CH629385A5 - Arzneimitteltraeger zum aufbringen einer kompatiblen, pharmakologisch aktiven, chemischen substanz auf eine schleimhaut. - Google Patents

Arzneimitteltraeger zum aufbringen einer kompatiblen, pharmakologisch aktiven, chemischen substanz auf eine schleimhaut. Download PDF

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CH629385A5
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Description

is Die vorliegende Erfindung betrifft einen Arzneimittel-träger zum Aufbringen einer kompatiblen, pharmakologisch aktiven, chemischen Substanz auf eine Schleimhaut.
Man kennt viele Arzneimittel zum Schutz von Schleimhäuten oder zur Behandlung von Krankheitserscheinungen 2o derselben, beispielsweise bei Augenleiden. Ein praktisches Problem bei der Anwendung therapeutischer oder schützender Massnahmen wie pharmazeutisch aktive, chemische Substanzen auf krankheitsbefallene Schleimhäute, besteht im Zuführen der chemischen Substanzen oder Arzneien in 25 den betroffenen, eine Behandlung benötigenden Bereich. Es sind verschiedene Formulierungen und Techniken versucht worden, um Medikamente auf Schleimhäute zu bringen. Es besteht aber eine Nachfrage nach besseren pharmazeutischen Arzneimittelträgern.
30 Die vorliegende Erfindung bezweckt die Schaffung eines geeigneteren derartigen Arzneimittelträgers.
Es wurden z.B. Arzneimittel in wässerigen Lösungen hergestellt. Die kurze Wirkzeit und die schlechte Berührung der wässerigen Lösungen, welche auf die Schleimhäute ge-35 bracht wurden, wirkte sich jedoch nachteilig aus. Die einzige einigermassen erfolgreiche Applikation von Arzneimittel-Lösungen auf Schleimhäute wird normalerweise in dem Sinne durchgeführt, dass man ein kontinuierliches Waschen oder ein diskontinuierliches Ausspülen anwendet. Dieser 40 Versuch bedeutet aber oftmals ein Verschwenden teurer Arzneimittel. Er weist ein wesentliches Problem bezüglich Unannehmlichkeit auf. So verlangt die Behandlung einer schweren trockenen Bindehaut-Hornhautentzündung (Keratoconjunctivitis sicca) mit physiologischer Kochsalzlösung alle 4515-30 Minuten ein Eintröpfeln in das Auge bzw. die Augen.
Die Verwendung viskoser wässeriger Lösungen ist normalerweise zweckdienlicher.
So können beispielsweise die vorerwähnten physiologischen Kochsalzlösungen oftmals alle ein bis zwei Stunden so eingeträufelt werden, wobei sie senselben therapeutischen Effekt erreichen, wenn die Lösung viskos ist. Arzneimittel wurden als wässerige Suspensionen erstellt, welche durch Beigabe von Gummi oder Zellulose modifizierter synthetischer Derivate viskos gemacht wurden oder eingekörpert 55 wurden in ölige Träger oder Basen, bestehend aus natürlichen Pflanzen oder tierischen Fetten oder deren Modifikationen oder aus Kohlenwasserstoffen als Derivate von Petroleum.
Tatsächlich sind wässerige Arzneimittelträger, welche 60 durch Zugabe viskositätserhöhender Stoffe, wie ausgewählte Gummi- oder Zellulosederivate, eingedickt sind, die am meisten zum Aufbringen von Arznei- oder Heilmitteln auf Schleimhäute verwendeten Träger. Im allgemeinen liegt die Viskosität derartiger Präparate zwischen 25 cps und nichtbe-65 stimmbaren Werten bei steifen Gelen. Mit solchen Trägern ist eine fast gleichmässige Verteilung einer Arznei möglich. Sie geben den Schleimhäuten häufig die gewünschte Schutzwirkung.
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Im Gegensatz dazu weisen nichtvisköse wässerige Suspensionen viele Nachteile auf. Sie werden daher nicht oft verwendet. Ein grösseres Problem bildet das schnelle Sedi-mentieren der suspendierten Arzneistoffe. Dies bringt die unerwünschte Aufgabe mit sich, während der Anwendung des Mittels dieses dauernd zu rühren, um dessen gleichmässige Abgabe zu gewährleisten.
Trotzdem es scheint, als würden Gele die besten Voraussetzungen bezüglich Schutzfunktion wie auch Haften und Abgabe des Arzneimittels bieten, weisen diese Gele doch einige Nachteile auf. In gewissen Fällen ist ihre Anwendung, beispielsweise direkt aus ihren kommerziellen Verpackungen heraus schwierig. Ferner breiten sich derartige Gele nicht leicht auf der zu behandelnden Oberfläche aus, so dass möglicherweise ein schmerzhaftes Verteilen und Reiben nötig wird. Auch ergibt sich nach dem Verdampfen des Wassers aus dem Arzneimittelträger ein kosmetisch unappetitlicher harter granulat- oder flockenförmiger Rückstand am Ort des Aufbringens des Mittels.
Versuche, ölige Arzneimittelträger zu benützen, um das Aufbringen des Wirkstoffes zu verbessern und dessen folgende pharmakologische Wirkung zu verlängern, führten nicht zu einem einheitlichen Erfolg. Das Verwenden öliger Arzneimittelträger, seien diese wasserfrei oder in Emulsionsform (Öl in Wasser oder Wasser in Öl), mag für gewisse therapeutische Indikationen Vorteile bieten, wenn die Trägersubstanz haftenbleibt. Da jedoch normale (gesunde) Schleimhäute immer durch wässerige Gewebeflüssigkeit feucht gehalten werden und Wasser sich mit Ölbasen schlecht mischt, wird das Aufbringen, das gleichmässige Ausbreiten und das Verbleiben der Wirksubstanz am Behandlungsort im grossen und ganzen schwierig. Allenfalls werden derartige ölige oder Emulsions-Arzneimittelträger erfolgreich dann angewendet, wenn das Schleimhautgewebe in Folge kranken Zustandes anormal trocken ist.
