KR101656121B1 - 안압 증가를 치료하기 위한 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 광범위한 범위의 활성 성분에 대한 담체로서 유용한 부분불소화 알칸에 기초한 안압 증가의 치료를 위한 신규한 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 활성 성분으로는 난수용성 프로스타글란딘 유사체를 들 수 있다. 상기 조성물을 눈에 국소 투여할 수 있다. 본 발명은 추가로 상기 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.

Description

안압 증가를 치료하기 위한 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INCREASED INTRAOCULAR PRESSURE}
본 발명은 안압 증가를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
안압 증가는 종종 시신경 손상과 관련된 눈의 흔한 질환이고, 이 경우 그 질환은 녹내장이다. 시신경 손상이 없는 경우, 그 병증을 고안압증이라 부른다.
정상 안압은 일반적으로 10 내지 21 mmHg 범위로 정의된다. 압력은 주로 눈에서의 수양액의 생성 속도와 배수 속도 사이의 균형으로부터 생긴다. 또한, 이것은 각막 두께 및 경성에 의해 영향을 받는다. 안압은 통상적으로 6 mmHg 이하의 진폭으로 대략 약 15 내지 16 mmHg 주위에서 등락한다. 예를 들면, 안압은 일반적으로 수양액의 생성 감소로 인해 밤에 감소한다. 안압은 또한 다양한 생리학적 인자 예컨대 운동, 심장 속도, 호흡, 유체 유입 및 특정 유형의 전신 또는 국소 약물에 반응한다.
수양액은 눈의 모양체에 의해 생성되고, 이로부터 수양액은 후방으로 흐른다. 수양액의 조성은 혈액의 혈장과 매우 유사하지만 더 낮은 단백질 함량에 의해 혈장과 다르다. 이의 주성분은 물(99%), 전해질(생리학적 pH를 유지하기 위한 무기 이온), 낮은 양의 알부민 및 β-글로불린, 아스코르베이트, 글루코스, 락테이트 및 아미노산이다.
후방으로부터, 수양액은 홍채의 동공을 통해 눈의 전방으로 분포된다. 여기서부터, 이것은 소위 섬유주대를 통해 흐르고, 이는 주작용이 체액이 혈액 순환에 진입하는 슈렘관이라 불리는 일련의 관으로 체액을 배출시키는 소주세포(trabeculocyte)가 늘어선 해면 조직 영역이다. 섬유주대로부터 슈렘관으로의 체액 흐름은 두 상이한 경로를 통해, 수성 정맥을 통해 상공막 정맥으로 직접적으로, 또는 공막내 총에 의해 집결관을 통해 상공막 정맥으로 간접적으로 발생한다. 이 소주 유출 경로는 주요 비율의 배수된 수양액의 원인이 된다. 또한, 비교적 안압에 독립적이고 일반적으로 건강한 인간에서 불과 5 내지 10%의 수양액 배수의 원인이 되는 안방수 유출인 제2 주요 배수 경로가 존재한다.
섬유주대 및 안방수 조직 둘 다에서, 다양한 프로스타노이드 수용체가 발견되었고, 이는 프로스타노이드가 수양액 생성 및/또는 배수의 조절에 관여하고 이에 의해 안압에 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 섬유주대에서, EP, FP, IP, DP 및 TP 수용체 패밀리를 코딩하는 유전자가 발현되고, EP 및 FP 수용체 패밀리는 안방수 조직에서 우세하다(Toris et al., Surv Opthalmol. 2008; 53, Suppl. 1, S107-S120).
프로스타노이드는 에이코사노이드의 서브클래스를 나타내는 생리학적 지방산 유도체이다. 이것은 프로스타글란딘, 프로스타미드, 트롬복산 및 프로스타사이클린을 포함하고, 이러한 화합물 모두 다양한 생리학적 공정에 관련된 중개자이다. PGF2 α, PGE2, PGD2 및 PGI2와 같은 천연 프로스타글란딘은 이의 각각의 수용체(FP, EP, DP, IP)에 대한 특정한 친화도를 나타내지만, 또한 다른 프로스타글란딘 수용체(ibid.)에 대한 약간의 비선택적 친화도를 갖는다. 프로스타글란딘은 또한 기질 단백분해효소에 대한 직접적인 효과를 갖는다. 이것은 세포외 기질을 분해함으로써 체액 유출 저항을 제어하는 데 있어서 중요한 역할을 하는 섬유주대에서 나타나는 천연 단백분해효소이다.
라타노프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤과 같은 몇몇 프로스타글란딘 유사체가 안압을 감소시키는 데 있어서 국소 투여되는 의약으로서 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 여러 전문가에 의하면, 비마토프로스트는 프로스타글란딘 유도체라기보다는 프로스타미드로 이해된다.
라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트 및 아마도 또한 비마토프로스트는 강력하고 선택적 PGF2 α 효능제이다. 이의 순 효과는 안방수 경로를 통한 수양액 배수에서의 실질적인 증가에 의해 주로 야기되는 안압의 감소이다. 아마도, 이것은 또한 섬유주 유출을 어느 정도 증가시킨다.
우노프로스톤의 효력 및 선택도가 이전에 언급된 화합물의 경우에서보다 훨씬 적더라도, 우노프로스톤은 종종 또한 PGF2 α 유사체로서 분류된다. 이는 PGF2 α의 폐 대사물질과 가장 밀접하게 관련된다. 이는 또한 안압을 감소시킬 수 있지만, 섬유주 배수 경로를 자극함으로써 주로 작용하는 것으로 보이고, 반면 이는 안방수 유출에 적은 효과를 갖는다.
