WO2018153898A1

WO2018153898A1 - Selective partial adenosine a1 receptor agonists in combination with mineralocorticoid receptor antagonists

Info

Publication number: WO2018153898A1
Application number: PCT/EP2018/054242
Authority: WO
Inventors: Barbara ALBRECHT-KÜPPER; Stephan Vettel
Original assignee: Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2017-02-22
Filing date: 2018-02-21
Publication date: 2018-08-30

Abstract

The present invention relates to selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with mineralocorticoid receptor (MR) antagonists, and the use thereof for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases.

Description

Selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Aqonisten in Kombination mit Mineralocorticoid- Rezeptor-Antaqonisten Selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with mineralocorticoid receptor antagonists

Die vorliegende Erfindung betrifft selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit Mineralocoticoid-Rezeptor (MR)-Antagonisten und deren Anwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen. The present invention relates to selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with mineralocoticoid receptor (MR) antagonists and their use for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases.

Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifi- sehe Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus. Adenosine, a purine nucleoside, is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli. Adenosine is produced intracellularly in the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.

Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosins im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, dass Adenosin die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert und kardi- oprotektiv wirkt. Weiterhin wirkt es auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotransmittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung. In der Niere wirkt es renopro- tektiv. In Adipozyten ist Adenosin in der Lage, die Lipolyse zu hemmen und somit die Konzentration an freien Fettsäuren und Triglyceriden im Blut zu senken. Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. However, the extracellular concentration of adenosine in the affected organs increases dramatically under both ischemic and hypoxic conditions. It is known, for example, that adenosine increases the perfusion of the coronary arteries and has a cardioprotective effect. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In the kidney, it has a renopro- tective effect. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.

Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen, die Energieproduktion effizienter zu machen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen. These effects of adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs, to make the energy production more efficient or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.

Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen A1 , A2a, A2b und A3. Als„Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungs- gemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosin rezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin- Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten) können. The effect of adenosine is mediated via specific receptors. So far, the subtypes A1, A2a, A2b and A3 are known. According to the invention, "adenosine receptor-selective ligands" are substances which selectively bind to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).

Die Wirkungen dieser Adenosin-Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der A1 -Rezeptoren bewirkt eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Ab- nähme des intrazellulären cAMP-Gehalts. The effects of these adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP. In the case of the A1 receptors, inhibition of the adenylate cyclase causes a decrease in the intracellular cAMP content.

Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptwirkungen der Aktivierung von Adenosin- A1 Rezepto- : Bradykardie, negative Inotropie, Protektion des Herzens vor Ischämie („preconditioning") und Verbesserung der Energieproduktion und Nutzung. In der Niere hat die Aktivierung von A1 Rezeptoren Auswirkung auf die Diurese und schütz die Nierenfunktion bei Nierenerkankungen und Ischämien. Cardiovascular system are the main effects of activation of adenosine A1 receptor: bradycardia, negative inotropia, protection of the heart from ischemia ("preconditioning") and improve energy production and use. In the kidney, activation of A1 receptors has an effect on diuresis and protects kidney function in kidney disease and ischaemia.

Die kardioprotektive Wirkung der A1 -Rezeptoren im Herzen kann unter anderem durch die Akti- vierung dieser A1 -Rezeptoren durch spezifische A1 -Agonisten für die Behandlung und Organprotektion bei akutem Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Bypass Operationen, Herzkatheter-Untersuchungen und Organtransplantationen genutzt werden. Allerdings haben volle A1 Rezeptor-Agonisten den Nachteil, dass es auch zur Induktion von nichtgewünschten physiologischen Wirkungen, wie Bradykardie bis hin zum AV Block und zentralen CNS Effekten kommen kann. Dies kann durch partielle A1 Rezeptor-Agonisten umgangen werden. Partielle A1 Rezeptor-Agonisten haben eine geringere Effizienz am A1 Rezeptor als volle Rezeptoren und resultieren in einer selektiven Aktivierung von physiologischen Effekten mit einer hohen Rezeptorreserve. Sie bewirken beim Menschen im Herzen eine Kardioprotektion und Ökonomisierung der Energiegewinnung in geschädigten Kardiomyozyten ohne eine signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck zu haben. The cardioprotective effect of the A1 receptors in the heart can be exploited, inter alia, by the activation of these A1 receptors by specific A1 agonists for the treatment and organ protection in acute myocardial infarction, acute coronary syndrome, heart failure, bypass operations, cardiac catheter examinations and organ transplants , However, full A1 receptor agonists have the disadvantage that it can also lead to the induction of unwanted physiological effects, such as bradycardia to AV block and central CNS effects. This can be circumvented by partial A1 receptor agonists. Partial A1 receptor agonists have a lower efficiency at the A1 receptor than full receptors and result in a selective activation of physiological effects with a high receptor reserve. They cause cardioprotection and economization of energy in damaged cardiomyocytes in humans in the heart without having a significant effect on heart rate or blood pressure.

