ES2125848T3 - Comprimidos bioadhesivos. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS BIOADHESIVOS QUE SE PRESENTAN EN FORMA DE VARIAS CAPAS Y COMPRENDEN AL MENOS UNA CAPA BIOADHESIVA CON LA CARGA TOTAL DE MATERIAL BIOADHESIVO. ESTA CAPA SE PUEDE COMPRIMIR DIRECTAMENTE DURANTE LA ELABORACION DEL COMPRIMIDO. EL COMPUESTO TIENE ADEMAS AL MENOS UNA CAPA CON LA CARGA TOTAL DE PRINCIPIO ACTIVO.

Description

Comprimidos bioadhesivos.

La invención se refiere a comprimidos que poseen propiedades bioadhesivas, que pueden utilizarse por vía transmucosa.

La administración por vía transmucosa presenta la ventaja desde el punto de vista metabólico de evitar la importante metabolización del principio activo por efecto del primer paso hepático y por tanto, de disminuir las dosis administradas mejorando la eficacia clínica. El principio activo no sufre las diferentes degradaciones enzimáticas o químicas a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, ni los inconvenientes relacionados con la función y la fisiología del aparato gastrointestinal.

Se han propuesto numerosas formulaciones para mejorar diversas propiedades deseadas para este tipo de comprimidos, tales como la biodisponibilidad del principio activo, controlando su velocidad de liberación y la dirección del flujo de principio activo, o la adhesividad del comprimido sobre un tejido o una mucosa.

En estas formulaciones, el compuesto bioadhesivo se utiliza frecuentemente en forma de mezcla con el principio activo y otros excipientes, tales como agentes de expansión. Por tanto, las propiedades respectivas de estos productos no se aprovechan del todo. En efecto, una parte del compuesto bioadhesivo está aprisionado en la mezcla y no sirve para la adhesión. Asimismo, todo el principio activo no se utiliza siempre y el control de su velocidad de liberación puede resultar difícil.

En otras formulaciones, las elecciones realizadas para los productos bioadhesivos hacen necesaria la utilización de adyuvantes, tales como la gelatina, para obtener el efecto deseado.

Junginger H.E. et al. (Deutsche Apotheker Zeitung, n° 26, 1991, págs. 1337-1348) describen de manera general varios comprimidos bioadhesivos de múltiples capas.

El documento EP 0020777 divulga unos comprimidos de dos capas que consisten en una capa adhesiva y una capa no adhesiva, permitiendo la separación en dos capas una manipulación más fácil, así como un mejor control de la liberación del principio activo en la cavidad bucal.

De manera general, los comprimidos bioadhesivos actualmente disponibles presentan así varios tipos de limitaciones: tales como una bioadhesión insuficiente, una ocupación de espacio demasiado importante, una estructura incoherente con el uso, o incluso, un mal control de la intensidad y/o de la orientación de los flujos de principio(s) activo(s).

Es difícil elaborar industrialmente los productos bioadhesivos, ya que conllevan problemas de pegado. Por su naturaleza hidrófila, es difícil elaborarlos mediante granulación en húmedo; elaborados como mezcla de polvos, presentan con frecuencia una mala fluidez. Finalmente, de manera general, estos productos no presentan una buena capacidad para la compresión.

Ahora, los inventores han comprobado que eligiendo determinados tipos de compuestos bioadhesivos y de excipientes, era posible realizar un nuevo tipo de comprimidos, con una sucesión de capas que presentan funciones distintas, y actuar mediante compresión directa para elaborar al menos una de estas capas.

Por tanto, la invención tiene por objetivo proporcionar comprimidos nuevos, optimizados en cuanto a su adhesividad y la difusión de los principios activos que encierran, y por tanto, a su eficacia, y con un coste bajo.

Sobre todo, tiene por objetivo proporcionar unos comprimidos que puedan utilizarse por vía transmucosa y que puedan administrarse, opcionalmente, por vía oral.

Los comprimidos de la invención se caracterizan porque se presentan en forma de un compuesto de tres capas, elaborados para una utilización por vía esencialmente transmucosa, en los cuales la capa interna, que comprende la mayor parte de la carga total de principio activo, está recubierta:

-

en sus dos caras opuestas, respectivamente:

-

por una capa bioadhesiva, que comprende la carga total de material bioadhesivo, pudiendo comprimirse esta capa directamente durante la elaboración del comprimido, y pudiendo adherirse a una mucosa mediante impregnación con agua o con un líquido biológico presente en el entorno de la mucosa y permitiendo una liberación tal como se desea del principio activo, y

-

por una capa que forma una barrera frente a la difusión del principio activo y a la penetración del agua o del líquido biológico

- y en los lados, bien por dicha capa bioadhesiva, bien por dicha capa barrera

o bien está recubierta en sus dos caras por la capa bioadhesiva y en sus lados por la capa barrera.

Se observará que la o las capas bioadhesivas pueden comprimirse directamente, lo que representa una ventaja técnica con respecto a la preparación de los comprimidos bioadhesivos disponibles hasta la fecha y permite una fabricación con un coste menor.

Además, las cargas totales de principio activo y de material bioadhesivo se encuentran respectivamente en capas distintas. De esta forma, cada capa puede elaborarse con la mínima cantidad de producto requerida para el efecto deseado. De esto resulta una ventaja económica y un interés, a la vez sanitario y de comodidad para el paciente. Gracias a la concentración del polímero bioadhesivo en contacto con el tejido o la mucosa sobre el cual se aplica el comprimido, se obtiene un efecto bioadhesivo intenso y una liberación controlada y reproducible de principio activo.

La optimización de la bioadhesión de los comprimidos de la invención permite la realización de comprimidos que, con respecto a los de la técnica anterior, presentan una eficacia y una duración de la bioadhesión mayor para una cantidad equivalente o inferior de compuesto bioadhesivo, ya que está optimizada. Esta ventaja presenta un interés muy particular para una administración de principios activos durante un período largo.

