprimidos con un peso, cada uno, de 300 mg.
Los principios, las realizaciones preferidas y
los modos de operación de la presente invención se han descrito en
la memoria descriptiva anterior. La invención que pretende
protegerse en este documento, sin embargo, no debe considerarse
limitante de las formas particulares descritas, ya que debe
considerarse ilustrativa en lugar de restrictiva. Los especialistas
en la técnica pueden realizar cambios sin apartarse de la
invención.
Claims (39)
1. Uso de un compuesto de Fórmula (I)
en la
que
X es-O-,
-S-o-NR^{5}-;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1} y R^{2} forman opcionalmente
conjuntamente un enlace y R^{1'} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-8};
R^{1} y R^{2} opcionalmente combinados junto
con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico C_{3-7} y R^{1'} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1} y R^{1'} junto con el átomo de carbono
al que están unidos se combinan opcionalmente para formar un anillo
espirocarbocíclico C_{3-7} y R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono
al que están unidos se combinan opcionalmente para formar un anillo
espirocarbocíclico C_{3-7} y R^{1} y R^{1'}
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
n es 0, 1 ó 2;
J_{1} es COR_{2} o CO_{2}R_{2}, y
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo, o
alquil(C_{1}-C_{8})arilo.
\newpage
R^{4} es
Y es-O-,
-S-o-NR^{8}-;
Y'
es-O-o-S-;
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, alcoxi C_{1-8},
alquiltio C_{1-8}, haloalquiltio
C_{1-8}, alquilsulfinilo
C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-7},
aril-alcoxi C_{1-8}, halo,
halo-alquilo C_{1-8},
halo-alcoxi C_{1-8}, nitro,
-NR^{10}R^{11}, - CONR^{10}R^{11}, arilalquilo
C_{1-8}, heterociclilo opcionalmente sustituido,
fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido,
acilamino opcionalmente halosustituido, ciano, hidroxi, COR^{12},
haloalquilsulfinilo C_{1-8} o haloalquilsulfonilo
C_{1-8} o alcoxialquilo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-;
en la que
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
q es 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{12} es alquilo C_{1-8} o
fenilo opcionalmente sustituido;
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, halo-alquilo
C_{1-8}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, COOalquilo
C_{1-8}, COarilo opcionalmente sustituido,
COalquilo C_{1-8}, SO_{2}alquilo
C_{1-8}, SO_{2}arilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido,
CH_{3}(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-;
R^{9} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alquiltio C_{1-8}, haloalquiltio
C_{1-8}, cicloalquiltio C_{3-7},
ariltio o heteroariltio opcionalmente sustituido, alcoxi
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-7},
ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente
sustituido, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3-7}, halocicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7},
ciano, COOR^{10}, CONR^{10}R^{11} o NR^{10}R^{11},
alquenilo C_{2-6}, heterociclilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido, heteroarilalquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido en el que el grupo alquilo puede
sustituirse por hidroxi, o alquilo C_{1-8}
sustituido con hidroxi.
