ES2337547T3 - Composiciones de liberacion controlada que contienen nimesulida. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica comprimida de nimesulida, de liberación controlada, que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, en forma de una tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del fármaco.
Description
Composiciones de liberación controlada que
contienen nimesulida.
El presente invento se refiere a una composición
de nimesulida para liberación controlada. La composición está
relacionada con formas de dosificación de una vez al día que son muy
útiles en el tratamiento de enfermedades crónicas tales como la
artritis.
La nimesulida es un fármaco antiinflamatorio no
esteroide (NSAID; del inglés, non-steroidal
anti-inflammatory drug) que también posee
propiedades antipiréticas y analgésicas. El compuesto es débilmente
ácido (pKa = 6,5) y difiere de otros NSAIDs en que su estructura
química contiene un resto sulfonanilida como grupo ácido (Figura 1)
(E. Magni, "Nimesulide an overwiev", Drug Invest. 3, supl. 2:
1-3, 1991).
En gran medida, los efectos terapéuticos de los
NSAIDs son el resultado de su capacidad para inhibir la síntesis de
prostaglandinas a través de la inhibición de la ciclooxigenasa.
Desafortunadamente, este efecto es también responsable de la
inhibición de las prostaglandinas gastroprotectoras, lo que conduce
a intolerancia gastrointestinal.
In vitro, la nimesulida es un inhibidor
relativamente débil de la síntesis de prostaglandinas y parece que
ejerce sus efectos a través de una diversidad de mecanismos (E.
Magni, "The effect of nimesulide on prostanoid formation",
Drugs 46, supl. 1: 10-4, 1993). En realidad, el
mecanismo de acción de este fármaco es más complejo de lo que se
pensaba previamente y puede implicar una interferencia en la
producción/acción de mediadores distintos de las prostaglandinas,
tales como enzimas, derivados de oxígeno tóxicos, citocinas, el
factor activador de plaquetas (PAF; del inglés, platelet
activating factor) y la histamina.
Las actividades antiinflamatorias, analgésicas y
antipiréticas de la nimesulida, un fármaco antiinflamatorio no
esteroide (NSAID) de la clase de la sulfonanilida, han sido
demostradas en diversos modelos experimentales y en numerosas
pruebas clínicas. La nimesulida ha mostrado una potencia similar o
mayor que la de la indometacina, el diclofenaco, el piroxicam y el
ibuprofeno en modelos animales estándares de inflamación tales como
el edema y la inflamación provocadas por carragenano en las patas
de ratas, el eritema provocado por luz ultravioleta en cobayos y la
artritis por adyuvante en ratas. La potencia analgésica de la
nimesulida era similar a la del ibuprofeno e inferior a la de la
indometacina en un ensayo de contorsión por ácido acético en ratas y
en ensayos de contorsión por ácido acético y acetilcolina en
ratones. La nimesulida ha mostrado una potencia antipirética
superior a la de la indometacina, el ibuprofeno, la aspirina y el
paracetamol (acetaminofeno) en ratas con fiebre provocada por
levaduras.
La nimesulida es un inhibidor relativamente
débil de la síntesis de prostaglandinas in vitro y parece que
ejerce sus efectos a través de una diversidad de mecanismos que
incluyen la supresión de radicales libres, efectos sobre la
liberación de histamina, la ruta de la mieloperoxidasa de
neutrófilos, actividad bradiquinina, liberación del factor \alpha
de necrosis tumoral, degradación de cartílagos, síntesis de
metaloproteasas, inhibición de la fosfodiesterasa de tipo IV,
agregación de plaquetas, y síntesis del factor activador de
plaquetas. Estudios en animales han sugerido que la nimesulida es
menos ulcerogénica que la aspirina, la indometacina, el naproxeno,
el piroxicam y el ibuprofeno. Parece que la nimesulida ejerce poco
efecto sobre la síntesis renal de prostaglandinas en ratas.
