EP1841754A1 - Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique

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Publication number
EP1841754A1
EP1841754A1 EP06709122A EP06709122A EP1841754A1 EP 1841754 A1 EP1841754 A1 EP 1841754A1 EP 06709122 A EP06709122 A EP 06709122A EP 06709122 A EP06709122 A EP 06709122A EP 1841754 A1 EP1841754 A1 EP 1841754A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
thienyl
dichlorophenyl
formula
methoxyphenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06709122A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Jean-Philippe Ducoux
Murielle Rinaldi-Carmona
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to substituted N - [(4,5-diphenyl-2-thienyl) methyl] sulfonamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • Diphenylpyrazole derivatives having an affinity for the CB 1 receptors of cannabinoids have been described in particular in patents US 5,624,941, EP 0 576 357, EP 0 656 354, EP 1 150 961 and WO 2005/073197.
  • Thiophene-2-carboxamide derivatives are described in international application WO 2005/035488.
  • X represents a group -SO- or -SO 2 -; • R ] [represents:
  • a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl
  • a (C 3 -C 7) cycloalkylmethyl which is unsubstituted or substituted one or more times on the carbocycle by a (C 1 -C 4) alkyl
  • benzyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted on the phenyl by substituents independently selected from halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethyl or alpha-substituted with one or two similar or different groups selected from (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl;
  • phenethyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted on phenyl by substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical; . unsubstituted or mono- or disubstituted naphthyl with substituents independently selected from (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethyl;
  • an aromatic heterocyclic radical chosen from pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, indolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a trifluoromethyl radical;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl group
  • R 3 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S (O) n AIk;
  • R 4 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S (O) n AIk;
  • n 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
  • (C 1 -C 3) alkyl or (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 7) alkyl it is meant a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms or of one to four carbon atoms or of one to four carbon atoms respectively. to seven carbon atoms, such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and heptyl radicals.
  • (C1-C4) alkoxy means a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms, such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy radical.
  • cycloalkyl is meant a cyclic alkyl group of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • C3-C12 non-aromatic carbocyclic radicals include mono or polycyclic radicals, fused, bridged or spiranic.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • the fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl; bicyclo [3.1.1] heptyl.
  • X represents a group -SO 2 -
  • a (C1-C7) alkyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom; . a (C 3 -C 7) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl group; . a (C 3 -C 7) cycloalkylmethyl which is unsubstituted or substituted one or more times on the carbocycle by a (C 1 -C 3) alkyl; .
  • benzyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted with substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl
  • R 3 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S (O) n AIk;
  • R 4 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S (O) n AIk;
  • n 0, 1 or 2;
  • AUc represents a (C 1 -C 4) alkyl, in the base state as well as in the hydrate or solvate state.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • X represents a group -SO- or -SO 2 -;
  • R2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a 4-chlorophenyl; 4-bromophenyl; A-methoxyphenyl; 2,4-dichlorophenyl; and / or R4 represents a 2,4-dichlorophenyl; 4-methoxyphenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • X represents a group -SO- or -SO 2 -;
  • R2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a 4-chlorophenyl; 4-bromophenyl; 4-methoxyphenyl; a
  • R4 represents 2,4-dichlorophenyl; 4-methoxyphenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • R2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a 4-chlorophenyl; 4-bromophenyl;
  • R4 represents 2,4-dichlorophenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. Tuesday, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to a process which is characterized in that a compound of formula:
  • R 1 is as defined for a compound of formula (I) and Hal represents a halogen atom when a compound of formula (I) is to be prepared in which -X- represents a group -SO-;
  • reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane and at a temperature comprised between ambient and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine
  • a compound of formula (II) is treated with a sulfonyl halide of formula (III)
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine in a solvent such as dichloromethane , tetrahydrofuran, or N, N-dimethylformamide, and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine
  • a solvent such as dichloromethane , tetrahydrofuran, or N, N-dimethylformamide
  • the compounds of formula (I) in which -X- represents a group -SO 2 - can be prepared by reaction of a compound of formula (I) in which -X- represents a group -SO- with an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent it is possible to use 3-chloroperbenzoic acid in a solvent such as dichloromethane and at a temperature of between 0 ° C. and room temperature.
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (II) are prepared by reaction of a compound of formula: in which R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I) and Y represents a leaving group as defined above, preferably a halogen atom or an activated hydroxy group such as a methanesulfonate group, benzene sulfonate, p-toluenesulfonate or triflate, with a compound of formula:
  • the reaction is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, toluene or propan-2-ol, and in the presence or absence of a base.
  • a base is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I).
  • the reduction is effected by means of a reducing agent such as borane in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, followed by acid hydrolysis.
  • the reaction is carried out in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, without solvent or in a solvent such as halogenated hydrocarbon or N, N-dimethylformamide and at a temperature between -10 0 C and 200 ° C.
  • a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride
  • a compound of formula (VU) when in a compound of formula (IV), Y represents a halogen atom, a compound of formula (VU) is treated with a halogenating agent such as PC15, PBrc, HBr or BBr3, in a solvent such as dichloromethane and at a temperature between -10 ° C and room temperature.
  • a halogenating agent such as PC15, PBrc, HBr or BBr3
  • a solvent such as dichloromethane
  • Y represents a methanesulphonate, a benzenesulphonate, a p-toluenesulphonate or a trifluoromethanesulphonate
  • a compound of formula (VTI) is reacted with a sulphonyl chloride of formula W-SO 2 -Cl in W is methyl, phenyl, p-tolyl or trifluoromethyl.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or toluene and at a temperature between -2O 0 C and the temperature of reflux of the solvent.