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, o R^{10} y R^{11} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un
anillo de más de seis átomos de carbono que puede sustituirse
opcionalmente con más de dos grupos alquilo
C_{1-8} o un átomo de carbono puede reemplazarse
por oxígeno o azufre;
R^{14} y R^{16} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalcoxi C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alcoxi
C_{1-8}, halo-alquilo
C_{1-8}, halo-alcoxi
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
carboalcoxi (C_{1-8}), arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
R^{15} y R^{17} son independientemente
hidrógeno, halo, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}
alcoxi C_{1-8}, alquilo C_{1-8},
cicloalcoxi C_{3-7}, hidroxi, haloalcoxi
C_{1-8}, carboalcoxi (C_{1-8}),
fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, feniloxi
opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi
C_{1-8} opcionalmente sustituido,
(tetrahidropiran-2-il)metoxi,
alquil
C_{1-8}-S(O)_{m}-,
aril-alquil
C_{1-8}-S(O)_{m'}-opcionalmente
sustituido,
CH_{3}(CH_{2})_{p}-Z^{1}-(CH_{2})_{p}-Z^{2}-,
o Z^{3}- (CH_{2})_{q'}-Z^{2}-;
donde
m es 0, 1 ó 2;
m' es 0, 1 ó 2;
q' es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z^{1} y Z^{2} son independientemente un
enlace, O, S, SO, SO_{2}, sulfoximino o NR^{10};
y
Z^{3} es hidroxi, NR^{10}R^{11} o SH;
donde arilo es un grupo aromático mononuclear o
polinuclear, heteroarilo es un sistema de anillos aromático
mononuclear o polinuclear de cuatro a diez miembros en el que uno o
más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono,
heterociclilo es un sistema de anillos saturado o insaturado,
mononuclear o polinuclear de cuatro a diez miembros en el que uno o
más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, y
opcionalmente sustituido es sin sustituir o sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, carboxi, hidroxi, ciano, halo,
trifluorometilo, SCH_{3}, nitro, fenilo,
3,4-metilenodioxi, amino, y fenilo que esta
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, SCH_{3}, nitro,
fenilo, 3,4-dimetilenodioxi y amino;
con la condición de que cuando R^{1}, R^{1'},
R^{2} y R^{3} son todos hidrógeno; n es 0; R^{4} es naftilo; y
R^{14}, R^{15} y R^{16}, o R^{15}, R^{16} y R^{17} son
todos hidrógeno, entonces R^{17} o R^{14}, respectivamente, es
distinto de halo, metoxi o alquilo C_{1-6};
o una sal o éster farmacéuticamente del
mismo;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la diabetes, complicaciones diabéticas, trastornos
metabólicos o enfermedades relacionadas en las que está presente un
deterioro en la eliminación de la glucosa.
2. Uso de un compuesto de Fórmula (I):
en la
que
X es-O-,
-S-o-NR^{5}-;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un enlace
y R^{1'} y R^{3} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1} y R^{2} combinados junto con los átomos
de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico
C_{3-7} y R^{1'} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{1} y R^{1'} junto con el átomo de carbono
al que están unidos se combinan para formar un anillo
espirocarbocíclico C_{3-7} y R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono
al que están unidos se combinan para formar un anillo
espirocarbocíclico C_{3-7} y R^{1} y R^{1'}
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
n es 0, 1 ó 2;
R^{4} es
Y es-O-,
-S-o-NR^{8}-;
Y'
es-O-o-S-;
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, alcoxi C_{1-8},
alquiltio C_{1-8}, haloalquiltio
C_{1-8}, alquilsulfinilo
C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-7},
aril-alcoxi C_{1-8}, halo,
halo-alquilo C_{1-8},
halo-alcoxi C_{1-8}, nitro,
-NR^{10}R^{11}, - CONR^{10}R^{11}, arilalquilo
C_{1-8}, heterociclilo opcionalmente sustituido,
fenilo opcionalmente sustituido, acilamino opcionalmente
halosustituido, ciano, hidroxi, COR^{12}, haloalquilsulfinilo
C_{1-8} o haloalquilsulfonilo
C_{1-8} o alcoxialquilo de la fórmula
en la que
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
q es 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{12} es alquilo C_{1-8} o
fenilo opcionalmente sustituido;
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, halo-alquilo
C_{1-8}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, COOalquilo
C_{1-8}, COarilo opcionalmente sustituido,
COalquilo C_{1-8}, SO_{2}alquilo
C_{1-8}, SO_{2}arilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido,
CH_{3}(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-;
R^{9} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alquiltio C_{1-8}, haloalquiltio
C_{1-8}, cicloalquiltio C_{3-7},
ariltio o heteroariltio opcionalmente sustituido, alcoxi
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-7},
ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente
sustituido, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3-7}, halocicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7},
ciano, COOR^{10}, CONR^{10}R^{11} o NR^{10}R^{11},
alquenilo C_{2-6}, heterociclilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido, heteroarilalquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido en el que el grupo alquilo puede
sustituirse por hidroxi, o alquilo C_{1-8}
sustituido con hidroxi.
