CH645901A5 - Sel sesqui-sodique d'un diacide d'oxa-beta-lactame antibiotique. - Google Patents
Sel sesqui-sodique d'un diacide d'oxa-beta-lactame antibiotique. Download PDFInfo
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Description
Le but de cette invention est de fournir le sel D-sesquisodique du diacide de l'antibiotique d'oxa-ß-lactame de formule:
OCHs
H3
HO-/
_*>-C"
"* cooh
-NH-
</
A
n, i
/'cH£ s~\
LoH
CHs dans un rapport molaire du sel disodique au diacide compris entre 1 à 1 et 6 à 1, et
2) on refroidit la solution à une température comprise entre —35 et —10 C.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport molaire du sel D,L-disodique au D,L-diacide est de 1:1 à 2:1.
ho-«:
< - Vf
—ÇH—C-NH 00H
T
é
Cette invention concerne l'isomère D cristallisé pratiquement pur du sel sesquisodique du composé diacide de type antibiotique d'oxa-ß-lactame représenté par la formule développée suivante: _ OCHs
—\ ... fL. A
î, J
cooh ch3
ainsi que son procédé de préparation.
Cet antibiotique a déjà été décrit dans le brevet des E.U.A. N° 4138486 délivré le 6 février 1979, et est très efficace dans le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries Gram positives et Gram négatives. L'antibiotique fait partie d'une catégorie d'antibiotiques qui présentent plusieurs caractéristiques de structure en commun avec la catégorie des céphalosporines, mais diffèrent cependant des céphalosporines d'une façon chimique et d'une façon biologique. De façon structurelle, ils diffèrent essentiellement en ce qu'ils ont un atome d'oxygène à la place de l'atome de soufre des céphalosporines. En outre, les oxa-ß-lactames sont préparés par des procédés différents de ceux par lesquels on prépare les céphalosporines semi-synthétiques. Biologiquement, ils diffèrent essentiellement des céphalosporines en ce qu'ils présentent généralement une
HO-*
\
25
-CHa-S-*.
00H
Ì
ch3
essentiellement exempt de la forme L, et son procédé de préparation.
L'épimère D du sel sesquisodique présente une activité antibiotique supérieure à celle du sel disodique D,L vis-à-vis de certains organismes (par exemple, E. colî).
Cette invention fournit le sel D-sesquisodique du diacide d'oxa-ß-lactame de formule:
HO-/
I
/
OCHs
-NH-
:ooh cf
:î=CL
.00H
CH2-S-*
Ì
ch3
40 essentiellement exempt de la forme L.
Cette invention fournit également un procédé de préparation du sel D-sesquisodique du diacide d'oxa-ß-lactame de formule I, caractérisé en ce que:
1) on ajoute de l'acétone à une solution aqueuse contenant le sel 45 D,L disodique de formule: OCH3
HO-/ —(pH—i—NH—j j|
/~V
;00 Na
50 II
et le D,L-diacide de formule:
Y-
eoo
Na
.Hs
55ho-<
4
I
•—ÇH-
OCH3
NH-
.OOH
Cf
U-JÇI
I00H ih
:00H CH3
60 dans un rapport molaire du sel disodique au diacide compris entre 1 à 1 et 6 à 1, et
2) en refroidissant la solution à une température comprise entre -35 et -10°C.
On obtient le sel D-sesquisodique du diacide de formule I sous 65 forme d'aiguilles cristallisées fondant à 175-180°C avec décomposition. Son spectre d'absorption ultraviolet effectué dans l'alcool mé-thylique présente des maximums d'absorption à 228 nm (s= 17300) et 270 nm (s= 11800).
3
645 901
Le rapport de l'épimère D à l'épimère L dans le sel sesquisodique obtenu dans ce procédé est déterminé par Chromatographie liquide sous pression élevée et varie de 93 à 98% d'épimère D.
