EP3731858A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide - Google Patents

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide

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Publication number
EP3731858A1
EP3731858A1 EP18826204.2A EP18826204A EP3731858A1 EP 3731858 A1 EP3731858 A1 EP 3731858A1 EP 18826204 A EP18826204 A EP 18826204A EP 3731858 A1 EP3731858 A1 EP 3731858A1
Authority
EP
European Patent Office
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radical
formula
molecule
hydrophobic
polyamino acid
Prior art date
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Pending
Application number
EP18826204.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
You-Ping Chan
Romain NOËL
Alexandre Geissler
Walter ROGER
Richard Charvet
Nicolas Laurent
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adocia SAS
Original Assignee
Adocia SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Adocia SAS filed Critical Adocia SAS
Publication of EP3731858A1 publication Critical patent/EP3731858A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Definitions

  • compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising human glucagon and a co-polyamino acid
  • Human glucagon is a short-acting hyperglycemic hormone which makes it possible to increase blood glucose, thereby correcting a hypoglycemic level that may result from an excess of insulin. It allows the release of glucose by stimulating hepatic glycogenolysis, and has insulin antagonistic properties (hypoglycemic). Human glucagon is normally secreted by alpha cells from Langerhans islets in the pancreas when hypoglycemia is detected.
  • Human glucagon is used for therapeutic purposes, such as the emergency treatment of severe hypoglycaemia, also called “rescue”, but also in a diagnostic context when performing medical examinations, for example to inhibit the gastrointestinal motility.
  • Other applications are also envisaged for human glucagon, in particular its use in a bi-hormonal regulation system of glycemia also called artificial pancreas and in congenital hyperinsulinism which is a rare disease characterized by very high levels of insulin.
  • human glucagon has been limited because of some of its properties that are unfavorable for developing a stable pharmaceutical product for therapeutic purposes. Indeed, human glucagon has a very low solubility at physiological pH, a high physical instability, because of its propensity to form fibrils over a wide range of pH. It is for this reason that the only commercial products based on human glucagon (Glucagen ® , NOVO NORDISK and Glucagon for injection, ELI LILLY) are lyophilized forms to be reconstituted extemporaneously.
  • human glucagon In addition to its physical instability, human glucagon undergoes various types of chemical degradation. In aqueous solution, it degrades rapidly to form several degradation products. At least 16 human glucagon degradation products have been identified by Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). The chemical degradation of this human glucagon is therefore fast and complex.
  • the formulation to be reconstituted is also not ideal, because it involves a long preparation. and complicated, for example the leaflet GlucaGen ® describes a process in 5 steps to proceed to the injection of the recommended dose. Moreover, a study by the company LOCEMIA shows that very few people (about 10% of the participants) to perform emergency reconstitution were able to deliver the correct dose. Finally, the acidic pH of human glucagon solutions can cause injection pain in the patient.
  • the company LOCEMIA has developed a freeze-dried human glucagon spray, currently tested in phase 3 clinical study, which is intended to be administered intranasally.
  • This spray is suitable for use called “rescue”, that is to say in the case of severe hypoglycemia, because it is ready for use and therefore easy to use, unlike the solutions to be reconstituted.
  • this product is not suitable for pump use or use requiring precise control of the amount of human glucagon delivered.
  • XERIS has developed a liquid formulation of human glucagon based on a polar aprotic solvent, such as DMSO, currently tested in clinical studies.
  • a polar aprotic solvent such as DMSO
  • compositions comprising an association with other peptides are contemplated including amylin or GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist).
  • analogues of human glucagon are being developed by major pharmaceutical companies, such as NOVO NORDISK, SANOFI or ELI LILLY, to obtain formulations having a stability compatible with pharmaceutical use.
  • major pharmaceutical companies such as NOVO NORDISK, SANOFI or ELI LILLY
  • these peptides whose primary sequence has been modified with respect to the peptide of human origin may present a safety risk for patients.
  • US2015291680 teaches the solubilization of human glucagon at 1 mg / ml at a pH between 8.8 and 9.4 and using ferulic acid or tetrahydrocurcumin.
  • this solution has the disadvantage of leading to a stability of human glucagon quite limited in time.
  • the article by Jackson et al (Curr Diab, Rep., 2012, 12, 705-710) proposes to formulate human glucagon at basic pH (approximately 10) in order to limit the formation of fibrils.
  • this solution does not prevent rapid chemical degradation of human glucagon.
  • the application W02014096440 intends instead to place a slightly acidic pH (about 5.5) in the presence of albumin and polysorbate, to improve stability by reducing the rate of fibrillation.
  • this solution has a limited improvement in stability.
  • Most of the solutions described in the prior art making it possible to obtain a clear solution of human glucagon and to prevent the aggregation, gelling or precipitation of human glucagon involve the use of known surfactants, detergents or solubilizing agents. .
  • GB1202607 (NOVO NORDISK) describes the use of anionic or cationic detergents
  • WO2015095389 (AEGIS) describes nonionic surfactants, such as dodecyl maltoside, for improving the bioavailability of therapeutic agents, in the case of delivery by application to the mucous membranes or the epidermis, and in particular in the case of ocular delivery , nasal, oral or nasolacrimal.
  • AEGIS nonionic surfactants
  • dodecyl maltoside for improving the bioavailability of therapeutic agents, in the case of delivery by application to the mucous membranes or the epidermis, and in particular in the case of ocular delivery , nasal, oral or nasolacrimal.
  • This document describes that the presence of alkyl glycosides leads to an improvement in the absorption of human glucagon at the ocular level;
  • WO2012059764 describes cationic surfactants, and more specifically aromatic ammonium chlorides.
  • the surfactants indicated in the above documents may be too toxic or irritating for chronic use by the subcutaneous route.
  • lysophospholipids or lysolecithins
  • lysophospholipids are known to lyse red blood cells because of their hemolytic properties.
  • this can cause local tissue damage and pain at the injection site.
  • this can lead to pain and / or irritation at the insertion site of the needle.
  • WO2013101749 (LATITUDE) describes nano-emulsions of human glucagon. However, it claims quite modest performances in terms of chemical stability, i.e. the composition comprises at least 75% of the initial concentration after 3-7 days at 37 ° C.
  • Tan et al. (Diabetes, 2013, 62, 1131-138) shows that combining human glucagon with a GLP-1 RA is an attractive proposition for treating obesity and diabetes.
  • being able to formulate human glucagon stably in aqueous solution at a pH close to physiological pH of between 6.0 and 8.0 makes it possible to be in more favorable conditions in order to be able to improve the stability of the GLP-1 RAs which are sensitive to acidic or basic conditions.
  • Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy according to the invention have excellent resistance to hydrolysis. This can in particular be viewed under accelerated conditions, for example by hydrolysis tests at basic pH (pH 12).
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • said co-polyamino acid of formula I bearing at least one hydrophobic radical -Hy, carboxylate charges and consisting of at least two chains of glutamic or aspartic units PLG bonded together by a radical or spacer Q [- * ] k linear or branched divalent at least consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen atoms and oxygen and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions,
  • radical or spacer Q [- *] k being bonded to at least two PLG glutamic or aspartic unit chains by an amide function and
  • said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] linked to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] k either by a glutamic or aspartic unit,
  • k is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • k 2.
  • k 3.
  • k 4.
  • k 5.
  • k 6.
  • j is 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • j 1.
  • j 2.
  • j 5.
  • j 6.
  • the invention further relates to a method for preparing stable injectable compositions.
  • soluble capable of allowing to prepare a clear solution and free of particles at a concentration of less than 100 mg / l in distilled water at 25 ° C.
  • solution means a liquid composition devoid of visible particles, using the procedure according to EP 8.0 pharmacopoeia, point 2.9.20, and US ⁇ 790>.
  • compositions which after a certain storage period at a certain temperature satisfy the criteria of the visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain visible particles, but also colorless.
  • compositions which, after storage for a certain time and at a certain temperature, have a minimum recovery of the active ingredients and are in accordance with the specifications applicable to pharmaceutical products.
  • a conventional method for measuring the stabilities of proteins or peptides is to measure the formation of fibrils using Thioflavin T, also called ThT.
  • ThT Thioflavin T
  • This method makes it possible to measure, under temperature and agitation conditions that allow an acceleration of the phenomenon, the latency time before the formation of fibrils by measuring the increase in fluorescence.
  • the compositions according to the invention have a lag time before the formation of fibrils much higher than that of glucagon at the pH of interest.
  • aqueous injectable solution water-based solutions that meet the conditions of EP and US pharmacopoeia, and which are sufficiently liquid to be injected.
  • Co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units is understood to mean non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a C-terminal part corresponding to the acid. carboxylic acid end, and an N-terminal portion, corresponding to the amine of the other end of the sequence.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
  • compositions in the form of an aqueous solution for injection according to the invention are clear solutions.
  • the term "clear solution” means compositions which satisfy the criteria described in the US and European pharmacopoeias concerning injectable solutions.
  • the solutions are defined in the ⁇ 1151> part referring to the injection ⁇ 1> (referring to ⁇ 788> according to USP 35 and specified in ⁇ 788> according to USP 35 and in ⁇ 787>, ⁇ 788> and ⁇ 790> USP 38 (from 1 August 2014), according to USP 38).
  • injectable solutions must meet the criteria given in sections 2.9.19 and 2.9.20.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 15 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.0 and 8.0.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8. In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • radical or spacer Q [- *] k is represented by a radical of formula II:
  • At least one of ui "or u 2 " is different from 0,
  • ui 'and u 2 ' are the same or different and,
  • Fc, Fc 'and Fc are 1 -NH- and 2 -CO- then no conditions.
  • the at least two PLG chains of glutamic or aspartic units being linked to Q [- *] k by an Fx or Fy function by a covalent bond to form an amide bond with a function -NH- or -CO- of PLG.
  • at least one of Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula III is a diamine chosen from the group consisting of ethylene diamine, butylenediamine, hexylenediamine, 1,3-diaminopropane and 1,5-diaminopentane. , propylene diamine, pentylene diamine.
  • t 2 and the precursor of the radical of formula III is ethylene diamine.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula III is butylenediamine.
  • t 6 and the precursor of the radical of formula III is hexylenediamine.
  • t 3 and the precursor of the radical of formula III is 1,3-diaminopropane.
  • t 5 and the precursor of the radical of formula III is 1,5-diaminopentane.
  • the precursor of the radical of formula III is an amino acid.
  • the precursor of the radical of formula III is an amino acid selected from the group consisting of aminobutanoic acid, aminohexanoic acid and beta-alanine.
  • t 2 and and the precursor of the radical of formula III is beta-alanine.
  • t 6 and and the precursor of the radical of formula III is aminohexanoic acid.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula III is aminobutanoic acid.
  • the precursor of the radical of formula III is a diacid. In one embodiment, the precursor of the radical of formula III is a diacid selected from the group consisting of succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
  • t 2 and the precursor of the radical of formula III is succinic acid.
  • t 3 and the precursor of the radical of formula III is glutaric acid.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula III is adipic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula IV is a diamine selected from the group consisting of diethyleneglycoldiamine, triethyleneglycol diamine, 1-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine and amino-4,7,10-trioxa-13-tridecanamine.
  • the precursor of the radical of formula IV is triethyleneglycol diamine.
  • At least one of Q ' is a radical of formula V
  • Formula V whose precursor is selected from the group consisting of amino acids.
  • the precursor of the radical of formula V is an amino acid selected from the group consisting of lysine, ornithine, 1,3-diaminopropionic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • Formula V whose precursor is selected from the group consisting of triacids.
  • the precursor of the radical of formula V is a triacid selected from the group consisting of tricarballylic acid.
  • the precursor of the radical of formula V is a triacid selected from the group consisting of tricarballylic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula V
  • the precursor of the radical of formula V is a triamine selected from the group consisting of (2- (aminomethyl) propane-1,3-diamine).
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • w ' ( 2 0 and the precursor of the radical of formula
  • VI is a triamine selected from the group consisting of spermidine, norspermldine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula VI is spermidine.
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula
  • VI is norspermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula VI is diethylenetriamine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula VI is a tetramine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula VI is a tetramine selected from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula VI is a tetramine selected from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions, chosen from the group of amine functions and carboxylic acid functions. In one embodiment, the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions and the precursor of the radical or spacer Q [- *] k is 1,2,3,4-butanetrathoic acid. .
  • At least one of Q ' is a radical of formula VI'
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is spermidine.
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is norspermidine.
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is diethylenetriamine.
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula VI is bis (hexamethylene) triamine.
  • At least one of Q ' is a radical of formula VI'
  • w " 2 1 and the precursor of the radical of formula VI 'is a tetramine.
  • w " 2 1 and the precursor of the radical of formula
  • VI ' is a tetramine selected from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functional groups, selected from the amine and carboxylic acid functional groups.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] i ⁇ has 4 reactive functions and the precursor of the radical or spacer Q [- *] k is 1,2,3,4- butanetétrao ⁇ que.
  • all Fx's are linked to PLG or other Fx or Fy.
  • one or more Fx are free, that is to say are not related to the PLG, or another Fx, or a Fy.
  • an Fx is free, that is to say not related to the PLG, to another Fx, or to a Fy.
  • the FOC (s) of the -CO- type is free, it is in the form of a carboxylic acid salt.
  • the free -CO- type Fx is carried by a radical Q 'of Formula V.
  • the (s) Fx of the -NH- type is free, it is in the form of amine or ammonium.
  • the co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can undergo structural rearrangements.
  • the composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acid comprises aspartate units, then the co-polyamino acid may further comprise monomeric units of formula XXXX and / or XXXX ' :
  • a "co-polyamino acid with random grafting” is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical represented by a co-polyamino acid of formula XXXa 'and XXXb'.
  • a "co-polyamino acid with defined grafting” is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical represented by a co-polyamino acid of formula XXXa and XXXb.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXa ', XXXb or XXXb' wherein the co-polyamino acid is selected from co-polyamino acids in which the group D is a -CH 2 - (aspartic unit) group.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below:
  • D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
  • X represents an H or a cationic entity chosen from the group comprising metal cations
  • Ra and R'a which are identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group of C2 to Cio, a branched acyl group of Ca to Cio, a benzyl, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Ra and R'a being a hydrophobic radical -Hy
  • n + m has the same definition as given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which Ra and R ' a , identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which Ra and R'a, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which Ra is a hydrophobic radical -Hy and R ' a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and R a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'below :
  • Ni + nru represents the number of glutamic units or aspartic units of the PLG chains of the co-polyamino acid bearing a radical -Hy,
  • N2 + nri2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the PLG chains of the co-polyamino acid having no -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R'a, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R'a, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and from at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa 'in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and Ra is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula
  • Rb and R'b which are identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate, at least one of Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy,
  • N + m has the same definition as given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R'b, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula
  • Rb and R'b which are identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate, at least one of Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy,
  • nl + m l represents the number of glutamic units or aspartic units of the PLG chains of the co-polyamino acid bearing a -Hy radical
  • N2 + m2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the PLG chains of the co-polyamino acid not carrying a -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R'b are different hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXa ', XXXb or XXXb 'wherein the co-polyamino acid is selected from co-polyamino acids in which the group D is a -CH2- (aspartic unit) group.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formulas, XXXa, XXXa, XXXb or XXXb. wherein the co-polyamino acid is selected from co-polyamino acids in which the group D is -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 5 and 40.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 5 and 20.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • composition is characterized in that the said hydrophobic radicals Hy are chosen from radicals of formula X as described below.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X as defined below: Formula X in which
  • GpG and GpH are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': * - NH - G - NH - *
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • a ' is selected from radicals of formula VIII', VIII "or VIII" '
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
  • s' is an integer equal to O or 1;
  • A, A 1, A 1 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is a radical selected from the group consisting of a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and 6 ⁇ x ⁇ 25:
  • G is a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of alkali metal salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • x is between 9 and 15 (9 ⁇ x ⁇ 15).
  • the GpR group bonded to PLG is chosen from GpR of formula VII ".
  • the GpR group linked to PLG is chosen from GpR of formula VII and the second GpR is chosen from GpR of formula VII.
  • Formula Xc wherein GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I, a' and I 'have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula Xc as defined below: Formula Xc in which GpR is a radical of formula VII '. Formula VU '
  • GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, let I' have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula Xc as defined below: Formula Xc wherein GpR is a radical of formula VII. Form VII "
  • GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and I' have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and I' have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and I' have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula Xq as defined below:
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula Xr as defined below:
  • GpR, GpA, GpC, r, a 'and a have the definitions given above.
  • GpR, GpA, GpH, GpC, r and h have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xo as defined below:
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xo as defined below:
  • said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from radicals of formula Xs as defined below:
  • Formula Xb in which GpA is a radical of formula VIII and A is selected from radicals of formula HIV '' with s' 1, and GpA is a radical of formula VUId
  • said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from radicals of formula X in which
  • GpR, GpH, GpG, GpC, Al, B, Cx, G, H, R have the definitions as given previously;
  • GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, and a have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formulas X, Xa to Xu:
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which
  • the GpCs are directly or indirectly related to V and V and the PLG is directly or indirectly linked via- GpR to IMpi, or
  • the GpCs are directly or indirectly related to V and Npi, and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to V; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to V and IMpi, and the PLG is directly or indirectly linked via- GpR- to V.
  • the GpCs are directly or indirectly related to V and V and the PLG is directly or indirectly related to Npi; or
  • GpCs are directly or indirectly related to V and IV, and PLG is directly or indirectly related to IV; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to V, V and Npi and the PLG is directly or indirectly linked via GpR to V; or the GpCs are directly or indirectly related to N "i, l ⁇ l a 2 and Np2 and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to Npi; or
  • GpCs are directly or indirectly linked to N "i, Npi and N 2 and PLG is linked directly or indirectly via -GpR- to N a2 ; or
  • N - GpC are directly or indirectly linked to N a2 , Npi and N p2 and the PLG is directly or indirectly linked via GpR to N "i.
  • GpCs are directly or indirectly related to IM a i, IM a2 and Npi and the PLG is directly or indirectly related to I ⁇ lp2; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N a i, Npi and Np 2 and the PLG is directly or indirectly linked to N a 2; or
  • GpCs are directly or indirectly related to N "2, Npi and Np 2 and the PLG is directly or indirectly related to Nui.
  • a 0.
  • g is greater than or equal to 2 (g> 2).
  • h is greater than or equal to 2 (h> 2).
  • g or h is greater than or equal to 2 (g> 2) and b is equal to 0.
  • h is greater than or equal to 2 (g> 2)
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radicals to the PLG or between the different groups GpR, GpG, GpA, GpL, GpH and GpC to form amide functions.
  • radicals -Hy are attached to the PLG via amide functions.
  • radicals -Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH and GpC are each independently identical or different from one residue to another.
  • the radicals Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH and GpC are each independently the same or different from a residue at the other.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups ( -COIMH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functional groups. (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula XI.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is linked to the polyamino acid via an amide function carried by carbon in the delta or epsilon position (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a linear ether or unsubstituted polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms. oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms. .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X3. [000297] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas x5 and X6 below. :
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula CG in which G is an alkyl radical comprising 6 carbon atoms represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpG and / or GpH radical is of formula XI wherein G is an alkyl radical having 4 carbon atoms represented by the formula Z 'below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by - (CH2) 2-CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by -CH ((CH2) 2COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH 2 -CH- (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpG and / or GpH radical is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms. represented by -CH (CH 2 COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpA is of formula VIII and in which Ai, A2 or A3 is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IXe, IXf or IXg hereinafter represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of radicals of formulas IXe, IXf or IXg in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IXh, IXi, and IXj hereinafter represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below: ## STR5 ##
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below: [000328]
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.35.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0, 1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0, 2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.1 and 0.35.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.2 and 0.35.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.1 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the Cx radical comprises between 15 and 15 carbon atoms. and 16 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.04 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.05.
  • the invention also relates to said co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I and the precursors of said hydrophobic radicals.
  • co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH of between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 100 mg / ml. ml.
  • the invention also relates to the precursors Hy 'of said hydrophobic radicals of formula X' as defined below: Formula X 'in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ": o;
  • GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': * - NH- G- NH- *
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • GpC is a radical of formula IX:
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2; d is an integer of 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising 1 to 9 carbon atoms;
  • Cx is a radical selected from the group consisting of a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic portion, wherein x denotes the number of carbon atoms and 6 ⁇ x ⁇ 25:
  • G is a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -COIMH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring opening polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride as described in Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from the group consisting of by N-carboxyanhydride methyl glutamate (GluOMe-NCA), benzyl N-carboxyanhydride glutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl N-carboxyanhydride glutamate (GluOtBu-NCA).