프로스타글란딘 유사체를 포함하는 다양한 점안 제제가 개발되었고 상업적으로 구입가능하다. 라타노프로스트 및 트라보프로스트는 각각 50 ㎍/㎖(0.005%) 및 40 ㎍/㎖(0.004%)의 농도를 갖는 다용량 병에서 완충된, 등장화된, 보존된 수용액으로서 제공된다. 타플루프로스트는 단일 용량 용기 내에 유사한 보존된 제제 및 비보존된 제제로 이용 가능한다. 타플루프로스트 제제는 15 ㎍/㎖(0.0015%)의 농도를 갖고 추가로 계면활성제, 폴리소르베이트 80을 포함한다. 비마토프로스트는 또한 완충된, 등장화된 및 보존된 수용액으로서 판매되고; 이의 농도는 0.3 ㎎/㎖(0.03%)이다. 상업용 우노프로스톤 제제의 농도는 1.5 ㎎/㎖(0.15%)이다. 이것은 완충제, 보존제, 등장화제 및 폴리소르베이트 80을 포함한다.
그러나, 안과 용도를 위한 보존 수성 제제는 특히 장기간 용도에서, 예컨대 녹내장 치료에서 자극 또는 과민 반응을 생성할 수 있다는 점에서 불리하다. 상기 언급된 제제에서 가장 흔한 보존제는 빈번한 자극적인 독성 반응과 관련되는 4차 암모늄 화합물인 벤즈알코늄 클로라이드이다. 비보존 단일 용도 용기는 이러한 단점을 회피하지만, 이것은 비싸다. 각각의 단일 용량에 대해 용기를 요할 뿐만 아니라, 제제의 과충전을 요하고, 이는 실질적인 비율(기껏 잘해야)의 실제 의약이 용기 내에 잔류하고 폐기물로서 방출된다는 것을 의미한다. 실제로 눈에 투여되는 점안액에서의 약물을 고려하여, 누낭의 제한된 용적 커패시티로 인해 이의 일부 비율만이 효과적이 된다: 투여된 유체 용적의 상당한 비율이 눈꺼풀의 깜빡임에 의해 배출되고, 다른 비율이 비루관을 통해 전신으로 흡수되며, 이는 잠재적으로 약물 부작용을 야기한다.
라타노프로스트의 현재 구입 가능한 제제에 포함된 보존제에도 불구하고, 아마도 환자 그 자체에 의해 생성물의 미생물학적 오염에 의해 야기된 박테리아 각막염의 보고가 있어서, 생성물의 미생물학적 안정성이 오직 상대적이라는 것을 나타낸다.
수성 점안 제제에 대한 대안은 유성 안과용 조성물이다. 이것은 종종 난수용성 약물 물질을 우수하게 용해시킬 수 있다. 더욱이, 이것은 일반적으로 pH 조정제 또는 등장화제의 도입을 요하지 않는다.
안과용 투여를 위한 모든 유성 제제의 단점 중 하나는 본질적으로 시력에 부정적인 충격을 갖는다는 것이다. 유제로서 사용되든 수중유 에멀션으로서 사용되든, 이것은 생리학적 눈물의 굴절률과는 실질적으로 다른 굴절률을 나타내어, 시력 장애 및 혼탁을 야기한다.
더욱이, 유성 제제는 균일한 액상을 형성하기 위해 눈물과 쉽게 혼합되지 않는다. 유제는 수성 눈물과 비혼화성이고, 생리학적 세팅에서 눈물과 혼합되는 에멀션의 정확한 운명은 완전히 예측가능하지 않다.
시클로스포린과 같은 난수용성 약물의 수중유 에멀션은 추가로 이것이 제한된 약물 로드 커패시티를 갖는다는 단점을 나타낸다. 활성 성분이 유상 중에 약간의 용해도를 가질 수 있지만, 이 유상은 오직 에멀션의 간섭 수상 중에 분산되어 제제 내의 최대 전체 약물 농도가 매우 제한된다.
수성 또는 유성 용액과 같은 단일 상 시스템과 반대로, 수중유 에멀션은 또한 특히 무균 형태로 제조하기에 더 복잡하고 어렵다. 흔히, 에멀션은 에멀션의 물성에 대해 부정적인 충격 없이 열 처리에 의해 쉽게 멸균 가능하지 않다. 다른 한편, 무균 가공은 복잡하고, 비싸고, 더 높은 실패 위험, 즉 생성물의 미생물 오염과 관련된다.
또한, 수중유 에멀션은 사용 동안 미생물 오염이 되기 쉬운 유사 수용액이다. 이것이 단일 용량 바이알보다 원칙적으로 더 비용 효과적이고 환자에 편리한 다용량 용기로 제시되는 경우, 이것은 이의 미생물학적 품질을 보장하기 위해 보존되어야 한다. 동시에, 안과용 제제 내에 사용될 수 있는 보존제는 상기 언급된 바대로 잠재적으로 자극적이거나, 또는 심지어 눈을 손상시킨다.
WO 2005/123035는 안과용 약물 제제로서 유용할 수 있는 소수성 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 녹내장을 비롯한 다양한 안과용 질환 및 병증을 치료하기 위해 사용될 수 있고 항생제, 항미생물제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항알레르기제, 항염증제, 알킬화제, 프로스타글란딘 유사체 및 베타-차단제, 콜린성 제제, 혈관수축제, 동공 크기 조절제, 녹내장 치료제, 황반 변성 치료제 및 백내장의 발병을 정지시키는 제제와 같은 다양한 상이한 치료 카테고리로부터 선택된 치료제를 포함할 수 있다. 상기 조성물의 소수화도는 특히 규소 중합체, 불소화 규소 중합체, 퍼플루오로탄소, 불소화 알콜 및 과불소화 폴리에테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 소수성 액체 비히클을 선택함으로써 성취된다. 그러나, 문헌에 개시된 오직 특정 조성물은 활성 성분을 도입시키지 않고, 약 8,000 센티스토크의 점도를 생성시키도록 합해지는 2종의 규소 중합체, 즉 디메티콘 및 시클로메티콘의 혼합물로 이루어지는 비히클에 불과하다.
