EP1696874A1 - Brausezubereitung einer basischen arzneilich wirksamen substanz - Google Patents

Brausezubereitung einer basischen arzneilich wirksamen substanz

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EP1696874A1
EP1696874A1 EP04803578A EP04803578A EP1696874A1 EP 1696874 A1 EP1696874 A1 EP 1696874A1 EP 04803578 A EP04803578 A EP 04803578A EP 04803578 A EP04803578 A EP 04803578A EP 1696874 A1 EP1696874 A1 EP 1696874A1
Authority
EP
European Patent Office
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effervescent
acid
preparation according
effervescent preparation
contained
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04803578A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Wiehl
Irene Loose
Ralf BÜLLESBACH
Dieter Rehn
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1696874A1 publication Critical patent/EP1696874A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
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    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to an effervescent preparation containing at least one basic medicinally active substance, characterized in that an alkalization of the urine and thus an increased accumulation of the basic medicinally active substance is avoided.
  • Effervescent preparations as medicinal products have long been known and are used in the form of effervescent powder, tablets or granules. As a rule, there are solid preparations containing an acid / base pair that are in contact with. React water with CO 2 evolution (EP 0 474 040, EP 0 369 228, PC Schmidt, I. Christin, Die Pharmazie, 1990, 45, 89-110).
  • the effervescent formulation leads to a faster disintegration of the dosage form and dissolution of the active ingredient and can therefore lead to a better and faster bioavailability of the drug than a classic tablet formulation.
  • Effervescent preparations are, for example in the case of active substances with a long absorption time or with a tendency to irritate the gastric mucosa, a form of formulation which can alleviate the disadvantageous active substance properties mentioned. Effervescent preparations containing drugs are therefore becoming increasingly popular.
  • the task was to find an effervescent formulation for basic active ingredients that avoids alkalinization of the urine and thus an accumulation of the basic active ingredient, thus ensuring optimal therapy and reducing the risk of side effects.
  • the effervescent preparation according to the invention avoids alkalinization of the urine and thus an increased accumulation of the basic medicinally active substance, which goes far beyond the intrinsic accumulation behavior in non-brewing formulations.
  • the present invention relates to an effervescent preparation containing an effervescent set, at least one basic medicinally active substance and, if appropriate, one or more further active compounds, characterized in that an increased accumulation of the basic medicinally active substance is avoided.
  • Basic medicinally active substances within the scope of the invention have a protonatable basic primary, secondary or tertiary nitrogen such as, for example, pseudoephedrine, chlorophenamine, phenylephrine, diphenhydramine, clemastine, bromophenamine, hydroxyzine, tripelenamine, pyrilamine, mequitazine, promethazine, cyproheptadine, doxylamine, doxylamine, doxylamine, doxylamine , Epinephrine, phenamine, trimeprazine, cyclizine, medicine, hydroxzin and azatadine and their physiologically acceptable salts.
  • a protonatable basic primary, secondary or tertiary nitrogen such as, for example, pseudoephedrine, chlorophenamine, phenylephrine, diphenhydramine, clemastine, bromophenamine, hydroxyzine, tripelenamine, pyrilamine, mequitazin
  • Pseudoephedrine, chlorphenamine, phenylephrine and clemastine and their physiologically acceptable salts are preferred.
  • Pseudoephedrine and its physiologically acceptable salts such as, for example, pseudoephedrine hydrochloride and pseudoephedrine sulfate are particularly preferred.
  • the invention also includes mixtures of the substances mentioned.
  • the basic medicinally active substance is used in therapeutically effective amounts.
  • Pseudoephedrine hydrochloride or pseudoephedrine sulfate are preferred in a dosage of 10 to 100 mg, particularly preferably in a dosage of 20 to 70 mg.
  • the effervescent preparation may contain one or more other active ingredients such as analgesics, antibiotics, antihistamines, antidepressants, antidiabetic agents, antihypertensives, anticoagulants, lipid-lowering agents, antineoplastic agents, antiviral substances, anti-inflammatory substances, antitussives, expectorants, anticonvulsants, anticonvulsants, anti- anticonvulsants, anti- anticonvulsants , Anti-asthmatics and antidiuretics called.
  • Analgesics are preferred.
  • the analgesics include, for example, acetylsalicylic acid, paracetamol, ibuprofen, naproxen, diclofenac, propiphenazone, metamizole and COX-2 inhibitors such as celecoxib and Rofecoxib.
  • Representative antibiotics are, for example, beta-lactam antibiotics, chloramphenicol, neomycin, tetracyclines, cephalosporins, erythromycin, ciprofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin and enrofloxacin.
  • Representative antihistatic agents are, for example, fexofenadine, dimethindene, cromoglicic acid, cetirizine, loratadine, perilamine, chlorphenamine, tetrahydrozoline and anatzolin.
  • Representative antidepressants are, for example, amitriptyline, fluoxetine, doxepin, maprotilin and imipramine.
  • Representative antidiabetic agents are, for example, acarbose, chloropropamide, glibenclamide and tolbutamide.
  • Representative antihypertensives are, for example, amlodipine, nifedipine, felodipine, enalapril, ramipril, Capt ⁇ prü, cilazapril, trandolapril, fosinopril, quinapril, moexipril, lisinopril and perindopril, losartan, candesartan, irbesartan, irbesartan, irbesartan.
  • Representative anticoagulants are, for example, bishydroxycoumarin and warfarin.
  • Representative lipid-lowering agents are, for example, pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, pitavastatin, rosuvastatin and cerivastatin.
  • Representative antineoplastic agents are, for example, adriamycin, fluorouracil and methotrexate.
  • a representative antiviral substance is, for example, acyclovir.
  • Representative anti-inflammatory substances are, for example, cortisone, hydrocortisone, betamethasone, dexamethasone and prednisolone.