  • a base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine
  • the compounds of formula (VI) are prepared by reacting an acid or a functional derivative of this acid of formula:
  • R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I), with ammonia.
  • the compounds of formula (VI) are prepared by a -reduction reaction of the compounds of formula:
  • R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I) and Z is hydroxy or (C1-C2) alkoxy.
  • the reaction is carried out in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, in a solvent such as tetrahydrofuran, and at a temperature of between -20 ° C. and the temperature room.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • the acid may be previously activated by reaction with ethyl chloroformate in the presence of triethylamine.
  • the reaction is carried out by hydrolysis in an alkaline medium using, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as water, methanol, 1,2-dimethoxyethane 1,4-dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solvent such as water, methanol, 1,2-dimethoxyethane 1,4-dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • step a1 of SCHEME I the reaction of a compound of formula (X) with a compound of formula (XI) is carried out in the presence of an alkali metal salt of hexamethyldisilazane such as the sodium salt for example, in a solvent such as tetrahydrofuran and at a temperature between -70 0 C and 0 ° C.
  • an alkali metal salt of hexamethyldisilazane such as the sodium salt for example
  • step b_L the compound of formula (XII) thus obtained is reacted with the mixture N, N-dimethylformamide / phosphorus oxychloride in a solvent such as 1,2-dichloroethane and at a temperature between - 10 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent such as 1,2-dichloroethane
  • step c1 The compound (XIII) thus obtained is reacted in step c1 with the compound (XIV), in the presence of a base such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, in a solvent such as acetonitrile and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Silica H silica gel 60 H marketed by Merck (DARMSTAD)
  • Buffer solution pH 2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter of water.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromato graphy / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • a symmetry C18 column of 2.1 ⁇ 50 mm, 3.5 ⁇ m, is used at 30 ° C., flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows: solvent A: 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15; solvent B: 0.005% TFA in acetonitrile. Gradient:
  • the eluent is composed as follows: - solvent A: 10 mM ammonium acetate (ACONH4) in water at pH 7; solvent B: acetonitrile.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 10 mM ammonium acetate (ACONH4) in water at pH 7;
  • the eluent is composed as follows: solvent A: 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water; solvent B: 0.025% of TFA in acetonitrile;
  • solvent A 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile
  • UV detection is performed by an iodine bar detector between 210 and 400 nM and ESI positive chemical ionization mass detection.
  • reaction mixture is poured into an ice / 1 liter mixture of 2N HCl, extracted with ether, the organic phase washed with saturated NaHCO 3 solution, with water, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated under vacuum to a volume of 200 ml, pentane added and the product filtered off crystallized formed. 80 g of the expected compound are obtained.
  • reaction mixture is poured into ice / 1 liter 2N HCl, extracted with ether, the organic phase washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with heptane and then with the heptane / AcOEt mixture to (90/10; v / v). 29 g of the expected compound are obtained.
  • reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a 0.5N HCl solution and extracted with ether / AcOEt mixture, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvents are evaporated under vacuum. The residue is taken up in an ether / iso ether mixture and the precipitate formed is filtered off with suction. 6 g of the expected compound are obtained.
  • This compound is prepared following the procedures described successively in Preparations 1.3, 2.3, 3.3, 6.2, 7.2 and 8.3.
  • Pentane-3-sulphonyl chloride A. 1-Ethylpropyl imidothiocarbamate.
  • a solution of 44 g of the compound expected in the preceding stage in 150 ml of water is heated to 60 ° C. and a concentrated solution of NaOH is slowly added until the two phases are formed in the reaction mixture.
  • the mixture is extracted with ether and the organic phase is dried over Na.sub.2SO.sub.4 and the solvent is evaporated under vacuum. 10 g of the expected compound are obtained, which is used as such.
  • the compounds of formula (II) (Preparation 8.1 or 8.4) are dissolved in DMF at the concentration of 5 M in the presence of 3 equivalents of DIPEA. 300 ml of these solutions are placed in each 2 ml well and 120 ⁇ l of a solution containing the corresponding compound of formula (III) in THF are added at a concentration of 0.25 M. The plates are stirred at room temperature for 16 hours. hours then evaporate. The products formed in each well are dissolved by addition of 500 ⁇ l of AcOEt, 400 ⁇ l of 0.1 M Na 2 CO 3 are added and the plates are agitated. After decantation, 430 ⁇ l of aqueous phase are discarded, 300 ⁇ l of 5% NaCl are added and the plates are stirred. After decantation, 350 ⁇ l of aqueous phase are discarded and the compounds are analyzed by LC / UV / MS by taking 20 ⁇ l. The expected compounds are obtained by vacuum evaporation of the rest of the solution.
  • Method column represents one of the analysis methods used to determine the molecular peak MH + (or MNH4 if specified) and the retention time as described above,
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity (IC 50 ⁇ 5.10 "7 M) for cannabinoid CB 1 receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
  • the toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals, in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid CB 1 receptors.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, especially in the treatment of senile dementia, Alzheimer's disease, as well as in the treatment of attention disorders or vigilance.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, fatty liver, steatohepatitis, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma , disorders of fertility, premature termination of pregnancy, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, especially autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis in plaque, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as drugs for chemotherapy. anticancer therapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of osteoporosis.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM). ; for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation.
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorder
  • BDM hyperkinetic children
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 r ⁇ g / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the above-mentioned pathologies which comprises administering to a patient an effective dose of a compound according to the invention, or a of its hydrates or solvates.

Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule : Formule (I) dans laquelle : - X représente un groupe -SO- ou -SO2- ; - R1 représente : un (C1-C7)alkyle ; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) ; un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué ; un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle ; un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle ; un naphtyle non substitué ou mono- ou disubstitué ; un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ; un radical hétérocyclique aromatique ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ; - R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué ; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - AIk représente un (C1-C4)alkyle. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE N-[(4,5-DffHENYL-2-THffiNYL)METHYL]SULFONAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de N-[(4,5-diphényl-2- thiényl)méthyl]sulfonamide substitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CB^ des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354, EP 1 150961 et WO 2005/073197.
Des dérivés de 4,5-diarylthiophène. ayant des propriétés antiinflammatoires et analgésiques sont décrits dans les demandes internationales WO 91/19708 et dans les demandes de brevet EPO 024 042, EP 0 055 470, EPO 055 471 et US 4 432 974.
Des dérivés de thiophène-2-carboxamide sont décrits dans la demande internationale WO 2005/ 035488.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(4,5-diphényl-2- thiényl)méthyl]sulfonamide substitués qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB^ des cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
dans laquelle :
- X représente un groupe -SO- ou -SO2- ; • R][ représente :
. un (Ci-C7)alkyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; . un (C3~C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (Ci-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci -C^alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un (Ci-C4)alkylamino, un di~(Ci~C4)alkylamino, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAIk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; . un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (Ci- . C4)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ;
. un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci~C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un naphtyle non substitué ou mono- ou disubstitué par des substituants choisi indépendamment parmi un (Ci~C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ;
. un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un thiényle, un pyrazolyle, un indolyle, un 2,3-dihydrobenzofuryle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-G4)alkyle, un radical trifluorométhyle ;
- R.2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C i~ C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l' invention.
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.
Par (Ci-C3)alkyle ou respectivement (Ci-C4)alkyle ou (Ci-C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-bvύyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle.
Par (Ci-C4)alcoxy, on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone, tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1Joctyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un radical -SO- et les substituants R4 à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle -X- représente un radical -SO2- et les substituants Rj à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- X représente un groupe -SO2-,
- Rj représente :
. un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ; . un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci~C3)alkyle ; . un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (Ci-C3)alkyle ; . un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAIk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
. un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
- R.2 représente un atome d'hydrogène ou un (Cj-C3)alkyle ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C i~ C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Cj-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AUc représente un (Ci-C4)alkyle, à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- X représente un groupe -SO- ou -SO2- ;
- Ri représente :
. un 3-chloropropyle ; un tert-butyle ; un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylbutyle ;
. un 3-chlorophényle ; un 4-(trifluorométhyl)phényle ; un 4-chlorophényle ; un 2- fluorophényle ; un 3-fluorophényle ; un 4-fluorophényle ; un 2,5- dichlorophényle ; un 2,6-difluorophényle ; un 3,5-difluorophényle ; un 3-chloro- 4-fluorophényle ; un 3-chloro-4-méthylphényle ; un 4-te7t-butylphényle ; un 3,5-diméthylphényle ; un 3-méthoxyphényle ; un 3-cyanophényle ; un A- cyanophényle ; un 2-(trifluorométhyl)phényle ; un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
. un 3-(trifluorométhyl)benzyle ;
. un 2-naphtyle ;
. un 2-thiényle ; un 5-chloro-2-thiényle ;
. un 2-(trifluorométhyl)-5-méthyl-3-furyle ;
. un 2,3-dihydrobenzofuryle ;
- et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ;
- et/ou R3 représente un 4-chlorophényle ; un 4-bromophényle ; un A- méthoxyphényle ; un 2,4-dichlorophényle ; - et/ou R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; un 4- méthoxyphényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de ce dernier groupe, on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels :
- X représente un groupe -SO- ou -SO2- ;
- Rj représente :
. un 3-chloroρroρyle ; un tert-butyle ; un 1-éthylproρyle ; un 1-méthylbutyle ;
. un 3-chlorophényle ; un 4-(trifluorométhyl)ρhényle ; un 4-chlorophényle ; un 2- fluorophényle ; un 3-fluorophényle ; un 4-fluorophényle ; un 2,5- dichlorophényle ; un 2,6-difluorophényle ; un 3,5-difluorophényle ; un 3-chloro- 4-fluorophényle ; un 3-chloro-4-méthylphényle ; un 4-te?t~butylphényle ; un 3,5-diméthylphényle ; un 3 -méthoxyphényle ; un 3-cyanophényle ; un 4- cyanophényle ; un 2-(trifluorométhyl)phényle ; un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
. un 3-(trifluorométhyl)benzyle ;
. un 2-naphtyle ;
. un 2-thiényle ; un 5-chloro-2-thiényle ;
. un 2-(trifluorométhyl)-5-méthyl-3-furyle ;
. un 2,3-dihydrobenzofuryle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ; un 4-bromophényle ; un 4-méthoxyphényle ; un
2,4-dichlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; un 4- méthoxyphényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels :
- Ri représente :
. un 3-chloropropyle ;
. un 3-chlorophényle ; un 4-(trifluorométhyl)phényle ;
. un 3-(trifluorométhyl)benzyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ; un 4-bromophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (T), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - 3-chloro-N-[[4-(4-chloroρliényl)-5-(2,4-dicliloiOpliényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
_ N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-4- (trifluorométhyl)benzènesu.lfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2;4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-l-[3- (trifluoroniéthyl)phényl]méthanesulfonamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2"tlαiényl]méthyl]-3- chloropropane-1-sulfonamide ;
_ N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfînamide ;
_ N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-tbiényl]méthyl]pentane-3- sulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2J4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]pentane-2- sulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl]méthyl]-2- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]métb.yl]-3- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl]méthyl]-4- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-3,5- difluorobenzènesulfonamide ;
