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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung und Diagnose
des Restless-Legs-Syndroms, einschließlich der periodischen Gliedmaßenbewegung
während
des Schlafs („Periodic
Limb Movements During Sleep")
sowie auf ein Mittel zur Durchführung
des Verfahrens.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Das
Restless-Legs-Syndrom (RLS) kann als unaufhaltsame Bewegung der
Beine beschrieben werden, die häufig
begleitet wird von schleichenden Gefühlen tief in den Gliedmaßen. Gelegentlich
sind auch die oberen Gliedmaßen
betroffen. Für
RLS-Patienten geht die Bettruhe teilweise mit dem Syndrom einher,
weil die Ruhe, insbesondere das Liegen im Bett, mit einer verstärkten Dysästhesie
und unaufhaltsamer Bewegung der Beine verbunden ist, die den Beginn
des Schlafes stören.
Viele Patienten erfahren auch ernsthafte Parästhesie, wenn sie mitten in
der Nacht wach werden. Wenn Symptome auftreten, bewegt der Patient
seine Beine stark, wobei er sie beugt, streckt und übereinander
schlägt.
Oft müssen
die Patienten mehrmals pro Nacht aus dem Bett steigen und sie benutzen
verschiedene Mittel, um sich selbst zu befreien von ihren unkomfortablen Empfindungen,
wie Scheuern, Drücken
oder Stoßen des
Beins und Herumgehen. Verschiedene Faktoren sind bekannt, die die
Ausbildung von RLS beeinflussen, darunter Schwangerschaft, Müdigkeit,
sehr warme Umgebungen, lange Aussetzung gegenüber Kälte, Aufnahme von koffeinhaltigen
Getränken
und Rauchen. Die Verbreitung von RLS wurde auf 5% oder mehr der
allgemeinen Bevölkerung
geschätzt.
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Eine
große
Mehrheit der Patienten mit RLS erfährt auch stereotype wiederholte
Bewegungen, wenn sie eingeschlafen sind, ein Zustand, der bekannt
ist als periodische Gliedmaßenbewegung
während
des Schlafs (Periodic Limb Movements During Sleep, PLMS). PLMS stellt
jedoch ein gesondertes nosologisches Phänomen dar, das sich von RLS
unterscheidet, da viele Patienten mit PLMS nicht die übrigen Merkmale
von RLS erfahren. PLMS kann am besten beschrieben werden als rhythmische
motorische Aktivität
während
des Schlafes, die häufiger
in den unteren Extremitäten
und seltener in den oberen auftritt. Jede Bewegung dauert typischerweise
0,5 bis 5 Sekunden mit einer Häufigkeit
von einer Bewegung pro 20 bis 40 Sekunden. PLMS-Schübe dauern mehrere
Minuten oder sogar Stunden. Allgemein treten diese episodischen
Schübe
häufiger
in der ersten Hälfte
der Nacht auf, aber sie können
sich während der
ganzen Schlafperiode wiederholen. Intensive Bewegungen können zum
Wachwerden führen,
was, wenn es wiederholt vorkommt, zu nicht erholsamen Schlaf und
starker Schläfrigkeit
am Tage führt.
Eine milde Form von PLMS kann jedoch ohne begleitende nächtliche
Unterbrechung des Schlafes auftreten. PLMS tritt selten bei jungen
Individuen auf, ist jedoch relativ häufig bei älteren. Es wurde bei 5% der
Normalbevölkerung
zwischen 30 und 50 Jahren, 29% zwischen 50 und 65 Jahren und nahezu
44% bei Personen mit 65 Jahren und älter diagnostiziert. PLMS wird
durch eine große
Vielzahl von Schlaf-Wach-Beschwerden begleitet, einschließlich der
Schwierigkeiten, schnell einzuschlafen, nächtlichem Wachwerden und Schläfrigkeit
am Tage. PLMS tritt auch bei einer Reihe von Schlafstörungen auf,
inklusive Narkolepsie, zentralem und hinderlichem Schlafapnoesyndrom
und rascher Augenbewegung (REM)-Schlaf-Störungen. RLS/PLMS wurde auch
mit einigen anderen Zuständen
in Verbindung gebracht, einschließlich Myelopathie und peripheren
Neuropathien, begleitet oder nicht mit Amyloidose, Diabetes mellitus,
Anämie,
Urämie,
chronischen Lungenerkrankungen, Leukämie, rheumatische Arthritis,
Bindegewebsentzündungen
sowie verschiedenen seltenen neurologischen Erkrankungen. Schließlich können verschiedene
pharmakologische Agentien sowie trizyklische Antidepressiva und
Lithiumcarbonat die Beschwerden einleiten, wie es auch der Entzug
einer Reihe von Arzneimitteln wie krampflösenden Mitteln, Benzodiazepinen,
Barbituraten und anderen Hypnotika tut.