El comprimido según la invención presenta la ventaja no sólo de orientar la difusión del principio activo, sino también de limitar los fenómenos de desintegración de la matriz, lo que protege sobre todo al comprimido de la erosión debida a los movimientos de los tejidos vecinos (por ejemplo, del labio superior, en el caso de un comprimido que puede utilizarse por vía bucal) impidiendo una adhesión inadecuada del comprimido.

Según un modo de realización ventajoso, la capa bioadhesiva de los comprimidos de la invención encierra, en forma de mezcla con el material bioadhesivo, al menos un agente de expansión e insoluble o un agente de expansión y poco soluble en presencia de líquido biológico y/o un agente de expansión y soluble o un agente que puede gelificar y soluble en presencia de líquido biológico, opcionalmente, con al menos un excipiente que permita mejorar la bioadhesión y/o un adyuvante soluble en agua o que actúe como un agente con carácter hidrófilo.

De manera ventajosa, el material bioadhesivo está constituido esencialmente por un polímero modificado con anhídrido maleico o con un derivado tal como un ácido, éster o sal farmacéuticamente aceptable.

Se trata preferentemente de un copolímero de metil viril éter y de anhídrido maleico.

En efecto, en el contexto de la invención, centrado en la elaboración de estructuras de múltiples capas, este polímero se utiliza como bioadhesivo completamente, sin que sea necesario mezclarlo con otros bioadhesivos y/o someterlo a tratamientos particulares, como en la técnica anterior.

Ejemplos de copolímeros de este tipo actualmente disponibles en el comercio corresponden a aquellos comercializados bajo la marca Gantrez ® (GAF products).

Comprenden los Gantrez ® AN (forma anhidra), S (forma ácida), ES (forma de éster) y MS (forma de sal sódica y cálcica).

Los agentes de expansión e insolubles o los agentes de expansión y poco solubles en presencia de líquido biológico se eligen de manera ventajosa de entre el grupo de los éteres de celulosa, como la carboximetilcelulosa sódica, la hidroxipropilcelulosa reticulada, la hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular, el grupo de los ésteres de celulosa entéricos y no entéricos, los almidones modificados como el almidón carboximetílico, el copolímero de divinilbenceno/metacrilato de potasio, el grupo de los derivados del ácido metacrílico como los poli(metacrilatos de metilo), el grupo de las crospovidonas/crospolividonas, el poli(alcohol vinílico) de alto peso molecular, el grupo del ácido algínico y de sus derivados, el grupo de los derivados del ácido acrílico como el ácido acrílico reticulado con divinilglicol y su sal de calcio, el grupo de los carragenanos y de sus derivados, el copolímero de acetato de vinilo y de ácido crotónico.

Agentes de expansión y solubles o agentes que pueden gelificar y solubles en presencia de líquido biológico que convienen para la puesta en práctica de la invención, comprenden el grupo de los éteres de celulosa como la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, la hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular, el grupo de los ésteres de celulosa entéricos y no entéricos, el poli(alcohol vinílico) de bajo peso molecular, el poli(alcohol vinílico) de viscosidad media, el polioxietilenglicol, el grupo de las povidonaslpolividonaslcopolividonas, los esderoglucanos, los almidones y los almidones modificados como los almidones pregelatinizados, el grupo de los carragenanos y de sus derivados, el grupo del ácido algínico y de sus derivados.

Otros excipientes, utilizados en asociación con el material bioadhesivo, pueden mejorar la bioadhesión como la goma guar, la goma xantano, la algarroba, los carragenatos, la pectina, una proteína biológica o sintética utilizada sola o en asociación con otras proteínas de origen biológico o sintético, las cidodextrinas o derivados tales como las betacidodextrinas, las hidroxipropilbetacidodextrinas, las betacidodextrinas parcialmente metiladas, los derivados del ácido acrílico, como el ácido acrílico reticulado con divinilglicol y su sal de calcio.

Adyuvantes solubles en agua o que actúan como agentes con carácter hidrófilo se eligen de entre la lactosa, el manitol, la sílice coloidal, los excipientes del grupo de las hidrocelulosas como la celulosa microcristalina, los excipientes en el grupo de los éteres de celulosa, la gelatina, los polietilenglicoles (PEG), los poloxámeros y las pirrolidonas.

De manera ventajosa, la capa bioadhesiva encierra del 5 al 100% de material bioadhesivo, del 0 al 80% de agente de expansión e insoluble o de agente de expansión y poco soluble, del 0 al 50% de agentes de expansión y solubles o de agente que puede gelificar y soluble, del 0 al 50% de excipiente que, utilizado en asociación con el polímero bioadhesivo, puede mejorar la bioadhesión, y del 0 al 80% de agente adyuvante soluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófilo.

Como ya se ha subrayado, la elaboración de una capa adhesiva tal permite limitar el fenómeno de "pegado" del comprimido sobre un tejido distinto al tejido sobre el que se desea aplicarlo. En efecto, la presencia del polímero bioadhesivo se limita a la superficie en contacto con la mucosa o el tejido. En el caso de un comprimido bucoadhesivo, la presencia de una capa adhesiva facilita claramente la colocación del comprimido, limita sus desplazamientos sobre la encía y sobre el labio durante los primeros momentos de la aplicación, lo que mejora la bioadhesión y finalmente aumenta la comodidad del paciente. Todas estas mejoras hacen que disminuya muchísimo el riesgo, hasta la fecha presente, de ingestión por vía oral del comprimido bucoadhesivo, debido a una mala bioadhesión durante los primeros momentos de la aplicación.

En la capa adhesiva, se puede asimismo añadir sustancias grasas por razones de tecnología farmacéutica en proporciones que van del 0 al 50% de la masa total de la capa. Está claro que este tipo de excipiente con carácter hidrófobo es susceptible de intervenir en los perfiles de difusión del principio activo a través de la capa adhesiva.

En cuanto a la capa interna, con la mayor parte de la carga de principio activo, también llamada en lo sucesivo capa principal, encierra de manera ventajosa en forma de mezcla con el o los principio activos, al menos un agente de expansión e insoluble o un agente de expansión y poco soluble en presencia de líquido biológico y/o al menos un agente de expansión y soluble o un agente que puede gelificar y soluble en presencia de líquido biológico, opcionalmente con al menos un excipiente que permite realizar inclusiones de principio activo y/o al menos un excipiente soluble en agua o que actúa como un agente con carácter hidrófilo, o al menos un excipiente insoluble en agua o que actúa como un agente con carácter hidrófobo.

