WO2018153900A1

WO2018153900A1 - Selective partial adenosine a1 receptor agonists in combination with sglt-2 inhibitors

Info

Publication number: WO2018153900A1
Application number: PCT/EP2018/054246
Authority: WO
Inventors: Barbara ALBRECHT-KÜPPER; Stephan Vettel
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2017-02-22
Filing date: 2018-02-21
Publication date: 2018-08-30

Abstract

The present invention relates to selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with SGLT-2 (sodium dependent glucose transporter) inhibitors, and the use thereof for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases.

Description

Selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Aqonisten in Kombination mit SGLT-2-Hemmern Selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with SGLT-2 inhibitors

Die vorliegende Erfindung betrifft selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit SGLT-2 (sodium dependent glucose transporter)-Hemmern und deren Anwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen. Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus. Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosins im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, dass Adenosin die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert und kardi- oprotektiv wirkt. Weiterhin wirkt es auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotransmittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung. In der Niere wirkt es renopro- tektiv. In Adipozyten ist Adenosin in der Lage, die Lipolyse zu hemmen und somit die Konzentration an freien Fettsäuren und Triglyceriden im Blut zu senken. The present invention relates to selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with SGLT-2 (sodium dependent glucose transporter) inhibitors and their use for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases. Adenosine, a purine nucleoside, is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli. Adenosine is produced intracellularly in the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors. Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. However, the extracellular concentration of adenosine in the affected organs increases dramatically under both ischemic and hypoxic conditions. It is known, for example, that adenosine increases the perfusion of the coronary arteries and has a cardioprotective effect. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In the kidney, it has a renopro- tective effect. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.

Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen, die Energieproduktion effizienter zu machen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen. These effects of adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs, to make the energy production more efficient or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.

Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen A1 , A2a, A2b und A3. Als„Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Ade- nosinrezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin- Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten) können. The effect of adenosine is mediated via specific receptors. So far, the subtypes A1, A2a, A2b and A3 are known. According to the invention, "adenosine receptor-selective ligands" are those substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).

Die Wirkungen dieser Adenosin-Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der A1 -Rezeptoren bewirkt eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehalts. Im Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptwirkungen der Aktivierung von Adenosin- A1 Rezeptoren: Bradykardie, negative Inotropie, Protektion des Herzens vor Ischämie („preconditioning") und Verbesserung der Energieproduktion und Nutzung. In der Niere hat die Aktivierung von A1 Rezeptoren Auswirkung auf die Diurese und schütz die Nierenfunktion bei Nierenerkankungen und Ischämien. The effects of these adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP. In the case of A1 receptors, inhibition of adenylate cyclase causes a decrease in intracellular cAMP content. In the cardiovascular system, the main effects are the activation of adenosine A1 receptors: bradycardia, negative inotropy, protection of the heart from ischemia ("preconditioning") and improvement of energy production and utilization Receptors affect diuresis and protect kidney function in kidney disease and ischaemia.

Die kardioprotektive Wirkung der A1 -Rezeptoren im Herzen kann unter anderem durch die Aktivierung dieser A1 -Rezeptoren durch spezifische A1-Agonisten für die Behandlung und Organ- protektion bei akutem Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Bypass Operationen, Herzkatheter-Untersuchungen und Organtransplantationen genutzt werden. Allerdings haben volle A1 Rezeptor-Agonisten den Nachteil, dass es auch zur Induktion von nichtgewünschten physiologischen Wirkungen, wie Bradykardie bis hin zum AV Block und zentralen CNS Effekten kommen kann. Dies kann durch partielle A1 Rezeptor-Agonisten umgangen wer- den. Partielle A1 Rezeptor-Agonisten haben eine geringere Effizienz am A1 Rezeptor als volle Rezeptoren und resultieren in einer selektiven Aktivierung von physiologischen Effekten mit einer hohen Rezeptorreserve. Sie bewirken beim Menschen im Herzen eine Kardioprotektion und Ökonomisierung der Energiegewinnung in geschädigten Kardiomyozyten ohne eine signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck zu haben. Die protektive Wirkung von partiellen A1 Rezeptor-Agonisten in der Niere kann für die Behandlung und Organprotektion von chronischen Nierenerkrankungen genutzt werden. The cardioprotective effect of A1 receptors in the heart can be exploited, inter alia, by activation of these A1 receptors by specific A1 agonists for treatment and organ protection in acute myocardial infarction, acute coronary syndrome, heart failure, bypass surgery, cardiac catheterization and organ transplantation , However, full A1 receptor agonists have the disadvantage that it can also lead to the induction of unwanted physiological effects, such as bradycardia to AV block and central CNS effects. This can be circumvented by partial A1 receptor agonists. Partial A1 receptor agonists have a lower efficiency at the A1 receptor than full receptors and result in a selective activation of physiological effects with a high receptor reserve. They cause cardioprotection and economization of energy in damaged cardiomyocytes in humans in the heart without having a significant effect on heart rate or blood pressure. The protective effect of partial A1 receptor agonists in the kidney can be used for the treatment and organ protection of chronic kidney disease.

In Adipozyten bewirkt die Aktivierung von A1 -Rezeptoren eine Inhibition der Lipolyse. Die Wirkung von partiellen A1 Rezeptor-Agonisten auf den Lipid-Stoffwechsel führt zu einer Senkung von freien Fettsäuren. Eine Senkung der Lipide wiederum kann bei Patienten mit Metabolischem Syndrom und bei Diabetikern zur Verringerung der Insulinresistenz und zur Verbesserung der Symptomatik führen. In adipocytes, activation of A1 receptors causes inhibition of lipolysis. The effect of partial A1 receptor agonists on lipid metabolism leads to a decrease in free fatty acids. Lowering lipids, in turn, can reduce insulin resistance and improve symptoms in patients with metabolic syndrome and diabetics.