Arzneimittel oder Heilmittel auf Schleimhäute zu bringen ist kürzlich mit Silikonplastikgeräten versucht worden, welche Arzneimittel mit vorbestimmten, nahezu gleichmäs-sigen, beinahe verschwindenden Geschwindigkeiten applizieren, welches Aufbringen sich über wenige Tage bis über mehrere Jahre hin erstreckt. Die Nützlichkeit derartiger Geräte hängt jedoch von der konstanten Anlieferung von Gewebeflüssigkeit oder Drüsensekretion ab. Beim Fehlen solcher Flüssigkeiten arbeiten diese plastischen Geräte nicht. Ferner sind diese Geräte nicht dafür ausgebildet, einer entzündeten Schleimhaut irgendeinen Schutz zu bieten. Mit diesen Geräten sind oft Unannehmlichkeiten verbunden, und der plötzliche Verlust des Gerätes kann zusätzliche Probleme stellen.
Das Vorhandensein all dieser unterschiedlichen Versuche, Arzneien auf Schleimhäute zu bringen, zeigt den Bedarf an neuen Arzneimittelträgern. Der Zweck der vorliegenden Erfindung liegt darin, in der Reihe von Produkten und Vorrichtungen mit all ihren Problemen eine Lücke zu schliessen.
In diesem Sinne zeichnet sich der erfindungsgemässe Arzneimittelträger dadurch aus, dass er im flüssigen Zustand eine klare, wassermischbare, physiologisch kompatible wässerige Lösung ist, welche ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropy-len-Block-Copolymer enthält, und welche eine Sol-Gel-Umschlagstemperatur im Bereich von 25-40 °C aufweist, um bei menschlicher Körpertemperatur in einen eingedickten, nicht fliessbaren und haftende Konsistenz aufweisenden Zustand überzugehn.
Es ist dabei vorteilhaft, wenn die Flüssigkeit bei Zimmertemperatur unter ungefähr 30 °C, vorzugsweise bei ungefähr 25 °C und darunter flüssig bleibt.
Es hat sich gezeigt, dass wässerige Lösungen gewisser Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Block-Copolymere sehr geeignete Arzneimittelträger darstellen, welche die vorerwähnten Eigenschaften besitzen. Im speziellen ergibt sich ein pharmazeutischer Arzneimittelträger bzw. eine Basis für pharmazeutisch aktive Substanz, d.h. für ein Arznei- oder Heilmittel, welcher Arzneimittelträger vorzugsweise folgende Zusammensetzung aufweist:
a) von 10-26 Gew.-%, vorzugsweise von 17-26 Gew.-% eines Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-BIock-Copolymers, in welchem die Zahl der Polyoxyäthylen-Einheiten mindestens ungefähr 50%, vorzugsweise ungefähr 70% der Totalzahl der monomeren Einheiten im ganzen Molekül entspricht, wobei das Blockcopolymer ein mittleres Molekulargewicht von 7500-15 500, vorzugsweise ungefähr 11 500 aufweist, bei Raumtemperatur eine Löslichkeit in Wasser von mindestens ungefähr 10 Gramm pro 100 ml Wasser und einen Trübepunkt in einer 1 %igen wässerigen Lösung von mindestens 100°C und b) von 74-90 Gew.-% Wasser, wobei dieser Arzneistoffträger eine Sol-Gel- bzw. einen Gel-Umschlagspunkt bei einer Temperatur von 25-40°C aufweist, vorzugsweise von 25-35 °C und im speziellen von 29-31 °C.
Der Arzneimittelträger kann auch verschiedene Zusatz- . stoffe enthalten, wie nichtionische Hilfsschaumerzeuger, Salze zum Anpassen des osmotischen Druckes, Puffersysteme zum Prüfen des pH-Wertes und Schutzstoffe. Vorzugsweise weist ein derartiger Arzneimittelträger in genügender Menge mindestens ein wasserlösliches, kompatibles Salz zum Anpassen des osmotischen Druckes auf, so dass sich eine Salzlösung ergibt, welche das Äquivalent von 0,1-10 Gew.-%, im speziellen von 0,5-6,0 Gew.-% Kochsalz enthält. Bei einer vorzugsweisen Zusammensetzung enthält der Träger in genügender Menge einen kompatiblen Schutzstoff oder keimtötende Mittel, um ihn gegen bakteriellen Befall zu schützen.
Der pharmazeutische Arzneimittelträger weist vorzugsweise ein pH zwischen 3,5 und 9,5 auf. Im speziellen ist ein pH-Wert zwischen 6,0 und 8,5 vorzuziehen, ganz besonders im Bereich von 6,2 bis 7,8.
Für eine schützende oder therapeutische Anwendimg auf Schleimhäute ist auch eine Lösung mit einer pharmakologisch wirksamen Menge eines pharmazeutisch aktiven Stoffes vorgesehen, beispielsweise eines Heilmittels oder einer Arznei in einem Arzneimittelträger, wie dieser vorstehend beschrieben ist. Das Konzept der vorhegenden Erfindung hängt nicht von der Natur des Heilmittels ab. Es kann irgend eine pharmazeutische kompatible aktive Substanz mit dem Arzneimittelträger kombiniert werden. Vorzugsweise ist die Arznei wasserlöslich. Es können indessen auch Arzneien, welche normalerweise nicht wasserlöslich sind, verwendet werden. Wo nötig kommen dabei nichtionische Hilfs-schaumerzeugungsmittel zur Anwendung, welche ausgesprochen gut von den Schleimhäuten angenommen werden und beigegeben werden können, um das In-Lösung-Gehen zu verbessern, wobei aber der Gel-Umschlagspunkt im verlangten Temperaturbereich für den Arzneimittelträger erhalten bleibt.
Es hat sich gezeigt, dass eine grosse Anzahl nützlicher pharmazeutischer Stoffe, welche normalerweise in Wasser nicht löslich und nur in Suspensionsform erhältlich sind, in Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Arzneimittelträgern lösbar sind. In gewissen Fällen erwies sich die Zugabe eines nichtionischen Hilfsschaumerzeugungsmittels als notwendig. Dabei blieb die Gel-Umschlagstemperatur erhalten.