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RLS
und PLMS werden üblicherweise
diagnostiziert durch polysomnographische Beurteilung, obgleich die
klinische Historie für
die Beratung hilfreich sein kann. Standardisierte Tests sowie der
vorgeschlagene Immobilisierungstest (Suggested Immobilization Test)
und der Zwangsimmobilisierungstest (Forced Immobilization Test)
wurden verwendet zur Quantifizierung von RLS.
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Zur
Zeit deuten verschiedene Beobachtungen daraufhin, dass RLS und PLMS
zwei klinische Manifestierungen derselben Disfunktion im zentralen Nervensystem
sind. Allerdings bleibt der genaue pathophysiologische Mechanismus
unbekannt. Die bemerkenswerte Periodizität der Beinbewegungen macht
die Gegenwart eines zugrunde liegenden Schrittmachers im zentralen
Nervensystem wahrscheinlich, vermutlich an einer Stelle unterhalb
des Cortex, reguliert durch rhythmische Schwankungen der retikulären Erregbarkeit
an einer unbekannten Stelle des Hirnstamms. Einige Publikationen
scheinen darauf hinzudeuten, dass Zeichen einer EEG-Erregung häufig EMG-bestimmter
motorischer Aktivität bei
RLS/PLMS-Patienten vorausgehen. Es wurde vorgeschlagen, dass diese
Erregungen EEG-Alphaaktivität auslösen und
die Beinbewegung bei diesen Patienten auf das Vorhandensein eines
niedrigeren Erregungsschwellenwerts zurückzuführen ist.
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Die
grundsätzlich
beschriebenen und beurteilten Mittel für die Behandlung von RLS/PLMS
sind Carbamazepin, der adrenerge Agonist Clonidin, der γ-Aminobuttersäureagonist
Baclofen, verschiedene Benzodiazepine einschließlich Clonazepam, Nitrazepam,
Lorazepam und Temazepam, opioide Agonisten und Dopaminagonisten.
Die Effekte von Carbamazepin, Clonidin und Baclofen sind nicht einheitlich dokumentiert
in allen Studien, aber wurden grundsätzlich begleitet durch eine
Reihe von klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen. Nachfolgende Studien von
Benzodiazepinen haben gezeigt, dass das mit Beinerschütterungen
verbundene Wachwerden weniger häufig
wird, aber die Zahl der Bewegungen und der PLMS-Index verblieb hoch,
was darauf hindeutet, dass, während
der Schlaf verbessert werden mag, die Krankheit selbst nicht beeinflusst
wird. Obgleich Opiate potente Unterdrücker von RLS und PLMS sind,
vermindern das Risiko von Missbrauch und die Gefahr einer Abhängigkeit
ihren klinischen Nutzen erheblich. Sowohl L-Dopa als auch der Dopaminrezeptoragonist
Bromocriptin konnten als wirksam bei der Behandlung von RLS/PLMS
nachgewiesen werden, wenn sie kurz vor der Bettruhe verabreicht
wurden. Die Hauptlimitierungen mit diesen Wirkstoffen betreffen
die Effizienz bei einigen Patienten, da die Dauer der Wirkung meist
zu kurz ist, um die ganze Nacht effektiv abzudecken. Eine weitere
potentielle Limitierung sind Langzeitnebenwirkungen, worunter Verstärkungen
der Symptome, Arrhythmie, gastrointestinale Nebeneffekte, psychiatrische
Nebeneffekte und Hyperkinese gehören
können, ähnlich dem,
was hinsichtlich Patienten mit der Parkinson-Krankheit gezeigt werden konnte, die
mit L-Dopa behandelt wurden.