Die zuvor genannte Selektivität auf dem A1 Rezeptor lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA den A1 Rezeptor exprimieren (siehe J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770). Die Wirkung der Sub- stanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1-9). Der Grad der Partialität kann durch einen GTP-Shift Assay evaluiert werden (siehe J. Med. Chem. 1995, 38, 4000-4006). The aforementioned selectivity on the A1 receptor can be determined by the effect of the substances on cell lines expressing the A1 receptor after stable transfection with the corresponding cDNA (see J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770). The effect of the substances on such cell lines can be detected by biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP (see Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1998, 357, 1-9). The degree of partiality can be evaluated by a GTP shift assay (see J. Med. Chem. 1995, 38, 4000-4006).

Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als„Adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins (siehe Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 619-641 ). Diese bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nach oraler Applikation nur sehr schwach oder sehr kurzzeitig wirksam sind oder unerwünschte Nebenwirkungen auf z. B. das Zentralnervensystem (ZNS) haben (siehe Curr. Topics Med. Chem. 2003, 3, 369-385; Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17, 1901- 1910). Deshalb werden sie überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet. In der Therapie von Herz-Kreislauf und renalen Erkrankungen spielen A1 R Agonisten bisher keine Rolle und es gibt keine Medikamente in der Klinik, die diesen Mechanismus adressieren. The "adenosine receptor-specific" ligands known from the prior art are predominantly derivatives based on natural adenosine (see Bioorg.Med.Chem 1998, 6, 619-641) .These known adenosine ligands However, they usually have the disadvantage that after oral administration they are only very weak or very short-acting or have undesirable side effects on, for example, the central nervous system (CNS) (see Curr Topics Med. Chem. 2003, 3, 369-385; Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17, 1901- 1910). Therefore, they are mainly used only for experimental purposes. In the treatment of cardiovascular and renal diseases, A1 R agonists have so far played no role and there are no drugs in the clinic that address this mechanism.

Prodrugs sind Derivate eines Wirkstoffs, die in vivo eine ein- oder mehrstufige Biotransformation enzymatischer und/oder chemischer Art durchlaufen, bevor der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Prodrug-Rest wird in der Regel genutzt, um das Eigenschaftsprofil des zu Grunde liegenden Wirkstoffs zu verbessern (J. Med. Chem. 2004, 47, 2393-2404; H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985; Curr. Drug Metab. 2003, 4, 461-485; Curr. Eye Res. 2004, 26, 151-163). Um ein optimales Wirkprofil zu erreichen, muss dabei das Design des Pro- drug-Restes ebenso wie der angestrebte Freisetzungsmechanismus sehr genau auf den individuellen Wirkstoff, die Indikation, den Wirkort und die Applikationsroute abgestimmt werden. Eine große Zahl von Arzneimitteln wird als Prodrugs verabreicht, die gegenüber dem zu Grunde liegenden Wirkstoff eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen, beispielsweise erzielt durch eine Verbesserung des physikochemischen Profils, speziell der Löslichkeit, der aktiven oder passiven Absorptionseigenschaften oder der gewebespezifischen Verteilung. Prodrugs are derivatives of an active substance which undergo a single or multistage biotransformation of enzymatic and / or chemical nature in vivo before the actual active substance is released. A prodrug residue is usually used to improve the property profile of the underlying drug (J. Med. Chem. 2004, 47, 2393-2404, H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers BV, 1985, Curr Drug Metab., 2003, 4, 461-485, Curr. Eye Res., 2004, 26, 151-163). In order to achieve an optimal effect profile, the design of the prodrug residue as well as the desired release mechanism must be very precisely matched to the individual active ingredient, the indication, the site of action and the route of administration. A large number of drugs are administered as prodrugs which have improved bioavailability over the underlying drug, for example, by improving physicochemical profile, especially solubility, active or passive absorption properties, or tissue specific distribution.

SGLT-2 (sodium dependent glucose transporter)-Hemmer werden zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt. SGLT-2 (sodium-glucose linked transporter 2) ist ein sekundär aktives Carrier-Protein, das in der Niere im proximalen Tubulus aus dem Primärharn Glucose und Natri- um resorbiert. Wenn dieses Protein aufgrund einer erblichen Störung nicht funktionsfähig ist, finden sich bei betroffenen Personen hohe Zuckerwerte im Urin, ohne dass dieser durch einen hohen Blutzuckerspiegel verursacht würde. SGLT-2 (sodium dependent glucose transporter) inhibitors are used to treat type 2 diabetes mellitus. SGLT-2 (sodium-glucose linked transporter 2) is a secondary active carrier protein that resorbs glucose and sodium in the kidney in the proximal tubule from the primary urine. If this protein is not functional due to a hereditary disorder, high levels of sugar are found in the urine in affected individuals, without this being caused by high blood sugar levels.