Ein wichtiger Punkt liegt darin, dass die Arzneimittelträger wie auch die Gesamtstoffe bei Zimmertemperatur flüssig sind. Daher sind sie als Flüssigkeiten mittels konventioneller Mittel auf die krankhaften Schleimhäute applizierbar. Dies gilt auch für deren Abgabe an den Behandlungsbe5
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reich mit Hilfe handelsüblicher Plastik-Auspressflaschen oder mittels Tropfer. Bei Körpertemperaturen über 30 °C geht der Arzneimittelträger bzw. die Basis durch die kritische Sol-Gel-Übergangstemperatur und es entstehen Gels von eingedickter nichtfliessender und anhaftender Konsistenz, welche den Wirkstoff wie gewünscht und für eine längere Zeit an dem zu behandelnden Ort festhalten.
Es wird in der Folge auch ein Verfahren erläutert, welches zeigt, wie ein derartiger Wirkstoff bzw. ein Heilmittel auf eine Schleimhaut aufgebracht wird. Dazu muss vorerst eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen werden, welche ein Lösung des pharmazeutisch aktiven Stoffes im Arzneimittelträger enthält, wobei anschliessend die Schleimhäute mit diesem Stoff behandelt werden. Es wird eine nichttoxische, jedoch pharmakologisch wirksame Menge des Arzneimittels auf die zu behandelnde Schleimhaut gebracht.
Der Arzneimittelträger besteht aus einem klaren, wassermischbaren, physiologisch annehmbaren Medium, welches bei Umgebungstemperatur unter 30 °C in flüssigem, über 30 °C Körpertemperatur in eingedicktem, gelartigem Zustand vorliegt. In der Anwendung zeigte es sich, dass ein Arzneimittelträger, welcher eine Sol-Gel-Umwandlungstem-peratur im Bereich von 25-40 °C aufweist, diese Bedingung erfüllt und in der Praxis in nützlicher Weise anwendbar ist. Die Sol-Gel-UmWandlungstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 25-35°C, wobei ausgezeichnete Resultate mit Arzneimittelträgern erhalten wurden, welche eine Sol-Gel-Umwandlungstemperatur im Bereich von 29-31 °C aufwiesen.
Die Eigenschaft des flüssigen Arzneimittelträgers, bei menschlicher Körpertemperatur in ein Gel überzugehen, ist die kritische Eigenschaft vorliegender Erfindung. Diese, bisher fehlende Eigenschaft bisheriger Mittel verursachte viele Nachteile. Damit wird die Eigenschaft wässeriger Lösungen, sich flächig auszubreiten, vermieden, da der neue Arzneimittelträger nach dem Aufbringen auf die zu behandelnde Körperstelle geliert. Ferner werden die Schwierigkeiten, welche gelartige, wässerige Arzneimittelträger beim Herstellen, beim Handhaben und beim Aufbringen natürlicherweise bieten, überwunden, da zur Zeit der Applikation der Arzneimittelträger mit der Arznei in flüssiger Form vorliegt.
Der Arzneimittelträger gemäss der vorhegenden Erfindung ist klar und wassermischbar. Dies sind wichtige Voraussetzungen für die Zweckmässigkeit der Anwendung als therapeutisches und schützendes Mittel für Ocular-Applika-tionen. Wassermischbarkeit des Arzneimittelträgers überwindet die Hauptprobleme, welche bei öligen Arzneimittelträgern auftreten.
Ein derartiger Arzneimittelträger muss physiologisch kompatibel sein, so dass keine Gegenreaktion auftritt, wenn er mit Gewebe oder mit Gewebeflüssigkeiten des menschlichen Körpers in Berührung kommt. Es muss mithin der Arzneimittelträger inert sein, wenn der sich für die Behandlung am menschlichen und am Kaninchenauge eignen soll. Ein sich eignender Arzneimittelträger umfasst eine wässerige Lösung eines ensptrechend gewählten Polyoxyäthylen-Polyoxy-propylen-Block-Copolymers. Es zeigte sich, dass sich für solche Träger Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Block-Copoly-mere, in welchen die Zahl der Polyoxyäthylen-Einheiten mindestens ungefähr 50% der Zahl der Einheiten des ganzen Moleküls beträgt, wobei das Block-Copolymer ein mittleres Molekulargewicht von 7500-15 500 aufweist, eine Raum-temperaturlöslichkeit in Wasser, welche grösser ist als ungefähr 10 Gramm pro 100 ml Wasser und einen Trübepunkt in einer 1 %igen wässerigen Lösung von mindestens 100°C, da sie einen besonders eignen Arzneimittelträger ergeben, der eine Sol-Gel-Umschlagstemperatur im Bereich von 25-40°C aufweist.
Derartige Block-Copolymere finden sich in einer Anzahl nichtionischer oberflächenaktiver Stoffe, welche unter der Marke «Pluronic» durch Wyandotte Chemical Corp. verkauft werden. Die «Pluronics» sind engverwandte Block-Copolymere, welche allgemein als Polyoxypropylen-Poly-oxyäthylen-Kondensate klassiert werden, welche in Primär-Hydroxylgruppen enden. Sie werden durch die Kondensation von Propylenoxyd in einen Propylenglykolkern gebildet, gefolgt von der Kondensation von Äthylenoxyd an beiden Enden der Polyoxypropylenbasis. Die polyoxyäthylen-hydrophilen Gruppen an den Enden des Moleküls sind bezüglich ihrer Länge gesteuert, um überall von 10-80 Gew.-% des am Ende entstehenden Moleküls zu bilden.
Die «Pluronic»-Serien von Produkten können empirisch durch die folgende Formel dargestellt werden:
H0(CH2CH20)a (CHCH20)b (CH2CH20)cH CH3
wobei a und c statistisch gleichwertig sind. Sie ergaben sich mit mittleren Molekulargewichten von 1100-15 500.
Ein vorzugsweises Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Block-Copolymer zur Verwendimg in einem Arzneimittelträger im Sinne der vorhegenden Erfindung ist eines, in welchem die Zahl der Polyoxyäthylen-Einheiten ungefähr 70% der Totalzahl der monomeren Einheiten im Molekül ist, wobei das Copolymer ein mittleres Molekulargewicht von ungefähr 11 500 aufweist, «Pluronic F-127» ist ein derartiges Material, welches eine Löslichkeit hat, die grösser ist als 10 Gramm pro 100 ml Wasser und einen Trübepunkt in einer l%igen wässerigen Lösung, welcher höher liegt als 100 °C.