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GEGENSTAND
DER ERFINDUNG
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Wie
aus der vorhergehenden Beschreibung des Standes der Technik deutlich
wird, besteht ein Bedarf für
eine verbesserte Methode zur Behandlung von RLS/PLMS. Insbesondere
würde eine
neue pharmakologische Behandlung dieser Krankheiten einen deutlichen
Vorteil im Vergleich zu den derzeit benutzten Methoden darstellen,
von denen viele nur eine unzureichende Erleichterung bieten und
einige mit möglichen
schweren Nebenwirkungen und Limitierungen verbunden sind.
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Ein
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Mittel für die Behandlung
von RLS/PLMS zur Verfügung
zu stellen, die einige oder alle der Nachteile der Methoden aus
dem Stand der Technik reduzieren und/oder beseitigen.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verabreichung
der erfinderischen Mittel als Diagnosemittel zum Erkennen von RLS und/oder
PLMS bei einem Patienten.
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Weitere
Gegenstände
der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der Erfindung
und den beigefügten
Ansprüchen
deutlich.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Medikament zur Behandlung und zur Prävention
von RLS/PLMS zur Verfügung
gestellt, das eine pharmakologisch wirksame Menge eines Mittels
umfasst, das einen inhibitorischen Effekt auf Acetylcholinesterase
aufweist, d. h. ein Acetylcholinesteraseinhibitor. Aus Gründen der
Einfachheit werden Acetylcholinesteraseinhibitoren in der vorliegenden
Anmeldung als Cholinesteraseinhibitoren (CEI) bezeichnet.
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Lange
Jahre lang wurden CEI in der Medizin zur Behandlung einer Reihe
von Krankheiten benutzt, aber nicht für die Behandlung von RLS/PLMS. Der
bekannte Nutzen von CEI resultiert in einer Ansammlung von beachtlicher
klinischer Erfahrung bezüglich
CEI. Bekannte medizinische Indikationen, in denen CEI als Medizin
benutzt wird oder gelegentlich genutzt wurde, umfasst Darm- oder
Blasenatonie und Myasthenia gravis. Darüber hinaus werden CEI verschiedener
Strukturen häufig
benutzt als Gegenmittel zu klinisch benutzten muskelrelaxierenden
Mitteln, insbesondere Curare. Hinsichtlich eines jüngeren Überblicks
bezüglich
der bekannten therapeutischen Verwendungen von CEI vgl.: P. Taylor,
Anticholinesterase Agents, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
8. Ausgabe, Pergamon Press, New York etc., 1990. Der positive Effekt
von CEI bei der Behandlung von RLS/PLMS könnte auf eine Verstärkung der
cholinergen Weiterleitung im Nervensystem zurückzuführen sein, welche eine Erhöhung des
Schwellenwertes für die
periodische Stimulierung im cerebralen Cortex bewirkt, wodurch die
Anzahl der Ausbrüche
an α-Aktivität und Beinbewegungen
reduziert wird, oder durch eine modifizierte Verarbeitung im zentralen Nervensystem
der afferenten/efferenten Impulse. Obgleich diese Hypothesen eine
wissenschaftlich attraktive Erklärung
der beobachteten Effekte bieten, sollte betont werden, dass diese
hinsichtlich des Konzepts und der Wirkungsweise der vorliegenden
Erfindung in keiner Weise bindend sind. Acetylcholinerge Mechanismen
im zentralen Nervensystem sind eng involviert in die Regulation
des Wachzustandes und des Schlafes. Besonders interessante anatomische Strukturen
mit cholinergen Nervenzellen umfassen das dorsale pontine Tegmentum,
den Thalamus, den cerebralen Cortex und den Hippocampus (vgl. Tononi und
Pompelano, Pharmacology of the Cholinergic System. In: The Pharmacology
of Sleep, Ed. A. Kales, Springer Verlag, Berlin 1995, S. 143–210). Bei Menschen
kann die systemische Verabreichung von CEI eine Verstärkung des
REM-Schlafes und eine Verkürzung
der Wartezeit zwischen dem Einschlafen und der ersten Periode von
REM-Schlaf bewirken. Es konnte gezeigt werden, dass die Infusion
des CEI Physostigmin die Beruhigung reduziert und das Wachwerden
in der postoperativen Phase bei Patienten, die einem größeren operativen
Eingriff unterzogen wurden, bewirkt. Der Effekt von CEI auf die
zentrale motorische Kontrolle ist weniger gut charakterisiert. Früher veröffentlichte
Daten schlagen jedoch vor, dass der natürliche REM-Schlaf, ähnlich dem nach
cholinerger Aktivierung, verbunden ist mit einer niedrigeren Frequenz
von myoklonischen Erschütterungen
bei Patienten mit PLMS. Eine attraktive Hypothese für den beobachteten
Effekt des besagten CEI kann daher darin liegen, dass die Kontrolle
des zentralen Nervensystems über
die motorische Aktivität im
REM-Schlaf modifiziert
ist und dass diese Modifikation verstärkt oder nachgeahmt wird durch
CEI. Eine effektive Menge an CEI (oder eine Kombination verschiedener
CEI) ist eine, die das Auftreten von RLS/PLMS über eine Schlafperiode, z.
