EP1240145A2 - Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the use thereof - Google Patents

Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the use thereof

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Publication number
EP1240145A2
EP1240145A2 EP00967705A EP00967705A EP1240145A2 EP 1240145 A2 EP1240145 A2 EP 1240145A2 EP 00967705 A EP00967705 A EP 00967705A EP 00967705 A EP00967705 A EP 00967705A EP 1240145 A2 EP1240145 A2 EP 1240145A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
phenyl
hydroxy
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00967705A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ulrich Rosentreter
Rolf Henning
Marcus Bauser
Thomas Krämer
Andrea Vaupel
Walter Hübsch
Klaus Dembowsky
Olga Salcher-Schraufstätter
Johannes-Peter Stasch
Thomas Krahn
Elisabeth Perzborn
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines, a process for their preparation and their use as active ingredients for
  • the present invention furthermore relates to the use of adenosine receptor-selective ligands for the prophylaxis and / or treatment of various diseases.
  • Adenosine a nucleoside of adenine and D-ribose, is an endogenous factor with cell-protective activity, especially under cell-damaging conditions with limited oxygen and substrate supply, e.g. with ischemia in various organs (e.g. heart and brain).
  • Adenosine arises intracellularly during the breakdown of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosylhomocyte as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosylhomocyte as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • adenosine Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. The extracellular concentration of adenosine increases dramatically in the affected organs under ischemic or hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow to the coronary arteries. It also affects the heart rate, the release of neurotransmitters and lymphocyte differentiation.
  • adenosine aim to increase the oxygen supply of the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to do so to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ blood flow under ischemic or hypoxic conditions.
  • adenosine The action of adenosine is mediated via specific receptors. So far, the subtypes AI, A2a, A2b and A3 are known. The effects of these adenosine
  • Receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP.
  • the messenger cAMP In the case of the binding of adenosine to the A2a or A2b receptors, activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase in the intracellular cAMP, while the binding of the adenosine to the AI or A3 receptors results in a decrease in the adenylate cyclase intracellular cAMP content caused.
  • adenosine receptor-selective ligands refer to substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and which either mimic the action of the adenosine (adenosine
  • Agonists or block its effects (adenosine antagonists).
  • Adenosine receptor-selective ligands can be divided into different classes according to their receptor selectivity, e.g. in ligands that bind selectively to the AI or A2 receptors of adenosine, in the latter also, for example, those that bind selectively to the A2a or A2b receptors of adenosine.
  • Adenosine receptor ligands are also possible, which bind selectively to several subtypes of the adenosine receptors, e.g. Ligands that bind selectively to the AI and A2, but not the A3 receptors of adenosine.
  • the previously mentioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines which, after stable transfection with the corresponding cDNA, express the respective receptor subtypes (see in this regard the publication ME Olah, H. Ren, J. Ostrowski ⁇ KA Jacobson, GL Stiles , "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine AI adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis.” In J Biol. Chem. 267 (1992) Pages 10764-10770, the disclosure of which is hereby fully incorporated by reference).
  • ligands known from the prior art which are considered to be “adenosine receptor-specific", are predominantly derivatives based on natural adenosine (S.-A. Poulsen and RJ Quinn, "Adenosine receptors: new oppor- tunities for future drugs "in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)
  • the object of the following invention is now to find or provide compounds which have a wide therapeutic range and can serve as active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of various diseases.
  • diseases of the cardiovascular system cardiovascular diseases
  • inflammatory diseases besides also Disorders of the genitourinary system, the respiratory tract, the central nervous system, diabetes (especially diabetes mellitus) and cancer.
  • Another object of the present invention is to find or provide adenosine receptor-selective ligands of high activity specificity for the aforementioned purposes.
  • the present invention thus relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen;
  • R 5 denotes:
  • R 5 represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • heterocycle and the heteroaryl ring each have two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -C ⁇ o) aryl or optionally substituted (C 4 -C) -
  • Cycloalkyl can be fused
  • R 6 and R 7 are the same or different and are for
  • Hydrogen optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 6 -C ⁇ o) aryl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
  • R 4 represents straight-chain or branched (dC 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) alkenyl, which are optionally substituted one or more times with
  • heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl,
  • the present invention therefore also relates to the use of the abovementioned compounds of the general formula (I), including the compounds excepted above, for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • the compounds of the formula (I) can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the present invention also relates to the other tautomers of the compounds of the
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of formula (I) can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • mineral acids for example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • Sulfuric acid phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or
  • Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine or iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred. Fluorine or are very particularly preferred
  • (-C 8 ) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl or (C r C 4 ) alkyl in the context of the present invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8; 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples include:
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred.
  • Optionally substituted (dC 8 ) -alkyl, (-CC 6 ) -alkyl or (-C-C 4 ) -Akkyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical as defined above with 1 to 8; 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which in turn can be substituted one or more times, identically or differently.
  • substituents can be mentioned in particular as substituents: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (dC 8 ) alkoxy, preferably (dC 6 ) alkoxy, in particular (C] -C 4 ) alkoxy, the alkoxy radical in turn being optionally substituted; straight-chain or branched (C -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, in particular phenyl or naphthyl, where the (C 6 -C 10 ) aryl radical may in turn be optionally substituted; (C] -C 4 ) -alkylsulfonyloxy, where the (dC) )
  • aryl in the context of the present invention is an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • optionally substituted (C 6 -C] p) aryl in the context of the present invention stands for an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms as defined above, which in turn can be substituted one or more times, identically or differently, in particular with: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (dC 8 ) -alkyl, preferably (-C-C 6 ) -alkyl, in particular (dC) -
  • Alkyl where the alkyl radical may in turn be optionally substituted; straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkoxy, preferably (dC 6 ) alkoxy, in particular (dC 4 ) alkoxy, where the alkoxy radical in turn can be optionally substituted; straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C 4 ) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; straight-chain or branched (dC 8 ) thioalkyl, where the thioalkyl radical in turn can be optionally substituted; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (C 1 -C 8 ) alkyl, in particular trifluoromethyl; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (-C-C 8 ) al
  • (C 6 -C ⁇ 0 ) aryloxy stands for a group -O- (C 6 -C ⁇ o) aryl, in particular a group -O-phenyl or -O-naphthyl, where otherwise the previous definition of (C 6 - C ⁇ o) aryl can be referenced.
  • Optionally substituted (C 6 -C ⁇ 0 ) aryloxy denotes a group as defined above -O- (C 6 -C 10 ) aryl, with regard to the substituents of the (C 6 -C 10 ) aryl group on the above definition under optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl can be referenced.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred.
  • Optionally substituted (-C 8 -C) alkoxy, (-C 6 -C) alkoxy or (-C -C 4 ) alkoxy in the context of the present invention denotes a straight-chain or branched alkoxy radical as defined above with 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, in particular with the following substituents tuenten: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (C -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C 4 ) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; straight-chain or branched (-C-C 8 ) thioalkyl, where the thioalkyl radical may in turn be optionally
  • (C 3 -C 7 ) cycloalkyl generally represents a carbon ring having 3 to 7 carbon atoms, such as, for example, cyclopropyl,
  • Optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl in the context of the invention generally represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl radical as defined above, which can optionally be substituted one or more times, identically or differently, in particular with a (-C 8 ) alkyl group, preferably a (C 6 -C 6 ) alkyl group, very particularly preferably a (C 1 -C 8) alkyl group, which in turn can be substituted one or more times as previously defined.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O generally stands for a monocyclic heteroaromatic in the context of the invention, which has a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also a ring nitrogen atom of Heteroaromatics, is linked.
  • Examples include: furanyl (e.g. furan-2-yl, furan-3-yl), pyrrolyl (e.g. pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl),
  • heterocycle as defined above which can be substituted one or more times, identically or differently, with nitro; amino; guanidino; aminocarbonyl; Halogen, preferably chlorine or fluorine; in turn optionally substituted (dC 6 ) alkyl, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl, as previously defined; or with in turn optionally substituted (C 6 -C ⁇ o) aryl as previously defined.
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen;
  • R> 5 denotes:
  • Hydrogen hydroxy; optionally substituted (-C-C ⁇ ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (dd) alkoxy; optionally substituted phenyl or naphthyl; optionally substituted phenyloxy or naphthyloxy; or
  • phenyl or naphthyl gum can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 4 -C 7 ) cycloalkyl,
  • R 5 represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl or optionally substituted (C -C) cycloalkyl,
  • R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; optionally substituted phenyl or naphthyl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
  • R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (-C-C ö ) alkyl; (C, -C 6 ) alkoxy; optionally substituted phenyl or naphthyl;
  • Phenyloxy or naphthyloxy; or -O- (CH 2 ) n -phenyl with n 1, 2 or 3,
  • R 4 stands for straight-chain or branched (-CC 6 ) -alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkenyl, which are optionally substituted one or more times with
  • heteroatoms from the series N, O and / or S optionally substituted phenyl or naphthyl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group
  • heterocycle and the heteroaryl ring each have two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or
  • Particularly preferred compounds are the compounds of the general formula
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: Hydrogen;
  • R 5 denotes:
  • phenyl group can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 5 -d) cycloalkyl, or
  • R 5 for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl having up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group consisting of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl,
  • heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
  • R 6 and R 7 are the same or different and are for Hydrogen; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted phenyl; or for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, Pyrimidyl and pyridazinyl
  • R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (-CC) alkyl; (dC 4 ) alkoxy; optionally substituted phenyl; phenyloxy; or denotes -O- (CH 2 ) n -phenyl with n - 1,
  • R 4 represents straight-chain or branched (-CC 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which are optionally substituted one or more times with hydroxy; Fluorine, chlorine;
  • phenyl or can be substituted with (CC 4 ) - alkoxy and which can optionally be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
  • R 4 represents straight-chain or branched (-CC 4 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times with hydroxy;
  • Phenyl which can be substituted by nitro, cyano, fluorine, methoxy, difluoromethoxy, methoxycarbonyl or p-tolylsulfonylmethyl;
  • Oxadiazolyl which may be substituted by phenyl or methoxyphenyl; or a residue of the formula
  • R 4 represents allyl or 3, 3-dimethylallyl
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
  • Radicals of the formulas -O-CH 2 -CH 2 -OH, -O-CH 2 -COOH or -O-CH 2 -CH CH 2 ; Fluorine or chlorine; nitro;
  • R 4 stands for straight-chain or branched (CC 4 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times with
  • R 4 represents allyl
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I).
  • the compounds of the general formula (I) are prepared by:
  • X represents a nucleofugic group (preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl),
  • R 6 where R and R are as previously defined,
  • the compounds of the general formula (I) can also alternatively be prepared by first reacting the compounds of the general formula (II) with 2-bromoethylamine to give the compounds of the general formula (IV)
  • R y has the meaning -C (O) -R 8 , -C (O) -OR 8 , -C (O) -NR .6 ° rR> 7 ', -SO 2 -R 8 with R ⁇ as previously defined
  • Y represents a nucleofugic group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl,
  • R, 9 y has the meaning R b
  • the nucleofugic group X sometimes also referred to as a leaving or leaving group, can be added to the reaction separately or else according to the usual methods
  • Methods are generated in situ, e.g. about the so-called Mitsunobu reaction.
  • Suitable solvents for the process according to the invention are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dimethylsulfoxide (DMSO), chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane or dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzenemethane, chlorobenzene. Water is also suitable as a solvent. Dimethyl
  • bases are suitable as bases.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium hydrogen carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium or amines such as
  • Triethylamine and pyridine Triethylamine and pyridine.
  • the alkali carbonates and bicarbonates are preferred.
  • the base can be present in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compounds of the general
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from -78 ° C. to + 40 ° C., in particular at room temperature.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure. Numerous modifications to the aforementioned conditions are known to the person skilled in the art, which lie within the average technical skill and do not depart from the scope of the present invention.
  • the compounds of the general formula (II) can also be prepared from compounds of the general formula (VI) by reaction with an alkali metal sulfide. This production method can be explained using the following formula scheme:
  • the alkali sulfide used is preferably sodium sulfide in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (VI).
  • All organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide, pyridine and acetonitrile. N, N-Dimethylformamide is particularly preferred. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned above.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from + 20 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from + 20 ° C. to + 120 ° C., in particular at + 60 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of the general formula (I) have an unforeseeable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases. It has now been found, unexpectedly, that the substances of the formula (I) above are suitable for the prophylaxis and / or treatment of a whole series of diseases, for example in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases); Diseases of the genitourinary system; Respiratory diseases; inflammatory and neuroinflammatory diseases; Diabetes, especially diabetes mellitus; Cancer; and finally also neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease, as well as painful conditions.
  • cardiovascular diseases for example, to understand in particular the following diseases: coronary heart disease; Hypertension (high blood pressure); Restenosis such as Restenosis after balloon dilation of peripheral blood vessels; Arteriosclerosis; tachycardia; arrhythmias; peripheral and cardiac vascular diseases; stable and unstable angina pectoris; and atrial fibrillation.
  • the compounds of the general formula (I) are also suitable for reducing the myocardial area affected by an infarction.
  • the compounds of the general formula (I) are also suitable for the treatment and prophylaxis of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transient ischemic attacks.
  • Another area of indication for which the compounds of the general formula (I) are suitable are the prophylaxis and / or therapy of diseases of the
  • Urogenital area such as irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, such as asthma and inflammatory dermatoses, of neuroinflammatory diseases of the central nervous system, such as conditions after a cerebral infarction, Alzheimer's disease, also neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and pain.
  • inflammatory diseases such as asthma and inflammatory dermatoses
  • neuroinflammatory diseases of the central nervous system such as conditions after a cerebral infarction, Alzheimer's disease, also neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and pain.
  • Another area of indication is diseases of the respiratory tract such as asthma, chronic bronchitis, pulmonary emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
  • the compounds of the general formula (I) can also be used for the prophylaxis and / or therapy of liver fibrosis and cirrhosis.
  • the compounds of the general formula (I) can also be used for the prophylaxis and / or therapy of diabetes, in particular diabetes mellitus.
  • the present invention thus also relates to the use of the substances of the general formula (I) for the production of medicaments and pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned
  • the present invention further relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures with the substances of the general formula (I).
  • the pharmaceutical activity of the aforementioned compounds of the general formula (I) can be determined by their action as selective ligands on one or more subtypes of the adenosine receptors, in particular as selective ligands on adenosine Al, adenosine A2a and / or adenosine Explain A2b receptors, preferably as selective ligands on adenosine Al and / or adenosine A2b receptors.
  • selective means those adenosine receptor ligands in which, on the one hand, a clear effect on one or more adenosine receptor subtypes and, on the other hand, none or one significantly weaker activity can be observed on one or more other adenosine receptor subtypes, reference being made to the test methods described in section A. II.
  • compounds of the general formula (I) in which R 4 is (-C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by a group of the formula -C (O) NR 6 R 7 , where R 6 and R 7 are identical or are different and are hydrogen or optionally substituted (-C 3 ) alkyl, generally selectively on adenosine A2b receptors.
  • compounds of the general formula (I) in which R represents (C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by one or more hydroxyl groups generally act selectively on adenosine-Al receptors.
  • This receptor selectivity can be determined by the biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP in cells which specifically express only a subtype of the adenosine receptors.
  • agonists an increase in the intracellular cAMP content is observed, in the case of antagonists a decrease in the intracellular cAMP content after pre-stimulation with adenosine or adenosine-like substances (see B. Kuli, G. Arslan, C. Nilsson, C Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, BB Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem.
  • the present invention therefore also relates to the use of selective adenosine receptor ligands, in particular of selective adenosine Al,
  • Adenosine A2a and / or adenosine A2b receptor ligands for the manufacture of medicaments and pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of diseases, e.g. in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases); Diseases of the genitourinary system; inflammatory and neuroinflammatory diseases; neurodegenerative diseases; Respiratory diseases; Liver fibrosis, cirrhosis; Cancer; and finally diabetes, in particular diabetes mellitus, reference being made to the above explanations regarding the individual indication areas.
  • compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine-A1 receptors are preferred, preferably for myocardial protection and for the prophylaxis and / or treatment of tachycardias, atrial arrhythmias, heart failure, acute kidney failure, diabetes and pain.
  • Compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine A2a receptors are, on the other hand, preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of thrombo-embolic diseases, of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and for wound healing.
  • Compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine A2b receptors are in turn preferably suitable for the prophylaxis and / or therapy of liver fibrosis, heart attack, neuroinflammatory diseases, Alzheimer's disease, urogenital incontinence and respiratory diseases such as for example asthma and chronic bronchitis.
  • the present invention therefore furthermore relates to pharmaceuticals and pharmaceutical compositions which comprise at least one selective adenosine and / or adenosine A2b receptor ligands, preferably at least one compound of the general formula (I), together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for the aforementioned purposes.
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, rectal or external, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • compositions can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups,
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, i.e. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g.
  • Ethanol, glycerin Ethanol, glycerin
  • glycols e.g. polyethylene glycol
  • solid carriers such as natural Liche or synthetic rock powder (e.g. talc or silicates)
  • sugar e.g. milk sugar
  • emulsifiers e.g. polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • the amount is approximately 0.1 to approximately 10 mg / kg, preferably approximately 0.5 to approximately 5 mg / kg, in particular approximately 1 to approximately 4 mg / kg of body weight.
  • anesthetized rats have their hearts quickly removed and inserted into a conventional Langendorff apparatus.
  • the coronary arteries are perfused at a constant volume (10 ml / min) and the resulting perfusion pressure is registered via a corresponding pressure transducer.
  • a decrease in the perfusion pressure in this arrangement corresponds to a relaxation of the coronary arteries.
  • the pressure that is developed by the heart during each contraction is measured via a balloon inserted into the left ventricle and another pressure transducer.
  • the frequency of the isolated beating heart is calculated from the number of contractions per unit of time.
  • Cells of the CHO (Chinese Hamster Ovary) permanent line were stably transfected with the cDNA for the adenosine receptor subtypes AI, A2a, A2b and A3.
  • Binding of the substances to the A2a or A2b receptor subtypes was determined by measuring the intracellular cAMP content in these cells using a conventional radioimmunological assay (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Germany).
  • the reference compound used in these experiments was the adenosine-analogue compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which does not bind selectively but with high affinity to all adenosine receptor subtypes and has an agonistic effect
  • the adenosine receptors AI and A3 are coupled to a Gi protein, i.e. stimulation of these receptors leads to an inhibition of adenylate cyclase and thus to a lowering of the intracellular cAMP level.
  • the adenylate cyclase is stimulated with forskolin.
  • additional stimulation of the A1 / A3 receptors inhibits adenylate cyclase, so that Al / A3 receptor agonists can be detected via a comparatively low level of cAMP in the cell.
  • the recombinant cells transfected with the corresponding receptor were used
  • NECA pre-stimulated and the effect of the substances on a reduction of the intra- cellular cAMP content was investigated by this pre-stimulation.
  • XAC xanthine amine congener
  • the intracellular cAMP content in CHO cells that were transfected with the cDNA for the AI receptor was determined.
  • the percentage cAMP concentration in all cells of a well of a microtiter plate is given based on the control value without exposure to the substance, but after pre-stimulation with 1 ⁇ M forskolin for 15 min (the cAMP content without forskolin pre-stimulation is 18% in these measurements):
  • the compound from Example A 1 thus has a clear agonistic effect on cells which express the adenosine receptor A2b and has almost no effect
  • the compounds from Examples A 43 and A 104 have a pronounced agonistic effect on cells with the AI receptor, almost no effect on cells with A2a receptors and a significantly weaker effect on cells with the A2b receptor and thus provide selective adenosine Al receptor agonists.
  • the compound from Example A 379 on the other hand shows one significant agonistic effect on cells with the A2b receptor, almost no effect on cells with A2a receptors and a comparatively weaker effect on cells with the AI receptor and is therefore a selective adenosine A2b receptor agonist.
  • the crystals are dissolved in 1 ml of CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 1: 1 mixture and a few drops of concentrated ammonia are added (removal of diacylated by-product). The mixture is stirred at RT for 5 hours. When the reaction solution is concentrated, the product crystallizes out. It is suctioned off and washed with methanol.
  • the mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, then the mixture is allowed to come to 0 ° C within 1 hour.
  • the mixture is concentrated in vacuo, mixed with 4 ml of a 2 molar NH 3 solution in methanol and stirred at RT for 1 hour.
  • the mixture is then concentrated, dissolved in 600 ⁇ l DMSO and purified by preparative HPLC.
  • reaction solution is purified by preparative HPLC.
  • reaction solution was purified by preparative HPLC.
  • Examples A 1 to A 413 were either isolated as crystals or, if they did not crystallize directly from the reaction solution, purified by preparative HPLC.
  • a group -NH- is always meant for structures which contain a group -N- and a group -NH 2 is always meant for structures which contain a group -N.

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Abstract

The invention relates to compounds of general formula (I), a method for the production thereof and the use thereof as pharmacologically effective substances for a broad medical indication spectrum. Furthermore, selective adenosine receptor ligands, preferably selective adenosine A1-, adenosine A2a- and/or adenosine A2b-receptor ligands are provided for the prophylaxis and/or the treatment of diseases, especially cardiovascular diseases, diseases of the urogenital region, diseases of the respiratory tract, inflammatory and neuroinflammatory diseases, diabetes, especially pancreatic diabetes, neurodegenerative diseases, pain states, cancer as well as liver fibrosis and liver cirrhosis.

Description

Substituierte 2-Thio-3,5-dicvano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre VerwendungSubstituted 2-thio-3,5-dicvano-4-aryl-6-aminopyridines and their use
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-amino- pyridine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe fürThe present invention relates to substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines, a process for their preparation and their use as active ingredients for
Arzneimittel.Drug.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Adenosin- rezeptor-selektiven Liganden zur Prophylaxe und/oder Behandlung von verschie- denen Erkrankungen.The present invention furthermore relates to the use of adenosine receptor-selective ligands for the prophylaxis and / or treatment of various diseases.
