FR2992641A1

FR2992641A1 - Procede de preparation d'un sel de medicament anti-inflammatoire non steroidien

Info

Publication number: FR2992641A1
Application number: FR1355199A
Authority: FR
Inventors: Pietro Allegrini; Mauro Mittino; Gabriele Razzetti; Vittorio Lucchini
Original assignee: Dipharma Francis SRL
Current assignee: Dipharma Francis SRL
Priority date: 2012-06-28
Filing date: 2013-06-06
Publication date: 2014-01-03
Anticipated expiration: 2033-06-06
Also published as: ITMI20121144A1; FR2992641B1

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation du sel de lysine d'un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien, tel que l'acétylsalicylate de lysine.

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation du sel de lysine d'un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien, plus particulièrement de l'acétylsalicylate de lysine.

L'acide acétylsalicylique de formule (A) (A) est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien connu, également disponible sous la forme d'un sel de lysine. On sait depuis longtemps que l'acide acétylsalicylique, que ce soit sous forme libre ou de sel, est un composé extrêmement instable et qu'il a tendance à s'hydrolyser en présence d'eau pour donner de l'acide salicylique en libérant de l'acide acétique. L'instabilité de l'acide acétylsalicylique est également un problème dans la préparation du sel de lysine de formule (I) 0 C H- 0 0 ( I ) En particulier, les procédés de synthèse connus font appel à la réaction entre l'acide acétylsalicylique et la lysine sous forme de base libre, selon le schéma suivant 0,H NH On sait que l'acide acétylsalicylique a tendance à se dégrader non seulement en présence d'eau lors de la réaction, mais également si les conditions réactionnelles 10 sont difficiles à contrôler. A cause de cela, dans les conditions réactionnelles des procédés connus, l'acide acétylsalicylique a tendance à se dégrader en se transformant en acide salicylique. Par conséquent, les procédés connus permettant de 15 préparer le composé (I), généralement mis en oeuvre en solution aqueuse, présentent de nombreux inconvénients, également en raison de l'allongement de la durée de la réaction et d'une mauvaise reproductibilité du procédé. L'isolement de l'acétylsalicylate de lysine est 20 également compliqué et les traces d'humidité qui restent dans le produit final provoquent la dégradation de ce dernier et le rendent impropre à la commercialisation. Il est donc nécessaire de trouver un procédé alternatif et amélioré permettant d'obtenir 25 l'acétylsalicylate de lysine avec un rendement élevé, tout en évitant la dégradation du produit de départ. Il a désormais été trouvé que l'acétylsalicylate de lysine de formule (I) 30 peut être obtenu de manière avantageuse grâce à un procédé comprenant : 1) la dissolution d'acide acétylsalicylique dans un solvant alcoolique pour obtenir une solution alcoolique de celui-ci ; 2) le mélange de la solution alcoolique ainsi obtenue avec une solution aqueuse comprenant du monoacétate de 10 lysine pour obtenir une suspension ; et 3) la récupération du précipité du composé de formule (I) ainsi obtenu. Le procédé de l'invention est particulièrement avantageux car la réaction peut se dérouler à basse 15 température et dans des conditions particulièrement douces, et le produit final obtenu est stable car il est pratiquement exempt d'eau et de produits de dégradation. En outre, l'acétylsalicylate de lysine ainsi obtenu répond aux normes réglementaires et peut être commercialisé 20 tel quel, sans qu'aucun procédé de purification ultérieur soit nécessaire. Brève description des méthodes analytiques Le teneur en eau dans l'acétylsalicylate de lysine a 25 été déterminée par titration selon la technique de Karl Fischer. Les tailles des particules ont été déterminées selon la technique connue de « diffusion de la lumière o OH NH_ ( I ) laser » au moyen d'un instrument Malvern Mastersizer 3000 dans les conditions opératoires suivantes : - 200 mg d'échantillon dispersés dans 10 ml d'ISOPAR contenant 1,1 % de lécithine de soja, sans sonification 5 préalable, à une vitesse d'agitation de 2500 tours/minute. La détermination des tailles des particules doit être effectuée immédiatement après la dissolution de l'échantillon car la taille du produit a tendance à diminuer pendant l'agitation. 