  • Representative Arititussiva are for example codeine, dihydrocodeine, dextrometorphan and clobutinol.
  • Representative expectorants are, for example, ambroxol, acetylcysteine, bromhexine and carbocistein.
  • Representative muscle relaxants are, for example, diazepam, danbrölen, cyclobenzaprine and methocarbamol.
  • Representative anticonvulsants are, for example, diphenylhydantoin and barbiturates.
  • Representative antidiarrheals are, for example, loperamide and diphenoxylate.
  • Representative antiasthmatics are, for example, theophylline, beclomethasone and epinephrine.
  • Representative diuretics are, for example, chlorothalidone, indapamide, bendrofluethiazide, metolazone, cyclopenthiazide, polythiazide, mefruside, ximapid, chlorothiazide and hydrochlorothiazide.
  • the examples given also mean the corresponding physiologically acceptable salts.
  • the invention also includes mixtures of the active compounds mentioned.
  • active ingredients which may be mentioned are, for example, acerylsalicylic acid, paracetamol, ibuprofen, diclofenac, metamizole and COX-2 inhibitors such as, for example, celecoxib and rofecoxib and their physiologically acceptable salts.
  • Acetylsalicylic acid, ibuprofen, paracetamol, naproxen and their physiologically acceptable salts are particularly preferred.
  • the invention also includes mixtures of the active ingredients mentioned.
  • the active ingredient (s) which may be present are used in therapeutically effective amounts. Dosages of 0.5 to 5 mmol are preferred. Dosages of 0.8 to 3 mmol are particularly preferred. Preferred is acetylsalicylic acid in a dosage of 100 to 1000 mg, paracetamol in a dosage of 100 to 1000 mg, ibuprofen in a dosage 100 to 1000 mg, naproxen in a dosage 100 to 1000 mg or mixtures of these active ingredients in a total dosage of 100 to 1000 mg.
  • acetylsalicylic acid in a dosage of 250 to 500 mg
  • paracetamol in a dosage of 250 to 500 mg
  • ibuprofen in a dosage of 100 to 300 mg
  • naproxen in a dosage of 250 to 500 mg or mixtures of these active ingredients in a total dosage of 200 to 500 mg.
  • An effervescent preparation is preferred, characterized in that an effervescent set, pseudo-ephedrine and one or more analgesics such as, for example, acetylsalicylic acid, paracetamol, naproxen and ibop calls and / or one or more antitussives such as, for example, dextomethorphan and / or one or more expectorants such as, for example Ambroxol and acetyl-oysteine are contained, whereby alkalinization of the urine and thus an increased accumulation of the basic active substance is avoided.
  • antihistamines such as chlorpheniramine can be added.
  • the ingredients can also be in the form of their physiologically acceptable salts.
  • An effervescent preparation is particularly preferred, characterized in that an effervescent set, pseudoephedrine and one or more further active ingredients from the group consisting of acetylsalicylic acid, paracetamol and ibuprofen are contained, alkalinization of the urine and thus increased accumulation of the basic active substance being avoided and the Ingredients can also be in the form of their physiologically acceptable salts.
  • the shower set reacts on contact with water or saliva with CO 2 evolution and consists of at least one basic and at least one acidic component.
  • Carbonates may be mentioned as the basic component of the shower set.
  • carbonates are understood to be carbonates, sesquicarbonates and hydrogen carbonates.
  • Ammonium carbonate, ammonium bicarbonate and alkali and alkaline earth carbonates and bicarbonates such as, for example, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, calcium carbonate, calcium bicarbonate, calcium magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium bicarbonate and magnesium hydroxycarbonate are preferred.
  • Sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate, calcium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, magnesium hydrogen carbonate and magnesium hydroxy carbonate are particularly preferred. It is also possible to use mixtures of the basic components mentioned.
  • the basic component or components of the shower set are used in a total dosage of 1 to 20 mmol, preferably in a total dosage of 2 to 15 mmol, particularly preferably in a total dosage of 2 to 10 mmol.
  • the acidic component can have more than one dissociation constant, that is to say can have more than one acid functional group.
  • the acidic component can be an organic or inorganic acid in the form of its anhydride, its free acid or its acidic salt, in which, in the case of several acidic functional groups, some of the protons can be replaced by a cation or cations.
  • acidic components are tartaric acid, succinic acid, malic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, adipic acid, succinic acid, lactic acid, glycolic acid, alpha-hydroxy acids, ascorbic acid, isoascorbic acid, glutaric acid, amino acids, phosphoric acid, diphosphoric acid, triphosphoric acid, pyrophosphoric acid, metaphosphoric acid , Polyphosphoric acids, sulfuric acid, disulfuric acid and their acidic salts such as potassium hydrogen tartrate or sodium hydrogenphosphate, and other physiologically acceptable acids. Ascorbic acid, isoascorbic acid, tartaric acid, phosphoric acid and their acid salts are particularly preferred. It is also possible to use mixtures of the acidic components mentioned.
  • the acidic component or components of the shower set are used in a total dosage of 1 to 20 mmol, preferably in a total dosage of 2 to 15 mmol
  • citric acid as an acid component is possible if the basic component of the shower set consists exclusively of alkaline earth carbonates and / or hydrogen carbonates such as calcium carbonate, calcium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, magnesium hydrogen carbonate and magnesium hydroxy carbonate or mixtures thereof.
  • An effervescent set containing citric acid as the acidic component and calcium carbonate as the basic component is preferred.
  • the equivalent ratio between the equivalents of citric acid and the sum of the equivalents of alkaline earth carbonates and / or hydrogen carbonates is at most 2: 1, preferably at most 1: 1.