Adenosin, ein Nucleosid aus Adenin und D-Ribose, ist ein endogener Faktor mit zellprotektiver Wirksamkeit, insbesondere unter zellschädigenden Bedingungen mit begrenzter Sauerstoff- und Substratversorgung, wie z.B. bei Ischämie in verschieden- sten Organen (z.B. Herz und Gehirn).Adenosine, a nucleoside of adenine and D-ribose, is an endogenous factor with cell-protective activity, especially under cell-damaging conditions with limited oxygen and substrate supply, e.g. with ischemia in various organs (e.g. heart and brain).
Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocy stein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.Adenosine arises intracellularly during the breakdown of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosylhomocyte as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosin im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, dass Adenosin die Throm- bozyten-Aggregation hemmt und die Durchblutung der Herzkranzgefaße steigert. Weiterhin wirkt es auf die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotrans- mittem und auf die Lymphozyten-Differenzierung.Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. The extracellular concentration of adenosine increases dramatically in the affected organs under ischemic or hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow to the coronary arteries. It also affects the heart rate, the release of neurotransmitters and lymphocyte differentiation.
Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.These effects of adenosine aim to increase the oxygen supply of the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to do so to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ blood flow under ischemic or hypoxic conditions.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen AI, A2a, A2b und A3. Die Wirkungen dieser Adenosin-The action of adenosine is mediated via specific receptors. So far, the subtypes AI, A2a, A2b and A3 are known. The effects of these adenosine
Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der Bindung von Adenosin an die A2a- oder A2b-Rezeptoren kommt es über eine Aktivierung der membranständigen Adenylatzyklase zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP, während die Bindung des Adenosin an die AI- oder A3-Rezeptoren über eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehalts bewirkt.Receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP. In the case of the binding of adenosine to the A2a or A2b receptors, activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase in the intracellular cAMP, while the binding of the adenosine to the AI or A3 receptors results in a decrease in the adenylate cyclase intracellular cAMP content caused.
Als "Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosinrezep- toren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin-According to the invention, "adenosine receptor-selective ligands" refer to substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and which either mimic the action of the adenosine (adenosine
Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin- Antagonisten) können.Agonists) or block its effects (adenosine antagonists).
Adenosinrezeptor-selektive Liganden lassen sich nach ihrer Rezeptorselektivität in verschiedene Klassen einteilen, so z.B. in Liganden, die selektiv an die AI- oder die A2-Rezeptoren des Adenosin binden, bei letzteren auch beispielsweise solche, die selektiv an die A2a- oder die A2b-Rezeptoren des Adenosin binden. Auch sind Adenosinrezeptor-Liganden möglich, die selektiv an mehrere Subtypen der Adenosinrezeptoren binden, so z.B. Liganden, die selektiv an die AI- und an die A2-, jedoch nicht an die A3 -Rezeptoren des Adenosin binden.Adenosine receptor-selective ligands can be divided into different classes according to their receptor selectivity, e.g. in ligands that bind selectively to the AI or A2 receptors of adenosine, in the latter also, for example, those that bind selectively to the A2a or A2b receptors of adenosine. Adenosine receptor ligands are also possible, which bind selectively to several subtypes of the adenosine receptors, e.g. Ligands that bind selectively to the AI and A2, but not the A3 receptors of adenosine.
Die zuvor genannte Rezeptor- Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (siehe hierzu die Druckschrift M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski^ K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine AI adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis." in J Biol. Chem. 267 (1992) Seiten 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).The previously mentioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines which, after stable transfection with the corresponding cDNA, express the respective receptor subtypes (see in this regard the publication ME Olah, H. Ren, J. Ostrowski ^ KA Jacobson, GL Stiles , "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine AI adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis." In J Biol. Chem. 267 (1992) Pages 10764-10770, the disclosure of which is hereby fully incorporated by reference).
Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch bio- chemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe hierzu die Druckschrift K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kuli, B.B. Fredholm, M . Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Ar eh. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).The effect of the substances on such cell lines can be determined by bio-chemical measurement of the intracellular messenger substance cAMP (see the publication KN Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kuli, BB Fredholm, M. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Ar eh. Pharmacol. 357 (1998) pages 1-9, the disclosure of which is hereby fully incorporated by reference).
Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als "adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins (S.-A. Poulsen und R.J. Quinn, "Adenosine receptors: new oppor- tunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)The ligands known from the prior art, which are considered to be "adenosine receptor-specific", are predominantly derivatives based on natural adenosine (S.-A. Poulsen and RJ Quinn, "Adenosine receptors: new oppor- tunities for future drugs "in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)
Seiten 619-641). Die aus dem Stand der Technik bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nicht wirklich rezeptorspezifisch wirken, schwächer wirksam sind als das natürliche Adenosin oder nach oraler Applikation nur sehr schwach wirksam sind. Daher werden sie aufgrund der zuvor genannten Nachteile überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet.Pages 619-641). However, the adenosine ligands known from the prior art mostly have the disadvantage that they are not really receptor-specific, have a weaker activity than natural adenosine or are only very weakly active after oral administration. Because of the disadvantages mentioned above, they are therefore mainly used only for experimental purposes.
Aufgabe der folgenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung bzw. Bereitstellung von Verbindungen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen und als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Krankheiten dienen können.The object of the following invention is now to find or provide compounds which have a wide therapeutic range and can serve as active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of various diseases.
Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Substanzen aufzufinden oder bereitzustellen, die vorzugsweise als Adenosinrezeptor-selektive Liganden wirken und für die Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedenster Erkrankungen geeignet sind, insbesondere Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (kardiovaskuläre Erkrankungen) oder inflammatorischer Erkrankungen, daneben aber auch Erkrankungen des Urogenitalsystems, der Atemwege, des Zentralnervensystems, des Diabetes (insbesondere Diabetes mellitus) und Krebserkrankungen.In particular, it is an object of the present invention to find or provide substances which preferably act as adenosine receptor-selective ligands and are suitable for the prophylaxis and / or treatment of a wide variety of diseases, in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases) or inflammatory diseases, besides also Disorders of the genitourinary system, the respiratory tract, the central nervous system, diabetes (especially diabetes mellitus) and cancer.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Auffinden oder Bereitstellen von Adenosinrezeptor-selektiven Liganden hoher Wirkspezifität für die zuvor genannten Zwecke.Another object of the present invention is to find or provide adenosine receptor-selective ligands of high activity specificity for the aforementioned purposes.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I)The present invention thus relates to compounds of the general formula (I)
in der: in the:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff;R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (C]-C8)-Alkoxy; -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2;hydroxy; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl; optionally substituted (C] -C 8 ) alkoxy; -O- (CH 2 ) n -CH = CH 2 with n = 0, 1 or 2;
Halogen;Halogen;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
-C(O)-R5; -C(O)-NR6R7;-C (O) -R 5 ; -C (O) -NR 6 R 7 ;
-NR6R7;-NR 6 R 7 ;
-NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8;-NR 6 -C (O) -R 8 ; -OC (O) -R 8 ;
- -SSOO22--NNRR66RR77;; und- -SSOO 22 --NNRR 66 RR 77 ;; and
-NR6-SO2R8,-NR 6 -SO 2 R 8 ,
wobei:in which:
R5 bezeichnet:R 5 denotes:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy; oder -O-(CH2)n-[(C6-C10)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3,hydroxy; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (-CC 8 ) alkoxy; optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl; optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryloxy; or -O- (CH 2 ) n - [(C 6 -C 10 ) aryl] with n = 1, 2 or 3,
wobei die (C6-C]0)-Arylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C -C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,where the (C 6 -C] 0 ) aryl group can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C -C 7 ) cycloalkyl,
oderor
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C8)-Alkyl;R 5 is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which in turn has one or more oxo groups (= O); Halogen; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cι0)-Aryl; oder mit (C1-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,hydroxy; optionally substituted (C 6 -Cι 0 ) aryl; or with (C 1 -C 8 ) alkoxy can be substituted
oderor
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,R 5 represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substi- tuiertem (C6-Cιo)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring each have two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl or optionally substituted (C 4 -C) -
Cycloalkyl anelliert sein können,Cycloalkyl can be fused,
undand
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und fürR 6 and R 7 are the same or different and are for
Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehenHydrogen; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
oderor
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are optionally bonded form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn optionally forms a - or can be substituted several times, identically or differently, with an oxo group (= O);
Halogen; (C.-C8)-Alkyl;Halogen; (C.-C 8 ) alkyl;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
Hydroxy;hydroxy;
(C6-Cιo)-Aryl; oder(C 6 -Cιo) aryl; or
(C1-C8)-Alkoxy,(C 1 -C 8 ) alkoxy,
undand
R8 Hydroxy;R 8 hydroxy;
NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (CrC8)-Alkyl;NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (CrC 8 ) alkyl;
(C]-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (Cό-C1o)-Aryl; (C6-C \ o)- Aryloxy ; oder(C] -C 8 ) alkoxy; optionally substituted (C ό -C 1 o) aryl; (C 6 -C \ o) aryloxy; or
-O-(CH2)n-[(C6-Cιo)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3 bedeutet,Means -O- (CH 2 ) n - [(C 6 -Cιo) aryl] with n = 1, 2 or 3,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mitR 4 represents straight-chain or branched (dC 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) alkenyl, which are optionally substituted one or more times with
Hydroxy;hydroxy;
Halogen; Cyano;Halogen; cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;-C (O) -R 5 with R 5 as previously defined;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined; -SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (C C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (C]-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cι0)-Aryl; oder mit (C]-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,-NR 6 -SO 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined; -C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined; (CC 8 ) alkoxy; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O); Halogen; (C] -C 8 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; (C 6 -Cι 0 ) aryl; or can be substituted with (C] -C 8 ) alkoxy,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl anelliert sein können,where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl,
oderor
R für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (Cι-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-C10)-Aryl; oder mit (d-C8)-Alkoxy substituiert sein kann, und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-Cι0)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-R represents a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O) ; Halogen; (-CC 8 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; (C 6 -C 10 ) aryl; or can be substituted with (dC 8 ) alkoxy, and which optionally has two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -Cι 0 ) aryl or optionally substituted (C 4 -C 7 ) -
Cycloalkyl anelliert sein kann,Cycloalkyl can be fused
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben: R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br- C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;except, however, the following compounds of the general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning: R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CN, C (O) -OC 2 H 5 , 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4-n-butyl-C 6 H 4 -CO, H, C 6 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , C (O) -OCH 3 , C (O) -OH, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl- C 6 H4-CO, 3-Br-C 6 H4-CO, 4-C 6 H 5 -C 6 H4-CO, 4-CH 3 -C 6 H 4 -CO, 3,4-Cl 2 -C 6 H 3 -CO;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-CeI rNH-CO, 2-oxo- benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;• R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-CeI rNH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C 6 H 4 -CO;
• R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4; • R1 - R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN , 2-Naphthyl;• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-CH 3 -C 6 H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH 2 ) 3 -CH 3 , 4-C 6 H5-C 6 H4; • R 1 - R 2 = R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 , CN, 2-naphthyl;
• Rl = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3- carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN; • R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO,• R l = R 2 = H; R 3 = para-butoxy; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Cl-C 6 H 5 , C (O) -OCH 3 , C (O) -C 6 H 5 , CH = CH 2 , C (O) -NH 2 , H, 4-Br-C 6 H4-CO, 4-Cl-C 6 H 4 -CO, C (O) -OC 2 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , 2 -oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C (O) -NH-C 6 H 5 , CN; • R 1 = R 2 = H; R 3 = para-bromo; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H4-CO,
4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;4-Cl-C 6 H 4 -CO, C (O) -NH 2 , C (O) -OCH 3 , 4-Cl-C 6 H 5 , 4-Br-C 6 H4-NH-CO;
• R! = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;• R ! = R 2 = H; R 3 = meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H 4 -CO, C (O) -NH 2 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , CN;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 - -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3; • R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z - 2-Naphthyl, CH3 ;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 - -CH 2 -Z with Z = 2-naphthyl, CH 3 ; • R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z - 2-naphthyl, CH 3 ;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.• R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
Die zuvor genannten Substanzen, die gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, sind teils neu, teils aber auch literaturbekannt (siehe Dyachenko et al, Russian Journal ofThe aforementioned substances, which can be used according to the present invention for the prophylaxis and / or treatment of diseases, are partly new, but partly also known from the literature (see Dyachenko et al, Russian Journal of
Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, No. 4, 1998, Seiten 557-563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, Seiten 188-194; Elnagdi et al, Zeitschrift für Naturforschung, Vol. 47b, 1992, Seiten 572-578; Riguera et al, Eur. J. Med. Chem. 33, 1998, Seiten 887-897; J. Vaquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). Jedoch ist in der Literatur für die bekannten Verbindungen eine therapeutische Anwendung bisher nicht beschrieben worden. Dies geschieht erstmals im Rahmen der vorliegenden Erfindung.Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, pages 1014-1017 and vol. 34, no. 4, 1998, pages 557-563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, pages 188-194; Elnagdi et al, Zeitschrift für Naturforschung, Vol. 47b, 1992, pages 572-578; Riguera et al, Eur. J. Med. Chem. 33, 1998, pages 887-897; J. Vaquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spain, 1981). However, there is a therapeutic application in the literature for the known compounds has not been described so far. This happens for the first time in the context of the present invention.
Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung der zuvor genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), und zwar einschließlich der oben ausgenommenen Verbindungen, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.The present invention therefore also relates to the use of the abovementioned compounds of the general formula (I), including the compounds excepted above, for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung auch die übrigen Tautomeren der Verbindungen derDepending on the substitution pattern, the compounds of the formula (I) can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers). The invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner. The present invention also relates to the other tautomers of the compounds of the
Formel (I) und deren Salze.Formula (I) and its salts.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel (I) können Salze der erfmdungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,Physiologically acceptable salts of the compounds of formula (I) can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. For example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfon- säure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin. Definitionen im Rahmen der vorliegenden Erfindung:Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine. Definitions within the scope of the present invention:
• Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom. Ganz besonders bevorzugt sind Fluor oder• Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine or iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred. Fluorine or are very particularly preferred
Chlor.Chlorine.
• (Cι-C8)-Alkyl, (C]-C6)-Alkyl bzw. (CrC4)-Alkyl steht im Rahmen der vorüegenden Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:• (-C 8 ) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl or (C r C 4 ) alkyl in the context of the present invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8; 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples include:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl and n-octyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred.
• Gegebenenfalls substituiertes (d-C8)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl bzw. (Cι-C4)-AJkyl, wie der Begriff bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, steht für einen wie zuvor definierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der seinerseits ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann. Hierbei können als Substituenten insbesondere die folgenden Substituenten genannt werden: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise (d-C6)-Alkoxy, insbesondere (C]-C4)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes (C -C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)-Alkenyl, insbesondere (C2-C )-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; (C6-Cι0)-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, wobei der (C6-C10)-Arylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; (C]-C4)-Alkylsulfonyloxy, wobei der (d-C )-Alkyl- sulfonyloxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; Phenyl- sulfonyl oder p-Tolylsulfonyl; geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Thio- alkyl, wobei, der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Mono-, Di- und/oder Trihalogen- (Cι-C8)-alkyl, insbesondere Trifluoraiethyl; geradkettiges oder verzweigtes Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(Cι-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluor- methoxy; Acyl; Amino, N-[(Cι-C8)-Alkyl]-amino und/oder N-Di-[(Cι-C8)- alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; und (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.• Optionally substituted (dC 8 ) -alkyl, (-CC 6 ) -alkyl or (-C-C 4 ) -Akkyl, as the term is used in the present invention, stands for a straight-chain or branched alkyl radical as defined above with 1 to 8; 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which in turn can be substituted one or more times, identically or differently. The following substituents can be mentioned in particular as substituents: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (dC 8 ) alkoxy, preferably (dC 6 ) alkoxy, in particular (C] -C 4 ) alkoxy, the alkoxy radical in turn being optionally substituted; straight-chain or branched (C -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; (C 6 -Cι 0 ) aryl, in particular phenyl or naphthyl, where the (C 6 -C 10 ) aryl radical may in turn be optionally substituted; (C] -C 4 ) -alkylsulfonyloxy, where the (dC) -alkylsulfonyloxy radical may in turn be optionally substituted; phenyl sulfonyl or p-tolylsulfonyl; straight-chain or branched (dC 8 ) -thioalkyl, where, in turn, the thioalkyl radical may optionally be substituted; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (-CC 8 ) alkyl, especially trifluoroiethyl; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (-CC 8 ) alkoxy, especially trifluoromethoxy; acyl; Amino, N - [(-CC 8 ) -alkyl] -amino and / or N-di - [(-CC 8 ) -alkyl] -amino, where the alkyl radical may in turn be optionally substituted; and (-C-C 8 ) alkoxycarbonyl, where the alkoxycarbonyl group may in turn optionally be substituted.
• (C6-Ciö)-Aryl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.• (C 6 -Ci ö ) aryl in the context of the present invention is an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
• Der Begriff gegebenenfalls substituiertes (C6-C]p)-Aryl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen wie zuvor definierten aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettigem oder ver- zweigtem (d-C8)-Alkyl, vorzugsweise (Cι-C6)-Alkyl, insbesondere (d-C )-• The term optionally substituted (C 6 -C] p) aryl in the context of the present invention stands for an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms as defined above, which in turn can be substituted one or more times, identically or differently, in particular with: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (dC 8 ) -alkyl, preferably (-C-C 6 ) -alkyl, in particular (dC) -
Alkyl, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise (d-C6)- Alkoxy, insbesondere (d-C4)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (C2- C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)-Alkenyl, insbesondere (C2-C4)-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Thioalkyl, wobei der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(C1-C8)-alkyl, insbesondere Tri- fluormethyl; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalo- gen-(Cι-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluormethoxy; Acyl; Amino, N-[(d- C8)-Alkyl] -amino und/oder N-Di-[(C]-C8)-alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; N-[(Cι-C6)-Alkoxy]- aldimino; (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; und (C6-Cιo)-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, wobei der (C6-Cιo)-Arylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.Alkyl, where the alkyl radical may in turn be optionally substituted; straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkoxy, preferably (dC 6 ) alkoxy, in particular (dC 4 ) alkoxy, where the alkoxy radical in turn can be optionally substituted; straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C 4 ) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; straight-chain or branched (dC 8 ) thioalkyl, where the thioalkyl radical in turn can be optionally substituted; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (C 1 -C 8 ) alkyl, in particular trifluoromethyl; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (-C-C 8 ) alkoxy, especially trifluoromethoxy; acyl; Amino, N - [(d- C 8 ) -alkyl] -amino and / or N-di - [(C] -C 8 ) -alkyl] -amino, where the alkyl radical in turn may optionally be substituted; N - [(-CC 6 ) alkoxy] - aldimino; (-CC 8 ) alkoxycarbonyl, where the alkoxycarbonyl radical in turn can be optionally substituted; and (C 6 -Cιo) aryl, especially phenyl or naphthyl, where the (C 6 -Cιo) aryl radical may in turn be optionally substituted.
• (C6-Cι0)-Aryloxy steht für eine Gruppe -O-(C6-Cιo)-Aryl, insbesondere eine Gruppe -O-Phenyl oder -O-Naphthyl, wobei ansonsten auf die vorangehende Definition von (C6-Cιo)-Aryl verwiesen werden kann.• (C 6 -Cι 0 ) aryloxy stands for a group -O- (C 6 -Cιo) aryl, in particular a group -O-phenyl or -O-naphthyl, where otherwise the previous definition of (C 6 - Cιo) aryl can be referenced.
• Gegebenenfalls substituiertes (C6-Cι0)-Aryloxy bezeichnet eine wie zuvor definierte Gruppe -O-(C6-C10)-Aryl, wobei hinsichtlich der Substituenten der (C6-C10)-Arylgruppe auf obige Definition unter gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl verwiesen werden kann.• Optionally substituted (C 6 -Cι 0 ) aryloxy denotes a group as defined above -O- (C 6 -C 10 ) aryl, with regard to the substituents of the (C 6 -C 10 ) aryl group on the above definition under optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl can be referenced.
• (Cι-C8)- Alkoxy, (C]-C6)-Alkoxy bzw. (Cι-C4)- Alkoxy, wie es in der vorliegenden Erfindung und auch in den Definitionen von (d-C8)-Alkoxycarbonyl verwendet wird, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:• (-C 8 ) alkoxy, (C] -C 6 ) alkoxy or (-C 4 ) alkoxy, as used in the present invention and also in the definitions of (dC 8 ) alkoxycarbonyl , represents a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 8; 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples include:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, n-Hexoxy, Isohexoxy, n-Heptoxy und n-Octoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, n-hexoxy, isohexoxy, n-heptoxy and n-octoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred.
• Gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)- Alkoxy, (Cι-C6)- Alkoxy bzw. (Cι-C4)- Alkoxy bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erfindung einen wie zuvor definierten, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit den folgenden Substi- tuenten: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettigem oder verzweigtem (C -C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)-Alkenyl, insbesondere (C2-C4)-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder ver- zweigtem (Cι-C8)-Thioalkyl, wobei der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(Cι-C8)-alkyl, insbesondere Trifluormethyl; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(C1-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluormethoxy; Acyl; Amino, N-[(d-C8)-Alkyl]-amino und/oder N-Di-[(d-C8)-alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; oder (d-C8)-Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.Optionally substituted (-C 8 -C) alkoxy, (-C 6 -C) alkoxy or (-C -C 4 ) alkoxy in the context of the present invention denotes a straight-chain or branched alkoxy radical as defined above with 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, in particular with the following substituents tuenten: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (C -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C 4 ) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; straight-chain or branched (-C-C 8 ) thioalkyl, where the thioalkyl radical may in turn be optionally substituted; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (-CC 8 ) alkyl, especially trifluoromethyl; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (C 1 -C 8 ) alkoxy, in particular trifluoromethoxy; acyl; Amino, N - [(dC 8 ) alkyl] amino and / or N-di - [(dC 8 ) alkyl] amino, where the alkyl radical in turn can be optionally substituted; or (dC 8 ) alkoxycarbonyl, where the alkoxycarbonyl radical in turn can be optionally substituted.