10 La spectrophotométrie UV, servant à évaluer la formation du produit de dégradation (c'est-à-dire, l'acide salicylique), a été réalisée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée française. La forme cristalline de l'acétylsalicylate de lysine 15 obtenu a été caractérisée par diffraction X sur poudre (XRPD) (X-ray powder diffraction). Le spectre XRPD a été enregistré au moyen du diffractomètre automatique pour poudre et liquide APD-2000 disponible chez Ital-Structures, dans les conditions opératoires suivantes : géométrie de 20 Bragg-Brentano, raie Ka du Cu (À = 1,5418 A), balayage avec une plage angulaire de 3° à 40° en 20, avec une étape angulaire de 0,03° par seconde. Les spectres RMN-1H ont été acquis avec le spectromètre Varian Mercury 300, en utilisant du DMSO-d6 comme solvant. 25 Figure : spectre XRPD de la forme cristalline de l'acétylsalicylate de lysine, sur lequel les pics les plus intenses sont observés à 4,7 ; 9,3 ; 13,0 ; 14,6 ; 17,8 ; 18,9 ; 19,5 ; 21,2 ; 21,9 ; 25,3 ± 0,2° en 20. 30 L'invention concerne un procédé de préparation d'acétylsalicylate de lysine de formule (I), le procédé comprenant : 1) la dissolution d'acide acétylsalicylique dans un solvant alcoolique pour obtenir une solution alcoolique de celui-ci ; 2) le mélange de la solution alcoolique ainsi obtenue 5 avec une solution aqueuse comprenant du monoacétate de lysine pour obtenir une suspension ; et 3) la récupération du composé de formule (I) ainsi obtenu. Le solvant alcoolique est choisi dans le groupe 10 comprenant au moins un alcanol linéaire ou ramifié en C1 à C7, par exemple le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol ou le tert-butanol ; et éventuellement en mélange avec un autre solvant polaire, par exemple l'eau. 15 Selon un aspect préféré de l'invention, la solution alcoolique est un mélange d'isopropanol et d'eau. En particulier, le rapport en poids entre l'alcanol en Ci à C7, par exemple l'isopropanol, et l'eau dans la solution alcoolique est généralement compris entre environ 20 1 : 1 et environ 10 : 1, de préférence entre environ 8 : 1 et environ 5 : 1, et de manière davantage préférée le rapport en poids est environ de 6 : 1. La préparation de la solution alcoolique d'acide acétylsalicylique peut être réalisée par la dissolution de 25 l'acide acétylsalicylique dans le solvant à une température comprise entre environ 20 °C et environ 50 °C, préférence à une température d'environ 20 °C à 35 °C, et de manière davantage préférée à une température d'environ 21 °C à 25 °C. 30 La solution aqueuse comprenant le monoacétate de lysine peut être obtenue, par exemple, par l'ajout d'acide acétique, généralement de l'acide acétique glacial, à une solution aqueuse contenant de la lysine, généralement une solution à 50 %. Le mélange des deux solutions dans l'étape 2) peut être réalisé pratiquement simultanément, c'est-à-dire a) par l'ajout goutte-à-goutte de la solution aqueuse comprenant le monoacétate de lysine à la solution alcoolique comprenant l'acide acétylsalicylique ; ou b) par l'ajout goutte-à-goutte de la solution alcoolique à la solution aqueuse comprenant le monoacétate de lysine ; ou c) par le mélange simultané de la solution alcoolique et de la solution aqueuse comprenant le monoacétate de lysine. De préférence, ledit mélange est réalisé par l'ajout goutte-à-goutte de la solution aqueuse comprenant le monoacétate de lysine à la solution alcoolique.

