EP1507513A1 - Tropfbares ophthalmisches gelpräparat mit diclofenamid und timolol - Google Patents

Tropfbares ophthalmisches gelpräparat mit diclofenamid und timolol

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Publication number
EP1507513A1
EP1507513A1 EP02758204A EP02758204A EP1507513A1 EP 1507513 A1 EP1507513 A1 EP 1507513A1 EP 02758204 A EP02758204 A EP 02758204A EP 02758204 A EP02758204 A EP 02758204A EP 1507513 A1 EP1507513 A1 EP 1507513A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
weight
composition according
ophthalmic composition
diclofenamide
timolol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02758204A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Günther Bellmann
Gudrun Claus-Herz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Gerhard Mann Chem Pharm Fabrik GmbH
Original Assignee
Dr Gerhard Mann Chem Pharm Fabrik GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Dr Gerhard Mann Chem Pharm Fabrik GmbH filed Critical Dr Gerhard Mann Chem Pharm Fabrik GmbH
Publication of EP1507513A1 publication Critical patent/EP1507513A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic drip gel preparation containing diclofenamide in its free form and timolol.
  • the present invention further relates to the use of a dripable gel preparation containing the free form of diclofenamide and timolol, for the treatment of ocular hypertension and ocular circulatory disorders and for the therapy of primary and secondary open-angle glaucoma.
  • Glaucoma is a degenerative disease of the eye, which is characterized in that the optic nerve is damaged by increased intraocular pressure and, as a result, it can lead to defects in the visual field. Without treatment, glaucoma can lead to blindness. Recently, a disruption of the microcirculation in ocular vessels as well as the increased ocular intraocular pressure, which is classically diagnosed as a typical glaucoma symptom, is suspected as one of the reasons for the occurrence of glaucoma.
  • a number of active substances are known in the prior art with which the intraocular pressure can be reduced and thus the glaucoma can be treated. These include, for example, beta-receptor blockers such as timolol and carbonic anhydrase inhibitors such as diclofenamide, dorzolamide, brinzolamide and the prostaglandin derivative latanoprost.
  • beta-receptor blockers such as timolol
  • carbonic anhydrase inhibitors such as diclofenamide, dorzolamide, brinzolamide and the prostaglandin derivative latanoprost.
  • diclofenamide INN: 4,5-dichlorobenzene-1,3-disulfonamide
  • European patent EP 033 042 B1 teaches the use of various carbonic anhydrase inhibitors in the form of their alkali metal salts for the production of ophthalmic inserts and solutions.
  • the use of the carbonic anhydrase inhibitors in the form of their alkali metal salts ensures that the active ingredients are in dissolved form in the ophthalmic preparations. This is necessary because, according to the teaching of this patent, the topical application of the free form of the diclofenamide does not bring about a reduction in the intraocular pressure.
  • European patent 014 642 B1 teaches the use of carbonic anhydrase inhibitors in the form of their alkali metal salts, and of timolol for the production of ophthalmic inserts and solutions for topical use.
  • the carbonic anhydrase inhibitors listed also include diclofenamide. It is also expressly referred to in this patent specification that the carbonic anhydrase inhibitors must be in the form of their alkali metal salts in order to be soluble.
  • the use of the free acid form of the diclofenamide with / or without timolol is said not to make sense for the reasons mentioned above.
  • the use of ophthalmic solutions which contain diclofenamide in the form of a dissolved alkali metal salt is, however, associated with disadvantages in principle.
  • the solutions In order to dissolve the alkali metal salts of diclofenamide, the solutions must have an elevated pH (pH> 8). Solutions with such a pH value lead to serious undesirable effects when the solutions (or inserts) are repeatedly used, as is necessary for glaucoma patients Side effects such as considerable eye irritation or damage to the cornea.
  • Ophthalmic inserts that are placed under the eyelid are known, but are usually perceived as uncomfortable by the patient.
  • the problems with the elevated pH values are of course also retained when using carbonic anhydrase inhibitors in the form of their alkali metal salts.
  • the international patent application WO 01/52812 AI first suggests the use of the free acid form of diclofenamide in the form of a suspension gel for topical application to the eye.
  • the advantage of the suspension gel is that the high viscosity of the gel ensures that the active ingredient stays in the eye for longer. This eliminates the basic disadvantages of solutions such as the rapid washing out of the active substances, the transport of the active substances through the chamber channel into the nose and the absorption of the active substances there through the nasal mucosa are reduced. As a result of the diminished
  • WO 01/52812 A1 showed that the free acid of the diclofenamide, embedded in the suspension gel, is able to lower the intraocular pressure when applied topically to the eye. Because of the use of the free acid of the diclofenamide, the high pH values that are used to dissolve the alkali metal salts of the diclofenamide are no longer necessary. The pH values of the suspension gel are rather in the range from pH 7 to pH 7.5, so that the suspension gel is well tolerated.
  • the present invention has for its object ophthalmic
  • compositions of solution-like character which contain diclofenamide in its free form in combination with timolol and which overcome the known disadvantages of ophthalmic, diclofenamide-containing compositions of the prior art.
  • it is an object of the present invention to provide solution-like ophthalmic To provide compositions containing diclofenamide in its free form, the ophthalmic composition being suitable for topical application, and the solution-like composition combining the advantages of suspension gels and the advantages of solutions.