• (C3-C7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Kohlenstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl,In the context of the invention, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl generally represents a carbon ring having 3 to 7 carbon atoms, such as, for example, cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
• Gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen f r einen wie zuvor definierten (C3-C7)-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit einem (Cι-C8)- Alkylrest, vorzugsweise einem (Cι-C6)- Alkylrest, ganz besonders bevorzugt einem (Cι-C )- Alkylrest, der seinerseits wiederum ein- oder mehrfach wie zuvor definiert substituiert sein kann.• Optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl in the context of the invention generally represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl radical as defined above, which can optionally be substituted one or more times, identically or differently, in particular with a (-C 8 ) alkyl group, preferably a (C 6 -C 6 ) alkyl group, very particularly preferably a (C 1 -C 8) alkyl group, which in turn can be substituted one or more times as previously defined.
• Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen monocyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Furanyl (z.B. Furan-2-yl, Furan-3-yl), Pyrrolyl (z.B. Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl),• A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O generally stands for a monocyclic heteroaromatic in the context of the invention, which has a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also a ring nitrogen atom of Heteroaromatics, is linked. Examples include: furanyl (e.g. furan-2-yl, furan-3-yl), pyrrolyl (e.g. pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl),
Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furanyl, Imidazolyl und Thiazolyl.Thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, Pyridazinyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furanyl, imidazolyl and thiazolyl are preferred.
• Ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 6-gliedriger aromatischer Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O steht im• An optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S. N and / or O series is in the
Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen wie zuvor definierten Heterocyclus, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Nitro; Amino; Guanidino; Aminocarbonyl; Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor; seinerseits gegebenenfalls substituiertem (d-C6)-Alkyl, vor- zugsweise (Cι-C4)-Alkyl, wie zuvor definiert; oder mit seinerseits gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl wie zuvor definiert.Within the scope of the invention in general for a heterocycle as defined above which can be substituted one or more times, identically or differently, with nitro; amino; guanidino; aminocarbonyl; Halogen, preferably chlorine or fluorine; in turn optionally substituted (dC 6 ) alkyl, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl, as previously defined; or with in turn optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl as previously defined.
Im Rahmen der Erfindung bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),Compounds preferred in the context of the invention are compounds of the general formula (I)
in der:in the:
R1 , R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff;R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-A_kyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)- Alkoxy; -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2;hydroxy; optionally substituted (-CC 6 ) -A_kyl; optionally substituted phenyl or naphthyl; optionally substituted (-C 6 ) - alkoxy; -O- (CH 2 ) n -CH = CH 2 with n = 1 or 2;
Fluor, Chlor, Brom;Fluorine, chlorine, bromine;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
-C(O)-R5; -C(O)-NR6R7;-C (O) -R 5 ; -C (O) -NR 6 R 7 ;
-NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und -NR6-SO2R8,-NR 6 R 7 ; -NR 6 -C (O) -R 8 ; -OC (O) -R 8 ; -SO 2 -NR 6 R 7 ; and -NR 6 -SO 2 R 8 ,
wobei:in which:
R >5 bezeichnet:R> 5 denotes:
Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-Cό)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (d-d)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oderHydrogen; hydroxy; optionally substituted (-C-C ό ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (dd) alkoxy; optionally substituted phenyl or naphthyl; optionally substituted phenyloxy or naphthyloxy; or
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3,-O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1, 2 or 3,
wobei die Phenyl- oder Naphthylgnippe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,where the phenyl or naphthyl gum can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 4 -C 7 ) cycloalkyl,
oderor
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O);R 5 is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which in turn has one or more oxo groups (= O);
Fluor, Chlor, Brom; gegebenenfalls substituiertem (Cι-d)-Alkyl;Fluorine, chlorine, bromine; optionally substituted (-C-d) alkyl;
Nitro; Cyano;nitro; cyano;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit (C C6)- Alkoxy substituiert sein kann,hydroxy; optionally substituted phenyl or naphthyl; or can be substituted with (CC 6 ) - alkoxy,
oderor
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,R 5 represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C -C )-Cycloalkyl anelliert sein können,where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl or optionally substituted (C -C) cycloalkyl,
undand
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehenR 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; optionally substituted phenyl or naphthyl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
oderor
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are optionally bonded form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn optionally forms a - or multiple, identical or different, can be substituted with an oxo group (= O);
Fluor, Chlor, Brom;Fluorine, chlorine, bromine;
(d-C6)-Alkyl;(dC 6 ) alkyl;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
Hydroxy;hydroxy;
Phenyl oder Naphthyl; oderPhenyl or naphthyl; or
(Cι-C6)- Alkoxy,(Cι-C 6 ) - alkoxy,
undand
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (Cι-Cö)-Alkyl; (C,-C6)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (-C-C ö ) alkyl; (C, -C 6 ) alkoxy; optionally substituted phenyl or naphthyl;
Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder -O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3 bedeutet,Phenyloxy or naphthyloxy; or -O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1, 2 or 3,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mitR 4 stands for straight-chain or branched (-CC 6 ) -alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkenyl, which are optionally substituted one or more times with
Hydroxy; Fluor, Chlor, Brom;hydroxy; Fluorine, chlorine, bromine;
Cyano;cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;-C (O) -R 5 with R 5 as previously defined;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; -NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6-S02-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (d-C6)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu-SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; -NR 6 -S0 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined; -C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined; (dC 6 ) alkoxy; optionally substituted phenyloxy or naphthyloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebe- nenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe3 heteroatoms from the series N, O and / or S; optionally substituted phenyl or naphthyl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group
(=O); Fluor, Chlor, Brom; (Cι-d)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,(= O); Fluorine, chlorine, bromine; (Cι-d) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; Phenyl or naphthyl; or can be substituted with (-C 6 ) alkoxy,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oderwhere appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring each have two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or
Naphthyl anelliert sein können,Naphthyl fused
oderor
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (C C6)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C - C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,R 4 represents a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O ); Fluorine, chlorine, bromine; (CC 6 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; Phenyl or naphthyl; or can be substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy and which can optionally be fused over two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl or optionally substituted (C - C 7 ) cycloalkyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate, aus genommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates, except the following compounds of general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning:
• R' = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5,• R '= R 2 = H; R 3 = para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CN, C (O) -OC 2 H 5 , 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4-n-butyl-C 6 H 4 -CO, H, C 6 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 ,
C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;C (O) -OCH 3 , C (O) -OH, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C 6 H 4 -CO, 3-Br-C 6 H4-CO, 4- C 6 H 5 -C 6 H 4 -CO, 4-CH 3 -C6H4-CO, 3,4-Cl 2 -C 6 H 3 -CO;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo- benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-dELrCO; • R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(Ö)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO,• R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H 4 -NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-dELrCO; • R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OC (Ö) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-CH 3 -C 6 H 4 -CO,
H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2) -CH3, 4-C6H5-C6H ; R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN , 2-Naphthyl;H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH 2 ) -CH 3 , 4-C 6 H 5 -C 6 H; R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 , CN, 2-naphthyl;
• R' = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-dHs, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6EU- CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-• R '= R 2 = H; R 3 = para-butoxy; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Cl-dHs, C (O) -OCH 3 , C (O) -C 6 H 5 , CH = CH 2 , C (O) -NH 2 , H, 4-Br-C 6 H4-CO, 4-Cl-C 6 EU-CO, C (O) -OC 2 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , 2-oxo-benzopyranyl -3-carbonyl, C (O) -
NH-C6H5, CN;NH-C 6 H 5 , CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-C1- C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3) 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-bromo; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H4-CO, 4-C1- C 6 H 4 -CO, C (O) -NH 2 , C (O) -OCH 3) 4- Cl-C 6 H 5 , 4-Br-C 6 H4-NH-CO;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)- NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;• R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H 4 -CO, C (O) - NH 2 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , CN;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3; R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 2-naphthyl, CH 3 ; R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 2-naphthyl, CH 3 ;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.• R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinenParticularly preferred compounds are the compounds of the general
Formel (I),Formula (I),
in der:in the:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff;R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: Hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes (d-C4)- Alkoxy;hydroxy; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted phenyl; optionally substituted (dC 4 ) alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1;-O- (CH 2 ) n -CH = CH 2 with n = 1;
Fluor, Chlor;Fluorine, chlorine;
Nitro;nitro;
Cyano; -C(O)-R5;cyano; -C (O) -R 5 ;
-C(O)-NR6R7;-C (O) -NR 6 R 7 ;
-NR6R7;-NR 6 R 7 ;
-NR6-C(O)-R8;-NR 6 -C (O) -R 8 ;
-O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und-OC (O) -R 8 ; -SO 2 -NR 6 R 7 ; and
-NR6-SO2R8,-NR 6 -SO 2 R 8 ,
wobei:in which:
R5 bezeichnet:R 5 denotes:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C -C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oderhydroxy; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted (C -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (-C 4 ) - alkoxy; optionally substituted phenyl; optionally substituted phenyloxy; or
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1,-O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C5-d)-Cycloalkyl anelliert sein kann, oderwhere the phenyl group can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 5 -d) cycloalkyl, or
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C )-Alkyl; Nitro; Cyano;R 5 is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which in turn has one or more oxo groups (= O); Fluorine, chlorine; optionally substituted (-C-C) alkyl; nitro; cyano;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,hydroxy; optionally substituted phenyl; or can be substituted with (C 1 -C 4 ) - alkoxy,
oderor
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,R 5 for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl having up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group consisting of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, steht,Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazinyl,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring je- weils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cyclo- alkyl anelliert sein können,where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
undand
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, stehenR 6 and R 7 are the same or different and are for Hydrogen; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted phenyl; or for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, Pyrimidyl and pyridazinyl
oderor
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (d-C4)-Alkyl; Nitro;R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are optionally bonded form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn optionally forms a - or can be substituted several times, identically or differently, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine; (dC 4 ) alkyl; nitro;
Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder (Cj-C )-Alkoxy,cyano; hydroxy; phenyl; or (Cj-C) alkoxy,
undand
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C )-Alkyl; (d-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; Phenyloxy; oder -O-(CH2)n-Phenyl mit n - 1 bedeutet,R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (-CC) alkyl; (dC 4 ) alkoxy; optionally substituted phenyl; phenyloxy; or denotes -O- (CH 2 ) n -phenyl with n - 1,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit Hydroxy; Fluor, Chlor;R 4 represents straight-chain or branched (-CC 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which are optionally substituted one or more times with hydroxy; Fluorine, chlorine;
Cyano;cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert; -C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-C (O) -R 5 with R 5 as previously defined; -C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; -NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (Cι-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C.-C )-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (Cι-C )-Alkoxy substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl anelliert sein können,-SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; -NR 6 -SO 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined; -C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined; (-C-C 4 ) - alkoxy; optionally substituted phenyloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazinyl; optionally substituted phenyl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine; (C -C.) Alkyl; nitro; cyano; hydroxy; phenyl; or can be substituted with (-CC) alkoxy, where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl,
oderor
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (Cι-C )-Alkyl; Nitro; Cyano;R 4 represents a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O ); Fluorine, chlorine; (-C-C) alkyl; nitro; cyano;
Hydroxy; Phenyl; oder mit (C C4)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,hydroxy; phenyl; or can be substituted with (CC 4 ) - alkoxy and which can optionally be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:except, however, the following compounds of the general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br- C5H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-dHrCO, 3-Br-dÄ-CO, 4-C6H5-C6B -CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO; • R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo- benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H -CO; • R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-Q5H4-CO,R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CN, C (O) -OC 2 H 5 , 4-Br-C 5 H 4 -CO, 4-n-butyl-C 6 H 4 -CO, H, C 6 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , C (O) -OCH 3 , C (O) -OH, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl- dHrCO, 3-Br-dÄ-CO, 4-C 6 H 5 -C 6 B -CO, 4-CH 3 -C 6 H 4 -CO, 3,4-Cl 2 -C 6 H 3 -CO; • R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H4-NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C 6 H -CO; • R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-CH3-Q5H4-CO,
H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-C6H5-C6H4; R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN; • R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-C 6 H 5 -C 6 H 4 ; R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 , CN; • R 1 = R 2 = H; R 3 = para-butoxy; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Cl-C 6 H 5 , C (O) -
OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH- C6H5, CN;OCH 3 , C (O) -C 6 H 5 , CH = CH 2 , C (O) -NH 2 , H, 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4-Cl-C 6 H4-CO, C (O) -OC H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C (O) -NH-C 6 H 5 , CN;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)- NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN; • R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H4-CO, C (O) - NH 2 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , CN; • R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
• R! = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;• R ! = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.• R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),According to the invention, particular preference is given to compounds of the general formula (I)
in der:in the:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy;hydroxy;
Methyl;Methyl;
Trifluormethyl; Methoxy;trifluoromethyl; methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oderRadicals of the formulas -O-CH 2 -CH 2 -OH, -O-CH 2 -COOH or
-O-CH2-CH=CH2;-O-CH 2 -CH = CH 2 ;
Fluor, Chlor oder Brom;Fluorine, chlorine or bromine;
Nitro; Cyano;nitro; cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3;-C (O) OH or -C (O) OCH 3 ;
-C(O)NH2;-C (O) NH 2 ;
-NH2;-NH 2 ;
-NH-C(O)-CH3; -O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;-NH-C (O) -CH 3 ; -OC (O) -CH 3 or -OC (O) -C 2 H 5 ;
Resten der Formeln — N undRemains of the formulas - N and
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,-NH-SO 2 CH 3 or -NH-SO 2 C 6 H 5 ,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit Hydroxy;R 4 represents straight-chain or branched (-CC 4 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times with hydroxy;
Amino;amino;
-C(O)-OCH3;-C (O) -OCH 3 ;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;-C (O) -NH 2 , -C (O) -HNCH 3 , -C (O) -HNC 2 H 5 , or -C (O) -HNC 6 H 5 ;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(O)OC2H5;-NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHCH 3 , -NHC (O) NHC 2 H 5 , -NHC (O) OCH 3 or -NHC (O) OC 2 H 5 ;
-SO2-NH2;-SO 2 -NH 2 ;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;-NH-SO 2 -CH 3 or -NH-SO 2 -C 2 H 5 ;
-OCH3;-OCH 3 ;
Phenyl, das durch Nitro, Cyano, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Methoxycarbonyl oder p-Tolylsulfonylmethyl substituiert sein kann;Phenyl, which can be substituted by nitro, cyano, fluorine, methoxy, difluoromethoxy, methoxycarbonyl or p-tolylsulfonylmethyl;
Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl oder Thiazolyl, die jeweils ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Nitro oder Chlor substituiert sein können;Pyridyl, furyl, imidazolyl, benzimidazolyl or thiazolyl, each of which can be substituted once or twice in the same or different ways by methyl, nitro or chlorine;
Oxadiazolyl, das durch Phenyl oder Methoxyphenyl substituiert sein kann; oder einem Rest der Formel Oxadiazolyl, which may be substituted by phenyl or methoxyphenyl; or a residue of the formula
oderor
R4 für Allyl oder 3 ,3 -Dimethylallyl steht,R 4 represents allyl or 3, 3-dimethylallyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:except, however, the following compounds of the general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning:
R1 = R2 = H; R3 - para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-OCH3;R 1 = R 2 = H; R 3 - para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = H, C 6 H 5 , C (O) -OCH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = H;
R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2;R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = C (O) -NH 2 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 - -CH2-Z mit Z = CH3.R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 - -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),According to the invention, very particular preference is given to compounds of the general formula (I)
in der:in the:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff; Hydroxy; Methyl; Methoxy;Hydrogen; hydroxy; Methyl; methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CH=CH2; Fluor oder Chlor; Nitro;Radicals of the formulas -O-CH 2 -CH 2 -OH, -O-CH 2 -COOH or -O-CH 2 -CH = CH 2 ; Fluorine or chlorine; nitro;
Cyano;cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3; -C(O)NH2; - NH2; -NH-C(O)CH3;-C (O) OH or -C (O) OCH 3 ; -C (O) NH 2 ; - NH 2 ; -NH-C (O) CH 3 ;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5; Resten der Formeln-OC (O) -CH 3 or -OC (O) -C 2 H 5 ; Remains of the formulas
und and
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,-NH-SO 2 CH 3 or -NH-SO 2 C 6 H 5 ,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mitR 4 stands for straight-chain or branched (CC 4 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times with
Hydroxy;hydroxy;
Amino;amino;
-C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;-C (O) -OCH 3 ; -C (O) -NH 2 , -C (O) -HNCH 3 , -C (O) -HNC 2 H 5 , or -C (O) -HNC 6 H 5 ;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder-NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHCH 3 , -NHC (O) NHC 2 H 5 , -NHC (O) OCH 3 or
-NHC(O)OC2H5;-NHC (O) OC 2 H 5 ;
-SO2-NH2;-SO 2 -NH 2 ;
-NH-SO2-CH3 oder -NΗ-SO2-C2H5; -OCH3; Phenyl; ortho-Nitrophenyl; oder einem Rest der Formel-NH-SO 2 -CH 3 or -NΗ-SO 2 -C 2 H 5 ; -OCH 3 ; phenyl; ortho-nitrophenyl; or a residue of the formula
oderor
R4 für Allyl steht,R 4 represents allyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:except, however, the following compounds of the general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-OCH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = H, C 6 H 5 , C (O) -OCH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = H;
R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2;R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = C (O) -NH 2 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I).
Gemäß einer ersten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indem manAccording to a first variant of the process according to the invention, the compounds of the general formula (I) are prepared by:
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) Compounds of the general formula (II)
in welcher die Reste R , R und R die zuvor angegebene Bedeutung haben,in which the radicals R, R and R have the meaning given above,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)with compounds of the general formula (III)
R4-X (III),R 4 -X (III),
in welcher R die zuvor angegebene Bedeutung hatin which R has the meaning given above
undand
X für eine nucleofuge Gruppe (vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl) steht,X represents a nucleofugic group (preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl),
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.in inert solvents, optionally in the presence of a base.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The method described above can be illustrated using the following formula scheme:
(I)(I)
(II) Für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (I) der Rest R4 die Bedeutung von(II) In the event that the radical R 4 in the general formula (I) has the meaning of
Alkyl, substituiert durch die Reste -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-SO2-R8 Alkyl substituted by the radicals -NR 6 -C (O) -R 8 , -NR 6 -C (O) -NR 6 R 7 , -NR 6 -SO 2 -R 8
hat, wobei die Reste R > 6 , R und R wie zuvor definiert sind,where R> 6, R and R are as previously defined,
können gemäß einer zweiten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch alternativ dadurch hergestellt werden, dass zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit 2-Bromethylamin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werdenIn a second variant of the process according to the invention, the compounds of the general formula (I) can also alternatively be prepared by first reacting the compounds of the general formula (II) with 2-bromoethylamine to give the compounds of the general formula (IV)
und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formeland this with compounds of the general formula
R9-Y (V),R 9 -Y (V),
in welcherin which
Ry die Bedeutung -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR .6°rR> 7', -SO2-R8 mit Rδ wie zuvor definiert hatR y has the meaning -C (O) -R 8 , -C (O) -OR 8 , -C (O) -NR .6 ° rR> 7 ', -SO 2 -R 8 with R δ as previously defined
und Y für eine nucleofuge Gruppe steht, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1 -Imidazolyl,and Y represents a nucleofugic group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl,
oder aberor but
R , 9y die Bedeutung Rb hatR, 9 y has the meaning R b
undand
Y für die Gruppe O=C=N- steht,Y stands for the group O = C = N-,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.in inert solvents, optionally in the presence of a base.
Die zuvor beschriebene zweite Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The above-described second variant of the method according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:
Die nucleofuge Gruppe X, bisweilen auch als Abgangs- oder Austrittsgruppe be- zeichnet, kann der Reaktion separat zugeführt werden oder aber auch nach üblichenThe nucleofugic group X, sometimes also referred to as a leaving or leaving group, can be added to the reaction separately or else according to the usual methods
Methoden in situ generiert werden, z.B. über die sogenannte Mitsunobu-Reaktion.Methods are generated in situ, e.g. about the so-called Mitsunobu reaction.