Ledit ajout goutte-à-goutte peut être réalisé à une température comprise entre environ 20 °C et environ 35 °C, de préférence à une température d'environ 23 °C à 25 °C ; et de préférence sur une période de temps d'au moins 30 minutes, de manière davantage préférée d'environ 1 heure, en maintenant ladite température. Selon un aspect de l'invention, la suspension obtenue dans l'étape 2) peut être éventuellement soumise à un refroidissement et/ou une cétone linéaire ou ramifiée en C3 à C7 peut y être ajoutée pour obtenir un précipité.

Le refroidissement de la suspension peut être réalisé à une température comprise entre environ -25 °C et environ 0 °C, de préférence entre environ -5 °C et environ -10 °C. La cétone linéaire ou ramifiée en C3 à C7 est généralement l'acétone, la méthyléthylcétone ou la 30 propanone, de préférence l'acétone. L'ajout d'au moins une cétone en C3 à C7 à la suspension peut être réalisé goutte-à-goutte à une température comprise entre environ -25 °C et environ 0 °C, de préférence entre environ -5 °C et environ -10 °C ; et sur une période de temps d'au moins 30 minutes, de manière davantage préférée d'environ 1 heure, en maintenant ladite température. Le refroidissement de la suspension et l'ajout à celle-ci d'au moins une cétone linéaire ou ramifiée en C3 à C7 peuvent être réalisés pratiquement simultanément, c'est-à-dire juste avant, en même temps ou juste après.

De préférence, le refroidissement de la suspension est réalisé en même temps que l'ajout d'au moins une cétone linéaire ou ramifiée en C3 à C7. La récupération du précipité ainsi obtenu peut être réalisée grâce à des méthodes connues, par exemple par 15 filtration sur un filtre Bückner, en maintenant la température entre environ -10 °C et 10 °C. Ensuite, le précipité ainsi obtenu peut être lavé une ou plusieurs fois avec une cétone en C3 à C7 telle que définie ci-dessus, de préférence avec de l'acétone, puis 20 séché, par exemple dans une étuve sous vide à environ 25 °C. Selon un autre aspect de l'invention, il est possible d'ajouter à la suspension obtenue dans l'étape 2) un germe cristallin d'acétylsalicylate de lysine. La précipitation peut être ensuite initiée par un refroidissement et/ou par 25 l'ajout d'une cétone linéaire ou ramifiée en C3 à C7. L'acétylsalicylate de lysine de formule (I) ainsi obtenu est pratiquement exempt d'eau et d'impuretés et répond aux normes de la Pharmacopée européenne en présentant, en particulier, une pureté par CLHP supérieure 30 à environ 99,7 %, de préférence d'environ 99,8 % à 99,9 %. Le diamètre moyen des particules (D50) dudit produit, déterminé au moyen de l'instrument Malvern Mastersizer, est compris entre environ 25 pm et environ 150 pm, de préférence entre environ 35 pm et environ 100 pm. Cette valeur peut être ultérieurement diminuée par la mise en oeuvre d'une micronisation ou d'un broyage fin.