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, o R^{10} y R^{11} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un
anillo de más de seis átomos de carbono que puede sustituirse
opcionalmente con más de dos grupos alquilo
C_{1-8} o un átomo de carbono puede reemplazarse
por oxígeno o azufre;
R^{14} y R^{16} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalcoxi C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alcoxi
C_{1-8}, halo-alquilo
C_{1-8}, halo-alcoxi
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
carboalcoxi (C_{1-8}), arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{15} y R^{17} son independientemente
hidrógeno, halo, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}
alcoxi C_{1-8}, alquilo C_{1-8},
cicloalcoxi C_{3-7}, hidroxi, haloalcoxi
C_{1-8}, carboalcoxi (C_{1-8}),
fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, feniloxi
opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi
C_{1-8} opcionalmente sustituido,
(tetrahidropiran-2-il)metoxi,
alquil
C_{1-8}-S(O)_{m}-,
aril-alquil
C_{1-8}-S(O)_{m'}-opcionalmente
sustituido,
CH_{3}(CH_{2})_{p}-Z^{1}-(CH_{2})_{p}-Z^{2}-,
o Z^{3}- (CH_{2})_{q'}-Z^{2}-;
donde
Z^{1} y Z^{2} son independientemente un
enlace, O, S, SO, SO_{2}, sulfoximino o NR^{10};
Z^{3} es hidroxi, NR^{10}R^{11};
donde arilo es un grupo aromático mononuclear o
polinuclear, heteroarilo es un sistema de anillos aromático
mononuclear o polinuclear de cuatro a diez miembros en el que uno o
más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono,
heterociclilo es un sistema de anillos saturado o insaturado,
mononuclear o polinuclear de cuatro a diez miembros en el que uno o
más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, y
opcionalmente sustituido es sin sustituir o sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, carboxi, hidroxi, ciano, halo,
trifluorometilo, SCH_{3}, nitro, fenilo,
3,4-metilenodioxi, amino, y fenilo que esta
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, SCH_{3}, nitro,
fenilo, 3,4-dimetilenodioxi y amino;
o una sal o éster farmacéuticamente del
mismo;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la diabetes, complicaciones diabéticas, trastornos
metabólicos o enfermedades relacionadas en las que está presente un
deterioro en la eliminación de la glucosa.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{1'} son hidrógeno y R^{2} y R^{3} son hidrógeno o
metilo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
X es-NH-.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
n es 0.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que
R^{4} es
R^{14} y R^{16} son independientemente
hidrógeno, halo o fenilo opcionalmente sustituido, naftilo o
tienilo;
R^{15} es hidrógeno, halo, metilo o metoxi;
y
R^{17} es benciloxi, propoxi, butoxi,
H_{3}C(CH_{2})_{p}-O-
(CH_{2})_{q}-O-,
H_{3}C(CH_{2})(_{p}-S-(CH_{2})_{q}-O-,
H_{3}C(CH_{2})_{p}-SO_{2}-(CH_{2})_{q}-O-,
(tetrahidropiran-2-il)metoxi,
ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi o ciclohexilmetoxi.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde
R^{4} es
R^{6} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6} o halo-alquiltio
C_{1-6};
R^{7} es hidrógeno, halo o metilo;
R^{8} es hidrógeno, metilo o bencilo
opcionalmente sustituido; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, bencilo opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, o tienilo opcionalmente sustituido.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde
R^{4} es
Y es O o S;
R^{6} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-6} o halo-alquilo
C_{1-6}; y
R^{9} es alquilo C_{1-6} o
fenilo opcionalmente sustituido.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde
R^{4} es
R^{6} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-6}, o fenilo opcionalmente sustituido,
naftilo o tienilo.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde
R^{4} es
R^{6} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}; y
R^{9} es hidrógeno, halo, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, fenilo
opcionalmente sustituido, naftilo o tienilo, o un fenilmetilo
opcionalmente sustituido, naftilmetilo opcionalmente sustituido,
tienilmetilo opcionalmente sustituido, o un grupo piridilmetilo
opcionalmente sustituido en el que el grupo metilo está sustituido
con hidroxi.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde
R^{4} es
R^{14} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o
halo-alquilo C_{1-4}; y
R^{16} es alquilo C_{1-4},
halo-alquilo C_{1-4}, o fenilo
opcionalmente sustituido.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son
hidrógeno o metilo;
X es-NH-; y
n es 0.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde
R^{4} es
R^{14} y R^{16} son independientemente
hidrógeno, bromo, cloro, fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
5-cloro-2-tienilo,
2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,5-diclorofenilo, 4-metilfenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
4- (trifluorometil)fenilo, 2-metoxifenilo o
4-metoxifenilo;
R^{15} es hidrógeno; y
R^{17} es
H_{3}C-O-(CH_{2})_{2}-O-,
o
H_{3}CCH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}O-;