US 2002/128527은 부분불소화(semifluorinated) 알칸 및 이의 제조방법을 개시하고, 안과용 제제 내의 비히클로서의 이의 용도를 제시한다. 그러나, 이것은 부분불소화 알칸 및 도입된 활성 성분을 포함하는 임의의 특정 조성물을 개시하지 않고 있다. 이것은 녹내장의 치료도 프로스타글란딘 유사체의 도입도 언급하지 않고 있다. 또한, 부분불소화 알칸 및 공용매의 혼합물을 포함하는 안과용 비히클에 대한 언급도 없다.
US 7,026,359는 안과에서의 고차 불소화 올리고머 알칸의 용도를 기재한다. 화학 구조가 US 2002/128527에서 언급된 부분불소화 알칸의 화학 구조와 다른 이 고차 불소화 화합물은 2개 내지 6개의 과불소화 측쇄를 갖는 탄화수소의 많은 군을 나타낸다. 상기 문헌은 이러한 불소화 화합물 및 활성 성분을 포함하는 임의의 특정 조성물을 언급하지 않고 있다. 사실, 결코 임의의 특정한 활성제에 대해, 또는 심지어 임의의 특정한 화학적으로 또는 기능적으로 정의된 종류의 활성 성분에 대해 어떠한 언급도 하지 않고 있다. 이것은 고차 불소화 화합물의 사용이 유용한 안과용의 어떠한 특정한 치료학적 적응증도 개시하지 않고 있다.
US 5,874,481은 친유성 플루오로화학물질 및 비불소화 공용매의 혼합물 내의 친유성 활성 성분의 열역학적으로 안정한 분자 용액에 관한 것이다. 매우 일반적인 방식에서의 특허가 안과용 제제를 비롯하여 활성 성분이 선택될 수 있는 다양한 종류의 치료 화합물에 관한 것이지만, 이는 오직 선택된 활성 성분을 포함하는 매우 소수의 특정 조성물, 즉 각각 디아제팜, 카페인 및 프레드니손의 용액을 제공하고, 이들 모두 안과용 치료제라기보다 전신성이다.
본 발명의 목적은 예를 들면 개방각 녹내장 또는 고안압증과 관련하여 안압 증가의 치료에 유용한 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이고, 이러한 안건은 상기 언급되어 있고 선행 기술의 제제와 관련된 하나 이상의 제한 또는 단점을 극복한다. 특정한 양태에서, 본 발명의 목적은 개방각 녹내장 및/또는 고안압증의 관리에 유용한 실질적인 양의 난수용성 약물 물질을 도입하기 위한 커패시티를 갖는 안과용 조성물을 제공하는 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 하나 이상의 단점을 나타내지 않는 안압 증가의 치료를 위한 조성물을 포함하는 약학 키트를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 하기 설명, 실시예 및 특허청구범위에 기초하여 명확해질 것이다.
본 발명은 안압 증가 또는 이와 관련된 증상의 관리에 유용한 난수용성 프로스타글란딘 유사체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물은 추가의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클을 포함한다.
바람직한 실시양태 중 하나에서, 상기 조성물은 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 난수용성 프로스타글란딘 유사체를 포함한다. 상기 조성물이 액체 형태이고 환자의 눈에 국소 투여되는 데 적합한 것이 또한 바람직하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 안압 증가, 고안압증, 녹내장, 또는 임의의 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에서의 이러한 조성물의 용도로서, 상기 조성물을 환자의 눈에 투여함으로써 예방 또는 치료가 바람직하게 수행되는 용도를 제공한다.
다른 추가의 양태에서, 본 발명은 이러한 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 데 적합한 분배 수단을 갖는 용기 내에 이러한 조성물을 포함하는 약학 키트를 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은 안압 증가 또는 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에서 유용한 치료학적 유효량의 난수용성 프로스타글란딘 유사체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클을 포함하는 것을 추가로 특징으로 한다.
본원에 사용되는 바와 같은, 약학 조성물은 1종 이상의 약물학적 활성 성분 또는 진단 제제를 1종 이상의 약학 부형제와 조합하여 포함하는 조성물이다. 치료학적 유효량은 원하는 약물학적 효과를 생성하기에 유용한 용량, 농도 또는 강도를 의미한다.
상기 기재된 바대로, 안압 증가는 시신경 손상과 관련될 수 있고, 이런 경우 그 질환은 녹내장이다. 시신경 손상의 부재 하에, 병증은 고안압증이라 칭한다. 안압 증가는 다양한 병증 예컨대 안와 부종, 외상성 전방출혈, 동공 차단, 수술후 점탄성 보유, 안내 염증, 또는 코티코스테로이드 사용과 관련될 수 있다. 안압 증가는 또한 녹내장의 발생에 주요한 위험 인자이다. 그 반대로, 녹내장 그 자체는 매우 종종 안압 증가를 수반한다. 안압 증가 또는 안압 증가를 동반한 녹내장과 직접적으로 또는 간접적으로 관련될 수 있는 추가의 병증으로는 시신경증, 디스크 출혈, 신경 섬유 층 결함, 패임(notching), 컵(cup)의 수직 마모(vertical ovalisation), 비대칭 및/또는 진행성 함몰, 시야 감소, 할로, 혼탁 시력, 안통 등을 들 수 있다.
활성 성분은 난수용성 프로스타글란딘 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 프로스타글란딘 유사체의 예로는 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤을 들 수 있다. 특히 바람직한 활성 성분은 라타노프로스트이다.