L'acétylsalicylate de lysine obtenu selon l'invention possède les mêmes caractéristiques que le composé présentant le spectre XRPD représenté sur la figure. Les réactifs et les produits de départ utilisés dans le procédé de l'invention sont disponibles dans le commerce.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 - Préparation de l'acétylsalicylate de lysine de formule (I) Un réacteur de 500 millilitres équipé d'un agitateur 15 mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 25 °C avec 10,0 g (0,055 mole) d'acide acétylsalicylique, 43,2 g d'isopropanol et 7,0 g d'eau déminéralisée. Ensuite, le mélange est agité mécaniquement en 20 maintenant la température à environ 23-25 °C jusqu'à dissolution totale. Séparément, un réacteur de 100 millilitres équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 23-25 °C avec 25 15,8 g (0,054 mole) d'une solution aqueuse de lysine à environ 50 %. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 5-10 °C et maintenu sous agitation ; tout en maintenant ladite température, 3,24 g (0,054 mole) d'acide acétique glacial sont ajoutés goutte-à-goutte. 30 Ensuite, la solution de monoacétate de lysine préparée ci-dessus est ajoutée goutte-à-goutte sur une période d'environ 60 minutes à la solution alcoolique d'acide acétylsalicylique préparée ci-dessus, contenant de l'isopropanol et de l'eau. Le mélange réactionnel est maintenu à une température d'environ 23-25 °C. La suspension ainsi obtenue est refroidie entre environ -5 °C et environ -10 °C et, pendant ledit refroidissement, 43,5 g (0,749 mole) d'acétone sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est maintenu à ladite température pendant environ une heure et 30 minutes, puis le produit (I) est filtré sur un filtre Buchner. Le produit cristallin ainsi isolé est lavé avec de l'acétone (2 portions de 119 g chacune). Ensuite, le solide est séché dans une étuve sous vide à une température d'environ 25 °C. Rendement : 16,3 g (90 %). Le produit obtenu présente une pureté déterminée par CLHP et spectrophotométrie UV supérieure à environ 99,8 % et une teneur en humidité (KF) d'environ 0,3 %. Le spectre XRPD du produit est tel que représenté sur la figure, sur lequel les pics les plus intenses sont observés à 4,7 ; 9,3 ; 13,0 ; 14,6 ; 17,8 ; 18,9 ; 19,5 ; 21,2 ; 21,9 ; 25,3 ± 0,2° en 20. La spectrophotométrie UV, servant à évaluer la formation du produit de dégradation (c'est-à-dire, l'acide salicylique), a été réalisée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée française.

Exemple 2 - Préparation de l'acétylsalicylate de lysine de formule (I) Un réacteur de deux litres équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à température ambiante (environ 25 °C) avec 150,0 g (0,83 mole) d'acide acétylsalicylique, 647,6 g d'isopropanol et 106,0 g d'eau déminéralisée.

Ensuite, le mélange est agité mécaniquement en maintenant la température à environ 23-25 °C jusqu'à dissolution totale. Séparément, un réacteur de 1 litre équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 23-25 °C avec 237 g (0,806 mole) d'une solution aqueuse de lysine à environ 50 %. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 5-10 °C et est maintenu sous agitation à cette température tout en ajoutant goutte-à-goutte 48,4 g (0,806 mole) d'acide acétique glacial. Ensuite, au mélange réactionnel préparé ci-dessus est ajouté un germe cristallin d'acétylsalicylate de lysine de formule (I) obtenu comme décrit dans l'exemple 1 de la présente demande de brevet. Ensuite, la solution de monoacétate de lysine préparée ci-dessus est ajoutée goutte-à-goutte sur une période d'environ 60 minutes à la solution alcoolique d'acide acétylsalicylique préparée ci-dessus, contenant de l'isopropanol et de l'eau.