Die protektive Wirkung von partiellen A1 Rezeptor-Agonisten in der Niere kann für die Behandlung und Organprotektion von chronischen Nierenerkrankungen genutzt werden. The protective effect of partial A1 receptor agonists in the kidney can be used for the treatment and organ protection of chronic kidney disease.

In Adipozyten bewirkt die Aktivierung von A1 -Rezeptoren eine Inhibition der Lipolyse. Die Wirkung von partiellen A1 Rezeptor-Agonisten auf den Lipid-Stoffwechsel führt zu einer Senkung von freien Fettsäuren. Eine Senkung der Lipide wiederum kann bei Patienten mit Metabolischem Syndrom und bei Diabetikern zur Verringerung der Insulinresistenz und zur Verbesserung der Symptomatik führen. In adipocytes, activation of A1 receptors causes inhibition of lipolysis. The effect of partial A1 receptor agonists on lipid metabolism leads to a decrease in free fatty acids. Lowering lipids, in turn, can reduce insulin resistance and improve symptoms in patients with metabolic syndrome and diabetics.

Die zuvor genannte Selektivität auf dem A1 Rezeptor lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA den A1 Rezeptor exprimieren (siehe J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770). Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1-9). Der Grad der Partialität kann durch einen GTP-Shift Assay evaluiert werden (siehe J. Med. Chem. 1995, 38, 4000-4006). Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als„Adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins (siehe Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 619-641 ). Diese bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nach oraler Applikation nur sehr schwach oder sehr kurzzeitig wirksam sind oder unerwünschte Nebenwirkungen auf z. B. das Zentralnervensystem (ZNS) ha- ben (siehe Curr. Topics Med. Chem. 2003, 3, 369-385; Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17, 1901- 1910). Deshalb werden sie überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet. In der Therapie von Herz-Kreislauf und renalen Erkrankungen spielen A1 R Agonisten bisher keine Rolle und es gibt keine Medikamente in der Klinik, die diesen Mechanismus adressieren. Prodrugs sind Derivate eines Wirkstoffs, die in vivo eine ein- oder mehrstufige Biotransformation enzymatischer und/oder chemischer Art durchlaufen, bevor der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Prodrug-Rest wird in der Regel genutzt, um das Eigenschaftsprofil des zu Grunde liegenden Wirkstoffs zu verbessern (J. Med. Chem. 2004, 47, 2393-2404; H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985; Curr. Drug Metab. 2003, 4, 461-485; Curr. Eye Res. 2004, 26, 151-163). Um ein optimales Wirkprofil zu erreichen, muss dabei das Design des Pro- drug-Restes ebenso wie der angestrebte Freisetzungsmechanismus sehr genau auf den individuellen Wirkstoff, die Indikation, den Wirkort und die Applikationsroute abgestimmt werden. Eine große Zahl von Arzneimitteln wird als Prodrugs verabreicht, die gegenüber dem zu Grunde lie- genden Wirkstoff eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen, beispielsweise erzielt durch eine Verbesserung des physikochemischen Profils, speziell der Löslichkeit, der aktiven oder passiven Absorptionseigenschaften oder der gewebespezifischen Verteilung. The aforementioned selectivity on the A1 receptor can be determined by the effect of the substances on cell lines expressing the A1 receptor after stable transfection with the corresponding cDNA (see J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770). The effect of the substances on such cell lines can be detected by biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP (see Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1998, 357, 1-9). The degree of partiality can be evaluated by a GTP shift assay (see J. Med. Chem. 1995, 38, 4000-4006). The "adenosine receptor-specific" ligands known from the prior art are predominantly derivatives based on natural adenosine (see Bioorg.Med.Chem 1998, 6, 619-641) .These known adenosine ligands However, they usually have the disadvantage that they are only very weak or very short-term effective after oral administration or have undesirable side effects on, for example, the central nervous system (CNS). ben (see Curr. Topics Med. Chem. 2003, 3, 369-385; Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17, 1901-1910). Therefore, they are mainly used for experimental purposes only. In the treatment of cardiovascular and renal diseases, A1 R agonists have so far played no role and there are no drugs in the clinic that address this mechanism. Prodrugs are derivatives of an active substance which undergo a single or multistage biotransformation of enzymatic and / or chemical nature in vivo before the actual active substance is released. A prodrug residue is usually used to improve the property profile of the underlying drug (J. Med. Chem. 2004, 47, 2393-2404, H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers BV, 1985, Curr Drug Metab., 2003, 4, 461-485, Curr. Eye Res., 2004, 26, 151-163). In order to achieve an optimal effect profile, the design of the prodrug residue as well as the desired release mechanism must be very precisely matched to the individual active ingredient, the indication, the site of action and the route of administration. A large number of drugs are administered as prodrugs which have improved bioavailability relative to the underlying drug, for example achieved by an improvement in physicochemical profile, especially solubility, active or passive absorption properties or tissue specific distribution.