Die Konzentration des Polyoxyäthylen-Polyoxypropy-len-Kondensats ist ein wichtiger Parameter. Bezeichnenderweise kann durch richtige Wahl der Konzentration des Copolymers zur Anpassung an andere gelöste Stoffe im Arzneimittelträger irgend eine gewünschte Gel-Umschlagstemperatur im kritischen Bereich über der gewöhnlichen Umgebungstemperatur und unter der Körpertemperatur erhalten werden.
Es stellt daher die Auswahl einer entsprechenden Konzentration in Zusammenhang mit all den Beigabestoffen des Arzneimittelträgers die wichtigste Entscheidung dar, um eine Sol-Gel-Umschlagstemperatur im benötigten Bereich zu erhalten.
Es hat sich gezeigt, dass eine gebräuchliche Block-Copo-lymer-Konzentration zwischen 10 und 26 Gew.-% liegt, im speziellen zwischen 17 und 26 Gew.-%. Durch Verwendung von wässerigen Lösungen des «Pluronics F-127» in Konzentrationen von 17-26 Gew.-% ergaben sich ausgezeichnete Resultate. Der Wassergehalt liegt im allgemeinen zwischen 74 und 90 Gew.-% des Arzneimittelträgers, vorzugsweise im Bereich von 74-85 Gew.-%. Das zur Bildung der wässerigen Lösung verwendete Wasser wird vorzugsweise gereinigt, sei es durch Destillation, Filtration, Ionenaustausch od.dgl.
DiePolyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Arzneistoffträger ergaben unerwarteterweise eine ausserordentlich gute Adsorption des Wirkstoffes auf der Schleimhaut. Es ergab sich ferner, dass der pharmakologische Effekt unerwarteterweise lange andauert. Der Einfluss des Wirkstoffes ist erwartungsweise sowohl bezüglich Wirkung als auch zeitlich durch einen Faktor von zwei oder mehr gekennzeichnet. Gleichzeitig erfolgt ein Schutz der behandelten Gewebe.
Ein anderer Vorteil liegt darin, dass diese Arzneimittelträger kompatibel mit halbharten (Silicone) therapeutische Bandagen sind, und weichen oder flexiblen Kontaktlinsen. Im Gegensatz zu Arzneimittelsuspensionen, in welchen die suspendierten Teilchen auf die Oberflächen der Linsen ge4
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langen und fokussierende Punkte oder Störungen bzw. verschwommene Sicht hervorrufen könnten und im Gegensatz zu öligen Arzneimittelträgern oder -Basen, welche die Linsenklarheit sowie den Grad der Hydratation und die physikalischen Parameter der therapeutischen Linsen nachteilig beeinflussen könnten, erhöhen die beschriebenen Arzneimittelträger, wenn sie im Zusammenhang mit therapeutischen Kontaktlinsen verwendet werden, den Tragkomfort der Linsen wesentlich, ergeben klarere Linsen und ein schnelleres Ansprechen auf Heilung als ohne das Eintröpfeln bzw. Aufbringen des Arzneimittelträgers.
Die flüssigen Arzneimittelträger schliessen vorzugsweise mindestens ein wasserlösliches kompatibles Salz ein, um den osmotischen Druck anzupassen. Häufig wird ein derartiger Arzneimittelträger so ausgebildet, dass er mit menschlichem Serum und Tränenflüssigkeit isotonisch ist, wobei die normale Tonizität dieses Serums und der Tränenflüssigkeit 0,9% beträgt (9,0 Gramm Natriumchlorid per Liter Arzneimittelträger). Isotonische Lösungen enthalten ungefähr 0,9% Natriumchlorid oder ein anderes Salz oder Mischungen von Salzen mit einem Salzgehalt, welcher bezüglich osmotischem Effekt äquivalent mit ungefähr 0,9% Kochsalz ist.
Im allgemeinen können derartige Arzneimittelträger eine genügende Menge mindestens eines Salzes enthalten, welches bis zu 10%, insbesondere von 0,5-6,0% Kochsalz-Äquiva-lent ergibt. Ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Arznei-mittelträger mit einem 10%igen Natriumchlorid-Äquivalent-Salzgehalt kann in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung erstellt werden, wobei die verlangte Gel-Um-schlagstemperatur erhalten wird. Solche Zusammensetzungen sind ausgesprochen hypertonisch. Sie können vorteilhafterweise dort gebraucht werden, wo bisher im Handel erhältliche hypertonische Lösungen Verwendung finden.
Es hat sich im allgemeinen gezeigt, dass jede Beigabe von Salz die Gel-Umschlagstemperatur proportional herabsetzt.
Es kann jedes lösbare Salz bzw. jede Mischung von Salzen, welche mit Schleimhautgewebe kompatibel ist, verwendet werden, um die gewünschte Tonizität (Spannkraft, Elastizität) zu erreichen. Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder Mischungen dieser Stoffe werden gegenwärtig vorgezogen. Es können jedoch ein oder mehrere im wesentlichen neutrale wasserlösliche Alkalimetallsalze ganz oder zum Teil das Natrium- oder Kaliumchlorid im Arzneimittelträger ersetzen. So können andere Alkalimetallhalide, wie Natriumbromid, Kaliumfluorid oder Kaliumbromid, Verwendung finden.
Andere Salze, wie Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Natriumnitrat, Natriumphosphat, Kaliumnitrat oder Kaliumphosphat, können ebenfalls verwendet werden.
Vorzugsweise enthält der Arzneimittelträger einen kompatiblen Schutzstoff oder ein keimtötendes Mittel in einer Menge, die den Arzneimittelträger gegen bakteriellen Ein-fluss schützen kann. Dazu kann irgendein konventionelles Schutzstoffsystem verwendet werden.