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride methyl glutamate
  • GluOBzl-NCA benzyl N-carboxyanhydride glutamate
  • GluOtBu-NCA t-butyl N-carboxyanhydride glutamate
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is methyl N-carboxyanhydride L-glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl N-carboxyanhydride L-glutamate (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative using as the initiator an organometallic complex of a transition metal as described in Nature 1997, 390, 386 -389 (Deming, TJ).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 (Touraud, F. et al.) and references cited therein.
  • the initiator may be a polyamine to obtain polyamino acid comprising several PLG.
  • Said polyamines can be chosen from diamines, triamines and tetramines. The amines of these polyamines can be primary amines.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator hexamethyldisilazane as described in J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H .; et al.) Or a silylated amine as described in J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H., et al.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for the synthesis of the polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or of an N-carboxyanhydride derivative aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this ester function hydrolysis step may consist of hydrolysis in an acidic medium or hydrolysis in a basic medium or may be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in acidic medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight selected from the group consisting of polyglutamate. of sodium and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using amide bond forming processes well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation processes used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described above. in FR 2,840,614 (Chan, YP et al.).
  • One or more free carboxylic acid function (s) of Hy may be in protected form prior to grafting to PLG via an acid protecting group, this protection is carried out for example by esterification with methanol, ethanol, benzyl alcohol or t-butanol.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free (s) or in the form of a cation salt.
  • alkali selected from the group consisting of Na + and K +.
  • one or more amine function (s) may be in protected form before grafting on PLG via an amine protecting group, this protection is carried out for example by acidic or basic hydrolysis under heat via the phenylmethoxycarbonyl group or the 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is performed so that the function (s) amine (s) free (s).
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 30 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 1 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 0.5 mg / ml.
  • Human glucagon is a highly conserved polypeptide comprising a single chain of 29 amino acid residues having the following sequence H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser- Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn-Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
  • Human glucagon is available via many sources. For example, it may be human glucagon produced by Bachem via peptide synthesis, in particular under the reference 407473.
  • the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 1.0 and 25.
  • the weight ratio co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 1.5 and 25.
  • the weight ratio co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2 and 20.
  • the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2.5 and 15.
  • the weight ratio co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2 and 10.
  • the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2 and 7.
  • the recommended dosage is 1 mg intramuscularly or intravenously (0.5 mg if the body weight is less than 25 kg). This administration is carried out with a solution of human glucagon at a concentration of 1 mg / ml.
  • the envisaged daily dose is about 0.5 mg
  • the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
  • the solutions may comprise from 0.5 mg / ml to 3 mg / ml of human glucagon.
  • the envisaged daily dose is approximately 0.5 mg
  • the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
  • the concentration of human glucagon is between 0.25 and 5 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.5 and 4 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 3 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2.5 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 1 and 2 mg / ml.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 20.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 15.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 10.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 5.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 2.5.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 1.5.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 20. In one embodiment, the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 15.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 10.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 5.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 2.5.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 1.5.
  • the co-polyamino acid molar ratio carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 0.5 and 15.
  • the co-polyamino acid molar ratio carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 1 and 10.
  • the molar ratio of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 1 and 7.
  • the molar ratio of co-poiyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 1 and 5.
  • the composition further comprises a nicotinic compound or a derivative thereof.
  • the composition comprises nicotinamide.
  • the concentration of nicotinamide ranges from 10 to
  • the concentration of nicotinamide ranges from 20 to 150 mM.
  • the concentration of nicotinamide ranges from 40 to 120 mM.
  • the concentration of nicotinamide ranges from 60 to
  • the composition further comprises a polyanionic compound.
  • the polyanionic compound is selected from the group consisting of polycarboxylic acids and their Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polycarboxylic acid is selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, and their salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ .
  • the polyanionic compound is chosen from the group consisting of polyphosphoric acids and their Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyphosphoric acid is triphosphate and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is tartaric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is triphosphoric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the concentration of polyanionic compound is between 1 and 20 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 15 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 3 and 12 mM.
  • the polyanionic compound concentration is 10 mM. In one embodiment, the concentration of polyanionic compound is 5 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is between 1 and 20 mM.
  • the concentration of citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts is between 2 and 15 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is between 3 and 12 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM. In one embodiment, the concentration of citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml. ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml. ml.
  • compositions according to the invention further comprise a gastrointestinal hormone.
  • gastrointestinal hormones the hormones selected from the group consisting of GLP-1 RA for agonists Glucagon receptor human-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) Glucagon like) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative of human proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin, their analogues or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA for agonists Glucagon receptor human-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) Glucagon like) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative of human proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (
  • the gastrointestinal hormones are analogues or derivatives of GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist) selected from the group consisting of exenatide or Byetta® (ASTRA-ZENECA) , liraglutide or Victoza® (NOVO NORDISK), lixisenatide or Lyxumia® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum® (GSK) or dulaglutide or Trulicity® (ELI LILLY & CO), their analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts acceptable.
  • GLP-1 RA glycolia-1 receptor agonist
  • the gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta® its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is liraglutide Victoza ® or analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia® its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is albiglutide Tanzeum ® or analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • gastrointestinal hormone is Dulaglutide Trulicity ® or analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • analogue when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted by other residues of amino acid and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
  • derivative when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or a chemically modified analogue with a substituent that is not present in the peptide or protein or the reference analogue, i.e., a peptide or protein that has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in a range of 0.01 to 10 mg / mL.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.04 to 0.5 mg / mL. In one embodiment, the concentration of liraglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 1 to 10 mg / mL.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg / mL.
  • the concentration of pramlintide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml.
  • the invention also relates to compositions which further comprise ionic species, said ionic species making it possible to improve the stability of the compositions.
  • the invention also relates to the use of ionic species selected from the group of anions, cations and / or zwitterions to improve the physicochemical stability of the compositions.
  • the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
  • Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions.
  • Zwitterion means a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two non-adjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or as a mixture and preferably as a mixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate.
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulphates, phosphates and halides, especially chlorides.
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, where the amine is in the form of amines. ammonium.
  • the cations are chosen from cations of mineral origin.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of zinc, in particular Zn 2+ and alkali metals, in particular IMa + and K +,
  • the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are chosen from cyclic amino acids in the group consisting of proline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids in the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the amino acids are chosen from aromatic amino acids in the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidated in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are selected from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacides or acidic amino acids.
  • aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions comprise as many negative charges as positive charges and therefore a zero overall charge at the isoelectric point and / or at a pH between 6 and 8.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be in solid form before dissolution in the compositions, or in the form of a solution, in particular of concentrated solution.
  • the cations of mineral origin are provided in the form of salts chosen from sodium chloride, zinc chloride, sodium phosphate, sodium sulphate, and the like.
  • anions of organic origin are provided in the form of salts selected from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • amino acids are added in the form of salts selected from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or non-salified form such as histidine, arginine.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 30 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM,
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 600 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 500 mM. [000601] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 400 mM,
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 25 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 75 mM.
  • its molar concentration within the composition may be between 0.25 and 20 mM, in particular between 0.25 and 10 mM or between 0.25 and 5 mM.
  • the ionic species present is NaCl.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 5 to 250 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 10 to 150 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 20 to 100 mM.
  • the ionic species present is citric acid and / or its salts
  • the citric acid and / or its salts is present in a concentration ranging from 5 to 40 mM.
  • the citric acid and / or its salts is present in a concentration ranging from 7 to 30 mM.
  • the citric acid and / or its salts is present in a concentration ranging from 8 to 20 mM.
  • the citric acid and / or its salts is present in a concentration ranging from 10 to 15 mM.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one absorption promoter selected from absorption promoters, diffusion promoters or vasodilator agents, alone or in admixture.
  • Absorption promoters include, but are not limited to, surfactants, e.g., bile salts, fatty acid salts, or phospholipids; nicotinic agents, such as nicotinamides, nicotinic acids, niacin, niacinamide, vitamin B3 and their salts; inhibitors of pancreatic trypsin; magnesium salts; polyunsaturated fatty acids; phosphatidylcholine didecanoyl; aminopolycarboxylates; tolmetin; sodium caprate; salicylic acid; oleic acid; linoleic acid; eicosapentaenoic acid (EPA); docosahexaenoic acid (DHA); benzyl acid; Nitric oxide donors, for example, 3- (2-Hydroxy-1- (1-methylethyl) -2-nitrosohydrazino) -1-propanamine, N-ethyl
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilating agent. In one embodiment, the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilator causing hyperpolarization by blocking calcium ion channels.
  • the vasodilator causing hyperpolarization by blocking the ion channels of calcium is adenosine, a hyperpolarizing agent derived from the endothelium, a phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor, a agent for opening potassium channels or any combination of these agents.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one cAMP-mediated vasodilator agent.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one cGMP-mediated vasodilator agent. In one embodiment, the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilating agent selected from the group consisting of vasodilator agents that act by causing hyperpolarization by blocking calcium ion channels, cAMP mediated vasodilator agents, and cGMP-mediated vasodilator agents.
  • the at least one vasodilator is selected from the group consisting of nitrogen monoxide donors, for example, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, amyl nitrate, and the like. erythrityl, tetranitrate, and nitroprusside); prostacyclin and its analogues, for example, epoprostenol sodium, iloprost, epoprostenol, treprostinil or selexipag; histamine, 2-methylhistamine, 4-methylhistamine; 2- (2-pyridyl) ethylamine, 2- (2-thiazolyl) ethylamine; papaverine, papaverine hydrochloride; minoxidil; dipyridamole; hydralazine; adenosine, adenosine triphosphate; uridine trisphosphate; the GPLC; L-carnitine; arginine;
  • the vasodilator agent is treprostinil.
  • the composition comprises in combination a polyanionic compound and an absorption promoter.
  • the composition comprises in combination citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ and an absorption promoter.
  • the polyanionic compound is citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the composition comprises in combination a polyanionic compound, an absorption promoter and optionally NaCl NaCl.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and optionally NaCl. .
  • the composition comprises, in combination, citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and NaCl, and is intended to be administered intramuscularly.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide, optionally NaCl, and is intended to to be administered not intra-muscular way.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , treprostinil and optionally NaCl, and is intended to be administered intramuscularly.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and optionally NaCl, and is intended to be administered subcutaneously.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide and optionally NaCl, and is intended to to be administered not subcutaneously.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , treprostinil and optionally NaCl and is intended to be not administered subcutaneously.
  • the compositions according to the invention are produced by mixing human glucagon solutions obtained by reconstitution of lyophilisate and GLP-1 RA solutions (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) GLP-1 RA. of GLP-1 RA analog or derivative, said GLP-1 RA solutions being commercial or reconstituted from lyophilizate.
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 M.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer, Tris (trishydroxymethylaminomethane) or sodium citrate.
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is Tris
  • the buffer is sodium citrate.
  • the composition further comprises a zinc salt, in particular zinc chloride.
  • the concentration of zinc salt is between 50 and 5000 mM.
  • the concentration of zinc salt is between 100 and 2000 mM. In one embodiment, the concentration of zinc salt is between 200 and 1500 mM.
  • the concentration of zinc salt is between 200 and 1000 mM.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0, 1 and 2.5.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0.2 and 2.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0.5 and 1.5.
  • the zinc concentration is such that the [zinc] / [glucagon] molar ratio is 1.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol alone or in admixture.
  • compositions according to the invention further comprise antioxidants.
  • the antioxidants are chosen from methionine.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol or polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are selected from the group consisting of sodium chloride, mannitol, sucrose, sorbitol and glycerol.
  • the compositions according to the invention may furthermore comprise all excipients compatible with the pharmacopoeia and compatible with human glucagon and gastrointestinal hormones, in particular GLP-1 RAs, used at use concentrations.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • the mode of administration is the subcutaneous route.
  • the mode of administration is the intramuscular route.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.8 comprising human glucagon.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising human glucagon and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the single-dose formulations further comprise a substituted co-polyamino acid as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • GLP-1 RA, analogue or derivative of GLP-1 RA is selected from the group consisting of exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) or a derivative thereof.
  • the gastrointestinal hormone is exenatide.
  • the gastrointestinal hormone is liraglutide.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide.
  • the gastrointestinal hormone is dulaglutide.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of a solution of human glucagon, a solution of GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH 7.
  • the mixture of human glucagon and substituted co-polyamino acid is concentrated by ultrafiltration before mixing with GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA in aqueous solution or under freeze-dried form.
  • composition of the mixture is adjusted by excipients such as glycerin, m-cresol, and polysorbate (Tween ®) by addition of concentrated solutions of these excipients in the mixture. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to 7.
  • Figure 1 An example of a graphical determination is shown in Figure 1.
  • Molecule 1 1 Product obtained by the reaction between decanoyl chloride and L-proline.
  • the white solid obtained after crystallization in AcOEt is solubilized in DCM (400 mL), the organic phase is washed with an aqueous solution of 1N HCl (200 mL) and then a saturated aqueous solution of NaCl (200 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • a white solid of the molecule A2 is obtained after crystallization in AcOEt.
  • Molecule 2 Product obtained by the reaction between lauroyl chloride and L-proline.
  • Molecule 3 Product obtained by the reaction between Fmoc-Lys (Fmoc) -OH and the resin 2-Cl- trityl chloride.
  • Molecule 4 Product obtained by reaction between the molecule 3 and a mixture of DMF / piperidine 80: 20.
  • the molecule 3 previously washed with DMF, is treated with a mixture of DMF / piperidine 80: 20 (60 mL). After 30 minutes stirring at room temperature, the resin is filtered, washed successively with DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) and DCM (3 x 60 mL).
  • Molecule 5 Product obtained by reaction between molecule 4 and 8- (9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino) -3,6-dioxaoctanoic acid (Fmoc-020c-OH).
  • Molecule 6 Product obtained by reaction between the molecule 5 and a mixture of DMF / piperidine 80: 20.
  • the molecule 6 is obtained.
  • Molecule 7 Product obtained by reaction between molecule 6 and lauric acid.
  • the molecule 7 is treated with a mixture of dichloromethane / 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20 (60 mL). After stirring for 20 minutes at room temperature, the resin is filtered and washed with dichloromethane (2 ⁇ 60 mL). The solvents are evaporated under reduced pressure. Two coevaporations are then carried out on the residue with dichloromethane (60 ml) and then diisopropyl ether (60 ml). A white solid of molecule 8 is obtained after recrystallization in acetonitrile.
  • HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol
  • Molecule 9 Product obtained by the reaction between molecule 8 and N-Boc ethylenediamine.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NF CI (2 ⁇ 10 mL), a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2 ⁇ 10 mL), and a saturated aqueous solution of NaCl (2 ⁇ 10 mL).
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • a white solid of molecule 9 is obtained after purification by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane, methanol).
  • Molecule 10 Product obtained by hydrogenation of retinoic acid.
  • Molecule 11 Product obtained by coupling between Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecan amine (BocTOTA) and molecule 10.

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Abstract

L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins: a) du glucagon humain et b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.

Description

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
[0001] Le glucagon humain est une hormone hyperglycémiante d'action brève qui permet d'augmenter la glycémie, corrigeant ainsi un niveau hypoglycémique pouvant résulter d'un excès d'insuline. Il permet la libération de glucose par stimulation de la glycogénolyse hépatique, et possède des propriétés antagonistes de l'insuline (hypoglycémiante). Le glucagon humain est normalement sécrété par les cellules alpha des ilôts de Langerhans dans le pancréas lorsqu'une hypoglycémie est détectée.
[0002] Le glucagon humain est utilisé à des fins thérapeutiques, comme le traitement d'urgence d’hypoglycémies sévères, encore appelé « rescue », mais également dans un cadre diagnostique lors de la réalisation d'examens médicaux, par exemple pour inhiber la motilité gastro-intestinale. D'autres applications sont également envisagées pour le glucagon humain, en particulier son utilisation dans un système de régulation bi-hormonal de la glycémie aussi appelé pancréas artificiel et dans l'hyperinsulinisme congénital qui est une maladie rare caractérisée par des niveaux très élevés d'insuline.
[0003] L'utilisation clinique du glucagon humain a été limitée à cause de certaines de ses propriétés peu favorables pour développer un produit pharmaceutique stable à visée thérapeutique. En effet, le glucagon humain présente une très faible solubilité à pH physiologique, une forte instabilité physique, à cause de sa propension à former des fibrilles sur une large gamme de pH. C'est pour cette raison que les seuls produits commerciaux à base de glucagon humain (Glucagen®, NOVO NORDISK et Glucagon pour injection, ELI LILLY) sont des formes lyophilisées à reconstituer extemporanément.
[0004] Les travaux d'Onoue et al. (Pharm. Res. 2004, 21(7), 1274-83) ont montré le caractère potentiellement dangereux de ces fibrilles : le glucagon humain fibrillé étant cytotoxique dans des cellules de mammifères en culture.
[0005] Outre son instabilité physique, le glucagon humain subit divers types de dégradation chimique. En solution aqueuse, il se dégrade rapidement pour former plusieurs produits de dégradation. Au moins 16 produits de dégradation du glucagon humain ont été identifiés par Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). La dégradation chimique de ce glucagon humain est donc rapide et complexe.
[0006] La mauvaise stabilité chimique et physique du glucagon humain en solution a conduit des sociétés pharmaceutiques comme NOVO NORDISK, ELI LILLY et plus récemment FRESENIUS KABI à commercialiser ce glucagon humain sous la forme d'un lyophilisât à reconstituer à pH acide (pH<3) juste avant injection. Le glucagon humain sous forme de lyophilisât est plus stable, et la préparation de la formulation à pH acide juste avant utilisation permet d'obtenir une solution limpide. Cependant, une fois le produit reconstitué celui-ci doit être utilisé rapidement car il subit une dégradation chimique et physique extrêmement rapide dans le tampon acide de reconstitution, avec apparition de fibrilles de glucagon humain dans les 24 heures suivant la reconstitution, et/ou une gélification de la composition. Cette présentation du produit est cependant insatisfaisante car elle oblige à une utilisation très rapide de la formulation. Cette instabilité rend non seulement l’utilisation en pompe impossible, mais elle présente également l'inconvénient de conduire à des pertes de produit importantes dans l'utilisation diagnostique. En effet, une composition de ce type n'étant plus utilisable quelques heures après préparation cela cause du gaspillage.
[0007] Enfin, même dans l'application de traitement d'urgence des réactions hypoglycémiques sévères, pouvant survenir lors d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques, la formulation à reconstituer n'est pas non plus idéale, car elle implique une préparation longue et compliquée, par exemple la notice de GlucaGen® décrit un procédé en 5 étapes pour procéder à l'injection de la dose préconisée. D'ailleurs, une étude de la société LOCEMIA démontre que très peu de personnes (environ 10% des participants) devant réaliser la reconstitution dans l'urgence étaient capables de délivrer la dose adéquate. Enfin, le pH acide des solutions de glucagon humain peut générer des douleurs à l'injection chez le patient.
[0008] Il y a donc un besoin d'une solution de glucagon humain prête à l'emploi. Aujourd'hui, les solutions les plus avancées d'un point de vue clinique pour permettre la délivrance de glucagon humain contournent le problème de stabilité du glucagon humain en solution aqueuse de différentes manières.
[0009] La société LOCEMIA a mis au point un spray de glucagon humain lyophilisé, actuellement testé en étude clinique de phase 3, qui est destiné à être administré par voie intranasale. Ce spray est adapté à une utilisation dite « rescue », c'est-à-dire dans le cas d'une hypoglycémie sévère, car il est prêt à l'emploi et donc d'utilisation facile, contrairement aux solutions à reconstituer. Cependant, ce produit n'est pas adapté à une utilisation en pompe ou à une utilisation nécessitant un contrôle précis de la quantité de glucagon humain délivrée.
[00010] Pour sa part, XERIS a mis au point une formulation liquide du glucagon humain basée sur un solvant aprotique polaire, comme le DMSO, actuellement testée en études cliniques. Cependant, si l'injection de solution de solvants organiques pour une utilisation de type « rescue » est envisageable, il est largement préférable d'avoir une solution aqueuse de glucagon humain pour une utilisation chronique. Des compositions comprenant une association avec d'autres peptides sont envisagées notamment l'amyline ou un GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) .
[00011] Enfin, face aux difficultés de formulation du glucagon humain, des analogues du glucagon humain sont en cours de développement par des grandes sociétés pharmaceutiques, comme NOVO NORDISK, SANOFI OU ELI LILLY, afin d'obtenir des formulations ayant une stabilité compatible avec une utilisation pharmaceutique. Cependant, ces peptides dont la séquence primaire a été modifiée par rapport au peptide d'origine humaine peuvent présenter un risque de sécurité pour les patients.
[00012] Il y a donc un intérêt majeur pour une solution permettant d'améliorer la solubilisation et la stabilité, à la fois chimique et physique, du glucagon humain en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique, c'est-à-dire compris entre 6,0 et 8,0. Ceci pourrait permettre d'obtenir un produit pharmaceutique plus facilement utilisable par le patient en cas d'urgence, mais également d'ouvrir le champ à de nouvelles applications thérapeutiques du glucagon humain, comme par exemple son utilisation dans un pancréas artificiel bihormonal.