Preferentemente, los agentes ya nombrados en relación con la capa bioadhesiva se eligen de entre los productos respectivamente indicados anteriormente para cada tipo de agentes.

Los excipientes que permiten realizar inclusiones de principio activo comprenden por ejemplo las cidodextrinas o derivados tales como las betaciclodextrinas, las hidroxipropilbetacidodextrinas, las betaciclodextrinas parcialmente metiladas y los glicéridos como el monooleato de glicerilo.

Los adyuvantes insolubles en agua o que actúan como agentes con carácter hidrófobo se eligen sobre todo de entre el aceite de ricino hidrogenado, el estearato de magnesio, los aceites naturales y sintéticos, las ceras naturales o semisintéticas, los ésteres de ácidos grasos y de polioxietileno, los ácidos grasos y los ésteres de ácidos grasos (mono y triglicéridos) y sus derivados como los ácidos grasos polietoxilados (estearato de PEG,...), los alcoholes grasos y los ésteres de alcohol graso y sus derivados como los alcoholes grasos polietoxilados (octyldodeceth-25,...) y el poli(cloruro de vinilo).

El o los principios activos se eligen sobre todo de entre un antihistamínico, un anticolinérgico, un elemento mineral, un alergeno, un anestésico de superficie, local o general, un antipirético, un analgésico no opiáceo, un analgésico opiáceo, un antiespasmódico anticolinérgico y no anticolinérgico, un antiinflamatorio no esteroideo tal como el ácido taiprofénico, la indometacina, el diclofenaco, el ibuprofeno, el ketoprofeno, el naproxeno, el piroxicam, un antiinflamatorio esteroideo como la betametasona, la prednisolona, un citotóxico, un agente antiihormonal, un antianémico, un antiemético, un antiasténico, un antihipertensor y entre éstos, los betabloqueantes como el propanolol, el atenolol, el metoprolol, los inhibidores de la enzima de conversión como el captopril, el enalapril, los antagonistas de la angiotensina II, los inhibidores del calcio tales como el nifedipino y el diltiazem, los antihipertensores de acción central, los vasodilatadores, un hipolipemiante, un antidiabético oral, un anticoagulante, un antiagregante plaquetario, un inhibidor del calcio, un nitroderivado utilizado en el tratamiento de la insuficiencia coronaria, un antianginoso que no es un nitrocompuesto, un diurético, un derivado de la digitalina y similares, un antiarrítmico, un antihipotensor y analéptico circulatorio, un vasodilatador, un antiisquémico, un vasculoprotector y un venotónico, una hormona, un antiherpético, un antifotosensibilizante, un antiulceroso como la ranitidina, la cimetidina, un antiácido, un laxante, un antidiarreico, un antifúngico, un colelitolítico, un interferón, una enzima, un antiespasmódico, un antibacteriano, un antiséptico, un antiherpético, un relajante uterino, un oxitócico, un estrógeno, un progestágeno, un estroprogestágeno, un principio activo indicado en la lactancia como la bromocriptina, un principio activo indicado en el tratamiento de la esterilidad, un antigonadotrópico, un anticoagulante, un trombolítico, un antifibrinolítico, una vitamina, un hemostático, una ciclosporina, un agente alquilante, un antibiótico, un antivírico, un antiparasitario, una vacuna, un producto de diagnóstico, un principio activo indicado en el tratamiento de la obesidad, un orexígeno, un principio activo indicado en el tratamiento de las correcciones de las anomalías metabólicas, un principio activo indicado en la nutrición oral y enteral, un anticonvulsivante, un antiparkinsoniano, un antimiasténico, un principio activo indicado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, un antimigrañoso, un neuroléptico, un ansiolítico, un hipnótico, un sedante, un antidepresivo, un normotímico, un psicoestimulante, un principio activo indicado en el tratamiento de los estados de dependencia en alcohología, en desintoxicación tabáquica, en desintoxicación de opiáceos, un antiglaucomatoso, un midriático, un broncodilatador, un antiasmático, un antitusígeno, un fluidificante bronquial, un revulsivo (tópico), un principio activo indicado en el tratamiento de las osteopatías, un principio activo indicado en el tratamiento del brote agudo de gota, un principio activo indicado en el tratamiento hipouricemiante, un principio activo indicado en el tratamiento de las algodistrofias, un miorrelajante, un principio activo indicado en el tratamiento de la artrosis, un corrector de la hiposialias, un principio activo indicado en el tratamiento de la litiasis urinaria, un principio activo indicado en el tratamiento de la insuficiencia renal, un principio activo indicado en el tratamiento de la enuresis, un principio activo indicado en el tratamiento de la eyaculación retrógrada, un principio activo indicado en el tratamiento de la impotencia y otros.

Entre las moléculas que forman parte de la composición según la invención, puede citarse a título no limitativo, los agentes de contraste, los radioelementos, los minerales y los colorantes.

De manera ventajosa, la capa principal encierra del 70 al 100% de la carga total del comprimido en principio activo, del 0 al 50% de agente de expansión e insoluble o de agente de expansión y poco soluble, del 0 al 50% de agentes de expansión y solubles o de agente que puede gelificar y soluble, del 0 al 50% de excipiente que permite realizar inclusiones de principio activo, del 0 al 50% de agente adyuvante soluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófilo, del 0 al 50% de agente adyuvante insoluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófobo.

Como se ha indicado anteriormente, los comprimidos de tres capas según la invención comprenden al menos una capa barrera.

La o las capas barrera están formadas esencialmente por el principio activo en una proporción que puede ir del 0 al 30% de la carga total de al menos un agente de expansión e insoluble o un agente de expansión y poco soluble en presencia de líquido biológico y/o un agente de expansión y soluble o un agente que puede gelificar y soluble en presencia de líquido biológico, opcionalmente con al menos un excipiente que permite realizar inclusiones de principio activo, y/o un adyuvante soluble en agua o que actúa como un agente con carácter hidrófilo y/o al menos un agente insoluble en agua o que actúa como un agente con carácter hidrófobo.