Therapieansätze zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Herzkreislaufsystems, Nieren- und kardio-renalen oder des Lungen und kardio-pulmonären Systems und fibrotischen Er- krankungen greifen in verschiedene Regelsysteme ein. Therapy approaches for the treatment of diseases of the heart and cardiovascular system, renal and cardio-renal or the pulmonary and cardio-pulmonary system and fibrotic diseases intervene in various control systems.

Eines dieser essentiellen Regelsysteme ist das sogenannte Renin-Angiotensin-Aldosteron- System (RAAS). Es ist ein zentrales Kaskadensystem von Hormonen und Enzymen, die den Salz- und Wasserhaushalt und damit den Blutdruck des Körpers steuern. Durch Salz- und Flüssigkeitsmangel oder Blutdruckabfälle wird in speziellen Nierenzellen das Hormon Renin gebildet und ausgeschüttet. Renin spaltet das in der Leber gebildete Angiotensinogen in Angiotensin I, während das Angiotensin Conversions-Enzym (ACE) Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Angiotensin II besitzt potente gefäßverengende und damit blutdrucksteigernde Wirkungen und stimuliert die Bildung des Steroidhormons Aldosteron in der Nebennierenrinde. Aldosteron fördert die Rückaufnahme von Natrium aus dem Urin ins Blut, wodurch das Blutvolumen steigt. Die spezifischen Effekte von Aldosteron werden über einen intrazellulären Rezeptor, dem Aldosteron- oder Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) vermittelt. Neben ihrer zentralen Bedeutung bei der Salz-, Wasser- und Blutdruckregulation besitzen sowohl Angiotensin II als auch Aldosteron direkte pro-inflammatorische und -fibrotische Eigenschaften. Beide Hormone spielen insbesondere bei Umbauprozessen („remodeling") in Herz, Nieren und Gefäßen, die z.B. durch einen Herzinfarkt oder ein akutes Nierenversagen induziert werden, eine wesentliche Rolle: So stimuliert z.B. Aldosteron die Einlagerung von Kollagenproteinen im Herzmuskel, was zu einer erhöhten Steifigkeit und damit langfristig zu einer verminderten Funktionalität führen kann. One of these essential control systems is the so-called renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). It is a central cascade system of hormones and enzymes that control the salt and water balance and thus the body's blood pressure. Due to lack of salt and fluid or blood pressure drops, the hormone renin is formed and released in special kidney cells. Renin cleaves the liver-formed angiotensinogen into angiotensin I, while the angiotensin-converting enzyme (ACE) converts angiotensin I into angiotensin II. Angiotensin II has potent vasoconstrictive and thus hypertensive effects and stimulates the formation of the steroid hormone aldosterone in the adrenal cortex. Aldosterone promotes the recovery of sodium from the urine into the blood, increasing blood volume. The specific effects of aldosterone are mediated via an intracellular receptor, the aldosterone or mineralocorticoid receptor (MR). In addition to their central importance in the regulation of salt, water and blood pressure, both angiotensin II and aldosterone have direct pro-inflammatory and fibrotic properties. Both hormones play in particular in remodeling processes in the heart, kidneys and vessels, for example by a Cardiac infarction or acute renal failure induced, an essential role: For example, aldosterone stimulates the storage of collagen proteins in the heart muscle, which can lead to increased stiffness and thus in the long term to a reduced functionality.