La caractérisation du sel obtenu dans le procédé sous la forme du sel sesquisodique est fondée sur l'absorption atomique du produit, son analyse élémentaire et son titrage. Le pourcentage de sodium du sel sesquisodique est de 5,56, valeur obtenue par calcul. Le pourcentage de sodium obtenu par absorption atomique et correction de la teneur en eau (détermination de l'eau selon la méthode Karl Fischer) et de la présence d'acétone dans le produit se trouvent dans les limites de l'erreur expérimentale, bien que variables d'une cristallisation à une autre.
Le sel D-sesquisodique dans l'eau donne un pH initial de 3,8 et, par titration dans l'eau, on observe 3 pKa: pKa, 2,5, pKa2 3,7 et pKa3 10,2.
Le sel sesquisodique de D-1-oxa-ß-lactame de cette invention donne une forme cristalline utile sur le plan pharmaceutique, que l'on peut employer pour préparer des compositions destinées à l'administration par voie parentérale.
L'épimère D du sel sesquisodique de l'oxa-ß-lactame est préparé par le procédé de cette invention à partir du sel D,L-disodique amorphe et du diacide de D,L-oxa-ß-lactame. Selon le procédé de cette invention, on dissout un mélange du D,L-diacide de formule I et du sel D,L-disodique dans de l'eau à une température comprise entre 15 et 35 C et on dilue la solution avec de l'acétone jusqu'à ce que la solution atteigne le point de trouble. Puis on refroidit la solution à la température de cristallisation comprise entre —35 et —10' C jusqu'à ce que se produise la cristallisation du sel sesquisodique de l'épimère D. On sépare le sel sesquisodique cristallin de la solution froide et on le lave avec un solvant approprié comme l'acétone ou l'éther diéthylique et on le sèche.
On améliore la cristallisation du sel sesquisodique de l'épimère D en ensemençant la solution aqueuse froide, au point de trouble, avec l'épimère D du sel sesquisodique.
Le filtrat restant après séparation du sel D-sesquisodique peut être réutilisé dans le procédé pour obtenir de l'épimère D supplémentaire. On dilue le filtrat avec de l'acétone à nouveau jusqu'au point de trouble et on le refroidit à la température de cristallisation pour obtenir du sel D-sesquisodique supplémentaire.
Le diacide de D,L-oxa-ß-lactame et le sel D,L-disodique peuvent être mélangés dans diverses proportions à l'état solide avant d'être dissous dans de l'eau, ou bien on peut les dissoudre séparément dans de l'eau et mélanger les solutions. On peut également préparer la solution de diacide et de sel disodique que l'on utilise dans le procédé, en ajoutant de 1 à 1,5 Eq d'hydroxyde de sodium à une suspension du D,L-diacide amorphe dans de l'eau. Le D,L-diacide est partiellement soluble dans l'eau. Puis on dilue la solution résultante avec de l'acétone et on la refroidit à la température de cristallisation selon le procédé de l'invention.
Bien que la concentration de la solution aqueuse du D,L-diacide et du sel D,L-disodique ne semble pas être déterminante, on obtient des rendements supérieurs en sel D-sesquisodique quand la concentration de la solution est de 0,1 à 1 g, en poids combiné, du D,L-diacide et du sel D,L-disodique par millilitre d'eau.
Comme on l'a mentionné précédemment, le D,L-diacide et le sel D,L-disodique peuvent être présents en solution, en proportions variables l'un par rapport à l'autre. Dans le procédé, le rapport molaire du sel D,L-disodique au D,L-diacide en solution peut être de 1:2 à 6:1. A des rapports supérieurs du sel disodique au diacide, le sel D,L-disodique peut précipiter en même temps que le sel D-sesquisodique désiré. Le rapport préféré est de 1 à 2 mol du sel D,L-disodique pour 1 mol du D,L-diacide.
Par dilution de la solution aqueuse du sel D,L-disodique et du D,L-diacide avec de l'acétone, on atteint le point de trouble quand la solution diluée contient de 80 à 90% d'acétone en volume.