Quaternäre, keimtötende Mittel, insbesondere «Ze-phirol», werden gegenwärtig vorgezogen. «Zephirol» ist ein alkyl-substituiertes Dimethylbenzylammoniumchlorid, in welchem die Alkyl-Ersatzstoffe eine Mischung von C8- bis Cls-Alkyl-Radikale enthalten. Beispiele von anderen Schutzstoffen, welche vorzugsweise verwendet werden können, sind Salze der Äthylen-Diamin-Tetra-Essigsäure, bekannt als Edetate, wie Dinatriumedetate und Trinatrium-edetate, Sorbinsäure, Salze der Sorbinsäure, Borsäure und Salze der Borsäure, wie Natriumborat. Weitere nützliche Schutzstoffe oder keimtötende Mittel sind Thimerosal-Na-trium, Phenylmercur-Azetat, Methyl-, Äthyl- und Propyl-Para-Aminobenzelsäure-Ester und ähnliche.
Die Schutzstoffe können einzeln oder in Kombination
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verwendet werden. Man verwendet sie in wirksamer Menge, um Schutz gegen Verseuchung zu bieten. Dazu genügen beispielsweise Mengen von 0,001-0,03 Gew.-% eines als wirkungsvoll bekannten quaternären oder eines organischen Quecksilber enthaltenden keimtötenden Mittels, welche im Sinne der vorstehenden Ausführungen verwendet werden können. Sorbinsäure NF XIII ist als nützlich in Mengen von 0,01-0,5 Gew.-% bekannt. Sie kann so in den besprochenen Arzneimittelträgern zur Anwendung gelangen. Der pH-Wert derartiger Arzneimittelträger kann nach Wunsch angepasst werden. Im allgemeinen liegt der pH-Wert zwischen 3,5 und 9,5, vorzugsweise zwischen 6,0 und 8,5, im speziellen zwischen 6,2 und 7,8 im Bereich des pH-Wertes menschlicher Tränenflüssigkeit. In gewissen Fällen wird die Stabilität gewisser Schutzstoffe durch die Anpassung des pH-Wertes maximal. So ist beispielsweise ein saurer bis neutraler pH-Wert optimal für Alkyl-Para-Amminobenzoe-Säure-Ester.
Kompatible, konventionelle Puffersubstanzen, beispielsweise schwache Säuren, schwache Basen und deren entsprechende Salze, können zur Regulierung des pH-Wertes Verwendung finden. Ein Natrium-Diphosphat-, Dinatrium-phosphat-System ist exemplarisch für ein wirkungsvolles Puffersystem. Die verwendete Puffersubstanzmenge richtet sich nach dem gewünschten pH-Wert. Eine Kombination von 0,2-0,6% Natriumbiphosphat z.B. und von 0,2-0,7% Dinatriumphosphat können Verwendung finden, um einen pH-Wert im Bereich 6,2-7,2 zu erhalten. Gewisse Schutzstoffe wirken auch auf den pH-Wert, wie beispielsweise Tri-natriumedetate. Durch Wahl und einfache Korrelation der gewünschten Zuschlagstoffe kann ein Fachmann leicht den pH-Wert in gewünschtem Masse anpassen, während der Gel-Umschlagstemperaturpunkt im benötigten Bereich bleibt.
Kompatibel und physiologisch annehmbare, nichtionische Hilfsschaumerzeugungsmittel können wahlweise verwendet werden, um die Löslichkeit der Arznei- oder Heilmittel zu verbessern. Beispiele von konventionellen Schaumerzeugern sind Polysorbat-80- und Polyoxyl-40-Stearat, welche in konventionellen Mengen verwendet werden können.
Es kann irgend ein pharmazeutisch aktiver Stoff in pharmakologisch wirksamer Menge zum Arzneimittelträger zugemischt werden, um entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen zu bilden. Vorzugsweise ist der Wirkstoff wasserlöslich. Es können aber Wirkstoffe bzw. Arzneien, welche normalerweise in Wasser nicht löslich sind, ebenfalls verwendet werden. Es hat sich gezeigt, dass eine grosse Anzahl wirksamer Heilmittel verwendbar ist, welche in Suspensionsform marktgängig sind und im Polyoxyäthylen-Poly-oxypropylen-Arzneimittelträger aufgelöst werden können. Wo nötig oder wünschbar, können nichtionische Hilfs-schaumerzeuger in die pharmazeutische Komposition eingeschlossen werden.
Die Arznei oder das Heilmittel wird aufgrund der indizierten Behandlung des Patienten gewählt. Beispiele von Heilmitteln, welche in Verbindung mit Arzneimittelträgern verwendet wurden, sind Pilokarpin HCl gegen Glaukoma, Phenylephrine gegen rote Augen und Dexamethason U.S.P. gegen entzündete Augen. Zum Behandeln von Pilz- und Viruskrankheiten der Schleimhäute können verschiedene keimtötende Pharmazeutika verwendet werden, wie Clofazimin, Pimaricin, Amphotericin, Neomycinsulfat, Chlor-amphenical, Bacitracin, Sulfacetamid, Gentamycin, Poly-mixin B Sulfat u.dgl.
Die Arzneimittelträger und Produkte können auf einfache Weise hergestellt werden. Wichtig ist, dass dazu irgend eine lösungsformende Technik verwendbar ist. Der Arzneimittelträger kann separat hergestellt und der pharmazeutische Wirkstoff beigegeben werden. Vorzugsweise wird das
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pharmazeutische Produkt ohne getrennte Herstellung des Arzneimittelträgers erstellt. Bei der Verwendung beispielsweise des Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Block-Copoly-mers als Arzneimittelträger werden die Wirkstoffkomponente vorzugsweise dadurch präpariert, dass das Block-Copoly-mer geschmolzen und der pharmazeutisch aktive Stoff dem geschmolzenen Copolymer beigegeben wird. Dabei wird der Wirkstoff durch einfaches Rühren aufgelöst. Hierauf wird eine wässerige Lösung der restlichen Zuschlagstoffe vorbereitet und die Lösung von Wirkstoff und Block-Copolymer mit der wässerigen Lösung gemischt, um eine Lösung mit allen Komponenten zu bilden. Der pH-Wert kann nach Wunsch eingestellt werden, das heisst durch Zugabe einer basischen oder sauren Lösung. Im allgemeinen ist es vorteilhafter, Copolymer oder eine Lösung eines pharmazeutisch aktiven Stoffes im Copolymer dem Wasser oder der wässerigen Lösung beizufügen und nicht das Wasser oder die wässerige Lösung dem Copolymer oder der Mischung aus Copolymer und Wirkstoff.