[00013] L'art antérieur propose des solutions pour tenter de résoudre ce problème.
[00014] Certains documents proposent de se placer à pH basique. Par exemple
US2015291680 enseigne la solubilisation de glucagon humain à 1 mg/ml en se plaçant à un pH compris entre 8,8 et 9,4 et en utilisant de l'acide férulique ou le tétrahydrocurcumin. Cependant, outre le fait de se placer à pH basique, cette solution présente l'inconvénient de conduire à une stabilité du glucagon humain assez limitée dans le temps. L'article de Jackson et al (Curr. Diab. Rep., 2012, 12, 705-710) propose de formuler le glucagon humain à pH basique (environ 10) afin de limiter la formation de fibrilles. Cependant cette solution n'empêche pas une dégradation chimique rapide du glucagon humain.
[00015] La demande W02014096440 (NOVOZYME) envisage au contraire de se placer à pH légèrement acide (environ 5,5) en présence d'albumine et de polysorbate, afin d'améliorer la stabilité en réduisant la vitesse de fibrillation. Cependant, cette solution présente une amélioration limitée de la stabilité. La plupart des solutions décrites dans l'art antérieur permettant d'obtenir une solution limpide de glucagon humain et de prévenir l'agrégation, la gélification ou la précipitation du glucagon humain impliquent l'utilisation de tensioactifs, de détergents ou d'agents solubilisant connus.
[00016] Par exemple, Matilainen et al (J. Pharm. Sci, 2008, 97, 2720-2729 et Eur. J. Pharm . Sci ., 2009, 36, 412-420) a décrit l'utilisation de la cyclodextrine afin de limiter la vitesse de formation des fibrilles de glucagon humain . Cependant, l'amélioration apportée paraît insuffisante pour envisager une utilisation en pompe. [00017] Parmi les solutions proposées figurent les tensioactifs hydrophiles :
- GB1202607 (NOVO NORDISK) décrit l'utilisation de détergents anioniques ou cationiques ;
- US6384016 (NOVO NORDISK) et US2011097386 (BIODEL) utilisent des lysophospholipides (ou lysolécithines) ;
- WO2015095389 (AEGIS) décrit des tensioactifs non-ioniques, comme le dodécyl maltoside, pour améliorer la biodisponibilité d'agents thérapeutiques, dans le cas de délivrance par application sur les muqueuses ou l'épiderme, et en particulier dans le cas de délivrance oculaire, nasale, orale ou nasolacrymale. Ce document décrit que la présence d'alkyles glycosides conduit à une amélioration de l'absorption du glucagon humain au niveau oculaire ;
- la demande WO2012059764 (ARECOR) décrit des tensioactifs cationiques, et plus précisément des chlorures d'ammonium aromatiques.
[00018] Les tensioactifs indiqués dans les documents ci-dessus peuvent être trop toxiques ou irritants pour une utilisation chronique par voie sous cutanée. Par exemple les lysophospholipides (ou lysolécithines) sont connus pour lyser les globules rouges du fait de leur propriétés hémolytiques. Lors d'une injection sous cutanée, cela peut provoquer des dommages locaux aux tissus et des douleurs au site d'injection . Dans le cas d'une injection en continue par une pompe, cela peut conduire à des douleurs et/ou à de l'irritation au niveau du site d'insertion de l'aiguille. La demande internationale W02011138802 (Sun Pharma) décrit une solution prête à l'emploi de glucagon humain en solution aqueuse micellaire à un pH compris entre 5 et 7,5 en présence d'un lipide pegylé (pegylated distearoyl-phosphotidylethanolamine). Cependant, Garay et al. (Expert Opin Drug Deliv (2012) 9, 1319-1323) enseignent que le Poly Ethylène Glycol est à la fois immunogénique et antigénique. Ceci peut être préjudiciable aux patients présentant des anticorps anti-PEG. D'ailleurs, Ganson et al . (J. Allergy Clin. Immunol. (2015) doi : 10.1016/j.jaci.2015.10.034) décrivent qu'une étude clinique portant sur de la pegnivacogin couplée à du méthoxypolyéthylène glycol (mPEG) de 40 kDa a conduit à des réponses inflammatoires dès la première dose de pegnivacogin sur 3 des 640 patients. Parmi ces trois patients deux remplissaient les critères d'anaphylaxie et un présentait une réaction dermale isolée, chaque évènement a été estimé sérieux, et l'un a même été estimé mettre la vie du patient en danger. Ces événements adverses ont causé l'arrêt de l'essai clinique et posent le problème des effets indésirables de composés pegylés.
[00019] Le document W02013101749 (LATITUDE) décrit des nano-émulsions de glucagon humain . Cependant il revendique des performances assez modestes en termes de stabilité chimique, c'est-à-dire que la composition comprend au moins 75% de la concentration initiale après 3-7 jours à 37°C.
[00020] En outre, il est à noter, qu'à ce jour, à la connaissance de la demanderesse, aucune formulation pharmaceutique comprenant du glucagon humain sous forme de solution aqueuse n'est testée en étude clinique.
[00021] Il subsiste donc un besoin pour une formulation aqueuse liquide à un pH proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permettant de solubiliser et d'obtenir une bonne stabilité du glucagon humain, tant en termes de stabilité physique que de stabilité chimique. Plus particulièrement il existe un besoin pour une telle formulation qui puisse être utilisée dans une pompe bihormonale (insuline/glucagon humain).
[00022] Ce besoin est d'autant plus clair que Tan et al. (Diabètes, 2013, 62, 1131- 138) montre que combiner le glucagon humain avec un GLP-1 RA est une proposition attractive de traitement de l'obésité et du diabète. Or, pouvoir formuler le glucagon humain de manière stable en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permet d'être dans des conditions plus favorables pour pouvoir améliorer la stabilité des GLP-1 RA sensibles aux conditions acides ou basiques.
[00023] Les co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être regardé en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12).
[00024] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation.
[00025] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon humain et
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques de formule I, telle que définie ci-dessous :
[Q(PLG)i<] [Hy]j[Hy]j'
Formule I Dans laquelle :
- j > 1 ; 0 < j' < n'1 ; j + j' > 1
- k > 2
- ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles,
- ledit radical ou spacer Q[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,
- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *] liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique,
- ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG et alors j' = n'1 et n'1 est le nombre moyen d'unités monomériques glutamiques ou aspartiques portant un radical hydrophobe -Hy.
[00026] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00027] Dans un mode de réalisation k = 2.
[00028] Dans un mode de réalisation k = 3.
[00029] Dans un mode de réalisation k = 4.
[00030] Dans un mode de réalisation k = 5.
[00031] Dans un mode de réalisation k = 6.
[00032] Dans un mode de réalisation j est 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00033] Dans un mode de réalisation j = 1.
[00034] Dans un mode de réalisation j = 2.
[00035] Dans un mode de réalisation j = 3. [00036] Dans un mode de réalisation j = 4.
[00037] Dans un mode de réalisation j = 5.
[00038] Dans un mode de réalisation j = 6.
[00039] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.
[00040] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ l dans de l'eau distillée à 25 °C.
[00041] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US <790> .
[00042] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[00043] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.
[00044] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui du glucagon au pH d'intérêt.
[00045] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.
On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.
[00046] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[00047] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[00048] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[00049] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par « solution limpide », des compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaine et européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie < 1151 > faisant référence à l'injection < 1 > (faisant référence à <788> selon USP 35 et précisé dans <788> selon USP 35 et dans <787>, <788> et <790> USP 38 (à partir du 1er août 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20.
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00051] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone
[00054] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.
[00055] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
[00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0.
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8. [00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[00060] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— *]k est représenté par un radical de formule II :
Q[~ *]k = ([Q']q)[-*]k
Formule II dans laquelle 1< q < 5
les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VI' suivantes, pour former Q[-*]k :
par un radical de Formule III Formule III
Dans laquelle 1 < t < 8
par un radical de formule IV : Formule IV dans laquelle :
au moins un des ui" ou u2" est différent de 0,
si ui" ¹ 0 alors ui' ¹ 0 et si u2" ¹ 0 alors u2' ¹ 0,
ui' et u2' sont identiques ou différents et,
2 < u < 4,
0 £ ui' < 4,
0 < ui" < 4,
0 < u2' < 4
0 < u2” < 4
par un radical de formule V :
Formule V dans laquelle : v, n' et v" Identiques ou différents, sont des entiers > 0, et v + v' +v" < 15,
par un radical de formule VI :
Formule VI dans laquelle :
wi' est différent de 0,
0 < w2" < 1,
wi < 6 et wi'< 6 et/ou w2 < 6 et w2'< 6
avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou - CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N=,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide,
a) avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés, Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N=,
b) deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide.
[00061] Dans un mode de réalisation, ledit radical Q' est choisi parmi les radicaux de formule VI, dans laquelle w2 = 0 de formule VI' telle que définie ci-dessous :
Formule VI' dans laquelle :
w'i est différent de 0,
0 < w"2 < 1,
wi < 6 et w'i< 6 et/ou w'2< 6
avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N=, deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide,
a) avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés, Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou
-CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N= ,
b) deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide.
[00062] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -NH-, alors t>2.
[00063] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO-, alors t> l .
[00064] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO- et -NH-, alors t³ l.
[00065] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb' sont -NH-, alors u et ui'³2 et/ou
U2'³ 2.
[00066] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0.
[00067] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.
[00068] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions.
[00069] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0.
[00070] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -NH-, wl et wl’ >2 et/ou w2 et w'2 >2.
[00071] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO-, wl et wl' ³ 1 et/ou w2 et w2' > 1.
[00072] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO- et -NH-, wl et wl' > 1 et/ou w2 et w2' > 1.
[00073] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG étant liées à Q[— *]k par une fonction Fx ou Fy par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG.
[00074] Dans un mode de réalisation, 1< q < 5.
[00075] Dans un mode de réalisation, v + v' +v" < 15. [00076] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
III, Formule III dont le précurseur est une diamine.
[00077] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylène diamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane, la propylène diamine, la pentylène diamine.
[00078] Dans un mode de réalisation, t = 2 et le précurseur du radical de formule III est l'éthylène diamine.
[00079] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est la butylènediamine.
[00080] Dans un mode de réalisation, t = 6 et le précurseur du radical de formule III est l'hexylènediamine.
[00081] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule III est le 1,3-diaminopropane.
[00082] Dans un mode de réalisation, t = 5 et le précurseur du radical de formule III est le 1,5-diaminopentane.
[00083]
[00084] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide.
[00085] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoïque, l'acide aminohexanoïque et la béta-alanine.
[00086] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule III est la béta-alanine.
[00087] Dans un mode de réalisation, t = 6 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminohexanoïque.
[00088] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminobutanoïque
[00089] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide. [00090] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique.
[00091] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide succinique.
[00092] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule III est l'acide glutarique.
[00093] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est l'acide adipique.
[00094] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
IV, Formule IV dont le précurseur est une diamine.
[00095] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule IV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycoldiamine, le triéthylèneglycol diamine, le l-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine et le 1-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridecanamine.
[00096] Dans un mode de réalisation, u = u'i = 2, u"i= l, u"2 = 0 et le précurseur du radical de formule IV est le diéthylèneglycol diamine.
[00097] Dans un mode de réalisation, u = u'i = u'2 = 2, u"i= u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le triéthylèneglycol diamine.
[00098] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = 4, u"i= u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine.
[00099] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = u"i= 2, u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,7,10-trioxa-l,13-tridecanediamine.
[000100] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule V,
Formule V dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.
[000101] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 1,3- diaminopropionique.
[000102] Dans un mode de réalisation, v = 4, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est la lysine.
[000103] Dans un mode de réalisation, v = 3, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'ornithine.
[000104] Dans un mode de réalisation, v = 2, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'acide 2,3-diaminopropionique.
[000105] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
V,
Formule V dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides.
[000106] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique.
[000107] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est l'acide tricarballylique.
[000108] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique.
[000109] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule V,
Formule V
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines. [000110] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3- diamine).
[000111] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est la (2-(aminométhyl)propane-l,3-diamine).
[000112] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
Formule VI dont le précurseur est une triamine.
[000113] Dans un mode de réalisation, w'(2 = 0 et le précurseur du radical de formule
VI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermldine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.
[000114] Dans un mode de réalisation, w"2=0 et le précurseur du radical de formule VI est la spermidine.
[000115] Dans un mode de réalisation, w"2=0 et le précurseur du radical de formule
VI est la norspermidine.
[000116] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la diéthylènetriamine.
[000117] un mode de réalisation, w"å = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la bis(hexaméthylène)triamine.
[000118] Dans un mode de réalisation, w"2=l et le précurseur du radical de formule VI est une tetramine.
[000119] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramlne.
Dans un mode de réalisation, w"2=l et le précurseur du radical de formule VI est une tetramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.
[000120] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k présente 4 fonctions réactives, choisies dans le groupe des fonctions amines et des fonctions acides carboxyliques. [000121] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque.
[000122] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule VI',
Formule VI' dont le précurseur est une triamine.
[000123] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.
[000124] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la spermidine.
[000125] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la norspermidine.
[000126] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la diéthylènetriamine.
[000127] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la bis(hexaméthylène)triamine.
[000128] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule VI',
Formule VI' dont le précurseur est une tétramine.
[000129] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est une tétramine.
[000130] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule
VI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.
[000131] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est la spermine. [000132] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est la triethylènetétramine.
[000133] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k présente 4 fonctions réactives, choisies parmies les fonctions amines et acides carboxyliques.
[000134] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]i< présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque.
[000135] Dans un mode de réalisation, tous les Fx sont liés au PLG ou à d'autres Fx ou Fy.
[000136] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c'est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.
[000137] Dans un mode de réalisation, un Fx est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.
[000138] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.
[000139] Dans un mode de réalisation, le Fx de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule V.
[000140] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -NH- est libre, il est sous forme d'amine ou d'ammonium.
[000141] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle du PLG.
[000142] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.
[000143] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000144] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000145] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000146] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx, avec Fx = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.
[000147] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux. [000148] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule XXXX et/ou XXXX' :
Formule XXXX Formule XXXX'
[000149] On appelle « co-polyaminoacide à greffage statistique » un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, représenté par un co-polyaminoacide de formule XXXa' et XXXb'.
[000150] On appelle « co-polyaminoacide à greffage défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, représenté par un co-polyaminoacide de formule, XXXa et XXXb.
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa', XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :
Formule XXXa dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques,
• Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en Ca à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,
• Q a la signification donnée ci-dessous
• -Hy a la signification données ci-dessus.
• n + m a la même définition que donnée précédemment.
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000155] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :
Formule XXXa'
Dans laquelle :
• D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment,
• Q et Hy ont les significations données ci-dessus,
• ni+nru représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes PLG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
• n2+nri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes PLG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
• m+n2 = n' et mi+m2 = m'
• n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250. [000156] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'Invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000158] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000159] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000160] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule
XXXb suiva
Formule XXXb dans laquelle,
• D et X ont les définitions données précédemment,
• Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
• Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
» n + m a la même définition que donnée précédemment.
[000161] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000162] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy. [000226] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000163] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule
XXXb' suivante :
Formule XXXb' dans laquelle :
• D et X ont les définitions données précédemment,
• Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
• Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
• nl+m l représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes PLG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
• n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes PLG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
• nl+n2 = n' et ml+m2 = m',
• n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250. [000164] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000165] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000166] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000167] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000168] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa, XXXa', XXXb, XXXb' dans lesquelles le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 1 et G= 1 et GpC est un radical de formule IXe.
[000169] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa, XXXa', XXXb, XXXb' dans lesquelles le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 1 et = 1 et GpC est un radical de formule IX dans lequel e=0.
[000170] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa, XXXa', XXXb, XXXb' dans lesquelles le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 2 ou l'= 2 et GpC est un radical de formule IXe.
[000171] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans lesquelles a' = 2 ou l'= 2 et GpC est un radical de formule IX dans lequel e=0.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa', XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules, XXXa, XXXa', XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 5 et 40.
[000175] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 5 et 20.
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000178] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000180] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000181] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le lesdits radicaux hydrophobes Hy sont choisis parmi les radicaux de formule X telle que décrites ci-après. [000185] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous : Formule X dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
H H j| H
*— N— R— N— * Formule VII ou *— LJ— R— N—* Formule VII' ou
O O
*— ^ U-R- — * Formule VU";
- GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': * - NH - G - NH - *
Formule XI Formule XI'
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'
Formule VIH' Formule VIII" Formule VIH'"
- -GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
O HN— *
*_ LL
HN— * Formule XII, GpC est un radical de formule IX
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
s' est un entier égal à O ou 1 ;
A, Ai, Ai et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
- G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
- Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, - le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
- lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000186] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.
[000187] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15).
[000188] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII. [000189] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VII".
[000190] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII".
[000191] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VII.
[000192] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-desso Formule Xc dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I, a' et I' ont les définitions données précédemment.
[000193] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-desso Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VII.
Formule VII
dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et I' ont les définitions données précédemment. [000194] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous : Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VII'. Formule VU'
dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, let I' ont les définitions données précédemment.
[000195] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous : Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VU". Formule VII"
dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[000196] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule VII. Formule VII
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[000197] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule VU". Formule VU"
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[000198] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xq telle que définie ci-dessous :
Formule Xq dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, g, a, a', I, h et G ont les définitions données précédemment.
[000199] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xr telle que définie ci-dessous :
Formule Xr dans laquelle GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, r, a, a', I, h et G ont les définitions données précédemment.
[000200] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0, représentée par la formule Xj suivante : Formule Xj
dans laquelle GpR, GpA, GpC, r, a' et a ont les définitions données précédemment.
[000201] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a' = 1, représentée par la formule Xk suivante : Formule Xk
dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. [000202] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a = 1 et a' = 2, représentée par la formule XI suivante : Formule XI dans laquelle GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment.
[000203] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 et g = I = 0, représentée par la formule Xn suivante : Formule Xn
dans laquelle GpR, GpA, GpH, GpC, r et h ont les définitions données précédemment.
[000204] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 et g = I = 0, représentée par la formule Xp suivante : Formule Xp dans laquelle GpR, GpA, GpH, GpC, r et h ont les définitions données précédemment.
[000205] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1, g, h et I = 0 et a' = 3, représentée par la formule Xm suivante : Formule Xm
dans laquelle GpA est un radical choisi parmi les radicaux de formule VUId et GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment. [000206] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a, g, h et I = 0 représentée par la formule Xm' suivante :
‘-(GpR ) - GpC
r Formule Xm'
dans laquelle GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment.
[000207] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xo telle que définie ci-dessous :
* - GpC Formule Xo
dans laquelle GpC a la définition donnée précédemment.
[000208] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe—Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xo telle que définie ci-dessous : Formule Xo
dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0, b = 0 et GpC est un radical de formule IXe
[000209] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xs telle que définie ci-dessous :
Formule Xs
dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, I, h et l' ont les définitions données précédemment. [000210] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous : G , Formule Xa dans laquelle GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[000211] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous : , Formule Xa dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 0 et GpA est un radical de formule VUIb
O
» I Ill _ L ,_M H _ *
I Formule VUIb
dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[000212] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[000213] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s' = 1 et GpA est un radical de formule Villa avec a' = 2 Formule Villa
dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, r, g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[000214] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s' = 1 et GpA est un radical de formuleVIIIc Formule Ville
dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, Az, r, g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[000215] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 3 telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIH'" avec s' = 1, et GpA est un radical de formule VUId
Formule VUId;
dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, A3, r, g, h, I et I' ont les définitions données précédemment. [000216] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle I = 0 de formule Xd telle que définie ci-dessous :
Formule Xd dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, a, h et a' ont les définitions données précédemment.
[000217] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle
I = 0,
de formule Xd telle que définie ci-dessous Formule Xd dans laquelle
- GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formu le VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VUIb :
— Formu le Villa , — * Formule VUIb
- b, c, d, e, g, h, r, et s' ont les définitions données précédemment ;
- GpR, GpH, GpG, GpC, Ai, B, Cx, G, H , R ont les défin itions données précédemment ;
[000218] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle I = 0 de formule Xd telle que définie ci-dessous : Formule Xd
dans laquelle
- GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Ville ou la formule VUId : Formule VUId ; dans laquelle GpR, GpG, GpH, GpC, Ai, A2, A3, r, g, a, h et a' ont les définitions données précédemment.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle GpA est un radical de formule VlIIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante :
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, et a ont les définitions données précédemment.
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et I = 0 représentée par la formule Xf suivante :
Formule Xf dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g et h ont les définitions données précédemment.
[000221] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, 1 = 0 et G = 1 représentée par la formule Xg suivante : Formule Xg dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a et a' ont les définitions données précédemment.