Les cristaux du sel D-sesquisodique obtenus dans le procédé sont solvatés avec de l'acétone. L'acétone est présente dans le solvat à un rapport d'environ 1:1 vis-à-vis du sel sesquisodique. L'acétone est faiblement liée aux cristaux du sel et la majeure partie de cette acétone peut être éliminée par évaporation sous vide.
L'acétone utilisée dans le procédé sert d'antisolvant et sert également à la formation du solvat cristallisé.
La pureté du sel D-sesquisodique peut être améliorée par recristallisation dans les conditions du procédé de cette invention. Par exemple, on dissout le sel D-sesquisodique dans de l'eau et on dilue la solution avec de l'acétone jusqu'au point de trouble. Par repos à la température de cristallisation, le sel D-sesquisodique reprécipite sous forme d'aiguilles cristallisées solvatées avec de l'acétone.
Le procédé de cette invention fournit le sel D-sesquisodique cristallin essentiellement exempt de l'épimère L. L'expression essentiellement exempt de l'épimère L, quand on l'utilise ici, désigne le sel sesquisodique cristallisé contenant 90% ou plus de la forme épimère D.
Comme indiqué précédemment, le rapport de l'épimère D à l'épimère L dans le sel sesquisodique cristallisé est déterminé par Chromatographie liquide sous pression élevée (CLPE). Le système de CLPE utilisé est le suivant:
Colonne: Bonapack C-18 de Water's Associates
Débit: 3 ml/min
Solvant: 100 parties d'acétate d'ammonium 0,1N et 6 parties d'alcool méthylique
Solvant de l'échantillon: tampon phosphate à pH 7,4
Concentration de l'échantillonb: 1 mg/ml
Volume de l'échantillon: 15 jil
Les exemples suivants illustrent mieux le procédé et la composition de l'invention.
Exemple 1 :
On dissout dans 1,5 ml d'eau un mélange de 0,5 g du diacide d'oxa-ß-lactame et 0,5 g du sel disodique amorphe et on ajoute à la solution de l'acétone par portions à la température ambiante jusqu'à ce qu'un léger trouble persiste. On refroidit la solution, on l'ensemence avec des cristaux du sel sodique sous forme D et on la conserve à une température d'environ — 20; C pendant quelques heures. On recueille par filtration le sel D-sesquisodique cristallisé qui précipite de la solution froide, on le lave avec de l'acétone et on le sèche sous vide. Les aiguilles cristallisées séchées pèsent 0,257 g. Les cristaux fondent avec décomposition à 175-180 C.
L'analyse par Chromatographie liquide sous pression élevée montre que le matériau cristallin comprend 93% de l'épimère D et 7% de l'épimère L.
Exemple 2:
On dilue à la température ambiante avec de l'acétone, jusqu'à ce qu'on atteigne le point de trouble, une solution de 2,5 g du sel disodique de D,L-oxa-ß-lactame et de 2,5 g de diacide de D,L-oxa-ß-Iactame dans 5 ml d'eau. On refroidit la solution légèrement trouble à — 20" C pour la faire cristalliser. On recueille par filtration le sel sesquisodique de D-oxa-ß-lactame cristallisé, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche. Les cristaux séchés pèsent 2,77 g.
On dilue le filtrat avec de l'acétone jusqu'au point de trouble et on le conserve à —20 C. La seconde récolte de sel D-sesquisodique obtenue pèse 0,249 g. Le produit cristallisé contient 7,7% d'eau (détermination de Karl Fischer) et est constitué à 96,7% d'épimère D (CLPE).
Exemple 3:
On dilue avec de l'acétone, jusqu'au point de trouble, une solution de 0,6 g du sel disodique de D,L-oxa-ß-lactame et 0,3 g de D,L-diacide (rapport 2:1) dans 0,9 ml d'eau, puis on la laisse reposer à environ —20 C pour la faire cristalliser. On filtre, on lave et on sèche les cristaux du sel D-sesquisodique. Le produit cristallisé pèse 0,55 g.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 901
4
Exemple 4:
Recristallisation du sel sesquisodique de D-oxa-ß-lactame
On dilue avec de l'acétone, jusqu'au point de trouble, une solution de 2,068 g du sel D-sesquisodique dans 2 ml d'eau, puis on la laisse reposer à environ — 20° C après ensemencement. On recueille par filtration la première récolte de sel D-sesquisodiqué, on la lave et on la sèche.