  • citric acid and alkali carbonates and / or hydrogen carbonates are possible if the equivalent ratio between the equivalents of citric acid and the sum of the equivalents of alkali carbonates and / or hydrogen carbonates is at most 1: 3, preferably at most 1: 4, particularly preferably at most Is 1: 5.
  • the acidic active ingredient (s) which may be present is an acid
  • the acidic active ingredient (s) such as acetylsalicylic acid, paracetamol and ibuprofen
  • a combination of at least one acidic component and at least one basic component is also preferred as a shower set, the ratio of equivalents between the sum of the equivalents of the acidic components and the sum of the equivalents of the basic components being 1: 1 to 3: 1, preferably 1: 1 to 2, 5: 1 and particularly preferably 1: 1 to 1.5: 1.
  • an effervescent preparation characterized in that an effervescent set containing citric acid and calcium carbonate, pseudoephedrine and one or more further active ingredients from the group consisting of acetylsalicylic acid, paracetamol and ibuprofen are contained, with an alkalinization of the urine and thus an increased accumulation of the basic medicinally active substance is avoided and the ingredients can also be present in the form of their physiologically acceptable salts.
  • Another object of the invention is a medicament containing the effervescent preparation according to the invention and at least one further auxiliary.
  • auxiliaries include binders, lubricants, flavorings, wetting agents, sweeteners, anti-foaming agents, diluents, colorants and stabilizers.
  • binders which may be mentioned are glycol, polyethylene glycol, dextrose, sucrose, sugar, starch, invert sugar, mannitol, cellulose, methyl cellulose and their derivatives.
  • lubricants examples include magnesium stearate, stearic acid, talc, paraffin, hydrogenated castor oil, polyethylene glycol, fumaric acid, adipic acid, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate and their salts.
  • the sodium, potassium, ammonium, calcium and magnesium salts of fumaric acid and adipic acid are preferred.
  • Flavorings include, for example, synthetic and natural flavorings that are suitable for food. For example, orange aroma, lime aroma, optarom orange, eucalyptus oil, peppermint oil, vanilla and lemon aroma are preferred. Orange aroma, lime aroma and optarom orange, for example, are particularly preferred.
  • Dioctyl sodium sulfosuccinate and sodium lauryl sulfate may be mentioned as wetting agents.
  • sweeteners are sodium saccharin, cyclamate, invert sugar and aspartame.
  • Silicone oil may be mentioned as an anti-foaming agent, for example.
  • Starch and cellulose may be mentioned as diluents.
  • dyes examples include titanium dioxide, beetroot powder, beta-carotene and all dyes that are suitable for food.
  • stabilizers examples include polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and their derivatives.
  • Physiologically acceptable salts in the context of the invention can be acid addition salts of the compounds with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid are particularly preferred.
  • salts with customary bases can also be mentioned as salts, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triemylamine, emyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1-ephenami or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triemylamine, emyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1-ephenami or methylpiperidine
  • Another object of the invention is the use of the effervescent preparation for the treatment of diseases.
  • use of the effervescent preparation for the treatment of flu-like infections, bacterial infections, fever, runny nose, cough, colds or allergies is preferred.
  • the invention further relates to a method for producing the effervescent preparation according to the invention, characterized in that the components of the effervescent preparation are formulated in a pharmaceutical form which is common in the field of pharmaceutical preparations. Powders, granules, pearls, pellets or tablets are preferred. Powders, granules and tablets are particularly preferred. Known suitable methods are used to produce pharmaceuticals according to the invention.
  • the present invention also encompasses all combinations of the preferred ranges.
  • the basic medicinally active substance is administered in the same therapeutically effective amount in each of the following three preparations: preparation A as an effervescent preparation to be examined, preparation B as a non-effervescent preparation and preparation C as a standard Effervescent preparation, where preparation B contains no effervescent components and preparation C contains a usual effervescent set consisting exclusively of 600 mg sodium bicarbonate and 1000 mg citric acid.
  • preparation A as an effervescent preparation to be examined
  • preparation B as a non-effervescent preparation
  • preparation C as a standard Effervescent preparation
  • preparation B contains no effervescent components
  • preparation C contains a usual effervescent set consisting exclusively of 600 mg sodium bicarbonate and 1000 mg citric acid.
  • the three preparations are administered simultaneously on 5 consecutive days, the number of doses per day depending on the basic active pharmaceutical substance used and the dosage of this substance corresponding to a customary use.
  • the plasma level B reflects the intrinsic accumulation behavior of the basic medicinally active substance.
  • An increased accumulation of the basic medicinally active substance occurs when the difference between the plasma level A and the plasma level B in an accumulation ratio of more than 1: 2, preferably more than 1: 3, particularly preferably more than 1: 4 to the difference stands between the plasma level C and the plasma level B.
  • the accumulation ratio is equal to the difference between plasma level A and plasma level B divided by the difference between plasma level C and plasma level B.
  • An effervescent preparation containing an effervescent set, at least one basic medicinally active substance and optionally one or more further active ingredients is preferred, characterized in that the accumulation ratio is less than 1: 2, preferably less than 1: 3, particularly preferably less than 1: 4.
  • Preparation 1 contained 60 mg pseudoephedrine HC1, 500 mg acetaminophen and 1 tablet Alka-Seltzer ® Cold & Cough ANC 6 (containing 600 mg citric acid and 1000 mg sodium hydrogen carbonate), preparation 2 contained 20 ml Sudafed ® Children's Nasal Decongestant Liquid Medication (corresponds to 60 mg Pseudoephedrine HC1). In 17 consecutive individual doses, both preparations were dissolved in 120 ml of water every 6 hours and 32 test subjects were administered within 2 minutes, so that 4 doses were administered on the first to fourth day and 1 dose on the fifth day.