[000222] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 1 représentée par la formule Xh suivante : Formule Xh dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r, a et g ont les définitions données précédemment.
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis pa rmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 1 représentée par la formule Xi suivante : Formule Xi dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r et g ont les définitions données précédemment.
[000224] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle h = 0 de formule Xt telle que définie ci-dessous :
Formule Xt dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpC, r, g, a, I, I' et a' ont les définitions données précédemment.
[000225] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle h et g = 0 de formule Xt' telle que définie ci-dessous : pL:— jûpC
2J 2 Formule Xt' dans laquelle GpR, GpA, GpL, GpC et r ont les définitions données précédemment.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, G = 2 et a' = 2 représentée par la formule Xu suivante :
[000227] Formule Xu
dans laquelle GpR, GpA, GpL et GpC ont les définitions données précédemment. [000228] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu :
dans lesquelles au moins un des g et/ou h est supérieur ou égal à 1
[000229] dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa.
Formule IXa
dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.
[000230] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa,
Formule IXa
dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.
[000231] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 1, b = 0 et GpC est un radical de formule IXd. Formule IXd
dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment.
[000232] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0, b = 0 et GpC est un radical de formule IXe
dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment.
[000233] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dansl laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IXb.
Formule IXb
dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment.
[000234] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle
- GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VUIb :
O HN— *
HN— * Formule Villa Formule VUIb dans laquelle Ai a la définition donnée précédemment. [000235] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Ville ou la formule VlIId :
Formule VlIId; dans laquelle Ai, A2 et A3 ont les définitions données précédemment. [000236] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r =
1, alors :
les GpC sont liés directement ou indirectement à V et V et le PLG est lié directement ou indirectement via- GpRà IMpi , ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à V et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement via GpRà V ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à V et IMpi, et le PLG est lié directement ou indirectement via— GpR- à V.
[000237] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 0, alors :
les GpC sont liés directement ou indirectement à V et V et le PLG est lié directement ou indirectement à Npi ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à V et IV, et le PLG est lié à directement ou indirectement IV ; ou
- les GpC sont liés directement ou indirectement à V et Npi , et le PLG est lié directement ou indirectement à V.
[000238] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VlIId et r = 1, alors
les GpC sont liés directement ou indirectement à V, V et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à V ; ou les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, l\la2 et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Npi ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, Npi et N 2 et le PLG est lié directement ou indirectement via -GpR- à Na2 ; ou
- les GpC sont liés directement ou indirectement à Na2, Npi et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à N«i.
[000239] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VlIId r = 0, alors
les GpC sont liés directement ou indirectement à IMai, IMa2 et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement à I\lp2 ; ou
- les GpC sont liés directement ou indirectement à l\ , IMa2 et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement à Npi ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai, Npi et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement à Na2 ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à N«2, Npi et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement à Nui.
[000240] Dans un mode de réalisation a =0.
[000241] Dans un mode de réalisation h = 1 et g = 0.
[000242] Dans un mode de réalisation h = 0 et g = 1.
[000243] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 1 et h = 0.
[000244] Dans un mode de réalisation, r = 1 et GpR est choisi parmi les radicaux de formule VII' ou VU" et h = 0.
[000245] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 0.
[000246] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 1.
[000247] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VlIIb et h = 0.
[000248] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule
VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VlIIb et h = 1.
[000249] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule Villa et h = 0.
[000250] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule Villa et h = 1. [000251] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule VUIb et h = 0.
[000252] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule VUIb et h = 1.
[000253] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 0 et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VlIIb.
[000254] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 0, GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb et h = 0.
[000255] Dans un mode de réalisation g+h³2.
[000256] Dans un mode de réalisation g est supérieur ou égal à 2 (g>2).
[000257] Dans un mode de réalisation h est supérieur ou égal à 2 (h>2).
[000258] Dans un mode de réalisation, g+h>2 et a et I sont égaux à 0 (a=l = 0).
[000259] Dans un mode de réalisation, g+h>2 et b est égal à 0 (b=0).
[000260] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g>2) et b est égal à 0.
[000261] Dans un mode de réalisation, g+h>2, b est égal à 0 (b=0) et e est égal à 1 (e= l).
[000262] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g>2) b est égal à 0 (b=0) et e est égal à 1 (e= l).
[000263] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents groupes GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC pour former des fonctions amides.
[000264] Les radicaux -Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides.
[000265] Dans les formules VII, VII' et VII", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
- au PLG et
[000266] Dans les formules Villa, VUIb, Ville et VUId, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA :
[000267] Dans la formule IX, le * indique le site de rattachement de GpC :
- à GpH si h > 1,
[000268] Les radicaux -Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.
[000269] Dans un mode de réalisation, a =0,
[000270] Dans un mode de réalisation h= 1 et g=0,
[000271] Dans un mode de réalisation h= 0 et g = l,
[000272] Dans un mode de réalisation, r = 0, g=l et h=0, [000273] Les radicaux Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.
[000274] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000275] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000276] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000277] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000278] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [000279] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000280] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000281] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000282] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-COIMH2).
[000283] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000284] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000285] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule XI .
[000286] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[000287] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est lié au co- polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[000288] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000289] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther.
[000290] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000291] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[000292] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule
[000293] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[000294] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000295] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous
[000296] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X3. [000297] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[000298] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X5.
[000299] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X6.
[000300] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules x5 et X6 ci-dessous :
[000301] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est u n radical polyéther de formule X5.
[000302] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
[000303] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule CG dans lequel G est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :
Formule Z
[000304] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z' ci-dessous :
Formule Z'
[000305] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-.
[000306] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-.
[000307] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH2-CH-(COOH)--.
[000308] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH(CH2COOH)-.
[000309] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpA est de formule VIII et dans laquelle Ai, A2 ou A3 est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000310] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux deformules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées :
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées :
[000312] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IXh.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000315] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.
[000316] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000317]
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000319] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000320] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000321] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000322] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000323] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
[000324] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000325] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
[000326] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[000327] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [000328] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,35.
[000329] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000330] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000331] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0, 15.
[000333] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.
[000334] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000335] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0, 15.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1.
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000338] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000339] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000340] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000341] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000342] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2.
[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,35.
[000344] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,2 et 0,35.
[000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0, 1 et 0,2.
[000346] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15.
[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.
[000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05.
[000350] L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000351] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml.
[000352] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs Hy' desdits radicaux hydrophobes de formule X'telle que définie ci-dessous : Formule X' dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : o ;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': *— NH— G— NH— *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIH'
Formule VIII' Formule VIII' Formule VIII'
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Formule IX;
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
6 < x < 11,
G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -COIMH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
- lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
- le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. [000353] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.
[000354] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000355] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.).
[000356] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000357] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le N- carboxyanhydride glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).
[000358] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).
[000359] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA).
[000360] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J.).
[000361] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al .) et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines peuvent être des amines primaires.
[000362] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dands la publication J. Am. Chem . Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H . ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. ; et al.).
[000363] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procède de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000364] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000365] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000366] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.
[000367] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000368] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000369] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000370] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000371] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.
[000372] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000373] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000374] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000375] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000376] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al.).
[000377] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :
[000378] les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000379] les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).
[000380] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
[000381] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 30 mg/mL.
[000382] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.
[000383] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.
[000384] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/mL.
[000385] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/mL.
[000386] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 1 mg/mL.
[000387] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 0,5 mg/mL. [000388] Le glucagon humain est un polypeptide hautement conservé comprenant une chaîne simple de 29 résidus d'acides aminés présentant la séquence suivante H- His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn- Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
[000389] Il peut être obtenu de différentes manières, par synthèse peptidique par recombinaison. [000390] Le glucagon humain est disponible via de nombreuses sources. Par exemple il peut s'agir du glucagon humain produit par Bachem via synthèse peptidique, notamment sous la référence 407473.
[000391] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1,0 et 25.
[000392] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1,5 et 25.
[000393] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 20.
[000394] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2,5 et 15.
[000395] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 10.
[000396] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 7.
[000397] Le glucagon humain est utilisé à des posologies qui varient en fonction des applications.
[000398] En traitement d'urgence des hypoglycémies la posologie recommandée est de 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse (0,5 mg si la masse corporelle est inférieur à 25 kg). Cette administration est effectuée avec une solution de glucagon humain à la concentration de 1 mg/ml .
[000399] Dans les pompes, la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain .
[000400] Selon un mode de réalisation les solutions peuvent comprendre de 0,5 mg/ml à 3 mg/ml de glucagon humain. [000401] Dans le traitement de l'obésité la dose journalière envisagée est d 'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain. [000402] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
[000403] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,5 et 4 mg/mL.
[000404] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 3 mg/mL.
[000405] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2,5 mg/mL.
[000406] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2 mg/mL.
[000407] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 1 et 2 mg/mL.
[000408] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 20.
[000409] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
[000410] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 10.
[000411] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 5.
[000412] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5.
[000413] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5.
[000414] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 20. [000415] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
[000416] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 10.
[000417] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 5.
[000418] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5.
[000419] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5.
[000420] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 0,5 et 15.
[000421] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1 et 10.
[000422] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1 et 7.
[000423] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-poiyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1 et 5.
[000424] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé nicotinique ou un de ses dérivés.
[000425] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de la nicotinamide.
[000426] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 10 à
160 mM . [000427] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 20 à 150 mM .
[000428] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 40 à 120 mM.
[000429] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 60 à
100 mM .
[000430] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé polyanionique.
[000431] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisie dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000432] Dans un mode de réalisation, le polyacide carboxylique est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000433] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides phosphoriques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000434] Dans un mode de réalisation, le polyacide phosphorique est le triphosphate et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000435] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000436] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide tartrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000437] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide triphosphorique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000438] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1 et 20 mM.
[000439] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 15 mM.
[000440] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 3 et 12 mM.
[000441] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM . [000442] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM.
[000443] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml .
[000444] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml .
[000445] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000446] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000447] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml .
[000448] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000449] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 1 et 20 mM .
[000450] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 2 et 15 mM.
[000451] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 3 et 12 mM .
[000452] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM.
[000453] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM. [000454] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000455] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.
[000456] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000457] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000458] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.
[000459] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000460] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.
[000461] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon humain-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist)Glucagon like) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon humain), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000462] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta® (ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000463] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®(ASTRA-ZENECA).
[000464] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000465] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000466] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000467] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000468] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000469] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000470] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50%.
[000471] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000472] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000473] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
[000474] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL. [000475] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000476] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000477] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/mL.
[000478] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions.
[000479] L'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
[000480] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000481] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000482] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000483] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000484] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000485] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate
[000486] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000487] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures. [000488] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000489] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000490] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.
[000491] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.
[000492] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier IMa+ et K+,
[000493] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000494] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.
[000495] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000496] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000497] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000498] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000499] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000500] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000501] [000502] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.
[000503] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000504] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques » .
[000505] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000506] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000507] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000508] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.
[000509] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.
[000510] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000511] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .
[000512] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .
[000513] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM .
[000514] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .
[000515] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM. [000516] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM ,
[000517] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM.
[000518] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM .
[000519] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM.
[000520] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM .
[000521] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM.
[000522] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM .
[000523] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM.
[000524] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000525]
[000526] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM.
[000527] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.
[000528] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000529] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM.
[000530] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM .
[000531] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.
[000532] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM. [000533] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.
[000534] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM.
[000535] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM.
[000536] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[000537] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.
[000538]
[000539] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM.
[000540] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM.
[000541] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM.
[000542] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM.
[000543] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM.
[000544] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM.
[000545] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM.
[000546] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM .
[000547] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM.
[000548] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM.
[000549] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM. [000550] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.
[000551] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM .
[000552] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM.
[000553] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM.
[000554] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM.
[000555] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM.
[000556] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM .
[000557] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM .
[000558] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM .
[000559] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM.
[000560] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM .
[000561] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 800 mM.
[000562] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM.
[000563] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM .
[000564] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.
[000565] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM.
[000566] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM . [000567] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM.
[000568] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM .
[000569] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM.
[000570] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM.
[000571] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM .
[000572] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.
[000573] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM.
[000574] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM .
[000575] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM.
[000576] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM.
[000577] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM .
[000578] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM .
[000579] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM .
[000580] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM .
[000581] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM .
[000582] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM .
[000583] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM. [000584] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 mM.
[000585] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM.
[000586] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM.
[000587] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM .
[000588] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM.
[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM.
[000590] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM .
[000591] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM.
[000592] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM .
[000593] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM .
[000594] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM.
[000595] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM.
[000596] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM.
[000597] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM .
[000598] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM .
[000599] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM.
[000600] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM . [000601] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM.
[000602] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.
[000603] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM.
[000604] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM.
[000605] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.
[000606] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM.
[000607] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM.
[000608] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM.
[000609] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM .
[000610] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM.
[000611 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM.
[000612] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM.
[000613] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM.
[000614] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM .
[000615] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM .
[000616] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM .
[000617] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM. [000618] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.
[000619] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM.
[000620] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM .
[000621] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM .
[000622] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM .
[000623] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM.
[000624] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM.
[000625] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM.
[000626] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM .
[000627] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM.
[000628] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM.
[000629] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 75 mM.
[000630] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM.
[000631] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM.
[000632] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM.
[000633] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM.
[000634] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM. [000635]
[000636] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM ,
[000637] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 300 mM.
[000638] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM .
[000639] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM .
[000640] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM.
[000641] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM .
[000642] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM .
[000643] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM.
[000644] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM.
[000645] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM.
[000646] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM.
[000647] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM.
[000648] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM .
[000649] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM .
[000650] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM.
[000651] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM . [000652] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM.
[000653] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM.
[000654] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM.
[000655] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM.
[000656] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM .
[000657] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces Ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM.
[000658] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM .
[000659] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM.
[000660] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM .
[000661] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM.
[000662] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM .
[000663] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn2+, sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM.
[000664] Dans un mode de réalisation l'espèce ionique présente est le NaCI.
[000665] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 5 à 250 mM.
[000666] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 10 à 150 mM.
[000667] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 20 à 100 mM.
[000668] Dans un mode de réalisation l'espèce ionique présente est l'acide citrique et/ou ses sels [000669] Dans un mode de réalisation l'acide citrique et/ou ses sels est présent en une concentration allant de 5 à 40 mM .
[000670] Dans un mode de réalisation l'acide citrique et/ou ses sels est présent en une concentration allant de 7 à 30 mM.
[000671] Dans un mode de réalisation l'acide citrique et/ou ses sels est présent en une concentration allant de 8 à 20 mM .
[000672] Dans un mode de réalisation l'acide citrique et/ou ses sels est présent en une concentration allant de 10 à 15 mM .
[000673]
[000674] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre âu moins un promoteur d'absorption choisi parmi les promoteurs d'absorption, les promoteurs de diffusion ou les agents vasodilatateurs, seuls ou en mélange.
[000675] Les promoteurs d'absorption incluent, sans se limiter, les surfactants, par exemple, les sels biliaires, les sels d'acides gras ou les phospholipides ; les agents nicotiniques, comme les nicotinamides, les acides nicotiniques, la niacine, la niacinamide, la vitamine B3 et leurs sels ; les inhibiteurs de la trypsine pancréatique ; les sels de magnésium ; les acides gras polyinsaturés ; le phosphatidylcholine didécanoyl ; les aminopolycarboxylates ; la tolmétine ; le caprate de sodium ; l'acide salicylique ; l'acide oléique ; l'acide linoléique ; l'acide eicosapentaénoïque (EPA) ; l'acide docosahexaénoïque (DHA) ; l'acide benzylique ; les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la 3-(2-Hydroxy-l-(l-méthyléthyl)-2-nitrosohydrazino)- l- propanamine, la N-éthyl-2-(l-éthyl-hydroxy-2-l-nitrosohydrazino)-éthanamine, ou la S-nitroso-N-acétylpenicillamine ; les acides biliaires, la glycine sous sa forme conjuguée à un acide biliaire ; l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de potassium ; le salicylate de sodium, le salicylate de potassium, l'acide acétyl-salicylique, l'acide salicylosalicylique, l'acétylsalicylate d'aluminum, le salicylate de choline, le salicylamide, l'acétylsalicylate de lysine ; l'exalamide ; le diflunisal ; l'éthenzamide ; l’EDTA ; seul ou en mélange. [000676] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur de diffusion. Des exemples de promoteur de diffusion incluent, sans se limiter, les glycosaminoglycanases, par exemple la hyaluronidase.
[000677] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur. [000678] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium.
[000679] Dans un mode de réalisation, l'agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium est l'adénosine, un agent hyperpolarisant dérivé de l'endothélium, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), un agent d'ouverture des canaux potassiques ou toute combinaison de ces agents. [000680] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par AMPc.
[000681] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par GMPc. [000682] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant les agents vasodilatateurs qui agissent en provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium, les agents vasodilatateurs à médiation par AMPc, et les agents vasodilatateurs à médiation par GMPc.
[000683] Le au moins un agent vasodilatateur est chosi dans le groupe comprenant, les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la nitroglycérine, le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le nitrate d'amyl, l'érythrityle, le tétranitrate, et le nitroprussiate) ; la prostacycline et ses analogues, par exemple l'époprosténol sodique, l'iloprost, l'époprosténol, le tréprostinil ou le selexipag ; l'histamine, la 2- méthylhistamine, la 4-méthylhistamine; la 2-(2-pyridyl)éthylamine, la 2-(2- thiazolyl)éthylamine ; la papavérine, le chlorhydrate de papavérine ; le minoxidil ; la dipyridamole ; l'hydralazine ; l'adénosine, l'adénosine triphosphate; l'uridine trisphosphate ; le GPLC ; la L-camitine ; l'arginine ; la prostaglandine D2 ; les sels de potassium ; et dans certains cas, les antagonistes des récepteurs al et a2 ,par exemple, le prazosine, la phénoxybenzamine, la phentolamine, la dibénamine, le chlorhydrate de moxisylyte et la tolazoline), le bétazole, le dimaprit ; les agonistes des récepteurs b2, par exemple, l'isoprotérénol, la dobutamine, l'albutérol, la terbutaline, raminophylline, la théophylline, la caféine ; l'alprostadil, l'ambrisentan ; la cabergoline ; la diazoxide ; le mesilate de dihydralazine ; le chlorhydrate de diltiazem ; l'énoximone ; le chlorhydrate de flunarizine ; l'extrait de Ginkgo biloba ; le lévosimendan ; la molsidomine ; l'oxalate acide de naftidrofuryl ; le nicorandil ; la pentoxifylline ; le chlorure de phenoxybenzamine ; le piribédil base ; le mesilate de piribédil ; le regadenoson monohydrate ; le riociguat ; le sildenafil citrate, le tadalafil, le chlorhydrate trihydraté de vardenafil ; le chlorhydrate de trimetazidine ; la trinitrine ; le chlorhydrate de vérapamil ; les antagonistes des récepteur à l'endothéline, par exemple l'avanafil et le bosentran monohydrate ; et les inhibiteurs des canaux calciques, par exemple, l'amlodipine, l'aranidipine, l'azelnidipine, la barnidipine, la benidipine, la cilnidipine, la clévidipine, l'isradipine, l'efonidipine, la felodipine, la lacidipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipine, la nifedipine, la nilvadipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la prandipine ; seul ou en mélange.
[000684] Selon un mode de réalisation l'agent vasodilatateur est le tréprostinil .
[000685] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison un composé polyanionique et un promoteur d'absorption.
[000686] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ et un promoteur d'absorption.
[000687] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000688] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison un composé polyanionique, un promoteur d'absorption et optionnellement du NaCI du NaCI.
[000689] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison du de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du tréprostinil et optionnellement du NaCI.
[000690] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du tréprostinil et du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000691] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide, optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000692] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, du tréprostinil et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000693] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du treprostinil et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie sous- cutanée.
[000694] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie sous-cutanée.
[000695] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, du treprostinil et optionnellement du NaCI et est destinée à être administrée pas voie sous-cutanée. [000696] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions de glucagon humain obtenues par reconstitution de lyophilisât et de solutions de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) GLP- 1 RA , d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA lesdites solutions de GLP-1 RA étant commerciales ou reconstituées à partir de lyophilisât.
[000697] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000698] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 M.
[000699] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM .
[000700] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) ou le citrate de sodium.
[000701] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000702] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris
(trishydroxyméthylaminométhane).
[000703] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium.
[000704] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un sel de zinc, en particulier du chlorure de zinc.
[000705] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 50 et 5000 mM.
[000706] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 100 et 2000 mM. [000707] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 200 et 1500 mM.
[000708] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 200 et 1000 mM.
[000709] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0, 1 et 2,5.
[000710] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,2 et 2.
[000711] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,5 et 1,5.
[000712] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est 1.
[000713] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000714] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange.
[000715] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des antioxydants.
[000716] Dans un mode de réalisation, les antioxydants sont choisis parmi la méthionine.