Das pharmazeutische Produkt ist flüssig bei Umgebungstemperaturen. Es kann daher in irgend einer konventionellen Art als frei fliessendes Pharmazeutikum auf Schleimhäute appliziert werden. Vorzugsweise erfolgt die Applikation in Tropfenform in der typischen Verwendungsart, beispielsweise in Form von Augentropfen. In diesem Sinne eignen sich normale Quetschflüssigkeitstropfen-Applikatoren für das Aufbringen von Pharmazeutika auf die zur Behandlung vorgesehene Stelle. Die Menge an Behandlungsmittel sollte genügend gross sein, um im Behandlungsbereich eine pharmakologisch wirksame Menge der aktiven pharmazeutischen Wirksubstanz auf die Schleimhaut aufbringen zu können.
Zusätzlich zum Ausschalten der hauptsächlichsten Nachteile der bisher bekannten Techniken zum Aufbringen von Arzneien und Heilmitteln auf Schleimhäute ergab sich, dass im Sinne der vorliegenden Erfindung hergestellte Arzneien die Absorption der Wirkstoffe durch die befallenen Gewebe verbessern und deren Wirkung zeitlich verlängern. Eine grosse Zahl weiterer Vorteile leuchten dem Fachmann ohne weiteres ein. Die allgemeine und detaillierte Beschreibung in vorstehendem Sinne dient indessen nicht dazu, die Erfindung einzuschränken. Im folgenden werden illustrative Beispiele dargelegt, welche die hauptsächlichsten Gedanken und die spezifischen Arten der vorliegenden Erfindung erläutern.
Die folgenden Beispiele zeigen Kompositionen gemäss der vorliegenden Erfindung, deren Herstellung und Nützlichkeit, jedoch ohne Beschränkung der Erfindung. Alle Prozentzahlen sind Standardgewicht/Volumenverhältnisse. In jedem Augenblick werden die Stoffe steril gehalten durch bekannte Temperatur/Drucktechniken sowie aseptische Techniken.
Beispiel I
Ein pharmazeutischer Arzneimittelträger weist folgende
Zusammensetzung auf:
%
Pluronic F-127 18
Natriumchlorid 0,75
Kaliumchlorid 0,25
Dinatriumedetate 0,025
Zephirol 0,004
steriles Wasser, ergänzend zu 100
(man bringe den pH-Wert auf 7,4 mit verdünnter Natriumhydroxidlösung).
Dieser Arzneimittelträger ist sehr einfach in der Herstellung, indem man alle Komponenten in 95% des benötigten Wassers mischt und dem Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymer (Pluronic F-127) erlaubt zu hydrieren und sich
über Nacht durch leichtes Rühren bei Temperaturen unter 20 °C vollständig zu lösen. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, wird das pH auf den Wert 7,4 gebracht und der Rest des Wassers zugegeben. Der Übergang Sol-Gel ergab sich bei einer Temperatur von 29-30°C.
Der auf diese Weise hergestellte Arzneimittelträger wurde auf Kaninchenaugen mittels der Draize-Zähl-Technik ausprobiert. Auf einer Skala mit einem Maximum von 110 möglichen Reiz- oder Augenverletzungseinheiten, waren die Versuchswerte fortwährend bei oder im Bereich von 0, was anzeigte, dass dieser Arzneimittelträger keine nachteiligen Augeneffekte bewirkte.
Der Arzneimittelträger selbst ist pharmakologisch brauchbar. Er wurde zur Verwendung zwecks Linderung von Augensymptomen bei Sjogrens's Syndrom getestet.
Zwei Ophthalmologen behandelten 11 Patienten und berichteten, dass sich eine praktisch sofortige Entlastung einstellte.
Beispiel II
Eine Variante der Zusammensetzung des Arzneimittelträgers nach Beispiel I wurde vorgenommen, um eine bullöse Keratopathie zu testen.
Die Zusammensetzung war folgende:
%
Pluronic F-127 17
Zephirol 0,0075
Dinatriumedetate 0,0125
Trinatriumedetate 0,025
Natriumchlorid 3,75
Kaliumchlorid 1,0
ergänzt mit sterilem Wasser zu 100
Mit Hilfe von sauren und basischen Salzen der Äthylen-Diamin-Tetraessig-Säure wurde der pH auf den gewünschten Wert gebracht und dort gehalten.
Diese Zusammensetzung enthält ungefähr 5mal die Salzmenge, welche sich in einer isotonischen Kochsalzlösung befindet. Die Sol-Gel-Übergangstemperatur war ungefähr 30 °C.
Als dieser Träger an sechs Patienten versucht wurde, die mit oder ohne Weichkontaktlinsen ausgerüstet waren und alle ein Hornhautödem verbunden mit bullöser Keratopathie aufwiesen, ergaben sich wesentliche Verbesserungen. In mehreren anderen Fällen, in welchen Hornhautschwellungen mit verlängertem Tragen harter Kontaktlinsen verbunden waren, wie auch bei anderen, ödemartigen Zuständen unzusammenhängender Probleme, erwies sich das Produkt als wirksam. Verglichen mit Adsorbonac 5 (Burton Parsons, Inc., Washington, D.C.), einer kommerziell erhältlichen hypertonischen Lösung, wurde der Arzneimittelträger der vorgenannten Zusammensetzung von allen Instanzen vorgezogen. Der Teststoff ergab wesentlich weniger Unannehmlichkeiten beim Eintröpfeln in das Auge.