Aldosteron und Angiotensin II bilden einen klassischen ,feed-forward' Regelkreis: Neben Kalium ist Angiotensin II der wichtigste Stimulus zur Freisetzung von Aldosteron aus der Nebenniere und umgekehrt stimuliert Aldosteron in Herzgewebe und Gefäßen die Produktion von ACE, also dem Enzym, das aus dem Vorläufer-Angiotensin das Angiotensin II generiert. Aldosterone and angiotensin II form a classic, feed-forward 'regulatory circuit: in addition to potassium, angiotensin II is the main stimulus for the release of aldosterone from the adrenal glands, and conversely, aldosterone in cardiac and vascular tissues stimulates the production of ACE, the precursor enzyme Angiotensin which generates angiotensin II.

Die pathopysiologischen Wirkungen von Angiotensin II und Aldosteron können durch entsprechende Inhibitoren der ACE, des AT-R und des MR vermindert werden, jedoch unterliegen diese singulären Blockaden ,feed-back' Kompensationsmechanismen, d.h. Blockade des Mineralocor- ticoid-Rezeptors führt zu einer kompensatorischen Freisetzung von Aldosteron, ähnlich wie AT- R Blockade zu einem Anstieg von Angiotensin II führt. The pathophysiological effects of angiotensin II and aldosterone can be diminished by corresponding inhibitors of ACE, AT-R, and MR, however, these singular blockages are subject to feedback mechanisms, i. Blockade of the mineralocorticoid receptor results in compensatory release of aldosterone, similar to AT-R blockade leading to an increase in angiotensin II.

MR Antagonisten (wie z.B. die steroidalen Verbindungen Spironolacton, Kanrenon/Kanrenoat und Eplerenon, sowie neuere nicht-steroidale MR Antagonisten wie z.B. Apararenon (F), Esaxerenon (E), LY2623091 , PF-03882845 (G) und Finerenone (D) wirken der, durch Aldosteron vermittelten Natriumretention in den Nieren entgegen (natriuretische Wirkung). Somit führen MR Antagonisten zu einer vermehrten Natriumausscheidung, was bei hypertensiven Patienten und/oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Niereninsuffizienz ein bewährtes Therapiekonzept darstellt. Grundsätzlich unterscheidet man MR Antagonisten mit einer steroidalen Grundstruktur von sol- chen, die über einen nicht-steroidale Grundstruktur verfügen. Steroidale MR Antagonisten wie Spi- ronolakton oder dessen aktiver Metabolit Kanrenone interagieren nicht nur mit dem MR, sondern auch mit den homologen Androgen und Progesteron Rezeptoren. Diese Interaktionen können zu unerwünschten Wirkungen auf den Sexualhormonstoffwechsel wie Gynecomastie, Dysmenorrhoe und Libidoverlust führen. Nicht-steroidale MR Antagonisten wie Finerenon interagieren spezifisch mit dem MR, so dass entsprechende Nebenwirkungen, die aus Interaktionen mit anderen Steroid- hormonrezeptoren resultieren können, nicht zu erwarten sind. MR antagonists (such as the steroidal compounds spironolactone, kanrenone / canrenoate and eplerenone, as well as newer non-steroidal MR antagonists such as Apararenone (F), Esaxerenone (E), LY2623091, PF-03882845 (G) and Finerenone (D) are effective Thus, MR antagonists lead to an increased sodium excretion, which is a proven therapeutic concept in hypertensive patients and / or in patients with heart failure and / or renal insufficiency Basically, one differentiates MR antagonists with one Steroidal MR antagonists such as spironolactone or its active metabolite Kanrenone interacts not only with the MR but also with the homologous androgen and progesterone receptors, which can lead to unwanted effects on the steroidal structure of non-steroidal structures Effects on sex hormone metabolism such as gynecomastia, dysmenorrhea and libido loss. Non-steroidal MR antagonists, such as finerenone, interact specifically with the MR, so that adverse reactions that may result from interactions with other steroid hormone receptors are not expected.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demnach in der Bereitstellung von Kombinationen pharmazeutischer Wirkstoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten insbesondere auch der Herzinsuffizienz, welche die Mortalität und/oder Morbidität in Patienten verringern, in dem verschiedene Regelkreisläufe zusammen mit der kardioprotektive Wirkung der Aktivierung von Adenosine A1 Rezeptoren moduliert werden, ohne den mittleren arteriellen Blutdruck oder die Herzfrequenz signifikant zu beeinflussen. The object of the present invention is therefore to provide combinations of pharmaceutical agents for the treatment of cardiovascular diseases, in particular also cardiac insufficiency, which reduce mortality and / or morbidity in patients, in which different regulatory circuits together with the cardioprotective effect of the activation of Adenosine A1 receptors can be modulated without significantly affecting mean arterial blood pressure or heart rate.