[000717] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.
[000718] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000719] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000720] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate.
[000721] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000722] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par le chlorure de sodium, le mannitol, du sucrose, du sorbitol et le glycérol . [000723] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec le glucagon humain et les hormones gastro-intestinales, notamment les GLP-1 RA, utilisés aux concentrations d'usage.
[000724] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000725] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000726] Dans un mode de réalisation, le mode d'administration est la voie sous- cutanée.
[000727] Dans un mode de réalisation, le mode d'administration est la voie intra- musculaire.
[000728] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000729] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain .
[000730] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000731] Dans un mode de réalisation les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide substitué tel que défini précédemment.
[000732] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000733] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000734] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide.
[000735] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide.
[000736] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide.
[000737] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide.
[000738] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier que le glucagon humain en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action que ce soit seul ou en combinaison avec une hormone gastrointestinale.
[000739] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution de glucagon humain, d'une solution de GLP-1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un co- polyaminoacide porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7.
[000740] Dans un mode de réalisation le mélange de glucagon humain et de co- polyaminoacide substitué est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec de GLP- 1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.
[000741] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérol, m-crésol, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à 7.
Description des figures
Figure 1 : un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.
[000742] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence ou « lag time » (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
[000743] Les exemples suivants illustrent, de manière non-limitative, l'invention.
Partie A - Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hvd permettant d'obtenir les radicaux -Hv.
Exemple Al : molécule Al
[000743] À une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N ( 1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1,63 L). À la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min. Le milieu réactionnel est agité pendant 3 h entre 0 °C et 20 °C, puis refroidi à 3 °C. Du HCl 37 % (213 mL) est ajouté en 15 min et le mélange est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur Na2S04, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite.
Rendement : 410 g (97 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1 H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M+H]+) : 326,3 ; ([2M+H]+) : 651,6). Exemple A2 : molécule A2
Molécule 1 1 Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de décanoyle et la L-proline.
[000744] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué au chlorure de décanoyle (75,0 g, 393,27 mmol) et à la L-proline (90,55 g, 786,53 mmol), une huile incolore de molécule 1 est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 125 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (125 mL), séchage sur Na2S04, filtration sur coton puis concentration sous pression réduite.
Rendement : 104,64 g (99 %)
RMN ^ (CDCh, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10-1,51 (12H); 1,56-1,80 (2H); 1,83-2,46 (6H) ; 3,42-3,66 (2H); 4,37-4,41 (0,1H) ; 4,53-4,60 (0,9H) ; 10,12 (1H).
LC/MS (ESI) : 270,1 ; (calculé ([M + H]+) : 270,2).
Molécule A2
[000745] À une solution de molécule 1 (90,0 g, 334,09 mmol) dans le THF (600 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du /V-hydroxysuccinimide (NHS, 40,4 g, 350,80 mmol) puis du dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 72,38 g, 350,80 mmol) en solution dans le THF (60 mL). Après 16 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et introduit sur une solution de chlorhydrate de L-lysine (30,51 g, 167,05 mmol) et de N,N- diisopropyléthylamine (DIPEA, 97, 16 g, 751,71 mmol) dans l'eau (66 mL) et le mélange est agité pendant 48 h à 20 °C. Après concentration sous pression réduite, de l'eau (360 mL) est ajoutée et le mélange obtenu est traité par addition successive d'acétate d'éthyle (AcOEt, 500 mL) puis d'une solution aqueuse de Na2CÜ3 à 5 % ( 1 L). La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à l'AcOEt (200 mL), acidifiée par ajout d'une solution aqueuse de HCl 6 N et le produit est extrait au dichlorométhane (DCM, 3 x 250 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le solide blanc obtenu après cristallisation dans l'AcOEt est solubilisé dans du DCM (400 mL), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N (200 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Un solide blanc de la molécule A2 est obtenu après cristallisation dans l'AcOEt.
Rendement : 75,90 g (70 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,04 (42 H) ; 2,07-2,30 (4H) ; 2,92-3,08 (2H) ; 3,28-3,57 (4H) ; 4,07-4,28 (2H) ; 4,32-4,40 (1H) ; 7,66-7,73 (0,6H) ; 7,96-8,09 ( 1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,51 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 649,5 (calculé ([M+H]+) : 649,5). Exemple A3 : molécule A3
Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de lauroyle et la L-proline.
[000746] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué à au chlorure de lauroyle (27,42 g, 685,67 mmol) et à la L-proline (60,0 g, 247,27 mmol), un solide blanc de la molécule 2 est obtenu.
Rendement : 78,35 g (96 %)
RMN ^ (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 ( 16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (ESI) : 298,1 (calculé ([M+H]+) : 298,2).
Molécule A3
[000747] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule 2 (42,49 g, 142,86 mmol) et au chlorhydrate de L-lysine (13,7 g, 75,0 mmol), un solide blanc de la molécule A3 est obtenu après cristallisation dans l'acétone.
Rendement : 30,17 g (60 %)
RMN ^ (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,07-2,05 (50H) ; 2,08-2,30 (4H) ; 2,93-3,09 (2H) ; 3,28-3,57 (4H) ; 4,08-4,29 (2H) ; 4,33-4,41 (1H) ; 7,70 (0,6H) ; 7, 97-8, 07 (1H) ; 8,28 (0,4H) ; 12,52 (1H).
LC/MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M+H]+) : 705,6).
Exemple A4 : molécule A4
[000748] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (200,0 g, 614,44 mmol) et au chlorhydrate de L-lysine (56, 11 g, 307,22 mmol), un solide blanc de la molécule A4 est obtenu après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Rendement : 176,0 g (95 %)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,08-1,51 (48H) ; 1,53-2,04 (10H) ; 2,08-2,30 (4H) ; 2,93-3,09 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H).
LC/MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M+H]+) : 761,6).
Exemple A5 : molécule A5
Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2-CI- trityl chloride.
[000749] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement lavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 ml_/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du DCM (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).
Molécule 4 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 3 et un mélange DMF/pipéridine 80: 20.
[000750] La molécule 3, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80 : 20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).
Molécule 5 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 4 et l'acide 8-(9- Fluorénylméthyloxycarbonyl-amino)-3,6-dioxaoctanoique (Fmoc-020c-OH).
[000751] À une suspension de Fmoc-020c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1- [bis(diméthylamino)methylene]-lH-l,2,3-trïazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/DCM 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).
Molécule 6 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 5 et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20.
[000752] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4 appliqué à la molécule 5, la molécule 6 est obtenue.
Molécule 7 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 6 et l'acide laurique.
[000753] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 6 et à l'acide laurique (4,97 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 7 est obtenue. Molécule 8 j. Produit obtenu par réaction entre la molécule 7 et un mélange dichlorométhane/l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20.
[000754] La molécule 7 est traitée avec un mélange dichlorométhane/1, 1, 1, 3,3,3- hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Un solide blanc de molécule 8 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes)
RMN ^ (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,66 (40H) ; 1,77-1,98 (2H) ; 2,13-2,29 (4H) ; 3,24-3,75 (18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 (1H) ; 6,39-6,62 (1H) ; 6,74-6,91 (1H) ; 7,38-7,54 (1H).
LC/MS (ESI) : 801,6 (calculé ([M+H]+) : 801,6).
Molécule 9 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8 et la N- Boc éthylènediamine.
[000755] À une solution de la molécule 8 (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme (20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du /V-hydroxybenzotriazole (HOBt, 654 mg, 4,27 mmol) et de la N- Boc éthylènediamine (BocEDA, 580 mg, 3,62 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3-diméthylaminopropyl)- L/'-éthylcarbodiimide (EDC, 819 mg, 4,27 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NF CI (2 x 10 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCOs (2 x 10 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 10 mL). La phase organique est séchée sur a2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 2,37 g (76 %)
RMN JH (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H) ; 1,43 (9H) ; 1 ,48-1,70 (7H) ; 1,78- 1,87 (1H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 3,16-3,71 (22H) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 (1H) ; 5,33 (1H) ; 6,10 (1H) ; 6,65-7,01 (1H) ; 7,11-7,30 (2H) ; 7,47-7,63 (1H).
Molécule AS
[000756] À une solution de la molécule 9 (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 M dans le dioxane (6,3 mL) puis le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du dichlorométhane (50 mL) puis lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (2 x 12,5 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A5 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 1,57 g (74 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,43 (34H) ; 1,48-1,71 (7H) ; 1,74-1,93 (3H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3,17-3,71 (20H) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54 (1H) ; 6,08-6,29 (1H) ; 6,84-7,01 (1H) ; 7,15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1H).
LC/MS (ESI) : 843,6 (calculé ([M+H]+) : 843,7).
Exemple A6 : molécule A6
Molécule 10 : Produit obtenu par hydrogénation de l'acide rétinoïque.
[000757] Une solution d'acide rétinoïque (19,0 g, 63,24 mmol) dans du méthanol (450 mL) en présence de palladium sur charbon 10 % (1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10 est obtenue.
Rendement : 19,50 g (99 %)
(CDCh, ppm) : 0,45-2,01 (35 H) ; 2,10-2, 17 (1H) ; 2,33-2,38 (1H) ; 11,14 (1 H). LC/MS (ESI) : 309,3 ; (calculé ([M-H] ) : 309,3).
Molécule 11. ; Produit obtenu par couplage entre la Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (BocTOTA) et la molécule 10.
[000758] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 10 ( 19,3 g, 62,15 mmol) et à la BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), une huile orange de la molécule 11 est obtenue.
Rendement : 37,05 g (97 %)
RMN lH (CDCh, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2, 13-2,17 (1H) ; 3, 17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H) ; 3,51-3,66 (12H) ; 4,77 (0, 1H) ; 4,94 (0,9H) ; 6,13 (0,9H) ; 6,29 (0,1H).
LC/MS (ESI) : 613,5 ; (calculé ([M+H]+) : 613,5).
Molécule A6
[000759] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 11 (34,9 g, 56,94 mmol), une huile orange de la molécule A6 est obtenue.
Rendement : 28,5 g (97 %)
RMN H (CDCh, ppm) : 0,41-1,96 (42 H) ; 2, 13 (1H) ; 2,78 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ; 3,53 (4H) ; 3,55-3,58 (4H) ; 3,60-3,63 (4H) ; 6,43 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 513,5 ; (calculé ([M+H]+) : 513,5). Exemple A7 : molécule A7
Molécule 12 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la F oc-Glu(OtBu)-OH.
[000760] À une suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmol) et de HATU (9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Molécule 13 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 12 et un mélange DMF/morpholine 50 : 50.
[000761] La molécule 12, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50 : 50 (60 mL). Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la molécule 13.
[000762] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 12 appliqué à la molécule 13 et à la molécule Al (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 14 est obtenue.
Molécule A7
[000763] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 14, un solide blanc de molécule A7 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes)
RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,07-2,32 (88H) ; 2,95-3,09 (2H) ; 3,28-3,60 (4H) ; 4,06-4, 19 (1,7H) ; 4,21-4,38 (2,6H) ; 4,40-4,46 (0,7H) ; 7,56-7,63 (0,7H) ; 7,78- 8,09 (2,6H) ; 8,22-8,31 (0,7H) ; 12,64 (1H).
LC/MS (ESI) : 1131,8 (calculé ([M+H]+) : 1131,8).
Exemple A8 : Molécule A8
Molécule 15 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-leucine.
[000764] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à l'acide décanoïque (8,77 g, 50,94 mmol) et à la L-leucine (7,00 g, 53,36 mmol), un solide blanc de la molécule 15 est obtenu.
Rendement : 9,17 g (66 %) RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1,18-1 ,65 (17H) ; 2,04-2,14 (2H) ; 4,19-4,23 (1H) ; 7,98 (1H) ; 12,40 (1H).
LC/MS (ESI) : 286,2 (calculé ([M+H]+) : 286,2).
Molécule 16 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15 et l'ester m éthylique de la L-lysine.
[000765] À une solution de molécule 15 (9, 16 g, 32, 11 mmol) dans le THF (160 mL) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (8,12 g, 80,27 mmol) et du 2-(lH- benzotriazol-l-yl)-l, l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante. Le dichlorhydrate d'ester méthylique de la L-lysine (3,93 g, 16,86 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'AcOEt (200 mL), la phase organique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N puis à l'eau, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 16 est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile.
Rendement : 7,33 g (66 %)
RMN ^ (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) 1,06-1,72 (38H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,91- 3,07 (2H) ; 3,60 (1, 15H) ; 3,61 (1,85H) ; 4, 13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 ( 1H) ; 7,79-7,92 (3H) ; 8, 13-8,26 (1 H).
LC/MS (ESI) 695,7 (calculé ([M+H]+) : 695,6).
Molécule 17 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 16.
[000766] À une solution de molécule 16 (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange THF/méthanol/eau (105 mL) est ajouté du LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) à 0 °C puis le milieu est agité pendant 20 h à température ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCl 1 N jusqu'à pH 1 et le solide formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17.
Rendement : 7,09 g (99 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 (18H) ; 1,18-1,73 (40H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,91- 3,05 (2H) ; 4,03-4,13 ( 1H) ; 4,21-4,27 (1 H) ; 4,31-4,40 (1H) ; 7,79-8,02 (4H).
LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M+H]+) : 681,6).
Molécule 18 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17 et la N-Boc éthylènediamine.
[000767] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16 appliqué à la molécule 17 (7,09 g, 10,41 mmol) et à la N- Boc éthylènediamine (1,83 g, 11,45 mmol), un solide blanc de molécule 18 est obtenu après trituration dans l'acétonitrile.
Rendement : 6,64 g (77 %)
RMN 2H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,73 (49H) ; 2,03-2,18 (4H) ; 2,92- 3,13 (6H) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 (1H) ; 7,69-8,23 (5H).
LC/MS (ESI) : 824,0 (calculé ([M+H]+) : 823,7).
Molécule A8
[000768] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5 appliqué à la molécule 18 (3,00 g, 3,64 mmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule A8 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après co-évaporation 4 fois du résidu dans le méthanol.
Rendement : 2,66 g (96 %)
RMN JH (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1, 15-1,76 (40H) ; 2,03-2, 19 (4H) ; 1,78-
2,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4,14 (1H) ; 4, 17-4,28 (2H) ; 7,81-
8,36 (8H).
LC/MS (ESI) : 723,7 (calculé ([M+H]+) : 723,6).
Exemple A9 : Molécule A9
Molécule 19 : Acide 13-méthyltétradécanoïque.
[000769] Dans un tricol sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (25 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-2-méthylpropane (28,42 g, 207 mmol) dilué dans du THF (60 mL) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h.
[000770] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 g, 2,83 mmol) dissout dans la /V-méthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte-à- goutte une solution d'acide 11-bromoundécanoïque (25 g, 94,27 mmol) dissout dans le THF (60 mL). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomagnésien légèrement chaude diluée dans le THF (50 mL) de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 25 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 (300 mL) et le milieu est extrait à l'hexane (100 mL) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 1 N (100 mL), de l'eau (100 mL) et séchage sur Na2S04, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle), un solide blanc est obtenu. Rendement : 18,1 g (79 %)
RMN XH (CDCta, ppm) : 0,87 (6H) ; 1, 11-1,18 (2H) ; 1,20-1,38 (16H) ; 1,51 ( 1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H).
Molécule 20 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 19 et la L-leucine.
[000771] À une solution de molécule 19 (18,05 g, 74,46 mmol) dans le THF (745 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC (14,63 g, 70,92 mmol) et du NHS (8,16 g, 70,92 mmol). Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-leucine (9,77 g, 74,46 mmol), de la DIPEA (86 mL) et de l'eau (150 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée de NaHCCb (200 mL) . La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL) et acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 2 N jusqu'à pH 1. Le précipité est filtré, rincé abondamment à l'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois, le solide est trituré dans le pentane, soniqué puis filtré pour donner un solide blanc.
Rendement : 18,8 g (75 %)
RMN H (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,96 (6H) ; 1,12-1, 18 (2H) ; 1,20- 1,78 (22H) ; 2,24 (2H) ; 4,58-4,63 ( 1 H) ; 5,89 (1H).
LC/MS (ESI) : 356,2 ; (calculé ([M+H]+) : 356,6).
Molécule 21 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 20 et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine.
[000772] À une solution de molécule 20 (16,7 g, 46,97 mmol) dans le THF (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL) et du TBTU à température ambiante. Après 20 min d'agitation, de la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (14 g, 56,36 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 5 h, le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCCb (3 x 200 mL), une solution aqueuse de HCl 1 N (3 x 200 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (3 x 200 mL). Après séchage sur Na2S04, filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.
Rendement : 23,5 g (85 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1,10-1, 17 (2H) ; 1, 19- 1,08 (31H) ; 2,18 (2H) ; 3,23-3,65 ( 12H) ; 4,41-4,56 (1H) ; 5, 12-5,47 (1H) ; 5,99-6, 11 (0,75H) ; 6,48-6,65 (1H) ; 7,30-7,40 (0,25H). Molécule A9
[000773] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 21 (23,46 g, 40,04 mmol) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans un mélange acétonitrile/acétone. Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite trituré dans de l'acétone (150 mL) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l'acétone puis séché sous vide.
Rendement : 13,0 g (64 %)
ppm) : 0,79-0,90 (12H) ; 1,09-1,61 (24H) ; 2,03-2,17 (2H) ; 2,92- 2,98 (2H) ; 3, 15-3,23 (2H) ; 3,40 (2H) ; 3,50-3,58 (4H) ; 3,61 (2H) ; 4,30-4,23 (1H) ; 7,88-8,14 (5H).
LC/MS (ESI) : 486,4 ; (calculé ([M-CI]+) : 486,8).
Exemple AlO : Molécule AlO
Molécule 22 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d'octanoyle et la L-proline.
[000774] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué au chlorure d'octanoyle (150,0 g, 0,922 mol) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22 est obtenue après lavages de la phase organiq ue avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (300 mL), séchage sur Na2S04, filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH) Rendement : 134 g (60 %)
RMN XH (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 10-1,52 (8H) ; 1,57- 1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H) ; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 (1H).
LC/MS (ESI) : 242,1 ; (calculé ([M + H]+) : 242,2).
Molécule 23 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 22 et la L-lysine.
[000775] À une solution de la molécule 22 (132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 L) refroidie à une température inférieure à 5 °C sont ajoutés successivement du NHS (66,1 g, 0,574 mol) et du DCC (118,5 g, 0,574 mol). Après 21 h d'agitation, le précipité est éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de L-lysine (41,98 g, 0,287 mol) dans un mélange d'eau déionisé (82 mL) et de DIPEA (476 mL, 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui est dilué da ns de l'eau (1,3 L). La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcOEt (2 x 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de HCl 6 N (120 mL) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec du DCM (3 x 0,6 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCI (0,6 L), séchées sur Na2S04 puis concentrées sous pression réduite. La mousse obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h. Après une nuit à 10 °C, du pentane (240 mL) est ajouté goutte- à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1 : 1 de pentane et d'acétone (150mL) puis séché sous vide.
Rendement : 83,9 g (52 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-1,78 (25H) ; 1,80-2,41 (13H) ; 2,80-3,72 (6H)
; 4,30-4,39 (0,15H) ; 4,46-4,70 (2,85H) ; 7,84 (1H) ; 7,93 (1H).
LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calculé ([M + H]+) : 593,4).
Molécule 24 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 23 et l'ester méthylique de la L-lysine (LysOMe).
[000776] À la molécule 23 (76,26 g, 0, 129 mol) sont successivement ajoutés du HOPO (3,57 g, 32, 1 mmol), de la LysOMe dihydrochloride (15,0 g, 64,3 mmol) et de l'EDC (34,53 g, 0, 18 mol). Puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 °C est ajouté. Après dissolution, de la triéthylamine (43,9 mL, 0,315 mol) est ajoutée goutte-à-goutte en maintenant la température inférieure à 5 °C pendant 2 h après addition. Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et DCM (0,5 L). Après 15 min d'agitation, les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du DCM (2 x 0,4 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de HCl 1 N (0,5 L) puis avec une solution saturée de NaCI (0,5 L), séchées sur Na2S04, concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH).
Rendement : 56,7 g (67 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (12H) ; 1, 10-2,40 (82H) ; 2,86-3,72 ( 17H) ; 4, 16-4,60 (7H)
; 6,83-8,01 (6H).
Molécule A10
[000777] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 mmol) dans de l'éthylènediamine (30 mL) est chauffée à 50 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est alors dilué avec du méthyl-tétrahydrofurane puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCI (4 x 30 mL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d'être séchée sur a2S04 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'acétonitrile au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré pa r filtration sous vide, lavé avec de l'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide.
Rendement : 3,0 g (74 %)
RMN ^ (CDCb, pprn) : 0,87 ( 12H) ; 1,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00 (7H). LC/MS (ESI) : 1338,0 (calculé ([M+H]+) : 1338,0).