Le mélange réactionnel est maintenu à une température d'environ 23-25 °C. La suspension ainsi obtenue est refroidie entre environ -5 °C et environ -10 °C et, pendant ledit refroidissement, 625 g (11,23 moles) d'acétone sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est maintenu à ladite température pendant environ une heure et 30 minutes, puis le produit (I) est filtré sur un filtre Buchner. Le produit cristallin ainsi isolé est lavé avec de l'acétone (2 portions de 119 g chacune). Ensuite, le solide est séché dans une étuve sous vide à une température d'environ 25 °C. Rendement : 244 g (90 %). Le produit ainsi obtenu présente une pureté déterminée par CLHP et spectrophotométrie UV supérieure à environ 99,9 % et une teneur en humidité (KF) d'environ 0,25 %. Le spectre XRPD du produit est tel que représenté sur la figure, sur lequel les pics les plus intenses sont observés à 4,7 ; 9,3 ; 13,0 ; 14,6 ; 17,8 ; 18,9 ; 19,5 ; 21,2 ; 21,9 ; 25,3 ± 0,2° en 20. La spectrophotométrie UV a été réalisée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée française. Exemple 3 - Préparation de l'acétylsalicylate de lysine de 10 formule (I) Un réacteur de deux litres équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 25 °C avec 60,0 g (0,33 mole) d'acide acétylsalicylique et 706,5 g 15 d'isopropanol. Ensuite, le mélange est agité mécaniquement en maintenant la température à environ 23-25 °C jusqu'à dissolution totale. Séparément, un réacteur de 1 litre équipé d'un 20 agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 23-25 °C avec 93,6 g (0,32 mole) d'une solution aqueuse de lysine à environ 50 %. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 5-10 °C et est maintenu sous agitation à cette 25 température tout en ajoutant goutte-à-goutte 19,2 g (0,32 mole) d'acide acétique glacial. A ce dernier mélange sont ensuite ajoutés à environ 5-10 °C 198 g d'eau déminéralisée, puis la solution de monoacétate de lysine préparée ci-dessus est ajoutée goutte-à-goutte sur une 30 période d'environ 20 minutes à la solution alcoolique d'acide acétylsalicylique préparée ci-dessus, contenant de l'isopropanol. Le mélange réactionnel est maintenu à une température d'environ 23- 25 °C avant d'initier la cristallisation par l'ajout d'un germe cristallin d'acétylsalicylate de lysine. Ensuite, la suspension ainsi obtenue est refroidie 5 entre environ 0 °C et environ 5 °C et, pendant ledit refroidissement, 712 g (12,26 mole) d'acétone sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est maintenu à ladite température pendant environ deux heures, puis le produit (I) est filtré sur un filtre Buchner. Le produit 10 cristallin ainsi isolé est lavé avec de l'acétone refroidie à une température d'environ 0-5 °C (2 portions de 158 g chacune). Ensuite, le solide est séché dans une étuve sous vide à une température d'environ 25 °C. Rendement : 95,65 g (88 %). 15 Le produit ainsi obtenu présente une pureté déterminée par CLHP supérieure à environ 99,8 % et une teneur en humidité (KF) d'environ 0,3 %. Le spectre XRPD du produit est tel que représenté sur la figure, sur lequel les pics les plus intenses sont observés à 4,7 ; 9,3 ; 13,0 ; 14,6 ; 20 17,8 ; 18,9 ; 19,5 ; 21,2 ; 21,9 ; 25,3 ± 0,2° en 20. Exemple 4 - Préparation de l'acétylsalicylate de lysine de formule (I) Un réacteur de 500 millilitres équipé d'un agitateur 25 mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 25 °C avec 10,0 g (0,055 mole) d'acide acétylsalicylique et 70,65 g d'isopropanol. Ensuite, le mélange est agité mécaniquement en 30 maintenant la température à environ 23-25 °C jusqu'à dissolution totale.