Después de la administración oral de 50 a 200 mg
de nimesulida a voluntarios adultos sanos, se alcanzan
concentraciones séricas máximas de 1,98 a 9,85 mg/l en un periodo
de 1,22 a 3,17 horas. En comparación con los valores obtenidos con
la administración oral del fármaco, las concentraciones séricas
máximas son ligeramente menores (de 2,14 a 2,32 mg/l) y se alcanzan
más lentamente (de 3 a 4,58 horas) después de la administración
rectal de 100 y 200 mg de nimesulida. La absorción oral del fármaco
es casi completa y la administración concomitante de alimentos
puede disminuir la velocidad pero no el grado de absorción de la
nimesulida. El fármaco se une en gran medida (99%) a proteínas
plasmáticas y tiene un estimado volumen aparente de distribución de
0,19 a 0,35 l/kg después de la administración oral.
En niños, las suspensiones, gránulos y
supositorios de nimesulida son más eficaces que el placebo y son al
menos tan eficaces como el paracetamol, el diclofenaco, el
naproxeno, el acetilsalicilato de lisina, el ácido mefenámico, el
ketoprofeno y la dipirona en cuanto a la reducción del dolor, la
inflamación y la fiebre asociadas con una infección en el tracto
respiratorio, un dolor posoperatorio y una lesión
musculoesquelética.
La nimesulida ha sido bien tolerada tanto por
adultos jóvenes y mayores como por niños en 2 grandes estudios de
vigilancia después de su comercialización. Como con otros NSAIDs,
los efectos negativos más habituales son alteraciones
gastrointestinales (epigastralgia, acidez de estómago, náuseas,
diarrea y vómitos; de 5,1 a 8,5% de los pacientes), reacciones
dermatológicas (sarpullido y prurito; de 0,2 a 0,6%) y efectos sobre
el sistema nervioso central (mareos, somnolencia y dolor de cabeza;
de 0,3 a 0,4%). Los índices por retirada de fármaco asociados con
un tratamiento de nimesulida de corta duración (hasta 30 días)
varían de 1,1 a 2,2% en pacientes adultos, mayores y
pediátricos.
Los datos disponibles indican que la
tolerabilidad gastrointestinal de la nimesulida en adultos y niños
es similar a la de otros NSAIDs. Parece que el índice de irritación
gastroduodenal endoscópicamente verificada de la nimesulida es
similar al del placebo y el diclofenaco e inferior al de la
indometacina. El fármaco es bien tolerado por la mayor parte de los
pacientes intolerantes a la aspirina y/o otros NSAIDs y por los
pacientes con asma.
Los estudios bibliográficos muestran que las
diferentes formas de dosificación presentadas para la nimesulida
son tabletas, gránulos, supositorios y suspensiones [Drugs 48 (3):
431-454, 1994) y, hace poco, nuestro grupo ha
patentado formulaciones para inyecciones transdérmicas (Patente de
EE.UU. nº 5688829) e intramusculares (Patente de EE.UU. nº 5716609)
y una formulación de nimesulida/cetirizina que incluye tabletas de
las mismas en dos capas (Solicitud de Patente Canadiense nº
2253061). Las formas de dosificación presentadas han de ser
administradas dos veces al día basándose en la semivida biológica de
la nimesulida. La dosis oral/rectal habitual de nimesulida en
adultos es de 100 a 200 mg dos veces al día, oralmente. Para el
tratamiento de enfermedades crónicas tales como la artritis, es
difícil cumplir el régimen de dosificación de dos veces al día.
Un planteamiento para mejorar la posible falta
de conformidad con el régimen es desarrollar una forma de
dosificación de liberación controlada para la nimesulida. Se espera
que la forma de dosificación de una vez al día aumente
significativamente la conveniencia de la dosificación y la
conformidad del paciente. Sin embargo, hasta ahora no se ha
comunicado ninguna forma de dosificación de una vez al día y
liberación controlada para nimesulida.
Se conocen composiciones de liberación
controlada para uso oral en forma de tabletas monolíticas de tipo
matricial, glóbulos, cápsulas y tabletas revestidas. Sin embargo,
se sabe que los fármacos poco solubles, como la nimesulida,
proporcionan una liberación errática y variable desde dichas formas
de dosificación bajo condiciones in vivo.
Un planteamiento para formular formas de
dosificación de NSAIDs de liberación modificada se describe en la
Publicación PCT nº WO9912524, en la que se describe una forma de
dosificación unitaria que comprende dos fracciones: (i) una primera
fracción de liberación rápida y (ii) una segunda fracción que
contiene múltiples unidades revestidas de liberación retardada. Sin
embargo, dichas formas de dosificación que tienen diferentes
fracciones y múltiples unidades revestidas son difíciles de
preparar y muy costosas. Además, la compresión de dichas múltiples
unidades revestidas hasta tabletas causa la fractura de la capa de
revestimiento, lo que causa una pérdida de reproducibilidad.