Zur Lösung dieser Aufgabe wurden selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten synthetisiert, die in human-relevanten präklinischen Modellen keine Wirkung auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, dafür aber eine kardioprotektive Wirkung zeigen. Da der Mechanismus der protektiven Wirkung der partiellen A1 Rezeptor-Agonisten unabhängig von der Wirkweise von MR- Antagonisten ist, ist eine Kombination beider Medikamente möglich und soll zu einer weiteren Verringerung von Mortalität und/oder Morbidität, ohne zusätzliche hämodynamische Effekte führen. To solve this problem, selective partial adenosine A1 receptor agonists have been synthesized, which have no effect on blood pressure and on human-relevant preclinical models Heart rate, but show a cardioprotective effect. Since the mechanism of protective action of partial A1 receptor agonists is independent of the mode of action of MR antagonists, a combination of both drugs is possible and is expected to result in further reduction of mortality and / or morbidity without additional hemodynamic effects.

Die Lösung der oben gestellten Aufgabe und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Folgenden genannten Kombinationen aus selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten mit MR-Antagonisten. The solution of the above object and the subject of the present invention are the following combinations of selective partial adenosine A1 receptor agonists with MR antagonists.

Die Kombination von selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten mit einem MR- Antagonisten führt zu einer weiteren Kardioprotektion und der Modulation der Aldosterone Wirkung ohne zusätzliche hämodynamische Effekte auf Blutdruck und Herzfrequenz. Die Kombination eignet sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfrakti- on und renalen Erkrankungen. The combination of selective partial adenosine A1 receptor agonists with an MR antagonist results in further cardioprotection and modulation of Aldosterone effect without additional haemodynamic effects on blood pressure and heart rate. The combination is therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of cardiovascular diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction and renal diseases.

Beispiele für steroidale Mineralocorticoid Rezeptor Antagonisten sind: Examples of steroidal mineralocorticoid receptor antagonists are:

Spironolacton (7a-Acetylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17/3-carbolacto-7a-Acetylthio-3-oxo-17a- pregn-4-en-21 ,17/3-carbolacton der Formel (A) Spironolactone (7a-acetylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 / 3-carbolacto-7a-acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17 / 3-carbolactone of Formula (A)

welches aus der Literatur bekannt und als Medikament bereits u.a. mit den Handelsnamen Aldactone, Jenasprion, Asyrol, Spirobene, Verospiron, Xenalon auf dem Markt erhältlich ist; which is known from the literature and as a drug already u.a. available with the trade names Aldactone, Jenasprion, Asyrol, Spirobene, Verospiron, Xenalon;