Le produit cristallisé incolore pèse 960 mg.
On obtient les résultats analytiques suivants avec le sel D-sesquisodique recristallisé.
Micro-analyse pour C2oH19N609SNali5-lH20:
Calculé: C 41,99 H 3,67 N 14,69%
Trouvé: C 42,00 H 3,19 N 14,52%
Sodium par absorption atomique:
Calculé: Na, 5,56 (valeur corrigée en fonction de 7,4% d'eau et 5% d'acétone)
Trouvé Na, 5,49
Rapport D/L (CLPE): D, 95,7%; L, 4,3%
Titrage (H20): pH initial 3,8; pKal5 2,5; pKa2, 3,7; pKa3,10,2
Par titrage, l'échantillon du sel sesquisodique demande 0,5 Eq d'hydroxyde de sodium pour compléter le titrage de pH 3,7 à pH 5,7.
5 Poids moléculaire apparent (titrage): 563 Solvants résiduels (RMN): acétone 5,15%
Teneur en eau (Karl Fischer): 7,36%
Pouvoir rotatoire: [a]^= —18,05 (tampon à pH 7,0) M 365 = — 111,53 (tampon à pH 7,0)
io
Exemple 5:
A une solution de 1 g (1,92 mmol) de D,L-diacide amorphe dans 15 0,48 ml d'eau, on ajoute 2,28 ml d'hydroxyde de sodium IN
(2,28 mmol). Après addition de la base, on dilue la solution avec de l'acétone jusqu'au point de trouble et on la refroidit à une température d'environ — 20° C. On ensemence la solution froide avec des cristaux du sel D-sesquisodique et on la laisse reposer au froid. Le 20 sel D-sesquisodique cristallise et on le filtre et on le sèche. Les cristaux pèsent 0,441 g.
R
Claims (2)
1. Sel D-sesquisodique du dérivé de diacide d'oxa-ß-lactame de formule:
H0~"\ '\
I
0CH3
i-NH-
A
:ooh cf n 1
' f
Cl
—CH2-S-*.
.00H CHs essentiellement exempt de la forme L, ou son solvat acétonique.
2. Procédé de préparation du sel D-sesquisodique du dérivé de diacide d'oxa-ß-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce que:
I) on ajoute de l'acétone à une solution dans l'eau contenant le sel D,L-disodique de formule:
n OCH3
^ -JLh-j—jA I
D Na+ X 4 /i-CHs-S-*.
î Y
eoo Na+ Cl et le D,L-diacide de formule:
OCH3
puissance élevée vis-à-vis des Pseudomonas et des autres bactéries Gram négatives.
Le composé de formule I sous forme disodique ayant la configuration D,L vis-à-vis du centre asymétrique de la chaîne latérale a-5 carboxy-(4-hydroxyphényl)acétyle a déjà été préparé. Cependant, l'épimère D et son procédé de préparation n'ont pas encore été décrits. En outre, les préparations connues du sel disodique donnent des solides amorphes non cristallisés ayant des caractéristiques de stabilité qui le rendent non approprié pour les compositions phar-10 maceutiques.
Le sel disodique du diacide D,L de formule I a pour nom systématique sel disodique de l'acide 7P-[DL[carboxy(4-hydroxyphényl)-acétyl]amino]-7a-méthoxy-3-[[( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl-thio]-méthyl]-8-oxo-5-oxa-1 -azabicyclo-[4.1,0]-oct-2-ène-2-carboxylique. 15 Pour des raisons de commodité, le sel disodique est appelé ici sel disodique d'oxa-ß-lactame et le diacide libre est appelé diacide d'oxa-ß-lactame.
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