Als Lösemittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich alle organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chlorbenzol oder Dichlorethan oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Wasser ist als Lösemittel ebenso geeignet. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.Suitable solvents for the process according to the invention are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dimethylsulfoxide (DMSO), chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane or dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzenemethane, chlorobenzene. Water is also suitable as a solvent. Dimethylformamide is particularly preferred. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned above.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natriumoder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder aber Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorgani- sehe Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium oder aber auch Amine wieThe usual inorganic or organic bases are suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium hydrogen carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium or amines such as
Triethylamin und Pyridin. Bevorzugt sind die Alkalicarbonate und -hydrogen- carbonate.Triethylamine and pyridine. The alkali carbonates and bicarbonates are preferred.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinenThe base can be present in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compounds of the general
Formel (II) bzw. (IV) eingesetzt werden.Formula (II) or (IV) can be used.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +40°C, insbesondere bei Raumtemperatur.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from -78 ° C. to + 40 ° C., in particular at room temperature.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Dem Fachmann sind zahlreiche Abwandlungen von den zuvor genannten Bedingungen geläufig, die im durchschnittlichen fachmännischen Können liegen und den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht verlassen.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure. Numerous modifications to the aforementioned conditions are known to the person skilled in the art, which lie within the average technical skill and do not depart from the scope of the present invention.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) sind dem Fachmann ebenfalls an sich bekannt oder nach üblichen, literaturbekannten Methoden herstellbar. Insbesondere kann auf die folgenden Druckschriften verwiesen werden, deren jeweiliger Inhalt durch Bezugnahme eingeschlossen wird:The compounds of the general formulas (II) are likewise known to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods known from the literature. In particular, reference can be made to the following publications, the respective contents of which are included by reference:
• Dyachenko et al, Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, No. 4, 1998, Seiten 557-563;• Dyachenko et al, Russian Journal of Chemistry, vol. 33, no. 7, 1997, pages 1014-1017 and vol. 34, no. 4, 1998, pages 557-563;
• Dyachenko et al, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, No. 2, 1998, Seiten 188-194;• Dyachenko et al, Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 34, no. 2, 1998, pages 188-194;
• Ointela et al, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, Seiten 887-897; • Kandeel et al. , Zeitschrift für Naturforschung 42b, 107-111 (1987).• Ointela et al, European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 33, 1998, pages 887-897; • Kandeel et al. , Zeitschrift für Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) durch Umsetzung mit einem Alkalisulfid hergestellt werden. Diese Herstellungsmethode kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The compounds of the general formula (II) can also be prepared from compounds of the general formula (VI) by reaction with an alkali metal sulfide. This production method can be explained using the following formula scheme:
(VI) (II)(VI) (II)
Als Alkalisulfid wird vorzugsweise Natriumsulfid in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt 1 bis 5 Mol, insbesondere 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt. Als Lösungsmittel geeignet sind alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören N,N-Dimethylformamid, N-Methyl- pyrrolidinon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Pyridin und Acetonitril. Besonders bevorzugt ist N,N-Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen.The alkali sulfide used is preferably sodium sulfide in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (VI). All organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide, pyridine and acetonitrile. N, N-Dimethylformamide is particularly preferred. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned above.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von +20°C bis +120°C, insbesondere bei +60°C bis +100°C.The reaction generally takes place in a temperature range from + 20 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from + 20 ° C. to + 120 ° C., in particular at + 60 ° C. to + 100 ° C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
Dem Fachmann sind zahlreiche Abwandlungen von den zuvor genannten Bedingungen geläufig, die im durchschnittlichen fachmännischen Können liegen und den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht verlassen.Numerous modifications to the aforementioned conditions are known to the person skilled in the art, which lie within the average technical skill and do not depart from the scope of the present invention.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) sind dem Fachmann ebenfalls an sich bekannt oder nach üblichen, literaturbekannten Methoden herstellbar. Insbesondere kann auf die Druckschrift Kambe et al, Synthesis, 531 (1981) verwiesen werden, deren Inhalt durch Bezugnahme eingeschlossen wird.The compounds of the general formulas (VI) are likewise known to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods known from the literature. In particular, reference may be made to Kambe et al, Synthesis, 531 (1981), the content of which is incorporated by reference.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (V) sind entweder käuflich oder dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formulas (III) or (V) are either commercially available or known per se to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods.
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbe- sondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet. Denn es wurde nun in unerwarteter Weise gefunden, dass die Substanzen der obenstehenden Formel (I) geeignet sind zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer ganzen Reihe von Erkrankungen, so z.B. insbesondere Erkrankungen des Herzkreislaufsystems (kardiovaskulären Erkrankungen); Erkrankungen des Urogenitalbe- reichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; Krebs; und schließlich auch von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. Morbus Parkinson, sowie von Schmerzzuständen.Surprisingly, the compounds of the general formula (I) have an unforeseeable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases. It has now been found, unexpectedly, that the substances of the formula (I) above are suitable for the prophylaxis and / or treatment of a whole series of diseases, for example in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases); Diseases of the genitourinary system; Respiratory diseases; inflammatory and neuroinflammatory diseases; Diabetes, especially diabetes mellitus; Cancer; and finally also neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease, as well as painful conditions.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herz-Kreislauf-For the purposes of the present invention, diseases of the cardiovascular
Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise insbesondere die folgenden Erkrankungen zu verstehen: Koronare Herzkrankheit; Hypertonie (Bluthochdruck); Restenose wie z.B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen; Arteriosklerose; Tachykardien; Arrhythmien; periphere und kardiale Gefäßerkrankungen; stabile und instabile Angina pectoris; und Vorhofflimmem.Systems or cardiovascular diseases, for example, to understand in particular the following diseases: coronary heart disease; Hypertension (high blood pressure); Restenosis such as Restenosis after balloon dilation of peripheral blood vessels; Arteriosclerosis; tachycardia; arrhythmias; peripheral and cardiac vascular diseases; stable and unstable angina pectoris; and atrial fibrillation.
Weiterhin eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs.The compounds of the general formula (I) are also suitable for reducing the myocardial area affected by an infarction.
Des weiteren eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen ischämischen Attacken.The compounds of the general formula (I) are also suitable for the treatment and prophylaxis of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transient ischemic attacks.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen, sind die Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen desAnother area of indication for which the compounds of the general formula (I) are suitable are the prophylaxis and / or therapy of diseases of the
Urogenitalbereiches, wie z.B. Reizblase, erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Asthma und entzündlichen Dermatosen, von neuroinflammatorischen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Zustände nach Hirninfarkt, die Alzheimer-Erkrankung, weiterhin auch neurodegene- rative Erkrankungen wie die Parkinson-Erkrankung, sowie von Schmerzzuständen. Ein weiteres Indikationsgebiet sind Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma, chronische Bronchitis, Lungenemphysem, Bronchiektasien, zystische Fibröse (Mukoviszidose) und pulmonale Hypertonie.Urogenital area, such as irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, such as asthma and inflammatory dermatoses, of neuroinflammatory diseases of the central nervous system, such as conditions after a cerebral infarction, Alzheimer's disease, also neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and pain. Another area of indication is diseases of the respiratory tract such as asthma, chronic bronchitis, pulmonary emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
Des weiteren kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch für die Prophylaxe und/oder Therapie von Leberfibrose und Leberzirrhose in Betracht.The compounds of the general formula (I) can also be used for the prophylaxis and / or therapy of liver fibrosis and cirrhosis.
Schließlich kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch für die Pro- phylaxe und/oder Therapie von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, in Betracht.Finally, the compounds of the general formula (I) can also be used for the prophylaxis and / or therapy of diabetes, in particular diabetes mellitus.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Substanzen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genanntenThe present invention thus also relates to the use of the substances of the general formula (I) for the production of medicaments and pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned
Krankheitsbilder.Diseases.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder mit den Substanzen der allgemei- nen Formel (I).The present invention further relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures with the substances of the general formula (I).
Die pharmazeutische Wirksamkeit der zuvor genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lässt sich durch ihre Wirkung als selektive Liganden an einzelnen oder mehreren Subtypen der Adenosin-Rezeptoren, insbesondere als selektive Liganden an Adenosin-Al-, Adenosin- A2a- und/oder Adenosin- A2b-Rezeptoren, vorzugsweise als selektive Liganden an Adenosin-Al- und/oder Adenosin- A2b- Rezeptoren erklären.The pharmaceutical activity of the aforementioned compounds of the general formula (I) can be determined by their action as selective ligands on one or more subtypes of the adenosine receptors, in particular as selective ligands on adenosine Al, adenosine A2a and / or adenosine Explain A2b receptors, preferably as selective ligands on adenosine Al and / or adenosine A2b receptors.
Als "selektiv" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin- rezeptor-Liganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung an einem oder mehreren Adenosin-Rezeptor-Subtypen und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung an einem oder mehreren anderen Adenosin-Rezeptor- Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk- Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt A. II. beschriebenen Testmethoden.In the context of the present invention, "selective" means those adenosine receptor ligands in which, on the one hand, a clear effect on one or more adenosine receptor subtypes and, on the other hand, none or one significantly weaker activity can be observed on one or more other adenosine receptor subtypes, reference being made to the test methods described in section A. II.
Gegenüber Adenosinrezeptor-Liganden des Standes der Technik wirken die Substanzen der allgemeinen Formel (I) viel selektiver. So wirken beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 für (Cι-C )-Alkyl steht, das durch eine Gruppe der Formel -C(O)NR6R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 gleich oder ver- schieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (Cι-C3)-Alkyl bedeuten, im allgemeinen selektiv an Adenosin- A2b-Rezeptoren.Compared to adenosine receptor ligands of the prior art, the substances of the general formula (I) act much more selectively. For example, compounds of the general formula (I) in which R 4 is (-C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by a group of the formula -C (O) NR 6 R 7 , where R 6 and R 7 are identical or are different and are hydrogen or optionally substituted (-C 3 ) alkyl, generally selectively on adenosine A2b receptors.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für (Cι-C4)-Alkyl steht, das durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, wirken andererseits im allgemeinen selektiv an Adenosin-Al -Rezeptoren.On the other hand, compounds of the general formula (I) in which R represents (C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by one or more hydroxyl groups generally act selectively on adenosine-Al receptors.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für (d-C )-Alkyl steht, das durch Imidazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl substituiert ist, wirken wiederum im allgemeinen selektiv an Adenosin-Al- und Adenosin- A2b-Rezeptoren.Compounds of the general formula (I), in which R represents (d-C) -alkyl which is substituted by imidazolyl or optionally substituted benzyl, in turn generally act selectively on adenosine-Al and adenosine A2b receptors.
Diese Rezeptorselektivität kann bestimmt werden durch die biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP in Zellen, die spezifisch nur einen Subtyp der Adenosinrezeptoren exprimieren. Im Falle von Agonisten wird dabei ein Anstieg des intrazellulären cAMP-Gehaltes, im Falle von Antagonisten eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehaltes nach Vorstimulation mit Adenosin oder Adenosin ähnlichen Substanzen beobachtet (siehe Druckschriften B. Kuli, G. Arslan, C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B.B. Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol, 57 (1999) Seiten 65-75; und S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacol, 119 (1996) Seiten 1286-90, deren jeweilige Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist).This receptor selectivity can be determined by the biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP in cells which specifically express only a subtype of the adenosine receptors. In the case of agonists, an increase in the intracellular cAMP content is observed, in the case of antagonists a decrease in the intracellular cAMP content after pre-stimulation with adenosine or adenosine-like substances (see B. Kuli, G. Arslan, C. Nilsson, C Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, BB Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol, 57 (1999) pages 65-75; and SP Alexander, J. Cooper, J. Shine, SJ Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacol, 119 (1996) pages 1286-90, the respective disclosures of which are hereby incorporated by reference).
Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von selektiven Adenosin-Rezeptorliganden, insbesondere von selektiven Adenosin-Al-,The present invention therefore also relates to the use of selective adenosine receptor ligands, in particular of selective adenosine Al,
Adenosin-A2a- und/oder Adenosin-A2b-Rezeptorliganden, zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, so z.B. insbesondere Erkrankungen des Herzkreislaufsystems (kardiovaskulären Erkrankungen); Erkrankungen des Urogenitalbe- reichs; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; neuro- degenerativen Erkrankungen; Erkrankungen der Atemwege; Leberfibrose, Leberzirrhose; Krebs; und schließlich Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, wobei bezüglich der einzelnen Indikationsgebiete auch auf die obigen Ausführungen verwiesen wird.Adenosine A2a and / or adenosine A2b receptor ligands, for the manufacture of medicaments and pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of diseases, e.g. in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases); Diseases of the genitourinary system; inflammatory and neuroinflammatory diseases; neurodegenerative diseases; Respiratory diseases; Liver fibrosis, cirrhosis; Cancer; and finally diabetes, in particular diabetes mellitus, reference being made to the above explanations regarding the individual indication areas.
So eignen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die selektiv an Adenosin- Al -Rezeptoren binden, bevorzugt zur Myokard-Protektion und zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Tachykardien, Vorhof- Arrhythmien, der Herzinsuffizienz, von akutem Nierenversagen, Diabetes sowie von Schmerzzuständen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die selektiv an Adenosin-A2a-Rezeptoren binden, sind andererseits bevorzugt zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thrombo-emboli- schen Erkrankungen, von neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson sowie zur Wundheilung geeignet. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die selektiv an Adenosin-A2b-Rezeptoren binden, wiederum eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und/oder Therapie der Leberfibrose, des Herzinfarkts, von neuroinflammatorischen Erkrankungen, der Alzheimer-Erkrankung, von urogenitaler Inkontinenz sowie von Atemwegserkrankungen wie beispielsweise Asthma und chronischer Bronchitis.Thus, compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine-A1 receptors are preferred, preferably for myocardial protection and for the prophylaxis and / or treatment of tachycardias, atrial arrhythmias, heart failure, acute kidney failure, diabetes and pain. Compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine A2a receptors are, on the other hand, preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of thrombo-embolic diseases, of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and for wound healing. Compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine A2b receptors are in turn preferably suitable for the prophylaxis and / or therapy of liver fibrosis, heart attack, neuroinflammatory diseases, Alzheimer's disease, urogenital incontinence and respiratory diseases such as for example asthma and chronic bronchitis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens einen selektiven Adenosin- und/oder Adenosin-A2b-Rezeptorliganden, vorzugsweise mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), zusammen mit einem oder mehreren pharmakolo- gisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.The present invention therefore furthermore relates to pharmaceuticals and pharmaceutical compositions which comprise at least one selective adenosine and / or adenosine A2b receptor ligands, preferably at least one compound of the general formula (I), together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for the aforementioned purposes.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.For the application of the compounds of the general formula (I), all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, rectal or external, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally. In parenteral administration, intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot. Oral application is very particularly preferred.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe,The active ingredients can be administered alone or in the form of preparations. For oral application, suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.Emulsions, suspensions and solutions. The active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved. In general, the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight. In particular, the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, i.e. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.For this purpose, the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B.Examples of auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).Ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural Liche or synthetic rock powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium sulfate).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral administration, tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like. Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler ApplikationIn general, it has proven to be advantageous for parenteral administration
Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10.000 μg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1.000 μg/kg, insbesondere etwa 1 μg/kg bis etwa 100 μg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg, insbe- sondere etwa 1 bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht.To administer amounts of about 0.1 to about 10,000 μg / kg, preferably about 1 to about 1,000 μg / kg, in particular about 1 μg / kg to about 100 μg / kg body weight, in order to achieve effective results. In the case of oral administration, the amount is approximately 0.1 to approximately 10 mg / kg, preferably approximately 0.5 to approximately 5 mg / kg, in particular approximately 1 to approximately 4 mg / kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikations weg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned, depending on body weight, application route, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application takes place.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken, sondern nur helfen sollen, die Erfindung besser zu verstehen. A. Bewertung der physiologischen WirksamkeitThe present invention is illustrated by the following examples, which, however, in no way limit the invention, but are only intended to help better understand the invention. A. Assessment of physiological effectiveness
I. Nachweis der kardiovaskulären Wirkung Langendorff-Herz der Ratte:I. Evidence of the Cardiovascular Effect Langendorff Heart of the Rat:
Narkotisierten Ratten wird nach Eröffnung des Brustkorbes das Herz schnell entnommen und in eine konventionelle Langendorff- Apparatur eingeführt. Die Koronararterien werden volumenkonstant (10 ml/min) perfundiert und der dabei auftretende Perfusionsdruck wird über einen entsprechenden Druckauf- nehmer registriert. Eine Abnahme des Perfusionsdrucks in dieser Anordnung entspricht einer Relaxation der Koronararterien. Gleichzeitig wird über einen in die linke Herzkammer eingeführten Ballon und einen weiteren Druckaufheh- mer der Druck gemessen, der vom Herzen während jeder Kontraktion entwickelt wird. Die Frequenz des isoliert schlagenden Herzens wird rechne- risch aus der Anzahl der Kontraktionen pro Zeiteinheit ermittelt.After the chest is opened, anesthetized rats have their hearts quickly removed and inserted into a conventional Langendorff apparatus. The coronary arteries are perfused at a constant volume (10 ml / min) and the resulting perfusion pressure is registered via a corresponding pressure transducer. A decrease in the perfusion pressure in this arrangement corresponds to a relaxation of the coronary arteries. At the same time, the pressure that is developed by the heart during each contraction is measured via a balloon inserted into the left ventricle and another pressure transducer. The frequency of the isolated beating heart is calculated from the number of contractions per unit of time.
In dieser Versuchsanordnung wurden folgende Werte für den koronaren Perfusionsdruck erhalten (der prozentual angegebene Wert bezieht sich auf die prozentuale Absenkung des koronaren Perfusionsdruckes bei der jeweiligen Konzentration): The following values were obtained for the coronary perfusion pressure in this experimental arrangement (the percentage value relates to the percentage reduction in the coronary perfusion pressure at the respective concentration):
Die getesteten Substanzen hatten in den angegebenen Konzentrationen weder eine Wirkung auf den während der Kontraktion entwickelten Druck in der linken Herzkammer noch auf die Herzfrequenz. Dadurch konnte gezeigt werden, dass die Substanzen selektiv nur auf die Koronardurchblutung wirken. II. Nachweis der Rezeptorselektivität (Adenosin-Al-, A2a-, A2b- und A3- Rezeptorselektivität)The substances tested, in the concentrations indicated, had neither an effect on the pressure in the left ventricle developed during the contraction nor on the heart rate. This showed that the substances only act selectively on the coronary blood flow. II. Detection of Receptor Selectivity (Adenosine Al, A2a, A2b and A3 Receptor Selectivity)
Zellen der permanenten Linie CHO (Chinese Hamster Ovary) wurden stabil mit der cDNA für die Adenosin-Rezeptor-Subtypen AI, A2a, A2b und A3 transfiziert. DieCells of the CHO (Chinese Hamster Ovary) permanent line were stably transfected with the cDNA for the adenosine receptor subtypes AI, A2a, A2b and A3. The
Bindung der Substanzen an die A2a- oder A2b-Rezeptorsubtypen wurde bestimmt durch Messung des intrazellulären cAMP-Gehaltes in diesen Zellen mit einem konventionellen radioimmunologischen Assay (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutschland).Binding of the substances to the A2a or A2b receptor subtypes was determined by measuring the intracellular cAMP content in these cells using a conventional radioimmunological assay (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Germany).
Im Falle der Wirkung der Substanzen als Agonisten kommt es als Ausdruck der Bindung der Substanzen zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP-Gehaltes. Als Referenzverbindung diente in diesen Experimenten die Adenosin-analoge Verbindung NECA (5-N-Ethylcarboxamido-adenosin), die nicht selektiv, aber mit hoher Affinität an alle Adenosin-Rezeptor-Subtypen bindet und eine agonistische Wirkung besitztIf the substances act as agonists, an expression of the binding of the substances leads to an increase in the intracellular cAMP content. The reference compound used in these experiments was the adenosine-analogue compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which does not bind selectively but with high affinity to all adenosine receptor subtypes and has an agonistic effect
(Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, Kuli, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9).(Klotz, KN, Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, Kuli, B., Fredholm, BB, Lohse, MJ, Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9).
Die Adenosin-Rezeptoren AI und A3 sind an ein Gi-Protein gekoppelt, d.h. eine Stimulation dieser Rezeptoren führt zu einer Inhibition der Adenylatcyclase und somit zu einer Senkung des intrazellulären cAMP-Spiegels. Zur Identifizierung von A1/A3 -Rezeptor- Agonisten wird die Adenylatcyclase mit Forskolin stimuliert. Eine zusätzliche Stimulation der A1/A3 -Rezeptoren hemmt jedoch die Adenylatcyclase, so dass Al/A3-Rezeptor-Agonisten über einen vergleichsweise geringen Gehalt der Zelle an cAMP detektiert werden können.The adenosine receptors AI and A3 are coupled to a Gi protein, i.e. stimulation of these receptors leads to an inhibition of adenylate cyclase and thus to a lowering of the intracellular cAMP level. To identify A1 / A3 receptor agonists, the adenylate cyclase is stimulated with forskolin. However, additional stimulation of the A1 / A3 receptors inhibits adenylate cyclase, so that Al / A3 receptor agonists can be detected via a comparatively low level of cAMP in the cell.
Für den Nachweis einer antagonistischen Wirkung an Adenosin-Rezeptoren wurden die mit dem entsprechenden Rezeptor transfizierten, rekombinanten Zellen mitFor the detection of an antagonistic effect on adenosine receptors, the recombinant cells transfected with the corresponding receptor were used
NECA vorstimuliert und die Wirkung der Substanzen auf eine Reduktion des intra- zellulären cAMP-Gehalts durch diese Vorstimulation untersucht. Als Referenzverbindung diente in diesen Experimenten XAC (xanthine amine congener), die nicht selektiv, aber mit hoher Affinität an alle Adenosinrezeptor-Subtypen bindet und eine antagonistische Wirkung besitzt (Müller, C.E., Stein, B., Adenosine receptor anta- gonists: structures and potential therapeutic applications, Current PharmaceuticalNECA pre-stimulated and the effect of the substances on a reduction of the intra- cellular cAMP content was investigated by this pre-stimulation. In these experiments, XAC (xanthine amine congener) served as the reference compound, which does not bind selectively but with high affinity to all adenosine receptor subtypes and has an antagonistic effect (Müller, CE, Stein, B., Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical
Design, 2 (1996), 501-530).Design, 2 (1996), 501-530).