- 3-chloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-4- fluorobenzènesulfonamide ;
- 2,5-dichloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-diclilorophényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonaπiide ;
- 4-tert-butyl-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- tbiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl]méthyl]-3- (trifluorométhyl)benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl]méthyl]thiophène-2- sulfonamide ;
- 5-chloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- thiényl]méthyl]thiopb.ène-2-sulfonamide ; - K-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl]méthyl]-5-méthyl-2-
(trifluorométhyl)furan-3-sulfonamide ;
-N-[[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]ρeήtane-3.- sulfonamide ;
- 3-chloro-N-i[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- 4-chloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-2- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-3- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-4- fluorobenzènesulfonamide ;
- 2,5-dichloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-niéthoxyphényl)-2-thiényl]πiéthyl]-2,6- difluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-3,5- difluorobenzènesulfonamide ;
- 3-chloiO-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5--(4-métlioxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-4- fluorobenzènesulfonamide ;
- 3-chloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyρhényl)-2-thiényl]méthyl]-4- méthylbenzènesulfonamide ;
- 4-fe7t-butyl-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- tbiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-3,5- diméthylbenzènesulfonamide ;
- N--[[4-(2,4-dicliloiOphényl)--5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]rQéthyl]-3- méthoxybenzènesulfonamide ;
- 3-cyano-N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- tbiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- 4-cyano-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- tbiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(234-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxypliényl)-2-thiényl]méthyl]-2- (trifluorométhyl)benzènesulfonamide ; - N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-3- (frifluorométhyl)benzènesulfonarnide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]naphtalène- 2-sulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]thiophène-2- sulfonamide ;
- 5-chloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-métlioxyphényl)-2- tliiényl]méthyl]thiophène-2-sulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-5-méthyl-2- (trifluorométhyl)furan-3-sulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-2,3- dihydrobenzofuran-5-sulfonamide ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. Mardi, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on traite un composé de formule :
(π) dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I)
- soit par un halogénure de sulfinyle de formule :
HaI-SO-Ri (XV) dans laquelle R\ est tel que défini pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
HaI-SO2-Ri (HI) dans laquelle Ri est tel que défini pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2-.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfinyle de formule (XV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (III), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, ou la 4-diméthylaminopyridine dans un solvant tel que le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, ou le N,N-diméthylformamide, et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante du procédé, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO- avec un agent oxydant. Comme agent oxydant on peut utiliser l'acide 3-chloroperbenzoïque, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre O0C et la température ambiante.
Selon une variante du procédé on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un (Ci-C3)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 = H avec un halogénure de (Ci-C3)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule : dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzène sulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate, avec un composé de formule :
H2N-R2 (V) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I).
La réaction s'effectue dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N- méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre O0C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (H) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle Y = Cl avec le l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 3 ' 7 ]décane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Selon une autre variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réduction d'un composé de formule :
O
II
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I). La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide.
Les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; WO95/18105. Par exemple les composés de formule (III) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogène ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -100C et 200°C.
Les composés de formule (IV) se préparent à partir des composés de formule :
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), selon des méthodes classiques précédemment citées.
Ainsi, par exemple, lorsque dans un composé de formule (IV), Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (VU) par un agent d'halogénation tel que PC15, PBrç, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre -10°C et la température ambiante.
Lorsque, dans un composé de formule (IV), Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (VTI) avec un chlorure de sulfonyle de formule W-SO2- Cl dans laquelle W représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -2O0C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (V) sont connus.
Les composés de formule (VI) se préparent par réaction d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec l'ammoniaque.
Les composés de formule (VIT) se préparent par une réaction de -réduction des composés de formule :
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un hydroxy ou un (Ci-C2)alcoxy.
La réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre ~20°C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (IX) dans laquelle Z ≈ OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine.
Les composés de formule (VIII) ou les composés de formule (IX) dans laquelle Z = OH se préparent par hydrolyse classique d'un composé de formule (IX) dans laquelle Z = (C;[-C2)alcoxy.
La réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1,2-diméthoxyéthane, le 1,4- dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre O0C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IX) dans laquelle Z = (Cj-C2)alcoxy se préparent selon le SCHEMA I ci-après.
SCHEMA I
O NaHMDS il
R3-CH2-COOH + R4-COOMe R^-CH2-C-R4 al
(X) (XT) (XD)
bl DMF/POCI3
(Xm) : (Z+E)
cl Z-OC-CH2-SH (XIV)
(IX) : Z = (CrC2)alcoxy
A l'étape al du SCHEMA I, la réaction d'un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI) s'effectue en présence d'un sel de métal alcalin de l'hexaméthyldisilazane tel que le sel de sodium par exemple, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise ente -700C et 0°C.
A l'étape b_L, le composé de formule (XII) ainsi obtenu est mis en réaction avec le mélange N,N-diméthylformamide/oxychlorure de phosphore, dans un solvant tel que le 1,2-dichloroéthane et à une température comprise entre -1O0C et la température de reflux du solvant.