SGLT-2-Hemmer ahmen diesen Effekt nach und hemmen den renalen natriumabhängigen Glu- cosetransporter Typ 2 (SGLT-2) in den Nierentubuli. Dadurch wird die konzentrationsabhängige urinäre Ausscheidung von Glucose gefördert. Dies führt sowohl zu einer Senkung der Blutzuckerkonzentration als auch zu einem Kalorienverlust, ohne jedoch eine Hypoglykämie zu verursachen. Dieser Mechanismus der Blutzuckersenkung ist unabhängig von Insulinwirkung und - ausschüttung sowie von einer Insulinresistenz oder einer mangelnden Insulinproduktion durch die Betazellen der Bauchspeicheldrüse. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass SGLT-2-Hemmer zu einer signifikanten Senkung der kardiovaskulären Mortalität in Patienten mit Herzinsuffizienz führen (siehe New Engl. J. Med. 2015, 373, 21 17-28). Der Mechanismus hinter den kardiovaskulären Vorteilen der SGLT-2 Hemmer ist multifunktional und beinhaltet Veränderungen der arteriellen Steifheit, kardialen Funktionen, dem kardialen Sauerstoffbedarf, sowie kardial-renalen Effekten, wie der Reduktion der Albuminurie, der Senkung von Harnsäure und Effekte auf Hyperglykämie, Körpergewicht und Blutdruck. SGLT-2 inhibitors mimic this effect and inhibit the renal sodium-dependent glucose transporter type 2 (SGLT-2) in the renal tubules. This promotes the concentration-dependent urinary excretion of glucose. This leads to both a lowering of the blood sugar concentration and to a calorie loss, without, however, causing a hypoglycemia. This mechanism of lowering blood sugar is independent of insulin action and secretion as well as of insulin resistance or lack of insulin production by the beta cells of the pancreas. In clinical studies, SGLT-2 inhibitors have been shown to significantly reduce cardiovascular mortality in patients with heart failure (see New Engl. J. Med. 2015, 373, 21 17-28). The mechanism behind the cardiovascular benefits of SGLT-2 inhibitors is multifunctional and involves changes in arterial stiffness, cardiac function, cardiac oxygen demand, and cardiac-renal effects, such as reduction albuminuria, lowering uric acid and effects on hyperglycemia, body weight and blood pressure.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demnach in der Bereitstellung von Kombinationen pharmazeutischer Wirkstoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten insbesondere auch der Herzinsuffizienz, welche die Mortalität und/oder Morbidität in Patienten verringern und einen zusätzlichen Nutzen zur reinen Senkung der Herzfrequenz zeigen, ohne den mittleren arteriellen Blutdruck oder die Herzfrequenz signifikant weiter zu beeinflussen. The object of the present invention is therefore to provide combinations of pharmaceutical agents for the treatment of cardiovascular diseases, in particular also cardiac insufficiency, which reduce the mortality and / or morbidity in patients and show an additional benefit to the pure lowering of the heart rate, without the Mean arterial blood pressure or heart rate significantly further influence.

Zur Lösung dieser Aufgabe wurden selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten synthetisiert, die in human-relevanten präklinischen Modellen keine Wirkung auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, dafür aber eine kardioprotektive Wirkung zeigen. Da der Mechanismus der protektiven Wirkung der partiellen A1 Rezeptor-Agonisten unabhängig von der Wirkweise von SGLT-2- Hemmern ist, ist eine Kombination beider Medikamente möglich und soll zu einer weiteren Verringerung von Mortalität und/oder Morbidität, ohne zusätzliche hämodynamische Effekte führen. To solve this problem, selective partial adenosine A1 receptor agonists have been synthesized which show no effect on blood pressure and heart rate in human-relevant preclinical models, but have a cardioprotective effect. Since the mechanism of protective activity of partial A1 receptor agonists is independent of the mode of action of SGLT-2 inhibitors, a combination of both drugs is possible and is expected to further reduce mortality and / or morbidity without additional hemodynamic effects.

Die Lösung der oben gestellten Aufgabe und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Folgenden genannten Kombinationen aus selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten mit einem SGLT-2-Hemmer. The solution of the above object and the subject of the present invention are the following combinations of selective partial adenosine A1 receptor agonists with a SGLT-2 inhibitor.

Die Kombination von selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten mit einem SGLT-2- Hemmer führt zu einer weiteren Kardioprotektion ohne zusätzliche hämodynamische Effekte auf Blutdruck und Herzfrequenz. Die Kombination eignet sich daher zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von Krankheiten, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen. The combination of selective partial adenosine A1 receptor agonists with a SGLT-2 inhibitor results in further cardioprotection without additional haemodynamic effects on blood pressure and heart rate. The combination is therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of cardiovascular diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction and renal diseases.

Als SGLT-2-Hemmer kommen Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ipragliflozin und To- fogliflozin infrage. Dapagliflozin ist die Verbindung (1 S)-1 ,5-Anhydro-1-[4-chlor-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-D-glucitol der Formel (A) Suitable SGLT-2 inhibitors include dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin and toulafloxin. Dapagliflozin is the compound (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol of the formula (A)

(A) Empagliflozin ist die Verbindung (1 S)-1 ,5-Anhydro-1-(4-chlor-3-{4-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]- benzyl}phenyl)-D-glucitol der Formel (B) (A) Empagliflozin is the compound (1S) -1,5-anhydro-1- (4-chloro-3- {4 - [(3S) -tetrahydrofuran-3-yloxy] -benzyl} phenyl) -D-glucitol of the formula ( B)

Canagliflozin ist die Verbindung (1 S)-1 ,5-Anhydro-1-(3-{[5-(4-fluorphenyl)-2-thienyl]methyl}-4- methylphenyl)-D-glucitol der Formel (C) Canagliflozin is the compound (1S) -1,5-anhydro-1- (3 - {[5- (4-fluorophenyl) -2-thienyl] methyl} -4-methylphenyl) -D-glucitol of the formula (C)