Séparément, un réacteur de 100 millilitres équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 2325 °C avec 15,50 g (0,053 mole) d'une solution aqueuse de 5 lysine à environ 50 %. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 5-10 °C et est maintenu sous agitation à cette température tout en ajoutant goutte-à-goutte 3,18 g (0,053 mole) d'acide acétique glacial. A ce dernier mélange sont ajoutés à environ 5-10 °C 16,7 g d'eau déminéralisée, 10 puis la solution de monoacétate de lysine préparée ci-dessus est ajoutée goutte-à-goutte sur une période d'environ 20 minutes à la solution alcoolique d'acide acétylsalicylique préparée ci-dessus, contenant de l'isopropanol. Le mélange réactionnel est maintenu à une 15 température d'environ 23-25 °C avant qu'un germe cristallin d'acétylsalicylate de lysine soit ajouté. La suspension ainsi obtenue est refroidie entre 0 °C et 5 °C et, pendant ledit refroidissement, 71,2 g (1,22 mole) d'acétone sont ajoutés goutte-à-goutte. 20 Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant environ deux heures, puis le produit (I) est filtré sur un filtre Buchner. Le produit cristallin ainsi isolé est lavé avec de l'acétone refroidie à une température d'environ 0-5 °C (2 portions de 31,6 g chacune). 25 Ensuite, le solide est séché dans une étuve sous vide à une température d'environ 25 °C. Rendement : 16,3 g (90 %). Le produit ainsi obtenu présente une pureté par CLHP et spectrophotométrie UV supérieure 99,8 % et une teneur en humidité (KF) d'environ 30 spectre XRPD du produit est tel que représenté sur la figure, sur lequel les pics les plus intenses sont observés à 4,7 ; 9,3 ; 13,0 ; 14,6 ; 17,8 ; 18,9 ; 19,5 ; 21,2 ; déterminée à environ 0,11 %. Le 21,9 ; 25,3 ± 0,2° en 20. La spectrophotométrie UV a été réalisée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée française.

Exemple 5 - Préparation de l'acétylsalicylate de lysine de formule (I) Un réacteur de 500 millilitres équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 25 °C avec 10,0 g (0,055 mole) d'acide acétylsalicylique, 39,2 g d'isopropanol et 5,7 g d'eau déminéralisée. Ensuite, le mélange est agité mécaniquement en maintenant la température à environ 23-25 °C jusqu'à dissolution totale.