B. von 10 Minuten bis 10 Stunden, verhindert oder deutlich reduziert.
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Es
sind aus dem Stand der Technik viele Mittel bekannt, die den Effekt
der Cholinesterase inhibieren. Ihre chemische Struktur kann beträchtlich
variieren. CEI, die besonders nützlich
für die
Erfindung sind, umfassen Synstigmin, Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigmin,
Ambenon (Ambenonium), Distigmin, Demecarium, Edrophonium, Tacrin
(9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin), Metrifonat, Ecothiopat, Eptastigmin,
Tetrahydrobenzazepin und seine Alkylcarbamatderivate, Amiridin,
Linopidin, ENA-713 (Rivastigmin, ein Markenarzneimittel der Sandoz
AG in der klinischen Phase für
die Behandlung der Alzheimerkrankheit), Velnacrin (eine Verbindung
in der klinischen Phase für
die Behandlung der Alzheimerkrankheit), C1-INH (ein regulatorisches
Glycoprotein mit CEI-Aktivität)
Thiabendazol, Mitezol, 3,4-Diaminopyridin, Eseridin, Galantamin,
einschließlich
pharmazeutisch akzeptabler Salze von den zuvor genannten Verbindungen,
die in der Lage sind, Salze mit organischen oder inorganischen Säuren zu
bilden. Die zuvor erwähnten
Verbindungen sind in der Literatur vollständig beschrieben, vgl. z. B.:
Therapeutic Drugs, C. Dollery, Ed., Churchill Livingstone, Edinburgh
etc., 1991, sowie hierin zitierte Verweise. In dieser Publikation
werden für
die Erfindung nützliche
pharmazeutische Zusammensetzungen für eine Reihe von CEI beschrieben.
Andere CEI, die für
die Erfindung nützlich
sind, umfassen Idebenon, Besipiridin und 2,2-Dichlorvinyldimethylphosphat
(DVDP).
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Da
der Cholinesterase inhibierende Effekt der Verbindungen gemäß der Erfindung
außer
bei den nicht ionischen Verbindungen üblicherweise in der Stickstoffbasenfunktion
des Mittels sitzt, wird der einschlägige Fachmann erkennen, dass
der gewünschte
pharmakologische Effekt solange beibehalten werden wird, wie die
Struktur der Stickstoffbase im Wesentlichen unverändert bleibt.
Es ist deshalb möglich,
verschiedene pharmakologisch akzeptable Säuren dieser Basen zu kombinieren,
um CEI-Mittel zu erhalten, die aus Sicht der pharmakologischen Formulierung
wünschenswerte
Eigenschaften aufweisen, sowie Salze, die nur geringfügig in wässrigen Lösungen löslich sind,
was von besonderem Interesse bei der Herstellung von CEI-Präparationen
für die kontrollierte
Abgabe sein kann.