Ipragliflozin ist die Verbindung (1S)-1 ,5-Anhydro-1-[3-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)-4-fluorphenyl]- D-glucitol der Formel (D) Ipragliflozin is the compound (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol of the formula (D)

Tofogliflozin ist die Verbindung (1 S_!3'R_!4'S_!5'S_!6'R)-6-(4-Ethylbenzyl)-6'-(hydroxymethyl)-3'_!4'_!5',6'- tetrahydro-3H-spiro[2-benzofuran-1 ,2'-pyran]-3',4',5'-triol der Formel (E)

Tofogliflozin is the compound (1 S _! 3'R _! 4'S _! 5'S _! 6'R) -6- (4-ethylbenzyl) -6 '- (hydroxymethyl) -3' _! 4 ' _! 5 ', 6'-tetrahydro-3H-spiro [2-benzofuran-1, 2'-pyran] -3', 4 ', 5'-triol of the formula (E)

(E) oder dessen Hydrat. (E) or its hydrate.

Selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten sind bereits bekannt: In WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 2002/070520, WO 03/053441 , WO 2008/028590, WO 2008/064789, WO 2009/100827, WO 2009/015776, WO 2009/015812, WO 2009/1 12155 und WO 2009/143992 werden verschiedenartige, substituierte 3,5-Dicyano-6-aminopyridine als Adenosin- rezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen offenbart. WO 2006/027142 beschreibt substituierte Phenylaminothiazole, WO 2008/064788 beschreibt zyklisch substituierte 3,5-Dicyanopyridine, WO 2009/080197 offenbart substituierte azabicyclische Aden- soninrezeptor Liganden, WO 2009/01581 1 , WO 2009/015812, WO 2010/072314 und WO 2010/072315 beschreiben Aminosäureester-Prodrugs von 3,5-Dicyano-6-aminopyridinen. In der WO2010/086101 werden weitere Adenosinrezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen offenbart. In WO 03/053441 und WO 07/073855 (A1 ) werden selektive A1- Rezeptor Agonisten vom Typ 2-Thio-3,5-Dicyano-4-Phenyl-6-Aminopyridin in Kombination mit Aminoglykosiden zum Schutz renaler Zellen vor Antibiotika-induzierter Nierenzellschädigung be- schrieben. WO2009/01581 1 offenbart Prodrug-Derivate von 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril und sowie unter anderem deren Verwendung bei akutem Nierenversagen und Nephropathie. In WO 10/086101 werden verschiedene alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Pro-Drugs sowie neben der vornehmlichen Verwendung bei Herz-Kreislauferkrankungen unter anderem auch deren Verwendung bei Nierenerkrankungen beschrieben. Selective partial adenosine A1 receptor agonists are already known: in WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 2002/070520, WO 03/053441, WO 2008/028590, WO 2008/064789, WO 2009 / 100827, WO 2009/015776, WO 2009/015812, WO 2009/1 12155 and WO 2009/143992 disclose various substituted 3,5-dicyano-6-aminopyridines as adenosine receptor ligands for the treatment of cardiovascular diseases. WO 2006/027142 describes substituted phenylaminothiazoles, WO 2008/064788 describes cyclically substituted 3,5-dicyanopyridines, WO 2009/080197 discloses substituted azabicyclic adenosine receptor ligands, WO 2009/01581 1, WO 2009/015812, WO 2010/072314 and WO 2010/072315 describe amino acid ester prodrugs of 3,5-dicyano-6-aminopyridines. WO2010 / 086101 discloses other adenosine receptor ligands for the treatment of cardiovascular diseases. In WO 03/053441 and WO 07/073855 (A1) selective A1 receptor agonists of the type 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine in combination with aminoglycosides are used to protect renal cells from antibiotic-induced Renal cell damage described. WO2009 / 01581 1 discloses prodrug derivatives of 2-amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} thio) -4- [4- (2-hydroxyethoxy ) Phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile and, inter alia, its use in acute renal failure and nephropathy. WO 10/086101 describes various alkylamino-substituted dicyanopyridines and their amino acid ester prodrugs and, in addition to the primary use in cardiovascular diseases, inter alia, also their use in kidney diseases.

Bevorzugte selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten im Rahmen der vorliegenden erfindungsgemäßen Kombinationen sind: Preferred selective adenosine A1 receptor agonists in the context of the present invention combinations are:

• 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phe- nyl]pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 03/053441 , auch bekannt als Capadenoson) der Formel (1 ) • 2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] pyridine-3 , 5-dicarbonitrile (known from WO 03/053441, also known as capadenosone) of the formula (1)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-6-(diethylamino)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (2)

2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -6- (diethylamino) -4- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenyl] -pyridine 3,5-dicarbonitrile (known from WO 2010/086101) of the formula (2)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-(3- methoxyazetidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (3) 2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) -phenyl] -6- (3-methoxyazetidine-1) yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (known from WO 2010/086101) of the formula (3)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6- (pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 , auch bekannt als Neladenoson) der Formel (4) 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (known from WO 2010/086101, also known as neladenosone) of the formula (4)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6- (piperidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (5) 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (known from WO 2010/086101) of the formula (5)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-^ pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Bis(trifluoracetat) (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 6) 2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidine-1-pyridine) 4-yl] phenoxy} ethyl L-ornithinate bis (trifluoroacetate) (known from WO 2010/086101) of the formula 6)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-1 _!3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]- phenox ethyl-L-ornithinat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/015812) der Formel (7) 2- {4- [2-amino-6 - _({[2- (4-chloφhenyl) -1 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyanopyridine-4-yl] - phenox ethyl-L-ornithinate dihydrochloride (known from WO 2009/015812) of the formula (7)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (8)