En la Patente de EE.UU. nº 5788987, Busetti
et al. describen una forma de dosificación de liberación
controlada temporalmente específica. Dichas formas de dosificación
son diseñadas para que proporcionen una liberación retardada del
ingrediente activo en lugar de una liberación prolongada. Dichas
formulaciones no son adecuadas para el tratamiento de la enfermedad
durante todo el día.
En la Patente Española nº ES2129010, Óscar Gold
describe un método para la fabricación de gránulos que tienen
acción prolongada. El método reivindicado requiere la micronización
del ingrediente activo con el agente disgregante, el revestimiento,
por pulverización, de gránulos neutros con la mezcla micronizada de
fármaco-agente disgregante y luego el revestimiento
con una disolución de polímero por pulverización, que es un proceso
muy pesado.
Mediante el empleo de un considerable esfuerzo
intelectual y una cuidadosa experimentación, los inventores han
descubierto que se puede formular la nimesulida en una forma de
dosificación oral de una vez al día y liberación controlada.
Dichas formas de dosificación proporcionan la
liberación prolongada de la nimesulida in vivo cuando se
administran una vez al día, con una biodisponibilidad reproducible.
Además, la liberación de dichas formas de dosificación no se
efectúa por cambios de pH en el sistema gastrointestinal.
La composición de acuerdo con el presente
invento comprende una composición farmacéutica de nimesulida, de
liberación controlada, que comprende nimesulida como fármaco activo
en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o
más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2%
al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos
en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, en
forma de una tableta de doble capa con una primera capa que
proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que
proporciona la liberación prolongada del fármaco.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con
el presente invento comprende nimesulida como fármaco activo en una
cantidad del 20% al 70% de la composición en peso/peso, uno o más
materiales de sostén en una cantidad del 5% al 65% de la
composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una
cantidad del 10% al 70% de la composición en peso/peso.
Más preferiblemente, la composición de acuerdo
con el presente invento comprende nimesulida como fármaco activo en
una cantidad del 40% al 60% de la composición en peso/peso, uno o
más materiales de sostén en una cantidad del 8% al 20% de la
composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una
cantidad del 30% al 60% de la composición en peso/peso.
De acuerdo con el presente invento, se describe
una composición de nimesulida, de liberación controlada.
La composición de acuerdo con el presente
invento comprende una composición farmacéutica de nimesulida, de
liberación controlada, que comprende nimesulida como fármaco activo
en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o
más materiales de sostén en una cantidad del 2% al 95% de la
composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una
cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso. En otro
aspecto, dichas composiciones contienen nimesulida en forma
micronizada, con partículas que tienen un tamaño medio inferior a 5
micrómetros.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con
el presente invento comprende nimesulida como fármaco activo en una
cantidad del 20% al 70% de la composición en peso/peso, uno o más
materiales de sostén en una cantidad del 5% al 65% de la
composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una
cantidad del 10% al 70% de la composición en peso/peso.
Más preferiblemente, la composición de acuerdo
con el presente invento comprende nimesulida como fármaco activo en
una cantidad del 40% al 60% de la composición en peso/peso, uno o
más materiales de sostén en una cantidad del 8% al 20% de la
composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una
cantidad del 30% al 60% de la composición en peso/peso.
En una realización preferida del invento, la
composición consiste en tabletas de doble capa en las que el agente
activo puede estar presente en una capa o en ambas capas. Las
tabletas de doble capa pueden estar revestidas o sin revestir. El
revestimiento puede ser una membrana de tipo semipermeable. Además,
el revestimiento semipermeable puede tener un orificio perforado a
través de él, sobre la cara de la capa del fármaco, para
proporcionar un paso para la liberación constante del fármaco.
En otro aspecto del invento, el revestimiento
puede ser de tipo microporoso a través del cual tiene lugar la
liberación del fármaco a velocidad constante.
La capa primera de liberación rápida comprende
materiales tales como agentes disgregantes, cargas, excipientes
rápidamente solubles/dispersables y agentes humectantes. La capa
segunda de liberación prolongada comprende polímeros de sostén,
agentes aglutinantes, agentes humectantes y cargas.