본 발명의 주요 이점 중 몇몇은 조성물 내의 부분불소화 알칸의 존재에 의해 생긴다. 부분불소화 알칸은 수소 원자 중 일부가 불소로 치환된 선형 또는 분지형 알칸이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 부분불소화 알칸(SFA)은 1개 이상의 비불소화 탄화수소 분절 및 1개 이상의 과불소화 탄화수소 분절로 이루어진다. 일반식 F(CF2)n(CH2)mH에 따라 1개의 과불소화 탄화수소 분절에 부착된 1개의 비불소화 탄화수소 분절, 또는 일반식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F에 따라 1개의 비불소화 탄화수소 분절에 의해 분리된 2개의 과불소화 탄화수소 분절을 갖는 SFA가 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 다른 명명법은 각각 RFRH 및 RFRHRF로서 2개 또는 3개의 분절을 갖는 상기 언급된 SFA에 관한 것이고, 여기서 RF는 과불소화 탄화수소 분절을 칭하고, RH는 비불소화 분절을 칭한다. 대안적으로, 화합물은 각각 FnHm 및 FnHmFo로 칭할 수 있고, 여기서 F는 과불소화 탄화수소 분절을 의미하고, H는 비불소화 분절을 의미하고, n, m 및 o는 각각의 분절의 탄소 원자의 수이다. 예를 들면, F3H3은 퍼플루오로프로필프로판에 사용된다. 더욱이, 이러한 유형의 명명법은 일반적으로 선형 분절을 갖는 화합물에 사용된다. 따라서, 달리 기재되지 않은 한, F3H3은 2-퍼플루오로프로필프로판, 1-퍼플루오로이소프로필프로판 또는 2-퍼플루오로이소프로필프로판보다는 1-퍼플루오로프로필프로판을 의미하는 것으로 추정된다.
바람직하게는, 일반식 F(CF2)n(CH2)mH 및 F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F에 따른 부분불소화 알칸은 3개 내지 20개의 탄소 원자 범위의 분절 크기를 갖고, 즉 n, m 및 o는 3 내지 20 범위에서 독립적으로 선택된다. 본 발명에 있어서 유용한 SFA는 또한 EP-A 965 334, EP-A 965329 및 EP-A 2110126에 기재되어 있고, 이 문헌의 개시내용은 본원에 포함된다.
추가의 실시양태에서, 부분불소화 알칸은 분절 RF 및 RH가 선형이고 각각 - 그러나 서로 독립적으로 - 3개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 화학식 RFRH에 따른 화합물이다. 다른 특정한 실시양태에서, 과불소화 분절은 선형이고 4개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고/하거나 비불소화 분절은 선형이고 4개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 SFA로는 특히 화합물 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8 및 F6H10을 들 수 있다. 본 발명을 수행하기에 F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8이 현재 가장 바람직하다.
임의로, 조성물은 1종 이상의 SFA를 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정한 밀도 또는 점도와 같은 특정한 표적 특성을 성취하기 위해 SFA를 합하는 것이 유용할 수 있다. SFA의 혼합물을 사용하는 경우, 또한 혼합물이 1종 이상의 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8 및 F6H10 및 특히 F4H5, F6H6 및 F6H8 중 1종을 포함하는 것이 바람직하다. 다른 실시양태에서, 혼합물이 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8 및 F6H10으로부터 선택된 2종 이상의 구성원 및 특히 F4H5, F6H6 및 F6H8로부터 선택된 2종 이상의 구성원을 포함한다.
액체 SFA는 화학적으로 및 생리학적으로 불활성이고 무색이고 안정하다. 이의 통상적인 밀도는 1.1 내지 1.7 g/㎤ 범위이고, 이의 표면 장력은 19 mN/m 만큼 낮을 수 있다. RFRH 유형의 SFA는 물 중에 불용성이지만 또한 약간 친양쪽성이고, 친유화도 증가는 비불소화 분절의 크기 증가와 상관된다.
RFRH 유형의 액체 SFA는 유리체 대체물로서(H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000) 및 유리체망막 수술 후 잔류하는 실리콘 오일에 대한 와시아웃 용액으로서 장기간 탐폰 삽입을 위해 망막을 접합하고 재적용하기 위해 상업적으로 사용된다. 실험적으로, 이들은 또한 혈액 대체물로서 사용된다(H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). 이 용도는 생리학적으로 매우 허용되는 화합물로서 확립된 SFA를 갖는다.
다른 한편, SFA는 오늘날까지 승인된 약물 생성물에서 부형제로서 사용되지 않고 있다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도 본 발명자들은 SFA가 국소 투여를 위한 안과용 조성물에서 담체, 비히클 또는 부형제로서 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 이는 전임상 시험에서 볼 수 있는 것처럼 SFA가 안과에서 관심 있는 많은 난수용성 화합물을 발견할 수 있다는 사실에, 또한 이것이 예상치못하게 눈에 대해 매우 허용된다는 발견에 기초한다. 유기 또는 비수성 용매가, 아마도 오일 화합물의 예외로, 눈에 국소 투여될 때 통상적으로 매우 자극적이거나 심지어 매우 손상시키므로 이는 매우 놀랍다.
국소 용도를 위한 안과용 조성물에서 오일 담체 또는 비히클과 비교하여, SFA가 최소로 영향받는 시력의 목표와 훨씬 더 우수하게 상용성인 굴절률을 나타낸다: 유성 제제가 혼탁 시력을 야기하고 이에 따라 환자가 투명한 시력을 필요로 하는 임의의 상황에서 투여되지 않을 수 있으므로, SFA는 혼탁을 야기하지 않거나 거의 야기하지 않는다.
예시로, 눈물의 굴절률은 물의 굴절률, 즉 실온(RT)에서의 1.333에 가깝다. 오일은 통상적으로 약 1.46(땅콩 오일), 1.47(참깨 오일), 또는 1.48(캐스터 오일)과 같은 실질적으로 더 높은 굴절률을 갖는다. 반대로, 본 발명자들은 1.29 내지 1.35의 구역에 있는, 즉 물의 굴절률에 훨씬 가까운 관심 있는 다양한 SFA의 굴절률을 결정하였다. 특정 실시양태 중 하나에서, 본 발명은 따라서 굴절률이 20℃에서 1.29 내지 1.35, 특히 약 1.30 내지 약 1.35인 SFA에 의해 실행된다. 선택된 SFA에 대한 굴절률이 표 1에 도시되어 있다.