Le composé (XIII) ainsi obtenu est mis à réagir à l'étape çl avec le composé (XIV), en présence d'une base telle que la l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène, dans un solvant tel que l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (X), (XI), (XIV) et (XV) sont connus ou préparés selon des méthodes connues.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique
DMSO : diméthylsulfoxyde
DMF : N,N-diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(7H-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium
DCM : dichlorométhane
AcOEt : acétate d'éthyle
DIPEA : diisopropyléthylamine
DBU : l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec~7-ène
TFA : acide trifluoroacétique
Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique
F : point de fusion
TA : température ambiante
Eb : température d'ébullition
CLHP : chromato graphie liquide haute performance
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dg. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, qt : quintuplet, m : massif, rnt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromato graphie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Méthode 1 :
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 3O0C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit : - solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3, 15 ; solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient :
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Méthode 2 :
On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit : - solvant A : acétate d'ammonium (ACONH4) 10 mM dans l'eau à pH 7 ; solvant B : acétonitrile.
Gradient :
La détection UV est effectuée à λ = 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Méthode 3 :
On utilise une colonne XTerra MS Cl 8 de 2,1 x 50 mm ; 3,5 μm ; à 3O0C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : acétate d'ammonium (ACONH4) 10 mM dans l'eau à pH 7 ;
- solvant B : acétonitrile.
Gradient :
La détection UV est effectuée à λ = 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Méthode 4 :
On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 30 mm ; 3,5 μm ; à 30°C, débit 0,8 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit : solvant A : 0,025% d'acide trifluoro acétique (TFA) dans l'eau ; - solvant B : 0,025% de TFA dans l'acétonitrile ;
Gradient :
La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
PREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (XII) :
Préparation 1.1
2-(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)éthanone.
On refroidit à -6O0C, sous atmosphère d'azote, 420 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 350 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 57,6 g d'acide 4-chlorophénylacétique dans 70 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte et à -600C, 66 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle, laisse 40 minutes sous agitation à -600C puis laisse remonter la température à 00C. On verse le mélange réactionnai sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2S04, concentre le solvant sous vide jusqu'à un volume de 150 ml, ajoute 200 ml de pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 60 g du composé attendu.
Préparation 1.2
2-(4-Bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)éthanone.
On refroidit à -6O0C, sous atmosphère d'azote, 436 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 400 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 75 g d'acide 4-bromophénylacétique dans 100 ml de THF et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à -70°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 67,9 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle, laisse 30 minutes sous agitation puis laisse remonter la température à 50C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHC03, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide jusqu'à un volume de 200 ml, ajoute du pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 80 g du composé attendu.
Préparation 1.3 l-(2,4-Dichlorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)éthanone.
On refroidit à -65°C, sous atmosphère d'azote, 413 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 300 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 55 g d'acide 4-méthoxyphénylacétique dans 70 ml de THF et laisse 3 heures sous agitation à une température inférieure à -45°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 64,5 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0°C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane / AcOEt jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 29 g du composé attendu.
2. Préparations des composés de formule (XIII) :
Préparation 2.1
3-Chloro-2-(4-chlorophényl)-3-(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.
On refroidit à -5°C une solution de 28,7 ml de DMF dans 60 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 30 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 30 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à 6O0C pendant une nuit. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, amène le pH à 7 par ajout de NaHC03, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 35 g du composé attendu.
Préparation 2.2
2-(4-Bromophényl)-3-chloro-3-(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.
On refroidit à -50C une solution de 33,7 ml de DMF dans 75 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 40,6 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 40 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau glacée, amène le pH à 7 par ajout de NaHC03, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromato graphie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange heptane/DCM de (90/10 ; v/v) à (50/50 ; v/v). On obtient 39 g du composé attendu.
Préparation 2.3
3 -Chloro-3 -(2,4-dichlorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)acrylaldéhyde.
On refroidit à 0 - 5°C une solution de 36,9 ml de DMF dans 70 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 41 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 20 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 200 ml de 1 j2-dichloroéthane puis chauffe à 4O0C pendant une nuit et à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur la glace, alcalinise par ajout d'acétate de sodium, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 25 g du composé attendu.
3. Préparations des composés de formule (IX) :
Préparation 3.1
4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle.
A une solution de 33 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 300 ml d'acétonitrile on ajoute 8,53 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 10,51 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le produit cristallisé formé et le sèche sous vide. On obtient 22 g du composé attendu.
Préparation 3.2
4-(4-Bromophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle.
A une solution de 39 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute 26,8 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 45,5 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le produit précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 13 g du produit attendu.
Préparation 3.3
5-(2,4-Dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle.
On chauffe à 45°C un mélange de 10 g du composé de la Préparation 2.3 et 5,76 ml de mercaptoacétate de méthyle dans 100 ml d'acétonitrile, ajoute goutte à goutte 4,84 ml de DBU et laisse sous agitation en laissant revenir la température à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl 0,5 N, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane / AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 6,8 g du composé attendu.
4. Préparation des composés de formule (VU) : Préparation 4.1 [4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthanol.
On refroidit à -200C une suspension de 1,43 g d'hydrure d'aluminium et , de ' lithium dans 100 ml de THF, ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 3.1 dans 20 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -200C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau jusqu'à apparition d'un trouble blanc, filtre les sels minéraux sur Célite et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu au pentane, laisse sous agitation et essore le produit cristallisé formé. On obtient 7 g du composé attendu.
5. Préparations des composés de formule (IV) : Préparation 5.1 5-(Chlorométhyl)-3-(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)thiophène.