  • solution-like ophthalmic compositions containing diclofenamide in its free form which ophthalmic compositions are said to be able to reduce intraocular pressure when used topically in glaucoma patients.
  • Another object of the present invention is to provide solution-like ophthalmic compositions which contain diclofenamide in its free form, the diclofenamide essentially not settling even after a long storage period.
  • the present invention achieves the above-mentioned objects by providing an ophthalmic composition for glaucoma treatment in the form of a drippable gel preparation, comprising the free form of the diclofenamide, timolol, gel former, agents for adjusting the pH, water and, if appropriate, other conventional additives.
  • a dripable gel preparation is understood to mean that the ophthalmic preparation according to the invention is so flowable that it can be dripped out of the storage container without any problems, if appropriate using light pressure.
  • Intraocular pressure is suitable for glaucoma patients, since the combination of the two active ingredients results in a greater reduction in intraocular pressure than would be the case with one active ingredient alone.
  • the intraocular pressure-lowering effect of both active ingredients is also synergistic, i. H.
  • the effect of the combination of the two active substances on the lowering of the eye pressure shows a higher degree than would be expected from the addition of the values for the individual active substances.
  • diclofenamide is used in its free form in these preparations eliminates the increased pH values that occur when the alkali metal salts of diclofenamide are dissolved.
  • the pH values of the preparations according to the invention range between 6.5 to 7.7, preferably between 7 to 7.5, particularly preferably around 7.2 and likewise particularly preferably around 7.3. These pH values ensure that the dripable gel preparations according to the invention do not irritate the eyes.
  • dripable gel preparations according to the invention can be used topically on the eye also eliminates the side effects that occur due to the systemic use of the free acid of diclofenamide.
  • the reduction in viscosity caused by adding the second active ingredient timolol leads to that the dripable gel preparations according to the invention have a viscosity which on the one hand is so low that the preparations are perceived as pleasant and not disturbing by the patient on the eye due to their solution-like properties, on the other hand because of the remaining gel properties one compared to pure solutions, longer residence time of the active substances in the eye and thus higher absorption of the active substances is given to the eye.
  • the transport to and absorption through the nasal mucosa is also reduced and the systemic side effects are reduced accordingly.
  • the active ingredients are not washed out as quickly as in pure solutions via the chamber channel. Therefore, a larger amount of active ingredient is absorbed in the eye.
  • the preparations also contain two active ingredients which act synergistically, the dripable gel preparations according to the invention, which contain diclofenamide in the free form and timolol, are ideally suited to lower the intraocular pressure in glaucoma patients when administered topically. They thus ideally agree on the properties of ophthalmic solutions and ophthalmic suspension gels.
  • the ophthalmic dripable gel preparations according to the invention also have the advantage that although they have a comparatively low viscosity and diclofenamide is used in the free form, there is no significant sedimentation of the diclofenamide.
  • This physical effect which is caused by the addition of timolol and is also not to be expected, has the result that the dripable gel preparations according to the invention do not have to be shaken or only with little effort before use.
  • just bringing the container which contains the dripable gel preparation according to the invention to the eye is sufficient to stir up residues of free diclofenamide which may have settled on standing for a long time.
  • vigorous shaking of the dripable gel preparations according to the invention is not necessary. So that is ensures that patients who forget to shake will still introduce effective solutions into the eye area.
  • ophthalmic compositions containing diclofenamide in the free form and timolol as drippable gel preparations leads to highly effective and well-tolerated therapeutic agents for the treatment of primary and secondary open-angle glaucoma and ocular hypertension.
  • the preparations according to the invention are also able to reduce disorders of the ocular microcirculation, as are suspected to be another cause of glaucoma.
  • the dripable gel preparations according to the invention have a viscosity between 2 to 4000 mPa-s (millipascal seconds), between 5 to 2500 mPa-s, preferably between 10 to 2000 mPa-s and particularly preferably between 12 to 100 mPa-s, and more preferably between 15 to 100 mPa-s.
  • the viscosity of the dripable gel composition according to the invention is preferably adjusted such that the contact time on the eye is at least 5 min (minutes), at least 15 min, preferably at least 30 min, likewise preferably at least 60 min, further preferably at least 90 min, particularly preferably at least 2 h ( Hours), most preferably at least 4 hours and also most preferably at least 6 to 8 hours.
  • the contact time is understood as the period of time measured from the application of the dripable gel preparation according to the invention to the point in time from which the preparation has been completely washed away from the eye together with tear fluid.
  • the person skilled in the art knows how the contact times of drippable gel preparations can be determined.
  • One possibility is e.g. B. mixing a Carbopol-containing gel with fluorescein. The gel is placed in the conjunctival sac and under the reflected light microscope in the case of slit illumination, the fluorescence of the deposited, marked gel is then considered.
  • the active substance content of the suspension gels according to the invention is from 0.1 to 10% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight, more preferably from 0.5 to 5% by weight, more preferably from 2 to 5%, based on diclofenamide % And most preferably between 3 and 5% by weight of the free acid of the diclofenamide.
  • the active substance content of the dripable gel preparations according to the invention is between 0.1 to 1.5% by weight, preferably between 0.2 to 1% by weight, more preferably between 0.25 and 0.75% by weight. % and most preferably between 0.25 and 0.5% by weight. If timolol is used as a salt, the quantities must be adjusted accordingly.