De manera ventajosa, estos diferentes agentes se eligen de entre los compuestos citados anteriormente en relación con cada tipo. De manera ventajosa, la capa barrera encierra del 0 al 30% de la carga total del comprimido en principio activo, del 0 al 80% de agente de expansión e insoluble o de agente de expansión y poco soluble, del 0 al 80% de agentes de expansión y solubles o de agente que puede gelificar y soluble, del 0 al 50% de excipiente que permite realizar inclusiones de principio activo, del 0 al 25% de agente adyuvante soluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófilo, del 0 al 50% de agente adyuvante insoluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófobo.

Igualmente, los tres tipos de capas de más adelante comprenden opcionalmente otros excipientes o sustancias elegidas de entre las que desempeñan los papeles:

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de diluyentes, como la lactosa y sus derivados o el dihidrogenofosfato dicálcico, la celulosa microcristalina y sus productos compuestos como la asociación de celulosa microcristalina y sílice coloidal (Prosoly SMCC de mendell), los almidones y sus derivados como los almidones pregelatinizados,

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de aglutinantes, como la povidona y la polividona, la etilcelulosa, el ácido algínico y sus derivados, las maltodextrinas, la lactosa monohidrato cristalina, anhidra o modificada o formando parte de un producto compuesto como los compuestos formados por lactosa y celulosa microcristalina, la celulosa microcristalina y sus productos compuestos como la asociación de celulosa microcristalina y sílice coloidal (Prosoly SMCC de mendell), la hidroxipropilcelulosa parcialmente sustituida, los almidones y sus derivados como los almidones pregelatinizados, el talco,

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de lubricantes, como el estearato de magnesio, los ésteres de alcohol graso, los ésteres de ácidos grasos, el estearilfumarato de sodio, los aceites vegetales hidrogenados, los derivados del polietilenglicol,

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de agentes de fluidez, como la sílice coloidal, los almidones modificados como el almidón pregelatinizado,

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de los agentes de enmascaramiento del gusto tales como algunos derivados del ácido metacrílico,

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en el mantenimiento de la cohesión y del aspecto general del comprimido, es decir de los excipientes o sustancias que permiten seguir la evolución del comprimido in situ para evitar, por ejemplo, fenómenos de separación por planos, la formación de agujeros, fenómenos de expansión no homogénea entre las diferentes capas del comprimido.

Igualmente, se les puede incorporar

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promotores de la absorción,

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agentes de solubilización como los polisorbatos, las pirrolidonas, los derivados de polietilenglicoles, los derivados de propilenglicol y del glicerol, los derivados del polietilenglicol como el hidroxiestearato de glicerol-polietilenglicol,

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aromatizantes,

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colorantes,

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edulcorantes,

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plastificantes,

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antioxidantes,

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agentes de desintegración o de disgregación como la croscarmelosa sódica, el carboximetilalmidón sódico, la hidroxipropilcelulosa parcialmente sustituida, la crospovidona, el glicolato de almidón sódico,

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agentes de formación de película, de recubrimiento y los agentes filmógenos como la hidroxipropilcelulosa, los derivados del ácido metacrílico, el copolímero de acetato de vinilo-ácido crotónico,

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agentes que forman parte de la composición en disolución de pulido y abrillantado,

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los agentes que aseguran una protección térmica del principio activo como los derivados de sacarosa.

Las diferentes capas que componen el comprimido pueden contener minigránulos o microcápsulas o nanopartículas o nanogránulos o nanocápsulas recubiertos o no.

Se observará que los comprimidos de la invención pueden presentar estructuras particulares (disposición relativa de las capas), lo que permite orientar el flujo de principios activos hacia la o las vías de administración deseada(s).

El (o los) compuesto(s) presente(s) en la capa adhesiva (por fuera del compuesto bioadhesivo propiamente dicho) pueden ser idénticos o diferentes del o de los compuesto(s) presente(s) en la capa principal del comprimido. Preferentemente, el (o los) compuesto(s) de la capa adhesiva son una o unas hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC) de viscosidad media o de alta viscosidad, tales como las Methocel K 15M y K 100M P (COLORCON). De manera ventajosa, este excipiente interviene en el fenómeno de bioadhesión, ya que permite el establecimiento de un hidrogel cuya expansión es progresiva, lo que favorece la bioadhesión a largo plazo.

Si se desea obtener una adhesión a corto plazo, se elige una hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad o un almidón de maíz o cualquier otro excipiente de entre los compuestos citados en la composición de la capa adhesiva.

En el caso de que se desee obtener una liberación progresiva y constante del principio activo, se elige de manera preferente el (o los) mismos) excipiente(s) que aseguran una liberación controlada, para la capa principal y la capa
adhesiva del comprimido. Esto, en la medida en que el compuesto elegido permite obtener, cuando se asocia al polímero bioadhesivo, una bioadhesión que corresponde al tiempo de aplicación deseado.

En el caso en el que el objetivo es la obtención de un perfil de liberación inmediata del principio activo (pico plasmático), seguida de una liberación prolongada y constante del principio activo, el o los excipientes no bioadhesivos presentes en la capa adhesiva se eligen por su facultad para formar rápidamente un hidrogel y su compatibilidad con el polímero bioadhesivo. El o los compuestos no bioadhesivos que componen la capa principal del comprimido se eligen de manera que se favorezca la liberación del principio activo en la vía oral mediante uno o unos fenómenos de difusión favorecida (porosidad), de desintegración y otros.

Los perfiles de liberación inmediata o sostenida se obtienen igualmente asociando o no a la descripción anterior una tecnología farmacéutica particular de fabricación de las capas.

Preferentemente, los perfiles de liberación inmediata se obtienen mediante compresión directa y los perfiles lentos mediante un procedimiento de granulación en húmedo de la capa principal y/o de la capa barrera.