2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyri - din-4-yl] phenoxy} ethyl-N - [(2S) -2,4-diaminobutanoyl] -L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2010/086101) of the formula (8)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-^ 2- {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) - ^

yl]phenoxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel (9) yl] phenoxy} ethyl-N - [(2S) -2,4-diaminobutanoyl] -L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2009/01581 1) of the formula (9)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyrh din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (10) 2- {4- [2- ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) pyrr din-4-yl] phenoxy} ethyl-L-lysyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2010/086101) of the formula (10)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-^ yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel 11 )

2- {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -yl] phenoxy} ethyl-L-lysyl-L alaninate dihydrochloride (known from WO 2009/01581 1) of formula 11)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 , auch bekannt als Neladenoson bialanat der Formel (12) 2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyri - din-4-yl] phenoxy} ethyl-L-alanyl-L-alaninate hydrochloride (known from WO 2010/086101, also known as Neladenoson bialanat the formula (12)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (13) 2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyri - din-4-yl] phenoxy} ethyl-L-argyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2010/086101) of the formula (13)

yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninatdihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel (14) yl] phenoxy} ethyl-L-argyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2009/01581 1) of the formula (14)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1- yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (15) 2- {4- [2- ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyridine 4-yl] phenoxy} ethyl-L-histidyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2010/086101) of the formula (15)

(15) • 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-^ (15) • 2- {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) - ^

yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninatdihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel 16) yl] phenoxy} ethyl-L-histidyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2009/01581 1) of the formula 16)

Bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten der Formeln (4), (12), (1 ) und (11 ).

Preferred within the scope of the combinations according to the invention are selective partial adenosine A1 receptor agonists of the formulas (4), (12), (1) and (11).

Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten der Formeln (4) und (12). Particularly preferred within the scope of the combinations according to the invention are the selective partial adenosine A1 receptor agonists of the formulas (4) and (12).

Die erfindungsgemäßen Kombinationen erlauben eine effektive Behandlung von Herz-Kreislauf- Krankheiten insbesondere auch der Herzinsuffizienz, wobei die Mortalität und/oder Morbidität in Patienten weiter verringert wird ohne den mittleren arteriellen Blutdruck oder die Herzfrequenz signifikant zu beeinflussen. Damit konnten die oben beschriebenen Nachteile der im Stand der Technik bekannten Therapieformen, wie, der noch immer hohe Bedarf an einer weiteren Senkung der Morbidität und/oder Mortalität ohne zusätzliche hämodynamische Wirkung, weiter adressiert werden. The combinations according to the invention allow an effective treatment of cardiovascular diseases, in particular also cardiac insufficiency, whereby the mortality and / or morbidity in patients is further reduced without significantly influencing the mean arterial blood pressure or heart rate. Thus, the above-described disadvantages of the forms of therapy known in the prior art, such as the still high demand for a further reduction in morbidity and / or mortality without additional hemodynamic effect, could be further addressed.

Darüber hinaus wird von den erfindungsgemäßen Kombinationen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum erwartet. In addition, the combinations according to the invention are expected to result in an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung von selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem SGLT-2-Hemmer zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Herz und Niere betreffen). Another object of the present invention is the use of selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with a SGLT-2 inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases, e.g. Cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction and renal diseases as well as other disease manifestations (e.g., end-organ damage affecting the heart and kidney).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem SGLT-2-Hemmer sowie deren Anwendung zur Be- handlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Herz und Niere betreffen). Another object of the present invention are selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with a SGLT-2 inhibitor and their use for the treatment of cardiovascular diseases such as heart failure with received ejection fraction or heart failure with reduced ejection fraction and renal diseases as well as other manifestations of the disease (eg end-organ damage affecting the heart and kidney).

Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem SGLT-2-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ipragliflozin und Tofogliflozin. Preferred subject matter of the invention are selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with an SGLT-2 inhibitor, such as by way of example and preferably dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin and tofogliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und Dapagliflozin. Preferred subject matter of the present invention are combinations containing the compound of formula (4) and dapagliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und Empagliflozin. Preferred subject matter of the present invention are combinations containing the compound of formula (4) and empagliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und Canagliflozin. Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (4) and canagliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und Ipragliflozin. Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (4) and Ipragliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und Tofogliflozin. Preferred subject matter of the present invention are combinations containing the compound of formula (4) and tofogliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und Dapagliflozin. Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (12) and dapagliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und Empagliflozin. Preferred subject matter of the present invention are combinations containing the compound of formula (12) and empagliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und Canagliflozin. Preferred subject matter of the present invention are combinations containing the compound of formula (12) and canagliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und Ipragliflozin. Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (12) and Ipragliflozin.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und Tofogliflozin. Preferred subject matter of the present invention are combinations containing the compound of formula (12) and tofogliflozin.