  • the plasma level of pseudoephedrine was measured 12 hours after the last dose and was on average 236.9 ng / ml in the group of test persons who received preparation 1 and in the group of test persons who received preparation 2, an average of 120.23 ng / ml.
  • the plasma levels show an increased accumulation of pseudoephedrine.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Brausezubereitung enthaltend einen Brausesatz, mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird, Arzneimittel enthaltend diese Brausezubereitung, Verfahren zu ihrer Herstellung und dessen Verwendung.

Description

Brausezubereitung einer basischen arzneilich wirksamen Substanz
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Brausezubereitung, enthaltend mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird.
Brausezubereitungen als Arzneimittel sind seit langem bekannt und finden Verwendung in Form von Brausepulver, -tabletten oder -granulate. In der Regel sind es Feststoffzubereitungen enthaltend ein Säure/Base-Paar, die bei Kontakt mit. Wasser unter C02-Entwicklung reagieren (EP 0 474 040, EP 0 369 228, P.C. Schmidt, I. Christin, Die Pharmazie, 1990, 45, 89-110). Die Brauseformulierung führt zu einem schnelleren Zerfall der Darreichungsform und Auflösen des Wirkstoffes und kann so zu einer besseren und schnelleren biologischen Verfügbarkeit des Arzneimittels führen als eine klassische Tablettenformulierung. Brausezubereitungen sind beispielsweise bei Wirkstoffen mit langer Resorptionszeit oder mit einer Tendenz zu Magenschleimhautreizungen eine Formulierungsform, die die genannten nachteiligen Wirkstoffeigenschaften mildern kann. Arzneimittel enthaltende Brausezubereitungen erfreuen sich deshalb steigender Beliebtheit.
Bei der Übertragung der Vorteile einer Brausezub'ereitung auf basische Arzneimittel wurde in einer Studie (siehe unten: Studie zum Akkumulationsverhalten von Pseudoephedrin) gefunden, dass es bei Mehrfachapplikation einer Brausezubereitung enthaltend beispielsweise Pseudoephedrin als basische arzneilich wirksame Substanz unter Verwendung eines klassischen Brause- satzes enthaltend Natriumhydrogencarbonat als basische Komponente und Zitronensäure als saure Komponente zu einer Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz im Patienten kommt, die über das intrinsische Akkumulationsverhalten in nicht brausenden Formulierungen hinausgeht. Eine optimale Therapie ist dadurch nicht mehr gewährleistet und das Risiko auftretender Nebenwirkungen steigt.
Unter physiologischen Bedingungen liegen basische Arzneimittel weitgehend ionisiert vor und werden daher renal ausreichend schnell ausgeschieden. Da die Verwendung klassischer Brauseformulierungen enthaltend als Base Hydrogencarbonate oder Carbonate einwertiger Kationen wie beispielsweise Natrium und als Säure Zitronensäure zu einer Alkalisierung des Urins führt, liegen basische Arzneimittel vermehrt in der nicht-ionisierten Form vor. Die Eliminierungshalbwertszeit wird erhöht und der basische Wirkstoff wird in der systemischen Zirkulation akkumuliert, was zu einer veränderten Nutzen-Risiko-Bewertung des basischen Arzneimittels führen kann. Die starke Abhängigkeit der Eliminierungshalbwertszeit basischer Wirkstoffe beispielsweise des Pseudo- ephedrins vom pH-Wert des Urins ist in der Literatur belegt (I. Kanfer et al. Pharmacotherapy 1993, 13, S. 116-128). Die Aufgabe bestand darin, eine Brauseformulierung für basische Wirkstoffe zu finden, die eine Alkalisierung des Urins und damit eine Akkumulation des basischen Wirkstoffs vermeidet und somit eine optimale Therapie gewährleistet und das Risiko auftretender Nebenwirkungen senken kann. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass durch die erfindungsgemäße Brausezubereitung eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz, die weit über das intrinsische Akkumulationsverhalten in nicht bräusenden Formulierungen hinausgeht, vermieden wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Brausezubereitung enthaltend einen Brausesatz, mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass .eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird.
Basische arzneilich wirksame Substanzen im Rahmen der Erfindung besitzen einen protonierbaren basischen primären, sekundären oder .tertiären Stickstoff wie beispielsweise Pseudoephedrin, Chlorphenamin, Phenylephrin, Diphenhydramin, Clemastin, Bromphenamin, Hydroxyzin, Tripelenamin, Pyrilamin, Mequitazin, Promethazin, Cyproheptadin, Doxylamin, Dexchlor- phenamin, Epinephrin, Phenamin, Trimeprazin, Cyclizin, Medizin, Hydroxzin und Azatadin sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze. Bevorzugt sind Pseudoephedrin, Chlorphenamin, Phenylephrin und Clemastin sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze. Besonders bevorzugt sind Pseudoephedrin und dessen physiologisch unbedenklichen Salze wie beispielsweise Pseudoephedrin-Hydrochlorid und Pseudoephedrin-Sulfat. Ebenso sind von der Erfindung Gemische der genannten Substanzen umfasst.
Die basische arzneilich wirksame Substanz wird in therapeutisch wirksamen Mengen eingesetzt. Bevorzugt sind Pseudoephedrin-Hydrochlorid oder Pseudoephedrin-Sulfat in einer Dosierung von 10 bis 100 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 20 bis 70 mg.
■ • Die Brausezubereitung enthält gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe wie beispielsweise Analgetika, Antibiotika, Antihistaminika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antihyper- tensiva, Antikoagulanzien, Lipidsenker, Antineoplastika, antivirale Substanzen, entzündungshemmende Substanzen, Antitussiva, Expektorantien, Muskelrelaxanten, Antikonvulsiva, Anti- diarrhoika, Antiasthmatika und Antidiuretika genannt. Bevorzugt seien Analgetika genannt.
