JP5105297B2 - Ppar活性調節剤 - Google Patents
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Description
本発明は、又、PPAR活性化剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、PPAR-α及びPPAR-γ dual 活性化剤を提供することを目的とする。
すなわち、本発明は、式(1)で表されるアシルアミド化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とするPPAR活性調節剤を提供する。
(式1中、
R1は、水素原子または炭素数1から6のアルキル基、
R2は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数6から10のアリール基、炭素数1から10のヘテロアリール基、炭素数7から20のアリールアルキル基、炭素数2から11のヘテロアリールアルキル基または炭素数2から6のアルキルチオアルキル基、
R3は、水素原子又は炭素数1から6のアルキル基で、R2とR3は互いに結合して環を形成していても良く、
R4は、水素原子又は炭素数1から16のアルキル基、
R5は、二重結合を1から3個含んでもよい炭素数5から21の直鎖炭化水素基、
Xは、酸素原子またはNH、
を表す。)
アリール基とは、炭素原子で構成される1から3つの環からなる、好ましくは単環または2環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。アリール基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基などの置換基を有してもよい。
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5から7員の1から3つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられる。
アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基及びアルキルチオアルキル基中のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖アルキル基であるのが好ましい。アリールアルキル基のアリール基は、前記「アリール基」で示したものがあげられ、具体的にはフェニル基などがあげられる。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は、前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。
直鎖炭化水素基としては、直鎖アルキル基、直鎖アルケニル基、直鎖アルキニル基があげられる。直鎖アルケニル基としては、不飽和結合を分子内に1つ又は2つ有するものが好ましい。これらの直鎖炭化水素基は、ハロゲン原子、水酸基などの置換基を有してもよいが、これらの置換基を有しないものが好ましい。
R2は、炭素数1から4のアルキル基、炭素数7から8のフェニルアルキル基または炭素数2から4のアルキルチオアルキル基であるのが好ましい。ここで、アルキル基としては、直鎖または分岐鎖であるのが好ましい。
R3は、水素原子または炭素数1から4のアルキル基であるのが好ましい。ここで、アルキル基としては、直鎖または分岐鎖であるのが好ましい。
ここで、式(1)中、R1〜R3が結合している構造部分は、Ile、Leu、Val、Phe、Ala及びMetから選ばれるアミノ酸から誘導されるのが好ましく、特にDL体及びL-体のアミノ酸から誘導されるのが好ましい。このうちでもL-体のアミノ酸から誘導されるのが好ましい。
R4は、水素原子または炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数3から8の環状アルキル基または炭素数10から16の直鎖または分岐鎖アルキル基であるのが好ましい。
R5は、炭素数5から21の直鎖アルキル基または、二重結合を1または2個含むアルケニル基であるのが好ましい。
[2] 式(1)中、R1が水素原子又は炭素数1から4のアルキル基、R2が炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数7から8のフェニルアルキル基または炭素数2から4のアルキルチオアルキル基、R3が水素原子または炭素数1から4のアルキル基、R4が水素原子または炭素数1から4のアルキル基、R5が二重結合を1個含んでもよい炭素数5から21の直鎖アルキル基、Xが酸素原子を表すのが好ましい。
[3] 上記[2]において、R1が水素原子または炭素数1から4のアルキル基、R2が炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数7から8のフェニルアルキル基又は炭素数2から4のアルキルチオアルキル基、R3が水素原子、R4が水素原子、R5が二重結合を1個含んでもよい炭素数5から21の直鎖アルキル基であるのが好ましい。
[4] 上記[2]において、R1が水素原子または炭素数1から4のアルキル基、R2が炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数7から8のフェニルアルキル基または炭素数2から4のアルキルチオアルキル基、R3が炭素数1から4のアルキル基、R4が水素原子、R5が二重結合を1個含んでもよい炭素数5から21の直鎖アルキル基を表すのが好ましい。
[5] 式(1)中、R1が水素原子または炭素数1から4のアルキル基、R2が炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基、R3が水素原子、R4が水素原子または炭素数1から16の直鎖、分岐鎖または環状アルキル基、R5が二重結合を1個含んでもよい炭素数5から21の直鎖アルキル基、XがNHを表すのが好ましい。