  • the compatibility of the gel formulation according to the invention is very good even over a longer administration period, i.e. there are usually no undesirable side effects on the eye, e.g. Burning and itching.
  • weights are always based on the total composition of the dripable gel composition according to the invention.
  • the free form of the diclofenamide usually has to be micronized. This micronization takes place in accordance with the process customary in the prior art, e.g. by grinding in different types of grinders, grinding and sieving.
  • micronized particles for use in ophthalmic compositions according to the invention preferably have particle sizes of less than 90 ⁇ m, preferably less than 50 ⁇ m, particularly preferably less than 25 ⁇ m.
  • Timolol can be used in the form of the free base, but also in the form of its pharmaceutically usable and equivalent derivatives, salts and the like. When speaking of timolol, this particularly preferably includes the hydrogen maleate salt of timolol in addition to the base.
  • the micronized diclofenamide is preferably sterilized before further processing to form the dripable gel.
  • all polymer compounds suitable for the preparation of stable suspension gels can be used as gel formers.
  • the gelling agent is selected from the group consisting of polyacrylic acid, cellulose ether, polyvinyl alcohol and polysaccharides. These can be either synthetic or natural in origin.
  • hydrogels based on polyacrylic acid and / or cellulose ether are particularly preferred. Are particularly preferred
  • Polyacrylic acid gels in particular based on carbomers of the Carbopol® type, commercially available from B.F. Goodrich. It is particularly preferred to use Carbopol 980 NF as a gel former in dripable gel preparations according to the invention.
  • polyacrylic acid gels such as Carbopol, in particular Carbopol 980 NF, with a content of> 0 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.05 to 1% by weight. -%, more preferably 0.1 to 0.5% by weight and most preferably 0.2 to 0.4% by weight.
  • the ophthalmic compositions according to the invention can be preserved by adding a preservative.
  • a preservative All substances which are suitable for use on the eye and are well known to the person skilled in the art can be used as preservatives are used, for example benzyl alcohol, benzalkonium chloride or other quaternary ammonium compounds, chlorhexidine diacetate or digluconate, thiomersal etc.
  • benzododecinium salts in particular benzododecinium chloride, is particularly preferred.
  • Benzododecinium chloride is preferably present with a content of 0.003 to 0.05% by weight, preferably 0.01% by weight.
  • Sorbitol is preferably used as a further additive in the compositions according to the invention.
  • sorbitol is present in a content of 0 to 10% by weight, preferably 2 to 8% by weight, particularly preferably 3 to 6% by weight and most preferably between 3.5 and Contain 4.5 wt .-%.
  • sorbitol e.g. glycerol
  • mannitol e.g. glycerol
  • dextrose e.g. glycerol
  • Mineral acids and bases are preferably used to adjust the pH of the dripable gel preparations according to the invention.
  • the use of sodium hydroxide and / or hydrochloric acid is particularly preferred.
  • the pH of the ophthalmic composition according to the invention is preferably between pH 6.5 and pH 7.7, preferably between pH 7.0 and pH 7.5, and most preferably between pH 7.2 and pH 7.3.
  • the dripable gel preparations according to the invention are produced by the customary methods of the prior art.
  • the so-called base gel the matrix
  • the base gel is sterile and already has the desired low viscosity.
  • the micronized active ingredient diclofenamide is sterilized and added to this sterile suspension gel matrix. This is followed by a completely uniform distribution of the suspended diclofenamide particles.
  • Carbomer (Carbopol 980 NF) 0.2 0.2 0.2 0.4

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine ophthalmische Zusammensetzung in Form eines tropfbaren Gelpräparates, das Diclofenamid in seiner freien Form und Timolol enthält. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher tropfbaren Gelpräparate zur Behandlung von okulärer Hypertension und zur Therapie von primären und sekundären Offenwinkel-Glaukomen.

Description

Tropfbares ophthalmisches Gelpräparat mit Diclofenamid und Timolol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein ophthalmisches tropfbares Gelpräparat, das Diclofenamid in seiner freien Form und Timolol enthält. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines tropfbaren Gelpräparats, enthaltend die freie Form von Diclofenamid und Timolol, zur Behandlung von okulärer Hypertension und okulären Durchblutungsstörungen sowie zur Therapie von primären und sekundären Offenwinkelglaukomen.
Glaukom ("Grüner Star") ist eine degenerative Erkrankung des Auges, die dadurch gekennzeichnet ist, dass durch einen erhöhten Augeninnendruck der Sehnerv geschädigt wird und es als Folge dessen zu Ausfällen im Gesichtsfeld kommen kann. Ohne Behandlung kann das Glaukom zur Blindheit fuhren. Neuerdings wird zudem eine Störung der Mikrozirkulation in okulären Gefäßen neben dem klassischerweise als typischem Glaukom-Symptom diagnostiziertem erhöhtem okulärem Augeninnendruck als einer der Gründe für das Auftreten des Glaukoms vermutet.