Beispiel III
Es wurde folgender Arzneimittelträger zusammengestellt:
%
Pluronic F-127 16
Sorbinsäure 0,1
Dinatriumedetate 0,1
Natriumborat 0,23
Natriumchlorid 0,5
Kaliumchlorid 0,2
ergänzt durch steriles Wasser zu 100
Der pH-Wert war 7,5 und die Sol-Gel-Umwandlungs-temperatur war 34 °C. Mit dem Aufkommen von dauernd tragbaren, therapeutisch weichen Kontaktlinsen und der erst
6
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10
15
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7
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seit kurzem eingeführten, zum kontinuierlichen Tragen vorgesehenen kosmetischen Linsen, ist die Nachfrage nach un- . schädlichen Augentropfen stark gestiegen, nach Tropfen, welche diè sich angesammelten Schleimhautrückstände an den Linsen lösen, die Linsen wiederum ins Gleichgewicht bringen und zusätzlich ein allgemeines Wohlbefinden beim Tragen sicherstellen. Die Zusammensetzung dieses Beispiels wurde durch einen Ophthalmologen diesbezüglich durch Anwendung von Augentropfen an 14 Patienten getestet. Ohne Ausnahme fanden alle Patienten, dass diese Augentropfen das beste Mittel darstellte, welches sie bisher gebraucht hatten. Der Ophthalmologe war auch vom klinischen Ansprechen beeindruckt. Die Beispiele I, II und III offenbaren Zusammensetzungen, welche als Arzneimittelträger im Sinne der vorstehenden Ausführungen verwendbar sind. Die folgenden Beispiele zeigen Herstellung und Nützlichkeit pharmazeutischer Kompositionen im Sinne der vorstehenden Ausführung.
Beispiel IV
Die folgende pharmazeutische Zusammensetzung enthält das Heilmittel Dexamethason als zugegebenen, aktiven, pharmazeutischen Stoff, welche Zusammensetzung erfolgt, um ein anti-entzündliches Corticosteroid auf seine Löslichkeit und Stabilität zu testen:
%
Dexamethason U.S.P. 0,05
Pluronic F-127 19 Thimerosal-Natrium (Merthilate)
U.S.P. 0,005
Dinatriumedetate U. S. P. 0,1
Natriumchlorid U.S.P. 0,9 ergänzt durch steriles Wasser
U.S.P. zu 100
Um diese Zusammensetzung herzustellen, wurde vorerst das Pluronic F-127 bei ungefähr 50-60°C geschmolzen, bei welchem Punkt das Dexamethason zugegeben und durch einfaches Rühren gelöst wurde. Die weiteren Zugaben wurden in Wasser gelöst und beigegeben. Dann wurde der pHWert mit Hilfe einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxid auf 7,0 gebracht. Die Lösung, welche über einen Zeitabschnitt von fünf Monaten überwacht wurde, blieb kristallklar. Die Sol-Gel-Umschlagstemperatur lag bei ungefähr 26°C. An warmen Tagen war eine Kühlung des Trägers nötig, um diesen in flüssigem Zustand zu halten. Es zeigte sich, dass dies vorteilhaft war, da das gekühlte Mittel, an zwei Patienten angewendet, welche eine schwere, von chemischen Verbrennungen herrührende Augenentzündung aufwiesen, beim Eintröpfeln ein kühlendes Gefühl und eine zusätzliche Entlastung ergab. Andere klinische Tests dieser Zusammensetzung ergaben deren Nützlichkeit und zeigten,
dass die hierin verwendete Konzentration, welche halb so hoch war, wie die normalerweise in handelsüblichen Produkten wie Decadron (Merck, Sharpe & Dohme) vorhandene, mindestens so wirksam war wie diese. Der Verbrauch von nur der halben Menge teuren Rohmaterials ergibt für den Patienten wesentliche Einsparungen.
Beispiel V
Das folgende pharmazeutische Produkt, welches Pilocar-pinum-Hydrochloricum als zusätzlichen aktiven pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wurde zur Behandlung von Glaucoma vorgesehen:
%
Pilocarpinum-Hydrochloricum 0,5
Pluronic F-127 18
Natriumchlorid 0,3
Kaliumchlorid 0,1
Dinatriumphosphat 0,5
Natriumdiphosphat 0,08
Zephirol 0,01
ergänzt durch steriles Wasser zu 100 pH = 6,8.
Dieses Prödukt wurde mit 2% Pilocarpin verglichen, (handelsüblich in einer wässerigen Lösung), welches normalerweise gegen Glaucoma verwendet wird, an 4 Patienten verschrieben. In allen Stadien ergab sich bei der Behandlung durch den vorgenannten Stoff eine Abnahme des intraocula-ren Druckes, wobei das Ergebnis ebenso gut oder sogar besser war, als dasjenige mit einem Produkt von viermal höherer Konzentration.
Beispiel VI
Die folgende Zusammensetzung, welche Phenylephrin-Hydrochloricum als pharmazeutisch aktiven Stoff enthält, wurde hergestellt aus:
Phenylephrin-Hydrochloricum 0,1
Pluronic F-127 18
Natriumchlorid 0,9
Zephirol 0,008
steriles Wasser ergänzt zu 100
Dieser Stoff wurde mit einer wässerigen 0,5%igen Lösung an einer geringen Anzahl Patienten mit roten Augen verglichen. Die Geschwindigkeit der gefässverengenden Wirkung (scierai bleichend) war in beiden Fällen ungefähr der gleiche. Zwei der drei freiwilligen Patienten berichteten, dass sie sich im Augen, welches mit dem vorliegenden Produkt behandelt wurde, wohler fühlten. Bei allen drei Patienten hatten die mit diesem Produkt behandelten Augen ein wesentlich besseres Aussehen, als die mit der 0,5%igen Phenyl-ephrin-Lösung behandelten, wenn diese Augen mit einer Schlitzlampe 20 Min. nach der Behandlung untersucht wurden. Rückbleibsel des Arzneimittelträgers befanden sich immer noch in den behandelten Augen, während die höher konzentrierte 0,5%ige wässerige Lösung in die gegenüberliegenden Augen dissipiert war. Diese Beobachtung zeigt die zusätzliche Augenschutzwirkung und Dauer der neuen Arzneimittelform.