Eplerenon (Epoxymexerenon) der Formel (B)

Eplerenone (epoxymexerenone) of the formula (B)

welches aus der Literatur bekannt und als Medikament bereits u.a. mit den Handelsnamen Insp- ra auf dem Markt erhältlich ist, which is known from the literature and as a drug already u.a. available on the market with the trade names Inspra,

Kanrenon (10,13-Dimethylspiro[2,8,9,1 1 ,12,14,15,16-octahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 17,5'-oxolane]-2',3-dione) der Formel C) Kanrenone (10,13-dimethylspiro [2,8,9,1,1,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17,5'-oxolane] -2 ', 3-dione ) of the formula C)

welches einen aktiven Metaboliten von Sprionolakton darstellt, aus der Literatur bekannt und als Medikament bereits u.a. mit den Handelsnamen Contaren, Luvion und Phanurane auf dem Markt erhältlich ist. Kanrenone ist auch als Kaliumsalz, als Kalium Kanrenoate bekannt und kommerziell erhältlich. which is an active metabolite of sprionolactone, known from the literature and as a medicament already u.a. available with the trade names Contaren, Luvion and Phanurane on the market. Kanrenone is also known as Potassium Salt, Potassium Kanrenoate, and is commercially available.

Beispiele für nicht-steroidale Mineralocorticoid-Rezeptor Antagonisten sind: Examples of non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists are:

Finereneone ((S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1 ,4-dihydro-1 ,6-naphthy- ridin-3-carboxamid), als ein selektiver Antagonist, der auf einem Dihydropyridingrundgerüst basiert, der Formel (D) Finereneone ((S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide), as a selective Antagonist based on a Dihydropyridingrundgerüstüst, the formula (D)

H

H

welches in WO 2008/104306 beschrieben ist; Esaxerenon (1-(2-Hydroxyethyl)-4-methyl-N-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-(2-(trifluormeth nyl)-1 H-pyrrol-3-carboxamid der Formel (E) which is described in WO 2008/104306; Esaxerenone (1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (2- (trifluoromethyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide of the formula (E)

welches in WO 2006/012642 offenbart ist; which is disclosed in WO 2006/012642;

Apararenon (N-(4-(4-Fluorphenyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-yl) methansulfonamid) der Formel (F) Apararenone (N- (4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-7-yl) methanesulfonamide) of the formula (F)

welches in WO 2007/089034 offenbart ist, which is disclosed in WO 2007/089034,

PF-03882845 ((3S,3aR)-2-(3-Chlor^-(yanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahyclro-2H-benzo [g]indazol-7-carbonsäure) der Formel (G) PF-03882845 ((3S, 3aR) -2- (3-chloro - (yanophenyl) -3-cyclopentyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid) of the formula (G)

welches in J. Med. Chem. 2010, 53, 5979-6002 offenbart ist; which is disclosed in J. Med. Chem. 2010, 53, 5979-6002;

(R)-6-(1-(4-cyano-3-methylphenyl)-5-cyclopentyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-3-yl)-2- methoxynicotinsäure der Formel (H) (R) -6- (1- (4-cyano-3-methylphenyl) -5-cyclopentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -2-methoxynicotinic acid of the formula (H)

welche in J. Med. Chem. 2014, 57, 4273-4288 offenbart ist; which is disclosed in J. Med. Chem. 2014, 57, 4273-4288;

MR Antagoniten, die auf eine Aryl-Sulfonamid Struktur aufbauen (wie in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6239-6242 beschrieben); MR antagonists based on an aryl-sulfonamide structure (as described in Bioorg Med Med Chem. Lett., 2013, 23, 6239-6242);

KBP-5074, welches in US2015/0126501 offenbart ist; KBP-5074, which is disclosed in US2015 / 0126501;

(S)-N-{3-[1 -cyclopropyl-1 -(2,4-difluoro-phenyl)-ethyl]-1 H-indol-7-yl}-methanesulfonamid (J), (S) -N- {3- [1-cyclopropyl-1 - (2,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -1H-indol-7-yl} -methanesulfonamide (J),

welches in J. Med. Chem. 2007, 50, 6443-6445 offenbart ist;

which is disclosed in J. Med. Chem. 2007, 50, 6443-6445;