더욱이, SFA는 도입된 활성 성분을 각막 표면 및 결막에 신속히 그리고 효과적으로 전달하는 놀라운 습윤 및 도말 거동을 나타낸다. 습윤은 2개가 함께 있을 때 분자간 상호작용으로부터 생기는 고체 표면과 접촉을 확립하고 유지시키는 액체의 능력을 의미한다. 접착력과 응집력 사이의 균형은 습윤도를 결정짓는다. 응집력과 비교하여 접착력이 더 높을수록, 더 많은 액적의 액체가 고체 재료의 표면에 걸쳐 도말된다. 반대로, 액체 내의 매우 높은 응집력은 액적이 구를 형성하도록 하고, 이에 따라 표면과의 접촉을 피한다. 유사하게, 분포는 또한 서로와 접촉되는 2의 액체의 계면에서 발생할 수 있다.
Figure 112012083628521-pct00001
습윤 및 도말에 대한 측정치는 접촉각(θ)이다. 접촉각은 액체-증기 계면이 고체-액체 또는 액체-액체 계면과 만나는 각도이다. 접촉각이 감소하면서 액적이 도말되는 경향이 증가한다. 따라서, 접촉각은 습윤도의 역의 측정치를 제공한다.
90° 미만의 낮은 접촉각은 높은 습윤도 및/또는 도말을 나타내는 반면, 더 높은 접촉각은 빈약한 습윤도 및 도말을 나타낸다. 완전한 습윤 및 도말은 0°의 접촉각을 발생시키고, 또한 측정 가능하지 않은 접촉각으로서 보고된다.
본 발명자들은 본 발명에서 사용된 SFA, 특히 바람직한 SFA가 종래 약물 제제에 의해 쉽게 습윤되는 다양한 표면의 훌륭한 습윤을 나타낸다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 트로스피움 클로라이드 또는 페노피브레이트(직경 13 ㎜의 정제로 15∼20 kN에서 압축된 약물 물질 150 ㎎) 중 하나로부터 압축된 정제에 대한 F4H5 및 F6H8 둘 다의 접촉각은 측정 가능하지 않고, 즉 완전한 습윤이 발생한다. 페노피브레이트가 소수성, 난수용성 화합물의 예이고, 트로스피움 클로라이드가 친수성 및 수용성이라는 것에 유의한다. 비교시, 페노피브레이트 정제에 대한 정제수의 접촉각은 92.5°로서 결정되었고, 즉 정제는 물에 의해 빈약하게 습윤된다.
본 발명자들에 의해 발견된 SFA의 추가의 놀라운 이점은 이것이 점안기와 같은 드롭퍼로부터 분배될 때 매우 작은 액적을 형성하는 것으로 보인다는 것이다. 이론에 구속되고자 의도함이 없이, 작은 액적 크기가 이의 밀도, 점도 및 표면 장력의 면에서의 SFA의 독특한 특성의 상호작용의 결과인 것으로 생각된다. 임의의 경우에, 유체를 수용하고 보유하기 위한 누낭의 용량이 극도로 제한되면서 눈에 대한 국소 투여를 위해 투여의 작은 액적 또는 용적이 매우 유리한 것으로 생각된다. 사실, 물 또는 오일에 기초한 종래 점안 제제의 투여가 즉시 실질적인 비율의 투여된 의약 및 약간의 눈물을 방출시킨다는 것은 매우 통상적인 일이다. 동시에, 투여 용량의 일부가 비루관을 통해 전신으로 채워진다는 위험이 존재한다. 그러므로, 활성 성분의 유효 용량이 매우 작은 액적으로서 분배될 수 있는 작은 용적의 액체로 도입될 수 있는 경우, 실질적으로 증가된 투약 신뢰성 및 재현성을 발생시키고, 따라서 치료의 안정성 및 효과를 향상시켜야 한다.
SFA의 사용에 기초한 본 발명의 다른 추가의 이점은 이것이 투여 후 최적으로 적합화된 증발 거동을 위해 설계되거나 혼합될 수 있다는 것이다. 따라서 액체 비히클이 증발을 통해 후속하여 제거되는 방식으로 활성 화합물을 눈에 효율적으로 전달하는 안과용 조성물을 제제화할 수 있다. 이는 증발하지 않고 이에 따라 투여 부위에서, 예를 들면 누낭에서 비생리학적 잔류물을 형성하는 오일 점안 비히클과 매우 비교된다.
더욱이, 본 발명은 미생물학적으로 안정한 비수성 안과용 조성물을 제제화하는 수단을 제공한다. 이는 SFA가 일반적으로 미생물 오염되기 쉽지 않다는 사실에 기인한다. 그러므로, 많은 환자, 특히 안과용 질환을 앓는 환자에 매우 용인되는 보존제 비함유 안과용 조성물을 제제화할 수 있다.
언급된 바대로, 본 발명을 실행하기 위해 선택하고자 하는 활성 성분은 안압 증가, 또는 이러한 병증과 관련된 임의의 증상의 조절, 예방 또는 치료에 유용하고, 난수용성 프로스타글란딘 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명은 활성 화합물이 안과용 용도를 위해 제제화하는 것에 달리 도전하는 난수용성 약물 물질로부터 선택되는 경우 특히 유용한 것으로 생각된다. 본원에 사용되는 바와 같은, 화합물은 (Ph. Eur. 6th Ed.에 따라) "난용성", "약간 가용성", "매우 약간 가용성", 또는 "실질적으로 불용성"의 정의에 해당하는 용해도를 나타내는 경우 난수용성이다. "매우 약간 가용성" 또는 "실질적으로 불용성"인 활성 성분이 특히 바람직하다. 다른 실시양태에서, 활성 성분이 실온(15 내지 25℃)에서 및 중성 pH(pH 6.0 및 pH 8.0)에서 측정될 때 1 ㎖당 약 1 ㎎ 미만의 수용해도를 나타내는 것이 바람직하다.