Exemple Ail : Molécule Ail
Molécule 25 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et l'acide laurique.
[000778] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 13 (28 mmol) et l'acide laurique (28,04 g, 140 mmol) dans du DMF (330 mL), la molécule 25 est obtenue.
Molécule Ail
[000779] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 8 appliqué à la molécule 25, un solide blanc de molécule Ail est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 13,9 g (56 % sur 6 étapes)
0,85 (6H) ; 1,05-1,61 (60H) ; 1,62-1,75 (2H) ; 1,78-1,91 (2H) ; 2,04-2,27 (8H) ; 2,96-3,06 (2H) ; 4,08-4, 13 ( 1H) ; 4,17-4,22 (1 H) ; 4,27-4,34 (1H) ; 7,82 (1 H) ; 7,86 (1H) ; 7,90 (1H) ; 8,03 (1H) ; 12,54 (1H).
LC/MS (ESI+) : 881,7 (calculé ([M +H]+) : 881,7).
Exemple A12 : Molécule A12
Molécule 26 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH.
[000780] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 13 (9,92 mmol) et au Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21, 10 g, 49,60 mmol) dans de la N- méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 120 mL), la molécule 26 est obtenue.
Molécule 27 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 26 et un mélange NMP/pipéridine 80 : 20.
[000781] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4 appliqué à la molécule 26, en utilisant de la NMP au lieu du DMF, la molécule 27 est obtenue.
Molécule 28 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 27 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH .
[000782] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 26 appliqué à la molécule 27 et au Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21,10 g, 49,60 mmol), la molécule 28 est obtenue. Molécule 29 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 28 et un mélange NMP/pipéridine 80 : 20.
[000783] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 27 appliqué à la molécule 28, la molécule 29 est obtenue.
Molécule 30 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 29 et la molécule Al .
[000784] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 26 appliqué à la molécule 29 (4,96 mmol) et à la molécule Al (8,07 g, 24,80 mmol), la molécule 30 est obtenue.
Molécule A12
[000785] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 8 appliqué à la molécule 30, un solide blanc de molécule A12 est obtenu après purification par chromatographie flash (DCM, MeOH).
Rendement : 4,6 g (50 % sur 10 étapes)
(CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,53 (140H) ; 3,12-3,25 (2H) ; 3,43-3,80 (4H) ; 4,17-4,54 (9H).
LC/MS (ESI+) : 1894,5 (calculé ([M+ Na]+) : 1894,2).
Exemple A14 : molécule A14
Molécule 33 : Produit obtenu par la réaction entre la N-a-Boc-L-Lysine et le chlorure de palmitoyle
[000786] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la /V-a-Boc-L-Lysine (53,76 g, 218,28 mmol) et au chlorure de palmitoyle (50,00 g, 181,90 mmol), un solide blanc de la molécule 33 est obtenu après recristallisation 2 fois dans l'acétonitrile et purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 49, 10 g (70 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09-1,66 (32H) ; 1,37 (9H) ; 2,01 (2H) ; 2,93- 3,06 (2H) ; 3,78-3,85 (1H) ; 6,61-6,68 (0,2H) ; 6,96-6,98 (0,8H) ; 7,66-7,75 (1H) ; 12,38 (1H).
LC/MS (ESI) : 385,1 (calculé ([M-Boc+H]+) : 385,3).
Molécule 34 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 33 et l'iodure de méthyle.
[000787] À une solution de molécule 33 (23,40 g, 48,28 mmol) dans le DMF (200 mL) à température ambiante sont ajoutés du K2CO3 (10,01 g, 72,41 mmol) puis de l'iodure de méthyle (5,96 mL, 98,55 mmol). Le milieu est agité pendant 48 h. De l'eau (350 mL) est ajoutée et la suspension est agitée pendant 15 min. Cette dernière est ensuite filtrée sur fritté et le solide obtenu est rincé à l'eau (2 x 250 mL) puis séché sous vide. Le solide est ensuite solubilisé dans du DCM (300 mL). La solution est lavée avec de l'eau (200 mL) puis par une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchée sur Na2SC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 34 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 19,22 g (80 %)
RMN H (CDCU, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06-2,23 (34H) ; 1,43 (9H) ; 3,09-3,33 (2H) ; 3,72 (3H) ; 3,94-4,35 (1 H) ; 4,69-5,23 ( 1H) ; 5,33-5,75 (1 H).
LC/MS (ESI) : 543,3 (calculé ([M-H+HCOOH] ) : 543,4).
Molécule 35 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 34 à l'acide chlorhydrique
[000788] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 34 en solution dans un mélange DCM/méthanol 1 : 1 (385 mL), un solide blanc de la molécule 35 est obtenu après concentration sous pression réduite et co- évaporation avec du DCM puis du méthanol.
Rendement : 16,73 g (99 %)
RMN *H (DMSO de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08- 1,50 (30H) ; 1,67-1,84 (2H) ; 2,03 (2H) ;
2.94-3,13 (2H) ; 3,74 (3H) ; 3,92-4,01 (1 H) ; 7,77-7,87 (1H) ; 8,25-8,73 (3H).
LC/MS (ESI) : 399,2 (calculé ([M+H]+) : 399,4).
Molécule A14
[000789] À une suspension de la molécule 35 (14,70 g, 33,79 mmol) dans un mélange de méthyl-THF (338 mL) et de DMF (30 mL) sont ajoutés successivement de la DIPEA (17,70 mL, 101,40 mmol) puis une solution d'anhydride succinique (5,07 g, 50,68 mmol) dans le THF (60 mL).Le milieu est agité pendant 4 h à température ambiante. Du méthyl- THF (100 mL) est ajouté et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HCl à 5 % (300 mL). La phase aqueuse est extraite par du méthyl-THF (2 x 150 mL). Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau (2 x 150 mL) puis par une solution aqueuse saturée en NaCI (150 mL), séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol) puis solubilisé dans du méthyl-THF. Le produit purifié est alors mis en suspension dans de l'eau. La suspension est agitée sous ultrasons pendant 20 min puis sous agitation magnétique pendant 30 min. Un solide blanc de la molécule A14 est obtenu après filtration et séchage sous pression réduite.
Rendement : 12,99 g (77 %)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08- 1,71 (32H) ; 2,02 (2H) ; 2,29-2,45 (4H) ;
2.94-3,04 (2H) ; 3,61 (3H) ; 4, 14-4,22 (1H) ; 7,70 (1H) ; 8,20 (1H) ; 12,04 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 499,3 (calculé ([M+H]+) : 499,4).
Exemple A15 : molécule A15
Molécule 36 : Produit obtenu par couplage entre la L-proline et le chlorure de palmitoyle
[000790] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (38,05 g, 906,00 mmol) et au chlorure de palmitoyle (14,01 g, 350, 16 mmol), un solide blanc de la molécule 36 est obtenu. Rendement : 47,39 g (96 %)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) 1,88-2,14 (3H) ;
2,15-2,54 (3H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H).
LC/MS (ESI) : 354,5 (calculé ([M+H]+) : 354,3).
Molécule 37 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 36 et la N- Bocéthylènediamine.
[000791] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 36 (75,1 g, 212,4 mmol), un solide blanc de la molécule 37 est obtenu après trituration dans le diisopropyléther (3 x 400 mL) et séchage sous vide à 40 °C.
Rendement : 90,4 g (86 %).
(CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20- 1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1 ,70 (2H) ; 1,79- 1,92 ( 1H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2, 17 (1H) ; 2, 17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 ( 1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (0,1H) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0,1H) ; 7,22 (0,9H).
[000792] éc lêL...38 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 37 à l'acide chlorhydrique
[000793] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 37 (38,17 g, 76,99 mmol), un solide blanc de la molécule 38 est obtenu.
RMN !H (CDC , ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2,18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0, 1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H).
LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H]+) : 396,4).
Molécule A15
[000794] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à (a molécule 38 (10,00 g, 253,00 mmol), un solide blanc de la molécule A15 est obtenu .
Rendement : 10,00 g (80 %)
RMN *H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,51 (26H) ; 1,69-2,02 (4H) ; 2,08-2,53 (6H) ; 3,01-3,18 (4H) ; 3,39-3,58 (2H) ; 4,13-4, 18 (0,7H) ; 4,23-4,27 (0,3H) ; 7,70-7,78 (MH) ; 7,81-7,86 (0,3H) ; 8,00-8,04 (0,3H) ; 12,08 (1H).
LC/MS (ESI) : 496,3 (calculé ([M+H]+) : 496,4).
Exemple A16 : molécule A16
Molécule 39 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 36 et le Boc-l-amino-4,7, 10- trioxa-13-tridécane amine. [000795] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 36 (17,00 g, 48,08 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (18,49 g, 57,70 mmol), une huile jaune pâle de la molécule 39 est obtenue.
Rendement : 31,11 g (98 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,17-1,31 (24H) ; 1,37 (9H) ; 1,41-1,51 (2H) ; 1,54-1,67 (4H) ; 1,69-2,02 (4H) ; 2,08-2,29 (2H) ; 2,91-3,00 (2H) ; 3,01-3, 17 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,20 (0,65H) ; 4,26 (0,35H) } 6,29-6,82 (1H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,02 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 656,4 (calculé ([M+H]+) : 656,5).
Molécule 40 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 39 à l'acide chlorhydrique
[000796] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 39 (31,11 g, 47,43 mmol), une cire jaune de la molécule 40 est obtenue.
Rendement : 27 g (97 %)
(DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 18-1,31 (24H) ; 1,40-1,51 (2H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,70-2,04 (6H) ; 2,09-2,30 (2H) ; 2,78-2,89 (2H) ; 2,99-3,18 (2H) ; 3,33-3,58 (14H) ; 4,19 (0,65H) ; 4,27 (0,35H) ; 7,55-8,14 (4H).
LC/MS (ESI) : 556,3 (calculé ([M+H]+) : 556,5).
Molécule A16
[000797] La molécule 40 (26,40 g, 44,50 mmol) sous forme de chlorhydrate est solubilisée dans un mélange de DCM (350 mL) et d'une solution aqueuse de NaHC03 (350 mL). La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 150 mL). Les phases organiques sont combinées séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14, une résine jaune de la molécule A16 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 19,93 g (68 %)
RMN H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 18-1,30 (24H) ; 1,40-1,51 (2H) ; 1,55-1,67 (4H) ; 1 ,70-2,02 (4H) ; 2,07-2,45 (6H) ; 2,99-3, 18 (4H) ; 3,33-3,57 (14H) ; 4,19 (0,65H) ; 4,26 (0,351-1) ; 7,68 (0,65H) ; 7,78 (1 H) ; 8,02 (0,35H) ; 12,03 (1H).
LC/MS (ESI) : 656,3 (calculé ([M+H]+) : 656,5).
Exemple A17 : molécule A17
Molécule 41 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide (SPPS)
[000798] La molécule 41 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle [000799] À une solution de 4,7,10-trioxa-l,13-tridécanediamine (TOTA, 76,73 mL, 350 mmol) dans du DCM (350 mL) est ajoutée de la DIPEA (60,96 mL, 350 mmol). Puis cette solution est versée sur de la résine 2-chlorotrityle (47,30 g, 0,74 mmol / g) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 1.5 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (26 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 350 mL), du DMF (2 x 350 mL), du DCM (2 x 350 mL), de l'isopropanol (1 x 350 mL) et du DCM (3 x 350 mL) . L'ester g- méthylique de l'acide /V-Fmoc-L-glutamique (1,5 eq) puis la molécule 36 (1,5 eq) sont couplés en utilisant l'agent de couplage l-[bis(diméthylamino)methylène]-lH-l,2,3- triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1,5 équivalents) et la DIPEA (3 équivalents) dans un mélange DCM/DMF 1 : l.Un mélange DMF/morpholine 1 : 1 est utilisé pour l'étape de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée avec du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide ; le résidu est solubilisé dans du DCM (500 L) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de Na2C03 à 5 % (500 mL). Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et une huile jaune de molécule 41 est obtenue après séchage sous pression réduite.
Rendement : 15,95 g (65 %)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,16-1,31 (24H) ; 1,38-1,68 (6H) ; 1,68-2,37 (12H) ; 2,58 (2H) ; 3,01-3,17 (2H) ; 3,31-3,55 (14H) ; 3,58 (3H) ; 4,09-4,18 (0,7H) ; 4,18-4,29 (1H) ; 4,36-4,43 (0,3H) ; 7,62 (0,7 H) ; 7,86 (0,7H) ; 7,98 (0,3H) ; 8,23 (0,3H). LC/MS (ESI) : 699,4 (calculé ([M+H]+) : 699,5).
Molécule A17
[000800] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 41 (14,05 g, 20,10 mmol), une résine jaune de la molécule A17 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 7,70 g (48 %)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,17-1,31 (24H) ; 1,38-1,54 (2H) ; 1,54-1,68 (4H) ; 1,68-2,21 (7H) ; 2,21-2,36 (5H) ; 2,36-2,44 (2H) ; 3,01-3,16 (4H) ; 3,34-3,55 (14H) ; 3,57 (3H) ; 4,10-4,18 (0,7H) ; 4,18-4,30 (1H) ; 4,40 (0,3H) ; 7,60 (0,7H) ; 7,78 (1H) ; 7,85 (0,7H) ; 7,95 (0,3H) ; 8,22 (0,3H) ; 12,06 (1H).
LC/MS (ESI) : 799,5 (calculé ([M+H]+) : 799,5). Exemple A18 : molécule A18
Molécule 42 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et le Boc-l-amino- 4,7, l0-trioxa-13-tridécane amine.
[000801] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 18 appliqué à la molécule Al (44,80 g, 137,64 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (52,92 g, 165, 16 mmol), une huile orange de la molécule 42 est obtenue. Rendement : 85,63 g (99 %)
RMN 1 H (CDCIa, ppm) : 0,87 (3H) ; 1 ,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (2H) ; 1,70- 2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 3,16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H) ; 4,50-4,54 (0,8H) ; 4,68-5,10 (1H) ; 6,74 (0,2H) ; 7,19 (0,8H).
LC/MS (ESI) : 628,4 ; (calculé ([M + H]+) : 628,5).
Molécule 43 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 42 par l'acide chlorhydrique
[000802] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 42 (43,40 g, 69,12 mmol), un solide blanc de molécule 43 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration dans le diéthyléther, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation.
Rendement : 38,70 g (98 %)
RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3,16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4,16-4,22 (0,65 H) ; 4,25-4,30 (0,35H) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8, 10 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 528,4 ; (calculé ([M+H]+) : 528,4).
Molécule A18
[000803] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 43 (13,09 g, 24,8 mmol), une résine jaune de la molécule A18 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 8,53 g (55 %)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (3H) ; 1, 10- 1,39 (20H) ; 1,42-1,51 (2H) ; 1,57-1,67 (4H) ; 1,71-2,03 (4H) ; 2,09-2,32 (4H) ; 2,42 (2H) ; 3,01-3,17 (4H) ; 3,36-3,57 (14H) ; 4, 18-4,21 (0,65H) ; 4,24-4,28 (0,35H) ; 7,69 (0,65H) ; 7,80 (1H) ; 8,03 (0,35H) ; 12,04 (1H).
LC/MS (ESI) : 628,5 (calculé ([M+H]+) : 628,5). Exemple A19 : molécule A19
Produit obtenu par SPPS
[000804] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 41 et appliqué au TOTA, à la /V-Fmoc-L-Leucine, la /V-Fmoc-L-proline et à l'acide myristique, une huile orange de la molécule 44 est obtenue.
Rendement : 19,87 g (69 %)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 0,72-1,06 (9H) ; 1,09-1,42 (20H) ; 1,42-2,40 ( 17H) ; 2,80 (2H) ; 3,22-3,81 (16H) ; 4,25-4,61 (2H) ; 6,56-7,23 (2H).
LC/MS (ESI) : 641,5 ; (calculé ([M+H]+) : 641,5).
Molécule A19
[000805] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 44 (13,09 g, 204,42 mmol), 4,81 g du produit obtenu par purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol) est solubilisé dans un mélange de DCM (50 mL) et de THF (5,5 mL) puis lavé par une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL), une solution aqueuse de HCl 0,1 N (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de la molécule A19 est obtenue.
Rendement : 4,20 g
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,72-1,02 (9H) ; 1,08-1,34 (20H) ; 1,34-2,23 (14H) ; 2,23- 2,35 (3H) ; 2,42 (2H) ; 3,01-3, 17 (4H) ; 3, 17-3,66 ( 14H) ; 4,15-4,44 (2H) ; 7,53-8,23 (3H) ; 12,06 (1H).
LC/MS (ESI) : 741,5 ; (calculé ([M+H]+) : 741,5).
Exemple A21 : molécule A21
Molécule 46 : Produit obtenu par SPPS
[000806] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 41 et appliqué au TOTA, à la N-Fmoc-L-phénylalanine et à la molécule Al, une huile orange de la molécule 46 est obtenue et utilisée sans purification.
Rendement : 15,07 g (72 %)
RMN JH (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,42 (20H) ; 1,42-1,62 (2H) ; 1,62-1,99 (7H) ; 1,99-2,26 (3H) ; 2,72 (2H) ; 2,86 (2H) ; 2,94-3,72 ( 18H) ; 4,20-4,72 (2H) ; 6,63-7,37 (7H).
LC/MS (ESI) : 675,65 ; (calculé ([M + H]+) : 675,5). Molécule A21
[000807] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A19 appliqué à la molécule 46 (13,79 g, 20,43 mmol), un solide blanc de la molécule A21 est obtenu .
Rendement : 7,56 g (48 %)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,02-1,42 (21 H) ; 1,42-2,20 (10H) ; 2,23-2,38 (3H) ; 2,42 (2H) ; 2,78-3, 18 (6H) ; 3,23-3,59 (14H) ; 4,12-4,58 (2H) ; 7,10-7,30 (5H) ; 7,53-8,33 (3H) ; 12,08 (1H).
LC/MS (ESI) : 775,5 ; (calculé ([M+H]+) : 775,5).
Exemple A22 : molécule A22
[000808] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule A6 (22,15 g, 43, 19 mmol), une huile jaune de la molécule A22 est obtenu .
Rendement : 25,19 g (95 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,42-1,51 (33H) ; 1,51-2,05 (8H) ; 2,29 (2H) ; 2,41 (2H) ; 3,07 (4H) ; 3,38 (4H) ; 3,43-3,54 (8H) ; 7,72 ( 1H) ; 7,79 (1H) ; 12,03 (1H).
LC/MS (ESI) : 613,5 (calculé ([M+H]+) : 613,5).
Exemple A23 : molécule A23
Molécule 47 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol.
[000809] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 mL) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (Pt02, 1, 15 g, 6,61 mmol). Le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule 47 est obtenue après concentration sous pression réduite.
Rendement : 29,00 g (96 %)
(CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H).
Molécule 48 I Produit obtenu par oxydation de la molécule 47
[000810] À une solution de molécule 47 (29,0 g, 97, 13 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 mL/388 mL) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylammonium (16,90 g, 52,45 mmol), de l'acide acétique (150 mL, 2,62 mol) puis du KMnC (46,05 g, 291,40 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4.5 h au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution de HCl 6 N (20 mL). Du Na2SC>3 (53,90 g) est ajouté progressivement en maintenant la température à 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 mL) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 mL). Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCl à 10 % (20 mmL), de l'eau (2 x 200 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 48 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt).
Rendement : 28,70 g (94 %)
RMN *· H (CDCb, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52 (1H) ;
1,96 (1H) ; 2,14 (1H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 (1H) .
LC/MS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-H]’) : 311,3).
Malaajl£_ 2_L Produit obtenu par couplage entre la molécule 48 et la L-prolinate de méthyle.
[000811] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 48 (18,00 g, 57,59 m ol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol) dans le DCM (380 mL), une huile jaune de molécule 49 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en NaHCÜ3 (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCl à 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL) , puis séchage sur Na2SC>4, filtration et concentration sous pression réduite.
Rendement : 23,20 g (95 %)
-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,70-
1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M+H]+) : 424,4).
Molécule 50 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 49.
[000812] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 17 appliqué à la molécule 49 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de la molécule 50 est obtenue.
Rendement : 20,40 g (99 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,67-
1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ([M+H]+) : 410,4). Molécule 51 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 50 et le Boc-l-amino- 4,7,l0-trioxa-13-tridécane amine.
[000813] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 50 (8,95 g, 21,85 mmol) et au TOTA (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule 51 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, méthanol).
Rendement : 10,08 g (65 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,55- 1,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3,19 (2H) ; 3,34-3,58 ( 14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 712,6 (calculé ([M+H]+) : 712,6).
Molécule 52 : Produit obtenu par l'hydrolyse de la molécule 42 par l'acide chlorhydrique
[000814] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 51 (10,08 g, 14,16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 mL). La phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 mL), séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 52 sous forme d'amine neutre est obtenue.