Im Stand der Technik sind eine Reihe von Wirkstoffen bekannt, mit denen der Augeninnendruck gesenkt und somit das Glaukom behandelt werden kann. Dazu gehören z.B. Beta-Rezeptor-Blocker wie Timolol und Carboanhydrase-Hemmer wie Diclofenamid, Dorzolamid, Brinzolamid und das Prostaglandinderivat Latanoprost. Insbesondere die Verwendung von Diclofenamid (INN: 4,5-Dichlorbenzol-l,3- disulfonamid) zur Senkung des intraokulären Drucks ist seit langem bekannt. Dabei wird die freie Form des Diclofenamids im Stand der Technik nahezu ausschließlich systemisch verabreicht, was zwar eine effektive Absenkung des Augeninnendrucks bewirkt, aber mit erheblichen nachteiligen Nebenwirkungen wie z.B. Nerwirrtheitszuständen, gastrointestinalen Beschwerden, Kribbeln und einem Benommenheitsgefühl verbunden ist. Aufgrund dieser erheblichen Nebenwirkungen besteht von Seiten des Patienten eine nur geringe Bereitschaft, solche systemisch verabreichten Carboanhydrase-Hemmer einzunehmen; man spricht von einer niedrigen Compliance. Da es sich bei Carboanhydrase um ein multifunktionelles Enzym handelt, welches im menschlichen Körper in verschiedenen Geweben exprimiert wird, und wegen der genannten Nebenwirkungen, sind Versuche unternommen worden, Carboanhydrase- Hemmer topisch, d.h. direkt am Auge einzusetzen, um so eine Senkung des Augeninnendrucks ohne die erwähnten Nebenwirkungen herbeizuführen.
Das europäische Patent EP 033 042 Bl lehrt die Verwendung von diversen Carboanhydrase-Hemmern in Form ihrer Alkalimetallsalze zur Herstellung von ophthalmischen Einsätzen und Lösungen. Die Verwendung der Carboanhydrase- Hemmer in Form ihrer Alkalimetallsalze stellt dabei sicher, dass die Wirkstoffe in den ophthalmischen Präparaten in gelöster Form vorliegen. Dies ist notwendig, da gemäß der Lehre dieses Patents die topische Anwendung der freien Form des Diclofenamids keine Senkung des Augeninnendrucks bewirkt.
Das europäische Patent 014 642 Bl lehrt die Verwendung von Carboanhydrase- Hemmern in Form ihrer Alkalimetallsalze, sowie von Timolol zur Herstellung von ophthalmischen Einlagen und Lösungen zur topischen Anwendung. Zu den aufgeführten Carboanhydrase-Hemmern zählt auch Diclofenamid. Dabei wird auch in dieser Patentschrift ausdrücklich darauf verwiesen, dass die Carboanhydrase- Hemmer in Form ihrer Alkalimetallsalze vorliegen müssen, um lösbar zu sein. Die Verwendung der freien Säureform des Diclofenamids mit/oder ohne Timolol wird aus den oben genannten Gründen als nicht sinnvoll bezeichnet. Die Verwendung von ophthalmischen Lösungen, die Diclofenamid in Form eines gelösten Alkalimetallsalzes enthalten, ist aber prinzipiell mit Nachteilen verbunden.
Um nämlich die Alkalimetallsalze des Diclofenamids in Lösung zu bringen, müssen die Lösungen einen erhöhten pH- Wert (pH >8) aufweisen. Lösungen mit einem solchen pH- Wert führen bei wiederholter Anwendung der Lösungen (oder der Einsätze), wie sie für Glaukom-Patienten notwendig ist, zu schweren unerwünschten Nebenwirkungen wie erheblicher Reizung der Augen bis hin zur Schädigung der Hornhaut.
Darüber hinaus ist die Verwendung von ophthalmischen Lösungen, auch wenn die topische Anwendung an sich vorteilhaft ist, prinzipiell mit Nachteilen verbunden. Dies liegt darin begründet, dass in der Regel nur ca. 10 % der Wirkstoffe direkt ins Auge gelangen, wohingegen der Rest über den Tränenkanal in die Nase transportiert wird und dort über die Schleimhaut resorbiert wird. Diese geringe Effizienz der Wirkstoffresorbtion direkt am Auge führt dazu, dass Patienten die Präparate mehrfach einnehmen müssen, was wieder zu einer reduzierten Compliance seitens der Patienten fuhrt.
Ophthalmische Einsätze, die unter das Augenlid gelegt werden, sind bekannt, werden aber vom Patienten in der Regel als unangenehm empfunden. Die Probleme mit den erhöhten pH- Werten bleiben bei der Verwendung von Carboanhydrase-Hemmern in Form ihrer Alkalimetallsalze natürlich ebenso erhalten.
Die internationale Patentanmeldung WO 01/52812 AI schlägt erstmals die Verwendung der freien Säureform des Diclofenamids in Form eines Suspensionsgels zur topischen Applikation am Auge vor. Der Vorteil des Suspensionsgels liegt darin, dass aufgrund der hohen Viskosität des Gels eine längere Verweildauer des Wirkstoffs am Auge gewährleistet ist. Dadurch werden die prinzipiellen Nachteile von Lösungen, wie z.B. das schnelle Auswaschen der Wirkstoffe, der Transport der Wirkstoffe über den Kammerkanal in die Nase und die dortige Resorption der Wirkstoffe über die Nasenschleimhaut vermindert. Als Folge der verminderten
Resorption über die Nasenschleimhaut wird auch die Anzahl und die Schwere von systemischen Nebenwirkungen reduziert. Durch WO 01/52812 AI konnte entgegen der Lehre des Stands der Technik gezeigt werden, dass die freie Säure des Diclofenamids, eingebettet in das Suspensionsgel, bei topischer Anwendung am Auge in der Lage ist, den Augeninnendruck zu senken. Wegen der Verwendung der freien Säure des Diclofenamids sind die hohen pH- Werte, die zum Lösen der Alkalimetallsalze des Diclofenamids eingesetzt werden, nicht mehr notwendig. Die pH- Werte des Suspensionsgels liegen vielmehr im Bereich von pH 7 bis pH 7,5, so dass eine gute Verträglichkeit des Suspensionsgels gegeben ist.