・・・・・・(式2)
・・・・・・(式3)
・・・(式4)
・・(式5)
本発明の化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。さらに本発明の化合物にはそのプロドラッグも含まれる。
また、式1で示される化合物のうちX=NHRであるN-アシルアミノ酸アミド類については、たとえばJ. Chromatography, 123巻, 149頁 (1976年)やJ. Chromatography, 112巻, 121頁 (1975年)に示されるように、対応するカルボン酸の活性エステルとアミノ酸アミド類との反応、またはN-アシルアミノ酸の活性エステルとアミン類との反応で製造できる。
本発明では1製剤あたり、好ましくはアシルアミド化合物を0.001〜10000 mg程度、より好ましくは0.1〜1000 mg程度を含有することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常0.1〜1000mg/kg/日であるのが好ましい。
本発明のPPAR活性調節剤及び活性化剤の投与形態は特に制限されず、静脈内、動脈内、皮下および筋肉内投与、輸液による投与により、安全かつ必要な量を、一気にまたは点滴等により投与できる。また、非経口および経口投与のいずれも可能であるが、患者への苦痛等を考慮すると経口投与が望ましい。
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
N-ラウロイル-L-バリン(表1、化合物20)の合成
L-バリン294g (2.51mol)を、イオン交換水786g、27%水酸化ナトリウム水溶液358g (2.42mol)、アセトン363gに溶解した。溶液を撹拌しながら、pH=12±0.2、19~20℃に保つよう、ラウロイルクロライド533g (2.43mol) と27%水酸化ナトリウム水溶液358g (2.47mol)を同時に滴下した。滴下完了後、20℃で60分撹拌した後、40℃に昇温して、75%硫酸171gを加えpH=1.5に調整した。60℃で分離した油状物と水相を分層して、60℃の温水1950gを油状物に加えた。混合物を20℃まで冷却して析出した固体を濾取、水洗した後、50℃で真空乾燥して、N-ラウロイル-L-バリンを710g得た (2.37mol、収率98%)。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ(ppm) 0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.40 (16H, br), 1.58-1.74 (2H, br-m), 2.18-2.34 (3H, m), 4.58 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz), 6.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.4-8.6 (1H, br)
ESI-MS [M+H]+ 300
N-ラウロイル-L-バリン シクロヘキシルアミド(表1、化合物23)の合成
N-ラウロイル-L-バリン61mg (0.20mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド1水和物39mg (0.26mmol)を乾燥クロロホルム3.0mlに溶解して、アルゴン雰囲気、氷浴下、1-エチル-3-(3-ジメチルプロピル)カルボジイミド塩酸塩50mg (0.26mmol)を加えて0℃で3時間撹拌した。トリエチルアミン35μl、シクロヘキシルアミン35μlを加えて室温で一晩撹拌した。酢酸エチル20mlを加えて、0.2N塩酸25ml、水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:メタノール 20:1)で精製して、N-ラウロイル-L-バリン シクロヘキシルアミドを34mg得た (0.089mmol、収率44%)。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ(ppm) 0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 0.94-0.97 (6H, d*2), 1.08-1.44 (20H, m), 1.55-1.76 (6H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 2.21 (2H, t, J=7.8Hz), 3.65-3.85 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=7.2Hz, 9.0Hz), 5.95 (1H, d, J=6.9Hz), 6.22 (1H, d, J=8.7Hz)
ESI-MS [M+H]+ 381
PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)-αのレポーターアッセイは以下のプラスミドを用いて既報(Steven A. Kliwer et al., The Journal of Biological Chemistry Vol.270, No.22: 12953-12956, 1995)に準じて行った。
ルシフェラーゼ発現プラスミドは、pTAL-Luc (Clontech社 #6252-1)のチミジンキナーゼプロモーター上流に、酵母のGAL4結合配列UAS(upstream activating sequence)が5個タンデムに連結した配列を導入したものを用いた(UAS×5-TK-Luc)(1)。