In den nachstehenden Experimenten wurde der intrazelluläre cAMP-Gehalt in CHO- Zellen, die mit der cDNA für den A2b-Rezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Angegeben ist die prozentuale cAMP -Konzentration in allen Zellen einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte bezogen auf den Kontrollwert ohne Substanzeinwirkung: In the experiments below, the intracellular cAMP content in CHO cells that were transfected with the cDNA for the A2b receptor was determined. The percentage cAMP concentration in all cells in a well of a microtiter plate is given, based on the control value without exposure to the substance:
Die Wirkung aller Substanzen konnte in diesen Experimenten durch den unselektiven, aber für Adenosin-Rezeptoren hochspezifischen Antagonisten XAC blockiert werden. In den folgenden Experimenten wurde der intrazelluläre cAMP-Gehalt in CHO- Zellen, die mit der cDNA für den A2a-Rezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Angegeben ist die prozentuale cAMP-Konzentration in allen Zellen einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte bezogen auf den Kontrollwert ohne Substanzeinwirkung: The effect of all substances could be blocked in these experiments by the unselective antagonist XAC, which is highly specific for adenosine receptors. In the following experiments, the intracellular cAMP content in CHO cells that were transfected with the cDNA for the A2a receptor was determined. The percentage cAMP concentration in all cells in a well of a microtiter plate is given, based on the control value without exposure to the substance:
Die Wirkung aller Substanzen konnte in diesen Experimenten durch den unselektiven, aber für Adenosin-Rezeptoren hochspezifischen Antagonisten XAC blockiert werden. In den folgenden Experimenten wurde der intrazelluläre cAMP-Gehalt in CHO- Zellen, die mit der cDNA für den AI -Rezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Angegeben ist die prozentuale cAMP -Konzentration in allen Zellen einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte bezogen auf den Kontrollwert ohne Substanzeinwirkung, aber nach Vorstimulation mit 1 μM Forskolin für 15 min (der cAMP-Gehalt ohne Forskolin- Vorstimulation beträgt bei diesen Messungen 18%):The effect of all substances could be blocked in these experiments by the unselective antagonist XAC, which is highly specific for adenosine receptors. In the following experiments, the intracellular cAMP content in CHO cells that were transfected with the cDNA for the AI receptor was determined. The percentage cAMP concentration in all cells of a well of a microtiter plate is given based on the control value without exposure to the substance, but after pre-stimulation with 1 μM forskolin for 15 min (the cAMP content without forskolin pre-stimulation is 18% in these measurements):
Die Verbindung aus Beispiel A 1 besitzt somit eine deutliche agonistische Wirkung an Zellen, die den Adenosinrezeptor A2b exprimieren, und nahezu keine Wirkung anThe compound from Example A 1 thus has a clear agonistic effect on cells which express the adenosine receptor A2b and has almost no effect
Zellen mit dem A2a-Rezeptor. Die Verbindungen aus Beispiel A 43 und A 104 haben dagegen eine deutliche agonistische Wirkung an Zellen mit dem AI-Rezeptor, nahezu keine Wirkung an Zellen mit A2a-Rezeptoren und eine deutlich schwächere Wirkung an Zellen mit dem A2b-Rezeptor und stellen somit selektive Adenosin-Al - Rezeptoragonisten dar. Die Verbindung aus Beispiel A 379 andererseits zeigt eine deutliche agonistische Wirkung an Zellen mit dem A2b-Rezeptor, nahezu keine Wirkung an Zellen mit A2a-Rezeptoren und eine vergleichsweise schwächere Wirkung an Zellen mit dem AI -Rezeptor und ist somit ein selektiver Adenosin- A2b- Rezeptoragonist. Cells with the A2a receptor. The compounds from Examples A 43 and A 104, on the other hand, have a pronounced agonistic effect on cells with the AI receptor, almost no effect on cells with A2a receptors and a significantly weaker effect on cells with the A2b receptor and thus provide selective adenosine Al receptor agonists. The compound from Example A 379 on the other hand shows one significant agonistic effect on cells with the A2b receptor, almost no effect on cells with A2a receptors and a comparatively weaker effect on cells with the AI receptor and is therefore a selective adenosine A2b receptor agonist.
B. SynthesebeispieleB. Synthesis Examples
Beispiel 1example 1
2-f[6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenvπ-2-pyridinyllsulfanyl}-N-methyl- acetamid2-f [6-Amino-3,5-dicvano-4- (4-hydroxyphenphen-2-pyridinyllsulfanyl} -N-methyl-acetamide
53,6 mg (0,2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo- nitril und 45,6 mg (0,3 mmol) N-Methylbromacetamid werden in 0,5 ml Dimethylformamid (DMF) zusammen mit 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (DC) (CH2Cl2/CH3OH 10:1) zeigt eine vollständige Umsetzung. Das Ganze wird mit Wasser und Essigester (EE) verdünnt, die EE-Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.53.6 mg (0.2 mmol) of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile and 45.6 mg (0.3 mmol) of N-methylbromoacetamide are added in 0 , 5 ml of dimethylformamide (DMF) together with 33.6 mg (0.4 mmol) of NaHCO 3 for 4 hours at room temperature (RT). Thin layer chromatography (TLC) (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 10: 1) shows that the reaction is complete. The whole is diluted with water and ethyl acetate (EA), the EA phase is dried with MgSO 4 and evaporated in vacuo. The residue crystallizes from methanol.
Ausbeute: 45 mg ( 66,3 % d.Th.), weiße Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 339, gefunden [M+H] =340.3 Beispiel 2Yield: 45 mg (66.3% of theory), white crystals. Mass spectrum: Molar mass searched: 339, found [M + H] = 340.3 Example 2
2-{[6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenylV2-pyridinyl1sulfanyl}-N,N- diethvlacetamid2 - {[6-Amino-3,5-dicvano-4- (4-hydroxyphenylV2-pyridinyl1sulfanyl} -N, N-diethvlacetamide
53,6 mg (0,2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo- nitril und 58,2 mg (0,3 mmol) N,N-Diethylbromacetamid werden in 0,5 ml DMF zusammen mit 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei RT gerührt. Die DC- Kontrolle (CH2Cl2/CH3OH 10:1) zeigt vollständige Umsetzung. Das Ganze wird mit Wasser und Essigester verdünnt, die EE-Phase mit MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol. Ausbeute: 50 mg ( 65,5 % d.Th.), weiße Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 381, gefunden [M+H]+=382 53.6 mg (0.2 mmol) of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile and 58.2 mg (0.3 mmol) of N, N-diethylbromoacetamide in 0.5 ml DMF together with 33.6 mg (0.4 mmol) NaHCO 3 at RT for 4 hours. The TLC control (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 10: 1) shows complete conversion. The whole is diluted with water and ethyl acetate, the EA phase is dried with MgS0 4 and evaporated in vacuo. The residue crystallizes from methanol. Yield: 50 mg (65.5% of theory), white crystals. Mass spectrum: Molar mass searched: 381, found [M + H] + = 382
Beispiel 3Example 3
2-{f6-Amino-3.5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenvI)-2-pyridinvIlsulfanv -N- ethvlacetamid2- {f6-Amino-3.5-dicvano-4- (4-hvdroxyphenvI) -2-pyridinevilsulfanv -N-ethvlacetamide
0,76 g (2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril und 0,5 g (3 mmol) N-Ethylbromacetamid werden in 5 ml DMF zusammen mit 0,34 g (4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert, die Essigester-Phase mit MgSO4 getrocknet und im0.76 g (2 mmol) of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile and 0.5 g (3 mmol) of N-ethylbromoacetamide are added in 5 ml of DMF together with 0. 34 g (4 mmol) NaHCO 3 stirred at RT for 4 hours. After dilution with water, the mixture is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate phase is dried with MgSO 4 and in
Vakuum eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wird mit Methanol verrührt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,49 g (69,5 % d.Th..), Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M+H]+=:354.2 Evaporated vacuum. The solid evaporation residue is stirred with methanol. The crystals are filtered off and dried in vacuo. Yield: 0.49 g (69.5% of theory), crystals. Mass spectrum: Molar mass sought: 353, found [M + H] + =: 354.2
Beispiel 4Example 4
2-Amino-6-K2-aminoethyl)sulfanyll-4-(4-hvdroxyphenyl)-3,5-pyridinedicarbo- nitril2-amino-6-K2-aminoethyl) sulfanyll-4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile
268 mg (1 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril, 105 mg (1 mmol) 2-Bromethylamin-Hydrobromid und 168 mg (2 mmol) NaHCO3 werden in 1 ml DMF 1 Stunde gerührt. Das Ganze wird mit einigen Millilitern 1 N268 mg (1 mmol) of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile, 105 mg (1 mmol) of 2-bromoethylamine hydrobromide and 168 mg (2 mmol) of NaHCO 3 are added 1 ml of DMF stirred for 1 hour. The whole is with a few milliliters 1 N
HC1 verdünnt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 200 mg (64,2 % d.Th.), gelbe Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 311, gefunden [M+H] =312 Diluted HC1. The crystals are filtered off and dried in vacuo. Yield: 200 mg (64.2% of theory), yellow crystals. Mass spectrum: Molar mass searched: 311, found [M + H] = 312
Beispiel 5Example 5
N-(2- 6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenvπ-2-pyridinyllsulfanyl}ethvπ- acetamidN- (2- 6-Amino-3,5-dicvano-4- (4-hydroxyvdyphenvπ-2-pyridinyllsulfanyl} ethvπ-acetamide
60 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril und 30 mg (0,3 mmol) N-Acetylimidazol werden in 0,5 ml DMF 1 Stunde bei RT gerührt. Langsam wird Wasser zugetropft, nach Entstehen einer leichten Trübung kristallisiert das Rohprodukt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 53 mg gelbe Kristalle. Die Kristalle werden in 1 ml CH2Cl2/CH3OH l:l-Gemisch gelöst und mit einigen Tropfen konzentriertem Ammoniak versetzt (Entfernung von diacyliertem Nebenprodukt). Es wird 5 Stunden bei RT gerührt. Beim Einengen der Reaktionslösung kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen.60 mg (0.2 mmol) 2-amino-6 - [(2-aminoethyl) sulfanyl] -4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile and 30 mg (0.3 mmol) N-acetylimidazole are in 0.5 ml DMF stirred at RT for 1 hour. Water is slowly added dropwise, after a slight turbidity has formed, the crude product crystallizes out. It is suctioned off, washed with water and dried in vacuo. 53 mg of yellow crystals are obtained. The crystals are dissolved in 1 ml of CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 1: 1 mixture and a few drops of concentrated ammonia are added (removal of diacylated by-product). The mixture is stirred at RT for 5 hours. When the reaction solution is concentrated, the product crystallizes out. It is suctioned off and washed with methanol.
Ausbeute: 37 mg (52,3 % d.Th.), nahezu weiße Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M+H]+=354 Beispiel 6Yield: 37 mg (52.3% of theory), almost white crystals. Mass spectrum: Molar mass sought: 353, found [M + H] + = 354 Example 6
2-{f6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenyl)-2-pyridinvnsulfanyl)methyl- carbamat2- {f6-Amino-3,5-dicvano-4- (4-hydroxyphenyl) -2-pyridinesulfanyl) methyl carbamate
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspen- diert und auf -20 bis -25 °C gekühlt. 30,3 mg (0,3 mmol) Triethylamin und 28,3 mg31.1 mg (0.1 mmol) of 2-amino-6 - [(2-aminoethyl) sulfanyl] -4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile are suspended in 1 to 2 ml of dichloromethane under argon at RT - dated and cooled to -20 to -25 ° C. 30.3 mg (0.3 mmol) triethylamine and 28.3 mg
(0,3 mmol) Chlorameisensäuremethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben.(0.3 mmol) methyl chloroformate are added at this temperature.
Es wird 30 Minuten bei -20 °C nachgerührt, dann lässt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0 °C kommen. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, mit 4 ml einer 2molaren NH3-Lösung in Methanol versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 μl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt.The mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, then the mixture is allowed to come to 0 ° C within 1 hour. The mixture is concentrated in vacuo, mixed with 4 ml of a 2 molar NH 3 solution in methanol and stirred at RT for 1 hour. The mixture is then concentrated, dissolved in 600 μl DMSO and purified by preparative HPLC.
HPLC-Bedingungen:HPLC conditions:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mmColumn: GROM-SIL 120 ODS 4 U 5μ 50 X 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nmGuard column: GROM-SIL ODS 4 U 15μ 10 X 20 mm Wavelength: 220 nm
Flussrate: 25 ml/minFlow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureGradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid B = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ; 8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 600 μl DMSO-Lösung Ausbeute: 21,7 mg (58,7 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 369, gefunden [M+H]+=370.10 min: 10% A; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A; 8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A Injection volume: 600 μl DMSO solution Yield: 21.7 mg (58.7% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 369, found [M + H] + = 370.1
Beispiel 7Example 7
2-{[6-Amino-3.5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenyl)-2-pyridinyllsulfanyl)ethyl- carbamat2 - {[6-Amino-3,5-dicvano-4- (4-hydroxyphenyl) -2-pyridinyllsulfanyl) ethyl carbamate
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspendiert und auf -20 bis -25°C gekühlt. 30,3 mg (0,3 mmol) Triethylamin und 32,6 mg (0,3 mmol) Chlorameisensäureethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -20°C nachgerührt, dann lässt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0 °C kommen. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, mit 4 ml einer 31.1 mg (0.1 mmol) of 2-amino-6 - [(2-aminoethyl) sulfanyl] -4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile are suspended in 1 to 2 ml of dichloromethane under argon at RT and cooled to -20 to -25 ° C. 30.3 mg (0.3 mmol) of triethylamine and 32.6 mg (0.3 mmol) of ethyl chloroformate are added at this temperature. The mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, then the mixture is allowed to come to 0 ° C within 1 hour. The mixture is concentrated in vacuo, with 4 ml of one
2molaren NH3-Lösung in Methanol versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 μl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. HPLC-Bedingungen: Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm2 molar NH 3 solution in methanol was added and the mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture is then concentrated, dissolved in 600 μl DMSO and purified by preparative HPLC. HPLC conditions: Column: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Guard column: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm
Wellenlänge: 220 nm Flussrate: 25 ml/minWavelength: 220 nm Flow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure 0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ; 8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 600 μl DMSO-Lösung Ausbeute: 20,5 mg (53,5 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 383, gefunden [M+H]+=384.2Gradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid B = water + 0.1% trifluoroacetic acid 0 min: 10% A; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A; 8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A injection volume: 600 μl DMSO solution Yield: 20.5 mg (53.5% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 383, found [M + H] + = 384.2
Beispiel 8Example 8
4-[2-Amino-3,5-dicvano-6-({2-[(methoxycarbonvI aminolethyl)sulfanyl)-4-pyri- dinyllphenyl-methylcarbonat4- [2-Amino-3,5-dicvano-6 - ({2 - [(methoxycarbonvI aminolethyl) sulfanyl) -4-pyridinyllphenyl methyl carbonate
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspendiert und auf -20 bis -25°C gekühlt. 10,1 mg (0,1 mmol) Triethylamin und 9,4 mg (0,1 mmol) Chlorameisensäuremethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -20°C nachgerührt, dann lässt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0 °C kommen. Dann wird der Ansatz eingeengt in 600 μl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. HPLC-Bedingungen:31.1 mg (0.1 mmol) of 2-amino-6 - [(2-aminoethyl) sulfanyl] -4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile are suspended in 1 to 2 ml of dichloromethane under argon at RT and cooled to -20 to -25 ° C. 10.1 mg (0.1 mmol) triethylamine and 9.4 mg (0.1 mmol) methyl chloroformate are added at this temperature. The mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, then the mixture is allowed to come to 0 ° C within 1 hour. The mixture is then concentrated in 600 μl of DMSO and purified by preparative HPLC. HPLC conditions:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nm Flussrate: 25 ml/minColumn: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Guard column: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wavelength: 220 nm Flow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure 0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ;Gradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid B = water + 0.1% trifluoroacetic acid 0 min: 10% A; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 600 μl DMSO-Lösung Ausbeute: 1 1,2 mg (26,2 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 427, gefunden [M+H] = 428.28.1 min. 10% A; 9 min. 10% A injection volume: 600 μl DMSO solution Yield: 1 1.2 mg (26.2% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 427, found [M + H] = 428.2
Beispiel 9Example 9
4-f2-Amino-3,5-dicvano-6-({2-f(methoxycarbonvπamino]ethyl)sulfanvπ-4-pyri- dinyllphenyl-ethylcarbonat4-f2-Amino-3,5-dicvano-6 - ({2-f (methoxycarbonvπamino] ethyl) sulfanvπ-4-pyridinyllphenyl-ethyl carbonate
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspendiert und auf -20 bis -25 °C gekühlt. 10,1 mg (0,1 mmol) Triethylamin und 10,9 mg (0,1 mmol) Chlorameisensäureethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben.31.1 mg (0.1 mmol) of 2-amino-6 - [(2-aminoethyl) sulfanyl] -4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile are suspended in 1 to 2 ml of dichloromethane under argon at RT and cooled to -20 to -25 ° C. 10.1 mg (0.1 mmol) triethylamine and 10.9 mg (0.1 mmol) ethyl chloroformate are added at this temperature.
Es wird 30 Minuten bei -20 °C nachgerührt, dann lässt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0 °C kommen. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 μl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. HPLC-B edingungen: Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mmThe mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, then the mixture is allowed to come to 0 ° C within 1 hour. The mixture is then concentrated, dissolved in 600 μl DMSO and purified by preparative HPLC. HPLC conditions: Column: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nm Flussrate: 25 ml/min Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % TrifluoressigsäureGuard column: GROM-SIL ODS 4 U 15μ 10 X 20 mm Wavelength: 220 nm Flow rate: 25 ml / min Gradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid
B= Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureB = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A0 min: 10% A; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A
8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 600 μl DMSO-Lösung8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A injection volume: 600 μl DMSO solution
Ausbeute: 15,2 mg (33,4 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 455, gefunden [M+H]+= 456.2Yield: 15.2 mg (33.4% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 455, found [M + H] + = 456.2
Beispiel 10 N-(2-{[6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenvO-2-pyridinyllsulfanv - ethyl)harnstoffExample 10 N- (2 - {[6-Amino-3,5-dicvano-4- (4-hvdroxyphenvO-2-pyridinyllsulfanv - ethyl) urea
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,91 ml IN HCl suspendiert und mit 8,1 mg (0,1 mmol) Kaliumcyanat versetzt. Nach Zugabe von einigen Tropfen Methanol wird insgesamt 10 Stunde bei 50°C gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser und Ether gewaschen. Ausbeute: 16 mg (45,1 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 354, gefunden [M+H] = 355.1 Beispiel 1131.1 mg (0.1 mmol) 2-amino-6 - [(2-aminoethyl) sulfanyl] -4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile are suspended in 0.91 ml IN HCl and mixed with 8 , 1 mg (0.1 mmol) of potassium cyanate were added. After adding a few drops of methanol, the mixture is stirred at 50 ° C. for a total of 10 hours. The crystals are filtered off and washed with water and ether. Yield: 16 mg (45.1% of theory) Product mass spectrum: Molar mass sought: 354, found [M + H] = 355.1 Example 11
N-(2-([6-Amino-3.5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenyl)-2-pyridinvnsulfanyl)ethyl)-N- (2 - ([6-Amino-3.5-dicvano-4- (4-hydroxyphenyl) -2-pyridinvnsulfanyl) ethyl) -
N'-methvlharnstoffN'-methvlharnstoff
62,2 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,4 ml DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit 11,4 mg (0,2 mmol) Methylisocyanat versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt.62.2 mg (0.2 mmol) 2-amino-6 - [(2-aminoethyl) sulfanyl] -4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile are suspended in 0.4 ml DMF and at room temperature with 11.4 mg (0.2 mmol) of methyl isocyanate were added. The mixture is stirred overnight, filtered and purified by preparative HPLC.
HPLC-Bedingungen:HPLC conditions:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nm Flussrate: 25 ml/minColumn: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Guard column: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wavelength: 220 nm Flow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % TrifluoressigsäureGradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid
B= Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureB = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ;0 min: 10% A; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A injection volume: 400 μl DMF solution
Ausbeute: 45,9 mg (62,3 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 368, gefunden [M+H] =369.2 Beispiel 12Yield: 45.9 mg (62.3% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 368, found [M + H] = 369.2 Example 12
N-(2-{[6-Amino-3.5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenyl)-2-pyridinvHsulfanyl}ethyl)-N- (2 - {[6-Amino-3.5-dicvano-4- (4-hydroxyphenyl) -2-pyridinvHsulfanyl} ethyl) -
N'-methvlharnstoffN'-methvlharnstoff
62,2 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,4 ml DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit 14,2 mg (0,2 mmol) Ethylisocyanat versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt.62.2 mg (0.2 mmol) 2-amino-6 - [(2-aminoethyl) sulfanyl] -4- (4-hydroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile are suspended in 0.4 ml DMF and at room temperature with 14.2 mg (0.2 mmol) of ethyl isocyanate were added. The mixture is stirred overnight, filtered and purified by preparative HPLC.
HPLC -Bedingungen:HPLC conditions:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mmColumn: GROM-SIL 120 ODS 4 U 5μ 50 X 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nmGuard column: GROM-SIL ODS 4 U 15μ 10 X 20 mm Wavelength: 220 nm
Flussrate: 25 ml/minFlow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureGradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid B = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ; 8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A0 min: 10% A; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A; 8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 μl DMF-LösungInjection volume: 400 μl DMF solution
Ausbeute: 37,6 mg (49,2 % d.Th.) ProduktYield: 37.6 mg (49.2% of theory) of product
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 382, gefunden [M+H]+=383.2 Beispiel 13Mass spectrum: Molar mass searched: 382, found [M + H] + = 383.2 Example 13
3,5-Dicvano-4-(3,5-dichlor-4-hvdroxyphenyl)-2-carbamoylmethyl-6-amino- pyridin3,5-dicvano-4- (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) -2-carbamoylmethyl-6-aminopyridine
337,2 mg (1 mmol) 2-Amino-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyri- dindicarbonitril und 207 mg (1,5 mmol) Bromacetamid werden in 4 ml DMF gelöst, mit 336 mg (4 mmol) NaHCO versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 1 N337.2 mg (1 mmol) of 2-amino-4- (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile and 207 mg (1.5 mmol) of bromoacetamide are obtained in 4 ml of DMF dissolved, mixed with 336 mg (4 mmol) of NaHCO and stirred at RT for 8 hours. It is diluted with water and washed with ethyl acetate. The aqueous phase is with 1 N
HCl angesäuert, die entstandene Kristalle abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 180 mg (45,7 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 393, gefunden [M+H]+=394.1 HCl acidified, the crystals formed are suction filtered and dried. Yield: 180 mg (45.7% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 393, found [M + H] + = 394.1
Beispiel 14Example 14
2-f(6-Amino-3,5-dicvano-4-{4-f(4-methylpiperazino,sulfonyl.phenyl|-2-pyri- dinvPsulfanyll acetamid2-f (6-Amino-3,5-dicvano-4- {4-f (4-methylpiperazino, sulfonyl.phenyl | -2-pyridine-Psulfanyll acetamide
84 mg (0,163 mmol) 2-Amino-4-{4-[(4-methylpiperazino)sulfonyl]phenyl}-6- sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 53,3 mg (0,244 mmol) Bromacetamid und 54,7 mg (0,65 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative84 mg (0.163 mmol) of 2-amino-4- {4 - [(4-methylpiperazino) sulfonyl] phenyl} -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile-N-methylmorpholinium salt together with 53.3 mg (0.244 mmol) Bromoacetamide and 54.7 mg (0.65 mmol) NaHCO 3 in 0.5 ml DMF stirred overnight. After filtration, the reaction solution is preparative
HPLC vorgereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Ausbeute: 14 mg (18,2 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 471, gefunden [M+H]+=472.1 Pre-cleaned HPLC. The isolated fraction is evaporated again in vacuo, the residue is purified by preparative thin layer chromatography. Yield: 14 mg (18.2% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 471, found [M + H] + = 472.1
Beispiel 15Example 15
2-(|6-Amino-3,5-dicvano-4-f4-(piperidinosulfonyl)phenyll-2-pyridinvU- sulfanvQacetamid2- (| 6-Amino-3,5-dicvano-4-f4- (piperidinosulfonyl) phenyl-2-pyridinevU-sulfanvQetetamide
82 mg (0,164 mmol) 2-Amino-4- {4-( piperidinosulfonyl)phenyl}-6-sulfanyl-3,5- pyridindicarbonitril-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 53,5 mg82 mg (0.164 mmol) of 2-amino-4- {4- (piperidinosulfonyl) phenyl} -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile-N-methylmorpholinium salt together with 53.5 mg
(0,246 mmol) Bromacetamid und 55 mg (0,65 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.(0.246 mmol) bromoacetamide and 55 mg (0.65 mmol) NaHCO 3 in 0.5 ml DMF stirred overnight. After filtration, the reaction solution is purified by preparative HPLC.