Trotz dieser positiven Eigenschaften solcher Suspensionsgele besteht weiterhin ein Bedarf an effizienten ophthalmischen Lösungen bzw. lösungsähnlichen im Sinne von weniger viskosen Präparaten, da die hohe Viskosität und die damit bewirkte lange Verweildauer von Suspensionsgelen am Auge insbesondere von jüngeren Patienten wie Kindern häufig als störend empfunden wird. So besteht ein großer Bedarf an wirksamen ophthalmischen Lösungen oder lösungsähnlichen Präparaten zur Behandlung von Glaukom, die die Vorteile von Suspensionsgelen und Lösungen miteinander kombinieren. Insbesondere besteht ein Bedarf an solchen ophthalmischen Präparaten, die neben Diclofenamid auch Timolol enthalten, da durch die Kombination der beiden Wirkstoffe eine effiziente Drucksenkung erreichbar sein sollte.
Bekannte ophthalmische Lösungen, die die freie Form des Diclofenamids enthalten, haben den prinzipiellen Nachteil, dass Diclofenamid nicht gelöst, sondern suspendiert vorliegt und sich die Substanz deshalb bei längerer Lagerzeit absetzt. Solche Präparate können nur verwendet werden, wenn der Patient sie vorher aufschüttelt. Vergisst der Patient dies, dann f hrt dies zum Einsatz von wirkungslosen Lösungen. Die Nachteile solcher Präparate sind offensichtlich.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ophthalmische
Zusammensetzungen mit lösungsähnlichem Charakter zur Verfügung zu stellen, die Diclofenamid in seiner freien Form in Kombination mit Timolol enthalten, und die bekannten Nachteile ophthalmischer, Diclofenamid-enthaltender Zusammensetzungen des Stands der Technik überwinden. Insbesondere ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, lösungsähnliche ophthalmische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die Diclofenamid in seiner freien Form enthalten, wobei die ophthalmische Zusammensetzung zur topischen Anwendung geeignet ist, und die lösungsähnliche Zusammensetzung die Vorteile von Suspensionsgelen und die Vorteile von Lösungen miteinander kombiniert. Des weiteren ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, lösungsähnliche ophthalmische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die Diclofenamid in seiner freien Form enthalten, wobei die ophthalmischen Zusammensetzungen in der Lage sein sollen, den Augeninnendruck bei der topischen Anwendung bei Glaukompatienten zu reduzieren. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, lösungsähnliche ophthalmische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die Diclofenamid in seiner freien Form enthalten, wobei das Diclofenamid sich auch bei längerer Lagerzeit im wesentlichen nicht absetzt.
Zur Lösung dieser und weiterer Aufgaben, wie sie sich aus der Beschreibung ergeben, dienen die Merkmale des unabhängigen Hauptanspruchs. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind durch die Merkmale der abhängigen Unteransprüche definiert.
Die vorliegende Erfindung löst die oben genannten Aufgaben durch Bereitstellung einer ophthalmischen Zusammensetzung zur Glaukombehandlung in Form eines tropfbaren Gelpräparats, umfassend die freie Form des Diclofenamids, Timolol, Gelbildner, Mittel zur Einstellung des pH- Wertes, Wasser sowie ggf. weitere übliche Zusatzstoffe.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch Zugabe von Timolol zu einem die freie Form des Diclofenamids enthaltenden Suspensionsgel die Viskosität des Suspensionsgels soweit herabgesetzt wird, dass ein tropfbares Gel entsteht, das wesentlich fluider als das nur Diclofenamid in der freien enthaltende Suspensionsgel ist, wobei sich das Diclofenamid aber im wesentlichen nicht absetzt. Diese überraschende physikalische Eigenschaftsveränderung des Suspensionsgels durch Zugabe eines zweiten Wirkstoffs ermöglicht die Herstellung von wirksamen ophthalmischen tropfbaren Gelpräparaten, die Diclofenamid in der freien Form und Timolol enthalten.
Unter einem tropfbaren Gelpräparat wird erfindungsgemäß verstanden, dass das erfindungsgemäße ophthalmische Präparat so fließfähig ist, dass es, gegebenenfalls bei Anwendung von leichtem Druck, ohne Probleme aus dem Aufbewahrungsbehältnis getropft werden kann.