바람직한 활성 화합물의 예로는 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤을 들 수 있다. 트라보프로스트 및 우노프로스톤과 같은 이소프로필-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵테노에이트로도 공지된 라타노프로스트는 무색 내지는 약간 황색의 오일이고 실행시 물 중에 불용성이다. 트라보프로스트의 IUPAC 명칭은 프로판-2-일 7-[3,5-디히드록시-2-[3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-부트-1-엔일]-시클로펜틸]헵트-5-엔오에이트이다. 우노프로스톤은 이소프로필(+)-(Z)-7-[(1R, 2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]-5-헵테노에이트로도 공지된 우노프로스톤 이소프로필로서 현재 사용된다. 비마토프로스트는 또한 7-[3,5-디히드록시-2-(3-히드록시-5-페닐-펜트-1-엔일)-시클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아미드라 칭할 수 있다. 비마토프로스트 또는 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E,3S)-3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐]시클로펜틸]-N-에틸-5-헵텐아미드는 분말이고 수 중 실질적으로 불용성이다. 타플루프로스트의 화학 명칭은 이소프로필(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시부트-1-엔-1-일]-3,5-디히드록시시클로펜틸}헵트-5-엔오에이트이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 활성 화합물은 라타노프로스트이다. 라타노프로스트는 임의의 치료학적으로 유용한 농도, 예컨대 약 1 ㎍/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖에서 본 발명의 조성물에 도입될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 라타노프로스트의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 500 ㎍/㎖, 또는 적어도 약 20 ㎍/㎖, 또는 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖이다. 다른 활성 성분의 경우, 바람직한 농도는 상이할 수 있다. 예를 들면, 우노프로스톤 또는 우노프로스톤 이소프로필은 각각 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 또는 약 0.5 ㎎/㎖ 내지 약 5 ㎎/㎖의 농도에서 도입될 수 있다.
활성 성분이 용해된 상태로 도입되는 것이 또한 바람직하다. 이는 조성물이 투명한 용액으로서 제제화되도록 한다. 대안적으로, 조성물을 또한 현탁액 또는 에멀션으로 칭할 수 있다.
본 발명자들은 특정한 SFA가 놀랍게도 심지어 극도로 도전적인 난용성 화합물을 용해시키는 높은 커패시티를 갖는다는 것을 발견하였다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 안과용 용액은 활성 성분으로서 라타노프로스트 및 F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8로부터 선택된 SFA를 포함한다. 이러한 실시양태에 의해, 라타노프로스트의 농도가 약 0.001 중량% 내지 약 0.01 중량%인 것이 바람직하다.
활성 성분, 이의 용량 및 담체로서 선택되는 SFA 또는 SFA의 혼합물에 따라, 활성 화합물이 완전히 용해된 형태로 도입되도록 보장하기 위해 다른 액체 부형제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 이러한 다른 액체 부형제는 바람직하게는 유기 공용매, 예컨대 글리세라이드 오일, 액체 왁스 및 액체 파라핀, 또는 높은 정도의 생체적합성을 나타내는 유기 용매로부터 오일이다.
1종 이상의 SFA와 조합되어 사용될 수 있는 잠재적으로 유용한 오일 부형제의 예로는 트리글리세라이드 오일(즉, 대두 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 면실유, 캐스터 오일, 스위트 아몬드 오일), 미네랄 오일(즉 석유 및 액체 파라핀), 중간쇄 트리글리세라이드(MCT), 오일 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 오일 지방 알콜, 소르비톨 및 지방산의 에스테르, 오일 수크로스 에스테르, 또는 눈에 대해 생리학적으로 허용되는 임의의 다른 오일 물질을 들 수 있다. 바람직한 실시양태 중 하나에서, 오일 부형제의 농도는 약 30 중량% 이하, 예컨대 약 0.1 내지 20 중량% 범위이다.
잠재적으로 유용한 유기 용매의 예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올을 들 수 있다. 그러나, 공용매의 농도는 바람직하게는 SFA 또는 SFA 혼합물의 농도에 비해 낮아야 한다. 에탄올과 같은 유기 용매를 사용할 때, 이것을 약 5 중량%의 수준보다 낮게 유지시키는 것이 추천된다. 더 바람직하게는, 에탄올의 함량은 약 0.1 내지 약 2 중량%, 가장 바람직하게는 약 1.5 중량% 이하이다.
에탄올이, 일반적으로 말해서, 인간 눈에 대해 매우 쾌 허용되지 않지만, 부분불소화 알칸과 1 중량%와 같은 매우 소량의 에탄올과의 혼합물이 실질적으로 더 높은 양의 소수성, 난용성 화합물, 예컨대 라타노프로스트를 용해시킬 수 있지만, 조성물의 내인성은 에탄올 함량에 의해 부정적으로 영향을 받지 않는다는 것이 본 발명자들에 의해 놀랍게도 발견되었다.
상기 조성물이 물론 필요한 또는 유용한 바대로 추가의 약학 부형제를 포함할 수 있다. 잠재적으로 유용한 부형제는 계면활성제, 특히 비이온성 계면활성제 또는 친양쪽성 지질, 산, 염기, 항산화제, 안정화제, 상승제 및 - 특정한 경우 필요한 경우 - 보존제를 포함한다.
잠재적으로 유용한 것으로 생각되는 계면활성제로는 틸록사폴, 폴록사머, 예컨대 Pluronic F68LF 또는 Lutrol F68, Pluronic L-G2LF 및 Pluronic L62D, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 소르비탄 에스테르, 폴리옥실 스테아레이트 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 조성물 및 상기 조성물을 수용하는 용기를 포함하는 약학 키트를 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물을 포함하는 용기는 상기 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하기에 적합한 점안 장치와 같은 분배 수단을 갖는다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 제공되지만; 이것은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
[실시예]
실시예 1
3개의 점안기로부터의 액적의 중량 및 용적의 면에서 액적 크기를 결정하고 정제수의 것과 비교하였다. 액적을 분배하기 위해 사용되는 장치는 (a) 유리로 제조된 2 ㎖ Pasteur 피펫(벽 두께 0.53 ㎜; 외부 선단 직경: 1.50 ㎜; 길이: 150 ㎜), (b) 20 G(0.9 ㎜×50 ㎜) 주사 바늘 및 (c) 상업용 점안 제품(Hylo-Vision)로부터의 점안기이다. 액적 중량을 실험실 저울을 사용하여 25℃에서 측정하였다; 용적을 계산하였다. 각각의 시험을 10 회 수행하였다. 실험 결과(액적 크기의 평균 값 및 표준 편차)가 표 2에 기재되어 있다.