Zu den Analgetika gehören beispielsweise Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Propiphenazon, Metamizol und COX-2-Inhibitoren wie beispielsweise Celecoxib und Rofecoxib. Repräsentative Antibiotika sind beispielsweise beta-Lactam Antibiotika, Chlor- amphenicol, Neomycin, Tetracycline, Cephalosporine, Erythromycin, Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin und Enrofloxacin. Repräsentative Antihista inika sind beispielsweise Fexofenadin, Dimethinden, Cromoglicinsäure, Cetirizin, Loratadin, Perilamin, Chlorphenamin, Tetrahydrozolin und Anatzolin. Repräsentative Antidepressiva sind beispielsweise Amitriptylin, Fluoxetin, Doxepin, Maprotilin und Imipramin. Repräsentative Antidiabetika sind beispielsweise Acarbose, Chlorpropamid, Glibenclamid und Tolbutamid. Repräsentative Antihypertensiva sind beispielsweise Amlodipin, Nifedipin, Felodipin, Enalapril, Ramipril, Captόprü, Cilazapril, Trandolapril, Fosinopril, Quinapril, Moexipril, Lisinopril und Perindopril, Losartan, Candesartan, Irbesartan und Telmisartan. Repräsentative Antikoagulanzien sind beispielsweise Bishydroxy- coumarin und Warfarin. Repräsentative Lipidsenker sind beispielsweise Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin. Repräsentative Antineoplastika sind beispielsweise Adriamycin, Fluorouracil und Methotrexat. Eine repräsentative antivirale Substanz ist beispielsweise Acyclovir. Repräsentative entzündungs- hemmende Substanzen sind beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason und Prednisolon. Repräsentative Arititussiva sind beispielsweise Codein, Dihydrocodein, Dextrometorphan und Clobutinol. Repräsentative Expektorantien sind beispielsweise Ambroxol, Acetylcystein, Bromhexin und Carbocistein. Repräsentative Muskelrelaxanten sind beispielsweise Diazepam, Danbrölen, Cyclobenzaprin und Methocarbamol. Repräsentative Antikonvulsiva sind beispielsweise Diphenylhydantoin und Barbiturate. Repräsentative Antidiarrhoika sind beispielsweise Loperamid und Diphenoxylat. Repräsentative Antiasthmatika sind beispielsweise Theophyllin, Beclomethason und Epinephrin. Repräsentative Diuretika sind beispielsweise Chlorthalidon, Indapamid, Bendroflu ethiazid, Metolazon, Cyclöpenthiazid, Polythiazid, Mefrusid, Ximapid, Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid. Unter den aufgeführten Beispielen werden ebenso die entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salze verstanden. Ebenso sind von der Erfindung Gemische der genannten Wirkstoffe umfasst.
Bevorzugt seien als weitere Wirkstoffe beispielsweise Acerylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Diclofenac, Metamizol und COX-2-Inhibitoren wie beispielsweise Celecoxib und Rofecoxib und deren physiologisch unbedenklichen Salze genannt. Besonders bevorzugt sind Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Paracetamol, Naproxen und deren physiologisch unbedenklichen Salze. Ebenso sind von der Erfindung Gemische der genannten Wirkstoffe umfasst.
Der oder die gegebenenfalls enthaltenen weitere Wirkstoffe werden in therapeutisch wirksamen Mengen eingesetzt. Bevorzugt sind Dosierungen von 0,5 bis 5 mmol. Besonders bevorzugt sind Dosierungen von 0,8 bis 3 mmol. Bevorzugt ist Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 100 bis 1000 mg, Paracetamol in einer Dosierung von 100 bis 1000 mg, Ibuprofen in einer Dosierung 100 bis 1000 mg, Naproxen in einer Dosierung 100 bis 1000 mg oder Gemische dieser Wirkstoffe in einer Gesamtdosierung von 100 bis 1000 mg.
Besonders bevorzugt ist Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 250 bis 500 mg, Paracetamol in einer Dosierung von 250 bis 500 mg, Ibuprofen in einer Dosierung von 100 bis 300 mg, Naproxen in einer Dosierung von 250 bis 500 mg oder Gemische dieser Wirkstoffe in einer Gesamtdosierung von 200 bis 500 mg.
Bevorzugt ist eine Brausezubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudo- ephedrin und ein oder mehrere Analgetika wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Naproxen und Iboprufen und/oder ein oder mehrere Antitussiva wie beispielsweise Dextro- methorphan und/oder ein oder mehrere Expektorantien wie beispielsweise Ambroxol und Acetyl- oystein enthalten sind, wobei eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird. Gegebenenfalls können Antihistaminika wie beispielsweise Chlorpheniramin zugesetzt werden. Die lhhaltsstoffe können auch in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze vorliegen.
Besonders bevorzugt ist eine Brausezubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen enthalten sind, wobei eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird und die Inhaltsstoffe auch in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze vorliegen können.
Der Brausesatz reagiert bei Kontakt mit Wasser oder Speichel unter Cθ2-Entwicklung und besteht aus mindestens einer basischen und aus mindestens einer sauren Komponente.
Als basische Komponente des Brausesatzes seien Carbonate genannt. Als Carbonate werden im Rahmen der Erfindung Carbonate, Sesquicarbonate und Hydrogencarbonate verstanden. Bevorzugt sind Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat und Alkali- und Erdalkalicarbonate und - hydrogencarbonte wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Calcium- magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat und Magnesiumhydroxy- carbonat. Besonders bevorzugt sind Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat und Magnesiumhydroxycarbonat. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten basischen Komponenten einzusetzen. Der oder die basischen Komponenten des Brausesatzes werden in einer Gesamtdosierung von 1 bis 20 mmol, bevorzugt in einer Gesamtdosierung von 2 bis 15 mmol, besonders bevorzugt in einer Gesamtdosierung 2 bis 10 mmol eingesetzt..