Bisaryloxindole, die in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2553-2557 offenbart sind; Bisaryloxindoles available in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2553-2557;

MR Antagonisten, die auf ein Oxazolidindiongerüst aufbauen, die in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4388-4392, ibid. 2014, 24, 1681-1684, ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 461-465 offenbart sind; MR antagonists based on an oxazolidinedione scaffold described in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4388-4392, ibid. 2014, 24, 1681-1684, ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 461-465;

MR-Antagonisten, die auf einem Indol- oder Indazolgerüst basieren, wie in WO 2012/097744, WO 2013/055606, WO 2013/055607, WO 2013/055608, WO 2014/014794 und WO 2012/139495 offenbart. MR antagonists based on an indole or indazole skeleton, as disclosed in WO 2012/097744, WO 2013/055606, WO 2013/055607, WO 2013/055608, WO 2014/014794 and WO 2012/139495.

Selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten sind bereits bekannt: In WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 2002/070520, WO 03/053441 , WO 2008/028590, WO 2008/064789, WO 2009/100827, WO 2009/015776, WO 2009/015812, WO 2009/1 12155 und WO 2009/143992 werden verschiedenartige, substituierte 3,5-Dicyano-6-aminopyridine als Adenosin- rezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen offenbart. WO 2006/027142 beschreibt substituierte Phenylaminothiazole, WO 2008/064788 beschreibt zyklisch substituierte 3,5-Dicyanopyridine, WO 2009/080197 offenbart substituierte azabicyclische Aden- soninrezeptor Liganden, WO 2009/01581 1 , WO 2009/015812, WO 2010/072314 und WO 2010/072315 beschreiben Aminosäureester-Prodrugs von 3,5-Dicyano-6-aminopyridinen. In der WO2010/086101 werden weitere Adenosinrezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen offenbart. In WO 03/053441 und WO 07/073855 (A1 ) werden selektive A1- Rezeptor Agonisten vom Typ 2-Thio-3,5-Dicyano-4-Phenyl-6-Aminopyridin in Kombination mit Aminoglykosiden zum Schutz renaler Zellen vor Antibiotika-induzierter Nierenzellschädigung be- schrieben. WO2009/01581 1 offenbart Prodrug-Derivate von 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril und sowie unter anderem deren Verwendung bei akutem Nierenversagen und Nephropathie. In WO 10/086101 werden verschiedene alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Pro-Drugs sowie neben der vornehmlichen Verwendung bei Herz-Kreislauferkrankungen unter anderem auch deren Verwendung bei Nierenerkrankungen beschrieben. Selective partial adenosine A1 receptor agonists are already known: in WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 2002/070520, WO 03/053441, WO 2008/028590, WO 2008/064789, WO 2009 / 100827, WO 2009/015776, WO 2009/015812, WO 2009/1 12155 and WO 2009/143992 disclose various substituted 3,5-dicyano-6-aminopyridines as adenosine receptor ligands for the treatment of cardiovascular diseases. WO 2006/027142 describes substituted phenylaminothiazoles, WO 2008/064788 describes cyclically substituted 3,5-dicyanopyridines, WO 2009/080197 discloses substituted azabicyclic adenosine receptor ligands, WO 2009/01581 1, WO 2009/015812, WO 2010/072314 and WO 2010/072315 describe amino acid ester prodrugs of 3,5-dicyano-6-aminopyridines. WO2010 / 086101 discloses other adenosine receptor ligands for the treatment of cardiovascular diseases. In WO 03/053441 and WO 07/073855 (A1) selective A1 receptor agonists of the type 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine in combination with aminoglycosides are used to protect renal cells from antibiotic-induced Renal cell damage described. WO2009 / 01581 1 discloses prodrug derivatives of 2-amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} thio) -4- [4- (2-hydroxyethoxy ) Phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile and, inter alia, its use in acute renal failure and nephropathy. WO 10/086101 describes various alkylamino-substituted dicyanopyridines and their amino acid ester prodrugs and, in addition to the primary use in cardiovascular diseases, inter alia, also their use in kidney diseases.