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Die
CEI-Mischung solcher Inhibitoren wird vorteilhafterweise in einer
Weise formuliert, die für den
gewählten
Verabreichungsweg geeignet ist. Die CEI oder Mischungen solcher
Inhibitoren können
auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Die am stärksten bevorzugte
Route ist die perorate Verabreichung. In diesem Zusammenhang wird
die Verbindung gemäß der Erfindung
in Tabletten, Pastillen, Kapseln oder ähnlichem eingearbeitet, in
speziellen, festen, pharmazeutischen Präparationen, die auf die bevorzugte
Aufnahme der Verbindung durch die Mundschleimhaut eingestellt sind.
Ebenfalls bevorzugt ist die Aufnahme innerhalb der Mundhöhle wie die
sublinguale Aufnahme. Entsprechend sind pharmazeutische Zusammensetzungen,
die auf eine solche Aufnahme angepasst sind, von speziellem Interesse.
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Das
Wissen über
die klinische Pharmakokinetik von CEI (vgl. z. B. P. Hartvig et
al., Clinical Pharmacokinetics of Acetylcholinesterase Inhibitors,
in Progress in Brain Research, 84 (1990), 139–14, einschließlich sekundärer Verweise;
S.-M. Aquilonius et al., Pharmacokinetics and Oral Bioavailability
of Pyridostigmine in Man, Eur. J. Clin. Pharmacol., 18 (1980) 423–428 ist
nützlich
für die
Planung von CEI-Zubereitungen für
die Verabreichung an einen Patienten. Zu diesem Zweck können Formulierungstechniken
aus dem Stand der Technik verwendet werden; in diesem Zusammenhang
wird auf Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1–3, H. A. Lieberman
et al., Eds. Marcel Dekker, New York und Basel, 1989–1990 verwiesen.
Insbesondere wird auf Kapitel 7 (Special Tablets, von J. W. Conine
and M. J. Pikal), Kapitel 8 (Chewable Tablets, von R. W. Mendes,
O. A. Anaebonam und J. B. Daruwala) und Kapitel 9 (Medicated Lozenges;
von D. Peters) verwiesen. Die meisten CEI sind Salze von quaternären Aminen
oder tertiären
Aminen, die Salze mit geeigneten organischen oder inorganischen
Säuren
bilden können.
Hinsichtlich ihrer Verabreichung als aktive Bestandteile in festen
oder halbfesten pharmazeutischen Formulierungen kann von CEI-Salzen angenommen
werden, dass sie physikalische Eigenschaften ähnlich zu anderen Arten tertiärer Amine
von pharmakologisch aktiven Mitteln aufweisen, sowie z. B. synthetische
Antimuscarinmittel (Clinidiumsalze, Hyoscinmethobromid, Orphenadrinhydrochlorid);
Informationen hinsichtlich der Formulierungstechniken solcher Antimuscarinmittel
sind daher nützlich
für die Ausführung der
vorliegenden Erfindung (vgl.: Martindale, The Clinical Pharmacopeia,
29th Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1989).
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Es
ist ebenfalls möglich,
die Verbindungen gemäß der Erfindung über den
peroralen Weg zu verabreichen in einer Weise, in der die CEI-Aufnahme
in den Gastrointestinaltrakt geleitet wird. Entsprechende Formulierungen
für diese
Variante können
ebenfalls in den zuvor erwähnten
Publikationen gefunden werden.
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Wenn
ein Cholinesteraseinhibitor mit einer kurzen oder mittleren pharmakologischen
Halbwertszeit gemäß der Erfindung
verwendet wird, ist es wünschenswert,
eine orale, buccale oder sublinguale pharmazeutische Formulierung
für die
dauerhafte Abgabe von CEI zu entwerfen, um den Bedarf einer häufigen Verabreichung
zu vermeiden, der insbesondere während
des Schlafes schwierig wäre.
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Eine
Lösung
für dieses
Problem ist die Fixierung einer Formulierung, die CEI enthält, zumindest für einen
gewissen Zeitabschnitt in oder nahe des sublingualen Bereichs. Dies
kann z. B. durch Anheften einer Tablette, Pastille, einer Formulierung
für langsame
Abgabe oder ähnlichem
an eine Haltevorrichtung erreicht werden, die wiederum an einem oder
mehreren Zähnen
des Unterkiefers befestigt wird.