On refroidit à -10°C une solution de 7 g du composé obtenu à la Préparation 4.1 dans 80 ml de DCM, ajoute 4,14 g de PCI5 et laisse 24 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, laisse 15 minutes sous agitation, extrait à l' AcOEt, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane, laisse sous agitation et essore le produit cristallisé formé. On obtient 6,8 g du composé attendu.
6. Préparations des composés de formule (VIII) Préparation 6.1
Acide 4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxylique.
A un mélange de 16 g du composé obtenu à la Préparation 3.2 dans 80 ml de 1,2- diméthoxyéthane et 40 ml de MeOH on ajoute 24 ml d'une solution de NaOH à 30 % et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl à 30 %, extrait à l' AcOEt, sèche la phase organique sur MgSO_{ et évapore le solvant sous vide. On obtient 12,4 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
Préparation 6.2
Acide 5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxylique.
On laisse 5 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation 3.3 et 2,1 g de KOH dans 50 ml de 1,2- diméthoxyéthane et 100 ml d'EtOH à 95%. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl à 30 % extrait à l'éther, sèche la phase organique sur NaSθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther iso, ajoute du pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 7,5 g du composé attendu.
7. Préparations des composés de formule (VI) Préparation 7.1 4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxamide.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 14 g du composé obtenu à la Préparation 6.1 et 8,35 ml de chlorure de thionyle dans 140 ml de 1,2-dichloroéthane ; On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au 1,2- dichloroéthane et évapore le solvant sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi formé dans 150 ml de DCM et ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange de 32 ml d'une solution 2M d'ammoniaque dans le MeOH et 4,4 ml de triéthylamine, puis laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide et obtient 13,6 g du composé attendu après cristallisation dans l'eau et séchage sous vide.
Préparation 7.2
5-(2,4-Dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxamide.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 7,5 g du composé obtenu à la Préparation 6.2 et 7,22 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane ; On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore le solvant sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi formé dans 20 ml de DCM et ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange de 28,3 ml d'une solution 2M d'ammoniaque dans le MeOH et 4 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM préalablement refroidi à 0-5°C, puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl 0,5 N, extrait par le mélange éther/AcOEt, sèche la phase organique, sur Na2Sθ4 et évapore les solvants sous vide. On reprend le résidu par un mélange éther / éther iso et essore le précipité formé. On obtient 6 g du composé attendu.
8. Préparations des composés de formule (II) : Préparation 8.1 .
Chlorhydrate de 1 -[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthanamine. On laisse 48 heures sous agitation à TA un mélange de 6,8 g du composé obtenu à la Préparation 5.1, 2,75 g d'iodure de sodium et 2,95 g d'hexaméthylènetétramine dans 100 ml d'EtOH puis chauffe à 600C pendant 3 heures. On ajoute ensuite 28 ml d'HCl concentré et chauffe à reflux pendant 1 heure. On filtre le mélange réactionnel et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml d'éther, ajoute 100 ml d'eau, laisse 30 minutes sous agitation et essore le précipité formé. On obtient 7 g du composé attendu.
Préparation 8.2
Chlorhydrate de 1 -[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthanarnine.
A une solution de 13,5 g du composé obtenu à la Préparation 7.1 dans 35 ml de THF,on ajoute 150 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml de MeOH. On refroidit le mélange réactionnel à 50C, ajoute, goutte à goutte, 16 ml d'éther chlorhydrique 2N, laisse une nuit sous agitation à TA et essore le produit cristallisé formé. On obtient 8,2 g du composé attendu.
Préparation 8.3
Chlorhydrate de 1 -[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl] méthanamine.
A une solution de 6 g du composé obtenu à la Préparation 7.2 dans 60 ml de THF, on ajoute 63,5 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute, goutte à goutte, du MeOH jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On refroidit le mélange réactionnel à 5°C, ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique 2N et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume de 15 ml que l'on ajoute, goutte à goutte, à un mélange éther / éther iso (70/70 ; v/v) et essore le précipité formé. On obtient 3 g du composé attendu.
Préparation 8.4
Chlorhydrate de l-[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-tliiényl] méthanamine.
On prépare ce composé en suivant les modes opératoires décrits successivement aux Préparations 1.3, 2.3, 3.3, 6.2, 7.2 et 8.3.
9. Préparations des composés de formule (ITT) :
Préparation 9.1
Chlorure de pentane-3-sulfonyle. A. 1-Ethylpropyl imidothiocarbamate.
On chauffe à reflux pendant 4 jours un mélange de 15g de thiourée, 82 g de pentan-3-ol et 50 ml d'une solution d'HBr à 47% dans l'eau. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu plusieurs fois à l'eau et concentre sous vide à chaque fois, jusqu'à élimination du pentan-3-ol en excès. On obtient 44 g du composé attendu que l'on utilise tel quel.
B. Pentane-3-thiol.
On chauffe à 600C une solution de 44 g du composé attendu à l'étape précédente dans 150 ml d'eau et ajoute lentement une solution concentrée de NaOH jusqu'à la formation de deux phases dans le mélange réactionnel. On extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 10 g du composé attendu que l'on utilise tel quel.
C- Chlorure de pentane-3-sulfonyle.
A un mélange de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente et 40 ml d'acide acétique, on ajoute 20 g de glace puis fait barboter du chlore gazeux jusqu'à saturation et laisse sous agitation à 0-5°C jusqu'à décoloration du mélange réactionnel. On extrait à l'éther, lave plusieurs fois la phase organique par une solution de Na2S2θ3 à 5%, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 7 g du composé attendu. EXEMPLE 1 : Composé N° 1
3-Chloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl] benzènesulfonamide.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 8.1 dans 30 ml de DCM on ajoute 0,43 ml de triéthylamine puis 0,274 g de chlorure de 3-chlorobenzène sulfonyle et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/ AcOEt jusqu'à (10/10 ; v/v). On obtient 0,47 g du composé attendu. EXEMPLE 2 : Composé N° 5
N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfinamide.