PPAR-α受容体発現プラスミドは、pExchange-1 core vector (Stratagene社 #211176)のNotIサイトとSalIサイトにヒトGRのN末領域(1-76aa)、酵母のGAL4 DNA結合領域(1-147aa)及びPPARαのリガンド結合領域(167-468aa)を導入したものを用いた(hGR-GAL4-hPPAR-α)(2)。PPAR-αのレポーターアッセイに用いたプラスミド混合溶液は上記(1)、(2)およびキャリヤーとしてのプラスミドpcDNA3.1(-)を重量比として4:1:3の比率で含む。
CV-1細胞を384ウェルホワイトプレート(Greiner社、781080)に1ウェルあたり1.5×104 cells/30μlとなるように播種した後、OPTI-MEMI(GIBCO社、11058-021)、FuGENE6(Roche社、1-815-075)および上記PPAR-αプラスミド混合溶液を用いてマニュアルに準じて遺伝子導入を行い、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で6〜8時間培養した。ついで、希釈した被検化合物を添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で16〜18時間培養した。ついで、britelite(PerkinElmer社、6016979)を添加し、攪拌後、EnVision(PerkinElmer社)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を1とし、各被検化合物によるルシフェラーゼ活性誘導倍率を算出した。50μMの濃度における各化合物の誘導倍率を表1に示した。
PPAR-γのレポーターアッセイは以下のプラスミドを用いて既報(Steven A. Kliwer et al., The Journal of Biological Chemistry Vol.270, No.22: 12953-12956, 1995)に準じて行った。
ルシフェラーゼ発現プラスミドは、pTAL-Luc (Clontech社 #6252-1)のチミジンキナーゼプロモーター上流に、酵母のGAL4結合配列UASが5個タンデムに連結した配列を導入したものを用いた(UAS×5-TK-Luc)(1)。
PPAR-γ受容体発現プラスミドは、pExchange-1 core vector (Stratagene社 #211176)のNotIサイトとSalIサイトにヒトGRのN末領域(1-76aa)、酵母のGAL4 DNA結合領域(1-147aa)及びヒトPPAR-γ2のリガンド結合領域(204-505aa)を導入したものを用いた。(hGR-GAL4-hPPAR-γ)(2)。PPAR-γのレポーターアッセイに用いたプラスミド混合溶液は上記(1)、(2)およびキャリヤーとしてのプラスミドpcDNA3.1(-)を重量比として4:1:3の比率で含む。
CV-1細胞を384ウェルホワイトプレート(Greiner社、781080)に1ウェルあたり1.5×104 cells/30μlとなるように播種した後、OPTI-MEMI(GIBCO社、11058-021)、FuGENE6(Roche社、1-815-075)および上記PPAR-γプラスミド混合溶液を用いてマニュアルに準じて遺伝子導入を行い、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で6〜8時間培養した。ついで、希釈した被検化合物を添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で16〜18時間培養した。ついで、britelite(PerkinElmer社、6016979)を添加し、攪拌後、EnVision(PerkinElmer社)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を1とし、各被検化合物のルシフェラーゼ活性の誘導倍率を算出した。25μMの濃度における各化合物の誘導倍率を表2に示した。
Claims (6)
- 式(1)で表されるアシルアミド化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とするPPARα又はPPARγ活性化剤。
(式中、
R1は、水素原子又は炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基、
R2は、炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基
R3は、水素原子または炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基、
R4は、水素原子、炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基、または炭素数3から8の環状アルキル基、
R5は、炭素数5から21の直鎖アルキル基又は二重結合を1個含む炭素数5から21の直鎖アルケニル基、
Xは、酸素原子またはNH、
を表すが、Xが酸素原子を表す場合には、R4は水素原子、または炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。) - 式(1)中、R1が水素原子、R3が水素原子、R4が水素原子である請求項1記載のPPARα又はPPARγ活性化剤。
- 式(1)中、R1が水素原子、R2がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、又はsec-ブチル基、R3が水素原子、R4が水素原子である請求項1記載のPPARα又はPPARγ活性化剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載のアシルアミド化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とするPPARαとPPARγ双方の活性化剤。
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