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde
R^{4} es
Y es O o S;
R^{6} es cloro; y
R^{9} es metilo o
2-clorofenilo.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde
R^{4} es
R^{6} es bromo, fenilo,
4-metilfenilo,
5-cloro-2-tienilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo,
3,5-bistrifluorometilfenilo,
4-fluorofenilo o 3-fluorofenilo.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde
R^{4} es
R^{6} es hidrógeno, cloro, bromo, metoxi,
metilo o trifluorometilo; y
R^{9} es hidrógeno, halo, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, fenilo
opcionalmente sustituido, naftilo o tienilo, o un grupo fenilmetilo
opcionalmente sustituido, naftilmetilo opcionalmente sustituido,
tienilmetilo opcionalmente sustituido, o piridilmetilo opcionalmente
sustituido en el que el grupo metilo está sustituido con
hidroxi.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde
R^{4} es
R^{14} es cloro, metilo o trifluorometilo;
y
R^{16} es metilo.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son
hidrógeno o metilo;
X es-NH-;
n es 0, 1 ó 2;
R^{4} es
R^{6} es cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo
o pentafluoroetilo;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es hidrógeno; y
R^{9} es hidrógeno, metilo, bencilo,
3-clorobencilo, 4-clorofenilo,
3-clorofenilo, 2-clorofenilo,
3-metilfenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
4-metoxifenilo o 2-metoxifenilo.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18,
donde n es 0.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2,5-dimetil-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-metil-5-trifluorometil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-metil-5-pentafluoroetil-1H-indol;
5,7-Dicloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-5-fluoro-2-metil-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-metil-5-nitro-1H-indol;
5-Bromo-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-fenil-1H-indol;
5,7-Dicloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-fenil-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-7-metil-2-fenil-1H-indol;
5-Cloro-2-(4-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(3-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(2-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
2-(4-Clorofenil)-5,7-dicloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
2-(2-Clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-5-fluoro-1H-indol;
2-(2-Bromofenil)-5-cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-fluorofenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(4-yodofenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(4-metilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-metilfenil)-1H-indol;
5,7-Dicloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-metilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2-metilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2-trifluorometilfenil)-1H-indol;
2-(2,4-Diclorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2,4-dimetilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2,5-dimetilfenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)-1H-indol;
5-Cloro-2-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-ciclohexil-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(ciclohexen-1-il)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
2,5-Bistrifluorometil-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
2-Bencil-5-cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(2-clorobencil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-2-(3-clorobencil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-1-(2-clorobencil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidro-4,4-dimetilimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
5-Cloro-2-(2-clorofenil)-3-(4,5-dihidro-4,4-dimetilimidazol-2-il)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-tienil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(2,5-dimetil-3-tienil)-1H-indol;
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-(3-metil-2-tienil)-1H-indol;
2-[2-(2-(2-Fluorofenil)indol-3-il)etil]-4,5-dihidroimidazol;
o
2-[2-(2-(2-Clorofenil)indol-3-il)etil]-4,5-dihidroimidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-[5-Cloro-2-(2-clorofenil)benzofuran-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[5-Cloro-2-(3-clorofenil)benzofuran-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[5-Cloro-2-metilbenzofuran-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o
2-[5-Fluoro-2-metilbenzofuran-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-[2-(2-Clorofenil)-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[5-Fluoro-2-(4-metilfenil)benzo[b]tiofen-3-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o