A une solution de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.1 dans 20 ml de DCM on ajoute 0,36 ml de triéthylamine puis 0,15 g de chlorure de 2-méthylpropane- 2-sulfinyle et laisse une nuit sous agitation à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl IN, extrait à l'éther sèche la phase organique sur Na2SC>4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, ajoute de l'éther iso, et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,22 g du composé attendu. EXEMPLE 3 : Composé N° 6
N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-2- méthylprop ane-2-sulfonarnide .
On laisse 1 heure sous agitation à température ambiante un mélange de 0,3 g du composé n°5 et 0,27 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution de NaHCθ3 à 10%, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 0,2 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. EXEMPLE 4 : Composé N° 7
N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]pentane-3- sulfonamide.
On laisse 1 nuit sous agitation à 0-5°C un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,69ml de triéthylarnine, 0,25 g du composé obtenu à la Préparation 9.1 et 0,15 g de 4-diméthylaminopyridine dans 20 ml de DCM. On ajoute 0,25 g du composé de la Préparation 9.1 et laisse 5 heures sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 0,08 g du composé attendu. EXEMPLE 5 : Composé N° 20
N-[[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-métlαoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]pentane-3- sulfonamide. ,
On laisse 1 nuit sous agitation à 0-5 °C un mélange de 0,6 g du composé obtenu à la Préparation 8.3, 0,6ml de triéthylarnine, 0,38 g du composé obtenu à la Préparation 9.1 et 0,18 g de 4-diméthylaminopyridine dans 20 ml de DCM. On ajoute 0,238 g du composé de la Préparation 9.1 et laisse 2 heures sous agitation à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à Pheptane puis par le mélange heptane / AcOEt jusqu'à (70/30 ; v/v). On obtient 0,15 g du composé attendu. EXEMPLE 6 : Composé N° 9 à 19, 21 à 42 Les composés de formule (I) dans laquelle X = -SO2- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
On dissout les composés de formule (II) (Préparation 8.1 ou 8.4) dans le DMF à la concentration de O5IM en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml on place 300μl de ces solutions et ajoute 120 μl d'une solution contenant le composé de formule (III) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à température ambiante pendant 16 heures puis évapore. On dissout les produits formés dans chaque puits par ajout de 500 μl d'AcOEt, ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation, on écarte 430 μl de phase aqueuse, ajoute 300 μl de NaCl à 5% et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350μl de phase aqueuse et les composés sont analysés par LC/UV/MS par prélèvement de 20 μl. On obtient les composés attendus par évaporation sous vide du reste de la solution.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.
Dans ce tableau :
- la colonne « Méthode » représente une des méthodes d'analyse utilisée pour déterminer le pic moléculaire MH+ (ou MNH4 si précisé) et le temps de rétention telle que décrit précédemment,
« - » signifie que le composé n'est pas observé en spectrométrie de masse et le tr correspond au tr du pic majoritaire.
- Me représente un groupe méthyle.
TABLEAU I
: se : IH.
Composé N° 2 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 4,35 : s : 2H ; 6,9-8,1 : m : 12H ; 8,7
: se : IH.
Composé N° 3 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 4,38 : d : 2H ; 4,57 : s : 2H ; 7,1-7,8 : m : 12H ; 8,01 : t : IH.
Composé N° 4 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 2,10 : qt : 2H ; 3,15 : mt : 2H ; 3,70 : t : 2H ; 4,40 : d : 2H ; 7,06 : d : 2H ; 7,26 : s : IH ; 7,36-7,60 : m : 4H ; 7,71 : d : IH ;
8,01 : t : IH.
Composé N° 5 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,16 : s : 9H ; 4,41 : mt : 2H ; 6,08 : t : IH ; 7,13 : d : 2H ; 7,26 : s : IH ; 7,35 : d : 2H ; 7,40 : d : IH ; 7,47 : dd : IH ;
7,69 : d : IH.
Composé N° 6 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,30 : s : 9H ; 4,45 : d : 2H ; 7,13 : d :
2H ; 7,23 : s : IH ; 7,36 : d : 2H ; 7,45 : s : IH ; 7,36 : d : IH ; 7,70 : d : IH ; 7,74 : t :
IH.
Composé N° 7 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,94 : t : 6H ; 1,45-1,95 : m : 4H ;
2,72 : mt : IH ; 4,38 : s : 2H ; 7,12 : d : 2H ; 7,25 : s : IH ; 7,30-7,44 : m : 3H ; 7,48 : dd : IH ; 7,71 : d : IH ; 7,85 : s : IH. Composé N° 20 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,93 : t : 6H ; 1,46-1,96 : m : 4H ; 2,71 : mt : IH ; 3,70 : s : 3H ; 4,37 : d : 2H ; 6,84 : d : 2H ; 7,04 : d : 2H ; 7,20 : s : IH ; 7,37 : d : IH ; 7,46 : dd : IH ; 7,70 ; d : IH ; 7,84 : t :1H.