Solche Gelpräparate sind in idealer Weise zur Behandlung des erhöhten
Augeninnendrucks bei Glaukom-Patienten geeignet, da durch die Kombination der beiden Wirkstoffe eine stärkere Senkung des Augeninnendrucks erreicht wird, als dies mit einem Wirkstoff alleine der Fall wäre. Überraschenderweise ist die Augeninnendruck-senkende Wirkung beider Wirkstoffe darüber hinaus synergistisch, d. h. die Augendruck-senkende Wirkung der Kombination der beiden Wirkstoffe zeigt ein höheres Maß, als aus der Addition der Werte für die einzelnen Wirkstoffe zu erwarten wäre. Dadurch, dass Diclofenamid in seiner freien Form in diesen Präparaten eingesetzt wird, entfallen die erhöhten pH- Werte, die beim Lösen der Alkalimetallsalze des Diclofenamids auftreten. Die pH- Werte der erfindungsgemäßen Präparate bewegen sich zwischen 6,5 bis 7,7 , bevorzugt zwischen 7 bis 7,5, besonders bevorzugt um 7,2 und ebenfalls besonders bevorzugt um 7,3. Durch diese pH- Werte ist gewährleistet, dass die erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate nicht zu einer Reizung der Augen führen.
Dadurch, dass die erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate topisch am Auge eingesetzt werden können, entfallen darüber hinaus die Nebenwirkungen wie sie durch die systemische Anwendung der freien Säure des Diclofenamids auftreten.
Die durch Zugabe des zweiten Wirkstoffs Timolol herbeigeführte Herabsetzung der Viskosität (im Vergleich zur entsprechenden Formulierung ohne Timolol) führt dazu, dass die erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate eine Viskosität aufweisen, die zum einen so niedrig ist, dass die Präparate aufgrund ihrer lösungsähnlichen Eigenschaften vom Patienten am Auge als angenehm und nicht störend empfunden werden, auf der anderen Seite wegen der noch vorhandenen restlichen Geleigenschaften eine, im Vergleich zu reinen Lösungen, längere Verweildauer der Wirkstoffe am Auge und somit höhere Resorption der Wirkstoffe ins Auge gegeben ist. Damit ist bei erfindungsgemäßen Gelpräparaten auch der Transport zur und die Resorption über die Nasenschleimhaut verringert und die systemischen Nebenwirkungen sind entsprechend reduziert.
Wegen des gelähnlichen Charakters werden die Wirkstoffe nicht so schnell wie bei reinen Lösungen über den Kammerkanal ausgewaschen. Daher wird eine größere Wirkstoffmenge am Auge resorbiert. Da die Präparate zudem zwei Wirkstoffe enthalten, die synergistisch wirken, sind die erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate, die Diclofenamid in der freien Form und Timolol enthalten, in idealer Weise geeignet, um bei topischer Applikation den Augeninnendruck bei Glaukom- Patienten zu senken. Sie vereinbaren damit in idealer Weise die Eigenschaften von ophthalmischen Lösungen und ophthalmischen Suspensionsgelen.
Die erfindungsgemäßen ophthalmischen tropfbaren Gelpräparate haben zudem den Vorteil, dass, obwohl sie über eine vergleichsweise geringe Viskosität verfügen und Diclofenamid in der freien Form eingesetzt wird, es zu keiner wesentlichen Sedimentation des Diclofenamids kommt. Dieser durch Zugabe des Timolols bewirkte und ebenfalls nicht zu erwartende, physikalische Effekt hat zur Folge, dass die erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate nicht oder nur mit geringem Kraftaufwand vor der Verwendung aufgeschüttelt werden müssen. In der Regel genügt bereits das Heranführen des Behälters, der die erfindungsgemäße tropfbare Gelpräparation enthält, ans Auge, Reste an freiem Diclofenamid, die sich bei langem Stehen evtl. abgesetzt haben, aufzuwirbeln. Im Regelfall ist ein kräftiges Schütteln der erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate nicht notwendig. Damit ist gewährleistet, dass Patienten, die das Aufschütteln vergessen, trotzdem wirksame Lösungen in den Augenbereich einführen.
Die Formulierung von ophthalmischen Zusammensetzungen, die Diclofenamid in der freien Form und Timolol enthalten, als tropfbare Gelpräparate gemäß der vorliegenden Erfindung fuhrt zu hochwirksamen und gut verträglichen Therapeutika zur Behandlung von primären und sekundären Offenwinkelglaukomen sowie okulärer Hypertension.
Die erfindungsgemäßen Präparate sind ebenfalls in der Lage, Störungen der okulären Mikrozirkulation, wie sie als weitere Ursache für Glaukom vermutet werden, zu vermindern.
Die erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate weisen eine Viskosität zwischen 2 bis 4000 mPa s (Millipascalsekunden), zwischen 5 bis 2500 mPa-s, bevorzugt zwischen 10 bis 2000 mPa-s und besonders bevorzugt zwischen 12 bis 100 mPa-s, und noch bevorzugter zwischen 15 bis 100 mPa-s auf.
Vorzugsweise wird die Viskosität der erfindungsgemäßen tropfbaren Gelzusammensetzung so eingestellt, dass die Kontaktzeit am Auge wenigstens 5 min (Minuten), wenigstens 15 min, vorzugsweise wenigstens 30 min, ebenfalls bevorzugt wenigstens 60 min, weiterhin bevorzugt wenigstens 90 min, insbesondere bevorzugt wenigstens 2 h (Stunden), am meisten bevorzugt wenigstens 4 h und ebenfalls am meisten bevorzugt wenigstens 6 bis 8 h beträgt. Die Kontaktzeit wird als der Zeitraum verstanden, gemessen ab Auftragung des erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparats bis zu dem Zeitpunkt, ab dem das Präparat vollständig zusammen mit Tränenflüssigkeit vom Auge weggespült worden ist. Dem Fachmann ist dabei bekannt, wie die Kontaktzeiten von tropfbaren Gelpräparaten bestimmt werden können. Eine Möglichkeit ist z. B. das Vermischen eines Carbopol-haltigen Gels mit Fluorescein. Das Gel wird in den Bindehautsack gegeben und im Auflichtmikroskop bei Spaltbeleuchtung wird dann die Fluoreszenz des abgelagerten, markierten Gels betrachtet.
Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Suspensionsgele liegt bezüglich Diclofenamid bei 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt bei 0,1 bis 5 Gew.-%, weiter bevorzugt bei 0,5 bis 5 Gew.-%, noch bevorzugter zwischen 2 bis 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 3 und 5 Gew.-% der freien Säure des Diclofenamids.
Bezüglich Timolol als freier Base liegt der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate zwischen 0,1 bis 1,5 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,2 bis 1 Gew.-%, noch bevorzugter zwischen 0,25 und 0,75 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,25 und 0,5 Gew.-%. Wird Timolol als Salz eingesetzt, sind die Mengen entsprechend anzupassen.
Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Gel-Formulierung umfassend die freie Form des Diclofenamids und Timolol, ist dabei auch über einen längeren Verabreichungszeitraum sehr gut, d.h. es treten in der Regel keine unerwünschten Nebenwirkungen am Auge, wie z.B. Brennen und Jucken auf.
Gewichtsangaben, wenn nicht anders angegeben, beziehen sich stets auf die Gesamt- zusa mensetzung der erfindungsgemäßen tropfbaren Gelzusammensetzung.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionsgele muss die freie Form des Diclofenamids üblicherweise mikronisiert werden. Diese Mikronisierung erfolgt nach dem im Stand der Technik üblichen Verfahren, z.B. durch Mahlen in verschiedenen Arten von Mühlen, Verreiben und Sieben.
Die mikronisierten Partikel zur Verwendung in erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen weisen vorzugsweise Partikelgrößen von weniger als 90 μm, vorzugsweise weniger als 50 μm, besonders bevorzugt weniger als 25 μm auf. Timolol kann in Form der freien Base, aber auch in Form seiner pharmazeutisch verwendbaren und gleichwirkenden Derivate, Salze und dergleichen eingesetzt werden. Wenn von Timolol gesprochen wird, umfasst dies neben der Base besonders bevorzugt das Hydrogenmaleatsalz des Timolols.
Vor der Weiterverarbeitung zum tropfbaren Gel wird das mikronisierte Diclofenamid vorzugsweise sterilisiert. Als Gelbildner können erfindungsgemäß alle für die Herstellung stabiler Suspensionsgele geeigneten Polymerverbindungen verwendet werden. Insbesondere wird der Gelbildner ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylsäure, Celluloseether, Polyvinylalkohol und Polysaccharide. Diese können wahlweise synthetischen oder natürlichen Ursprungs sein.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Hydrogelen auf der Basis von Polyacrylsäure und/oder Celluloseether. Insbesondere bevorzugt sind
Polyacrylsäuregele, insbesondere auf der Basis von Carbomeren des Carbopol®- Typs, kommerziell erhältlich von B.F. Goodrich. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Carbopol 980 NF als Gelbildner in erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparaten.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate sind Polyacrylsäuregele wie Carbopol, insbesondere Carbopol 980 NF , mit einem Gehalt von >0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 5 Gew.-%, noch bevorzugter 0,05 bis 1 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt 0,2 bis 0,4 Gew.-% enthalten.
Um eine eventuelle Kontamination des Gels während der Applikation zu verhindern, können die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen durch Zusatz eines Konservierungsmittels konserviert werden. Als Konservierungsmittel können alle zur Anwendung am Auge geeigneten, dem Fachmann wohl bekannten Stoffe verwendet werden, beispielsweise Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid oder andere quarternäre Animoniumverbindungen, Chlorhexidindiacetat oder - digluconat, Thiomersal etc. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Benzododeciniumsalzen, insbesondere Benzododeciniumchlorid. Bevorzugt ist Benzododeciniumchlorid mit einem Gehalt von 0,003 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugt 0,01 Gew.-% enthalten.
Als weiterer Zusatzstoff wird in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise Sorbitol verwendet. In bevorzugten Ausfuhrungsformen der erfindungsgemäßen tropfbaren Diclofenamid-Gelpräparaten ist Sorbitol mit einem Gehalt von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 6 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 3,5 und 4,5 Gew.-% enthalten.
Anstelle von Sorbitol kann z.B. auch Glycerol, Mannitol und/oder Dextrose verwendet werden.
Zur Einstellung des pH- Wertes der erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate werden vorzugsweise mineralische Säuren und Basen verwendet. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumhydroxid und/oder Salzsäure. Der pH- Wert der erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen pH 6,5 und pH 7,7, bevorzugt zwischen pH 7,0 und pH 7,5, und am meisten bevorzugt zwischen pH 7,2 und pH 7,3.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen tropfbaren Gelpräparate erfolgt nach den üblichen Verfahren des Stands der Technik. Zunächst wird mit allen Inhaltsstoffen außer Diclofenamid das sogenannte Grundgel, die Matrix hergestellt. Das Grundgel ist steril und weist bereits die gewünschte niedrige Viskosität auf. Der mikronisierte Wirkstoff Diclofenamid wird sterilisiert und dieser sterilen Suspensionsgel-Matrix zugesetzt. Anschließend wird so, dass eine völlig gleichmäßige Verteilung der suspendierten Diclofenamid-Partikel erreicht wird. Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen dazu, besonders bevorzugte Aus-führungsformen der vorliegenden Erfindung darzustellen. Sie sind in keiner Weise einschränkend zu deuten.