HPLC -Bedingungen:HPLC conditions:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mmColumn: GROM-SIL 120 ODS 4 U 5 μ 50 x 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Wellenlänge: 220 mmGuard column: GROM-SIL ODS 4 U 15 μ 10 x 20 mm Wavelength: 220 mm
Flussrate: 25 ml/minFlow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B = Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureGradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid B = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10 %; 1,75 Min. 10 % A; 5,5 Min. 90 % A; 8 Min. 90 % A; 8,1 Min. 10 % A; 9 Min. 10 % A0 min: 10%; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A; 8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 μl DMF-LösungInjection volume: 400 μl DMF solution
Ausbeute: 42,8 mg (57,2 % d.Th.) Produkt NMR [400 MHz, DMSO-d6j: 1,4 m (2H), 1,6 m (4H), 3,0 tr (4H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 s (1H), 7,8 d (2H), 7,9 d (2H), 8,1 s breit (2H)Yield: 42.8 mg (57.2% of theory) of product NMR [400 MHz, DMSO-d 6 j: 1.4 m (2H), 1.6 m (4H), 3.0 tr (4H), 3.9 s (2H), 7.25 s (1H) , 7.5 s (1H), 7.8 d (2H), 7.9 d (2H), 8.1 s wide (2H)
Beispiel 16Example 16
2-({6-Amino-3,5-dicvano-4-f4-(morpholinosulfonyl)phenyll-2-pyridinyl)- sulfanvDacetamid2 - ({6-Amino-3,5-dicvano-4-f4- (morpholinosulfonyl) phenyl-2-pyridinyl) sulfanvDacetamide
90 mg (0,179 mmol) 2-Amino-4- {4-( morpholinosulfonyl)phenyl}-6-sulfanyl-3,5- pyridindicarbonitril-N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 58,5 mg90 mg (0.179 mmol) of 2-amino-4- {4- (morpholinosulfonyl) phenyl} -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile-N-methylmoφholiniumsalz together with 58.5 mg
(0,269 mmol) Bromacetamid und 60 mg (0,71 mmol) NaHC03 in 0,5 ml DMF über(0.269 mmol) bromoacetamide and 60 mg (0.71 mmol) NaHC0 3 in 0.5 ml DMF
Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.Stirred at night. After filtration, the reaction solution is purified by preparative HPLC.
HPLC-B edingungen : Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 x 20 mmHPLC conditions: Column: GROM-SIL 120 ODS 4 U 5μ 50 x 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mmGuard column: GROM-SIL ODS 4 U 15 μ 10 x 20 mm
Wellenlänge: 220 mmWavelength: 220 mm
Flussrate: 25 ml/minFlow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B = Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureGradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid B = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10 %; 1,75 Min. 10 % A; 5,5 Min. 90 % A; 8 Min. 90 % A; 8,1 Min. 10 % A; 9 Min. 10 % A Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung0 min: 10%; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A; 8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A Injection volume: 400 μl DMF solution
Ausbeute: 43,7 mg (53,2 % d.Th.) ProduktYield: 43.7 mg (53.2% of theory) of product
NMR[400 MHz, DMSO-d6]: 2,9 tr (4H), 3,65 tr (4H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 sNMR [400 MHz, DMSO-d 6 ]: 2.9 tr (4H), 3.65 tr (4H), 3.9 s (2H), 7.25 s (1H), 7.5 s
(1H), 7,85 d (2H), 7,95 d (2H), 8,15 s breit (2H)(1H), 7.85 d (2H), 7.95 d (2H), 8.15 s wide (2H)
Beispiel 17Example 17
2-(4-{2-Amino-6-f(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyll-3,5-dicvano-4-pyridinv - phenoxy)essigsäure2- (4- {2-Amino-6-f (2-amino-2-oxoethyl) sulfanyll-3,5-dicvano-4-pyridinv-phenoxy) acetic acid
135 mg (0,316 mmol) 2-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)phenoxy]- essigsäure-N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 103,3 mg (0,474 mmol) Bromacetamid und 106,1 mg (1,263 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC vorgereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Ausbeute: 14 mg (11,6 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 383, gefunden [M+Na]+=406.2 Beispiel 18135 mg (0.316 mmol) of 2- [4- (2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl) phenoxy] - acetic acid-N-methylmoφholiniumsalz together with 103.3 mg (0.474 mmol) of bromoacetamide and 106.1 mg (1.263 mmol) NaHCO 3 in 0.5 ml DMF stirred overnight. After filtration, the reaction solution is prepurified by preparative HPLC. The isolated fraction is evaporated again in vacuo, the residue is purified by preparative thin layer chromatography. Yield: 14 mg (11.6% of theory) of product mass spectrum: Molar mass sought: 383, found [M + Na] + = 406.2 Example 18
4-{2-Amino-6-K2-amino-2-oxoethyl)sulfanyll-3,5-dicvano-4-pyridinyl)- benzoesäure4- {2-Amino-6-K2-amino-2-oxoethyl) sulfanyll-3,5-dicvano-4-pyridinyl) benzoic acid
72 mg (0,18 mmol) 2-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)benzoesäure- N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 59,2 mg (0,27 mmol) Bromacetamid und 60,9 mg (0,72 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC vorgereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Ausbeute: 11 mg (17,2 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M+H]+=353.9 72 mg (0.18 mmol) of 2- [4- (2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl) benzoic acid - N-methylmoφholiniumsalz together with 59.2 mg (0.27 mmol) Bromoacetamide and 60.9 mg (0.72 mmol) NaHCO 3 in 0.5 ml DMF stirred overnight. After filtration, the reaction solution is prepurified by preparative HPLC. The isolated fraction is evaporated again in vacuo, the residue is purified by preparative thin layer chromatography. Yield: 11 mg (17.2% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 353, found [M + H] + = 353.9
Beispiel 19Example 19
4-{2-Amino-6-f(2-amino-2-oxoethyl sulfanyll-3.5-dicvano-4-pyridinyl}-methyl- benzoat4- {2-Amino-6-f (2-amino-2-oxoethyl sulfanyll-3.5-dicvano-4-pyridinyl} methyl benzoate
89 mg (0,216 mmol) 4-(2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)-benzoesäure- methylester-N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 70,7 mg (0,324 mmol) Bromacetamid und 72,7 mg (0,86mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.89 mg (0.216 mmol) of 4- (2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl) -benzoic acid methyl ester-N-methylmoφholiniumsalz together with 70.7 mg (0.324 mmol) of bromoacetamide and 72, 7 mg (0.86 mmol) NaHCO 3 in 0.5 ml DMF stirred overnight. After filtration, the reaction solution is purified by preparative HPLC.
HPLC-B edingungen :HPLC conditions:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 x 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Wellenlänge: 220 mm Flussrate: 25 ml/minColumn: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 x 20 mm Guard column: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Wavelength: 220 mm Flow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0, 1 % TrifluoressigsäureGradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid
B = Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureB = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10 %; 1,75 Min. 10 % A; 5,5 Min. 90 % A; 8 Min. 90 % A;0 min: 10%; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 Min. 10 % A; 9 Min. 10 % A Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A injection volume: 400 μl DMF solution
Ausbeute: 40,4 mg (50,8 % d.Th.) ProduktYield: 40.4 mg (50.8% of theory) of product
NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 3,9 s (2H), 7,25 s (IH), 7,5 s (IH), 7,7 d (2H), 8,1 d (2H), 8,1 s breit (2H) Beispiel 20NMR [400 MHz, DMSO-d 6 ]: 3.9 s (2H), 7.25 s (IH), 7.5 s (IH), 7.7 d (2H), 8.1 d (2H) , 8.1 s wide (2H) Example 20
2-({4-[4-(Acetylamino)phenyll-6-amino-3,5-dicvano-2-pyridinvUsulfanyl)- acetamid2 - ({4- [4- (Acetylamino) phenyll-6-amino-3,5-dicvano-2-pyridinevUsulfanyl) acetamide
44 mg (0,11 mmol) N-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)phenyl]- acetamid-N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 35 mg (0,16 mmol) Bromacetamid und 36 mg (0,43 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt.44 mg (0.11 mmol) of N- [4- (2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl) phenyl] acetamide-N-methylmoφholiniumsalz together with 35 mg (0.16 mmol ) Bromoacetamide and 36 mg (0.43 mmol) NaHCO 3 in 0.5 ml DMF stirred overnight.
Nach Filtration wurde die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.After filtration, the reaction solution was purified by preparative HPLC.
HPLC -Bedingungen:HPLC conditions:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mmColumn: GROM-SIL 120 ODS 4 U 5 μ 50 x 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Wellenlänge: 220 mmGuard column: GROM-SIL ODS 4 U 15 μ 10 x 20 mm Wavelength: 220 mm
Flussrate: 25 ml/minFlow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B = Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureGradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid B = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10 %; 1,75 Min. 10 % A; 5,5 Min. 90 % A; 8 Min. 90 % A; 8,1 Min. 10 % A; 9 Min. 10 % A0 min: 10%; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A; 8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 μl DMF-LösungInjection volume: 400 μl DMF solution
Ausbeute: 18,3 mg (46,6 % d.Th.) Produkt NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 2,1 s (3H), 3,9 s (2H), 7,25 s (IH), 7,5 d (3H), 7,7 d (2H), 8,0 s breit (2H), 10,25 s (IH)Yield: 18.3 mg (46.6% of theory) of product NMR [400 MHz, DMSO-d 6 ]: 2.1 s (3H), 3.9 s (2H), 7.25 s (IH), 7.5 d (3H), 7.7 d (2H) , 8.0 s wide (2H), 10.25 s (IH)
Beispiel 21 2-Amino-6-[(2-hvdroxyethyl)sulfanyll-4-(4-hvdroxyphenyl)-3,5-pyridindi- carbonitrilExample 21 2-Amino-6 - [(2-hvdroxyethyl) sulfanyll-4- (4-hvdroxyphenyl) -3,5-pyridinedicarbonitrile
26.8 mg (0,1 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo- nitril werden in 0,2 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 20 mg (0,238 mmol) festem Natriumhydrogencarbonat wird eine Lösung 18.74 mg (0,15 mmol) 2- Bromethanol in 0,06 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht geschüttelt und nach Filtration durch präparative HPLC gereinigt. HPLC-Bedingungen:26.8 mg (0.1 mmol) of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6-sulfanyl-3,5-pyridinedicarbonitrile are dissolved in 0.2 ml of dimethylformamide. After adding 20 mg (0.238 mmol) of solid sodium hydrogen carbonate, a solution of 18.74 mg (0.15 mmol) of 2-bromoethanol in 0.06 ml of dimethylformamide is added. The reaction mixture is shaken overnight and, after filtration, purified by preparative HPLC. HPLC conditions:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 X 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 um Flussrate: 25 ml/min Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % TrifluoressigsäureColumn: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 X 20 mm Guard column: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 X 20 mm Wavelength: 220 μm Flow rate: 25 ml / min Gradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid
B= Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureB = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ; 8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 300 μl DMSO-Lösung Retentionszeit: 3.97 Min0 min: 10% A; 1.75 min. 10% A; 5.5 min. 90% A; 8 min. 90% A; 8.1 min. 10% A; 9 min. 10% A injection volume: 300 μl DMSO solution retention time: 3.97 min
Ausbeute: 14,1 mg (45,1 % d.Th.) Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 312, gefunden [M+H]+=313Yield: 14.1 mg (45.1% of theory) Mass spectrum: Molar mass searched: 312, found [M + H] + = 313
Beispiel 22Example 22
1. Stufe:1st stage:
N-[4-(2.2-dicvanovinyl)phenvπacetamidN- [4- (2.2-dicvanovinyl) phenvπacetamid
32,6 g (0,2 Mol) 4-Acetaminobenzaldehyd und 13,74 g (0,208 Mol) Malononitril werden in 140 ml Ethanol vorgelegt und mit 24 Tropfen Piperidin versetzt. 30 min. wird unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und getrocknet.32.6 g (0.2 mol) of 4-acetaminobenzaldehyde and 13.74 g (0.208 mol) of malononitrile are placed in 140 ml of ethanol and 24 drops of piperidine are added. 30 min. is stirred under reflux. After cooling, the crystals are suctioned off and dried.
Ausbeute: 38,6 g (90,6 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 211 , gefunden [M+H]+ = 212Yield: 38.6 g (90.6% of theory) of product mass spectrum: Molar mass sought: 211, found [M + H] + = 212
2. Stufe N-(4-f2-amino-3,5-dicvano-6-(phenylsulfanyl)-4-pyridinyllphenyl)acetamidStep 2 N- (4-f2-amino-3,5-dicvano-6- (phenylsulfanyl) -4-pyridinyllphenyl) acetamide
19 g (0,09 Mol) N-[4-(2,2-dicyanovinyl)phenyl]acetamid, 5,95 g (0,09 Mol) Malono- nitril und 9,91 g (0,09 Mol) Thiophenol werden in 120 ml Ethanol vorgelegt und mit 0,4 ml Triethylamin versetzt. 2 h wird unter Rückfluss gerührt, dabei findet Kristallisation statt. Nach Abkühlen wird das Produkt abgesaugt und i.V. getrocknet. Ausbeute: 10,25 g (29,6 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 385, gefunden [M+H] = 386 19 g (0.09 mol) of N- [4- (2,2-dicyanovinyl) phenyl] acetamide, 5.95 g (0.09 mol) of malononitrile and 9.91 g (0.09 mol) of thiophenol submitted in 120 ml of ethanol and mixed with 0.4 ml of triethylamine. The mixture is stirred under reflux for 2 h, during which crystallization takes place. After cooling, the product is suctioned off and dried in vacuo. Yield: 10.25 g (29.6% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 385, found [M + H] = 386
3. Stufe N-[4-(2-amino-3,5-dicvano-6-sulfanyl-4-pyridinv0phenV-]acetamid3rd stage N- [4- (2-amino-3,5-dicvano-6-sulfanyl-4-pyridinv0phenV-] acetamide
1,16 g (3 mmol) N-{4-[2-amino-3,5-dicyano-6-(phenylsulfanyl)-4-pyridinyl]- phenyl} -acetamid werden in 10 ml DMF unter Argon gelöst, 0,78 g (10 mmol) Natriumsulfid werden zugegeben und 2 h bei 80°C gerührt. Danach wird mit 20 ml1.16 g (3 mmol) of N- {4- [2-amino-3,5-dicyano-6- (phenylsulfanyl) -4-pyridinyl] phenyl} acetamide are dissolved in 10 ml of DMF under argon. 78 g (10 mmol) sodium sulfide are added and the mixture is stirred at 80 ° C. for 2 h. Then with 20 ml
IN HCl versetzt, die dabei entstandenen Kristalle abgesaugt und i.V. getrocknet. Ausbeute: 428 mg (46,1 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 309, gefunden [M+H] = 310.1 Added in HCl, the crystals formed are suction filtered and dried in vacuo. Yield: 428 mg (46.1% of theory) Product mass spectrum: Molar mass searched: 309, found [M + H] = 310.1
4. Stufe4th stage
2-K{4-f4-(AcetΛ,lamino)phenyll-6-amino-3,5-dicvano-2-pyridinyl}sulfanyl)- methyll-lH-imidazol-1-ium trifluoracetat2-K {4-f4- (AcetΛ , lamino) phenyll-6-amino-3,5-dicvano-2-pyridinyl} sulfanyl) - methyll-1H-imidazol-1-ium trifluoroacetate
309 mg (1 mmol) N-[4-(2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)phenyl]- acetamid, 241 mg (1 mmol) 2-(Brommethyl)-lH-imidazol-Hydrobromid und 336 mg309 mg (1 mmol) of N- [4- (2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl) phenyl] acetamide, 241 mg (1 mmol) of 2- (bromomethyl) -IH-imidazole -Hydrobromide and 336 mg
(4 mmol) NaHCO3 werden in 2 ml DMF bei RT gerührt. Nach 2 h wird mit 4 bis 5 ml Wasser versetzt, die beigen Kristalle abgesaugt und i.V. getrocknet. Die Kristalle(4 mmol) NaHCO 3 are stirred in 2 ml DMF at RT. After 2 h, 4 to 5 ml of water are added, the beige crystals are filtered off with suction and dried in vacuo. The crystals
(310 mg) werden in DMSO gelöst und durch präp. HPLC in 9 Injektionen gereinigt.(310 mg) are dissolved in DMSO and prepared by prep. HPLC cleaned in 9 injections.
Die entsprechende Fraktion wird i.V. eingedampft, der kristalline Rückstand inThe corresponding fraction will be used evaporated, the crystalline residue in
Wasser suspendiert, abgesaugt und i.V. getrocknet.Suspended water, suctioned off and i.V. dried.
HPLC-Bedingungen: Säule: Kromasil 100 C18 5μm 50 X 20 mmHPLC conditions: Column: Kromasil 100 C18 5μm 50 X 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mmGuard column: GROM-SIL ODS 4 U 15μ 10 X 20 mm
Wellenlänge: 220 nmWavelength: 220 nm
Flussrate: 25 ml/minFlow rate: 25 ml / min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % TrifluoressigsäureGradient: A = acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid B = water + 0.1% trifluoroacetic acid
0 Min: 10% A ; 2 min. 10% A ; 6 min. 90% A ; 7 min. 90% A ; 7,1 min. 10% A ; 8 min. 10% A0 min: 10% A; 2 min. 10% A; 6 min. 90% A; 7 min. 90% A; 7.1 min. 10% A; 8 min. 10% A
Injektionsvolumen: 500 μl DMSO-LösungInjection volume: 500 μl DMSO solution
Retentionszeit: 3,6 MinRetention time: 3.6 min
Ausbeute: 234 mg (60 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 389, gefunden [M+H] = 390.1Yield: 234 mg (60% of theory) of product Mass spectrum: Molar mass searched: 389, found [M + H] = 390.1
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 s (3H), 4,7 s (IH), 7,4 d (2H), 7,55 s (IH),Η-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.1 s (3H), 4.7 s (IH), 7.4 d (2H), 7.55 s (IH),
7,7 d (2H), 8,1 s breit (2H), 10,25 s (IH), 14,2 s breit (IH)7.7 d (2H), 8.1 s wide (2H), 10.25 s (IH), 14.2 s wide (IH)
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen (Beispiele A 1 bis A 377,The compounds listed in the following tables (Examples A 1 to A 377,
A 378 bis A 413 und B 1 bis B 375) wurden analog zu den zuvor aufgeführten Vorschriften hergestellt. Die Identität und Reinheit der Verbindungen wurde durch LC-MS nachgewiesen.A 378 to A 413 and B 1 to B 375) were produced analogously to the regulations listed above. The identity and purity of the compounds was verified by LC-MS.
Die Verbindungen der Beispiele A 1 bis A 413 wurden entweder als Kristalle isoliert oder, wenn sie nicht direkt aus der Reaktionslösung kristallisierten, durch präparative HPLC gereinigt.The compounds of Examples A 1 to A 413 were either isolated as crystals or, if they did not crystallize directly from the reaction solution, purified by preparative HPLC.
Die Verbindungen der Beispiele B 1 bis B 375 wurden im 10-μmol-Maßstab analog zu den obigen Vorschriften hergestellt. Die Reinigung und Identifizierung dieserThe compounds of Examples B 1 to B 375 were prepared on a 10 μmol scale analogously to the above regulations. The cleaning and identification of this
Verbindungen erfolgte über ein präparatives HPLC-MS-System.Connections were made using a preparative HPLC-MS system.
In den folgenden Tabellen ist bei Strukturen, die eine Gruppe -N- enthalten, stets eine Gruppe -NH- gemeint, und bei Strukturen, die eine Gruppe -N enthalten, stets eine Gruppe -NH2 gemeint. In the following tables, a group -NH- is always meant for structures which contain a group -N- and a group -NH 2 is always meant for structures which contain a group -N.