Las dimensiones particularmente apropiadas teniendo en cuenta las aplicaciones previstas se corresponden a una longitud de aproximadamente 2 a 30 mm y un espesor de aproximadamente 1 a 5 mm.

De manera general, los comprimidos tal como se han definido anteriormente, pueden presentar un formato plano, semiconvexo, oblongo, paralelepipédico, "chainfréné" o no o cualquier forma geométrica que presente la ventaja de asegurar el mejor mantenimiento prolongado del comprimido sobre su lugar de acción. Estos comprimidos pueden dividirse. Pueden perforarse.

Los comprimidos pueden encerrar minigránulos, microcápsulas, nanopartículas o nanocápsulas recubiertos o no.

Los nuevos comprimidos según la invención tienen aplicaciones médicas, terapéuticas o a título de prevención, o higiénicas, en el hombre o en el animal. Pueden utilizarse con ventaja para una administración a través de la mucosa bucal (yugal o gingival), vaginal, anal, nasal, rectal o en el tracto gastrointestinal o sobre un órgano interno mediante cirugía. En función de su estructura, la liberación del principio activo se realiza o no por vía sistémica. Se observará que las formas galénicas de pequeña dimensión son particularmente apropiadas para aplicaciones oftalmológicas, sobre la conjuntiva del ojo, sobre todo el saco conjuntival, y la córnea.

El comprimido también puede emplearse en virtud de su carácter bioadhesivo como el soporte bioadhesivo integrado en un proceso terapéutico o higiénico. Por ejemplo, el comprimido puede cargarse con un compuesto que permita establecer un campo magnético localizado (gracias a la bioadhesión). Este campo magnético, cuando está activado, permite el funcionamiento de una segunda forma galénica y la administración localizada de sustancia en un lugar y un tiempo.

Igualmente, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de los comprimidos definidos anteriormente.

El procedimiento se caracteriza porque comprende:

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la compresión directa de la mezcla de componentes elaborada para formar la capa bioadhesiva,

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la compresión directa de la mezcla de componentes elaborada para constituir la capa de principio activo y de la elaborada para constituir la capa barrera, o la compresión de una de estas mezclas o de dos mezclas tales como las obtenidas mediante granulación por vía húmeda o por granulación en seco.

En el ejemplo 1 que sigue, con referencia a las figuras 1A a 1C, que representan unas disposiciones relativas de capas que pueden adaptarse a una vía esencialmente transmucosa, se indicarán otras características y ventajas de la invención.

Para cada una de estas figuras, la leyenda correspondiente es:

1

Ejemplo 1 a) Preparación de las mezclas utilizadas para formar las diferentes capas

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mezcla A utilizada para formar la capa con el principio activo o la capa principal:

Se pesan los excipientes siguientes para fabricar el equivalente de 100 capas principales.

Excipientes	Cantidades
Melatonina (Empresa Sigma)	0,3 g
Etilcelulosa (Etilcelulosa NF 100 — Empresa Aqualon)	0,5 g
Dihidrogenofosfato dicálcico(Encompress — Empresa SPCI)	6,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K100M — Empresa Colorcon)	3,0 g
Estearato de magnesio (Empresa Lambert Rivière)	0,1 g

La melatonina, el fosfato dicálcico y la mitad de la cantidad de etilcelulosa se mezclan en el Turbula (mezclador-agitador) durante 10 minutos. La mezcla se pasa a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,8 mm. El resto de la etilcelulosa se disuelve en 5 ml de etanol. Se granula la mezcla con esta disolución alcohólica de etilcelulosa en la Kitchen Aid (batidora) a velocidad 2 durante 10 minutos. La masa obtenida se clasifica sobre un tamiz de abertura de malla de 0,8 mm. Después de secado, los granos se tamizan (abertura de malla: 0,4 mm). Se mezclan la hidroxipropilmetilcelulosa y los granos obtenidos. Después, se añade el estearato de magnesio, luego se homogeneiza la mezcla.

- mezcla B utilizada para formar la capa bioadhesiva:

Se pesan los excipientes siguientes para fabricar el equivalente de 100 capas bioadhesivas.

Excipientes	Cantidades
Copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico (Gantrez MS 955 - Empresa ISP)	4,87 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K100M — Empresa Colorcon)	4,87 g
Estearato de magnesio (Empresa Lambert Rivière)	0,1 g
Sílice coloidal (Empresa Lambert Rivière)	0,06 g
Óxido de hierro amarillo (Sicovit) (Empresa BASF)	0,1 g

Los productos pueden mezclarse directamente antes de la compresión.

El copolímero de metil vinil éter y de anhídrido maleico se mezcla con la hidroxipropilmetilcelulosa en un Turbula durante 10 minutos. Se añade el estearato de magnesio, la sílice coloidal y el óxido de hierro amarillo, y se mezcla el conjunto en el Turbula durante 4 minutos.

- mezcla C utilizada para formar la capa barrera:

Se pesan los excipientes siguientes para fabricar el equivalente de 100 capas barrera.

Excipientes	Cantidades
Etilcelulosa (Etilcelulosa NF 100 — Empresa Aqualon)	0,9 g
Dihidrogenofosfato dicálcico (Encompress — Empresa SPCI)	6,9 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K100M — Empresa Colorcon)	2,0 g
Estearato de magnesio (Empresa Lambert Rivière)	0,1 g
Óxido de hierro rojo (Empresa BASF)	0,1 g

La cantidad de etilcelulosa se divide en dos fracciones iguales. Una primera fracción se mezcla en el Turbula durante 10 minutos con todo el dihidrogenofosfato dicálcico. La mezcla obtenida se tamiza sobre una abertura de malla de 0,8 mm. El resto de la etilcelulosa se disuelve en 5 ml de etanol. Se granula la mezcla anterior con esta disolución alcohólica de etilcelulosa en una Kitchen Aid a velocidad 2 durante 10 minutos. La masa se clasifica sobre un tamiz de abertura de malla de 0,8 mm. Después de secado, los granos se tamizan (abertura de malla: 0,4 mm). Se mezcla la hidroxipropilmetilcelulosa y los granos obtenidos. Después, se añade el estearato de magnesio y el óxido de hierro rojo, luego se homogeneiza la mezcla en el Turbula durante 4 minutos.

b) Etapa de compresión

Las compresiones se realizan en una máquina de compresión alternativa KORSH de tipo EKO de manera manual para obtener comprimidos planos, de forma redonda. El espesor de los comprimidos es de 2 mm y su diámetro es de 10 mm.