EP 0 230 294 A2 offenbart einen nützlichen
Applikator für
Arzneimittel, der für
die Verabreichung von Medikamenten im buccalen Bereich vorgesehen ist;
er hat die Form eines Hohlkörpers,
der nach außen
einer Krone für
ein oder mehrere Zähne
gleicht. Die Halterung ist buccal oder lingual mit Öffnungen versehen
und kann ein Medikament halten. Speichel, der durch die Öffnungen
in die Halterung eindringt, löst
das Medikament auf, so dass es langsam in den entsprechenden Teilen
der Mundhöhle
verteilt wird. Eine andere Vorrichtung für die Verabreichung durch die
Schleimhaut wird in der
US 5
122 127 (Stanley) beschrieben.
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Es
ist auch möglich,
die Verbindung gemäß der Erfindung
in eine Polymermatrix einzubauen, die bioabbaubar sein kann oder
nicht und von der es langsam in die Mundhöhle entweichen kann. Eine geeignete
Technologie zur Herstellung von bioabbaubaren Polyestermatrices
vom Polylactid-/Polyglycolidtyp für den Einbau und die dauerhafte
Abgabe von pharmakologisch aktiven Verbindungen wird z. B. in L.
A. Sanders et al., J. Pharmaceutical Sci. 75 (1986) 356–360 und
im US-Patent 3 773 919 (Boswell) beschrieben. Nicht abbaubare Polymere
mit geeigneten physikalischen Eigenschaften können ebenfalls als Matrices
verwendet werden.
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Andere
Vorrichtungen zur Absorption von Material, das speziell für diesen
Zweck konzipiert wurde, wie Schwämme,
nicht gewebte Inlays, Teile von gewebtem Stoff, Filz oder andere
absorbierende Materialien, die für
die langsame Abgabe von Verbindungen gemäß der Erfindung geeignet sind,
können unter
der Zunge platziert werden, so dass sie einer Verschiebung widerstehen,
oder sie können
an einem Zahnrahmen am Unterkiefer in einer buccalen oder frontalen
Position fixiert werden. Die Größe und Form
dieser absorbierenden Vorrichtungen sollten so angepasst sein, dass
die Gefahr einer Verschiebung vermindert ist und dass Unannehmlichkeiten
minimiert werden. Eine solche Anpassung ist auch notwendig, um versehentliches
Verschlucken oder Einsaugen der Vorrichtung, die das Medikament
enthält, zu
vermeiden. Eine Vorrichtung dieser Art, die für die langsame Abgabe geeignet
ist, wird den potentiellen Effekt des Medikaments über Zeiträume hinauserstrecken,
die durch die grundsätzlichen
pharmakokinetischen Eigenschaften des Mittels limitiert werden, wodurch
die Effizienz und die Dauer der Behandlung maximiert wird, die soweit
ausgedehnt werden kann, dass sie die gesamte Schlafperiode abdeckt.
Wo es möglich
ist, werden Cholinesteraseinhibitoren in der Form ihrer Racemate
oder als weitgehend reine Enantiomere verwendet. Parenterale Verabreichung von
CEI gemäß der Erfindung
ist ebenso möglich.
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Die
Menge an CEI, die für
die Behandlung von RLS/PLMS verabreicht wird, variiert in Abhängigkeit
von solchen Faktoren wie der speziellen chemischen Natur des verwendeten
Inhibitors, dem Wege der Verabreichung, dem Abgabeprofil der Formulierung,
in die es eingebaut ist, der Schwere der Krankheit, individuellen
pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften sowie
dem Zustand des Patienten. Beispielsweise wird die Bandbreite der
Dosis für
die perorale Verabreichung von Donepezil in einem Bereich von 0,5
bis 30 mg pro 24 Stunden liegen. Normalerweise wird eine Menge von
2 bis 15 mg Donepezil als übliche
Bandbreite für
die perorale Verabreichung angesehen. Die angemessene Dosis für eine bestimmte
Verbindung kann durch Titration in Routineexperimenten ermittelt
werden.