Beispiele 1 bis 4:
Es wurden vier tropfbare Gelpräparationen, die Diclofenamid in der freien Form in Konzentrationen von 3 bis 5 Gew.-% und Timolol in Konzentrationen von 0,25 bis 0,5 Gew.-% enthielten, hergestellt. Timolol wurde in Form des Hydrogenmaleat- Salzes eingesetzt. Die Zusammensetzungen der einzelnen Beispiele sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben. Alle Prozentangaben verstehen sich als Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung. Die hergestellten Suspensionsgele weisen die in Tabelle 2 dargestellten physikalischen Eigenschaften auf.
Tabelle 1:
Inhaltsstoffe Beispiel Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 1
Diclofenamid (%) 3 5 3 3
Timolol (%) 0,5 0,5 0,25 0,25
Timolol-Hydrogenmaleat (%) 0,683 0,683 0,342 0,342
Carbomer (Carbopol 980 NF) 0,2 0,2 0,2 0,4
(%)
Benzododeciniumchlorid (%) 0,01 0,01 0,01 0,01
Sorbitol 3,75 4,00 4,48 4,25
Natriumhydroxid (%) 0,146 0,146 0,112 0,2
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ad 100 ad 100 ad 100
(%)
Tabelle 2:
Eigenschaften Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel 4
1 [ 2(forte) 3(mite)
pH-Wert 7,2 7,2 7,2 7,2
Osmolalität 275 - - 295 270 - 290 290 - 310 295 - 305
(mOsmol/kg)
Viskosität (mPa-s) 10 - ■ 30 2 - 15 50 - 80 1400 - 1900

Claims

Ansprüche
1. Ophtalmisches tropfbares Gelpräparat, umfassend die freie Säure des Diclofenamids, Timolol, Gelbildner, Mittel zur Einstellung des pH- Werts, Wasser sowie gegebenenfalls weitere übliche Zusatzstoffe.
2. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Gelbildner aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylsäure, Celluloseether, Polyvinylalkohol und Polysacchariden ausgewählt ist.
3. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Gelbildner um Carbopol, vorzugsweise Carbopol 980 NF handelt.
4. Opthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Gelbildner im Präparat bevorzugt zwischen 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-%, noch bevorzugter zwischen 0,05 Gew.-% bis 1 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0,1 Gew.-% bis 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,2 Gew.-% bis 0,4 Gew.-% enthalten ist.
5. Ophthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat zwischen 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt zwdschen 0,1 bis 5 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0,5 bis 5 Gew.-%, noch bevorzugter zwischen 2 bis 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 3 bis 5 Gew.-% der freien Form des Diclofenamids enthält.
6. Ophthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat zwischen 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 Gew.-% bis 1,5 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,2 Gew.-% bis 0,7 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,25 Gew.-% und 0,75 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,25 bis 0,5 Gew.-% Timolol enthält.
7. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Timolol als freie Base oder in Form seiner pharmazeutisch verwendbaren und gleichwirkenden Derivate und Salze, insbesondere in Form des Hydrogenmaleatsalzes vorliegt.
8. Opthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Zusatzstoffen um Konservierungsmittel und/oder Füllstoffe handelt.
9. Opthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Konservierungsmittel Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid und besonders bevorzugt Benzododeciniumchlorid verwendet wird.
10. Ophthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat als weiteren Hilfsstoff bis zu 10 Gew.- %, bevorzugt 2 Gew.-% bis 8 Gew.-% und besonders bevorzugt 3 Gew.-% bis 6 Gew.-% und am meisten bevorzugt 3,0 Gew.-% bis 5,0 Gew.-% Sorbitol enthält.
11. Ophthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität des Präparats zwischen 2 bis 4000 mPa s, zwischen 5 bis 2500 mPa-s, bevorzugt zwischen 10 bis 2000 mPa-s, besonders bevorzugt zwischen 12 bis 1000 mPa-s und am meisten bevorzugt zwischen 15 bis 500 mPa s liegt.
12. Ophthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Diclofenamid mit Partikelgrößen von kleiner als 90 μm, vorzugsweise kleiner als 50 μm, besonders bevorzugt kleiner 25 μm vorliegt.
13. Ophthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur Einstellung des pH- Werts mineralische Säuren und/oder Basen, bevorzugt Salzsäure und/oder Natriumhydroxid umfassen.
14. Ophthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der pH- Wert der erfindungsgemäßen Präparate zwischen pH 6,5 bis pH 7,7, bevorzugt zwischen pH 7,0 bis pH 7,5 und besonders bevorzugt zwischen pH 7,2 bis 7,3 liegt.
15. Verwendung einer ophthalmischen Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 14 zur Senkung des Augeninnendrucks.
16. Verwendung einer ophthalmischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung von primären und/oder sekundären Offenwinkelglaukomen.
17. Verwendung einer ophthalmischen Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung okulärer Hypertension.
18. Verwendung einer ophthalmischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung von Störungen der okulären Mikrozirkulation.
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