JPH10298063A - 生体接着錠剤 - Google Patents
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Abstract
されてもよく、かつ必要に応じて経口投与されてもよい
錠剤を提供する。 【解決手段】 錠剤は多層の形態をとり、かつ生体接着
材料の全仕込量を含有する少なくとも1つの生体接着剤
層であって、該層が錠剤の製造の間、直接圧縮でき、水
あるいは組織または粘膜の環境に存在する生物流体での
含浸によって生体組織または粘膜に接着でき、かつ所望
の通りに有効成分を放出でき、および有効成分の全仕込
量の大部分を含有する少なくとも1つの層から成る。
Description
って使用されてもよいが、構造によっては、非経粘膜性
経路によって使用されてもよい、生体接着性を有する錠
剤に関する。
膜性投与は、代謝レベルにおいて、肝臓初回通過効果に
よって、有効成分の実質的な代謝を避け、このために臨
床的効能を向上させることにより、投与される用量を減
少させるという利点を有する。有効成分は、胃腸系統に
沿う種々の酵素的または化学的分解過程を受けず、胃腸
器官の機能および生理機能に関係する不利益を受けな
い。
御することによる、有効成分のバイオアベイラビリテ
ィ、または錠剤の組織または粘膜上での接着力のよう
な、このような錠剤に望まれる種々の性質を改善するた
めに、多数の製剤が提案されてきた。
が、有効成分および膨潤剤のような他の賦形剤との混合
物中で頻繁に使用される。従って、これらの生成物のそ
れぞれの性質は、利益をもたらすために十分には使用さ
れない。生体接着化合物の一部は、実際に、混合物中で
捕捉され、接着のために使用されない。同様に、全ての
有効成分が常に使用されるわけではなく、その放出速度
を制御することが困難であることが判明するかもしれな
い。
に、生体接着生成物に行われる選択によって、ゼラチン
のような助剤を使用することが必要になる。
このように、不十分な生体接着性、過剰な嵩高さ、使用
における凝集力の欠如した構造、または強度の不十分な
制御および/または1つまたは複数の有効成分の流れの
配向のようないくつかのタイプの制限を有する。
ので、工業的に作用するのが困難である。これらの生成
物は、親水性のために、湿式粒状化によって加工するの
が困難である。これらの生成物は、粉末の混合物中で加
工されるとき、しばしば乏しい流れを示す。最後に、一
般的に、これらの生成物は圧縮にあまり適していない。
接着化合物および賦形剤を選択することにより、異なる
機能を有する層の連続を有する新しいタイプの錠剤を製
造することができ、かつこれらの層の少なくとも1つを
製造するために、直接圧縮によって操作できることを見
出だした。
剤が含有する有効成分の拡散、そのために効能の点で最
適化され、かつ安価な新しい錠剤を提供することであ
る。
経路によって使用されてもよく、かつ必要に応じて経口
投与されてもよい錠剤を提供することである。
形態をとり、かつ、 ・生体接着材料の全仕込量を含有する少なくとも1つの
生体接着剤層であって、この層が錠剤の製造の間、直接
圧縮でき、水あるいは組織または粘膜の環境に存在する
生物流体での含浸によって生体組織または粘膜に接着で
き、一方所望の方法で有効成分を放出でき、および、 ・有効成分の全仕込量の大部分を含有する少なくとも1
つの層から成ることを特徴とする。
してもよいことが観察されるであろう。このことは、今
までに入手できる生体接着錠剤の調製と比べた技術的利
点を示し、より低い費用での製造を可能にする。
仕込量は、それぞれ異なる層に見られる。各層はこのよ
うに、所望の効果に要求される生成物の最小限の量で製
造されてもよい。このことは、医学および患者の安楽の
両方の点で、経済的利点および患者への利益を生じる。
錠剤が適用される組織または粘膜に接触する生体接着ポ
リマーの濃度のために、強い生体接着効果および、制御
され、かつ再現性のある有効成分の放出が得られる。
本発明の錠剤の生体接着性の最適化によって、先行技術
の錠剤と比べて、生体接着化合物の当量またはより少な
い量に対して、増大した効能および生体接着のより長い
期間を有する錠剤の製造が可能になる。この利点は特
に、長期間に亘る有効成分の投与に有利である。
らに有効成分の拡散および水または該生物流体の侵入に
対する障壁を形成する少なくとも1つの層を含有するこ
とを特徴とする。
より、特に、隣接する組織(例えば、頬側投与の錠剤の
場合、上唇)の運動による浸蝕から錠剤を保護すること
により、このような錠剤は、有効成分の拡散を方向づけ
るだけでなく、マトリックスの崩壊の現象を制限すると
いう利点を有する。
生体接着剤層は、生体接着材料との混合物中に、少なく
とも1つの不溶性の膨潤剤または生物流体の存在下で難
溶性の膨潤剤、および/または可溶性の膨潤剤または生
物流体の存在下で可溶性のゲル化剤を、必要に応じて生
体接着性を改善し得る少なくとも1つの賦形剤および/
または水に溶解し、または親水性を有する薬剤として作
用する助剤とともに含有する。
酸または薬学的に許容し得る酸、エステルまたは塩のよ
うな誘導体で修飾されたポリマーから本質的に成る。
ルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマーである。
適合して、このポリマーは実際、先行技術のように、他
の生体接着剤と混合し、および/または特別な処理を受
ける必要なく、全体として、生体接着剤として使用され
る。
ーの例は、Gantrez(GAF生成物)という登録
商標で市販されているものに相当する。
水物型)、S(酸型)、ES(エステル型)およびMS
(ナトリウムおよびカルシウム塩)を含む。
難溶性の膨潤剤は、有利には、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、