257 257

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1. Compounds of the general formula (I)
wobei: in which:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-C]o)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (CrC8)- Alkoxy; -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2; Halogen; Nitro; Cyano; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und -NR6-SO2R8,R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen; hydroxy; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 6 -C] o) aryl; optionally substituted (CrC 8 ) alkoxy; -O- (CH 2 ) n -CH = CH 2 with n = 0, 1 or 2; Halogen; nitro; cyano; -C (O) -R 5 ; -C (O) -NR 6 R 7 ; -NR 6 R 7 ; -NR 6 -C (O) -R 8 ; -OC (O) -R 8 ; -SO 2 -NR 6 R 7 ; and -NR 6 -SO 2 R 8 ,
wobei: R bezeichnet: Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cι0)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (Cό-Ciö)-Aryloxy; oderin which: R denotes: hydrogen; hydroxy; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (-CC 8 ) - alkoxy; optionally substituted (C 6 -Cι 0 ) aryl; optionally substituted (C ό -Ci ö ) aryloxy; or
10 -O-(CH2)n-[(C6-Cιo)-Aryl] mit n - 1, 2 oder 3,10 -O- (CH 2 ) n - [(C 6 -Cιo) aryl] with n - 1, 2 or 3,
wobei die (C6-Cι0)-Arylgrupρe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C -C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,where the (C 6 -Cι 0 ) aryl group can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C -C 7 ) cycloalkyl,
15 oder15 or
R einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigtenR is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated
Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit 20 einer Oxogruppe (=O);Heterocycle means, which in turn one or more times with 20 an oxo group (= O);
Halogen; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C8)-Alkyl;Halogen; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl;
Nitro;nitro;
Cyano; 25 Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (Cι-C8)- Alkoxy substituiert sein kann,cyano; 25 hydroxy; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl; or can be substituted with (-C 8 ) alkoxy,
30 oder R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,30 or R 5 represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
5 wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-5 where appropriate the heterocycle and the heteroaryl
Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-Cycloalkyl anelliert sein können,Ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -C) aryl or optionally substituted (C 4 -C) cycloalkyl,
10 und10 and
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; 15 gegebenenfalls substituiertes (C6-Cι0)-Aryl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehenR 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; 15 optionally substituted (C 6 -Cι 0 ) aryl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
20 oder20 or
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen ausR 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are optionally bonded form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms
25 der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O); Halogen;Form 25 of the series N, O and / or S, which in turn can optionally be substituted one or more times, identically or differently, with an oxo group (= O); Halogen;
30 (C,-C8)-Alkyl;30 (C, -C 8 ) alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy;nitro; cyano; hydroxy;
(C6-Cιo)-Aryl; oder (C,-C8)- Alkoxy, 5 und(C 6 -Cιo) aryl; or (C, -C 8 ) alkoxy, 5 and
R8 Hydroxy;R 8 hydroxy;
NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 10 gegebenenfalls substituiertes (C i -C8)- Alkyl;NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; 10 optionally substituted (C i -C 8 ) alkyl;
(C]-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;(C] -C 8 ) alkoxy; optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl;
(C6-Ciö)-Aryloxy; oder(C 6 -Cio) aryloxy; or
-O-(CH2)n-[(C6-Cι0)-Aryl] mit n - 1, 2 oder 3 15 bedeutet,-O- (CH 2 ) n - [(C 6 -Cι 0 ) aryl] with n - 1, 2 or 3 15,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (CrC8)-Alkyl oder (C2-C8)- 20 Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mitR 4 represents straight-chain or branched (CrC 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) - 20 alkenyl, which are optionally substituted one or more times with
Hydroxy;hydroxy;
Halogen;Halogen;
Cyano; 25 -C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;cyano; 25 -C (O) -R 5 with R 5 as previously defined;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 30 -NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; 30 -NR 6 -SO 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-C(O)-(CH2)π-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (C1-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cι0)-Aryl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (CrC8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (Cι-C8)- Alkoxy substituiert sein kann,-C (O) - (CH 2 ) π -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined; (C 1 -C 8 ) alkoxy; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and or S; optionally substituted (C 6 -Cι 0 ) aryl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O); Halogen; (CrC 8 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; (C 6 -Cιo) aryl; or can be substituted with (-C 8 ) alkoxy,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substi- tuiertem (C6-Cι0)-Aryl anelliert sein können,where appropriate the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -C 1 0 ) aryl,
oderor
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (d-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (d-C8)- Alkoxy substituiert sein kann, und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-do)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C -C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,R 4 represents a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group ( = O); Halogen; (dC 8 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; (C 6 -Cιo) aryl; or can be substituted with (dC 8 ) - alkoxy, and which can optionally be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -do) aryl or optionally substituted (C -C 7 ) cycloalkyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate, ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates, except, however, the following compounds of the general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, CGH5, C(O)-O-CH2-C6H5,R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CN, C (O) -OC 2 H 5 , 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4-n-butyl-C 6 H 4 -CO, H, C G H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 ,
C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4- CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;C (O) -OCH 3 , C (O) -OH, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C 6 H 4 - CO, 3-Br-C 6 H4-CO, 4- C 6 H 5 -C 6 H 4 -CO, 4-CH 3 -C 6 H4-CO, 3,4-Cl 2 -C 6 H 3 -CO;
R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H -CO;R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H 4 -NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C 6 H -CO;
R' = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4;R '= R 2 = H; R 3 = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-CH 3 -C 6 H 4 -CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH 2 ) 3 -CH 3 , 4-C 6 H 5 -C 6 H 4 ;
• R1 = R2 = R3 = H; R4 - -CH2-Z mit Z = CH3, CN , 2-Naphthyl; • R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5,• R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 - -CH 2 -Z with Z = CH 3 , CN, 2-naphthyl; • R 1 = R 2 = H; R 3 = para-butoxy; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Cl-C 6 H 5 ,
C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzo- pyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;C (O) -OCH 3 , C (O) -C 6 H 5 , CH = CH 2 , C (O) -NH 2 , H, 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4-Cl-C 6 H 4 -CO, C (O) -OC 2 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C (O) -NH-C 6 H 5 , CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, 4- Cl-CeHU-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-bromo; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4-Cl-CeHU-CO, C (O) -NH 2 , C (O) -OCH 3 , 4-Cl- C 6 H 5 , 4-Br-C 6 H 4 -NH-CO;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 - -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-fluorine; R 4 - -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H 4 -CO, C (O) -NH 2 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3; R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3; • R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 2-naphthyl, CH 3 ; R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 2-naphthyl, CH 3 ; • R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, wobei:2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkoxy; 5 -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2;Hydrogen; hydroxy; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; optionally substituted phenyl or naphthyl; optionally substituted (-CC 6 ) alkoxy; 5 -O- (CH 2 ) n -CH = CH 2 with n = 1 or 2;
Fluor, Chlor, Brom; Nitro; Cyano; -C(O)-R5; 10 -C(O)-NR6R7;Fluorine, chlorine, bromine; nitro; cyano; -C (O) -R 5 ; 10 -C (O) -NR 6 R 7 ;
-NR6R7;-NR 6 R 7 ;
-NR6-C(O)-R8;-NR 6 -C (O) -R 8 ;
-O-C(O)-R8;-OC (O) -R 8 ;
-SO2-NR6R7; und-SO 2 -NR 6 R 7 ; and
15 -NR6-SO2R8,15 -NR 6 -SO 2 R 8 ,
wobei:in which:
R5 bezeichnet:R 5 denotes:
20 Wasserstoff;20 hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)- Alkoxy; 25 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oderhydroxy; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (-C 6 ) - alkoxy; 25 optionally substituted phenyl or naphthyl; optionally substituted phenyloxy or naphthyloxy; or
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3, wobei die Phenyl- oder Naphthylgnippe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-Cyclo- alkyl anelliert sein kann,-O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1, 2 or 3, where the phenyl or naphthyl nucleus can be fused with two substituted ring atoms with optionally substituted (C 4 -C) cycloalkyl,
5 oder5 or
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigtenR 5 is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated
Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); 10 Fluor, Chlor, Brom; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C6)-Alkyl;Heterocycle means, which in turn one or more times with an oxo group (= O); 10 fluorine, chlorine, bromine; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
Hydroxy; 15 gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,hydroxy; 15 optionally substituted phenyl or naphthyl; or can be substituted with (-C 6 ) alkoxy,
oderor
2020
R für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,R represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
25 wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-25 where appropriate the heterocycle and the heteroaryl
Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein können,Ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl or optionally substituted (C 4 -C 7 ) cycloalkyl,
30 und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; 5 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen30 and R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; 5 optionally substituted phenyl or naphthyl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
10 oder10 or
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen ausR 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are optionally bonded form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms
15 der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom;Form 15 of the series N, O and / or S, which in turn can optionally be substituted one or more times, identically or differently, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine, bromine;
20 (d-C6)-Alkyl;20 (dC 6 ) alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; odernitro; cyano; hydroxy; Phenyl or naphthyl; or
25 (d-C6)-Alkoxy,25 (dC 6 ) alkoxy,
undand
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 30 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl;R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; 30 optionally substituted (-C-C6) alkyl;
(CI-CÖ)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder -O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3 bedeutet,(CI-CO) - alkoxy; optionally substituted phenyl or naphthyl; Phenyloxy or naphthyloxy; or -O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1, 2 or 3,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl oder (C -C6)-R 4 for straight-chain or branched (-CC 6 ) alkyl or (C -C 6 ) -
Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mitAlkenyl stands, which are optionally substituted one or more times with
Hydroxy;hydroxy;
Fluor, Chlor, Brom;Fluorine, chlorine, bromine;
Cyano;cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert; -C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-C (O) -R 5 with R 5 as previously defined; -C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR°R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-NR ° R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -SO 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined; -C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined;
(d-C6)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu(dC 6 ) alkoxy; optionally substituted phenyloxy or naphthyloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten3 heteroatoms from the series N, O and / or S; optionally substituted phenyl or naphthyl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oderHeterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or
S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (d-Cö)- Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (d-S, which in turn may be one or more, the same or different, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine, bromine; (d-Co) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; Phenyl or naphthyl; or with (d-
C6)-Alkoxy substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl anelliert sein können,C 6 ) -alkoxy can be substituted, where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl,
oderor
R für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (Cι-C6)- Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (d- C6)-Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,R represents a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O) ; Fluorine, chlorine, bromine; (-C 6 ) - alkyl; nitro; cyano; hydroxy; Phenyl or naphthyl; or can be substituted with (d- C 6 ) alkoxy and which can optionally be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl or optionally substituted (C 4 -C 7 ) cycloalkyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:except, however, the following compounds of the general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)- OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)- O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3- carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4- CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO; • R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4- NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CN, C (O) - OC 2 H 5 , 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4-n-butyl-C 6 H 4 -CO, H, C 6 H 5 , C (O) - O-CH 2 -C 6 H 5 , C (O) -OCH 3 , C (O) -OH, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl- C 6 H 4 -CO, 3-Br-C 6 H 4 -CO, 4-C 6 H 5 -C6H4-CO, 4- CH 3 -C 6 H 4 -CO, 3,4-Cl 2 -C 6 H 3 -CO; • R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H 4 - NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C 6 H 4 -CO;
R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4- CH dFLrCO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3- CH3, 4-C6H -C6H ;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4- CH dFLrCO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH 2 ) 3 - CH 3 , 4-C 6 H -C 6 H;
R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN , 2-Naphthyl;R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 , CN, 2-naphthyl;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-C1- C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br- CÄ-CO, 4-CI-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2- oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-butoxy; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-C1- C 6 H 5 , C (O) -OCH 3 , C (O) -C 6 H 5 , CH = CH 2 , C (O) -NH 2 , H, 4-Br-CA-CO, 4-CI-C 6 H 4 -CO, C (O) -OC 2 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , 2-oxo -benzopyranyl-3-carbonyl, C (O) -NH-C 6 H 5 , CN;
R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-R 1 = R 2 = H; R 3 = para-bromo; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-
C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5,C 6 H 4 -CO, 4-Cl-C 6 H 4 -CO, C (O) -NH 2 , C (O) -OCH 3 , 4-Cl-C 6 H 5 ,
4-Br-C6H4-NH-CO;4-Br-C 6 H 4 -NH-CO;
R1 = R2 - H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br- C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;R 1 = R 2 - H; R 3 = meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br- C 6 H 4 -CO, C (O) -NH 2 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2- Naphthyl, CH3;• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 2-naphthyl, CH 3 ;
R' = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2- Naphthyl, CH3; • R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.R '= R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 2-naphthyl, CH 3 ; • R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei:3. Compounds of general formula (I) according to claim 1 or 2, wherein:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)- Alkoxy;hydroxy; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted phenyl; optionally substituted (C 1 -C 4) alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1; Fluor, Chlor; Nitro; Cyano; -C(O)-R5; 5 -C(O)-NR6R7;-O- (CH 2 ) n -CH = CH 2 with n = 1; Fluorine, chlorine; nitro; cyano; -C (O) -R 5 ; 5 -C (O) -NR 6 R 7 ;
-NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und 10 -NR6-SO2R8,-NR 6 R 7 ; -NR 6 -C (O) -R 8 ; -OC (O) -R 8 ; -SO 2 -NR 6 R 7 ; and 10 -NR 6 -SO 2 R 8 ,
wobei:in which:
R5 bezeichnet: 15 Wasserstoff;R 5 denotes: 15 hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)- Alkoxy; 20 gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oderhydroxy; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (-C 4 ) - alkoxy; 20 optionally substituted phenyl; optionally substituted phenyloxy; or
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1,-O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit 25 gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,where the phenyl group can be fused to two optionally substituted (C 5 -C 6) cycloalkyl via two adjacent ring atoms,
oder R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C4)-Alkyl;or R 5 is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which in turn has one or more oxo groups (= O); Fluorine, chlorine; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,nitro; cyano; hydroxy; optionally substituted phenyl; or can be substituted with (C1-C4) alkoxy,
oderor
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, steht,R 5 for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl , Pyrimidyl and pyridazinyl,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl- Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein können,where appropriate the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused over two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
undand
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, 5 Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, stehenR 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted phenyl; or for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, 5 thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl , Pyrimidyl and pyridazinyl
oderor
1010
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zuR 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are optionally attached form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der 15 seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);Form 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn 15 may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with an oxo group (= O);
Fluor, Chlor;Fluorine, chlorine;
(C,-C4)-Alkyl; 20 Nitro;(C, -C 4 ) alkyl; 20 nitro;
Cyano;cyano;
Hydroxy;hydroxy;
Phenyl; oderphenyl; or
(Cι-C )- Alkoxy,(Cι-C) - alkoxy,
25 und25 and
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; 30 (d-C4)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; Phenyloxy; oder -O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1 bedeutet,R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; 30 (dC 4 ) alkoxy; optionally substituted phenyl; phenyloxy; or -O- (CH 2 ) n -phenyl where n = 1,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (d-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-R 4 for straight-chain or branched (dC 4 ) alkyl or (C 2 -C 4 ) -
Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit Hydroxy;Alkenyl stands, which are optionally substituted one or more times with hydroxy;
Fluor, Chlor;Fluorine, chlorine;
Cyano;cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;-C (O) -R 5 with R 5 as previously defined;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -SO 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (C C4)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu-C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined; (CC 4 ) alkoxy; optionally substituted phenyloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazinyl; optionally substituted phenyl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oderHeterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or
S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (Cι-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,S, which in turn may be one or more, the same or different, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine; (-C-C 4 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; phenyl; or can be substituted with (C 1 -C 4 ) - alkoxy,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl anelliert sein können,where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl,
oderor
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigtenR 4 for a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C]-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (Cj-C4)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,Heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine; (C] -C 4 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; phenyl; or can be substituted with (Cj-C 4 ) alkoxy and which can optionally be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:except, however, the following compounds of the general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-ρyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4- CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2- C6H3-CO; R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-Cö^-CO; R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3- CöFLrCO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-C6H5-C6E_4; • R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CN, C (O) -OC 2 H 5 , 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4-n-butyl-C 6 H 4 -CO, H, C 6 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , C (O) -OCH 3 , C (O) -OH, 2-oxo-benzo-ρyranyl-3-carbonyl, 4-Cl- C 6 H4-CO, 3-Br-C 6 H 4 -CO, 4-C 6 H 5 -C 6 H 4 -CO, 4-CH 3 -C 6 H4-CO, 3,4-Cl 2 - C 6 H 3 -CO; R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H4-NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C ö ^ -CO; R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-CH 3 - C ö FLrCO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-C 6 H 5 -C 6 E_4; • R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 , CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-CeH5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4- Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl- 3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN; • R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO,• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-butoxy; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Cl-CeH 5 , C (O) -OCH 3 , C (O) -C 6 H 5 , CH = CH 2 , C (O) -NH 2 , H , 4-Br-C 6 H 4 -CO, 4- Cl-C 6 H 4 -CO, C (O) -OC 2 H 5 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , 2- oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C (O) -NH-C 6 H 5 , CN; • R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = 4-Br-C 6 H 4 -CO,
C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;C (O) -NH 2 , C (O) -O-CH 2 -C 6 H 5 , CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
• R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3; R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.• R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ; R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei4. Compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy;hydroxy;
Methyl;Methyl;
Trifluormethyl; Methoxy;trifluoromethyl; methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oderRadicals of the formulas -O-CH 2 -CH 2 -OH, -O-CH 2 -COOH or
-O-CH2-CH=CH2;-O-CH 2 -CH = CH 2 ;
Fluor, Chlor oder Brom;Fluorine, chlorine or bromine;
Nitro; Cyano;nitro; cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3; -C(O)NH2;-C (O) OH or -C (O) OCH 3 ; -C (O) NH 2 ;
-NH2;-NH 2 ;
-NH-C(O)-CH3;-NH-C (O) -CH 3 ;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;-OC (O) -CH 3 or -OC (O) -C 2 H 5 ;
Resten der FormelnRemains of the formulas
und -NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,and -NH-SO 2 CH 3 or -NH-SO 2 C 6 H 5 ,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mitR 4 represents straight-chain or branched (-CC 4 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times with
Hydroxy;hydroxy;
Amino;amino;
-C(O)-OCH3;-C (O) -OCH 3 ;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(O)OC2H5;-C (O) -NH 2 , -C (O) -HNCH 3 , -C (O) -HNC 2 H 5 , or -C (O) -HNC 6 H 5 ; -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHCH 3 , -NHC (O) NHC 2 H 5 , -NHC (O) OCH 3 or -NHC (O) OC 2 H 5 ;
-SO2-NH2;-SO 2 -NH 2 ;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;-NH-SO 2 -CH 3 or -NH-SO 2 -C 2 H 5 ;
-OCH3; Phenyl, das durch Nitro, Cyano, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy,-OCH 3 ; Phenyl caused by nitro, cyano, fluorine, methoxy, difluoromethoxy,
Methoxycarbonyl oder p-Tolylsulfonylmethyl substituiert sein kann;Methoxycarbonyl or p-tolylsulfonylmethyl may be substituted;
Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl oder Thiazolyl, die jeweils ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Nitro oderPyridyl, furyl, imidazolyl, benzimidazolyl or thiazolyl, each one or two times the same or different by methyl, nitro or
Chlor substituiert sein können; Oxadiazolyl, das durch Phenyl oder Methoxyphenyl substituiert sein kann; oder einem Rest der FormelChlorine may be substituted; Oxadiazolyl, which may be substituted by phenyl or methoxyphenyl; or a residue of the formula
oderor
R4 für Allyl oder 3 ,3 -Dimethylallyl steht,R 4 represents allyl or 3, 3-dimethylallyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formelexcept, however, the following compounds of the general formula
(I), in denen die Reste R , 1 , R>2 , r R> 3 und R die nachstehende Bedeutung haben:(I) in which the radicals R, 1, R> 2, r R> 3 and R have the following meaning:
R1 = R2 = H; R3 - para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-R 1 = R 2 = H; R 3 - para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = H, C 6 H 5 , C (O) -
OCH3;OCH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = H;
R1 = R2 <= R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 <= R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2;R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = C (O) -NH 2 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ;
R1 = R2 = H; R3 - meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.R 1 = R 2 = H; R 3 - meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 .