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Neben
den oben erwähnten
Verabreichungsmethoden für
die Verbindungen gemäß der Erfindung ist
auch parenterale, intranasale und rektale Verabreichung nützlich,
ebenso wie die Verabreichung durch Inhalation oder transdermale
Verabreichung. Die CEI gemäß der Erfindung
können
auch effektiv durch Inhalation verabreicht werden, wie Inhalation durch
den Mund oder durch die Nase aber ebenso z. B. durch ein Nasenspray.
Die Nasenschleimhaut ist gut zugänglich
für die
Benutzung von extra- oder intranasalen Vorrichtungen, wobei die
letzteren entsprechend geformt und entsprechend dem geplant werden,
was zuvor für
die intraorale und sublinguale Verabreichung beschrieben wurde.
Die transdermale Formulierung ist besonders vorteilhaft in Hinsicht
auf die Einfachheit und hinsichtlich des Komforts für den Patienten.
In diesem Fall wird das Mittel auf der Haut des Patienten appliziert
in Form einer viskosen Salbe oder ähnlichem. Transdermale Verabreichungssysteme
(Pflaster mit einer flüssigen
oder halbflüssigen pharmazeutischen
Zusammensetzung) für
die kontrollierte Arzneimittelabgabe durch die Haut sind im Stand
der Technik gut bekannt, z. B. für
die Verabreichung von Nikotin und Arzneimitteln für Krankheiten betreffend
das Kreislaufsystem.
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Der
Zeitpunkt für
die Verabreichung der Zusammensetzung und/oder der Vorrichtung,
die die Cholinesteraseinhibitorverbindung gemäß der Verbindung enthält, hängt von
der bestimmten Verbindung ab, der Rate der Absorption durch die
Schleimhaut oder die Haut, das Abgabeprofil der jeweiligen Formulierung
und/oder gegebenenfalls der Vorrichtung für die jeweilige dauerhafte
Abgabe und ähnlichem.
Typischerweise hat die Verabreichung von CEI in der Mehrzahl der
Fälle vor
der Schlafperiode zu beginnen, um einen optimalen Effekt zu erzielen, z.
B. 10 Minuten bis 3 Stunden vor dem Einschlafen.
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Die
CEI gemäß der Erfindung
können
auch kombiniert werden in ein und derselben pharmazeutischen Zusammensetzung
mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen, die bei der Behandlung von
RLS/PLMS nützlich
sind. Die Cholinesteraseinhibitoren gemäß der Erfindung können auch
für die
Diagnose von RLS/PLMS nützlich
sein, um sie von anderen Arten von Schlafstörungen zu unterscheiden. Das
diagnostische Mittel gemäß der Erfindung
umfasst ein CEI, dass in ansteigenden Mengen vor oder während einer
Serie von Schlafepisoden verabreicht werden muss, wobei die Verabreichung
in einfachen oder mehrfachen Dosen erfolgen kann. Die Beobachtung
einer Reduktion der Schwere und/oder der Zahl der RLS/PLMS- Vorkommnisse
oder Phasen oder eine verringerte Anzahl an Beschwerden über Schläfrigkeit
am Tage deutet auf das Vorhandensein von RLS/PLMS hin.
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Doppelblind-,
Placebo kontrollierte Parallelgruppenstudie mit Donepezil. In einer
Doppelblind-, Placebo kontrollierten Parallelstudie mit dem CEI
Donepezil haben wir neun Patienten mit leichtem bis moderatem RLS/PLMS
(PLM-Index, PLMI = 3–17) studiert.
Donepezil (5 mg einmal täglich,
Abenddosis für
21 Tage) bewirkte eine mittlere Abnahme des PLMI von 8,3 auf 5,3
(ungefähr
36%). Eine deutliche Reduktion des PLMI konnte bei 5 Patienten festgestellt
werden (Verminderung 57 bis 100%), geringere Veränderungen in drei Patienten,
während
ein Patient einen gestiegenen PLMI von der ersten auf die zweite Untersuchungsnacht
zeigte. Es wurde keine signifikante Änderung hinsichtlich der Gesamtschlafzeit
nach der Behandlung beobachtet, während der Anteil an REM-Schlaf
(Rapid Eye Movement) um durchschnittlich 30% nach der Behandlung
stieg. Es wurden keine Nebenwirkungen während der Studie berichtet.