高分子量ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロ
ースエーテルの群、腸のおよび非腸のセルロースエステ
ル、カルボキシメチル澱粉のような修飾された澱粉、ジ
ビニルベンゼン/メタクリル酸カリウムのコポリマーの
群、ポリメチルメタクリレートのようなメタクリル酸の
誘導体の群、クロスポビドン/クロスポリビドン、高分
子量ポリビニルアルコールの群、アルギン酸およびその
誘導体の群、ジビニルグリコールで架橋されたアクリル
酸およびそのカルシウム塩のようなアクリル酸誘導体の
群、カラゲナンおよびその誘導体、酢酸ビニルとクロト
ン酸とのコポリマーの群から選択される。
た生物流体の存在下で可溶性のゲル化剤は、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低分
子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセル
ロースエーテルの群、腸のおよび非腸のセルロースエス
テル、低分子量ポリビニルアルコール、中粘度のポリビ
ニルアルコール、ポリオキシエチレングリコールの群、
ポビドン/ポリビドン/コポリビドン、スクレログルカ
ン、澱粉および予備ゲル化された澱粉のような修飾され
た澱粉の群、カラゲナンおよびその誘導体の群、アルギ
ン酸およびその誘導体の群を含む。
は、グアーガム、キサンタンガム、イナゴマメ、カラゲ
ーネート、ペクチン、単独で、または生物または合成源
の他の蛋白質と共に使用される生物または合成蛋白質、
シクロデキストリンまたはベータシクロデキストリン、
ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、部分的
にメチル化されたベータシクロデキストリンのような誘
導体、ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸およ
びそのカルシウム塩のようなアクリル酸誘導体のように
生体接着性を改善してもよい。
して作用する助剤は、ラクトース、マンニトール、コロ
イド二酸化ケイ素、微小質セルロースのようなヒドロセ
ルロースの群の賦形剤、セルロースエーテル、ゼラチ
ン、ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマー
およびピロリドンの群中の賦形剤から選択される。
5〜100%、不溶性の膨潤剤または難溶性の膨潤剤0
〜80%、可溶性の膨潤剤または可溶性のゲル化剤0〜
50%、生体接着ポリマーとの会合に使用され、生体接
着性を改善してもよい賦形剤0〜50%、および親水性
を有する薬剤として作用する水溶性助剤0〜80%を含
有する。
の製造により、錠剤の、その適用が望まれる組織以外の
組織への「粘着」の現象を制限することができる。実
際、生体接着ポリマーの存在は、粘膜または組織と接触
する表面に制限される。頬側接着錠剤の場合、接着剤層
の存在は、錠剤を置くことを非常に促進し、適用の最初
の段階の間、歯肉上および唇上での錠剤の移動を制限
し、このことは生体接着性を改善し、最後に患者の安楽
を増大させる。これらの全ての改善は、適用の最初の段
階の間、乏しい生体接着性による頬側接着錠剤の経口服
用のこれまでの危険が、非常に大きく減少することを意
味する。
%の割合で、製剤工学の理由で、脂肪体を加えることも
できる。疎水性を有するこのタイプの賦形剤が、接着剤
層を通って有効成分の拡散分布に影響しやすいことは明
らかである。
主層としても知られる層に関して、この層は、有利に
は、1つまたは複数の有効成分との混合物中に、少なく
とも1つの不溶性の膨潤剤または生物流体の存在下で難
溶性の膨潤剤、および/または少なくとも1つの可溶性
の膨潤剤または生物流体の存在下で可溶性のゲル化剤
を、必要に応じて有効成分の包含物を得ることを可能に
する少なくとも1つの賦形剤および/または水に溶解
し、または親水性を有する薬剤として作用する少なくと
も1つの賦形剤、または水に不溶性で、または疎水性を
有する薬剤として作用する少なくとも1つの賦形剤とと
もに含有する。
は、好ましくは、各タイプの薬剤に関してそれぞれ上で
示された生成物から選択される。
賦形剤は、例えば、シクロデキストリンまたはベータシ
クロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータシクロデ
キストリン、部分的にメチル化されたベータシクロデキ
ストリンのような誘導体およびグリセリルモノオレエー
トのようなグリセリドを含む。
として作用する助剤は、特に水素化ヒマシ油、ステアリ
ン酸マグネシウム、天然および合成油、天然または半合
成ワックス、脂肪酸およびポリオキシエチレンのエステ
ル、脂肪酸および脂肪酸エステル(モノおよびトリグリ
セリド)およびポリエトキシ化脂肪酸(PEGステアリ
ン酸エステル等)のようなその誘導体、脂肪アルコール
および脂肪アルコールのエステルおよびポリエトキシ化
脂肪アルコール(オクチルドデセス−25等)のような
その誘導体およびポリ塩化ビニルから選択される。
スタミン薬、抗コリン作動薬、鉱物素成分、アレルゲ
ン、局所または全身表面麻酔薬、解熱薬、非アヘン鎮痛
薬、アヘン鎮痛薬、抗コリンおよび非抗コリン鎮痙薬、
タイプロフェン[sic]酸、インドメタシン、ジクロ
フェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロ
キセン、ピロキシカムのような非ステロイド抗炎症薬、
ベタメタゾン、プレドニゾロンのようなステロイド抗炎
症薬、細胞毒性剤、ホルモン拮抗剤、抗貧血剤、鎮吐
薬、抗無力症剤(antiasthenic)、血圧降下薬、およびこ
れらのうちでプロパノロール、アテノロール、メトプロ
ロールのようなベータ遮断薬、カプトプリル、エナラプ
リルのような変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗
薬、ニフェジピンおよびジルチアゼムのようなカルシウ
ム拮抗薬、中枢血圧降下薬、血管拡張薬、低脂肪血薬(h
ypolipemic) 、経口糖尿病治療薬、血液凝固阻止薬、抗
血小板薬、カルシウム拮抗薬、冠不全の治療に使用され
る硝酸塩誘導体、非硝酸塩抗狭心症薬、利尿薬、ジギタ
リン誘導体および関連生成物、抗不整脈薬、抗高血圧剤
および循環蘇生薬、血管拡張薬、抗虚血薬、血管保護体
および静脈強壮剤(veinotonic)、ホルモン、抗ヘルペス
薬、抗光増感剤、ラニチジン、シメチジンのような抗潰
瘍薬、制酸薬、緩下薬、止しゃ薬、抗真菌薬、胆石薬(c
holelitholytic)、インターフェロン、酵素、鎮痙薬、
抗菌剤、防腐剤、抗ヘルペス薬、子宮弛緩薬、子宮収縮
薬、エストロゲン、プロゲストゲン、エストロプロゲス
トゲン、ブロモクリプチンのような乳汁分泌で処方され
る有効成分、不妊症の治療で処方される有効成分、抗ゴ
ナドトロピン薬、血液凝固阻止薬、血栓溶解薬、線溶阻
害薬、ビタミン、止血薬、シクロスポリン、アルキル化
剤、抗生物質、抗ウイルス薬、駆虫薬、ワクチン、診断
用薬生成物、肥満症の治療で処方される有効成分、食欲
増進薬、代謝異常の補正の治療で処方される有効成分、
経口および経小腸の栄養で処方される有効成分、抗痙攣
薬、抗パーキンソン病薬、抗筋無力剤、アルツハイマー
病の治療で処方される有効成分、抗偏頭痛薬、神経弛緩
薬、不安寛解剤、催眠薬、鎮静薬、抗うつ薬、正常胸腺
薬(normothymic) 、精神興奮薬、アルコールの科学にお
ける依存状態の治療で処方される有効成分、タバコ解
毒、アヘン剤解毒、抗緑内障薬、散瞳薬、気管支拡張
薬、抗喘息剤、鎮咳薬、気管支去啖薬、(局所)反対刺
激薬、骨障害の治療で処方される有効成分、急性痛風発
作の治療で処方される有効成分、低尿酸血症の治療で処
方される有効成分、アルゴジストロフィーの治療で処方
される有効成分、筋弛緩薬、変形性関節症の治療で処方
される有効成分、唾液分泌不全の矯正剤、尿結石症の治
療で処方される有効成分、腎不全の治療で処方される有
効成分、夜尿症の治療で処方される有効成分、退行性射
精の治療で処方される有効成分、性不能症の治療で処方
される有効成分、およびその他のものから選択される。
造影剤、放射性同位元素、鉱物および着色剤を含み、そ
の一覧は無制限である。
込量の70〜100%、不溶性の膨潤剤または難溶性の
膨潤剤0〜50%、可溶性の膨潤剤または可溶性のゲル
化剤0〜50%、有効成分の包含物を得ることを可能に
する賦形剤0〜50%、親水性を有する薬剤として作用
する水溶性助剤0〜50%、疎水性を有する薬剤として
作用する水不溶性助剤0〜50%を含有する。
ば、多層錠剤は少なくとも1つのバリヤーを含有する。
の0〜30%の範囲にあってもよい割合で有効成分、少
なくとも1つの不溶性の膨潤剤または生物流体の存在下
で難溶性の膨潤剤および/または可溶性の膨潤剤または
生物流体の存在下で可溶性のゲル化剤から、必要に応じ
て有効成分の包含物を得ることを可能にする少なくとも
1つの賦形剤、および/または水に溶解し、または親水
性を有する薬剤として作用する助剤および/または水に
不溶性で、または疎水性を有する薬剤として作用する少
なくとも1つの薬剤を用いて本質的に形成される。
関係して上に挙げられた化合物から選択される。
の全仕込量の0〜30%、不溶性の膨潤剤または難溶性
の膨潤剤0〜80%、可溶性の膨潤剤または可溶性のゲ
ル化剤0〜80%、有効成分の包含物を得ることを可能
にする賦形剤0〜50%、水に溶解し、または親水性を
有する薬剤として作用する助剤0〜25%、水に不溶性
で、かつ疎水性を有する薬剤として作用する助剤0〜5
0%を含有する。
賦形剤または以下のように作用する物質から選択される
物質も含有する: ・ラクトースおよびその誘導体またはリン酸二水素二カ
ルシウム、微晶質セルロースおよび微晶質セルロースと
コロイド二酸化ケイ素(MendellからのProsolvSMCC) と
の組合わせのようなその複方生成物、澱粉および予備ゲ
ル化澱粉のようなその誘導体のような希釈剤; ・ポビドンおよびポリビドン、エチルセルロース、アル
ギン酸およびその誘導体、マルトデキストリン、無水ま
たは修飾された、またはラクトースおよび微晶質セルロ
ースから形成される化合物のような複方生成物に含有さ
れる結晶ラクトース一水和物、微晶質セルロースおよび
微晶質セルロースとコロイド二酸化ケイ素(Mendellから
のProsolv SMCC) との組合わせのようなその複方生成
物、部分的に置換されたヒドロキシプロピルセルロー
ス、澱粉および予備ゲル化澱粉のようなその誘導体、タ
ルクのような結合剤; ・ステアリン酸マグネシウム、脂肪アルコールのエステ
ル、脂肪酸のエステル、フマル酸ステアリルナトリウ
ム、水素化植物油、ポリエチレングリコール誘導体のよ
うな滑剤; ・コロイド二酸化ケイ素、予備ゲル化澱粉のような修飾
澱粉のような流れ改良剤; ・メタクリル酸のある誘導体のような風味マスキング
剤; ・錠剤の凝集および一般的外観の維持に関係する薬剤、
すなわち賦形剤または、例えば、開裂の現象、穴の形
成、錠剤の種々の層の間の不均一な膨脹の現象を避ける
ために、その場で錠剤の成長を監視できるようにする物
質。
ル誘導体、プロピレングリコールおよびグリセロールの
誘導体、グリセロールポリエチレングリコールヒドロス
テアレートのようなポリエチレングリコール誘導体のよ
うな可溶化剤、 ・着香剤 ・着色剤 ・甘味剤 ・可塑剤 ・酸化防止剤 ・クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル澱
粉ナトリウム、部分的に置換されたヒドロキシプロピル
セルロース、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリ
ウムのような崩壊剤、 ・貼合せ用接着剤、コーティング剤、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メタクリル酸誘導体、酢酸ビニルとクロ
トン酸とのコポリマーのような被膜形成剤、 ・艶出および光沢増加溶液の組成物に含有される薬剤、 ・ショ糖誘導体のような、有効成分を熱から保護する薬
剤。
または被覆されていないマイクロカプセルまたはナノ粒
子またはナノグラニュールまたはナノカプセルを含有し
てもよい。
の1つまたは複数の所望の経路に配向できるようにする
特別な構造(層の相対的な配列)を有してもよいことが
認識されるであろう。
物は(正当な生体接着化合物とは別に)、錠剤の主層に
存在する1つまたは複数の化合物と同一であっても異な
ってもよい。接着剤層の1つまたは複数の化合物は、好
ましくは、Methocel K 15MおよびK 100M P(COLORCON)の
ような中粘度または高粘度の1つまたは複数のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(HPMC)である。有利
には、この賦形剤は、生体接着の現象に関係する。なぜ
なら、この賦形剤は、ヒドロゲルを確立するのを可能に
し、ヒドロゲルの膨脹は漸進的であり、このことは長期
間の生体接着を促進するからである。
ば、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは
トウモロコシ澱粉または他の賦形剤が、接着剤層の組成
において述べられた化合物から選択される。
とが望まれるならば、選択される化合物が生体接着ポリ
マーと組み合わされる時、所望の適用時間に相当する生
体接着性を得ることを可能にする限り、錠剤の主層およ
び接着剤層への制御された放出を確実にする1つまたは
複数の同じ賦形剤を選択することが好ましい。
ズマピーク)、次いで有効成分の延長されかつ一定の放
出を得ることであるならば、接着剤層に存在する1つま
たは複数の非生体接着賦形剤は、ヒドロゲルを急速に形
成する能力および生体接着ポリマーとの混和性のために
選択される。錠剤の主層を組成する1つまたは複数の非
生体接着化合物は、促進された拡散(多孔性)、崩壊お
よびその他の1つ以上の現象による経口経路による有効
成分の放出を促進するために選択される。
記述を層の製造のための特別な製剤工学と組合わせるこ
とにより、または組み合わせることなく得られる。
よって得られ、緩慢な分布は、主層および/またはバリ
ヤー層の湿式粒状化の方法によって得られる。
ましい錠剤は、本質的に経粘膜性経路による使用のため
に製造される三層錠剤で、有効成分の内層が、2つの対
面でそれぞれ生体接着剤層およびバリヤー層で覆われ、
かつ側面で生体接着剤層またはバリヤー層で覆われ、ま
たは両方の表面で生体接着剤層で覆われ、かつ側面でバ
リヤー層で覆われる。
経粘膜性経路による使用のために製造され、連続的に外
部生体接着剤層、バリヤー層、有効成分層から形成さ
れ、該層が重ねられ、または必要に応じて有効成分層
が、少なくとも1つの側面でバリヤー層で覆われ、また
は有効成分層が、外部表面でバリヤー層で覆われる。
は、混合経路、すなわち経粘膜性または非経粘膜性経路
による使用のために製造され、生体接着剤層、有効成分
を有する層およびバリヤー層から成り、バリヤー層が有
効成分層の1つまたは両方の側面に重ねられ、または両
方の反対側の生体接着剤層が内部バリヤー層および内部
有効成分層と重ねられている。
きさは、約2〜30mmの幅および約1〜5mmの厚さ
に相当する。
らな、半凸状の、長方形の、平行六面体の、面取りをし
た、または面取りをしていないフォーマット、または作
用の部位において、錠剤の最も長期間の保持性を確実に
するという利点を有するどんな幾何学的形状を示しても
よい。該錠剤は分割できてもよい。該錠剤は穴を開けら
れてもよい。
いないミニグラニュール、マイクロカプセル、ナノ粒子
またはナノカプセルを含有してもよい。
物における、医学、治療、予防または健康の応用を有す
る。これらの錠剤は、有利には、経口、舌下投与、頬側
粘膜(喉または歯肉)を横切る投与、腟、肛門、鼻、直
腸投与、または胃腸管または外科によって内臓に使用さ
れてもよい。錠剤の構造によって、有効成分の放出は、
系統的に起こってもよいし、起こらなくてもよい。小さ
い寸法の薬剤形態が、眼科学において、眼の結膜、特に
結膜嚢および角膜への応用に特に適していることが注目
されるであろう。
療または健康方法に組み込まれる生体接着支持体として
使用されてもよい。例えば、錠剤は、(生体接着性によ
って)局在化した磁場を生じることを可能にする化合物
で充填されてもよい。この磁場は、活性である時、第二
の薬剤形態の機能、および1つの場所で一度に物質の局
在化した放出を可能にする。
にも関する。
物の直接の圧縮、 ・湿式方法による粒状化または乾式粒状化によって得ら
れるような、有効成分層を形成するために製造される成
分の混合物およびバリヤー層を形成するために製造され
る成分の混合物の直接の圧縮、あるいはこれらの混合物
の1つまたは両方の圧縮から成ることを特徴とする。
代表する図1〜3に関して、以下の実施例で挙げる: ・図1A〜1C、本質的に経粘膜性経路に適応してもよ
い層の相対的配列; ・図2A〜2D、経粘膜性/非経粘膜性混合経路に適応
してもよい層の相対的配列;および ・図3A〜3D、本質的に非経粘膜性経路に適応しても
よい層の相対的配列。
される混合物A:100の主層の当量を製造するために
以下の賦形剤を秤取する。
分の量のエチルセルロースをTurbula中で10分
間混合する。混合物を0.8mmの目を有する篩を通し
て篩分けする。残りのエチルセルロースを5mlのエタ
ノールに溶解する。混合物をこのエチルセルロースのア
ルコール溶液で、Kitchen Aid で速度2で10分間粒状
化する。得られる塊を0.8mmの目を有する篩上で検
量する。乾燥後、粒体を篩分けする(篩の目:0.4m
m)。ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび得ら
れる粒体を混合する。次いでステアリン酸マグネシウム
を加え、次いで混合物を均質化する。
る混合物B:100の生体接着剤層の当量を製造するた
めに以下の賦形剤を秤取する。
のコポリマーをヒドロキシプロピルメチルセルロースと
Turbula中で10分間混合する。ステアリン酸マ
グネシウム、コロイド二酸化ケイ素および黄色酸化鉄を
加え、混合物を全体としてTurbula中で4分間混
合する。
混合物C:100のバリヤー層の当量を製造するために
以下の賦形剤を秤取する。
クションに分ける。第1フラクションをTurbula
中で10分間、リン酸水素二カルシウムの全量と混合す
る。得られる混合物を0.8mmの目を有する篩を通し
て篩分けする。エチルセルロースの残りを5mlのエタ
ノールに溶解する。前者の混合物をこのエチルセルロー
スのアルコール溶液でKitche Aid中で速度2で10分間
粒状化する。塊を0.8mmの目を有する篩上で検量す
る。乾燥後、粒状物を篩分けする(篩の目:0.4m
m)。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを粒体と混
合する。次いでステアリン酸マグネシウムおよび赤色酸
化鉄を加え、次いで混合物をTurbula中で4分間
均質化する。
るEK0型KORSH上で手動で行う。錠剤の厚さは2
mmで直径は10mmである。
縮を、直径8mmの平らなフォーマットを有するダイ中
で行う。
の混合物Cで満たし、軽く圧縮する。8mmの直径フォ
ーマットを有する錠剤を圧縮室の中心に置く。室を残り
の50mgの混合物Cで満たす。混合物を錠剤の上のレ
ベルまで平らにして、軽く圧縮する。
給する。混合物を平らにして最終圧縮を行う。
る。錠剤は生体接着剤層(1) および主層(2) を有し、側
面および表面がバリヤー層(3) でおおわれた、図1Aで
例証される構造を有する。
および最終段階で混合物Bを用いて操作し、かつ混合物
Cを単独で側面に置くことによって有効成分の層(2) を
捕捉する2つの外部の生体接着剤層(1) から成り、側面
がバリヤー層(3) で覆われる、図1Bで例証される構造
を得ることもできる。
Bで圧縮室を満たし、次いで混合物Aを用いて予め製造
した錠剤をダイの中心に置き、次いで圧縮される50m
gの混合物Bを錠剤の回りに置いて生体接着剤層(1) を
形成することにより、図1Cに示される種類の錠剤を製
造する。次いで混合物Cはホッパーに導入されて、バリ
ヤー層(3) を形成する。
不適当な方法で分解することなく、はがれることなく、
かつ固着することなく、制御された方法で8時間、メラ
トニンを放出してもよい。このようなデザインは本質的
に経粘膜性経路によるメラトニンの放出および減少した
量での有効成分および賦形剤の使用を可能にする。
層の当量を製造するために秤取する。
量、乾燥および篩分けを行うために、実施例1と同様の
方法を行い、0.4mmの粒度測定を得る。
バリヤー層(混合物C)を実施例1に示されるように調
製する。賦形剤は同じであるが、湿式粒状化に使用され
るアルコールの量のように量を2つに分けなければなら
ない。
KORSH圧縮機上で手動で行う。
形成する。
ム)を含有する混合物Aで満たす。予備圧縮により、バ
リヤー層の上に、有効成分を含有する層(2) が形成され
る。
混合物B(生体接着剤層)がダイに供給される。最終圧
縮により、重量約150mgの円形で平らな錠剤(直径
8mm)が生じる。
する図2Aで例証される構造を有する。
および主層の2つの側面にそれぞれバリヤー層を含有
し、その外部表面にバリヤー層を含有しない図2Cで例
証される構造を得ることもできる。
の端に対して)混合物Aを用いて予め製造された錠剤
(直径6mm)を置くことによって得られる。
成するために、実施例1の図1Cの方法に従って得られ
る。もう1つの変法によって、図2Dに示されるような
構造が製造される。図2Cで説明されたように操作を行
うが、バリヤー層を生体接着剤層に置換する。
得られるが、この場合、バリヤー層を生体接着剤層に置
換する。生体接着剤層、主層、バリヤー層およびもう1
つの主層を重ねる図2Fである図2Eの変法もある。
っている患者の歯肉粘膜に置かれてもよい。錠剤は制御
された方法で6時間、劣化することなくピロキシカムを
放出することができる。
法で調製する。混合物Aは、100の主層の当量を製造
することを可能にする量で使用される以下の賦形剤から
得られる。
バリヤー層(混合物C)を実施例1に示されるように調
製する。賦形剤は同じであるが、湿式粒状化に使用され
るアルコールの量のように量を2つに分けなければなら
ない。
縮機上で手動で行う。
層)を形成する。
く。予備圧縮によって生体接着剤層上にバリヤー層を形
成する。
て予め製造した錠剤を所定の位置に置く。6mmの直径
を有するこの錠剤を圧縮室の中心に置く。錠剤の上の高
さまでダイを混合物Cで満たす。最終圧縮によって錠剤
が完成する。
は図3Aによって例証される、生体接着剤層(1) 、バリ
ヤー層(2) および主層(3) を有する構造を有し、錠剤の
側面はバリヤー層で覆われている。
される錠剤をオフセット法で置くことによって、図3B
によって例証されるデザインを得ることもできる。
的に導入かつ圧縮して構造3Cが得られ、またはもう1
つのバリヤー層(3) を形成するために、混合物Cの付加
的な投入が使用されるならば、さらに構造3Dが得られ
る。
者の頬側粘膜に置かれてもよい。錠剤は、制御された方
法で4時間、劣化することなく、ベタメタゾンを放出す
ることができる。このようなデザインは、本質的に非経
粘膜性の、すなわち局所経路による放出を可能にする。
効成分の急速な放出、および粘膜を通る長期の放出を可
能にする。従って、このような錠剤は、有効成分の減少
した量からプラズマへの2時間の有効成分の連続的な放
出を可能にする。患者の安楽を改善するために、有利に
は、着香料またはマスキング剤を組み込んでもよい。
およびホルモンを用いて、同じタイプの錠剤を製造して
もよい。
が、混合物Aでは、100の主層の当量を製造すること
を可能にする、示された量に従って、以下の賦形剤を使
用する。
を使用して、100のバリヤー層の当量を製造する。
カルシウムとTurbula中で10分間混合する。得
られた混合物を0.8mmの篩で篩分けする。ポリビニ
ルピロリドンの全量を3.5mlの水に溶解する。前者
の混合物をこの溶液によってKitchen Aid 中で速度2で
8分間粒状にする。塊を0.8mmの目を有する篩上で
検量する。乾燥後、粒体を0.4mmの篩で篩分けす
る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを粒体とTu
rbula中で10分間混合し、次いでステアリン酸マ
グネシウムおよび赤色酸化鉄を加え、混合物をTurb
ula中で4分間均質化する。
わるEK0型KORSH上で行う。
合物Aから得られる(主層)。
備圧縮を行う(バリヤー層)。得られた錠剤を混合物A
と共に、ダイの中心のバリヤー層の上に置く。次いでダ
イを、有効成分(プロクロルペラジン)を含有する主層
を形成する錠剤を覆うために、50mgの混合物Bで満
たす。最終圧縮を行う。
gの丸い平らな錠剤が得られ、図1Cによって例証され
るデザインを有する。
者の頬側粘膜の腔内に置かれてもよい。錠剤は、制御さ
れた方法で5時間、劣化することなく、プロクロルペラ
ジンを放出することができる。このようなデザインは、
本質的に経粘膜性経路によって長期の放出を可能にす
る。
が、混合物Aでは、100の主層の当量を製造すること
を可能にする、示された量に従って、以下の賦形剤を使
用する。
いて、Turbula中で10分間混合する。得られた
混合物を0.8mmの篩で篩分けする。次いで、ステア
リン酸マグネシウムを加え、次いで、混合物をTurb
ula中で4分間混合する。
接着剤層の当量を製造するために、以下の賦形剤を秤取
する。
を使用して、100のバリヤー層の当量を製造する。
プロピルセルロースとTurbula中で5分間混合す
る。塊を0.8mmの網目の大きさを有するスクリーン
上で検量する。赤色酸化鉄を加え、混合物をTurbu
la中で4分間混合する。
わるEK0型KORSH上で行う。
合物Aから得られる(主層)。
備圧縮を行う(バリヤー層)。混合物Aを用いて製造し
た錠剤を、ダイの中心のバリヤー層の上部に置く。次い
でダイを、有効成分(ニフェジピン)を含有する主層を
形成する錠剤を覆うために、50mgの混合物Bで満た
す。最終圧縮を行う。
られ、図1Cによって例証されるデザインを有する。
よって、高血圧の治療を受けている患者の頬側粘膜に置
かれてもよく、そこで錠剤は、制御された方法で2時
間、劣化することなく、トリニトリンを放出する。この
ようなデザインは、経粘膜性経路によって有効成分の急
速な放出を可能にする。
が、混合物Aでは、20000の主層の当量を製造する
ことを可能にする、示された量に従って、以下の賦形剤
を使用する。
いて、OURS型の10リットルの遊星形ミキサー中で
10分間、35%の速度で混合する。得られた混合物を
0.8mmの篩で篩分けする。次いで、ステアリン酸マ
グネシウムを加え、OURS中で4分間、35%の速度
で混合する。
生体接着剤層の当量を製造するために、以下の賦形剤を
秤取する。
のコポリマーをヒドロキシプロピルメチルセルロースと
OURS型の遊星形ミキサー中で10分間、35%の速
度で混合する。ステアリン酸マグネシウム、コロイド二
酸化ケイ素および黄色酸化鉄を加え、混合物全体をOU
RSミキサー中で4分間混合する。
を使用して、20000のバリヤー層の当量を製造す
る。
プロピルセルロースとOURS型の遊星形ミキサー中で
10分間、35%の速度で混合する。混合物を0.8m
mの目を有する篩上で検量する。赤色酸化鉄を加え、O
URSミキサー中で4分間混合する。
の機械は直径8mmの平らなフォーマットを備えてい
る。
上に、混合物A(主層)をライン2上に、混合物B(生
体接着剤層)をライン3上に供給するように調節され
る。機械はライン当たり50mgの直接圧縮混合物を供
給するために検量される。最終圧縮の力は3000kg
/cm2 である。圧縮速度は20000錠剤/時間であ
る。
られ、図2Aによって例証されるデザインを有する。
に、頬側粘膜に置かれてもよい。錠剤は、制御された方
法で4時間、劣化することなく、メラトニンの放出を確
実にする。このようなデザインは、非経粘膜性経路によ
って有効成分の急速な放出およびメラトニンの長期の経
粘膜性放出を可能にする。
が、混合物Aでは、10000の主層の当量を製造する
ことを可能にする、示された量に従って、以下の賦形剤
を使用する。
生体接着剤層の当量を製造するために、以下の賦形剤を
秤取する。
のコポリマーをヒドロキシプロピルメチルセルロースと
Turbula中で10分間混合する。ステアリン酸マ
グネシウム、コロイド二酸化ケイ素および黄色酸化鉄を
加え、混合物全体をTurbula中で4分間混合す
る。
を使用して、10000のバリヤー層の当量を製造す
る。
プロピルセルロースとTurbula中で10分間混合
する。混合物を0.8mmの目を有する篩上で検量す
る。赤色酸化鉄を加え、混合物をTurbula中で4
分間混合する。
の機械は直径3mmおよび厚さ1.0mmの平らなフォ
ーマットを備えている。
上に、混合物A(主層)をライン2上に、混合物B(生
体接着剤層)をライン3上に供給するように調節され
る。機械はライン当たり10mgの直接圧縮混合物を供
給するために検量される。最終圧縮の力は2500kg
/cm2 である。圧縮速度は10000錠剤/時間であ
る。
れ、図2Aによって例証されるデザインを有する。
内障の治療に使用される非経粘膜性経路によって、チモ
ロールの放出を可能にする。錠剤は、現在使用されてい
るゲルと同様の方法で、有効成分の長期放出を確実にす
る。
を有する非常に有効な生体接着錠剤を提供する。
係するかもしれない偶然の分離および過量の危険性が非
常に低い。これらの錠剤は、種々の層の間の接着性を維
持し、かつ種々の層の水和のレベルの変化に起因する応
力の均一な分布を有するという利点を有する。従って、
これらの錠剤は、有効成分の早期または過剰の放出のよ
うな層剥離と関係する欠点を有していない。
も、アレルギー、感作または刺激も生じない(もちろん
1つまたは複数の有効成分だけの効果を考慮しない)。
対的配列を示す概略図である。
い層の相対的配列を示す概略図である。
相対的配列を示す概略図である。
Claims (22)
- 【請求項1】 多層の形態をとり、かつ、 ・生体接着材料の全仕込量を含有する少なくとも1つの
生体接着剤層であって、該層が錠剤の製造の間、直接圧
縮でき、水あるいは組織または粘膜の環境に存在する生
物流体での含浸によって生体組織または粘膜に接着で
き、かつ所望の通りに有効成分を放出でき、および、 ・有効成分の全仕込量の大部分を含有する少なくとも1
つの層から成ることを特徴とする生体接着錠剤。 - 【請求項2】 有効成分の拡散および水または該生物流
体の侵入に対する障壁を形成する少なくとも1つの層も
含有することを特徴とする、請求項1記載の錠剤。 - 【請求項3】 生体接着剤層が、生体接着材料との混合
物中に、少なくとも1つの不溶性の膨潤剤または生物流
体の存在下で難溶性の膨潤剤、および/または可溶性の
膨潤剤または生物流体の存在下で可溶性のゲル化剤を、
必要に応じて生体接着性を改善し得る少なくとも1つの
賦形剤および/または水に溶解し、または親水性を有す
る薬剤として作用する助剤とともに含有することを特徴
とする、請求項1または2記載の錠剤。 - 【請求項4】 生体接着材料が、無水マレイン酸または
薬学的に許容し得る酸、エステルまたは塩のような誘導
体で修飾されたポリマーから本質的に成ることを特徴と
する、請求項1〜3のいずれか1項記載の錠剤。 - 【請求項5】 生体接着材料が、メチルビニルエーテル
と無水マレイン酸とのコポリマーから本質的に成ること
を特徴とする、請求項4記載の錠剤。 - 【請求項6】 生体接着剤層が、有利には、生体接着材
料5〜100%、不溶性の膨潤剤または難溶性の膨潤剤
0〜80%、可溶性の膨潤剤または可溶性のゲル化剤0
〜50%、生体接着ポリマーとの会合に使用され、生体
接着性を改善してもよい賦形剤0〜50%、および水に
溶解し、親水性を有する薬剤として作用する助剤0〜8
0%を含有することを特徴とする、請求項3〜8のいず
れか1項記載の錠剤。 - 【請求項7】 主層が、有利には、1つまたは複数の有
効成分との混合物中に、少なくとも1つの不溶性の膨潤
剤または生物流体の存在下で難溶性の膨潤剤、および/
または少なくとも1つの可溶性の膨潤剤または生物流体
の存在下で可溶性のゲル化剤を、必要に応じて有効成分
の包含物を得ることを可能にする少なくとも1つの賦形
剤および/または水に溶解し、または親水性を有する薬
剤として作用する少なくとも1つの賦形剤、または水に
不溶性で、または疎水性を有する薬剤として作用する少
なくとも1つの賦形剤とともに含有することを特徴とす
る、請求項1〜6のいずれか1項記載の錠剤。 - 【請求項8】 主層が、有利には、錠剤の有効成分の全
仕込量の70〜100%、不溶性の膨潤剤または難溶性
の膨潤剤0〜50%、可溶性の膨潤剤または可溶性のゲ
ル化剤0〜50%、有効成分の包含物を得ることを可能
にする賦形剤0〜50%、水に溶解し、親水性を有する
薬剤として作用する助剤0〜50%、水に不溶性で、疎
水性を有する薬剤として作用する助剤0〜50%を含有
することを特徴とする、請求項7記載の錠剤。 - 【請求項9】 バリヤー層が、全仕込量の0〜30%の
範囲にあってもよい割合で有効成分、少なくとも1つの
不溶性の膨潤剤または生物流体の存在下で難溶性の膨潤
剤および/または可溶性の膨潤剤または生物流体の存在
下で可溶性のゲル化剤から、必要に応じて有効成分の包
含物を得ることを可能にする少なくとも1つの賦形剤、
および/または水に溶解し、または親水性を有する薬剤
として作用する助剤および/または水に不溶性で、また
は疎水性を有する薬剤として作用する少なくとも1つの
薬剤を用いて本質的に形成されることを特徴とする、請
求項2〜8のいずれか1項記載の錠剤。 - 【請求項10】 バリヤー層が、有利には、錠剤の有効
成分の全仕込量の0〜30%、不溶性の膨潤剤または難
溶性の膨潤剤0〜80%、可溶性の膨潤剤または可溶性
のゲル化剤0〜80%、有効成分の包含物を得ることを
可能にする賦形剤0〜50%、水に溶解し、親水性を有
する薬剤として作用する助剤0〜25%、水に不溶性
で、疎水性を有する薬剤として作用する助剤0〜50%
を含有することを特徴とする、請求項9記載の錠剤。 - 【請求項11】 不溶性の膨潤剤または生物流体の存在
下で難溶性の膨潤剤が、有利には、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロー
ス、高分子量ヒドロキシプロピルセルロースのようなセ
ルロースエーテルの群、腸のおよび非腸のセルロースエ
ステル、カルボキシメチル澱粉のような修飾された澱
粉、ジビニルベンゼン/メタクリル酸カリウムのコポリ
マーの群、ポリメチルメタクリレートのようなメタクリ
ル酸の誘導体の群、クロスポビドン/クロスポリビド
ン、高分子量ポリビニルアルコールの群、アルギン酸お
よびその誘導体の群、ジビニルグリコールで架橋された
アクリル酸およびそのカルシウム塩のようなアクリル酸
誘導体の群、カラゲナンおよびその誘導体、酢酸ビニル
とクロトン酸とのコポリマーの群から選択されることを
特徴とする、請求項3〜10のいずれか1項記載の錠
剤。 - 【請求項12】 可溶性の膨潤剤または本発明の利用に
適した生物流体の存在下で可溶性のゲル化剤が、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような
セルロースエーテルの群、腸のおよび非腸のセルロース
エステル、低分子量ポリビニルアルコール、中粘度のポ
リビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコールの
群、ポビドン/ポリビドン/コポリビドン、スクレログ
ルカン、澱粉および予備ゲル化された澱粉のような修飾
された澱粉の群、カラゲナンおよびその誘導体の群、ア
ルギン酸およびその誘導体の群から選択されることを特
徴とする、請求項3〜11のいずれか1項記載の錠剤。 - 【請求項13】 生体接着材料と共に使用される賦形剤
が、グアーガム、キサンタンガム、イナゴマメ、カラゲ
ーネート、ペクチン、単独で、または生物または合成源
の他の蛋白質と共に使用される生物または合成蛋白質、
シクロデキストリンまたはベータシクロデキストリン、
ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、部分的
にメチル化されたベータシクロデキストリンのような誘
導体、ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸およ
びそのカルシウム塩のようなアクリル酸誘導体のように
生体接着性を改善してもよいことを特徴とする、請求項
3記載の錠剤。 - 【請求項14】 水に溶解し、または親水性を有する薬
剤として作用する助剤が、ラクトース、マンニトール、
コロイド二酸化ケイ素、微小質セルロースのようなヒド
ロセルロースの群の賦形剤、セルロースエーテル、ゼラ
チン、ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマ
ーおよびピロリドンの群中の賦形剤から選択されること
を特徴とする、請求項3〜13のいずれか1項記載の錠
剤。 - 【請求項15】 水に不溶性で、または疎水性を有する
薬剤として作用する助剤が、特に水素化ヒマシ油、ステ
アリン酸マグネシウム、天然および合成油、天然または
半合成ワックス、脂肪酸およびポリオキシエチレンのエ
ステル、脂肪酸および脂肪酸エステル(モノおよびトリ
グリセリド)およびポリエトキシ化脂肪酸(PEGステ
アリン酸エステル)のようなその誘導体、脂肪アルコー
ルおよび脂肪アルコールのエステルおよびポリエトキシ
化脂肪アルコール(オクチルドデセス−25)[si
c]のようなその誘導体およびポリ塩化ビニルから選択
されることを特徴とする、請求項3〜14のいずれか1
項記載の錠剤。 - 【請求項16】 錠剤が三層錠剤で、本質的に経粘膜性
経路による使用のために製造され、有効成分の内層が、
2つの対面でそれぞれ生体接着剤層およびバリヤー層で
覆われ、かつ側面で生体接着剤層またはバリヤー層で覆
われ、または両方の表面で生体接着剤層で覆われ、かつ
側面でバリヤー層で覆われることを特徴とする、請求項
1〜15のいずれか1項記載の錠剤。 - 【請求項17】 錠剤が本質的に非経粘膜性経路による
使用のために製造され、連続的に外部生体接着剤層、バ
リヤー層、有効成分層から形成され、該層が重ねられ、
または必要に応じて有効成分層が、少なくとも1つの側
面でバリヤー層で覆われ、または有効成分層が、表面で
外部バリヤー層で覆われることを特徴とする、請求項1
〜15のいずれか1項記載の錠剤。 - 【請求項18】 錠剤が混合経路、経粘膜性または非経
粘膜性経路による使用のために製造され、少なくとも1
つの生体接着剤層、有効成分を有する層およびバリヤー
層から成り、バリヤー層が有効成分層の1つまたは両方
の側面に重ねられ、または両方の反対側の生体接着剤層
が内部バリヤー層および内部有効成分層と重ねられてい
ることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項記
載の錠剤。 - 【請求項19】 錠剤が幅約2〜30mmおよび厚さ約
1〜8mmであることを特徴とする、請求項1〜18の
いずれか1項記載の錠剤。 - 【請求項20】 錠剤が被覆された、または被覆されて
いないミニグラニュール、マイクロカプセル、ナノ粒子
またはナノカプセルを含有することを特徴とする、請求
項1〜19のいずれか1項記載の錠剤。 - 【請求項21】 請求項1〜20のいずれか1項記載の
錠剤の製造方法において、 ・生体接着剤層を形成するために製造される成分の混合
物の直接の圧縮、 ・湿式粒状化によって得られるような、有効成分層を形
成するために製造される成分の混合物および/またはバ
リヤー層を形成するために製造される成分の混合物の直
接の圧縮、あるいはこれらの混合物の1つまたは両方の
圧縮から成ることを特徴とする、錠剤の製造方法。 - 【請求項22】 ヒトおよび動物における、特に口、舌
下、腟、肛門、鼻、直腸の経路による、または胃腸管を
経る、または外科による内臓における、医学、治療、予
防または健康の応用のための、請求項1〜20のいずれ
か1項記載の錠剤の適用。
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