Die zu kombinierenden Komponenten können als Salze vorliegen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der zu kombinierenden Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der zu kombinierenden Verbindungen verwendet werden können. The components to be combined may be present as salts. Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds to be combined. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications, but which can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds to be combined.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei die Verbindung der Formel (4) einmal täglich und der SGLT-2-Hemmer einmal täglich verabreicht wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (4) und 10-100g des SGLT-2-Hemmers verabreicht werden. Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein the compound of formula (4) once daily and the SGLT-2 inhibitor once daily. Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 5-40 mg of the compound of formula (4) and 10-100g of the SGLT-2 inhibitor are administered.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei die Verbindung der Formel (12) einmal täglich und der SGLT-2-Hemmer einmal täglich verabreicht wird. Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein the compound of formula (12) once daily and the SGLT-2 inhibitor once daily.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (12) und 10-100 mg des SGLT-2-Hemmers verabreicht werden. Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 5-40 mg of the compound of formula (12) and 10-100 mg of the SGLT-2 inhibitor are administered.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. Another object of the present invention are the combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prävention und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen. The compounds according to the invention are suitable alone or in combination with one or more other active substances for the prevention and / or treatment of various diseases, for example diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination according to the invention in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Beta- Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Deri- vate, Calcium-Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika. Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination according to the invention in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of ACE inhibitors, renin inhibitors, beta-blockers, acetylsalicylic acid, diuretics, calcium antagonists, statins, Digitalis (digoxin) derivatives, calcium sensitizers, nitrates and antithrombotics.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen. Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination of the invention for the treatment of various diseases, such as diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Erkrankungen, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf- Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Her- zens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Kombination. Another object of the present invention is methods for the treatment and / or prophylaxis of various diseases, such as diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the Her- zens and metabolic and renal diseases in humans and animals using at least one combination according to the invention.

Die Erfindung betrifft auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kit-Form. Dies ist ein Kit, das zwei getrennte Einheiten umfasst: Eine pharmazeuti- sehe Zusammensetzung eines selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, und eine pharmazeutische SGLT-2-Hemmer-Zusammensetzung. The invention also relates to the combination of separate pharmaceutical compositions in kit form. This is a kit comprising two separate entities: a pharmaceutical composition of a selective partial adenosine A1 receptor agonist and a pharmaceutical SGLT-2 inhibitor composition.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Dapagliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising dapagliflozin.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Empagliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising empagliflozin.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine phar- mazeutische Zusammensetzung umfassend Canagliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising canagliflozin.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Ipragliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising ipragliflozin.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Tofogliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising tofogliflozin.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Dapagliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising dapagliflozin.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Empagliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising empagliflozin.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Canagliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising canagliflozin.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Ipragliflozin. Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Tofogliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising ipragliflozin. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising tofogliflozin.

Die Kit-Form ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedli- chen Dosisformen verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosisintervallen verabreicht werden. The kit form is particularly advantageous when the separate components must be administered in different dosage forms or administered at different dose intervals.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad l-lll (AB-Block l-lll), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflat- tern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneu- rysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Re- perfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysethera- pien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1 ), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. The combinations according to the invention can therefore be stable in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) coronary heart disease and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmias, atrial and ventricular arrhythmias and conduction disorders such as atrio-ventricular blockade grade l-lll (AB block l-lll), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular fibrillation ternary ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV node reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary artery disease autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock such as cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, aneurysms, premature ventricular contraction (PVC), for treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or cardiac insufficiency-related edema, peripheral Circulatory disorders, reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), transluminal coronary angioplasty ien (PTCA), heart transplants and bypass operations, as well as micro- and macrovascular lesions (vasculitis), increased levels of fibrinogen and low-density LDL as well as elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), and for treatment and / or Prophylaxis of male erectile dysfunction and female sexual dysfunction are used.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aorten- klappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmo- nalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlech- terung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). For the purposes of the present invention, the term cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as more specific or related Forms of the disease such as acute congestive heart failure, right heart failure, left ventricular insufficiency, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart failure heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, nalklappenstenose aortic regurgitation, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, Pulmo, Pulmonalklappeninsuffizienz , combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure and systolic heart failure, and acute worsening heart failure episodes.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms, sowie der Diabetes Typ1 eingesetzt werden In addition, the combinations according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome, as well as type 1 diabetes

Außerdem können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von MikroZirkulationsstörungen, Clau- dicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich auch zur Behandlung der Muskeldystrophie, wie der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) und Muskeldystrophie Duchenne (DMD). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschließlich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (Ul) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. In addition, the combinations according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, cladidatio, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangren, CREST syndrome, erythematosis , Onychomycosis, rheumatic diseases and to promote wound healing. The combinations according to the invention are also suitable for the treatment of muscular dystrophy, such as Becker-Kiener muscular dystrophy (BMD) and Duchenne muscular dystrophy (DMD). Furthermore, the combinations according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) Feiines urological syndrome (FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (Ul) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI , OUI), pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz, so- wie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung um- fasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulo- nephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, ne- phropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immun- komplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelo- nephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsio- nen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Furthermore, the combinations according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency. as of acute and chronic renal failure. For the purposes of the present invention, the term renal insufficiency encompasses both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related kidney diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial diseases, nephropathic diseases such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome, which are diagnosed by, for example, abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels, v on urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, lesions on glomerula and arterioles, tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis can. The present invention also encompasses the use of the combinations of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.

Weiterhin eignet sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, Lungenerkrankungen wie z.B. pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (A- Ll), der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Außerdem können die genannten erfindungsgemäßen Kombinationen als Bronchodilatatoren einge- setzt werden. Furthermore, the combinations of the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, lung diseases such. Pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell disease, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (A-Ll), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF). In addition, the abovementioned combinations according to the invention can be used as bronchodilators.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen beispielsweise wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung vascular cerebraler Demenzzustände und von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebra- ler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Des Weiteren eignen sie sich auch zur Behand- lung von verschiedenen Formen der Epilepsie. Ebenso können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Furthermore, the combinations according to the invention are also suitable for regulating cerebral perfusion and are, for example, effective agents for controlling vascular cerebral dementia and migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma. Furthermore, they are also suitable for treating development of various forms of epilepsy. Likewise, the combinations according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Kombinationen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn^'s Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. In addition, the combinations according to the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn ^'s Disease, UC). , Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.