Figure 112012083628521-pct00002
표 2는 F4H5 및 F6H8의 액적이 동일한 장치로부터 분배된 물 액적보다 극적으로 더 작고 더 가볍다는 것을 보여준다. SFA가 많은 활성 성분을 매우 잘 용해시키는 높은 커패시티를 갖는다는 사실을 고려하여, SFA가 누낭에 의해 우수하게 보유되고 작은 유출을 발생시키고 이에 따라 더 신뢰하게 그리고 재현 가능하게 종래 점안 제제보다 눈에 용량을 전달할 가능성을 갖는 점안액에 매우 적합한 액체 비히클인 것으로 판단된다.
실시예 2
에탄올을 F4H5와 혼합하여 1 중량%의 에탄올 농도를 갖는 용액을 생성시켰다. 용액을 무균 여과하고 무균 바이알에 충전하였다. 이 용액의 생리학적 내인성을 새로 희생된 동물로부터 취한 래빗 눈을 사용하여 생체외 눈 자극 시험(EVEIT)에서 평가하였다. 눈에 소 태아 혈청이 없는 배양 배지(최소 필수 배지, MEM T031-05)를 연속하여 공급하는 챔버 연결 마이크로펌프 시스템에 눈을 고정하였다. 챔버 용출액에서의 락테이트 및 글루코스의 농도를 규칙적으로 측정함으로써 눈의 바이탈을 모니터링하였다. 눈의 각막 표면을 치과 세라믹 연마제(638XF, Meisinger)를 사용하여 연마로 손상시켰다. 각각의 눈에 대해, 3.0 내지 4.5 ㎟의 4개 병소를 생성시켰다.
각막에 대해 F4H5 및 1 중량% 에탄올을 갖는 F4H5의 효과를 평가하기 위해, 각각의 시험 물질의 대략 0.25 내지 0.50 ㎕의 양을 12 시간의 기간 동안 매시간 각막의 중앙에 점안하고, 이후 각막을 배양 배지 중에 침지하여 밤 동안 감긴 안검을 자극하는 12 시간 휴지 기간을 갖는다. 또한, 히알우론산(0.1 중량%)의 수용액을 표준물질로서 사용하고(히알우론산은 손상 후 각막 표면의 수복을 향상시키는 것으로 공지됨), 배양 배지를 대조군으로서 사용하고, 벤즈알코늄 클로라이드 수용액(0.01 중량%)을 음성 대조군으로서 사용하였다. 각각의 시험을 3 일의 기간 동안 수행하였다. 광학 간섭 단층촬영(OCT)에 의해, 플루오레세인에 의한 염색 후 병변의 치수를 디지털로 결정함으로써 그리고 마지막으로 각각의 실험 종료시 각막 상피 및 내피의 조직학적 평가에 의해 영향을 관찰하였다.
결과적으로, 특히 F4H5가 배양 배지보다 우수하게 허용되고, 이것은 히알우론산의 것과 유사한 손상된 각막의 치유에 긍정적인 영향을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 1 중량%의 에탄올을 포함하더라도, F4H5는 눈에 대해 매우 잘 허용되었다. OCT 이미지는 각막에의 F4H5의 침투의 표시를 나타내지 않았다.
더 자세히, 연마에 의해 생성된 병변이 각막에 투여되는 액체에 따라 시간이 지나면서 더 작아지거나 더 커지는 것으로 밝혀졌다. F4H5, 1 중량% 에탄올을 갖는 F4H5 또는 히알우론산를 사용할 때 실질적인 치유가 발생하였다. 뚜렷한 비교에서, 벤즈알코늄 클로라이드 투여는 각막 상피의 완전한 분해를 발생시키는 병변의 신속한 성장을 발생시켰다. 배양 배지는 중간 영향을 가졌다. 표 3 및 표 4는 각각 다양한 시험 액체 및 대조군에 의한 시험 전에 및 후에 병변 치수[㎟]를 보여준다.
형태학적 및 조직학적 평가에 의해 F4H5 또는 히알우론산에 의해 치료된 각막이 매우 잘 치유될 뿐만 아니라, 또한 건강하고 평활한 표면 형태를 가지면서 시험 종료시 전체적으로 투명한 것으로 밝혀졌다. 1 중량% 에탄올을 갖는 F4H5로 치료된 눈은 건강한 전체 형태를 나타내고, 각막은 투명하고 상피는 병변으로부터 잔류하는 오직 매우 사소한 손상 흔적을 나타냈다. 반대로, 배양 배지로 치료된 대조군의 일부는 상당한 표면 거칠기를 나타내고, 벤즈알코늄 클로라이드로 치료된 눈은 각막 상피의 완전한 분해를 나타낼 뿐만 아니라, 또한 심지어 내피를 비롯하여 완전한 각막의 주요한 손상을 나타냈다.
Figure 112012083628521-pct00003
Figure 112012083628521-pct00004
실시예 3
실시예 2에 따른 생체외 눈 자극 시험(EVEIT)을 반복하였고, 이때 내인성을 평가하고자 하는 비히클로서의 1 중량% 에탄올과 혼합된 F6H8 및 F6H8을 사용하였다. 2종의 비히클의 각각을 2개의 별도 실행에서 시험하였다. 결과적으로, 모든 병변이 실험 시간(표 5 참조) 동안 완전히 치유되었다. 조직학은 매우 몇몇의 움푹 들어가고 잘 배치된 각막세포를 갖는 치밀한 자좌를 보여주었다.