2-(5-Cloro-2-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-4,5-dihidro-4,4-dimetil-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-[7-Bromo-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-fenil-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(2-Fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(3-Fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(3,5-Diclorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(2-tienil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(3-tienil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(2-Metoxifenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Metoxifenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(3-nitrofenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-Bromo-4-cloro-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Bromo-7-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-7-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-7-(3-tienil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-7-(4-clorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-7-(3-metoxifenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-7-(4-trifluorometilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Etoxietoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Metilfenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)metoxinaftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Fluorofenil)-3-(2-metiltioetoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(4-Metoxifenil)-3-(3-metoxipropoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(5-Cloro-2-tienil)-3-butoxinaftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[7-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-etoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Bromo-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(4-Clorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(2,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(4-metoxifenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(3-metoxifenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(2-metoxifenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(2-tienil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-Bromo-3-propoxinaftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-[4-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-etoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o
2-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(ciclobutilmetoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
6-Cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metilquinolina;
o
3-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-fenilquinolina;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-(3-Fenilbenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(3-Butoxibenzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
(2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-1-il)metanol;
o
(4-terc+-Butilfenil)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)benzo[b]tiofen-3-il)metanol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-(5-Fenilbenzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(4-Fluorofenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(4-Metilfenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
2-(5-(3-Tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(3-Fluorofenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(3-Trifluorometilfenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(2-Tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(5-Cloro-2-tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(3-Metoxifenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(5-(2-Metoxifenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(7-(4-Metilfenil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(7-(3-Tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
2-(7-(2-Tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o
2-(4-(5-Cloro-2-tienil)benzofuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
5-Cloro-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-2-metil-1H-indol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
6-Cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metilquinolina;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-(4-metilfenil)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
30. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
3-(4,5-Dihidroimidazol-2-il)-2-metil-5-trifluorometil-1H-indol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
31. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
5-Cloro-2-(3-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
32. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
5-Cloro-2-(2-clorofenil)-3-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1H-indol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
33. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-[3-(2-Metoxietoxi)-7-fenil-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
34. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-[7-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-etoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
35. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-[7-(2-Fluorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o
2-[7-(4-Metoxifenil)-3-(3-metoxipropoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
36. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es:
2-[4-(4-Clorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o
2-[4-(2,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxietoxi)naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
37. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para el tratamiento de la diabetes.
38. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para el tratamiento de la diabetes de
tipo II.
39. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 para
estimular la secreción de insulina en un mamífero en necesidad del
mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6819597P | 1997-12-19 | 1997-12-19 | |
| US68195P | 1997-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2198033T3 true ES2198033T3 (es) | 2004-01-16 |
Family
ID=22081030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98310461T Expired - Lifetime ES2198033T3 (es) | 1997-12-19 | 1998-12-18 | Compuestos de imidazolina hipoglucemicos. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0924209B1 (es) |
| JP (1) | JP2001526286A (es) |
| AT (1) | ATE239013T1 (es) |
| AU (2) | AU2003099A (es) |
| CA (1) | CA2315226A1 (es) |
| DE (1) | DE69814012T2 (es) |
| DK (1) | DK0924209T3 (es) |
| ES (1) | ES2198033T3 (es) |
| PT (1) | PT924209E (es) |
| WO (2) | WO1999032112A1 (es) |
| ZA (1) | ZA9811672B (es) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2351082A (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-20 | Lilly Forschung Gmbh | Synthesis of Cyclic Substituted Amidines |
| GB9914255D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Lilly Forschung Gmbh | Pharmaceutical compounds |
| JP2003528810A (ja) * | 1999-08-04 | 2003-09-30 | ミレニアム ファーマスーティカルズ インク | メラノコルチン−４受容体結合化合物及びその使用方法 |
| RU2337909C2 (ru) | 2002-02-01 | 2008-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора |
| SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200307542A (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0202241D0 (sv) | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302232D0 (sv) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| CA2573185A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
| GB0500604D0 (en) | 2005-01-13 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| EP1981497A2 (en) * | 2006-01-27 | 2008-10-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Use of substituted 2-imidazole of imidazoline derivatives |
| CN101454284A (zh) | 2006-05-26 | 2009-06-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物 |
| CN101528710B (zh) | 2006-10-19 | 2012-11-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 氨基甲基-4-咪唑类 |
| KR101176700B1 (ko) | 2006-11-02 | 2012-08-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 미량 아민 결합된 수용체의 조절자로서 치환된 2-이미다졸 |
| AU2007321376A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 4-imidazoles |
| EP2101762B1 (en) | 2006-12-13 | 2011-05-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (taar) |
| US20080146523A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| KR101174191B1 (ko) | 2007-02-02 | 2012-08-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린 |
| CN101616902B (zh) | 2007-02-15 | 2013-03-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物 |
| JP2010531837A (ja) | 2007-07-02 | 2010-09-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 微量アミン関連レセプター（ｔａａｒ）に対して良好な親和性を有する２−イミダゾリン |
| BRPI0812833A2 (pt) | 2007-07-03 | 2014-12-09 | Hoffmann La Roche | 4-imidazolinas e seu uso como antidepressivos |
| KR101133862B1 (ko) | 2007-07-27 | 2012-04-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민 |
| CN101784515A (zh) | 2007-08-03 | 2010-07-21 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为taar1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物 |
| AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
| US8242153B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| US8198449B2 (en) * | 2008-09-11 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
| US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| MA38849B1 (fr) * | 2013-07-31 | 2018-09-28 | Council Scient Ind Res | Nouveaux composés d'indazole pour le traitement du diabete et leur procede de preparation |
| SG10201913878YA (en) | 2016-03-17 | 2020-03-30 | Hoffmann La Roche | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
| CN108503632B (zh) * | 2018-06-26 | 2020-07-28 | 北京圣永制药有限公司 | 一种吲哚类衍生物及其在糖尿病中的应用 |
| CN115073420A (zh) * | 2022-04-27 | 2022-09-20 | 陕西维世诺新材料有限公司 | 一种2-苯基苯并噻吩衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1121054B (de) * | 1960-11-23 | 1962-01-04 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen |
| US3287469A (en) * | 1963-09-27 | 1966-11-22 | Du Pont | Naphthyl-and indanylimidazolines |
| CH469007A (fr) * | 1967-05-25 | 1969-02-28 | S Chimiques Et Pharma Seceph S | Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'imidazoline |
| US3586695A (en) * | 1968-01-26 | 1971-06-22 | Dow Chemical Co | Substituted imidazolinyl indoles |
| US3649640A (en) * | 1970-03-10 | 1972-03-14 | American Home Prod | Alpha-aryl-3-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalenemethanols |
| GB1333471A (en) * | 1971-01-27 | 1973-10-10 | Labaz | Imidazoline derivatives and process for preparing the same |
| ZW13782A1 (en) * | 1981-07-28 | 1982-10-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