Die saure Komponente kann mehr als eine Dissoziationskonstante besitzen, dass heißt mehr als eine Säure funktionelle Gruppe besitzen. Die saure Komponente kann eine organische oder anorganische Säure in Form ihres Anhydrids, ihrer freien Säure oder ihres sauren Salzes sein, in dem bei mehreren Säure funktionellen Gruppen ein Teil der Protonen durch ein Kation oder Kationen ausgetauscht sein kann. Als saure Komponente seien beispielsweise Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Succinsäure, Milch- säure, Glycolsäure, alpha-Hydroxysäuren, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Glutarsäure, Aminosäuren, Phosphorsäure, Diphosphorsäure, Triphosphorsäure, Metaphosphorsäure, Pyrophosphor- säure, Polyphosphorsäuren, Schwefelsäure, Dischwefelsäure und deren sauren Salze wie beispielsweise Kaliumhydrogentartrat oder Natriumhydrogenphosphat, und andere physiologisch unbedenkliche Säuren genannt. Besonders bevorzugt sind Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Wein- säure, Phosphorsäure und deren sauren Salze. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten sauren Komponenten einzusetzen.
Der oder die sauren Komponenten des Brausesatzes werden in einer Gesamtdosierung von 1 bis 20 mmol, bevorzugt in einer Gesamtdosierung von 2 bis 15 mmol eingesetzt
Der Einsatz von Zitronensäure als saure Komponente ist möglich, wenn die basische Komponente des Brausesatzes ausschließlich aus Erdalkalicarbonaten und/oder -hydrogencarbonaten wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat und Magnesiumhydroxycarbonat oder Gemische davon besteht. Bevorzugt ist ein Brausesatz enthaltend Zitronensäure als saure Komponente und Calciumcarbonat als basische Komponente. Das Äquivalentenverhältnis zwischen den Äquivalenten der Zitronensäure und der Summe aus den Äquivalenten der Erdalkalicarbonate und/oder -hydrogencarbonate beträgt höchstens 2:1, bevorzugt höchstens 1:1.
Der Einsatz von Zitronensäure und Alkalicarbonaten und/oder hydrogencarbonaten ist möglich, wenn das Äquivalentenverhältnis zwischen den Äquivalenten der Zitronensäure und der Summe aus den Äquivalenten der Alkalicarbonaten und/oder -hydrogencarbonaten höchsten 1:3, bevor- zugt höchsten 1 :4, besonders bevorzugt höchstens 1:5 beträgt.
Ist der oder die gegebenenfalls enthaltenen weiteren Wirkstoffe eine Säure, so können der oder die sauren Wirkstoffe wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen die saure Komponente im Brausesatz zum Teil oder vollständig ersetzen. Ebenfalls bevorzugt als Brausesatz ist eine Kombination aus mindestens einer sauren und mindestens einer basischen Komponente, wobei das Äquivalentenverhältnis zwischen der Summe der Äquivalente der sauren und der Summe der Äquivalente der basischen Komponenten 1:1 bis 3:1, bevorzugt 1 : 1 bis 2,5:1 und besonders bevorzugt 1 : 1 bis 1 ,5 : 1 ist.
Ebenfalls bevorzugt ist eine Brausezubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz enthaltend Zitronensäure und Calciumcarbonat, Pseudoephedrin und ein oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen enthalten sind, wobei eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird und die Inhaltsstoffe auch in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze vorliegen können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäße Brausezubereitung und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Als weitere Hilfsstoffe seien beispielsweise Bindemittel, Schmiermittel, Aromastoffe, Netzmittel, Süßungsmittel, Antischaummittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und Stabilisatoren genannt.
Als Bindemittel seien beispielsweise Glykol, Polyethylenglykol, Dextrose, Saccharose, Zucker, Stärke, Invertzucker, Mannitol, Cellulose, Methylcellulose und deren Derivate genannt.
Als Schmiermittel seien beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Paraffin, hydriertes Rizinusöl, Polyethylenglykol, Fumarsäure, Adipinsäure, Natriumbenzoat, Natrium- stearylfumarat und deren Salze genannt. Bevorzugt sind beispielsweise die Natrium- Kalium, Ammonium- Calcium- und Magnesium-Salze der Fumarsäure und der Adipinsäure.
Als Aromastoffe seien beispielsweise synthetische und natürliche Aromastoffe, die für Lebens- mittel geeignet sind, genannt. Bevorzugt sind beispielsweise Orangenaroma, Limettenaroma, Optarom Orange, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Vanille und Zitronenaroma. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Orangenaroma, Limettenaroma und Optarom Orange.
Als Netzmittel seien beispielsweise Dioctylnatriumsulfosuccinat und Natriumlaurylsulfat genannt.
Als Süßungsmittel seien beispielsweise Natriumsaccharin, Cyclamat, Invertzucker und Aspartam genannt. Als Antischaummittel sei beispielsweise Siliconöl genannt.
Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise Stärke und Cellulose genannt.
Als Farbstoffe seien beispielsweise Titandioxid, Rote Beete Pulver, Betakarotin und alle Farbstoffe, die für Lebensmittel geeignet sind, genannt.
Als Stabilisatoren seien beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und deren Derivate genannt.