Des Weiteren können die erfindungsgemäßen Kombinationen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Furthermore, the combinations according to the invention can likewise be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, der Haut, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindun- gen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leber- fibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, systemische Sklerose, Sklerodermie, digitale Ulzerationen, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, di- abetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Furthermore, the combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases of the internal organs, such as the lung, heart, kidney, skin, bone marrow and especially the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic diseases of the eye suitable. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular the following terms liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic diseases, systemic sclerosis, scleroderma , digital ulcerations, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Furthermore, the combinations according to the invention are suitable for combatting postoperative scar formation, e.g. as a result of glaucoma surgery.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit ande- ren Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Kombinationen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: · den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Calcium-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO; The combinations according to the invention can be used alone or as needed in combination with other active ingredients. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the combinations according to the invention and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. Examples of suitable combination active ingredients are as follows: the active substances lowering the blood pressure, by way of example and preferably from the group of angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, calcium antagonists, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics; • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 5 und/oder 9 insbesonde- re PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), for example inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 5 and / or 9, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;

• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Lipid metabolism-modifying agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as, for example, and HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.

• Verbindungen, die direkt Myosin aktivieren können. · Verbindungen, die den HCN-Kanal inhibieren können. • compounds that can directly activate myosin. · Compounds that can inhibit the HCN channel.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xi- melagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban o- der Abciximab, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by preference, ximaglagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralo- corticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists and diuretics understood.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Ni- fedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably fedipin, amlodipine, verapamil or diltiazem.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem alpha-1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindo- lol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan, Olmesartan-medoxomil, Eprosartan, Azilsartan oder Telmisartan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan, olmesartan-medoxomil, eprosartan, azilsartan or telmisartan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xi- pamid, und Indapamid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone. In a preferred embodiment of the invention, the combinations of the invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase- Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein (a) antagonists understood.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetra- pib, BAY 60-5521 , Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1 ), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1). In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist, such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimi- be, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimbe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC- 435 oder SC-635, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide. In a preferred embodiment of the invention, the combinations of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and preferably AS BT (= IBAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Myosin Aktivator, wie beispielhaft Omecamtiv mercabil, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a myosin activator, such as, for example, Omecamtiv mercabil.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem HCN-Kanal Inhibitor, wie beispielhaft Ivabradin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an HCN channel inhibitor, such as, for example, ivabradine.

In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Kombinationen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. In the combinations according to the invention, the components can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent. For these administration routes, the combinations according to the invention can be administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Kombinationen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die Verbindungen, welche Bestandteil der Kombination sind, in kristalliner und/oder amorphisier- ter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For oral administration are according to the prior art functioning, the inventive combinations rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds which are part of the combination in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as eg Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compounds on which the combinations according to the invention are based), tablets or films rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.

Als bevorzugte Applikationsformen sind zu nennen Tablettenform (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden o- der unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten und insbesondere bevorzugte Applikationsformen sind Tablettenform (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Komponenten kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die pa- renterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Preferred forms of administration include tablet form (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds on which the combinations according to the invention are based), tablets or films rapidly disintegrating in the oral cavity. Wafers, and particularly preferred forms of administration, are tablet form (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of components underlying the combinations of the invention), tablets or films / wafers rapidly disintegrating in the oral cavity. The parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For the Renteral administration are suitable as forms of application, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräpa- rationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.

Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation, wobei die orale Applikation bevorzugter ist. Insbesondere bevorzugt ist die orale Applikation mittels Tablettenform. Preferred is oral or parenteral administration, with oral administration being more preferred. Especially preferred is oral administration by means of tablet form.

In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lö- sungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvi- nylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten zusammen oder nacheinander oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform, in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen oder in drei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein. In the combinations according to the invention, the components can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous. In the combinations of the invention, the components can be administered together or sequentially or separately in a combined unit dosage form, in two separate unit dosage forms, or in three separate unit dosage forms. The unit dosage form may also be a fixed combination.

Eine therapeutisch wirksame Menge jeder Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge verabreicht werden. A therapeutically effective amount of each component of the combination of the invention may be administered simultaneously or sequentially in any order.

In einer Ausführungsform können die Komponenten in einer sogenannten Retard-Formulierung vorliegen, in der die Freisetzung der erfindungsgemäßen Komponenten zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfindet. Beispielsweise genannt sei eine Tablette mit sich verzögert auflösenden Überzügen, die jeweils eine oder mehrere Komponenten der erfindungsgemäßen Kombinatio- nen enthält. In one embodiment, the components may be in a so-called sustained-release formulation, in which the release of the components according to the invention takes place at different times. For example, mention may be made of a tablet having delayed-dissolving coatings, each containing one or more components of the combinations according to the invention.

In einer Ausrührungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung des SGLT- 2-Hemmers etwa 10-100 mg od. In one embodiment of the invention, when dosed orally, the dosage of the selective partial adenosine A1 receptor agonist is about 5-40 mg. In one embodiment of the invention, in oral administration, the dosage of the SGLT-2 inhibitor is about 10-100 mg od.