Rendement : 8,23 g (95 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,69 (6H) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3, 19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,15-4,29 ( 1H) ; 7,70 (0,65H) ; 8,04 (0,3514).
LC/MS (ESI) : 612,5 (calculé ([M+H]+): 612,5).
Molécule A23
[000815] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 52 (15,40 g, 25,17 mmol), une huile jaune de la molécule A23 est obtenue.
Rendement : 15,19 g (85 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,76-0,91 ( 15H) ; 0,98-2,26 (32H) ; 2,29 (2H) ; 2,41 (2H) ; 2,98-3,18 (4H) ; 3,32-3,63 ( 14H) ; 4,15-4,29 ( 1H) ; 7,68 (0,7H) ; 7,78 ( 1H) ; 8,01 (0,3H) ; 12,02 (1H).
LC/MS (ESI) : 712,5 (calculé ([M+H]+) : 712,5). Exemple A26 : molécule A26
Molécule 55 : Produit obtenu par SPPS
La molécule 55 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (47,56 g, 0,74 mmol/g) .
Le greffage du premier acide aminé Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V), en présence de DIPEA (5,0 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.
Les couplages des acides aminés protégés F oc-Glu(OtBu)-OH (1,5 équivalents (x2)) et de la molécule Al ( 1,5 équivalents) sont effectués dans le DMF (10 V), en présence de HATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (2,0 équivalents par rapport à l'acide).
Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80: 20 (10 V).
Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 (10 V).
Après concentration sous pression réduite, deux co-évaporations sont effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane puis du diisopropyléther. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol). Une gomme incolore de molécule 55 est obtenu.
Rendement : 21,4 g (69 % sur 8 étapes)
RMN Ή (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,16-1,30 (20H) ; 1,34-1,41 (27H) ; 1,41-1,53
(2H) ; 1,67-2,33 ( 18H) ; 3,26-3,60 (2H) ; 4,09-4,44 (4H) ; 7,73 (0,65H) ; 7,85 (0,65H) ;
7,93-8,04 (1H) ; 8,17 (0,35H) ; 8,27 (0,35H) ; 12,64 (1H) .
LC/MS (ESI+) : 881,7 (calculé ([M+H]+) : 881,6).
Molécule 56 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 55 et la 2-phthalimido éthylamine.
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 55 (21,38 g, 24,26 mmol) et au chlorhydrate de la 2-phthalimido éthylamine (HCI«PhthalEDA, 6,60 g, 29,12 mmol) dans le DCM et en présence de DIPEA (5,07 mL, 29, 12 mmol), une mousse beige de la molécule 56 est obtenue sans purification.
Rendement : 25,56 g (100 %)
RMN ^ (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1 ,17-1,30 (20H) ; 1 ,34-1,41 (27H) ; 1,41-1,52
(2H) ; 1,56-2,32 (18H) ; 3, 18-3,69 (6H) ; 4,01-4,43 (4H) ; 7,64-8,30 (8H).
LC/MS (ESI) : 1053,8 ; (calculé ([M + H]+) : 1053,6).
Molécule A26 La molécule 56 (25,56 g, 24,26 mmol) est solubilisée dans une solution de éthylamine à 40 % dans le MeOH (242,5 mL, 2,38 mol) à 4 °C puis le mélange est agité à température ambiante pendant 5 h. De la silice est ajoutée au milieu réactionnel puis celui-ci est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dépôt solide, dichlorométhane, méthanol, NH3) pour donner la molécule A26 sous la forme d'une gomme jaune pâle. Ce produit est solubilisé dans du DCM (250 mL) puis la solution est lavée par une solution aqueuse de HCl à 10 %. La phase aqueuse est extraite par du DCM (100 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur [\la2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner le chlorhydrate de la molécule A26 sous la forme d'un solide blanc.
Rendement : 13,5 g (58 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,18-1,30 (20H) ; 1,34-1,42 (27H) ; 1,42-1,53 (2H) ; 1,66-2,02 (9H) ; 2,02-2,39 (9H) ; 2,79-2,91 (2H) ; 3,25-3,64 (4H) ; 4,08-4,46 (4H) ; 7,68-8,37 (7H).
LC/MS (ESI) : 923,8 ; (calculé ([M+H]+) : 923,6).
Exemple A27 : molécule A27
La molécule A27 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (24,00 g, 1,37 mmol/g).
Le greffage du premier acide aminé Fmoc-6-aminohexanoic acid ( 1,5 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V), en présence de DIPEA (2,5 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.
Les couplages de l'acide aminé protégé Fmoc-Glu-OMe (1,5 équivalents) et de l'acide palmitique ( 1,5 équivalents) sont effectués dans le DMF ( 10 V), en présence de HATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (1,5 équivalents par rapport à l'acide).
Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V).
Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 ( 10 V).
Après concentration sous pression réduite, deux co-évaporations sont effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane puis du toluène. Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Un solide blanc de molécule A27 est obtenu.
Rendement : 11,54 g (68 % sur 6 étapes)
RMN H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,35 (24H) ; 1,35-1,44 (2H) ; 1,50-1,70 (6H) ; 1,91-2,01 (1H) ; 2,14-2,40 (7H) ; 3,14-3,34 (2H) ; 3,75 (3H) ; 4,51-4,59 (1H) ; 6,53 (1H) ; 6,70 (1H).
LC/MS (ESI+ ) : 513,4 (calculé ([M+H]+) : 513,4). Partie B - Synthèse des co-polvaminoacides hydrophobes

Exemple B1 : co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol
[000816] Co-polvam Inoaclde Bl-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine et modifié à ses extrémités par la molécule Al .
[000817] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (34,74 g, 132 mol) est solubilisé dans du DMF anhydre (78 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'éthylène diamine (0,205 g, 3,41 mmol) est introduit rapidement et le milieu est agité à 0 °C.
[000818] Parallèlement, la molécule Al (2,26 g, 6,94 mmol) est solubilisée dans du DMF (44mL), puis du NHS (0,82 g, 7,12 mmol) et du DCC (1,47 g, 7,12 mmol) sont ajoutés successivement. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est filtré sur fritté. Le filtrat est alors ajouté sur la solution de polymère maintenue à 0 °C. Après 24 h, la solution est placée à température ambiante. Après 6 h d'agitation, le milieu réactionnel est coulé sur du diisopropyléther (IPE, 1,8 L). Le précipité est filtré sur fritté, lavé par de IΊRE (3 x 30 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.
Co-polyaminoacide B1
[000819] Le co-polyaminoacide Bl-1 est dilué dans de l'acide trifluoroacétique (TFA, 132 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (92,5 mL, 0,528 mol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de IRE (2 x 66 L) puis avec de l'eau (2 x 66 L) . Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (690 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 mL), la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 24,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0,050
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 6719 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol.
Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol
[000820] Co-oolvaminoaclde B2-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexaméthylènediamine.
[000821] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (30,0 g, 114 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (67 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexaméthylènediamine (0,442 g, 3,8 mmol) est introduit rapidement. Après 23 h d'agitation à 0 °C, une solution de HCl 4 M dans le dioxane (4,7 mL, 18,8 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est coulé en 5 min sur un mélange de méthanol (94 mL) et d'IPE (375 mL). Le précipité est filtré sur fritté, lavé par de IΊRE (2 x 70 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.
G0008221 Co-oolvamlnoaclde B2-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique.
[000823] À une solution d'acide stéarique (0,851 g, 2,99 mmol) dans du DMF (20 mL) à 0 °C est ajouté du HATU (1,484 g, 3,89 mmol ) et de la DIPEA (1,166 g, 9,02 mmol) . La solution est ensuite introduite sur une solution de co-polyaminoacide B2-1 (10,0 g) et de triéthylamine (TEA, 0,309 g, 3,04 mmol) dans du DMF (110 mL) à 0 °C, et le milieu est agité pendant 18 h entre 0 °C et température ambiante. Du dichlorométhane (390 mL) est ajouté, la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0, 1 N (3 x 190 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (2 x 190 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 190 mL) puis de l'eau (190 mL). Le milieu est ensuite coulé sur de GIRE ( 1,4 L). Le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de IΊRE (2 x 100 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.
Co-polyaminoacide B2
[000824] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B2-2 (8,80 g, 36,5 mmol), un poly-L- glutamate de sodium modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique est obtenu.
Extrait sec : 17,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 30
D'après la RMN 1H : i = 0,0657
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 5174 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol.
Exemple B3 : co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol
Co-polvamlnoaclde B3-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000825] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,765 g, 12,73 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (80,0 g, 304 mmol), le co-polyaminoacide B3-1 est obtenu .
Co-polvaminoaclde B3-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A2.
[000826] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B3-1 (30,0 g, 5,56 mmol) et à la molécule A2 (7,94 g, 12,24 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A2 est obtenu.
Co-polyaminoacide B3
[000827] À une solution du co-polyaminoacide B3-2 (36,6 g, 133,5 mmol) dans du N,N- diméthylacétamide (DMAc, 146 mL) est ajouté du palladium sur alumine 5 % (7,3 g), puis la solution est placée à 60 °C sous 10 bar d'hydrogène. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis sur filtre PTFE 0,2 pm. Le filtrat est alors placé sous agitation avant d'y ajouter au goutte-à-goutte de l'eau (1,4 L) préalablement acidifié à pH 2 avec une solution de HCl 1 N (14 mL). Après une nuit, le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de l'eau (4 x 110 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.
[000828] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,09 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 IM (121 mL). Après solubilisation, la solution est basifiée par ajout de soude 1 N (26 mL) jusqu'à obtenir un pH de 12. Après 2 h, la solution est neutralisée par ajout de solution d'HCI 1 N (28 mL). La concentration théorique est ajustée à 12 g/L théorique par addition d'eau (650 mL) et d'éthanol (1040 mL) puis la solution est filtrée sur filtre charbon R53SLP (3M) à un débit de 12 mL/min, puis sur filtre PES 0,2 pm. La solution est alors purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 21,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN *H) : 24
D'après la RMN -l : i = 0,0808
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 4948 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol.
Exemple B4 : co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol
Co-polvamlnoadde B4-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000829] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation d u co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (1,644 g, 27,35 mmol) et au y-benzyl-
L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B4-1 est obtenu .
Co-polvaminoadde B4-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3.
[000830] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B4-1 (10,0 g, 3,12 mmol) et à la molécule A3 (4,412 g, 6,26 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.
Co-polyaminoacide B4 [000831] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B4-2 (12,0 g, 37,3 mmol), un poly-L- glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.
Extrait sec : 21,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 14
D'après la RMN 1H : i = 0, 134
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 3464 g/mol .
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol.
Exemple B5 : co-polyaminoacide B5 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
Co-polvamlnoadde B5-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000832] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,95 g, 15,83 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B5-1 est obtenu.
Co-oolvaminoadde B5-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3.
[000833] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B5-1 (20,0 g, 3,71 mmol) et à la molécule A3 (5,233 g, 7,42 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.
Co-polyaminoacide B5
[000834] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B5-2 (15,6 g, 55,93 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.
Extrait sec : 27,4 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,077
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 4956 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol. Exemple B6 : co-polyaminoacide B6 : poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mo
ICo-polvaminoaride B6-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000835] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,951 g, 15,83 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B6-1 est obtenu .
Co-polvaminoadde B6-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A4.
[000836] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B6-1 (20,0 g, 3,71 mmol) et à la molécule A4 (6,649 g, 8,74 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A4 est obtenu.
Co-polyaminoacide B6
[000837] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B6-2 (19,7 g, 69,47 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A4 est obtenu.
Extrait sec : 28,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,0812
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B6 est de 5135 g/mol .
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol.
Exemple B9 : co-polyaminoacide B9 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A7 dont les chaînes latérales sont déprotégées et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol
Co-polvamlnoadde B9-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000838] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,96 g, 15,94 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B9-1 est obtenu . Co-poivaminoaci e B9-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7.
[000839] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B9-1 (25,0 g, 4,64 mmol) et à la molécule A7 (10,49 g, 9,27 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7 est obtenu.
Co-polvaminoacicfe B9-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7 dont les chaînes latérales sont déprotégées.
[000840] Le co-polyaminoacide B9-2 ( 18,6 g) est solubilisé dans du TFA (100 mL). Après 2 h sous agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite.
Co-polyaminoacide B9
[000841] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B9-3 (18,0 g, 59,0 mmol), un poly-L- glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A7 est obtenu .
Extrait sec : 21,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : 1 = 0,0833
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B9 est de 5776 g/mol .
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol .
Exemple B13 : Co-polyaminoacide B13 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol
Co-polvamlnoaclde B13-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000842] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (4,76 g, 15,94 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1900 mmol), le co-polyaminoacide B13-1 est obtenu .
Co-oolvaminoacide B13-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule Ai l.
[000843] À une solution de co-polyaminoacide B13-1 (12,0 g) dans du DMF (40 mL) à 0 °C sont successivement ajoutés une solution de molécule Ai l (5,88 g, 6,67 mmol) dans du DMF (20 mL), de la /V-oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 0,82 g, 7,34 mmol), du N- (3-dimethylaminopropyl)-/\/'-ethylcarbodiimide (EDC) (1,66 g, 8,68 mmol), puis de la DIPEA (0,97 mL, 5,56 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 16 h et à 20 °C pendant 2 h. Du dichlorométhane (150 mL) est ajouté et la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0,1 N (6 x 75 mL), séchée sur Na2S04 puis filtrée. La phase organique est ensuite coulée sur de GIRE (600 mL), puis laissée au repos pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de GIRE (2 x 150 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C.
Co-polvaminoacide B13-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés
[000844] Le co-polyaminoacide B13-2 est solubilisé dans du TFA (60 mL), et la solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur du diisopropyléther sous agitation (600 mL). Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec de GIRE et séché sous pression réduite.
Co-polyaminoacide B13
[000845] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B13-3 (14,5 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule Ail dont les esters sont déprotégés est obtenu.
Extrait sec : 18,0 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,079
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B13 est de 5194 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol
Exemple B14 : Co-polyaminoacide B14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol
Co-polvamlnoadde B14-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000846] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (4,76 g, 15,94 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1900 mmol), le co-polyaminoacide B14-1 est obtenu .
Co-polvaminoacide B14-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12
[000847] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué à la molécule A12 (2,67 g, 1,43 mmol) et au co- polyaminoacide B14-1 (3,5 g), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 est obtenu.
Co-polvamlnoaclde B14-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés
[000848] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B13-3 appliqué au co-polyaminoacide B14-2, un poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés est obtenu .
Co-polyaminoacide B14
[000849] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B14-3 (1,97 g), sous atmosphère d'hydrogène ( 1 atm, 48 h, 65 °C), un poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés est obtenu .
Extrait sec : 13,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN XH : i = 0,072
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B14 est de 6537 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol
Exemple B15 : Co-polyaminoacide B15 - Acide butyltetracarboxylique substitué par la molécule A13 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol
Molécule A13
i = 0, 182, DP (n) = 5,5
Molécule 31 Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine.
[000850] Une solution de BocEDA (12,00 g, 74,9 mol) dans du DMF (12 mL) est préparée. Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (78,87 g, 300,0 mmol) est solubilisé dans du DMF ( 165 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à -10 °C, puis la solution de BocEDA est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 4 h puis une solution de HCl dans le 1,4-dioxane (3,33 M, 19,8 mL, 65,34 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante puis la solution est coulée sur une solution MeOH/IPE (245 mL/990 mL) refroidie par un bain de glace. Après 62 h d'agitation à température ambiante, le précipité blanc est filtré sur fritté, lavé par de GIRE (2 x 160 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.
RMN (DMSO-d6, ppm) : 1,35 (9H) ; 1,70 - 2, 10 (10H) ; 2,26 - 2,65 (10H) ; 2,85 - 3,18 (4H) ; 3,85 (1H) ; 4,14 - 4,42 (4H) ; 4,87 - 5,24 (10H) ; 6,34 - 6,86 (1H) ; 7,11 - 7,56 (25H) ; 7,90 - 8,44 (7H) ; 8,69 ( 1H).
DP (estimé d'après la RMN XH) : 5,0
[000851 ] La masse molaire moyenne calculée de la molécule 31 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1292,9 g/mol.
Molécule 32 : Produit obtenu par couplage de la molécule 31 et de la molécule Al . [000852] La molécule 31 (10,0 g, 7,73 mmol) est solubilisé dans un mélange de DCM (90 mL) et de DIPEA (1,585 g, 9,32 mmol) à 0 °C. À cette solution sont ajoutés successivement du HOPO (1,242 g, 11,18 mmol), de la molécule Al (3,335 g, 10,25 mmol) et de l'EDC (2,141 g, 11,17 mmol). Après une nuit sous agitation, le milieu réactionnel est lavé deux fois avec une solution de HCl 0,1 N (2 x 100 mL), deux fois avec une solution aqueuse à 5 % en Na2CÛ3 (2 x 100 mL) puis avec une solution saturée de NaCI (100 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans du DCM (30 mL) et la solution est coulée sur de l'alcool isopropylique (600 mL) sous agitation à 0 °C. Le précipité formé est récupéré par filtration sous vide puis séché sous vide à 30 °C.
Rendement : 7,58 g (62 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06 - 2,76 (58, 6H) ; 3,06 - 4,45 (12, 4H) ; 4,88 - 5,25 (10, 8H) ; 5,72 - 8,40 (34, 4H).
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5,4
[000853] La masse molaire moyenne calculée de la molécule 32 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1651,6 g/mol.
Molécule A13
[000854] Après solubilisation de la molécule 32 (5,93 g, 3,59 mmol) dans du DCM (40 mL), la solution est refroidie à 0 °C et du TFA (40 mL) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis est concentré à sec sous pression réduite à température ambiante. Le résidu est repris dans du DCM (120 mL) et lavé avec une solution aqueuse de tampon carbonate à pH 10,4 (3 x 240 mL) puis par une solution aqueuse HCl 0,1 N (2 x 240 mL). La solution organique est séchée sur a2S04, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A13 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.
Rendement : 5,17 g (91 %)
RMN *H (TFA-d, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06 - 1,46 (20H) ; 1,46 - 1,68 (2H) ; 1,68 - 2,81 (28H) ; 3, 13 - 4,59 (12, 5H) ; 4,83 - 5,25 (11H) ; 7,02 - 9,13 (37H)
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5,5
[000855] La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1609,8 g/mol.
[000856] Co-oolvamtnoacide B15-1 : La molécule A13 (3,47 g, 2,16 mmol) est solubilisée dans du DCM (17 mL) puis est ajouté successivement à 0 °C de l'acide butyltétracarboxylique (BTCA, 115 mg, 0,49 mmol), du HOPO (275 mg, 2,48 mmol), de la DIPEA (377 pL, 2,16 mmol) puis de l'EDC (473 mg, 2,47 mmol). Après une nuit d'agitation à 0 °C, le milieu réactionnel est coulé sur du MeOH (220 mL) sous agitation à 0 °C. Après une nuit, le précipité blanc est récupéré par filtration sous vide, trituré avec du MeOH froid puis séché sous vide à 30 °C.
Co-polyaminoacide B15
[000857] Une solution du co-polyaminoacide B15-1 (2,33 g, 0,362 mmol) dans du DMAc (33 mL) est placée sous une atmosphère ( 1 atm) d'hydrogène en présence de palladium sur alumine à 5 % (465 mg) puis la solution est chauffée à 60 °C. Après une nuit, la solution est refroidie, filtrée sur célite® puis le filtrat est coulé sur une solution à 15 % en NaCI à pH 2 (500 mL). Après une nuit, le précipité est filtré sur fritté puis lavé deux fois avec une solution à 15 % en NaCI (2 x 8 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (70 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 25,8 mg/g
pp ) : 0,90 (10, 2H) ; 1, 18 - 1,46 (68H) ; 1,53 - l.,9 (6,8H) ; 1,86 - 3,04 (101, 2H) ; 3, 17 - 3,80 (20, H) ; 4,19 - 4,68 (22, 1H)
DP (estimé d'après la RMN ^) : 5,5
D'après la RMN ^ : I = 3,4
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B15 est de 4261,3 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol.
Exemple B16 : Co-polyaminoacide B16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A14 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol
Co-polvamlnoacide B16-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par le l-amino-4,7, 10-trioxa-13-tridécane amine (TOTA).
[000858] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué au TOTA (13,96 g, 63,37 mmol) et au y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (400,0 g, 1519 mmol), le co-polyaminoacide B16-1 est obtenu. Co-polyaminoacide B16
[000859] À une solution de molécule A14 (6,74 g, 13,5 mmol) dans du DMAc (38 ml_) sont successivement ajoutés du HOPO (1,65 g, 14,8 mmol), et de l'EDC (3,36 g, 17,6 mmol).
[000860] À une solution de co-polyaminoacide B16-1 (30,0 g) dans du DMAc (113 mL) à température ambiante sont successivement ajoutés de la DIPEA (1,90 mL, 13,5 mmol) puis la solution de la molécule A14 préalablement préparée.