Se realiza la compresión de los 100 mg de mezcla A que corresponde a una capa principal en una matriz con un formato plano de 8 mm de diámetro.

Se recuperan los comprimidos obtenidos.

Se llena la matriz de formato de 10 mm con 50 mg de mezcla C, se comprime suavemente.

Se coloca el comprimido de formato de 8 mm de diámetro en la cámara de compresión de manera centrada. Se llena la cámara con los 50 mg restantes de mezcla C. Se enrasa hasta el nivel superior del comprimido. Se comprime suavemente.

Después, se procede a la alimentación de la cámara de compresión con 100 mg de mezcla B. Se enrasa y se realiza la compresión final.

Se obtiene un comprimido plano terminado de 300 mg. Presenta la estructura ilustrada en la figura 1A con una capa bioadhesiva (1) y una capa principal (2) recubierta en sus lados y su superficie por una capa barrera (3).

Igualmente, trabajando con la mezcla B en la primera y en la última etapa y colocando la mezcla C únicamente en los lados según la técnica detallada anteriormente, es posible realizar la estructura ilustrada por la figura 1B, que comprende dos capas bioadhesivas (1) externas que aprisionan una capa de principio activo (2) cuyos lados están recubiertos de capa barrera (3).

Como variante, se elabora un comprimido tal como se representa en la figura 1C llenando la cámara de compresión con los 50 mg de mezcla B que se comprimen, colocando después en el centro de la matriz el comprimido previamente realizado con la mezcla A, añadiendo después alrededor del comprimido 50 mg de mezcla B que se comprimen para formar la capa bioadhesiva (1). Después, se introduce en la tolva la mezcla C para constituir la capa barrera (3).

El comprimido puede colocarse sobre la mucosa gingival de un paciente y podrá administrar melatonina de manera controlada durante 8 horas sin desintegrarse, sin despegarse y sin pegarse de manera inadecuada. Un diseño de este tipo permite una liberación de melatonina por vía esencialmente transmucosa y una utilización de principio activo y de excipientes en cantidad reducida.

Ejemplo 2 a) Preparación de las mezclas A, B y C

Se preparan las mezclas A y B procediendo como en el ejemplo 1, pero utilizando para la mezcla A, los siguientes excipientes, según las cantidades indicadas que permiten fabricar el equivalente de 100 capas principales.

Excipiente	Cantidades
Proclorperacina (Empresa RPR)	0,5 g
Etilcelulosa (Etilcelulosa NF 100 — Empresa Aqualon)	0,25 g
Dihidrogenofosfato dicálcico(Encompress — Empresa SPCI)	2,7 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K100M— Empresa Colorcon)	1,5 g
Estearato de magnesio (Empresa Lambert Rivière)	0,05 g

Para preparar la mezcla C, se utilizan los siguientes excipientes para fabricar el equivalente de 100 capas barrera.

Excipientes	Cantidades
Hidroxipropilcelulosa (Klucel — Empresa Aqualon)	1,0 g
Dihidrogenofosfato dicálcico(Encompress — Empresa SPCI)	2,8 g
Polivinilpirrolidona (Plasdone K29-32 — Empresa ISP)	0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K100M — Empresa Colorcon)	1,0 g
Estearato de magnesio (Empresa Lambert Rivière)	0,05 g
Óxido de hierro rojo (Sicovit — Empresa BASF)	0,05 g

Se mezcla la hidroxipropilcelulosa con el fosfato dicálcico en un Turbula durante 10 minutos. La mezcla obtenida se tamiza sobre 0,8 mm. Toda la polivinilpirrolidona se disuelve en 3,5 ml de agua. Se granula la mezcla anterior con esta disolución en una Kitchen Aid a velocidad 2 durante 8 minutos. La masa se clasifica sobre un tamiz de abertura de malla de 0,8 mm. Después de secado, los granos se tamizan sobre 0,4 mm. Se mezcla la hidroxipropilmetilcelulosa con los granos en un Turbula durante 10 minutos, después, se añade el estearato de magnesio y el óxido de hierro rojo y se homogeneiza la mezcla en el Turbula durante 4 minutos.

b) Etapa de compresión

Las compresiones se realizan en una máquina de compresión alternativa KORSH de tipo EKO de manera manual para obtener comprimidos planos, de forma redonda.

Se realiza un comprimido de formato plano y redondo de 6 mm de diámetro a partir de la mezcla A (capa principal).

Se llena la cámara de compresión con 50 mg de mezcla C. Se comprime previamente (capa barrera). Se deposita el comprimido realizado con la mezcla A sobre la capa barrera, en el centro de la matriz. Después, se llena con 50 mg de mezcla B para recubrir el comprimido que forma la capa principal que contiene el principio activo (proclorperacina). Se realiza una compresión final.

Se obtiene un comprimido plano de forma redonda de 8 mm de diámetro, que pesa 150 mg aproximadamente, que presenta el diseño ilustrado por la figura 1C.

El comprimido puede colocarse en el interior de una cavidad mucosa bucal de un paciente que presenta náuseas y vómitos. Podrá administrar de manera controlada la proclorperacina durante 5 horas sin deteriorarse. Un diseño de este tipo permite una liberación sostenida, esencialmente por vía transmucosa.

Ejemplo 3 a) Preparación de las mezclas A, B y C

Se preparan las mezclas A y B procediendo como en el ejemplo 1, pero utilizando para la mezcla A, los siguientes excipientes, según las cantidades indicadas que permiten fabricar el equivalente de 100 capas principales.