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Diese
Studie demonstriert eine deutliche Verminderung des PLMI durch ein
CEI-Mittel in Patienten mit RLS/PLMS. Darüber hinaus deutet diese Studie
auf einen vermutlichen Effekt der Steigerung des REM-Schlafs durch
CEI hin.
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Die
Studie von RLS/PLMS in Tiermodellen oder gesunden Personen mag für Patienten
mit Disfunktionen hinsichtlich Acetylcholin oder solchen Patienten
mit einer entsprechenden genetischen Prädisposition nicht relevant
sein.
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Kombinationstherapie.
Es is bekannt, dass CEI andere Effekte hat, insbesondere systemische Effekte,
als solche, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung gewünscht sind.
Diese Effekte sind im Wesentlichen zurückzuführen auf die exzessive cholinerge
Stimulation und beinhalten eine verstärkte Speichelabsonderung, Übelkeit
und Erbrechen, Magenkrämpfe,
Muskelkrämpfe,
Bradykardie, verstärkter
Sekretabsonderung durch Bronchien und Diarrhoe. Es liegt im Rahmen
der vorliegenden Erfindungen, diese speziellen Nebeneffekte durch
die Verabreichung eines aus dem Stand der Technik bekannten Mittels
zu bekämpfen,
das für
ihre Unterdrückung
bekannt ist, z. B. ein Antidurchfallmittel, sowie Loperamidhydrochlorid
im Falle von Diarrhoe oder ein Antibrechmittel wie Domperidon im
Falle von Übelkeit
und Erbrechen. Ein weiterer häufig
berichteter Nebeneffekt von CEI-Behandlung ist Schlaflosigkeit und
andere Schlafstörungen.
Dieser Effekt kann durch Kombination von CEI mit einem oder mehreren hypnotischen
Mitteln überwunden
werden, bei denen es sich z. B. (aber nicht ausschließlich) um
Benzodiazepine, Zopiclon, Zaleplon und Zolpidem handeln kann. Diese
Kombination kann auch andere vorteilhafte Effekt bei der Behandlung
von RLS/PLMS zeigen (s. u.).
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Ein
vorteilhafter oder zusätzlicher
Effekt der Verabreichung von CEI gemäß der Erfindung kann erwartet
werden, wenn die Medizin in Kombination mit einem Mittel verabreicht
wird, von dem bekannt ist, dass es RLS/PLMS mindert, sowie Carbamazepin,
Clonidin und Baclofen, deren Wirksamkeit in vereinzelten Berichten
gezeigt wurde. In ähnlicher
Weise können
Mittel zur Beeinflussung des Wachwerdeschwellenwerts mit CEI kombiniert
werden, bei denen es sich z. B. (aber nicht ausschließlich) um
Benzodiazepine, Zopiclon, Zaleplon, Zolpidem und Phenothiazine sowie
opioide Mittel und dopaminerge Mittel, z. B. L-Dopa und Bromocriptin
handeln kann. Im Bewusstsein, dass die oben erwähnten Mittel ihre Wirkung nicht über eine
primäre
Reaktion mit dem cholinergen System ausüben, gehört es zum Umfang der vorliegenden
Erfindung, Kombinationen mit einem CEI zur Behandlung von RLS/PLMS
zu formulieren.
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Für die Verabreichung
von CEI in Verbindung mit Carbamazepin, Clonidin, Baclofen, einem
hypnotischen Mittel, einem opioiden Agonisten oder einem dopaminergen
Mittel, kann eine pharmazeutische Zusammensetzung mit beiden Stoffen
verwendet werden oder sie können
in separaten pharmazeutischen Zusammensetzungen gleichzeitig oder
aufeinanderfolgend verabreicht werden. Aufeinanderfolgende Verabreichung
ist aus pharmakokinetischen Gründen
bevorzugt sowie eine gute Zeiteinstellung für den Beginn des Effektes,
der durch das entsprechende Mittel hervorgerufen wird. Zu diesem
Zweck werden Kombinationen für
die dauerhafte oder verzögerte
Abgabe bevorzugt.