Physiologisch unbedenkliche Salze im Rahmen der Erfindung können Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfon- säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triemylamin, Emyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1-Ephenami oderMethyl-piperidin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Brausezubereitung zur Behandlung von Krankheiten. In Abhängigkeit der in der Brausezubereitung enthaltenen Wirkstoffe ist eine Verwendung der Brausezubereitung zur Behandlung von grippalen Infekten, bakteriellen Infekten, Fieber, Schnupfen, Husten, Erkältungskrankheiten oder Allergien bevorzugt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Brausezubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten der Brausezubereitung in einer auf dem Gebiet der Arzneimittelzubereitungen gängigen Arzneimittelform formuliert werden. Bevorzugt seien Pulver, Granulate, Perlen, Pellets oder Tabletten genannt. Besonders bevorzugt sind Pulver, Granulate und Tabletten. Zur Herstellung erfindungsgemäßer Arzneimittel werden bekannte geeignete Verfahren verwendet.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls alle Kombinationen der Vorzugsbereiche.
Test zur Bestimmung des Akkumulationsverhaltens: Zur Untersuchung des Akkumulationsverhaltens einer basischen arzneilich wirksamen Substanz in Brausezubereitungen wird die basische arzneilich wirksame Substanz in einer gleichen therapeutisch wirksamen Menge jeweils in den folgenden drei Zubereitungen verabreicht: Zubereitung A als zu untersuchende Brausezubereitung, Zubereitung B als nicht brausende Zubereitung und Zubereitung C als Standard-Brausezubereitung, wobei Zubereitung B keine brausenden Komponenten enthält und Zubereitung C einen üblichen Brausesatz bestehend ausschließlich aus 600 mg Natriumhydrogencarbont und 1000 mg Zitronensäure enthält. Die drei Zubereitungen werden jeweils zeitgleich an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, wobei die Anzahl der Dosierungen pro Tag von der eingesetzten basischen arzneilich wirksamen Substanz abhängt und die Dosierung dieser Substanz einer üblichen Verwendung entspricht. Nach 5 Tagen werden die jeweiligen Plasmaspiegel A, B und C der basischen arzneilich wirksamen Substanz ermittelt. Der Plasmaspiegel B spiegelt das intrinsische Akkumulationsverhalten der basischen arzneilich wirksamen Substanz wider. Eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz tritt auf, wenn die Differenz zwischen dem Plasmaspiegel A und dem Plasmaspiegel B in einem Akkumulationsverhältnis von mehr als 1:2, bevorzugt von mehr als 1:3, besonders bevorzugt von mehr als 1 :4 zur Differenz zwischen dem Plasmaspiegel C und dem Plasmaspiegel B steht. Das Akkumulationsverhältnis ist gleich der Differenz zwischen Plasmaspiegel A und Plasmaspiegel B geteilt durch die Differenz zwischen Plasmaspiegel C und Plasmaspiegel B.
Bevorzugt ist eine Brausezubereitung enthaltend einen Brausesatz, mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass das Akkumulationsverhältnis kleiner als 1:2, bevorzugt kleiner als 1:3, besonders bevorzugt kleiner als 1:4 ist.
Studie zum Akkumulationsverhalten von Pseudoephedrin:
Es wurde das Akkumulationsverhalten von Pseudoephedrin als basische arzneilich wirksame Substanz in zwei unterschiedlichen Zubereitungen untersucht. Zubereitung 1 enthielt 60 mg Pseudoephedrin HC1, 500 mg Acetaminophen und 1 Tablette Alka-Seltzer® Cold & Cough ANC 6 (enthaltend 600 mg Zitronensäure und 1000 mg Natriumhydrogencarbonat), Zubereitung 2 enthielt 20 ml Sudafed® Children's Nasal Decongestant Liquid Medication (entspricht 60 mg Pseudoephedrin HC1). In 17 aufeinander folgenden Einzeldosierungen wurden alle 6 Stunden beide Zubereitungen jeweils in 120 ml Wasser aufgelöst und innerhalb von 2 Minuten jeweils 32 Testpersonen verabreicht, so dass am ersten bis vierten Tag jeweils 4 Dosierungen und am fünften Tag 1 Dosierung verabreicht wurden. Der Plasmaspiegel von Pseudoephedrin wurde 12 Stunden nach der letzten Dosierung gemessen und betrug in der Gruppe der Testpersonen, die die Zubereitung 1 verabreicht bekamen, im Mittel 236.9 ng/ml und in der Gruppe der Testpersonen, die die Zubereitung 2 verabreicht bekamen, im Mittel 120,23 ng/ml. Die Plasmaspiegel belegen eine verstärkte Akkumulation von Pseudoephedrin.