Beispiel VII
Die folgende pharmazeutische Lösung, welche das an-timicrobische Agens Clofazimin enthält, wurde wie folgt hergestellt:
Clofazimin 0,1
Pluronic F-127 12
Polysorbat 80 20
Natriumchlorid 0,6
Zephirol 0,1
dazu wurde steriles Wasser bis 100 beigegeben,
pH 6,8; Sol-Gel-Umschlagstemperatur: 35 °C.
Dieses pharmazeutische Produkt wurde in vitro getestet und gefunden, dass es eine gute Aktivität entwickelte.
Beispiel VIII Eine pharmazeutische Lösung, welche das Antimi-croben-Agens Pimaricin enthält, wurde folgendermassen hergestellt:
%
Pimaricin 0,3
Pluronic F-125 10
(mittleres Molekulargewicht ungefähr 8000,
Polyoxyäthyleneinheiten ungefähr 50% aller Einheiten im Molekül)
5
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25.
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Polyoxyl 40-Stereat 20
Natriumchlorid 0,6
Zephirol 0,1
ergänzt mit sterilem Wasser zu 100 pH, 6,5; Sol-Gel-Umschlagspunkt bei 31 °C.
Dieses Produkt wurde ebenfalls in vitro getestet. Es wurde gleichfalls als eine gute Aktivität aufweisend befunden.
Pharmazeutische Produkte, welche andere antimicrobiel-le Stoffe enthalten, als diejenigen gemäss der Beispiele VII und VIII, wurden gleichfalls präpariert und mit Erfolg getestet. Sich eignende Arzneimittelträger für antimicrobielle
Stoffe wurden als wirkliche Probleme erkannt. Die Nützlichkeit der Arzneimittelträger in vorbeschriebenem Sinne in Verbindung mit einem antimicrobiellen Agens stellen eine spezielle, wesentliche und vorteilhafte Erkenntnis dar. 5 Es wird dem Fachmann sofort klar, dass die Möglichkeiten der Anwendung, die Vorteile und der Gebrauch dieser Arzneimittelträger manigfaltig ist.
Der Fachmann erkennt, dass viele Modifications- und Anpassungsmöglichkeiten von Arzneimittelträgern und io Wirkstoffen gegeben werden, ohne dass dadurch der Grundgedanke der Erfindung verlassen wird.
s

Claims (10)

629385 PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittelträger zum Aufbringen einer kompatiblen, pharmakologisch aktiven, chemischen Substanz auf eine Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, dass dieser Träger im flüssigen Zustand eine klare, wassermischbare, physiologisch kompatible wässerige Lösung ist, welche ein Polyoxyäthy-Ien-Polyoxypropylen-Block-Copolymer enthält, und welcher eine Sol-Gel-Umschlagstemperatur im Bereich von 25-40 °C aufweist, um bei menschlicher Körpertemperatur in einen eingedickten, nicht fliessbaren und haftende Konsistenz aufweisenden Zustand überzugehn.
2. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass die Sol-Gel-Umschlagstemperatur im Bereich von 25-35 °C liegt.
3. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass die wässerige Lösung 10-26 Gew.-% des Polyoxyäthy-len-Polyoxypropylen-Block-Copolymers aufweist, in welchem die Zahl der Polyoxyäthylen-Einheiten mindestens 50% der Totalzahl der Einheiten im Copolymer aufweist, und das Copolymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von 7500-15 500 aufweist.
4. Träger nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass dieser eine Sol-Gel-Umschlagstemperatur von 25-35 °C aufweist.
5. Träger nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass die wässerige Lösung von 12-26 Gew.-%, vorzugsweise 17-26 Gew.-% des Copolymers enthält, und das Copolymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr
11 500 aufweist sowie bei Raumtemperatur eine Löslichkeit in Wasser, welche grösser ist als 10 Gramm pro 100 ml Wasser, einen Trübepunkt in einer 1 %igen, wässerigen Lösung von mindestens 100°C und die Anzahl von Polyoxylen-Ein-heiten ungefähr 70% der Totalzahl der Einheiten im Molekül beträgt.
6. Träger nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass die wässerige Lösung ferner eine genügende Menge mindestens eines wasserlöslichen, kompatiblen Salzes enthält, um einen Lösungssalzgehalt zu bilden, welcher bis ungefähr 10% Natriumchlorid äquivalent ist.
7. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der Lösungssalzgehalt einem Natriumchloridgehalt von 0,5-6,0% äquivalent ist.
8. Träger nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass die wässerige Lösung ferner einen mit dem Träger kompatiblen Schutzstoff in einer Menge enthält, welche den Träger gegen bakterielle Kontamination schützt.
9. Träger nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung:
a) 10-26 Gew.-% desPoIyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Block-Copolymers, in welchem die Zahl der Polyoxyäthylen-Einheiten mindestens 50% der Totalzahl der monomeren Einheiten im ganzen Molekül entspricht, wobei das Block-Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von 7500-15 500 aufweist, bei Raumtemperatur eine Löslichkeit in Wasser besitzt, die grösser ist als 10 Gramm pro 100 ml Wasser und einen Trübepunkt in einer 1 %igen wässerigen Lösung von mindestens 100°C;
b) bis mindestens 10 Gew.-% Natriumchlorid-Äquivalent mindestens eines wasserlösliche, kompatiblen Salzes aus der Gruppe der Halogenide des Natriums, Natriumsulfat, Natriumnitrat, Natriumphosphat, Halogenide des Kaliums, Kaliumsulfat, Kaliumnitrat, Kaliumphosphat und Mischungen dieser Stoffe;
c) eine wirksame Menge eines Schutzstolfes aus der Gruppe Zephirol, einem Natriumsalz der Äthylen-Diamintetra-Essigsäure, Sorbinsäure, einem Alkalimetallsalz der Sorbinsäure, Borsäure, einem Alkalimetallsalz der Borsäure, Thimerosal-Natrium, Natriumphenyl-Mercuriazetat, ein
Alkylester der Para-Aminobenzoesäure und Mischungen davon, um den Träger gegen bakterielle Kontamination zu schützen sowie d) 64-90 Gew.-% Wasser,
s wobei dieser Träger einen pH von 6,0-8,5 aufweist.
10. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er in Tropfenform anwendbar ist.
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