Die oben beschriebenen Dosierungen können im Rahmen der Erfindung als Fixed-Dose- Kombination formuliert werden, worin die bevorzugten Einheitsformen Tabletten oder Kapseln sein können. The dosages described above may be formulated within the scope of the invention as a fixed-dose combination, wherein the preferred unitary forms may be tablets or capsules.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg od, die Dosierung des SGLT-2-Hemmers etwa 10 mg OD, ebenfalls bevorzugt beträgt die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg od, die Dosierung des SGLT-2-Hemmers etwa 20 mg OD. In a preferred embodiment of the invention, the dosage of the selective partial adenosine A1 receptor agonist is about 5-40 mg od, the dosage of the SGLT-2 inhibitor about 10 mg OD, also preferred is the dosage of the selective partial adenosine A1 receptor agonist about 5-40 mg od, the dosage of SGLT-2 inhibitor about 20 mg OD.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.

Claims

Patentansprüche claims

1. Kombinationen enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, einen SGLT-2-Hemmer sowie jeweils die Salze, Solvate und Solvate der Salze davon. 1. Combinations comprising a selective partial adenosine A1 receptor agonist, a SGLT-2 inhibitor and in each case the salts, solvates and solvates of the salts thereof.

2. Kombinationen gemäß Anspruch 1 enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, einen SGLT-2-Hemmer aus der Liste Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ipragliflozin und Tofogliflozin sowie jeweils die Salze, Solvate und Solvate der Salze davon. 2. Combinations according to claim 1 containing a selective partial adenosine A1 receptor agonist, a SGLT-2 inhibitor from the list Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ipragliflozin and Tofogliflozin and in each case the salts, solvates and solvates of the salts thereof.

3. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, wobei der selektive partielle Adenosin A1 Rezept-Agonist ausgewählt ist aus der Liste Capadenoson (1 ), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-6-(diethylamino)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5- dicarbonitril (2), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyeth- oxy)phenyl]-6-(3-methoxyazetidin-1 -yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (3), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5- dicarbonitril (4), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyeth- oxy)phenyl]-6-(piperidin-1 -yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (5), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-orni- thinat-Bis(trifluoracetat) (6), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Dihydrochlorid (7), 2-{4-[2-({[2-(4- Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phen- oxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (8), 2-{4-[2-Amino-6-({[2- (4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-N- [(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (9), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L- alaninat-Dihydrochlorid (10), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (11 ), 2-{4-[2- ({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (12), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L- alaninat-Dihydrochlorid (13), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninatdihydrochlorid (14), 2-{4-[2- ({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (15), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphe- nyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alani- natdihydrochlorid (16). 3. A combination according to any one of claims 1 and 2, wherein the selective partial adenosine A1 prescription agonist is selected from the list Capadenoson (1), 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4 -yl] methyl} sulfanyl) -6- (diethylamino) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile (2), 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) - 1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (3-methoxyazetidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (3 ), 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (pyrrolidine-1) yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (4), 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyeth - oxy) phenyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (5), 2- {4- [2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazole -4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl L-ornithine-bis (trifluoroacetate) (6), 2 - {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] -phenoxy} ethyl-L-or nithinate dihydrochloride (7), 2- {4- [2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyan-6-one ( pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl N - [(2S) -2,4-diaminobutanoyl] -L-alaninate dihydrochloride (8), 2- {4- [2-amino -6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-N- [(2S) - 2,4-diaminobutanoyl] -L-alaninate dihydrochloride (9), 2- {4- [2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) - 3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] -phenoxy} -ethyl-L-lysyl-L-alaninate dihydrochloride (10), 2- {4- [2-amino-6- ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] -phenoxy} -ethyl-L-lysyl-L-alaninate dihydrochloride (11), 2- {4- [2- ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1 -yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-L-alanyl-L-alaninate hydrochloride (12), 2- {4- [2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazole -4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyan-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-L-argyl-L-alanine at-dihydrochloride (13), 2- {4- [2-amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} -sulfanyl) -3,5- dicyanopyridin-4-yl] phenoxy} ethyl L-argyl-L-alaninate dihydrochloride (14), 2- {4- [2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyan-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-L-histidyl-L-alaninate dihydrochloride (15), 2- {4- [2 -Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-L-histidyl -L-alanine dihydrochloride (16).

4. Kombination gemäß Anspruch 3, wobei der selektive partielle Adenosin A1 Rezept-Agonist ausgewählt ist aus der Liste 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (4) und 2-{4-[2-({[2-(4-Chlor- phenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}- ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (12). A combination according to claim 3, wherein the selective partial adenosine A1 receptor agonist is selected from the list 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4 - [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (4) and 2- {4- [2- ({[2- (4-chloro) phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyan-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} -ethyl-L-alanyl-L- alaninate hydrochloride (12).

5. Kombinationen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen. 5. Combinations according to one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases.

6. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 6. A pharmaceutical composition comprising a combination according to any one of claims 1 to 4 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.

7. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen. 7. Medicaments containing a combination according to any one of claims 1 to 4 for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases.

8. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung von Kombinationen gemäß Ansprüchen 1 bis 4 oder eines Arzneimittels gemäß Ansprüchen 6 bis 7. 8. A method for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases in humans and animals using combinations according to claims 1 to 4 or a medicament according to claims 6 to 7.

9. Kit umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen SGLT-2-Hemmer. A kit comprising a pharmaceutical composition containing a selective partial adenosine A1 receptor agonist and a pharmaceutical composition containing a SGLT-2 inhibitor.

10. Kit gemäß Anspruch 9 umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ivabradin. A kit according to claim 9 comprising a pharmaceutical composition containing a selective partial adenosine A1 receptor agonist and a pharmaceutical composition containing ivabradine.