Ausftihrungsbeispiele:
Beispiel 1:
Brausetablette enthaltend:
1 Acetylsalicylsäure 500 mg
2 Pseudoephedrin HCl 30 mg
3 Zitronensäure 1000 mg
4 Calciumcarbonat 555 mg
5 Mannitol 803 mg
6 Sorbitol 100 mg
7 Povidone (K30) 0,5 mg
8 Natriumlaurilsulfat 0,5 mg
B eispiel 2:
Brausetablette enthaltend:
1. Acetylsalicylsäure 500 mg
2. Pseudoephedrin HCl 30 mg
3. Ascorbinsäure 200 mg
4. Zitronensäure 800 mg
5. Calciumcarbonat 555 mg
6. Mannitol 803 mg
7. Sorbitol 100 mg
8. Povidone (K30) 0,5 mg
9. Natriumlaurilsulfat 0,5 mg
Beispiel 3:
Brausegranulat enthaltend:
1. Acetylsalicylsäure 500 mg
2. Pseudoephedrin HCl 30 mg
3. Saccharose 5.120 mg
4. Ascorbinsäure 30 mg
5. Weinsäure 750 mg 6. Natriumhydrogencarbonat 690 mg
7. Natriumcarbonat 150 mg 8. Clarity Pre ix 2 mg 9. Orangenaroma 10 mg
Beispiel 4;
Brausetablette enthaltend: 1. Acetylsalicylsäure 500 mg
2. Pseudoephedrin HCl 30 mg
3. Ascorbinsäure 240 mg
4. Natriumdihydrogenphosphat 900 mg
5. Natriumhydrogencarbonat 450 mg 6. Natriumcarbonat 100 mg
Beispiel 5:
Brausegranulat enthaltend:
1. Ibuprofen 200 mg
2. Pseudoephedrin HCl 30 mg 3. Zitronensäure 400 mg
4. Calciumcarbonat 200 mg
5. Aspartame 13 mg
6. Orangeηaroma 100 mg
7. Limettenaroma 20 mg 8. Optarom Orange* 200 mg
Limonadengrundstoff zur Geschmacksoptimierung
Beispiel 6:
Brausetablette enthaltend:
1 .Acetylsalicylsäure 250 mg
2. Paracetamol 250 mg 3, Pseudoephedrinsulfat 30 mg 4, Citronensäure 800 mg 5, Calciumcarbonat 400 mg Beispiel 7:
Brausegranulat enthaltend:
1. Acetylsalicylsäure 500 mg
2. Pseudoephedrin HCl 30 mg
3. Zitronensäure 180 mg
4. Natriumdihydrogenphosphat 900 mg
5. Natriumhydrogencarbonat 450 mg
6. Natriumcarbonat 100 mg
Beispiel 8:
Brausetablette enthaltend:
1. Acetylsalicylsäure 500 mg
2. Pseudoephedrin HCl 30 mg
3. Natriumcarbonat 280 mg
Beispiel 9:
Brausetablette enthaltend:
1. Pseudoephedrin HCl 30 mg-
2. Zitronensäure 2882 mg
3. Calciumcarbonat 750 mg
Beispiel 10:
Brausetablette enthaltend:
1. Pseudoephedrin HCl 30 mg
2. Ascorbinsäure 1321 mg
3. Natriumhydrogencarbonat 630 mg

Claims

Patentansprflche:
1. Brausezubereitung enthaltend mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird.
2. Brausezubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Akkurnula- tionsverhältnis kleiner als 1 :2 ist.
3. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass als basische arzneilich wirksame Substanz mindestens eine Substanz aus der Gruppe Pseudoephedrin, Chlorphenamin, Phenylephrin, Clemastin und deren physiologisch unbedenk- liehen Salze enthalten ist.
4. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als basische arzneüich wirksame Substanz Pseudoephedrin, Pseudoephedrin-Hydrochlorid oder Pseudoephedrin-Sulfat enthalten ist.
5. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten sind.
6. Brausezubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als ein oder mehrere weiterere Wirkstoffe Analgetika enthalten ist.
7. Brausezubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Wirkstoff mindestens eine Substanz aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Diclofenac, Metamizol, Celecoxib, Rofecoxib und deren physiologisch unbedenklichen Salze enthalten ist.
8. Brausezubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Wirkstoff Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 250 bis 500 mg, Paracetamol in einer Dosierung von 250 bis 500 mg, Ibuprofen in einer Dosierung von 100 bis 300 mg, Naproxen in einer Dosierung von 250 bis 500 mg oder Gemische der Substanzen in einer Gesamtdosierung von 200 bis 500 mg enthalten sind.
9. Brausezubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin und mindestens ein weiterer Wirkstoff aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Naproxen, Iboprufen, Dextromethorphan, Ambroxol, Acetylcystein und deren physiologisch unbedenklichen Salze enthalten ist.
10. Brausezubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin und mindestens ein weiterer Wirkstoff aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Naproxen, Iboprufen, Dextromethorphan, Ambroxol, Acetylcystein, Chlorphenamin und deren physiologisch unbedenklichen Salze enthalten ist.
11. Brausezubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin-HCl und Acetylsalicylsäure und/oder Iboprufen enthalten sind.
12. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als basische Komponente des Brausesatzes Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Magnesiumhydroxycarbonat oder ein Gemisch dieser Substanzen enthalten ist.
13. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Komponente des Brausesatzes Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Weinsäure, Phosphqrsäure, deren sauren Salze oder ein Gemisch dieser Substanzen enthalten ist.
14. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Komponente Zitronensäure und als basische Komponente des Brausesatzes ausschließlich Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate oder Gemische davon enthalten sind.
15. Brausezubereitung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Ko po- nente Zitronensäure und als basische Komponente des Brausesatzes ausschließlich Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate oder Gemische davon enthalten sind, wobei das Äquivalentenverhältnis zwischen den Äquivalenten der Zitronensäure und der Summe aus den Äquivalenten der Erdalkalicarbonate und/oder -hydrogencarbonate höchstens 2:1 beträgt.
16. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Komponente des Brausesatzes Zitronensäure und als basische Komponente des Brausesatzes Alkalicarbonate und/oder -hydrogencarbonate enthalten sind, wobei das Äquivalentenverhältnis zwischen den Äquivalenten der Zitronensäure und der Summe aus den Äquivalenten der Alkalicarbonaten und oder -hydrogencarbonaten höchstens 1:3 beträgt.
17. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass Pseudoephedin-HCl, Acetylsalicylsäure, Zitronensäure und Calciumcarbonat enthalten sind.
18. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer Wirkstoff eine Säure ist, der die saure Komponente des Brausesatzes zum Teil oder vollständig ersetzt.
19. Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Äquivalentenverhältnis zwischen der Summe der Äquivalente der sauren und der Summe der Äquivalente der basischen Komponente 1:1 bis 3:1 beträgt.
20. Arzneimittel, enthaltend eine Brausezübereitung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
21. Arzneimittel gemäß Anspruch 20 in Form von Pulver, Granulat, Perlen, Pellets oder Tabletten.
22. Verwendung einer Brausezubereitung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten.
23. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, wie in den Ansprüchen 20 oder 21 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Komponenten formuliert und zu Pulver, Granulate, Perlen, Pellets oder Tabletten verarbeitet werden.
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