Figure 112012083628521-pct00005
실시예 4
라타노프로스트 0.25 ㎎을 F4H5 중의 에탄올(1 중량%) 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 라타노프로스트 농도가 0.05 ㎎/㎖(0.005% w/v)인 생성된 투명한 용액을 무균 여과시키고 무균 바이알에 충전하였다. 20℃에서의 굴절률은 1.322이었다.
별개 실험에서, F4H5 및 에탄올의 혼합물(99:1 중량비) 중의 라타노프로스트의 용해도를 진공 하의 용매 메틸 아세테이트의 회전 증발, 잔류물의 검사 하의 용매의 첨가 및 용해된 양의 결정 후에 Ph.Eur.2.2.29에 따라 HPLC로 결정하였다. 용해도는 0.057 ㎎/㎖인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
비마토프로스트 1.5 ㎎을 F4H5 및 F6H8의 혼합물(1:1) 중에 에탄올(1 중량%) 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 비마토프로스트 농도가 0.3 ㎎/㎖(0.03% w/v)인 생성된 투명한 용액을 무균 여과시키고 무균 바이알에 충전하였다. 20℃에서의 굴절률은 1.333이었다.
실시예 6
타플루프로스트 0.075 ㎎ 및 알파-토코페롤 20 ㎎을 F6H8 중의 에탄올(1 중량%) 및 중간쇄 트리글리세라이드(10 중량%)의 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 타플루프로스트 농도가 0.015 ㎎/㎖(0.0015% w/v)이고 알파-토코페롤 농도가 4 ㎎/㎖인 생성된 투명한 용액을 무균 여과하고 무균 바이알에 충전하였다. 20℃에서의 굴절률은 1.359이었다.
실시예 7
트라보프로스트 0.2 ㎎을 F6H6 중의 에탄올(1 중량%) 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 트라보프로스트 농도가 0.04 ㎎/㎖(0.004% w/v)인 생성된 투명한 용액을 무균 여과하고 무균 바이알에 충전하였다. 20℃에서의 굴절률은 1.331이었다.
실시예 8
우노프로스톤 7.5 ㎎을 F4H6 중의 에탄올(1 중량%) 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 우노프로스톤 농도가 1.5 ㎎/㎖(0.15% w/v)인 생성된 투명한 용액을 무균 여과하고 무균 바이알에 충전하였다. 20℃에서의 굴절률은 1.334이었다.
실시예 9
라타노프로스트 0.5 ㎎을 F4H5 및 F4H6의 혼합물(1:2) 중에 에탄올(0.75 중량%) 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 라타노프로스트 농도가 0.1 ㎎/㎖(0.01% w/v)인 생성된 투명한 용액을 무균 여과하고 무균 바이알에 충전하였다. 20℃에서의 굴절률은 1.336이었다.
실시예 10
라타노프로스트 0.25 ㎎을 F4H5 중의 에탄올(0.5 중량%) 및 올리브 오일(4 ㎎/㎖)의 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 라타노프로스트 농도가 0.05 ㎎/㎖(0.005% w/v)인 생성된 투명한 용액을 무균 여과하고 무균 바이알에 충전하였다. 20℃에서의 굴절률은 1.322이었다.
실시예 11
라타노프로스트 0.25 ㎎을 F4H6 중의 에탄올(0.25 중량%) 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 라타노프로스트 농도가 0.05 ㎎/㎖(0.005% w/v)인 생성된 투명한 용액을 무균 여과하고 무균 바이알에 충전하였다. 20℃에서의 굴절률은 1.334이었다.
실시예 12
USP 32 <51>의 것과 유사한 항미생물 보존 효과 시험을 수행하였다. 각각 F4H5 또는 F6H8을 포함하는 샘플 바이알에 에스체리치아 콜라이, 슈도모나스 아우레우스, 스타필로코커스 아우레우스, 칸디다 알비칸스 및 아스퍼질루스 니게르를 접종하고 대략 22.5℃에서 배양하였다. 결과가 표 6 및 표 7에 기재되어 있다.
결과적으로, 24 및 48 시간에 걸쳐 콜로니 형성 단위(cfu)의 농도가 증가하지 않고, 실질적으로 감소하는 것이 관찰되었다. 명확히, 화합물은 미생물 성장을 지지하지 않고, 오히려 유효량의 항미생물 보존제가 첨가되는 것처럼 동일한 방식으로 이를 억제하였다.
Figure 112012083628521-pct00006
Figure 112012083628521-pct00007

Claims (17)

  1. (a) 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 난수용성 프로스타글란딘 유사체, 및
    (b) 화학식 F(CF2)n(CH2)mH의 부분불소화(semifluorinated) 알칸을 포함하는 액체 비히클로서, 상기 화학식에서 n은 4 내지 12개의 탄소 원자 범위에서 독립적으로 선택되고, m은 4 내지 8개의 탄소 원자 범위에서 독립적으로 선택되는 액체 비히클
    을 포함하는 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 프로스타글란딘 유사체는 실온 및 중성 pH에서 측정할 때 1 ㎖당 1 ㎎ 미만의 수용해도를 나타내는 것인 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트인 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 라타노프로스트의 농도는 0.001 중량% 내지 0.01 중량%인 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 부분불소화 알칸은 F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)6H 및 F(CF2)6(CH2)8H로부터 선택되는 것인 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용액, 에멀션 또는 현탁액으로서 제제화되는 것인 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 물을 포함하지 않는 것인 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 공용매를 더 포함하는 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 1 중량% 이하의 농도로 에탄올을 포함하는 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안압 증가, 고안압증 또는 녹내장의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 국소 투여용 안과용 약학 조성물 및 이 국소 투여용 안과용 약학 조성물을 수용하는 용기를 포함하는 약학 키트로서, 상기 용기는 상기 국소 투여용 안과용 약학 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 데 적합한 분배 수단을 갖는 것인 약학 키트.
  12. 제5항에 있어서, 유기 공용매를 더 포함하는 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 1 중량% 이하의 농도로 에탄올을 포함하는 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 안압 증가, 고안압증 또는 녹내장의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 국소 투여용 안과용 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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