[000861] Après 24 h d'agitation à température ambiante, du DMAc (82 mL) est ajouté et la solution est placée à 60 °C sous 10 bar d'hydrogène en présence de palladium sur alumine 5 % (7,0 g). Après 17 h de réaction, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis sur filtre PTFE 0,2 pm.
[000862] Le filtrat est alors placé sous agitation, puis sont ajoutés successivement au goutte-à-goutte une solution de carbonate de sodium à 300 g/L (46 mL) puis de l'acétone (275 mL). Après 3 h, le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de l'acétone (3 x 70 mL) et séché sous pression réduite.
[000863] Après avoir solubilisé le solide obtenu dans de l'eau (1,3 L) puis dilué avec de l'éthanol (0,7 L), la solution est basifiée par ajout de soude 10 N (13 mL) jusqu'à obtenir un pH de 13. Après 3 h d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée par ajout de solution d'HCI 1 N (190 L) puis la solution est filtrée sur filtre charbon R53SLP (3M), puis sur filtre PES 0,2 pm. La solution est alors purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec : 21,4 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,078
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B16 est de 4761 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol .
Exemple B17 : Co-polyaminoacide B17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol
Co-oolvaminoaclde B17-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000864] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylènediamine (4,77 g, 79,37 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1899 mmol), le co-polyaminoacide B17-1 est obtenu .
Co-polyaminoacide B17
[000865] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (15,0 g) et la molécule A15 (3,45 g) avec une étape de saponification à pH 12 pendant 50 min, le co-polyaminoacide B17 est obtenu.
Extrait sec : 20,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN : i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B17 est de 4237 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol
Exemple B18 : Co-polyaminoacide B18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A16 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3150 g/mol
Co polvamlnoacide B18-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.
[000866] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylènediamine (4,74 g, 78,89 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (498,4 g, 1893 mmol), le co-polyaminoacide B18-1 est obtenu .
Co-polyaminoacide B18
[000867] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (14,0 g) et la molécule A16 (4,26 g), le co-polyaminoacide B18 est obtenu.
Extrait sec : 9,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,075
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B18 est de 4839 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3150 g/mol Exemple B19 : Co-polyaminoacide B19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A17 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol
[000868] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (20,39 g) et la molécule A17 (7,553 g), le co-polyaminoacide B19 est obtenu.
Extrait sec : 18,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN !H : i = 0,066
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B19 est de 4936 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol
Exemple B20 : Co-polyaminoacide B20 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A18 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol
[000869] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (12,45 g) et la molécule A18 (3,56 g), le co-polyaminoacide B20 est obtenu.
Extrait sec : 16,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,075
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B20 est de 4784 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol
Exemple B21 : Co-polyaminoacide B21 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A19 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol
[000870] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (12,16 g) et la molécule A19 (4, 16 g), le co-polyaminoacide B21 est obtenu.
Extrait sec : 26,4 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 24
D'après la RM 0,077 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 5023 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol
Exemple B23 : Co-polyaminoacide B23 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A21 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3350 g/mol
[000871] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 ( 18,68 g) et la molécule A21 (7,03 g), le co-polyaminoacide B23 est obtenu.
Extrait sec : 23,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,080
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B23 est de 5140 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3350 g/mol
Exemple B24 : co-polyaminoacide B24 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2300 g/mol
Co-polvamlnoaclde B24-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la molécule 4 et modifié à ses extrémités par la molécule Al .
[000872] À une suspension de molécule 4 (9,92 mmol) dans du DMF anhydre (80 mL) refroidie à 0 °C est ajoutée rapidement une solution de y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (26, 11 g, 99,2 mmol) dans du DMF anhydre (20 L) à 0 °C. Après 24 h d'agitation à 0 °C, une solution fraîchement préparée de molécule Al (16, 1 g, 49,6 mmol), de HATU ( 18,9 g, 49,6 mmol) et de DIPEA (8,64 mL, 49,6 mmol) dans du DMF (80 mL) est ajoutée au milieu et le mélange est agité entre 0 °C et 25 °C pendant 3,5 h. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 100 mL), de l'isopropanol (1 x 100 mL) et du DCM (3 x 100 mL). La résine obtenue est ensuite traitée avec un mélange DCM/HFIP 80 : 20 (120 L). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du DCM (3 x 100 L). Les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner le co-polyaminoacide B24-1
Co-polyaminoacide B24
[000873] Par un procédé similaire à celui utilisé pour l'étape d'hydrogénation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B24-1 (27,4 g), avec une étape de saponification à pH 12 pendant 50 min mais sans l'étape de carbofiltration, le co- polyaminoacide B24 est obtenu.
Extrait sec : 14,1 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 14
D'après la RMN 1H : i = 0, 143
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B24 est de 2899 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2300 g/mol.
Exemple B25 : co-polyaminoacide B25 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A22 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3050 g/mol
[000874] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (30,0 g) et la molécule A22 (8,56 g) en utilisant une quantité quatre fois plus importante de solution de carbonate de sodium à 300 g/L pour précipiter le polymère après l'étape d'hydrogénolyse, le co- polyaminoacide B25 est obtenu.
Extrait sec : 23,7 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 24
D'après la RM 0,074
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B25 est de 4743 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3050 g/mol
Exemple B26 : Co-polyaminoacide B26 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A23 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol
[000875] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B25 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (25,78 g) et la molécule A23 (8,27 g), le co-polyaminoacide B21 est obtenu.
Extrait sec : 11,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,073
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 4902 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol Exemple B27 : Co-polyaminoacide B27 - Acide butyltétracarboxylique substitué par la molécule A24 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol
Molécule A24
i = 0,21, DP (n) = 4,75
Molécule 53 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate
/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine puis cappé avec la molécule 2.
Une solution de BocEDA (12,00 g, 74,9 mmol) dans du DMF (12 mL) est préparée. Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (78,87 g, 300,0 mmol) est solubilisé dans du DMF ( 165 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à -10 °C, puis la solution de BocEDA est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis sont introduits successivement du DMF (100 L), la molécule 2 (26,73 g, 89,88 mmol), HOPO (9,99 g, 89,88 mmol) et EDC (17,23 g, 89,88 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 1 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 2 h puis à 20 °C pendant 16 h. Il est ensuite coulé sur une solution de 2- propanol/FhO 1 : 1 (10 V) sous agitation. Après 3 h, le précipité blanc est filtré sur fritté, lavé avec un mélange de 2-propanol/H20 1 : 1 (2 x 360 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.
Rendement : 70 g (71 %)
ppm) : 0,99 (3H) ; 1,34-1,59 ( 16H) ; 1,68-2,85 (36H) ; 3,52-3,62 (2H) ;
3,79-3,99 (4H) ; 4,70-4,92 (5,75H) ; 5,20-5,38 (9,5H) ; 7,36-7,52 (23,75H).
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 4,75
La masse molaire moyenne calculée de la molécule 53 est de 1481,0 g/mol. Molécule A24
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A13 appliqué à la molécule 53 (34,00 g, 22,96 mmol), un solide blanc de la molécule A24 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.
Rendement : 29,40 g (90 %)
RMN H (TFA-d, ppm) : 1,00 (3H) ; 1,35-1,61 (16H) ; 1,79-1,93 (2H) ; 2,05-2,90 (25H) ; 3,53-3,65 (2H) ; 3,79-4,02 (4H) ; 4,74-4,94 (5,75H) ; 5,20-5,43 (9,5H) ; 7,32-7,58 (23, 75H).
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 4,75
La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1417,2 g/mol.
Co-polvamlnoadde B27-1 : Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A24 (11,9 g, 8,40 mmol) et au BTCA (0,41 g, 1,75 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après séchage à 30 °C sous pression réduite.
Co-polyaminoacide B27
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B15 appliqué au co-polyaminoacide B27-1 (9,31 g, 1,64 mmol), sous pression d'hydrogène (6 bar) et avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B27 est obtenu.
Extrait sec : 19,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 4,75
D'après la RMN 1H : i = 3,7
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B27 est de 4085,8 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol .
Exemple B28 : Co-polyaminoacide B28 - Acide tricarballylique substitué par la molécule A25 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2200 g/mol Molécule A25
i = 0,19, DP (n) = 5,15
Molécule 54 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate
/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine puis cappé avec la molécule Al . Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 53 appliqué à la BocEDA (6,00 g, 37,45 mmol), au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (39,44 g, 150,00 mmol) et à la molécule Al ( 14,63 g, 44,94 mmol), un solide blanc de molécule 54 est obtenu.
Rendement : 23,71 g (40 %)
RMN H (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,12-2,76 (57, 6H) ; 3,06-4,50 (12, 15H) ; 4,90-5,25 (10, 3H) ; 5,91-8,49 (32, 9H).
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5,15
La masse molaire moyenne calculée de la molécule 54 est de 1596,8 g/mol.
Molécule A25
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A13 appliqué à la molécule 54 (23,29 g, 14,59 mmol), un solide translucide de la molécule A25 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.
Rendement : 19,08 g (85 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,17-1,32 (20H) ; 1,48-1,63 (2H) ; 1,69-2,78 (29, 6H) ; 3,15-4,40 (12,15H) ; 4,89-5,18 ( 10, 3H) ; 7,06-9,13 (31, 9H).
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5,15
La masse molaire moyenne calculée de la molécule A25 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1533,1 g/mol.
Co-oolvaminoacide B28-1 : Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A25 (3,93 g, 2,56 mmol) et à l'acide tricarballylique (TCA, 125,2 mg, 0,71 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après séchage à 30 °C sous pression réduite.
Co-polyaminoacide B28
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B15 appliqué au co-polyaminoacide B28-1 (2,98 g, 0,65 mmol) et avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B28 est obtenu.
Extrait sec : 25,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5,15
D'après la RMN 1H : i = 3,0
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B28 est de 3559,2 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 2200 g/mol .
Exemple B29 : Co-polyaminoacide B29 - 4,7,10-trioxa-l,13-tridécanediamine (TOTA) substitué par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol
Co-polvaminoadde B29-1 : À une solution de la molécule A12 (3,70 g, 1,98 mmol) dans le chloroforme (31 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du HOBt (304 mg, 1,98 mmol) et du 4,7,10-trioxa-l,13-tridécanediamine (TOTA, 208 mg, 0,94 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis EDC (380 mg, 1,98 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0.1 N (2 x 28 mL) et la phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans du CHCb (40 mL) et la solution est ajoutée goutte-à-goutte sur de IΊRE (400 L) sous agitation. La suspension est placée dans un bain de glace sans agitation pendant 17 h. La suspension est centrifugée à 3200 rpm pendant 10 min à 25°C. Le surnageant incolore est éliminé et le solide obtenu est concentré sous pression réduite. Rendement : 4,59 g (quant.)
RMN Ή (CDCb, ppm) : 0,88 (12H) ; 1, 12-1,58 (192H) ; 1,58-2,17 (48H) ; 2,17-2,62 (44H) ; 3,08 (2H) ; 3, 13-3,38 (6H) ; 3,48 (4H) ; 3,53-3,66 (12H) ; 3,74-3,83 (4H) ; 3,92 (2H) ; 4,00-4, 12 (4H) ; 4,12-4,33 (10H) ; 4,37 (2H) ; 6,72-6,84 (4H) ; 7,06 (2H) ; 7,31 (2H) ; 7,52 (2H) ; 7,82 (2H) ; 7,94 (2H) ; 8,57-8,69 (4H).
Co-polyaminoacide B29
La molécule B29-1 (3,67 g, 0,93 mmol) est solubilisée dans du TFA (11,5 mL) et la solution est agitée à température ambiante pendant 6 h. La solution est coulée au goutte-à-goutte sur de I'IRE ( 18 mL) à 5 °C puis de l'eau (18 mL) est ajoutée. La suspension est placée dans un bain de glace sous agitation pendant 15 h. La suspension est filtrée et triturée avec de GIRE (10 mL) et de l'eau (2 x 10 mL). Le résidu est séché sous pression réduite puis solubilisé dans une solution de NaOH 1 N (56 mL) avec ajout régulier de NaOH 1 N pour maintenir le pH à 7. La solution est diluée à 20 g/L théorique avec de l'eau puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 8.0 mg/g
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B29 est de 3520 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2000 g/mol .
Exemple B30 : Co-polyaminoacide B30 - Acide tricarballylique substitué par la molécule A26 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2100 g/mol
Co-polvamlnoadde B3Q-1 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A26 ( 10,87 g, 11,33 mmol) et à l'acide tricarballylique (TCA, 0,605 g, 3,43 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après 2 précipitations consécutives du produit en solution dans le DMF dans un mélange HzO/MeCIM 50: 50 ( 10V), filtration, trituration avec un mélange FhO/MeCN 50 : 50 puis séchage sous pression réduite à 30 °C.
Co-polyaminoacide B30
Le co-polyaminoacide B30-1 (8,53 g, 2,95 mmol) est solubilisé dans du TFA (30 mL), et la solution est agitée pendant 3 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur de l'eau sous agitation (300 mL). Après 1 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec de l'eau et séché sous pression réduite. Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (350 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 l\l. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 28,8 mg/g
La masse molaire du co-polyaminoacide B30 est de 2585 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2100 g/mol .
Exemple B31 : Co-polyaminoacide B31 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A27 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3800 g/mol Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (28,6 g) et la molécule A27 (6,799 g), le co- polyaminoacide B31 est obtenu.
Extrait sec : 20,5 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN 1H : i = 0,075
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B31 est de 4591 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3800 g/mol
PARTIE C : COMPOSITIONS
[000876] Le glucagon utilisé est du glucagon humain issu d'un processus de synthèse peptidique. Il provient de la société Bachem (référence 4074733).
Exemple Cl : Solution de Glucagon à 2 ma/mL
[000877] Dans un tube Falcon de 50 mL est introduit 94,7 mg de glucagon DS en poudre suivi de 45 L d’une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N contenant 2 mg/mL de L- methionine. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C2 : Solution de Glucagpsi à 4 mo/ml
[000878] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml puis 40 mL de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,006 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple CAO : Prépara iaD_d/u ^oLutlon-de giu.c.aQori à l_mq/ml et 9 sQsnL ièieïÉ& co-polvamlnoacldes de l’Invention, un tampon phosphate (2 mM) et de la glycérine à PH
L
[000879] Dans un flacon contenant des solutions concentrées d'excipients (phosphate, glycérol (pour obtenir 300 mosmole/kg dans la formulation finale)) et potentiellement des additifs (m-crésol, citrate), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pM). [000880] Le mélange équivolumique de cette solution avec la solution de glucagon fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple Cl, conduit aux compositions finales CAI à CA68 contenant 1 mg/ml de glucagon. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau 1.
[000881] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide (par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0,2 mg/ml). L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la pharmacopée européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.
Tableau 1 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide contenant du tampon phosphate (2 mM) et 1 mg/mL de L-méthionine.
Exemple CBO ; Préparation d'une solution de olucaaon à 2 mo/ml et contenant différents so-polyaminoacides de l'invention, un tampon hosphate (2 mM). 1 mq/ml de L-méthionine et de la glycérine à PH 7.2.
[000882] De manière analogue à l'exemple CAO, des compositions de glucagon à 2 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides, du glycérol (pour obtenir 300 mOsmoles/kg dans la formulation finale), un tampon phosphate (2 mM) et des additifs sont préparées. Elles sont présentées dans le tableau 2 suivant :
Tableau 2 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 2 mg/mL à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide contenant du tampon phosphate (2 M) et 1 mg/mL de L-méthionine.
SUIVI DE LA STABILITE PHYSIQUE DES COMPOSITIONS
[000883] Les compositions précédemment préparées ont été transférées dans des cartouches (easy-to-fill de OMPI de 3 ml - Ref P40B4100.3250) à raison de 1 mL par cartouche et placées en conditions statiques à 37 °C.
[000884] L'inspection visuelle des échantillons placés en conditions statiques à 37 °C est effectuée à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 semaines à 37 °C afin de détecter l'apparition de particules visibles, de fibrilles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir pour respecter les recommandations de la pharmacopée Européenne. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non stable. Stable signifie donc qu'au jour de l'inspection au moins la moitié des échantillons étaient dépourvus de particules, de fibrilles ou d'une turbidité. [000885] Les résultats des inspections visuelles sont reportés dans le tableau suivant.
[000886] L'étude des stabilités physiques des compositions des exemples CAI, CA6, CA8, CA9 ,CA13 et CA61 à CA68 décrites dans le tableau 3 ci-dessous a été menée sur des volumes de 1 ml de composition dans des cartouches de contenance de 3 ml (OMPI - ref : P40B4100.3250). Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL n'est stable que 2 jours à 37 °C.
Tableau 3 : Stabilité physiques à 37 °C de compositions de co-polyaminoacides en cartouche.
[000887] Les compositions selon l'invention présentent une stabilité physique à 37 °C en conditions statiques en cartouche supérieure à deux semaines à 37 °C. L'addition de co-polyaminoacide permet de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre alors que le glucagon en solution à pH acide n'est stable que quelques jours à 37 °c (2 jours).
RESULTATS DES OBSERVATIONS VISUELLES AU MELANGE ET DES MESURES DE FIBRILLATION PAR THT
Principe
[000888] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon.
[000889] L'essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsqu'elle se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal. BioChe . 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284).
[000890] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.
Conditions expérimentales
[000891] Chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 40 pM.
[000892] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puit d'une plaque 96 puits puis 2,7 pL de solution concentrée de ThT a été introduite. Chaque composition a été analysée en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition.
Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (Xenius XC, SAFAS). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.
[000893] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.
[000894] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.
[000895] Le lag time est déterminé graphiquement, en prenant le temps où la tangente à la phase linéaire de croissance coupe l'axe des abscisses.
[000896] La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.
[000897] Les résultats de temps de latence obtenus sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous. Par comparaison, dans ces conditions, le glucagon seul est insoluble en solution à pH physiologique et la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL montre un temps de fibrillation de 0,5 h environ.
Tableau 4 : Mesure du temps de latence de compositions de co-polyaminoacides.
[000898] Les compositions contenant des co-polyaminoacides permet d'augmenter le temps de latence par rapport à la solution de glucagon seul à pH acide qui n'est stable que quelques minutes dans ces conditions de mesures. L'ajout de sel et éventuellement de zinc permet d'augmenter la stabilité, en particulier pour les composés B2, B23, B26 et B29.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon humain ;
b) un co-polyaminoacide constitué d'unités glutamiques ou aspartiques chosi parmi les copolyaminoacides de formules I telle que définie ci-dessous :
[Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]j'
Formule I
Dans laquelle :
- j > 1 ; 0 < j' < n'I ; k > 2 ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]i< linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles.
- ledit radical ou spacer Q[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,
- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique,
- ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG et alors j' = n'I et n'I est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit radical ou spacer Q[— *]i< est choisi prmi les radicaux de formule II :
Q[~ *]k = ([Q']q)[-*]k
Formule II
Dans laquelle 1< q < 5
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits radicaux Q' identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VII suivantes, pour former Q[— *]k Formule III
Dans laquelle 1 < t < 8 par un radical de formule IV : Formule IV
Dans laquelle :
Au moins un des ui" ou u2" est différent de 0.
Si ui" ¹ 0 alors ui' ¹ 0 et si u2" ¹ 0 alors u2' ¹ 0,
ui' et u2' sont identiques ou différents et,
2 < u < 4,
0 < ui' < 4,
0 < ui" < 4,
0 < u2' < 4
0 < u2" < 4 ,
par un radical de formule V :
, (CH ^r Fc— <
* - Fc - [CH2| - C CHH
\[CH2|-f c.—
Formule V
Dans laquelle : v, v' et v" identiques ou différents, sont des entiers > 0, et v + v' +v" < 15, par un radical de formule VI :
Formule VI
Dans laquelle :
wi' est différent de 0,
0 < w2" < 1,
wi < 6 et wi'< 6 et/ou W2 £ 6 et w2'< 6
avec Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent
-N=,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide,
4. Composition selon selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-après : Formule X dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VII" :
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': O
*_lLr G_! N3_* Formule XI *— NH— G— NH— * Formule C
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
* - NH -†’ - [NH - ]*
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH', VIII" ou VIH"'
Formule VIII' Formule VIH" Formule VIII'
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Formule IX;
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
A, Ai, A2 et AB identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
» Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 £ x < 11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG,
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ; lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :
formule XXXb dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :
Formule XXXa dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,
• Q et -Hy ont les significations données ci-dessus.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :
formule XXXb dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
• Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa ou XXXb dans lesquels le co- polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et
5 mg/mL.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un composé polyanionique.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un sel de zinc.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale.
15. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est choisie dans le groupe constitué par l'exenatide, le liraglutide, le lixisenatide, l'albiglutide et le dulaglutide, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, caractérisée en ce que la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
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