Excipientes	Cantidades
Nifedipino (Empresa SIGMA)	0,8 g
Celulosa microcristalina (Avicel PH 302 — Empresa SEPPIC)	0,2 g
Lactose Fast Flo (Empresa SEPPIC)	1,975 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M — empresa Colorcon)	0,5 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K100M — empresa Colorcon)	1,5 g
Estearato de magnesio (Empresa Lambert Rivière)	0,025 g

Los excipientes, con excepción del estearato de magnesio, se mezclan en el Turbula durante 10 minutos. Se tamiza la mezcla obtenida sobre 0,8 mm. Después, se añade el estearato de magnesio, luego se mezcla en el Turbula durante 4 minutos.

Para preparar la mezcla B:

Se pesan los siguientes excipientes para fabricar el equivalente de 100 capas bioadhesivas.

Excipientes	Cantidades
Copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico (Gantrez MS 955 - Empresa ISP)	2,435 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel KIOOM — Empresa Colorcon)	2,435 g
Estearato de magnesio (Empresa Lambert Rivière)	0,05 g
Sílice coloidal (Empresa Lambert Rivière)	0,03 g
óxido de hierro amarillo (Sicovit) (Empresa BASF)	0,05 g

Para preparar la mezcla C, se utilizan los excipientes siguientes para fabricar el equivalente de 100 capas barrera.

Excipientes	Cantidades
Monoestearato de glicerol (Myvaplex 600 — Empresa Unipex)	1,0 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K100M — Empresa Colorcon)	3,95 g
Óxido de hierro rojo	0,05 g

El monoestearato de glicerol se mezcla con la hidroxipropilmetilcelulosa en el Turbula durante 5 minutos. La masa se clasifica sobre un tamiz de 0,8 mm de abertura de malla. Se añade el óxido de hierro rojo, se mezcla en el Turbula durante 4 minutos.

b) Etapa de compresión

Las compresiones se realizan en una máquina de compresión alternativa KORSH de tipo EKO para obtener comprimidos planos, de forma redonda.

Se realiza un comprimido de formato plano y redondo de 6 mm de diámetro a partir de la mezcla A (capa principal).

Se llena la cámara de compresión con 50 mg de mezcla C. Se comprime previamente (capa barrera). Se deposita el comprimido realizado con la mezcla A sobre la capa barrera, en el centro de la matriz. Después, se llena con 50 mg de mezcla B para recubrir el comprimido que forma la capa principal que contiene el principio activo (nifedipino). Se realiza una compresión final.

Se obtiene un comprimido plano de forma redonda que pesa 150 mg aproximadamente, que presenta el diseño ilustrado por la figura 1C.

El comprimido puede colocarse sobre la mucosa bucal de un paciente para el tratamiento de la crisis hipertensiva, como sustitución del tratamiento por vía sublingual, en el que asegurará la administración de la trinitina de manera controlada durante 2 horas sin deteriorarse. Un diseño de este tipo permite una liberación inmediata transmucosa de principio activo.

De esta forma, la invención proporciona comprimidos bioadhesivos de gran eficacia y que presentan una flexibilidad óptima en cuanto a la aplicación.

Sobre todo, presentan riesgos muy bajos de despegado accidental y de sobredosis que pueden asociarse a ellos. Tienen la ventaja de mantener la adhesión entre las diferentes capas y de presentar una distribución homogénea de las tensiones que resultan de los cambios de los niveles de hidratación de las diferentes capas. Por tanto, no presentan los inconvenientes relacionados con la separación por planos de las capas, tales como la liberación prematura o excesiva de principios activos.

Además, no provocan molestias debido a la ocupación de espacio ni alergias ni sensibilizaciones ni irritaciones (claro está que no se tienen en cuenta los efectos del o de los principio(s) activo(s) solo(s)).

Claims (17)

1. Comprimidos bioadhesivos, caracterizados porque se presentan en forma de un compuesto de tres capas, elaborados para una utilización por vía esencialmente transmucosa, en los cuales la capa interna, que comprende la mayor parte de la carga total de principio activo está recubierta:

- en sus dos caras opuestas, respectivamente:

-

por una capa bioadhesiva, que comprende la carga total de material bioadhesivo y que no comprende principio activo, pudiendo comprimirse esta capa directamente durante la elaboración del comprimido, y pudiendo adherirse a una mucosa mediante impregnación con agua o con un líquido biológico presente en el entorno de la mucosa y permitiendo una liberación tal como se desea del principio activo, y

-

por una capa que forma una barrera frente a la difusión del principio activo y a la penetración del agua o del líquido biológico.

- y en sus lados, bien por dicha capa bioadhesiva, bien por dicha capa barrera

o bien está recubierta en sus dos caras por la capa bioadhesiva y en sus lados por la capa barrera.

2. Comprimidos según la reivindicación 1, caracterizados porque la capa bioadhesiva encierra en forma de mezcla con el material bioadhesivo, al menos un agente de expansión e insoluble o un agente de expansión y poco soluble en presencia de líquido biológico, y/o un agente de expansión y soluble o un agente que puede gelificar y soluble en presencia de líquido biológico, opcionalmente con al menos un excipiente que permita mejorar la bioadhesión y/o un adyuvante soluble en agua o que actúe como un agente con carácter hidrófilo.

3. Comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el material bioadhesivo está constituido esencialmente por un polímero modificado con anhídrido maleico o con un derivado tal como un ácido, éster o sal farmacéuticamente aceptable.

4. Comprimidos según la reivindicación 3, caracterizados porque el material bioadhesivo está constituido esencialmente por un copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico.

5. Comprimidos según la reivindicación 2 ó 4, caracterizados porque la capa bioadhesiva encierra de manera ventajosa del 5 al 100% de material bioadhesivo, del 0 al 80% de agente de expansión e insoluble o de agente de expansión y poco soluble, del 0 al 50% de agente de expansión y soluble o de agente que puede gelificar y soluble, del 0 al 50% de excipiente que, utilizado en asociación con el polímero bioadhesivo, puede mejorar la bioadhesión, y del 0 al 80% de agente adyuvante soluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófilo.

6. Comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la capa principal encierra de manera ventajosa en forma de mezcla con el o los principios activos, al menos un agente de expansión e insoluble o un agente de expansión y poco soluble en presencia de líquido biológico, y/o al menos un agente de expansión y soluble o un agente que puede gelificar y soluble en presencia de líquido biológico, opcionalmente con al menos un excipiente que permite realizar inclusiones de principio activo y/o al menos un excipiente soluble en agua o que actúa como un agente con carácter hidrófilo, o al menos un excipiente insoluble en agua o que actúa como un agente con carácter hidrófobo.

7. Comprimidos según la reivindicación 6, caracterizados porque la capa principal encierra de manera ventajosa del 70 al 100% de la carga total del comprimido en principio activo, del 0 al 50% de agente de expansión e insoluble o de agente de expansión y poco soluble, del 0 al 50% de agente de expansión y soluble o de agente que puede gelificar y soluble, del 0 al 50% de excipiente que permite realizar inclusiones de principio activo, del 0 al 50% de agente adyuvante soluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófilo, del 0 al 50% de agente adyuvante insoluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófobo.

8. Comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque la capa barrera está formada esencialmente por el principio activo en una proporción que puede ir del 0 al 30% de la carga total, por al menos un agente de expansión e insoluble o un agente de expansión y poco soluble en presencia de líquido biológico y/o un agente de expansión y soluble o un agente que puede gelificar y soluble en presencia de líquido biológico, opcionalmente con al menos un excipiente que permite realizar inclusiones de principio activo, y/o un adyuvante soluble en agua o que actúa como un agente con carácter hidrófilo y/o al menos un agente insoluble en agua o que actúa como un agente con carácter hidrófobo.

9. Comprimido según la reivindicación 8, caracterizado porque la capa barrera encierra de manera ventajosa del 0 al 30% de la carga total del comprimido en principio activo, del 0 al 80% de agente de expansión e insoluble o de agente de expansión y poco soluble, del 0 al 80% de agente de expansión y soluble o de agente que puede gelificar y soluble, del 0 al 50% de excipiente que permite realizar inclusiones de principio activo, del 0 al 25% de agente adyuvante soluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófilo, del 0 al 50% de agente adyuvante insoluble en agua que actúa como un agente con carácter hidrófobo.

10. Comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizados porque los agentes de expansión e insolubles o los agentes de expansión y poco solubles en presencia de líquido biológico se eligen de manera ventajosa de entre el grupo de los éteres de celulosa como la carboximetilcelulosa sódica, la hidroxipropilcelulosa reticulada, la hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular, el grupo de los ésteres de celulosa entéricos y no entéricos, los almidones modificados como el almidón carboximetílico, el copolímero de divinilbenceno/metacrilato de potasio, el grupo de los derivados del ácido metacrílico como los poli(metacrilatos de metilo), el grupo de las crospovidonas/crospolividonas, el poli(alcohol vinílico) de alto peso molecular, el grupo del ácido algínico y de sus derivados, el grupo de los derivados del ácido acrílico como el ácido acrílico reticulado con divinilglicol y su sal de caldo, el grupo de los carragenanos y de sus derivados, el copolímero de acetato de vinilo y de ácido crotónico.

11. Comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizados porque los agentes de expansión y solubles o los agentes que pueden gelificar y solubles en presencia de líquido biológico que convienen para la puesta en práctica de la invención, se eligen de entre el grupo de los éteres de celulosa como la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, la hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular, el grupo de los ésteres de celulosa entéricos y no entéricos, el poli(alcohol vinílico) de bajo peso molecular, el poli(alcohol vinílico) de viscosidad media, el polioxietilenglicol, el grupo de las povidonas/polividonas/copolividonas, los escleroglucanos, los almidones y los almidones modificados como los almidones pregelatinizados, el grupo de los carragenanos y de sus derivados, el grupo del ácido algínico y de sus derivados.

12. Comprimidos según la reivindicación 2, caracterizados porque los excipientes, utilizados en asociación con el material bioadhesivo, pueden mejorar la bioadhesión como la goma guar, la goma xantano, la algarroba, los carragenatos, la pectina, una proteína biológica o sintética utilizada sola o en asociación con otras proteínas de origen biológico o sintético, las cidodextrinas o derivados tales como las betacidodextrinas, las hidroxipropilbetaciclodextrinas, las betacidodextrinas parcialmente metiladas, los derivados del ácido acrílico, como el ácido acrílico reticulado con divinilglicol y su sal de calcio.

13. Comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, caracterizados porque los adyuvantes solubles en agua o que actúan como agentes con carácter hidrófilo se eligen de entre la lactosa, el manitol, la sílice coloidal, los excipientes del grupo de las hidrocelulosas como la celulosa microcristalina, los excipientes en el grupo de los éteres de celulosa, la gelatina, los polietilenglicoles (PEG), los poloxámeros y las pirrolidonas.

14. Comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizados porque los adyuvantes insolubles en agua o que actúan como agentes con carácter hidrófobo se eligen sobre todo de entre el aceite de ricino hidrogenado, el estearato de magnesio, los aceites naturales y sintéticos, las ceras naturales o semisintéticas, los ésteres de ácidos grasos y de polioxietileno, los ácidos grasos y los ésteres de ácidos grasos (mono y triglicéridos) y sus derivados como los ácidos grasos polietoxilados (estearato de PEG), los alcoholes grasos y los ésteres de alcohol graso y sus derivados como los alcoholes grasos polietoxilados (octyldodeceth-25) y el poli(cloruro de vinilo).

15. Comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque tienen una longitud de aproximadamente 2 a 30 mm y un espesor de aproximadamente 1 a 8 mm.

16. Comprimidos según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque encierran minigránulos, microcápsulas, nanopartículas o nanocápsulas recubiertos o no.

17. Procedimiento de fabricación de los comprimidos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque comprende:

-

la compresión directa de la mezcla de componentes elaborada para formar la capa bioadhesiva,

-

la compresión directa de la mezcla de componentes elaborada para constituir la capa de principio activo y/o de la elaborada para constituir la capa barrera, o la compresión de una de estas mezclas o de dos mezclas tales como las obtenidas mediante granulación por vía húmeda.