Séparément, un réacteur de 100 millilitres équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 23-25 °C avec 15,5 g (0,053 mole) d'une solution aqueuse de lysine à environ 50 %. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 5-10 °C et est maintenu sous agitation à cette température tout en ajoutant goutte-à-goutte 3,18 g (0,053 mole) d'acide acétique glacial. Ensuite, la solution de monoacétate de lysine préparée ci-dessus est ajoutée goutte-à-goutte sur une période d'environ 60 minutes à la solution alcoolique d'acide acétylsalicylique préparée ci-dessus, contenant de l'isopropanol et de l'eau. Le mélange réactionnel est maintenu à une température d'environ 23-25 °C. La suspension ainsi obtenue est refroidie entre 0 °C et 5 °C et, pendant ledit refroidissement, 39,5 g (0,68 mole) d'acétone sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant environ une heure et 30 minutes, puis le produit (I) est filtré sur un filtre Buchner. Le produit cristallin ainsi isolé est lavé avec de l'acétone (2 portions de 31,6 g chacune). Ensuite, le solide est séché dans une étuve sous vide à une température d'environ 25 °C. Rendement : 15,8 g (87 %). Le produit ainsi obtenu présente une pureté déterminée par CLHP et spectrophotométrie UV supérieure à environ 99,8 % et une teneur en humidité (KF) d'environ 0,2 %. Le spectre XRPD du produit est tel que représenté sur la figure, sur lequel les pics les plus intenses sont observés à 4,7 ; 9,3 ; 13,0 ; 14,6 ; 17,8 ; 18,9 ; 19,5 ; 21,2 ; 21,9 ; 25,3 ± 0,2° en 20. La spectrophotométrie UV a été réalisée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée française. Exemple 6 - Préparation de l'acétylsalicylate de lysine de formule (I) Un réacteur de 500 millilitres équipé d'un agitateur 20 mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 25 °C avec 10,0 g (0,055 mole) d'acide acétylsalicylique, 43,2 g d'isopropanol et 6,5 g d'eau déminéralisée. Ensuite, le mélange est agité mécaniquement en 25 maintenant la température à environ 23-25 °C jusqu'à dissolution totale. Séparément, un réacteur de 100 millilitres équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre à reflux, maintenu sous un flux d'azote, est chargé à environ 23-25 °C avec 30 15,5 g (0,053 mole) d'une solution aqueuse de lysine à environ 50 %. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 5-10 °C et est maintenu sous agitation tout en ajoutant goutte-à-goutte 3,18 g (0,053 mole) d'acide acétique glacial. Ensuite, la solution de monoacétate de lysine préparée ci-dessus est ajoutée goutte-à-goutte sur une période 5 d'environ 60 minutes à la solution alcoolique d'acide acétylsalicylique contenant de l'isopropanol et de l'eau. Le mélange réactionnel est maintenu à une température d'environ 23-25 °C. Ensuite, la suspension ainsi obtenue est refroidie entre environ 0 °C et environ 5 °C et, 10 pendant ledit refroidissement, 59,3 g (1,02 mole) d'acétone sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant environ une heure et 30 minutes, puis le produit (I) est filtré sur un filtre Buchner. Le produit 15 cristallin ainsi isolé est lavé avec de l'acétone (2 portions de 31,6 g chacune). Ensuite, le solide est séché dans une étuve sous vide à une température d'environ 25 °C. Rendement : 16,3 g (90 %). Le produit ainsi obtenu présente une pureté déterminée 20 par CLHP et spectrophotométrie UV supérieure à environ 99,8 % et une teneur en humidité (KF) d'environ 0,2 %. Le spectre XRPD du produit est tel que représenté sur la figure, sur lequel les pics les plus intenses sont observés à 4,7 ; 9,3 ; 13,0 ; 14,6 ; 17,8 ; 18,9 ; 19,5 ; 21,2 ; 25 21,9 ; 25,3 ± 0,2° en 20. La spectrophotométrie UV a été réalisée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée française. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à 30 partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'acétylsalicylate de lysine de formule (I) comprenant : 1) la dissolution d'acide acétylsalicylique dans un solvant alcoolique pour obtenir une solution alcoolique de celui-ci ;
2) le mélange de la solution alcoolique ainsi obtenue avec une solution aqueuse comprenant du monoacétate de lysine pour obtenir une suspension ; et
3) la récupération du composé de formule (I) ainsi obtenu. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le solvant alcoolique est un alcanol linéaire ou ramifié en C1 à C7, éventuellement en mélange avec un autre solvant polaire. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le 20 solvant alcoolique est un mélange d'isopropanol et d'eau.
4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le rapport en poids dans le mélange entre un alcanol linéaire ou ramifié en C1 à C7 et l'eau, généralement entre l'isopropanol et l'eau, est compris entre environ 1 : 1 et 25 environ 10 : 1, de préférence entre environ 8 : 1 et environ 5 : 1.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel la préparation de la solution alcoolique 0 OH NH., (I)d'acide acétylsalicylique est réalisée par la dissolution de l'acide acétylsalicylique dans la solution alcoolique à une température comprise entre environ 20 °C et environ 50 °C, préférence à une température d'environ 20 °C à 35 °C, et de manière davantage préférée à une température d'environ 21 °C à 25 °C.
6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le mélange des deux solutions dans l'étape 2) est réalisé pratiquement simultanément.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel ledit mélange est réalisé à une température comprise entre environ 20 °C et environ 35 °C, de préférence à une température d'environ 23 °C à 25 °C.
8. Procédé selon la revendication 1, comprenant en outre le refroidissement de la suspension obtenue dans l'étape 2) et/ou l'ajout à celle-ci d'au moins une cétone linéaire ou ramifiée en C3 à C7 pour obtenir un précipité et/ou l'ajout d'un germe cristallin d'acétylsalicylate de lysine précédemment obtenu.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l'ajout d'au moins une cétone en C3 à C7, en général une ou deux, de préférence une, à la suspension est réalisée à une température comprise entre environ -25 °C et environ 0 °C, de préférence entre environ -5 °C et environ -10 °C.
10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le refroidissement de la suspension et l'ajout à celle-ci d'au moins une cétone linéaire ou ramifiée en C3 à C7 sont réalisés pratiquement simultanément.