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC 50 ≤ 5.10"7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB ^.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse prématurée, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperacti vite (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 rαg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d' administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des .pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l' administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
dans laquelle :
- X représente un groupe -SO- ou -SO2- ;
- R\ représente :
. un (Ci-C7)alkyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (Ci-C/palkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\-
C4)alcoxy, un (Ci-C4)alkylamino, un di-(Ci-C4)alkylamino, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAIk5 un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C;[-C4)alkyle ;
. un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C ^-
C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (C;[-C4)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ;
. un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\-
C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un naphtyle non substitué ou mono- ou disubstitué par des substituants choisi indépendamment parmi un (Ci[-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ; . un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un thiényle, un pyrazolyle, un indolyle, un 2,3-dihydrobenzofuryle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C;[-C4)alkyle, un radical trifluorométhyle ;
- R-2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci~C3)alkyle ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C \ - C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X- représente un radical -SO- et les substituants R^ à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X- représente un radical -SO2- et les substituants K\ à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle :
- X représente un groupe -SO- ou -SO2- ;
- Rj représente :
. un 3-chloropropyle ; un tert-butyle ; un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylbutyle ; . un 3-chlorophényle ; un 4-(trifluorométhyl)phényle ; un 4-chlorophényle ; un 2- fluorophényle ; un 3-fluorophényle ; un 4-fluorophényle ; un 2,5- dichlorophényle ; un 2,6-difiuorophényle ; un 3,5-difluorophényle ; un 3-chloro- 4-fluorophényle ; un 3-chloro-4-méthylphényle ; un 4-fert-butylphényle ; un 3,5- diméthylphényle ; un 3-méthoxyphényle ; un 3-cyanophényle ; un 4- cyanophényle ; un 2-(trifluorométhyl)phényle ; un 3-(trifluorométhyl)phényle ; . un 3-(trifluorométhyl)benzyle ; o
. un 2-naphtyle ;
. un 2-thiényle ; un 5-chloro-2-thiényle ; . un 2-(trifluorométhyl)-5-méthyl-3-furyle ; . un 2,3-dihydrobenzofuryle ;
- R.2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ; un 4-bromophényle ; un 4-méthoxyphényle ; un 2,4-dichlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; un 4- méthoxyphényle ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle :
- Rj représente :
. un 3-chloropropyle ;
. un 3-chlorophényle ; un 4-(trifluorométhyl)phényle ;
. un 3-(trifluorométhyl)benzyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ; un 4-bromophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi : - 3-chloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-4- (trifluorométhyl)benzènesulfonaniide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-l-[3- (trifluorométhyl)phényl]méthanesulfonamide ; - N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-3- chloropropane-1-sulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfinamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]pentane-3- sulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]pentane-2- sulfonamide ; _ N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-2- fluorobenzènesulfonamide ;
" - N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]inéthyl]-3- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-4- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-tbiényl]méthyl]-3,5- difluorobenzènesulfonamide ;
- 3-chloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dicîilorophényl)-2-thiényl]méthyl]-4- fluorobenzènesulfonamide ;
- 2,5-dichloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- 4-tert-butyl~N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- tbiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-3- (trifluoroniéthyl)benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl]méthyl]thiophène-2- sulfonamide ;
- 5-chloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- thiényl]méthyl]thiophène-2-sulfonamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-5-méthyl-2- (trifluorométhyl)furan-3-sulfonamide ;
-N-[[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)-2-tbiényl]métb.yl]pentane-3- sulfonamide ;
- 3-chloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- 4-chloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-2- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-3- fluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-4- fluorobenzènesulfonamide ;
- 2,5-dichloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ; - N-[[4-(254-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-2,6" difluorobenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]inéthyl]-3,5- difluorobenzènesulfonamide ;
- 3-cωoro-N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)--2-thiényl]méthyl]-4- fluorobenzènesulfonamide ;
- 3-chloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-4- méthylbenzènesulfonamide ;
- 4-tert-butyl-N-[[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyρhényl)-2-thiényl]métb.yl]-3,5- diméthylbenzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-métb.oxyphényl)-2-thiényl]métb.yl]-3- méthoxybenzènesulfonamide ;
- 3-cyano-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- 4-cyano-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- thiényl]méthyl]benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-2- (trifluorométhyl)benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-3- (trifluorométhyl)benzènesulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]naplitalène- 2-sulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-tbiényl]méthyl]thiophène-2- sulfonamide ;
- 5-chloro-N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2- tb.iényl]métliyl]thiophène-2-sulfonaπiide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxypliényl)-2-thiényl]méthyl]-5-méthyl-2- (trifluorométhyl)furan-3 -sulfonamide ;
- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl]méthyl]-2,3- dihydrobenzofuraii-5 -sulfonamide ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : on traite un composé de formule : R.
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1 :
- soit par un halogénure de sulfinyle de formule :
HaI-SO-Ri (XV) dans laquelle Ri est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1 et HaI représente un atome d'halogène lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
HaI-SO2-Ri (ni) dans laquelle Ri est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1 et HaI représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2-.
8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2881744B1 (fr) * 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2894579B1 (fr) * 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN101910126B (zh) * 2008-01-08 2014-04-30 普渡制药公司 作为***素受体之配体的脯氨酸类似物
FR2934594B1 (fr) * 2008-08-01 2010-09-10 Sanofi Aventis Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
EP0055471A1 (fr) * 1980-12-29 1982-07-07 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-Diaryl-alpha,alpha-bis-(polyhalométhyl)-2-thiophène-méthan-amines anti-inflammatoires
JPS57134479A (en) * 1980-12-29 1982-08-19 Du Pont Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha,alpha- bis(polyhalomethyl)-2-thiophene methane amines
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU2002319627A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2880023B1 (fr) * 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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