| ZA825413B (en) * | 1981-08-26 | 1983-06-29 | Pfizer | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4539410A (en) * | 1982-09-30 | 1985-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| US4540705A (en) * | 1983-03-14 | 1985-09-10 | Sterling Drug Inc. | Antidepressant imidazolines and related compounds |
| CA1288436C (en) * | 1983-07-22 | 1991-09-03 | David Paul Hesson | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents |
| EP0141686B1 (fr) * | 1983-08-11 | 1987-09-09 | Synthelabo | Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| US4634705A (en) * | 1984-06-06 | 1987-01-06 | Abbott Laboratories | Adrenergic amidines |
| US5017584A (en) * | 1984-12-20 | 1991-05-21 | Sterling Drug Inc. | Antidepressant 2-(4,5-dihydro-1H-imidazolyl)-dihydro-1H-indoles, -1,2,3,4-tetrahydroquinolines and -1H-indoles, and methods of use thereas |
| DE3677277D1 (de) * | 1985-02-08 | 1991-03-07 | Synthelabo | (dihydro-4,5-1h-imidazolyl-2)-2-dihydro-2,3-indolderivate, ihre herstellung und anwendung als heilmittel. |
| US4912125A (en) * | 1985-09-03 | 1990-03-27 | Ciba-Geigy Corporation | 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles for reducing intraocular pressure |
| US5140034A (en) * | 1989-03-14 | 1992-08-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered ring systems with bonded imidazolyl ring substituents |
| GB9022858D0 (en) * | 1990-10-20 | 1990-12-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivatives of indoles |
| WO1992020642A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| GB9127430D0 (en) * | 1991-12-27 | 1992-02-19 | Scras | Benzofuranylimidazole derivatives |
| JP3354258B2 (ja) * | 1993-12-03 | 2002-12-09 | 富山化学工業株式会社 | 新規なインドール類またはその塩 |
| US5620999A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| FR2756560A1 (fr) * | 1996-12-04 | 1998-06-05 | Adir | Nouveaux derives de l'imidazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1998
- 1998-12-18 AT AT98310461T patent/ATE239013T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 CA CA002315226A patent/CA2315226A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 AU AU20030/99A patent/AU2003099A/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 AU AU22016/99A patent/AU2201699A/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 EP EP98310461A patent/EP0924209B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 DE DE69814012T patent/DE69814012T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 WO PCT/US1998/026974 patent/WO1999032112A1/en active Application Filing
- 1998-12-18 ES ES98310461T patent/ES2198033T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 JP JP2000525419A patent/JP2001526286A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-18 ZA ZA9811672A patent/ZA9811672B/xx unknown
- 1998-12-18 PT PT98310461T patent/PT924209E/pt unknown
- 1998-12-18 DK DK98310461T patent/DK0924209T3/da active
- 1998-12-18 WO PCT/US1998/027080 patent/WO1999032482A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0924209T3 (da) | 2003-08-25 |
| PT924209E (pt) | 2003-08-29 |
| ATE239013T1 (de) | 2003-05-15 |
| DE69814012T2 (de) | 2004-04-01 |
| EP0924209B1 (en) | 2003-05-02 |
| AU2003099A (en) | 1999-07-12 |
| DE69814012D1 (de) | 2003-06-05 |
| CA2315226A1 (en) | 1999-07-01 |
| EP0924209A1 (en) | 1999-06-23 |
| JP2001526286A (ja) | 2001-12-18 |
| ZA9811672B (en) | 2000-06-19 |
| WO1999032482A1 (en) | 1999-07-01 |
| AU2201699A (en) | 1999-07-12 |
| WO1999032112A1 (en) | 1999-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2198033T3 (es) | Compuestos de imidazolina hipoglucemicos. | |
| US9174942B2 (en) | IDO inhibitors | |
| RU2284323C9 (ru) | Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора | |
| EP2493862B1 (en) | Imidazole derivatives as ido inhibitors | |
| JP4272423B2 (ja) | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとして有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体（抗精神病剤） | |
| JP2005507872A (ja) | ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト | |
| WO2015008872A1 (en) | Cyanotriazole compounds | |
| AU2004284084A1 (en) | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer | |
| PT2090570E (pt) | Derivado de imidazole | |
| JP2008133297A (ja) | ムスカリン性アゴニスト | |
| KR20000010905A (ko) | 도파민 d3 수용체의 조절제로서의 테트라히드로이소퀴놀린유도체 | |
| KR0179073B1 (ko) | 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체 | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| EP0506363A1 (en) | 6-Heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoles | |
| US6410562B1 (en) | Hypoglycemic imidazoline compounds | |
| US20040009976A1 (en) | Hypoglycemic imidazoline compounds | |
| CA2131000C (en) | Indoles | |
| AU738668B2 (en) | 5-cyclo indole compounds as 5-HT1D receptor ligands | |
| TW200932741A (en) | Piperidine derivative | |
| AU675641B2 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| JPH09506083A (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| MXPA06014473A (es) | Piridil piperazinas para el tratamiento de trastornos de sistema nervioso central. | |
| EP1266897A2 (en) | Hypoglycemic imidazoline compounds | |
| CA2253941A1 (en) | Thiophene- and furan-tryptamine derivatives | |
| US7064144B2 (en) | Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors |