KR100537863B1 - 생체접착정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다층 형태로 존재하는 생체 접착 정제에 관한 것으로, 상기 정제는 정제를 제조하는 동안 직접 압착될 수 있는, 생체 접착 물질의 총 함유량(charge)을 함유하는 1개 이상의 생체 접착 층, 및 활성 성분의 총 함유량을 함유하는 1개 이상의 층을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

생체 접착 정제
본 발명은 생체 접착(bioadhesive) 특성을 갖는 정제에 관한 것으로, 상기 정제는 그 구조에 따라 경점막성(transmucosal) 경로 뿐만 아니라 비경점막성 경로에 의해 사용할 수 있다.
경점막성 투여는 물질대사 수준에서 간장의 초회통과효과(first-pass effect)에 의한 활성 성분의 실질적인 물질대사를 피함으로써 투여량을 감소시켜서 임상 효능을 개선시키는 이점을 갖고 있다. 상기 활성 성분은 위장관을 따라 다양한 효소적 또는 화학적 분해 과정과, 위장 기관의 관능 및 생리 기능에 관련된 불리한 점을 겪지 않는다.
이러한 정제에 대해 바라는 다양한 특성들, 예를 들면 활성 성분의 방출 속도 및 활성 성분의 흐름 방향을 제어함으로써 이루어지는 활성 성분의 생체내 이용 효율, 또는 조직이나 점막에 대한 정제의 접착성(adhesiveness)을 개선시키기 위하여, 다수의 제제들이 제안되고 있다.
이들 제제에 있어서, 생체 접착 화합물은 활성 성분 및 다른 부형제(예를 들면, 팽윤제)와 혼합하여 사용하는 경향이 있다. 그런데, 이들 생성물의 각 특성들은 충분히 유리하게 이용되지 않고 있다. 실제로는 일부 생체 접착 화합물이 혼합물 내에 포획되어 접착에 사용되지 않고 있다. 유사하게도, 활성 성분이 모두 항상 사용되는 것이 아니기 때문에, 활성 성분의 방출 속도를 제어하는 것은 어려운 것으로 판명될 있을 수 있다.
다른 제제에 있어서, 생체 접착 생성물의 경우 이루어지는 선택으로 소정의 효과를 얻기 위해서는 젤라틴과 같은 보조제를 사용하는 것이 필요하다.
일반적으로, 이와 같이 현재 이용 가능한 생체 접착 정제는 여려가지 유형의 제한점들, 예를 들면 불충분한 생체 접착, 과용적(excessive bulkness), 사용시 응집이 부족한 구조, 또는 활성 성분(들)의 밀도(intensity) 및/또는 흐름 방향의 불량한 제어를 지닌다.
생체 접착 생성물은 점착성(sticking)으로 인한 여러 문제점을 갖고 있기 때문에, 산업적으로 사용하는 것이 어렵다. 생체 접착 생성물은, 친수성 성질 때문에, 불량한 흐름을 나타내는 경향이 있는 분말과 혼합하여 혼합물로서 처리할 때, 습식 과립화에 의해 처리하는 것이 어럽다. 결론적으로 말하자면, 이러한 생성물은 압착화하는 데 매우 적합하지 못하다.
현재 본 발명자들에 의해 밝혀진 바에 의하면, 특정한 형태의 생체 접착 화합물 및 부형제를 선택함으로써, 상이한 기능을 갖는 일련의 층들을 지닌 새로운 유형의 정제를 제조할 수 있고, 이들 층의 하나 이상의 층을 제조하기 위해 직접 압착화에 의해 작업할 수 있었다.
그러므로, 본 발명의 목적은 가격이 저렴한 것으로서, 함유하고 있는 활성 성분의 접착성 및 확산과 이로 인한 활성 성분의 효능이라는 측면에서 신규의 최적합한 정제를 제공하는데 있다.
특히, 본 발명의 목적은 경점막성 또는 비경점막성 경로에 의해 사용할 수 있고, 필요할 경구 투여할 수 있는 정제를 제공하는데 있다.
본 발명의 정제는 다층 형태를 가지며,
- 정제를 제조하는 동안 직접 압착할 수 있고, 생물학적 조직 또는 점막의 환경 하에 존재하는 물 또는 생물학적 체액과의 함침에 의해 생물학적 조직 또는 점막에 접착할 수 있으며, 동시에 소정의 방식으로 활성 성분의 방출을 허용할 수 있는 것으로서, 생체 접착 물질의 총 함유량을 함유하는 1개 이상의 생체 접착 층; 및
- 활성 성분의 총 함유량의 대부분을 함유하는 1개 이상의 층
을 포함하는 것을 특징으로 한다.
생체 접착 층(들)은 직접 압착할 수 있는데, 이것은 현재까지 이용할 수 있는 생체 접착 정제의 제조와 비교하여 기술적 이점을 나타내고, 보다 낮은 비용으로 제조할 수 있을 것으로 관찰된다.
또한, 활성 성분의 총 함유량과 생착 접착 물질의 총 함유량은 각각 별도의 층에 존재하게 된다. 따라서, 각각의 층은 소정의 효과에 요구되는 생성물의 최소량을 사용하여 제조할 수 있다. 이것은 의료적인 측면과 환자의 안락함이라는 측면에서 모두 경제적인 이점 및 이익을 환자에게 제공한다. 정제가 적용되는 조직 또는 점막과 접촉하는 생체 접착 중합체의 농도로 인하여, 강한 생체 접착 효과와 활성 성분의 재생 가능한 방출 제어가 이루어진다.
본 발명 정제의 생체 접착의 최적화는 선행 기술의 정제와 비교할 때, 정제의 생체 접착이 최적화되기 때문에, 동량 또는 보다 낮은 양의 생체 접착 화합물의 경우 향상된 효능 및 보다 긴 장기간의 생체 접착을 갖는 정제를 제조할 수 있게 한다. 이러한 이점은 장기간에 걸쳐 활성 성분을 투여하는 경우 특히 유익하다.
유리한 배열에 의하면, 또한 본 발명의 정제는 활성 성분의 확산 및 물 또는 상기 생물학적 체액의 침투에 대하여 차단체를 형성하는 1개 이상의 층을 함유하는 것을 특징으로 한다.
그러므로, 그러한 정제는 활성 성분의 확산 방향을 유도할 뿐만 아니라 특히 인접한 조직들(예를 들면, 정제를 협측 투여할 경우의 윗 입술)의 움직임으로 인한 침식으로부터 정제를 보호하고 정제의 부적합한 점착성을 저지함으로써 매트릭스의 붕괴 현상을 제한하는 이점을 갖는다.
유리한 실시태양에 의하면, 본 발명 정제의 생체 접착 층은 생체 접착 물질, 생물학적 체액의 존재 하에 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재 하에 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 생체 접착을 개선시킬 수 있게 하는 1종 이상의 부형제 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제의 혼합물을 함유한다.
생체 접착 물질은 말레인산 무수물에 의해 또는 약학적으로 허용 가능한 산, 에스테르 또는 염과 같은 유도체에 의해 개질화된 중합체를 주성분으로 하는 것이 유리하다.
생체 접착 물질은 메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체인 것이 바람직하다.
본 발명의 명세서에 있어서, 다층 구조물의 제조를 실시할 때, 이러한 중합체는 선행 기술에서와 같이 다른 생체 접착제와 혼합시키고/시키거나 특정 처리를 수행하지 않고도, 생체 접착제로서 온전히 그대로 실제 사용된다.
현재 시장에서 구입할 수 있는 그러한 유형의 공중합체의 예로는 상품명 간트레즈(Gantrez: 등록상표, GAF 생성물)로 시판되고 있는 것들이 있다.
상기 생성물로는 간트레즈(등록 상표) AN(무수물 형태), S(산 형태), ES(에스테르 형태) 및 MS(나트륨 및 칼슘 염)을 들 수 있다.
생물학적 체액의 존재 하에 불용성인 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 가교결합된 히드록시프로필셀룰로즈 및 고분자량 히드록시프로필셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 에테르로 이루어진 군, 장용성(enteric) 및 비장용성(non-enteric) 셀룰로즈 에스테르, 카르복시메틸 전분과 같은 개질된 전분 및 디비닐벤젠/칼륨 메타크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군, 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 메타크릴산 유도체로 이루어진 군, 크로스포비돈/크로스폴리비돈과 고분자량 폴리비닐 알콜로 이루어진 군, 알긴산과 이것의 유도체로 이루어진 군, 디비닐글리콜과 가교결합된 아크릴산 및 이것의 칼슘 염과 같은 아크릴산 유도체로 이루어진 군, 카라기난(carrageenans)과 이것의 유도체 및 비닐 아세테이트와 크로톤산과의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이 유리하다.
본 발명을 실시하는 데 적합한 것으로서 생물학적 체액의 존재 하에 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제로는 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 에테르로 이루어진 군, 장용성 및 비장용성 셀룰로즈 에스테르, 저분자량 폴리비닐 알콜, 점도가 중간 정도인 폴리비닐 알콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜로 이루어진 군, 포비돈/폴리비돈/코폴리비돈, 스클레로글루칸(scleroglucanes) 및 전분과 개질화된 전분(예를 들면, 예비 젤라틴화된 전분)으로 이루어진 군, 카라기난과 이것의 유도체로 이루어진 군, 알긴산과 이것의 유도체로 이루어진 군을 들 수 있다.
생체 접착 물질과 혼합하여 사용되는 다른 부형제는 생체 접착을 개선시킬 수 있는 것으로, 그 예로는 구아르 검, 크산탄 검, 카로브(carob), 카라게네이트, 펙틴, 단독으로 또는 생물학적 또는 합성 기원의 다른 단백질과 혼합하여 사용하는 생물학적 또는 합성 단백질, 시클로덱스트린 또는 베타시클로덱스트린, 히드록시프로필베타시클로덱스트린, 일부 메틸화된 베타시클로덱스트린과 같은 유도체, 디비닐글리콜과 가교결합된 아크릴산 및 이것의 칼슘 염과 같은 아크릴산 유도체를 들 수 있다.
수용성이거나 또는 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제는 락토스, 만니톨, 콜로이드성 이산화규소, 미소결정질 셀룰로즈와 같은 히드로셀룰로즈 군의 부형제, 젤라틴, 셀룰로즈 에테르 군의 부형제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥사머 및 피롤리돈으로부터 선택된다.
생체 접착 층은 생체 접착성 물질 5% 내지 100%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0% 내지 80%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0% 내지 50%, 생체 접착 중합체와 혼합하여 사용함으로써 생체 접착을 개선시킬 수 있게 하는 부형제 0% 내지 50%, 및 친수성 성질을 지닌 약제으로서 작용하는 수용성 보조제 0% 내지 80%를 함유하는 것이 유리하다.
이미 강조한 바와 같이, 그러한 접착 층의 제조는 정제의 적용을 의도하는 조직 이외의 다른 조직에 대한 정제의 "점착성(sticking)" 현상을 제한할 수 있게 한다. 실제로는 생체 접착 중합체의 존재가 점막 또는 조직과 접촉하는 표면에 한정된다. 협측 접착 정제의 경우, 접착 층의 존재는 정제의 정치(placing)를 아주 용이하게 하고, 적용 초기 단계 동안 잇몸(gum) 및 입술 상에서 정제의 이동(displacemenet)을 제한하는데, 이는 생체 접착을 개선시키고 최종적으로 환자의 안락함을 증가시킨다. 이러한 개선점은 적용 초기 단계 동안 불량한 생체 접착에 기인한 협측 접착 정제의 경구 섭취라는 종래의 위험성이 아주 크게 감소된다는 것을 의미한다.
접착 층에 있어서, 약학 제조 기술상의 이유로 지방체(fatty bodies)을 층의 총 질량 중 0% 내지 50%의 비율로 첨가할 수도 있다. 친수성 성질을 가진 이러한 유형의 부형제는 접착층을 통과하는 활성 성분의 확산 프로필에 영향을 미치기 쉽다는 것이 분명하다.
이하 주요 층이라도 칭하는 활성 성분의 함유량의 대부분을 지닌 층에 있어서, 이 층은 활성 성분(들), 생물학적 체액의 존재 하에 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재 하에 용해성인 1종 이상의 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 활성 성분을 포접물을 얻을 수 있게 하는 1종 이상의 부형제 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 부형제, 또는 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 부형제의 혼합물을 함유하는 것이 유리하다.
접착 층에 관하여 이미 언급한 약제는 각 유형의 약제에 대해 전술한 각각의 생성물으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
활성 성분의 포접물을 얻을 수 있게 하는 부형제로는, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 베타시클로덱스트린, 히드록시프로필베타시클로덱스트린, 일부 메틸화된 베타시클로덱스트린과 같은 유도체 및 글리세릴 모노올레이트와 같은 글리세라이드를 들 수 있다.
불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제는, 구체적으로 수소화된 피마자유, 스테아르산 마그네슘, 천연 및 합성 오일, 천연 또는 반합성 왁스, 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌 에스테르, 지방산과 지방산 에스테르(모노글리세라이드 및 트리글리세라이드) 및 이들의 유도체, 예를 들면 폴리에톡시화된 지방산(PEG 스테아레이트,...), 지방 알콜과 지방 알콜 에스테르 및 이들의 유도체, 예를 들면 폴리에톡시화된 지방 알콜(옥틸도데세스-25,...) 및 폴리비닐 클로라이드로부터 선택된다.
활성 성분(들)은 구체적으로 항히스타민제, 항콜린작용제, 미네랄 원소, 알러젠, 국소 또는 전신 외피 마취제, 해열제, 비마약성 진통제, 마약성 진통제, 항콜린작용 및 비항콜린작용의 항경련제, 비스테로이드계 항염증제(예를 들면, 티아프로펜산(taiprofenic acid), 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 피록시캄), 스테로이드계 항염증제(예를 들면, 베타메타손, 프레드니솔론), 세포독소제, 항호르몬제, 항빈혈제, 진토제, 항무력증제, 항고혈압제, 베타 차단제(예를 들면, 프로판놀올, 아테놀올, 메토프롤올), 전환효소 억제제(예를 들면, 카토프릴, 에날알프릴), 안지오텐신 Ⅱ 길항물질, 칼슘 길항물질(예를 들면, 니페디핀과 딜티아젬), 중추 작용 혈압강하제, 혈관 확장제, 저지질혈증제, 경구용 항당뇨병제, 항응고제, 항혈소판 약물, 칼슘 길항물질, 관상 동맥부전의 치료에 사용되는 질산염 유도체, 비질산염 항협심증제, 이뇨제, 디지탈린 및 유사 생성물의 유도체, 항부정맥제, 항고혈압 순환 강장제, 혈관 확장제, 항국소빈혈제, 혈관 보호제와 정맥 강장제, 호르몬, 항포진제, 항광감작제, 항궤양성 약물(예를 들면, 라니티딘, 시메티딘), 제산제, 완하제, 지사제, 항진균제, 담석분해제, 인터페론, 효소, 항경련제, 항균제, 방부제, 항허피스제, 자궁이완제(utuorelaxant), 자궁수축제, 에스트로겐, 프로게스토겐, 에스트로프로제스토겐, 젖분비에 사용되는 활성 성분(예를 들면, 브로모크립틴), 불임 치료에 사용되는 활성 성분, 항고나도트로핀, 항응고제, 혈전융해제, 항피브린 용해제, 비타민, 지혈제, 시클로스포린, 알킬화제, 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 백신, 진단용 생성물, 비만증 치료에 사용되는 활성 성분, 식욕증진제, 물질대사 이상의 교정 치료에 사용되는 활성 성분, 입 또는 장의 영양 섭취에 사용되는 활성 성분, 항경련제, 항파킨스병 약물, 항근무력증제, 알츠하이머병 치료에 사용되는 활성 성분, 항편두통제, 신경이완제, 불안관해제, 최면제, 진정제, 항우울제, 흉선정상화제(normothymic), 정신자극제, 알콜중독의 의존성 상태, 담배 해독 및 마약 해독 치료에 사용되는 활성 성분, 항녹내장제, 산동제, 기관확장제, 항천식제, 항기침제, 기관지 거담제, (국소) 반대유도자극제, 골병증 치료에 사용되는 활성 성분, 통풍의 급성 발작 치료에 사용되는 활성 성분, 배뇨감소 치료에 사용되는 활성 성분, 동통성발육이상 치료에 사용되는 활성 성분, 근육이완제, 골관절염 치료에 사용되는 활성 성분, 타액분비부전 교정제, 배뇨결석증 치료에 사용되는 활성 성분, 신부전증 치료에 사용되는 활성 성분, 야뇨증 치료에 사용되는 활성 성분, 퇴행성 사정 치료에 사용되는 활성 성분, 발기부전 치료에 사용되는 활성 성분 등으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물에 함유되어 있는 분자들은 조영제, 방사성 원소, 미네랄 및 착색제를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
주요 층은 정제의 활성 성분 총 함유량의 70% 내지 100%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0% 내지 50%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0% 내지 50%, 활성 성분의 포접물을 얻을 수 있게 하는 부형제 0% 내지 50%, 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 수용성 보조제 0% 내지 50%, 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 불수용성 보조제 0% 내지 50%를 함유하는 것이 유리하다.
상기 지적한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 다층 정제는 1개 이상의 차단 층을 함유한다.
이 차단 층(들)은, 총 함유량의 0 내지 30% 범위일 수 있는 분량의 활성 성분, 생물학적 체액의 존재 하에 불용성인 1종 이상의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제 및/또는 생물학적 체액의 존재 하에 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제, 및 필요할 경우 활성 성분의 포접물을 얻을 수 있게 하는 1종 이상의 부형제, 및/또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제 및/또는 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 이상의 약제로부터 주로 제조된다.
이러한 다양한 시약들은 각각의 유형과 관련하여 상기 주어진 화합물로부터 선택하는 것이 유리하다.
차단 층은 정제의 활성 성분 총 함유량 0% 내지 30%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0% 내지 80%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0% 내지 80%, 활성 성분의 포접물을 얻을 수 있게 하는 부형제 0% 내지 50%, 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용을 하는 보조제 0% 내지 25%, 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제 0% 내지 50%를 함유하는 것이 유리하다.
또한, 상기 3가지 유형의 층들은, 필요하다면 하기 열거하는 작용제로부터 선택된 기타 부형제 또는 물질을 포함한다:
- 희석제, 예를 들면 락토스 및 이것의 유도체 또는 인산이수소이칼슘, 미소결정질 셀룰로즈 및 이것의 배합물과 같은 혼합 생성물(예를 들면, 미소결정질 셀룰로즈와 콜로이드성 이산화규소(Mendell으로부터 구입한 Prosolv SMCC)의 혼합물), 전분 및 이것의 유도체(예를 들면, 예비 젤라틴화된 전분);
- 결합제, 예를 들면 포비돈과 폴리비돈, 에틸셀룰로즈, 알긴산과 이것의 유도체, 말토덱스트린, 무수 또는 개질된 결정질 락토즈 모노히드레이트 또는 이것의 혼합 생성물(예를 들면, 락토즈와 미소결정질 셀룰로즈로부터 제조되는 혼합물), 미소결정질 셀룰로즈 및 이것의 배합물과 같은 혼합 생성물(예를 들면, 미소결정질 셀룰로즈와 콜로이드성 이산화규소(Mendell으로부터 구입한 Prosolv SMCC)의 배합물), 일부 치환된 히드록시프로필셀룰로즈, 전분 및 이것의 유도체(에를 들면, 예비 젤라틴화된 전분), 탈크;
- 활택제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 지방 알콜의 에스테르, 지방산의 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜의 유도체;
- 유동 증진제, 콜로이드성 이산화규소, 예비 젤라틴화된 전분과 같은 개질된 전분;
- 방향 차단제, 예를 들면 메타크릴산의 특정 유도체;
- 정제의 응집과 전체 외관을 유지하는 것과 관련된 약제, 즉 부형제 또는 예를 들면 분열 현상, 구멍 형성, 정제의 다양한 층들 사이의 비균일한 팽윤 현상의 형성을 피하기 위하여 원위치에서 정제의 전개를 모니터링할 수 있게 하는 물질.
또한, 상기 층들은 하기 나열하는 것들을 혼입시킬 수도 있다:
- 흡수 증진제;
- 가용해제, 예를 들면 폴리소르베이트, 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜의 유도체, 프로필렌 글리콜과 글리세롤의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜의 유도체(예를 들면, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트);
- 방향제;
- 착색제;
- 감미제;
- 가소제;
- 항산화제;
- 붕해제, 예를 들면 나트륨 크로스카멜로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 일부 치환된 히드록시프로필셀룰로즈, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트;
- 적층화제, 코팅제, 필름 형성제, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 메타크릴산 유도체, 비닐아세테이트와 크로톤산의 공중합체;
- 광택 및 광택 강화액의 조성물에 함유되어 있는 약제;
- 수크로스 유도체와 같이 열로부터 활성 성분을 보호하는 약제.
정제를 구성하는 이런 다양한 층들은 코팅되거나 비코팅된 마이크로캡슐 또는 나노입자 또는 나노과립 또는 나노캡슐을 함유할 수 있다.
본 발명의 정제는 활성 성분의 흐름 방향을 소정의 투여 경로(들)로 유도할 수 있게 하는 특정 구조(층들의 상대적인 배열)들을 가질 수 있다.
(고유의 생체 접착 화합물과 별도로) 접착 층에 존재하는 화합물(들)은 정제의 주요 층에 존재하는 화합물(들)과 동일하거나 상이할 수 있다. 접착 층의 화합물(들)은 중간 정도 점도 또는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로즈(들)(HPMC), 예를 들면 메토셀(Metocel) K 15M 및 K 100M P(컬러콘)인 것이 바람직하다. 유리하게도, 이러한 부형제는 생체 접착 현상과 관련이 있는데, 그 이유는 상기 부형제가 히드로겔을 형성할 수 있고, 그 히드로겔이 완만하게 팽윤함으로써, 장기간의 생체 접착을 향상시키기 때문이다.
단기간의 접착을 얻고자 하는 경우, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 옥수수 전분 또는 임의의 다른 부형제는 접착 층의 조성물에서 모니터링된 화합물로부터 선택한다.
활성 성분의 완만하고 지속적인 방출을 얻고자 하는 경우, 정제의 주요 층 및 접착 층에 대한 방출 제어를 보장하는 동일 부형제(들)을 선택하는 것이 바람직한데, 단 이 선택된 화합물은 생체 접착 중합체와 배합될 때, 소정의 적용 시간에 상응하는 생체 접착을 얻을 수 있어야 한다.
목적이 활성 성분의 빠른 방출 프로필(혈장에서 최고)를 얻고, 활성 성분의 연장되고 지속적인 방출을 수행하는 데 있는 경우, 접착 층에 존재하는 비생체 접착 부형제(들)은 히드로겔을 빠르게 형성시킬 수 있는 성능과 생체 접착 중합체와의 상용성으로 선택해야 한다. 정제의 주요 층을 구성하는 비생체 접착 화합물(들)은 증진된 확산(다공성), 붕해 등의 한가지 이상의 현상으로 경구 경로에 의한 활성 성분의 방출을 증진시키도록 선택해야 한다.
또한 빠른 방출 프로필 또는 느린 방출 프로필은 층들을 제조하기 위한 특정 약학 제조 기술을 이용하여 상기 비생체 접착 부형제(들)을 혼합하거나 혼합시키지 않음으로써 얻을 수 있다.
빠른 방출 프로필은 직접 압착 공정에 의해 얻고, 느린 방출 프로필은 주요 층 및/또는 차단 층의 습식 과립화 공정에 의해 얻는 것이 바람직하다.
1개 이상의 차단 층을 함유하고 있는 바람직한 정제는 주로 경점막성 경로에 의해 사용되도록 제조된 3층 정제이며, 여기서 내부 활성 성분 층은 대향하는 양쪽 표면 상에서 생체 접착 층과 차단 층으로 각각 덮여 있고, 측면 상에 생체 접착 층 또는 차단 층으로 덮여 있거나, 또는 양쪽 표면 상에 생체 접착 층으로 덮여 있고, 측면 상에 차단 층으로 덮여 있다.
변형예로서, 본 발명의 정제는 주로 비경점막성 경로에 의해 사용되도록 제조되고, 외부 생체 접착 층, 차단 층, 활성 성분 층으로부터 연속적으로 형성되며, 상기 층들은 중첩되거나, 필요하다면 활성 성분 층은 적어도 한 측면 상에 차단 층으로 덮여 있거나 그 표면 상에 외부 차단 층으로 덮여 있다.
또 다른 변형예에 의하면, 본 발명의 정제는 주로 복합 경로, 즉 경점막성 또는 비경점막성 경로에 의해 사용되도록 제조되며, 생체 접착 층, 활성 성분 층 및 차단 층을 포함하고, 상기 층들은 중첩되는데, 차단 층이 활성 성분 층의 한쪽 또는 양쪽 측면 상에 중첩되거나 또는 대향하는 양쪽 외부 생체 접착 층이 내부 차단 층 및 내부 활성 성분 층과 중첩된다.
적용의 관점에서 매우 적합한 치수를 관찰한 결과, 나비는 약 2 mm 내지 30 mm이고, 두께는 약 1 mm 내지 5 mm이다.
일반적으로, 상기 정의한 바와 같이 정제는 평평하고, 반볼록하며, 직사각형이고, 평형 6면체이며, 둥근 홈이 패이거나 둥근 홈이 패이지 않은 포맷 또는 임의의 기하학적 형상을 나타낼 수 있는데, 이것은 작용 부위 상에 정제를 장기간 동안 최대한 유지시킬 수 있는 이점을 나타낸다. 상기 정제는 분할 가능하다. 상기 정제는 천공할 수 있다.
상기 정제는 코팅되거나 비코팅된 미세과립, 마이크로캡슐, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 정제는 사람 또는 동물에 있어 의약, 치료 또는 예방 용도 또는 건강 용도를 갖는다. 이 신규한 정제들은 경구 투여, 설측 투여, 협측 점막(인후두 또는 잇몸)을 통한 투여, 질, 항문, 비측, 직장 투여에 의해, 또는 위장관을 통해, 또는 외과수술에 의한 내부 기관 상에 사용하는 것이 유리하다. 이들의 구조에 따라, 활성 성분의 방출은 전신적으로 발생하거나 발생하지 않을 수 있다. 치수가 작은 약학 형태는 눈의 결막, 특히 결막낭과 각막 상에 안과 용도로 사용하는 것이 적합하다는 점에 유의해야 한다.
또한, 정제는 그 생체 접착 성질에 의해 치료법 또는 건강법에서 구성되어 있는 생체 접착 지지체로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 정제는 편재화된 자기장(생체 접착에 기인함)을 발생시킬 수 있는 화합물로 적재할 수 있다. 이러한 자기장은, 활성일 경우, 제2 약학 형태의 작용과 한 위치에서 한 번에 물질의 편재화된 방출을 발휘할 수 있도록 한다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법은,
- 제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 생체 접착 층을 형성시키는 단계, 및
- 제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 활성 성분 층을 형성시키고/형성시키거나 제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 차단 층을 형성시키거나, 또는 습식 과립화법 또는 건식 과립화법에 의해 얻은 상기 혼합물들 중의 하나 또는 양쪽 모든 혼합물을 압착시키는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 실시예에서 도 1 내지 도 3을 참조로 하여 예시한다.
실시예 1
a) 각종 층을 형성시키는 데 사용된 혼합물의 제조
- 활성 성분 층 또는 주요 층을 형성시키는 데 사용된 혼합물 A:
하기 표의 부형제 성분들을 평량하여 주요 층 100개의 등가물을 제조하였다.
멜라토닌, 인산이수소이칼슘 및 1/2 양의 에틸셀룰로즈를 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 체눈 0.8 mm의 체를 통해 분류하였다. 나머지 양의 에틸셀룰로즈를 에탄올 5 ml에 용해시켰다. 이 혼합물을 키친 에이드(Kitchen Aid)를 사용하여 10분 동안 속도 2로 설정하여 에틸셀룰로즈의 알콜 용액으로 과립화하였다. 얻은 물질을 체눈 0.8 mm의 체로 검정하였다. 건조시킨 후에, 과립을 체 분류하였다(체눈: 0.4 mm). 히드록시프로필메틸셀룰로즈와 얻은 과립을 혼합하였다. 이어서 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 이 혼합물을 균질화시켰다.
- 생체 접착 층을 형성시키는 데 사용된 혼합물 B:
하기 표의 부형제들을 평량하여 생체 접착 층 100개의 등가물을 제조하였다.
생성물을 압착하기 전에 직접 혼합할 수 있다.
메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체를 히드록시프로필메틸셀룰로즈와 함께 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 및 황색 산화철을 첨가하고 이 혼합물을 전체적으로 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 혼합하였다.
- 차단 층을 형성시키는 데 사용된 혼합물 C:
하기 표의 부형제들을 평량하여 차단 층 100개의 등가물을 제조하였다.
상기 에틸셀룰로즈의 양을 2개의 동일한 분획으로 분할하였다. 제1 분획을 모든 인산이수소이칼슘과 함께 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 얻은 혼합물을 체눈 0.8 mm의 체를 통해 분류하였다. 나머지 양의 에틸셀룰로즈를 에탄올 5 ml에 용해시켰다. 전술한 혼합물을 키틴 에이드를 사용하여 10분 동안 속도 2로 설정하여 에틸셀룰로즈의 알콜 용액으로 과립화하였다. 그 물질을 체눈 0.8 mm의 체로 검정하였다. 건조시킨 후에, 과립을 체 분류하였다(체눈: 0.4 mm). 히드록시프로필메틸셀룰로즈를 과립과 혼합하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘 및 적색 산화철을 첨가하고, 이 혼합물을 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 균질화시켰다.
b) 압착 단계
압착 작업을 압착 기계 대신에 EK0 유형 코르쉬(KORSH) 상에서 수동으로 수행함으로써 편평하고 둥근 정제를 얻었다. 그 정제의 두께는 2 mm이고, 직경은 10 mm이었다.
주요 층에 해당하는 혼합물 A 100 mg의 압착을 직경 8 mm이고 편평한 포맷을 가진 다이에서 수행하였다. 얻은 정제를 회수하였다. 10 mm 포맷의 다이에 혼합물 C 50 mg을 충전하고 가볍게 압착시켰다. 8 mm 직경의 포맷으로 된 정제를 압착실의 중앙에 배치하였다. 압착실에 혼합물 C의 잔량 50 mg을 충전시켰다. 이 혼합물의 높이를 정제의 상부 높이까지 균등화시키고 가볍게 압착시켰다. 이어서, 이 압착실에 혼합물 B 100 mg을 공급하였다. 이 혼합물의 높이를 균등화시키고 최종 압착을 수행하였다. 최종 완성된 편평한 정제 300 mg을 얻었다. 상기 정제는 도 1의 a에 도시한 바와 같이 생체 접착 층(1) 및 주요 층(2)이 정제의 측면 및 표면 상에 차단 층(3)에 의해 덮여 있는 구조를 지녔다.
또한, 최초 단계와 최종 단계에서 혼합물 B로 작업을 하고 혼합물 C만을 상기한 바와 같은 방법에 따라 측면 상에 배치함으로써, 도 1의 b에 도시한 바와 같이 활성 성분 층(2)를 포획하고 있는 2개의 외부 생체 접착 층(1)을 포함하고, 그 측면이 차단 층(3)에 의해 덮여 있는 구조도 얻을 수 있었다.
변형예로서, 도 1의 c에 도시한 바와 같은 유형의 정제는, 압착실에 혼합물 B 50 mg을 충전하여 압착한 후, 이어서 다이의 중앙에 혼합물 A를 사용하여 미리 제조한 정제를 배치하고, 이어서 그 정제의 주위에 혼합물 B 50 mg을 첨가하고 압착하여 생체 접착 층(1)을 형성시킴으로써 제조하였다. 이어서, 혼합물 C를 호퍼 내로 도입하여 차단 층(3)을 형성시켰다.
정제는 환자의 잇몸 점막 상에 배치할 수 있으며, 탈착되거나 부적절한 방식으로 접착되는 일 없이, 붕괴되지 않고 8 시간 동안 제어된 방식으로 멜라토닌을 방출할 수 있었다. 이러한 설계에 의하면, 멜라토닌은 주로 경점막 경로를 통해 방출할 수 있고, 활성 성분과 부형제는 감소된 양으로 사용할 수 있었다.
실시예 2
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A를 제조하기 위해서, 하기 표의 부형제들을 평량하여 주요 층 100개의 등가물을 제조하였다.
이어서, 실시예 1과 동일한 절차를 실시하여 부형제들의 혼합, 체 분류, 과립화, 검정, 건조 및 체 분류를 수행함으로써 0.4 mm의 크기의 과립을 얻었다.
유사하게도, 생체 접착 층(혼합물 B) 및 차단 층(혼합물 C)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 부형제들은 동일하였지만, 습식 과립화에 사용하고자 하는 알콜의 양이 존재하기 때문에, 그 부형제들의 양을 2등분하였다.
b) 압착 단계
압착 작업을 압착 기계 대신에 EK0 유형 KORSH 상에서 수동으로 수행함으로써 원형의 편평한 정제를 얻었다.
혼합물 C는 예비 압착시켜서 차단 층(3)을 형성시켰다.
이어서, 압착실에 활성 성분(피록시캄)을 함유하는 혼합물 A를 충전시켰다. 예비 압착으로 차단 층 위에 활성 성분 층(2)을 형성시켰다.
이어서, 다이에 혼합물 B(생체 접착 층)를 제공하고 그 위로 활성 성분 층을 배치하였다. 최종 압착 결과, 중량이 약 150 mg인 원형의 편평한 정제(직경 약 8 mm)를 얻었다.
상기 정제는 도 2에 도시한 바와 같이 층(1), (2) 및 (3)이 중첩되어 있는 구조를 지녔다.
또한, 도 2의 b에 도시한 바와 같이 한 측면 상에 차단 층을 함유하며 도 2의 c에 도시한 바와 같이 차단 층을 주요 층의 2개의 측면 상에 각각 함유하고 그 외부 표면 상에 함유하지 않는 구조도 얻을 수 있었다.
도 2의 b 구조는 혼합물 A(직경 6 mm)를 사용하여 미리 제조한 정제를 다이에 (압착실의 가장자리에 대해) 오프셋(offset) 방식으로 배치함으로써 얻을 수 있었다.
도 2의 c 구조는 도 1의 c에 대하여 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 양쪽 측면 상에 차단 층(3)을 형성시킴으로써 얻었다. 또 다른 변형예에 의하면, 도 2의 d에 도시된 것과 같은 구조가 제조되었다. 도 2의 c에 대해 설명한 바와 같이 작업을 수행하되, 차단 층을 생체 접착 층으로 대체하였다.
도 2의 e는 도 2의 a에 대해 설명한 방법에 따라 얻었지만, 이 경우에는 차단 층을 생체 접착 층으로 대체하였다. 또한 도 2의 e의 또 다른 변형예로서 생체 접착 층, 주요 층, 차단 층 및 또 다른 주요 층이 중첩되어 있는 도 2의 f에 도시된 구조를 얻었다.
이어서, 정제는 염증성 류머티즘 병에 걸린 환자의 잇몸 점막에 배치할 수 있다. 정제는 열화되는 일 없이 6 시간 동안 제어된 방식으로 피록시캄을 방출할 수 있었다.
실시예 3
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A, B 및 C를 실시예 1에 기술된 바와 같이 처리하여 제조하였으며, 혼합물 A는 주요 층 100개의 등가물을 제조할 수 있는 양으로 사용되는 하기 표의 부형제들로부터 얻었다.
유사하게도, 생체 접착 층(혼합물 B) 및 차단 층(혼합물 C)을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 부형제들은 동일하지만, 습식 과립화에 사용하고자 하는 알콜의 양이 존재하기 때문에 부형제들의 양을 2등분하였다.
b) 압착 단계
압착 작업을 압착 기계 상에서 수동으로 수행하여 평행육면체 형태의 편평한 정제를 얻었다.
혼합물 B를 가볍게 압착하여 층(생체 접착 층)을 형성시켰다.
혼합물 C의 일부를 접착 층 상에 배치하였다. 예비 압착에 의해 생체 접착 층 위에 차단 층을 형성시켰다.
이어서, 혼합물 A(베타메타손)을 사용하여 미리 제조한 정제를 적소에 배치하였다. 직경이 6 mm인 상기 정제를 압착실의 중앙에 배치하였다. 다이에 혼합물 C를 정제의 상부 높이까지 충전하였다. 최종 압착에 의해 정제를 완성하였다.
중량이 약 150 mg인 정제를 얻었는데, 이 정제는 도 3의 a에 도시한 바와 같이 생체 접착 층(1), 차단 층(2) 및 주요 층(3)을 가지며, 측면들이 차단 층으로 덮여 있는 구조를 지녔다.
또한, 혼합물 A로부터 제조된 직경 6 mm의 정제를 오프셋 방식으로 배치함으로써 도 3의 b에 도시한 바와 같은 설계도 얻을 수 있었다.
또한, 변형예로서, 혼합물 A, C 및 B를 도입하고 연속적으로 압착시켜서 도 3의 c 구조, 또는 혼합물 C를 추가로 도입하여 또 다른 차단 층(3)을 제조하는 데 사용할 경우에는 도 3의 d 구조도 얻을 수 있었다.
이어서, 정제를 아프타성 궤양에 걸린 환자의 협측 점막 상에 배치할 수 있었다. 상기 정제는 열화되는 일 없이 4 시간 동안 제어된 방식으로 베타메타손을 방출할 수 있었다. 이러한 설계는 주로 비경점막 방출, 즉 국소 경로에 의한 방출을 가능하게 하였다.
이러한 설계에 의하면, 경구 경로에 의해 활성 성분을 빠르게 방출시킬 수 있고, 점막을 통해 연장되게 방출시킬 수 있었다. 그러므로, 이러한 정제에 의하면, 감소된 양의 활성 성분으로부터 활성 성분을 혈장 내로 2 시간 동안 연속적으로 방출할 수 있었다. 향미제 또는 차단제를 혼입시켜서 환자의 안락감을 향상시키는 것이 유리할 수 있었다.
동일한 유형의 정제를, 예를 들면 다른 활성 성분, 비타민, 아미노산 및 호르몬을 사용하여 제조할 수 있었다.
실시예 4
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A 및 B는, 혼합물 A의 경우 하기 표의 부형제들을 주요 층 100개의 등가물을 제조할 수 있는 표시된 양으로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 처리하여 제조하였다.
혼합물 C를 제조하기 위해서, 하기 표의 부형제들을 사용하여 차단 층 100개의 등가물을 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로즈를 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 인산이수소이칼슘과 혼합하였다. 이 얻은 혼합물을 0.8 mm 체를 통해 체 분류하였다. 모든 폴리비닐피롤리돈을 물 3.5 ml에 용해시켰다. 이 용액을 사용하여 상기 혼합물을 키친 에이드에서 8분 동안 속도 2로 설정하여 과립하하였다. 그 물질을 체눈이 0.8 mm인 체로 검정하였다. 건조시킨 후에, 과립을 0.4 mm 체를 사용하여 체 분류하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로즈를 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 과립과 함께 혼합하고, 이어서 스테아르산 마그네슘과 적색 산화철을 첨가한 후, 이 혼합물을 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 균질화시켰다.
b) 압착 단계
압착 단계는 압착 기계 대신에 EK0 유형 KORSH 상에서 수행하여 둥글고 편평한 정제를 얻었다.
직경 6 mm인 둥글고 편평한 정제를 혼합물 A(주요 층)으로부터 얻었다.
압착실에 혼합물 C 50 mg을 충전시켰다. 예비 압착을 수행하였다(차단 층). 혼합물 A를 사용하여 얻어진 정제를 다이의 중심에서 차단 층 위에 배치하였다. 이어서, 다이에 혼합물 B 50 mg을 충전시켜서 활성 성분(프로클로르페라진)을 함유하는 주요 층을 형성하는 정제 위에 덮었다. 최종 압착을 수행하였다.
중량이 약 150 mg이고 직경 8 mm인 둥글고 편평한 정제를 얻었는데, 상기 정제는 도 1의 c에 도시한 바와 같은 설계를 지녔다.
이어서, 정제를 멀미와 구토증을 겪는 환자의 구강 점막내에 배치할 수 있었다. 정제는 열화되는 일 없이 5 시간 동안 제어된 방식으로 프로클로르페라진을 방출할 수 있었다. 이러한 설계에 의하면, 주로 경점막 경로를 통해 방출을 연장시킬 수 있었다.
실시예 5
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A 및 B는, 혼합물 A의 경우 하기 표의 부형제들을 주요 층 100개의 등가물을 제조할 수 있는 표시된 양으로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 처리하여 제조하였다.
스테아르산 마그네슘을 제외한 부형제들을 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 얻은 혼합물을 0.8 mm 체로 분류하였다. 이어서 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 이 혼합물을 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 혼합하였다.
혼합물 B를 제조하기 위해서, 하기 표의 부형제들을 평량하여 생체 접착 층 100개의 등가물을 제조하였다.
혼합물 C를 제조하기 위해서, 하기 표의 부형제들을 사용하여 차단 층 100개의 등가물을 제조하였다.
글리세릴 모노스테아레이트를 히드록시프로필셀룰로즈와 함께 혼합기(Turbula)에서 5분 동안 혼합하였다. 그 물질을 메쉬 크기 0.8 mm인 체로 검정하였다. 적색 산화철을 첨가하고 이 혼합물을 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 혼합하였다.
b) 압착 단계
압착 작업을 압착 기계 대신에 EK0 유형 KORSH 상에서 수행함으로써 둥글고 편평한 정제를 얻었다.
직경 6 mm인 둥글로 편평한 정제를 혼합물 A로부터 얻었다(주요 층).
압착실에 혼합물 C 50 mg을 충전시켰다. 예비 압착을 수행하였다(차단 층). 혼합물 A를 사용하여 제조한 정제를 다이의 중심에서 차단 층의 정상 위에 배치하였다. 이어서, 다이에 혼합물 B 50 mg을 충전시켜 활성 성분(니페디핀)을 함유하는 주요 층을 형성하는 정제 위로 덮었다. 최종 압착을 수행하였다.
중량이 약 150 mg인 둥글고 편평한 정제를 얻었는데, 상기 정제는 도 1의 c에 도시한 바와 같은 설계를 지녔다.
정제는 설하 경로에 의한 치료를 대체하여 고혈압 치료를 받고 있는 환자의 협측 점막 상에 배치할 수 있는데, 여기서 상기 정제는 열화되는 일 없이 2 시간 동안 제어된 방식으로 트리니트린을 방출할 수 있었다. 이러한 설계에 의하면, 활성 성분을 경점막 경로에 의해 빠르게 방출시킬 수 있었다.
실시예 6
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A 및 B는, 혼합물 A의 경우 하기 표의 부평제들을 주요 층 20,000개의 등가물을 제조할 수 있는 표시된 양으로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5에 기술된 바와 같이 처리하여 제조하였다.
스테아르산 마그네슘을 제외한 부형제들을 OURS 타입 10 리터 유성형 혼합기에서 10분 동안 35%의 속도로 혼합하였다. 얻은 혼합물을 0.8 mm 체로 분류하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 OURS에서 4분 동안 35%의 속도로 혼합하였다.
혼합물 B를 제조하기 위해서, 하기 표의 부형제들을 평량하여 생체 접착 층 20,000개의 등가물을 제조하였다.
생성물을 압착하기 전에 직접 혼합하였다.
메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체를 히드록시메틸셀룰로즈와 OURS 타입 유성형 혼합기에서 10분 동안 35%의 속도로 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 및 황색 산화철을 첨가하고, 전체 혼합물을 OURS 혼합기에서 4분 동안 혼합하였다.
혼합물 C를 제조하기 위해서, 하기 표의 부형제들을 사용하여 차단 층 20,000개의 등가물을 제조하였다.
글리세릴 모노스테아레이트를 OURS 타입 유성형 혼합기에서 10분 동안 35%의 속도로 히드록시프로필셀룰로즈와 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 체눈 0.8 mm인 체로 검정하였다. 적색 산화철을 첨가하고 OURS 혼합기에서 4분 동안 혼합하였다.
b) 압착 단계
압착 작업을 다층 기계(리버풀 소재의 마네스티) 상에서 수행하였다. 상기 다층 기계는 직경 8 mm인 편평한 포맷을 구비한 것이다.
기계를 조정하여 혼합물 C(차단 층)을 라인 1상에, 혼합물 A(주요 층)을 라인 2 상에, 그리고 혼합물 B(생체 접착 층)을 라인 3 상에 운반하였다. 기계는 라인 당 직접 압착 혼합물 50 mg을 운반하도록 검정하였다. 최종 압착력은 3,000 kg/cm2이었다. 압착 속도는 20,000 정제/시간이었다.
중량이 약 150 mg인 둥글고 편평한 정제를 얻었는데, 상기 정제는 도 2의 a에 도시한 바와 같은 설계를 지녔다.
정제는 교대근무자의 수면을 조정하도록 협측 점막 상에 배치할 수 있었다. 정제는 열화되는 일 없이 멜라토닌을 4 시간 동안 제어된 방식으로 방출하게 방출 할 수 있었다. 이러한 설계에 의하면, 활성 성분은 비경점막 경로를 통해 빠르게 방출할 수 있고, 멜라토닌은 경점막 경로를 통해 연장되게 방출할 수 있었다.
실시예 7
a) 혼합물 A, B 및 C의 제조
혼합물 A 및 B는, 혼합물 A의 경우 하기 표의 부형제들을 주요 층 10,000개의 등가물을 제조할 수 있는 표시된 양으로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기술된 바와 같이 처리하여 제조하였다.
혼합물 B를 제조하기 위해서, 하기 표의 부형제들을 평량하여 생체 접착 층 10,000개의 등가물을 제조하였다.
생성물을 압착하기 전에 직접 혼합하였다.
메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체를 히드록시프로필메틸셀룰로즈와 함께 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 및 황색 산화철을 첨가하고, 전체 혼합물을 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 혼합하였다.
혼합물 C를 제조하기 위해서, 하기 부형제들을 사용하여 차단 층 10,000개의 등가물을 제조하였다.
글리세릴 모노스테아레이트를 히드록시프로필셀룰로즈와 함께 혼합기(Turbula)에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 체눈 0.8 mm인 체로 검정하였다. 적색 산화철을 첨가하고 이 혼합물을 혼합기(Turbula)에서 4분 동안 혼합하였다.
b) 압착 단계
압착 작업을 다층 기계(리버풀 소재의 마네스티) 상에서 수행하였다. 상기 다층 기계는 직경 3 mm이고 두께 1.0 mm인 편평한 포맷을 구비한 것이다.
기계를 조정하여 혼합물 C(차단 층)을 라인 1 상에, 혼합물 A(주요 층)을 라인 2 상에, 그리고 혼합물 B(생체 접착 층)을 라인 3 상에 운반하였다. 기계는 라인당 직접 압착 혼합물 10 mg을 운반하도록 검정하였다. 최종 압착력은 2,500 kg/cm2이었다. 압착 속도는 10,000 정제/시간이었다.
중량이 약 30 mg인 둥글고 편평한 정제를 얻었는데, 상기 정제는 도 2의 a에 도시한 바와 같은 설계를 지녔다.
정제는 눈의 결막 맹관에 배치할 수 있으며, 녹내장의 치료에 사용되는 비경점막 경로를 통해 티몰올을 방출시킬 수 있었다. 정제는 통용되는 겔과 같은 방식으로 활성 성분을 연장되게 방출시킬 수 있었다.
따라서, 본 발명은 적용의 최적합 융통성을 갖는 매우 효과적인 생체 접착 정제를 제공한다.
본 발명의 정제는, 특히 부주의하게 탈착되거나 과다 투여될 위험 및 그와 관련된 위험이 매우 적다. 본 발명의 정제는 각종 층들 사이에서 접착을 유지하고, 각종 층의 수화 정도의 변화로부터 유발되는 응력의 균일한 분포를 갖는 이점을 지닌다. 그러므로, 본 발명의 정제는 활성 성분의 조기 방출 또는 과다 방출과 같은 층 분리와 돤련된 단점을 갖지 않는다.
또한, 본 발명의 정제는 용적으로 인한 불편함을 주는 일이 없고, 알레르기, 민감성 또는 자극으로 인한 불편함을 주는 일도 없다(물론 활성 성분(들)만의 효과는 고려되지 않는다).
도 1의 a 내지 c는 주로 경점막성 경로에 적용할 수 있는 층들의 상대적 배열을 도시한 도면이다.
도 2의 a 내지 d는 복합 경점막성/비경점막성 경로에 적용할 수 있는 층들의 상대적 배열를 도시한 도면이다.
도 3의 a 내지 d는 주로 비경점막성 경로에 적용할 수 있는 층들의 상대적 배치를 도시한 도면이다.
< 도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명 >
1 :
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3 :

Claims (25)

  1. - 직접 압착된 구조를 갖고 있으며, 말레인산 무수물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체에 의해 개질된 중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 생성물을 주성분으로 하는 생체 접착 물질의 총 함유량을 함유하는 1개 또는 다수개의 생체 접착 층으로서, 생물학적 조직 또는 점막의 환경 하에 존재하는 물 또는 생물학적 체액과의 함침에 의해 생물학적 조직 또는 점막에 작용시 접착하고 활성 성분의 방출을 허용하는 상기 생체 접착 층, 및
    - 활성 성분의 총 함유량 대부분을 함유하는 1개 또는 다수개의 층(주요 층)을 포함하는 다층 형태의 생체 접착 정제.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분의 확산과 물 또는 상기 생물학적 체액의 침투에 대한 차단체를 형성하는 1개 또는 다수개의 차단 층도 함유하는 것이 특징인 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체 접착 층은 생체 접착 물질, 생물학적 체액의 존재 하에 불용성인 1종 또는 다수종의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제; 또는 생물학적 체액의 존재 하에 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제; 또는 이들 모두의 혼합물을 함유하는 것이 특징인 정제.
  4. 제1항에 있어서, 생체 접착 물질은 메틸비닐에테르와 말레인산 무수물의 공중합체를 주성분으로 하는 것이 특징인 정제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체 접착 층은 생체 접착 물질 5% 내지 100%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0% 내지 80%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0% 내지 50%, 생체 접착 중합체와 혼합하여 사용함으로써 생체 접착을 개선시킬 수 있는 부형제 0% 내지 50%, 및 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 수용성 보조제 0% 내지 80%를 유리하게 함유하는 것이 특징인 정제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 주요 층은 활성 성분(들), 생물학적 체액의 존재 하에 불용성인 1종 또는 다수종의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제; 또는 생물학적 체액의 존재 하에 용해성인 1종 또는 다수종의 팽윤제 또는 용해성인 겔화제; 또는 이들 모두의 혼합물을 유리하게 함유하는 것이 특징인 정제.
  7. 제6항에 있어서, 주요 층은 활성성분의 포접물을 얻을 수 있게 하는 1종 또는 다수종의 부형제; 또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 또는 다수종의 부형제; 또는 이들 모두의 혼합물을 유리하게 추가로 함유하는 것이 특징인 정제.
  8. 제 7항에 있어서, 주요 층은 정제의 활성 성분 총 함유량의 70% 내지 100%, 불용성 팽윤제 또는 난용성 팽윤제 0% 내지 50%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0% 내지 50%, 활성 성분의 포접물을 얻을 수 있게 하는 부형제 0% 내지 50%, 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 수용성 보조제 0% 내지 50%, 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 불수용성 보조제 0% 내지 50%를 유리하게 함유하는 것이 특징인 정제.
  9. 제2항에 있어서, 차단 층은 총 함유량의 0% 내지 30% 범위일 수 있는 비율의 활성 성분, 생물학적 체액의 존재 하에 불용성인 1종 또는 다수종의 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제; 또는 생물학적 체액의 존재 하에 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제; 또는 이들 모두로부터 주로 제조되는 것이 특징인 정제.
  10. 제9항에 있어서, 차단 층은 추가로 활성성분의 포접물을 얻을 수 있게 하는 1종 또는 다수종의 부형제; 또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 또는 다수종의 보조제; 또는 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 1종 또는 다수종의 약제로부터 선택된 1종 내지 3종과 함께 형성되는 것이 특징인 정제.
  11. 제10항에 있어서, 차단 층은 정제의 활성 성분 총 함유량의 0% 내지 30%, 불용성 또는 난용성 팽윤제 0 내지 80%, 용해성 팽윤제 또는 용해성 겔화제 0% 내지 80%, 활성 성분의 포접물을 얻을 수 있게 하는 부형제 0% 내지 50%, 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 수용성 보조제 0% 내지 25%, 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 불수용성 보조제 0% 내지 50%를 유리하게 함유하는 것이 특징인 정제.
  12. 제3항에 있어서, 생물학적 체액의 존재 하에 불용성인 팽윤제 또는 난용성인 팽윤제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 가교결합된 히드록시프로필셀룰로즈 및 고분자량 히드록시프로필셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 에테르로 이루어진 군, 장용성(enteric) 및 비장용성(non-enteric) 셀룰로즈 에스테르, 카르복시메틸 전분과 같은 개질된 전분 및 디비닐벤젠/칼륨 메타크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군, 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 메타크릴산 유도체로 이루어진 군, 크로스포비돈/크로스폴리비돈과 고분자량 폴리비닐 알콜로 이루어진 군, 알긴산과 이것의 유도체로 이루어진 군, 디비닐글리콜과 가교결합된 아크릴산 및 이것의 칼슘 염과 같은 아크릴산 유도체로 이루어진 군, 카라기난(carrageenans)과 이것의 유도체 및 비닐 아세테이트와 크로톤산과의 공중합체로 이루어진 군으로부터 유리하게 선택되는 것이 특징인 정제.
  13. 제3항에 있어서, 본 발명을 이용하는 데 적합한 것으로 생물학적 체액의 존재 하에 용해성인 팽윤제 또는 용해성인 겔화제는 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 에테르로 이루어진 군, 장용성(enteric) 및 비장용성(non-enteric) 셀룰로즈 에스테르, 저분자량 폴리비닐 알콜, 점도가 중간 정도인 폴리비닐 알콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜로 이루어진 군, 포비돈/폴리비돈/코폴리비돈, 스클레로글루칸(scleroglucans), 전분, 및 예비 젤라틴화된 전분과 같은 개질화된 전분으로 이루어진 군, 카라기난과 이것의 유도체로 이루어진 군, 알긴산과 이것의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 특징인 정제.
  14. 제1항에 있어서, 주로 경정막성 경로에 의해 사용되도록 제조된 3층 정제이며, 내부 활성 성분 층은 대향하는 양쪽 표면 상에 각각 생체 접착 층과 차단 층으로 덮여 있고, 측면 상에 생체 접착 층 또는 차단 층으로 덮여 있거나, 또는 양쪽 표면 상에 생체 접착 층으로 덮여 있고, 그 측면 상에 차단 층으로 덮여 있는 것이 특징인 정제.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 주로 비경점막성 경로에 의해 사용되도록 제조되며, 외부 생체 접착 층, 차단 층, 활성 성분 층으로부터 연속적으로 형성되고, 이들 층은 충첩되는 것이 특징인 정제.
  16. 제15항에 있어서, 활성 성분 층은 한 측면 또는 다수의 측면 상에 차단 층으로 덮여 있거나 그 표면 상에 외부 차단 층으로 덮여 있는 것이 특징인 정제.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 복합 경로, 즉 경점막성 또는 비경점막성 경로에 의해 사용되도록 제조되며, 1개 또는 다수개의 생체 접착층, 활성 성분 층 및 차단 층을 포함하고, 이들 층은 중첩되는데, 차단 층이 활성 성분 층의 한쪽 또는 양쪽 측면 상에 중첩되거나 또는 대향하는 양쪽 외부 생체 접착 층이 내부 차단 층 및 내부 활성 성분 층과 충첩되어 있는 것이 특징인 정제.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나비는 2 mm 내지 30mm이고, 두께는 1 mm 내지 8 mm인 것이 특징인 정제.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅되거나 비코팅된 미니과립, 마이크로캡슐, 나노입자 또는 나노캡슐을 함유하는 것이 특징인 정제.
  20. 제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 생체 접착 층을 형성시키는 단계, 및
    제조된 성분들의 혼합물을 직접 압착시켜 활성 성분 층을 형성시키거나; 또는 제조된 생성물들의 혼합물을 직접 압착시켜 차단 층을 형성시키거나 또는 이들 모두를 형성시키거나 또는 습식 과립화법에 의해 얻은 상기 혼합물들 중 하나 또는 양쪽 모든 혼합물을 압착시키는 단계
    를 포함하는 것이 특징인 제1항 또는 제2항에 기재된 정제의 제조 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사람 또는 동물에 있어 의약, 치료, 예방 또는 건강 용도로 사용하기 위하여, 경구, 설측, 질, 항문, 비측, 직장 경로에 의해, 또는 위장관을 통해, 또는 외과수술에 의한 내부 기관 상에 사용되도록 제조되는 것이 특징인 정제.
  22. 제3항에 있어서, 생체 접착을 개선시킬 수 있게 하는 1종 또는 다수종의 부형제; 또는 수용성이거나 친수성 성질을 지닌 약제로 작용하는 보조제; 또는 이들 모두의 혼합물을 함유하는 것이 특징인 정제.
  23. 제22항에 있어서, 생체 접착 물질과 혼합하여 사용되는 부형제는 생체 접착을 개선시키며, 구아르 검, 크산탄 검, 카로브(carob), 카라기네이트, 펙틴, 단독으로 또는 생물학적 또는 합성 기원의 다른 단백질과 혼합하여 사용하는 생물학적 또는 합성 단백질, 시클로덱스트린 및 베타시클로덱스트린, 히드록시프로필베타시클로덱스트린, 일부 메틸화된 베타시클로덱스트린과 같은 유도제, 디비닐글리콜와 가교결합된 아크릴산 및 이것의 칼슘 염과 같은 아크릴산 유도체를 포함하는 것이 특징인 정제.
  24. 제22항에 있어서, 수용성이거나 또는 친수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제는 락토즈, 만니톨, 콜로이드성 이산화규소, 미소결정질 셀룰로즈와 같은 히드로셀룰로즈 군의 부형제, 젤라틴, 셀룰로즈 에테르 군의 부형제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥사머 및 피룰리돈으로부터 선택되는 것이 특징인 정제.
  25. 제22항에 있어서, 불수용성이거나 소수성 성질을 지닌 약제로서 작용하는 보조제는, 구체적으로 수소화된 피마자유, 스테아르산 마그네슘, 천영 및 합성 오일, 천연 또는 반합성 왁스, 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌 에스테르, 지방산과 지방산 에스테르(모노글리세라이드 및 트리글리세라이드) 및 폴리에톡시화된 지방산(PEG 스테아레이트)과 같은 그들의 유도체, 지방 알콜과 지방 알콜 에스테르 및 폴리에톡시화된 지방 알콜(옥틸도데세스-25)과 같은 그들의 유도체, 및 폴리비닐 클로라이드로부터 선택되는 것이 특징인 정제.
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