Los polímeros de sostén son preferiblemente de
naturaleza hidrófila y están presentes como una combinación de
polímeros de hidrataciones rápida y lenta.
Los materiales de sostén son seleccionados del
grupo que comprende celulosa y derivados de celulosa, ceras,
carbómeros, polialquilén-polioles, policarbófilos,
derivados del ácido metacrílico, gelatinas, gomas y poli(óxidos de
etileno).
Los materiales de sostén comprenden materiales
que son atóxicos y farmacéuticamente aceptables. Estos pueden ser
naturales, semisintéticos, sintéticos o modificados por el hombre.
Los materiales adecuados incluyen celulosa y derivados de celulosa
tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa, acetato de celulosa,
acetato-butirato de celulosa,
acetato-propionato de celulosa,
acetato-trimelitato de celulosa,
celulosa-carboximetil-éteres y sus sales, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
Polietileno; poliquaternium-1;
poli(acetato de vinilo) (homopolímero);
poli(acetato-ftalato de vinilo); alginato de
propilenglicol; copolímero de poli(metacrilato de
vinilo)/anhídrido maleico (PVM/MA; del inglés,
polyvinylmetha-
crylate/maleic anhydride); polivinilpirrolidona (PVP)/acrilato de dimeticonilo/éster policarbamílico/poliglicólico; copolímero de PVP/metacrilato de dimetilaminoetilo; PVP/metacrilato de dimetilaminoetilo/éster policarbamílico-poliglicólico; PVP/éster policarbamílico-poliglicólico; copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo [PVP/VA (del inglés, vinyl acetate)].
crylate/maleic anhydride); polivinilpirrolidona (PVP)/acrilato de dimeticonilo/éster policarbamílico/poliglicólico; copolímero de PVP/metacrilato de dimetilaminoetilo; PVP/metacrilato de dimetilaminoetilo/éster policarbamílico-poliglicólico; PVP/éster policarbamílico-poliglicólico; copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo [PVP/VA (del inglés, vinyl acetate)].
Lanolina y derivados de lanolina, monoestearato
de glicerilo, ácido esteárico, parafinas, cera de abejas, cera de
carnauba, tribehenina.
Polialquilén-polioles tales como
polietilenglicoles.
Gelatina y derivados de gelatina.
Alginatos, carbómeros, policarbófilos.
Copolímeros de ácido metacrílico.
Carragenanos, pectinas, quitosanos,
ciclodextrinas, lecitinas.
Gomas naturales y sintéticas que contienen
galactomananos, tales como goma xantana, goma tragacanto, goma
arábiga, agar, goma de guar, etc.
Como se utilizan en la composición, los
excipientes farmacéuticos son seleccionados del grupo de excipientes
generalmente utilizados por personas expertas en la técnica, tales
como, por ejemplo, cargas, agentes para dar volumen, colorantes,
estabilizadores, conservantes, lubricantes, agentes mejoradores de
la fluencia, agentes quelantes y similares.
Preferiblemente, la composición también
comprende agentes modificadores de la liberación. Dichos agentes
modificadores de la liberación son seleccionados del grupo que
comprende agentes humectantes, agentes solubilizadores, agentes
tensioactivos, agentes plastificantes, disolventes, agentes
formadores de poros, agentes modificadores del pH y agentes para
ajustar la tonicidad.
Los ejemplos adecuados de dichos ingredientes
incluyen: productos de reacción de aceites vegetales naturales e
hidrogenados y etilenglicol, tales como, por ejemplo, aceites de
ricino naturales o hidrogenados polioxietilenglicolados tales como
los asequibles bajo el nombre comercial Cremophor.
Otros productos adecuados incluyen ésteres de
ácidos grasos y polioxietilensorbitán, por ejemplo, del tipo
asequible bajo el nombre comercial TWEEN.
Ésteres polioxietilénicos de ácidos grasos,
tales como, por ejemplo, MYRJ y CETIOL HE.
Copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo,
PLURONIC, y copolímeros de bloques de polioxietileno y
polioxipropileno, por ejemplo, POLOXAMER.
Sulfosuccinato de sodio y dioctilo,
laurilsulfato sódico.
Mono- y di-ésteres de ácidos grasos y
propilenglicol, por ejemplo, MIGLYOL 840.