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei: R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:5. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 4, wherein: R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy; Methyl;hydroxy; Methyl;
Methoxy;methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oderRadicals of the formulas -O-CH 2 -CH 2 -OH, -O-CH 2 -COOH or
-O-CH2-CH=CH2;-O-CH 2 -CH = CH 2 ;
Fluor oder Chlor; Nitro;Fluorine or chlorine; nitro;
Cyano;cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3;-C (O) OH or -C (O) OCH 3 ;
-C(O)NH2;-C (O) NH 2 ;
- NH2; -NH-C(O)CH3;- NH 2 ; -NH-C (O) CH 3 ;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;-OC (O) -CH 3 or -OC (O) -C 2 H 5 ;
Resten der FormelnRemains of the formulas
undand
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,-NH-SO 2 CH 3 or -NH-SO 2 C 6 H 5 ,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C )-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit Hydroxy; Amino; -C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;R 4 stands for straight-chain or branched (-CC) alkyl, which is optionally substituted one or more times with hydroxy; amino; -C (O) -OCH 3 ; -C (O) -NH 2 , -C (O) -HNCH 3 , -C (O) -HNC 2 H 5 , or -C (O) -HNC 6 H 5 ;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(0)OC2H5;-NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHCH 3 , -NHC (O) NHC 2 H 5 , -NHC (O) OCH 3 or -NHC (0) OC 2 H 5 ;
-SO2-NH2;-SO 2 -NH 2 ;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;-NH-SO 2 -CH 3 or -NH-SO 2 -C 2 H 5 ;
-OCH3;-OCH 3 ;
Phenyl; ortho-Nitrophenyl; oder einem Rest der Formelphenyl; ortho-nitrophenyl; or a residue of the formula
oderor
R4 für Allyl steht,R 4 represents allyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:except, however, the following compounds of the general formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meaning:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OH; R 4 = -CH 2 -Z with Z = H, C 6 H 5 , C (O) -
OCH3;OCH 3 ;
R1 = R" = H; RJ = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H; R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3; R1 = R2 - H; R3 - meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2; R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3; R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3; R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5,R 1 = R "= H; R J = para-OC (O) -CH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = H; R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ; R 1 = R 2 - H; R 3 - meta-fluorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = C (O) -NH 2 ; R 1 = R 2 = H ; R 3 = para-chlorine; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ; R 1 = R 2 = H; R 3 = para-OCH 3 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 ; R 1 = R 2 = H; R 3 = meta-NO 2 ; R 4 = -CH 2 -Z with Z = CH 3 . Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one of Claims 1 to 5,
wobei:in which:
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)Compounds of the general formula (II)
in welcher die Reste R1, R2 und R3 die zuvor angegebene Bedeutung haben,in which the radicals R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)with compounds of the general formula (III)
R4-X (III),R 4 -X (III),
in welcher R4 die zuvor angegebene Bedeutung hatin which R 4 has the meaning given above
undand
X für eine nucleofuge Gruppe (vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1 -Imidazolyl) steht,X represents a nucleofugic group (preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl),
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (I) der Rest R4 die Bedeutung vonin inert solvents, optionally in the presence of a base. A process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 5 in the event that in the general formula (I) the radical R 4 has the meaning of
Alkyl, substituiert durch die Reste -NR -C(O)-R\ -NR -C(O)-NR 6°Rr> 7Alkyl substituted by the radicals -NR -C (O) -R \ -NR -C (O) -NR 6 ° Rr> 7
-NR6-SO2-R8 -NR 6 -SO 2 -R 8
hat, wobei die Reste R , R und R wie zuvor definiert sind,where R, R and R are as previously defined,
wobei:in which:
zunächst die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (II) mit 2-Bromethylamin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werdenthe compounds of the general formula (II) above are first reacted with 2-bromoethylamine to give the compounds of the general formula (IV)
und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formeland this with compounds of the general formula
R9-Y (V),R 9 -Y (V),
in welcherin which
Ry die Bedeutung -C(O)-Rs, -C(O)-O-Rs, -C(O)-NR > 6°Rr.7', mi -t. n R8s wie zuvor definiert hat undR y has the meaning -C (O) -R s , -C (O) -OR s , -C (O) -NR> 6 ° Rr.7 ', With. n R8 s as previously defined and
Y für eine nucleofuge Gruppe steht, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1 -Imidazolyl,Y represents a nucleofugic group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl,
oder aberor but
R9 die Bedeutung R6 hatR 9 has the meaning R 6
undand
Y für die Gruppe O=C=N- steht,Y stands for the group O = C = N-,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.in inert solvents, optionally in the presence of a base.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)8. Compounds of the general formula (I)
wobei: in which:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff;R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkoxy; -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2; Halogen; 5 Nitro;hydroxy; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl; optionally substituted (-CC 8 ) alkoxy; -O- (CH 2 ) n -CH = CH 2 with n = 0, 1 or 2; Halogen; 5 nitro;
Cyano; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; 10 -NR6-C(O)-R8;cyano; -C (O) -R 5 ; -C (O) -NR 6 R 7 ; -NR 6 R 7 ; 10 -NR 6 -C (O) -R 8 ;
-O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und -NR6-SO2R8,-OC (O) -R 8 ; -SO 2 -NR 6 R 7 ; and -NR 6 -SO 2 R 8 ,
15 wobei:15 where:
R5 bezeichnet:R 5 denotes:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy; 20 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C )-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (C]-C8)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cι0)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (C6-C]0)-Aryloxy; oder 25 -O-(CH2)n-[(C6-Cι0)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3,hydroxy; 20 optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C) cycloalkyl; optionally substituted (C] -C 8 ) alkoxy; optionally substituted (C 6 -Cι 0 ) aryl; optionally substituted (C 6 -C] 0 ) aryloxy; or 25 -O- (CH 2 ) n - [(C 6 -Cι 0 ) aryl] with n = 1, 2 or 3,
wobei die (C6-Cι0)-Arylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)- Cycloalkyl anelliert sein kann,where the (C 6 -Cι 0 ) aryl group can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 4 -C 7 ) cycloalkyl,
30 oder R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); 5 Halogen; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; 10 gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (Cι-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,30 or R 5 is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which in turn has one or more oxo groups (= O); 5 halogen; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; 10 optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl; or can be substituted with (-CC 8 ) alkoxy,
oderor
1515
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,R 5 represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
20 wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-20 where appropriate the heterocycle and the heteroaryl
Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-do)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-Cycloalkyl anelliert sein können,Ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C6-do) aryl or optionally substituted (C 4 -C) cycloalkyl,
25 und25 and
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; 30 gegebenenfalls substituiertes (C.-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehenR 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen; 30 optionally substituted (C 1 -C 8 ) alkyl; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
5 oder5 or
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 10 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are optionally attached form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 10 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn, if appropriate can be substituted one or more times, identically or differently, with an oxo group (= O);
Halogen; 15 (Cι-Cg)-Alkyl;Halogen; 15 (-C-Cg) alkyl;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
Hydroxy;hydroxy;
(C6-Cιo)-Aryl; oder 20 (d-C8)- Alkoxy,(C 6 -Cιo) aryl; or 20 (dC 8 ) - alkoxy,
undand
R Hydroxy; 25 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl;R hydroxy; 25 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (-CC 8 ) alkyl;
(Cι-Cs)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl;(Cι-Cs) alkoxy; optionally substituted (C6-Cιo) aryl;
(C6-C10)-Aryloxy; oder 30 -O-(CH2)n-[(C6-Cι0)-Aryl] mit n = 1 , 2 oder 3 bedeutet, und(C 6 -C 10 ) aryloxy; or 30 denotes -O- (CH 2 ) n - [(C 6 -Cι 0 ) aryl] with n = 1, 2 or 3, and
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl oder (C2-C8)- 5 Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mitR 4 represents straight-chain or branched (-CC 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) - 5 alkenyl, which are optionally substituted one or more times with
Hydroxy;hydroxy;
Halogen;Halogen;
Cyano; 10 -C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;cyano; 10 -C (O) -R 5 with R 5 as previously defined;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 15 -NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; 15 -NR 6 -SO 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;-C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined;
(Cι-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 20 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten(-C-C 8 ) alkoxy; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 20 3 heteroatoms from the series N, O and / or S; optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oderHeterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or
S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder 25 verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (Cι-C8)-Alkyl;S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O); Halogen; (-CC 8 ) alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cι0)-Aryl; oder mit (C C8)- Alkoxy substituiert sein kann,nitro; cyano; hydroxy; (C 6 -Cι 0 ) aryl; or can be substituted with (CC 8 ) - alkoxy,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring 30 jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-Cι0)-Aryl anelliert sein können, oderwhere appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring 30 can in each case be fused over two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -C 1 0 ) aryl, or
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oderR 4 for a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or
S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (d-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (C]-C8)- Alkoxy substituiert sein kann,und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-Cycloalkyl anelliert sein kann,S stands, which in turn may be one or more, the same or different, with an oxo group (= O); Halogen; (dC 8 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; (C 6 -Cιo) aryl; or can be substituted with (C] -C 8 ) alkoxy, and which can optionally be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -Cιo) aryl or optionally substituted (C 4 -C) cycloalkyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate undand their tautomers and their respective salts, hydrates and
Alkoholate,alcoholates,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 8,Compounds of the general formula (I) according to Claim 8,
wobei:in which:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)- Alkoxy;hydroxy; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; optionally substituted phenyl or naphthyl; optionally substituted (-C 6 ) - alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2; Fluor, Chlor, Brom; Nitro; Cyano; -C(O)-R5; 5 -C(O)-NR6R7;-O- (CH 2 ) n -CH = CH 2 with n = 1 or 2; Fluorine, chlorine, bromine; nitro; cyano; -C (O) -R 5 ; 5 -C (O) -NR 6 R 7 ;
-NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und 10 -NR6-SO2R8,-NR 6 R 7 ; -NR 6 -C (O) -R 8 ; -OC (O) -R 8 ; -SO 2 -NR 6 R 7 ; and 10 -NR 6 -SO 2 R 8 ,
wobei:in which:
R5 bezeichnet: 15 Wasserstoff;R 5 denotes: 15 hydrogen;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)- Alkoxy; 20 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oderhydroxy; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (-C 6 ) - alkoxy; 20 optionally substituted phenyl or naphthyl; optionally substituted phenyloxy or naphthyloxy; or
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3,-O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1, 2 or 3,
25 wobei die Phenyl- oder Naphthylgnippe über zwei benachbarte25 where the phenyl or naphthyl gum over two neighboring ones
Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C )- Cycloalkyl anelliert sein kann,Ring atoms can be fused with optionally substituted (C 4 -C) cycloalkyl,
oderor
30 R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; 5 gegebenenfalls substituiertem (Cι-C6)-Alkyl;30 R 5 is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which in turn has one or more oxo groups (= O); Fluorine, chlorine, bromine; 5 optionally substituted (-CC 6 ) alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder 10 mit (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,nitro; cyano; hydroxy; optionally substituted phenyl or naphthyl; or 10 can be substituted with (-CC 6 ) - alkoxy,
oderor
15 R für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,15 R represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl- 20 Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein können,where appropriate the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl or optionally substituted (C 4 -C 7 ) cycloalkyl,
25 und25 and
R und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; 30 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehenR and R 7 are the same or different and are hydrogen; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; 30 optionally substituted phenyl or naphthyl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl having up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
5 oder5 or
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 10 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);R and R together with the nitrogen atom to which they are optionally bonded form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 10 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may optionally or can be substituted several times, identically or differently, with an oxo group (= O);
Fluor, Chlor, Brom; 15 (Ci-Qd-Alkyl;Fluorine, chlorine, bromine; 15 (Ci-Qd-alkyl;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
Hydroxy;hydroxy;
Phenyl oder Naphthyl; oder 20 (C,-C6)-Alkoxy,Phenyl or naphthyl; or 20 (C, -C 6 ) alkoxy,
undand
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 25 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl;R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; 25 optionally substituted (-CC 6 ) alkyl;
(Ci-QD-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;(Ci-QD-alkoxy; optionally substituted phenyl or naphthyl;
Phenyloxy oder Naphthyloxy; oderPhenyloxy or naphthyloxy; or
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3 30 bedeutet, und-O- (CH 2 ) n -phenyl where n = 1, 2 or 3 is 30, and
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl oder (C -C6)-R 4 for straight-chain or branched (-CC 6 ) alkyl or (C -C 6 ) -
Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind 5 mitAlkenyl, which are optionally substituted one or more times 5 with
Hydroxy;hydroxy;
Fluor, Chlor, Brom;Fluorine, chlorine, bromine;
Cyano;cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert; 10 -C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-C (O) -R 5 with R 5 as previously defined; 10 -C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; 15 -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -SO 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined; 15 -C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined;
(d-C6)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu(dC 6 ) alkoxy; optionally substituted phenyloxy or naphthyloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; 20 gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten3 heteroatoms from the series N, O and / or S; 20 optionally substituted phenyl or naphthyl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oderHeterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or
S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (d-C6)- 25 Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (d-S, which in turn may be one or more, the same or different, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine, bromine; (dC 6 ) - 25 alkyl; nitro; cyano; hydroxy; Phenyl or naphthyl; or with (d-
C6)- Alkoxy substituiert sein kann,C 6 ) - alkoxy can be substituted,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls 30 substituiertem Phenyl oder Naphthyl anelliert sein können, oderwhere appropriate the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl, or
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (Cι-C6)- Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (d- C6)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,R 4 represents a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O ); Fluorine, chlorine, bromine; (-C 6 ) - alkyl; nitro; cyano; hydroxy; Phenyl or naphthyl; or can be substituted with (d- C 6 ) alkoxy and which can optionally be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl or optionally substituted (C 4 -C 7 ) cycloalkyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 8 oder 9,10. Compounds of the general formula (I) according to Claim 8 or 9,
wobei:in which:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C )-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)- Alkoxy;Hydrogen; hydroxy; optionally substituted (-CC) alkyl; optionally substituted phenyl; optionally substituted (-C 4 ) - alkoxy;
-O-(CH2)π-CH=CH2 mit n - 1 ; Fluor, Chlor;-O- (CH 2 ) π -CH = CH 2 with n - 1; Fluorine, chlorine;
Nitro; Cyano; -C(O)-R5;nitro; cyano; -C (O) -R 5 ;
-C(O)-NR6R7;-C (O) -NR 6 R 7 ;
-NR6R7;-NR 6 R 7 ;
-NR6-C(O)-R8;-NR 6 -C (O) -R 8 ;
-O-C(O)-R8;-OC (O) -R 8 ;
-SO2-NR6R7; und-SO 2 -NR 6 R 7 ; and
-NR6-SO2R8,-NR 6 -SO 2 R 8 ,
10 wobei:10 where:
R5 bezeichnet:R 5 denotes:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy; 15 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C )-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oder 20 -O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1 ,hydroxy; 15 optionally substituted (-CC) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (-C 4 ) - alkoxy; optionally substituted phenyl; optionally substituted phenyloxy; or 20 -O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,where the phenyl group can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
25 oder25 or
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit 30 einer Oxogruppe (=O);R 5 is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which in turn contains one or more oxo groups (= O);
Fluor, Chlor; gegebenenfalls substituiertem (C]-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; 5 gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,Fluorine, chlorine; optionally substituted (C] -C 4 ) alkyl; nitro; cyano; hydroxy; 5 optionally substituted phenyl; or can be substituted with (C1-C4) alkoxy,
oderor
1010
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl 15 und Pyridazinyl, steht,R 5 for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl , Pyrimidyl 15 and pyridazinyl,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl- Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit 20 gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein können,where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with 20 optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
undand
25 R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für25 R 6 and R 7 are the same or different and are for
Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl 30 mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, stehenHydrogen; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted phenyl; or for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl 30 with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, Thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazinyl
5 oder5 or
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 10 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are optionally attached form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 10 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn, if appropriate can be substituted one or more times, identically or differently, with an oxo group (= O);
Fluor, Chlor; 15 (C,-C4)-Alkyl;Fluorine, chlorine; 15 (C, -C 4 ) alkyl;
Nitro;nitro;
Cyano;cyano;
Hydroxy;hydroxy;
Phenyl; oder 20 (C,-C4)-Alkoxy,phenyl; or 20 (C, -C 4 ) alkoxy,
undand
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 25 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl;R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; 25 optionally substituted (-CC 4 ) alkyl;
(Cι-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl;(-C-C 4 ) - alkoxy; optionally substituted phenyl;
Phenyloxy; oderphenyloxy; or
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1 30 bedeutet, undMeans -O- (CH 2 ) n -phenyl with n = 1 30, and
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl oder (C2-C )-R 4 for straight-chain or branched (-CC 4 ) -alkyl or (C 2 -C) -
Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind 5 mitAlkenyl, which are optionally substituted one or more times 5 with
Hydroxy;hydroxy;
Fluor, Chlor;Fluorine, chlorine;
Cyano;cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert; 10 -C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-C (O) -R 5 with R 5 as previously defined; 10 -C (O) -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -C (O) -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;-SO 2 -NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; 15 -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;-NR 6 -SO 2 -R 8 with R 6 and R 8 as previously defined; 15 -C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 8 with n = 0 to 2 and R 8 as previously defined;
(Cι-C )- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu(-C-C) - alkoxy; optionally substituted phenyloxy; optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus 20 der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from 20 from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigtenImidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazinyl; optionally substituted phenyl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder 25 S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (Cι-C4)-Alkyl;Heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and or 25 S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine; (-C-C 4 ) alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl anelliert sein können,nitro; cyano; hydroxy; phenyl; or can be substituted with (C1-C4) alkoxy, where appropriate, the heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl,
oderor
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigtenR 4 for a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oderHeterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or
S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (Cι-C4)-Alkyl;S stands, which in turn may be one or more, the same or different, with an oxo group (= O); Fluorine, chlorine; (Cι-C4) alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,nitro; cyano; hydroxy; phenyl; alkoxy may be substituted and the adjacent optionally via two ring atoms to optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6) cycloalkyl can be fused, - or with (Cι-C 4)
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei:11. Compounds of general formula (I) according to any one of claims 8 to 10, wherein:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
Wasserstoff;Hydrogen;
Hydroxy;hydroxy;
Methyl; Trifluormethyl;Methyl; trifluoromethyl;
Methoxy; Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CH=CH2; Fluor, Chlor oder Brom; Nitro; Cyano;methoxy; Radicals of the formulas -O-CH 2 -CH 2 -OH, -O-CH 2 -COOH or -O-CH 2 -CH = CH 2 ; Fluorine, chlorine or bromine; nitro; cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2;-C (O) OH or -C (O) OCH 3 ; -C (O) NH 2 ; -NH 2 ;
-NH-C(O)-CH3; -O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;-NH-C (O) -CH 3 ; -OC (O) -CH 3 or -OC (O) -C 2 H 5 ;
Resten der FormelnRemains of the formulas
undand
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,-NH-SO 2 CH 3 or -NH-SO 2 C 6 H 5 ,
undand
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mitR 4 represents straight-chain or branched (-CC 4 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times with
Hydroxy;hydroxy;
Amino;amino;
-C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;-C (O) -OCH 3 ; -C (O) -NH 2 , -C (O) -HNCH 3 , -C (O) -HNC 2 H 5 , or -C (O) -HNC 6 H 5 ;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(O)OC2H5;-NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHCH 3 , -NHC (O) NHC 2 H 5 , -NHC (O) OCH 3 or -NHC (O) OC 2 H 5 ;
-SO2-NH2;-SO 2 -NH 2 ;
-NH-SO2-CH3 oder -NΗ-SO2-C2H5; -OCH3; Phenyl, das durch Nitro, Cyano, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Methoxycarbonyl oder p-Tolylsulfonylmethyl substituiert sein kann; Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl oder Thiazolyl, die jeweils ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Nitro oder Chlor substituiert sein können;-NH-SO 2 -CH 3 or -NΗ-SO 2 -C 2 H 5 ; -OCH 3 ; Phenyl, which may be substituted by nitro, cyano, fluorine, methoxy, difluoromethoxy, methoxycarbonyl or p-tolylsulfonylmethyl; Pyridyl, furyl, imidazolyl, benzimidazolyl or thiazolyl, each of which can be substituted once or twice in the same or different ways by methyl, nitro or chlorine;
Oxadiazolyl, das durch Phenyl oder Methoxyphenyl substituiert sein kann; oder einem Rest der FormelOxadiazolyl, which may be substituted by phenyl or methoxyphenyl; or a residue of the formula
oderor
R4 für Allyl oder 3,3-Dimethylallyl steht,R 4 represents allyl or 3,3-dimethylallyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei:12. Compounds of general formula (I) according to any one of claims 8 to 11, wherein:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff; Hydroxy; Methyl; Methoxy;R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen; hydroxy; Methyl; methoxy;
Resten der Formeln -0-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CH=CH2; Fluor oder Chlor;Radicals of the formulas -0-CH 2 -CH 2 -OH, -O-CH 2 -COOH or -O-CH 2 -CH = CH 2 ; Fluorine or chlorine;
Nitro; Cyano;nitro; cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2;-C (O) OH or -C (O) OCH 3 ; -C (O) NH 2 ; -NH 2 ;
-NH-C(O)CH3;-NH-C (O) CH 3 ;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;-OC (O) -CH 3 or -OC (O) -C 2 H 5 ;
Resten der FormelnRemains of the formulas
undand
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,-NH-SO 2 CH 3 or -NH-SO 2 C 6 H 5 ,
undand
für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mitstands for straight-chain or branched (-CC 4 ) -alkyl, which is optionally substituted one or more times with
Hydroxy;hydroxy;
Amino; -C(O)-OCH3;amino; -C (O) -OCH 3 ;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;-C (O) -NH 2 , -C (O) -HNCH 3 , -C (O) -HNC 2 H 5 , or -C (O) -HNC 6 H 5 ;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(O)OC2H5;-NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHCH 3 , -NHC (O) NHC 2 H 5 , -NHC (O) OCH 3 or -NHC (O) OC 2 H 5 ;
-SO2-NH2; -NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5; -OCH3;-SO 2 -NH 2 ; -NH-SO 2 -CH 3 or -NH-SO 2 -C 2 H 5 ; -OCH 3 ;
Phenyl; ortho-Nitrophenyl; oder einem Rest der Formelphenyl; ortho-nitrophenyl; or a residue of the formula
oderor
R4 für Allyl steht,R 4 represents allyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,and their tautomers and their respective salts, hydrates and alcoholates,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 8 bis 12.13. Medicament or pharmaceutical composition containing at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 8 to 12.
14. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen selektiven Adenosin-Rezeptorliganden, vorzugsweise einen selektiven Adenosin-Al-, Adenosin- A2a- und/oder Adenosin- A2b-Rezeptorliganden.14. Medicament or pharmaceutical composition containing at least one selective adenosine receptor ligand, preferably a selective adenosine Al, adenosine A2a and / or adenosine A2b receptor ligand.
15. Arzneimittel nach Anspruch 13 oder 14, enthaltend des weiteren pharma- kologisch unbedenkliche Trägerstoffe und Hilfsstoffe.15. Medicament according to claim 13 or 14, further comprising pharmacologically acceptable carriers and auxiliaries.
16. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 13 oder 14 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Er- krankungen; Erkrankungen des Urogemtalbereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; neurodegenerativen Erkrankungen; Schmerzzuständen; Krebs; sowie Leberfibrose und Leberzirrhose.16. Medicament according to one of claims 13 or 14 for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular cardiovascular er- diseases; Diseases of the Urogem Valley; Respiratory diseases; inflammatory and neuroinflammatory diseases; Diabetes, especially diabetes mellitus; neurodegenerative diseases; Pain; Cancer; and liver fibrosis and cirrhosis.
17. Verwendung von selektiven Adenosin-Rezeptorliganden, vorzugsweise selektiven Adenosin-Al-, Adenosin- A2a- und/oder Adenosin- A2b- Rezeptorliganden, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen; Erkrankungen des Urogenitalbereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; neurodegenerativen Erkrankungen; Schmerzzuständen; Krebs; sowie Leberfibrose und Leberzirrhose. 17. Use of selective adenosine receptor ligands, preferably selective adenosine Al, adenosine A2a and / or adenosine A2b receptor ligands, for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular cardiovascular diseases; Urogenital disorders; Respiratory diseases; inflammatory and neuroinflammatory diseases; Diabetes, especially diabetes mellitus; neurodegenerative diseases; Pain; Cancer; and liver fibrosis and cirrhosis.
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