Sales biliares, por ejemplo, sales de metales
alcalinos; por ejemplo, taurocolato sódico.
Polietilenglicoles, propilenglicol, triacetina,
diacetina, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de
ricino, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo.
Cloruro sódico, cloruro potásico, lactosa,
manitol, sacarosa, sorbitol.
Hidróxido sódico, hidróxido potásico,
bicarbonato sódico, citrato sódico, ácido cítrico, ácido
clorhídrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico.
El cálculo de la dosis de nimesulida para la
forma de dosificación de una vez al día y liberación controlada se
realizó basándose en sus parámetros farmacocinéticos, usando la
ecuación siguiente:
Dosis = C_{P}
x V_{d} x K_{el} x
T
C_{P} = concentración plasmática eficaz, 3,0
mg/l
V_{d} = volumen aparente de distribución, 15,6
l
K_{el} = constante de velocidad de
eliminación, 0,166 h^{-1}
T = duración deseada de acción, 24 horas
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en la ecuación anterior, se calculó
que la dosis era 207,0 mg.
Las composiciones del presente invento tienen
otra ventaja añadida, y es que la forma de dosificación de
nimesulida de una vez al día puede ser combinada con otro adecuado
fármaco de acción prolongada para tener una actividad sinérgica. El
otro fármaco puede estar presente en una forma de liberación no
controlada. Dichos fármacos pueden ser seleccionados de entre las
categorías siguientes:
- (i)
- Antihistamínicos; por ejemplo, dihidrocloruro de cetirizina.
- (ii)
- Antiespasmódicos; por ejemplo, hidrocloruro de pitofenona e hidrobromuro de hioscina.
- (iii)
- Antiasmáticos; por ejemplo, ketotifeno y salbutamol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes incluyen tanto ejemplos
de referencia que muestran composiciones para liberación controlada
de nimesulida en general (Ejemplos 1-9), como una
realización ilustrativa del invento (Ejemplo 10) que es meramente
ejemplar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan (i), (ii), (iii), (iv) y (v) después
de una tamización a través de una malla nº 30 (BSS). Se comprime
hasta tabletas.
A continuación se indican los resultados del
perfil de liberación en disolución de las tabletas de liberación
controlada (CR; del inglés, controlled release) de
nimesulida basadas en el Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
No se debe considerar que el perfil en
disolución, como se proporciona en la Tabla 1, de la tableta de
liberación mantenida de nimesulida limita el alcance del invento.
Pueden ser posibles variaciones del perfil en disolución
dependiendo de los requisitos de dosificación sin apartarse del
espíritu del invento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan (i), (ii) y (iii) y se granulan con
pasta de almidón, y se secan los gránulos. Se tamiza a través de
una malla nº 22 (BSS). Se lubrica con talco. Se comprime hasta
tabletas. Se revisten las tabletas con etilcelulosa utilizando
polietilenglicol como formador de canales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se revisten los glóbulos
"non-pareil" con una combinación de (ii), (iii)
y (iv), usando (v) como agente aglutinante, en una máquina para
aplicar revestimientos convencional o de lecho fluidizado. Se puede
espolvorear talco sobre los glóbulos. Se proporciona el
revestimiento final con etilcelulosa usando (viii) como agente
plastificante.
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Se combinan (i), (ii), (iii), (iv) y (vi)
finamente pulverizados. Se granula con una disolución acuosa de
(v). Se granula la combinación de (vii) y (ix) con una dispersión de
(viii) en (x). Se comprimen los dos productos de granulación en
tabletas de doble capa y se reviste con la dispersión de (xii) y
(xiii) en acetona acuosa. Finalmente, se hace un agujero en la capa
del fármaco (capa superior), a través del cual se libera el fármaco
de un modo controlado debido a la presión osmótica.
\newpage
A continuación se indican los resultados del
perfil de liberación en disolución de las tabletas de CR de
nimesulida basadas en el Ejemplo 4:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan (i), (ii), (iii), (iv) y (v) y se
carga la combinación en una cápsula vacía de gelatina de tamaño
"1". Se revisten las cápsulas con una dispersión de (vi) y
(vii) en (viii).
Se granula la combinación de (i), (ii) y (iii)
con una disolución de (iv) y (v) en agua. Se combinan los gránulos
con (vi) y (vii). Se comprime hasta tabletas. Se reviste con la
dispersión de (viii) y (ix) en (xi).
\vskip1.000000\baselineskip
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En esta composición, se preparan 3 tipos de
glóbulos que son revestidos con diferentes cantidades de (vi) para
obtener un perfil cronorregulado del fármaco. Los glóbulos se
preparan combinando (i), (ii) y (iii) y dando forma de esfera a la
combinación, usando una disolución acuosa de (iv). Los glóbulos
secados son revestidos con una dispersión de (vi) y (vii) en
(viii). Los 3 glóbulos diferentes son combinados entre sí en una
relación fija para obtener el perfil de liberación requerido.
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Se combinan (i), (ii), (iii), (iv) y (v) en una
mezcladora de doble cono. Se combinan separadamente (vi), (vii),
(viii), (ix) y (x). Se comprime hasta una tableta de doble capa
usando una máquina de compresión adecuada. Se revisten las tabletas
con la dispersión de (xi) y (xii) en (xiii). Se revisten
adicionalmente las tabletas con la dispersión de (xiv), (xv), (xvi)
y (xvii) en una mezcla de (xviii) y (xix).
\vskip1.000000\baselineskip
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Combinación 1: se combinan (i), (ii), (iii) y
(iv) y se granula con una disolución de (v) y (vi) en (x). Se secan
los gránulos y se combinan con (vii), (viii) y (ix).
Combinación 2: se combinan (xi), (xii), (xiii) y
(xiv) y se granula con una disolución de (xv) y (xvi) en (xx). Se
secan los gránulos y se mezclan con (xvii), (xviii) y (xix).
Se comprime hasta tabletas de doble capa usando
una máquina de compresión adecuada.
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\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se mezclan (i) y (ii) y se muelen conjuntamente bajo unas condiciones específicas que favorecen la complejación, usando un molino de bolas para preparar un complejo.
- 2.
- Se mezcla el complejo de la operación 1 con (iii) y se granula con una disolución de (iv) en agua.
- 3.
- Se secan los gránulos a 40ºC - 50ºC.
- 4.
- Se ajusta el tamaño de los gránulos y se mezclan con (v) y (vi).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se mezclan (vii), (viii), (ix) y (x). Se granula con una disolución de (xi) y (xiv).
- 2.
- Se secan los gránulos a 40ºC - 50ºC.
- 3.
- Se ajusta el tamaño de los gránulos y se mezclan con (xii) y (xiii).
- 4.
- Se comprimen las dos capas hasta tabletas de doble capa utilizando una máquina de compresión adecuada.
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica comprimida de
nimesulida, de liberación controlada, que comprende nimesulida como
fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en
peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en
una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y
excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la
composición en peso/peso, en forma de una tableta de doble capa con
una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y
una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del
fármaco.
2. Una composición farmacéutica de nimesulida,
de liberación controlada, de acuerdo con la Reivindicación 1 que
comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 20% al
70% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén
en una cantidad del 5% al 65% de la composición en peso/peso, y
excipientes farmacéuticos en una cantidad del 10% al 70% de la
composición en peso/peso.
3. Una composición farmacéutica de nimesulida,
de liberación controlada, de acuerdo con la Reivindicación 1 que
comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 40% al
60% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén
en una cantidad del 8% al 20% de la composición en peso/peso, y
excipientes farmacéuticos en una cantidad del 30% al 60% de la
composición en peso/peso.
4. Una composición farmacéutica de nimesulida,
de liberación controlada, de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a
3, en que los materiales de sostén son seleccionados del grupo que
comprende celulosa y derivados de celulosa, ceras, carbómeros,
polialquilén-polioles, policarbófilos, derivados del
ácido metacrílico, gelatinas, gomas y poli(óxidos de etileno).
5. Una composición de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 4, que comprende además agentes modificadores
de la liberación seleccionados del grupo que comprende agentes
humectantes, agentes solubilizadores, agentes tensioactivos,
agentes plastificantes, agentes formadores de poros, agentes
modificadores del pH y agentes para ajustar la tonicidad.
6. Un procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada,
de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende mezclar entre sí y
comprimir nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al
95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales
sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la
composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una
cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, hasta una
tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la
liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la
liberación prolongada del fármaco.
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