Bevorzugte selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten im Rahmen der vorliegenden erfindungsgemäßen Kombinationen sind: Preferred selective adenosine A1 receptor agonists in the context of the present invention combinations are:

• 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phe- nyl]pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 03/053441 , auch bekannt als Capadenoson) der Formel 1 ) • 2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] pyridine-3 , 5-dicarbonitrile (known from WO 03/053441, also known as capadenosone) of the formula 1)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-6-(diethylamino)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (2) 2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -6- (diethylamino) -4- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenyl] -pyridine 3,5-dicarbonitrile (known from WO 2010/086101) of the formula (2)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phen methox azetidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (3) 2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phen-methoxazetidin-1-yl) -pyridine-3, 5-dicarbonitrile (known from WO 2010/086101) of the formula (3)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6- (pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 , auch bekannt als Neladenoson der Formel (4) 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (known from WO 2010/086101, also known as neladenosone of the formula (4)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6- (piperidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (5) 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (known from WO 2010/086101) of the formula (5)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-^ pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Bis(trifluoracetat) (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 6) 2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidine-1-pyridine) 4-yl] phenoxy} ethyl L-ornithinate bis (trifluoroacetate) (known from WO 2010/086101) of the formula 6)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-1 _!3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]- phenox ethyl-L-ornithinat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/015812) der Formel (7) 2- {4- [2-amino-6 - _({[2- (4-chloφhenyl) -1 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyanopyridine-4-yl] - phenox ethyl-L-ornithinate dihydrochloride (known from WO 2009/015812) of the formula (7)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (8) 2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyri - din-4-yl] phenoxy} ethyl-N - [(2S) -2,4-diaminobutanoyl] -L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2010/086101) of the formula (8)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-^ 2- {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) - ^

yl]phenoxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 der Formel (9) yl] phenoxy} ethyl-N - [(2S) -2,4-diaminobutanoyl] -L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2009/01581 1 of the formula (9)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 10) 2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyri - din-4-yl] phenoxy} ethyl-L-lysyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2010/086101) of the formula 10)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel (11 ) 2- {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyanopyridine-4- yl] phenoxy} ethyl-L-lysyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2009/01581 1) of the formula (11)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 , auch bekannt als Neladenoson bialanat) der Formel (12) 2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyri - din-4-yl] phenoxy} ethyl-L-alanyl-L-alaninate hydrochloride (known from WO 2010/086101, also known as Neladenoson bialanat) of the formula (12)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (13) 2- {4- [2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyri - din-4-yl] phenoxy} ethyl-L-argyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2010/086101) of the formula (13)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-^

2- {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5- ^

yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninatdihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel 14) yl] phenoxy} ethyl-L-argyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2009/01581 1) of the formula 14)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1- yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 der Formel (15) 2- {4- [2- ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) -pyridine 4-yl] phenoxy} ethyl-L-histidyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2010/086101 of the formula (15)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4 yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninatdihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel (16) 2- {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] -phenoxy} -ethyl L-histidyl-L-alaninate dihydrochloride (known from WO 2009/01581 1) of the formula (16)

Bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten der Formeln (4), (12), (1 ) und (11 ). Preferred within the scope of the combinations according to the invention are selective partial adenosine A1 receptor agonists of the formulas (4), (12), (1) and (11).

Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten der Formeln (4) und (12). Particularly preferred within the scope of the combinations according to the invention are the selective partial adenosine A1 receptor agonists of the formulas (4) and (12).

Die erfindungsgemäßen Kombinationen erlauben eine effektive Behandlung von Herz-Kreislauf- Krankheiten insbesondere auch der Herzinsuffizienz, wobei die Mortalität und/oder Morbidität in Patienten weiter verringert wird ohne den mittleren arteriellen Blutdruck oder die Herzfrequenz signifikant zu beeinflussen. Damit konnten die oben beschriebenen Nachteile der im Stand der Technik bekannten Therapieformen, wie, der noch immer hohe Bedarf an einer weiteren Senkung der Morbidität und/oder Mortalität ohne zusätzliche hämodynamische Wirkung, weiter adressiert werden. The combinations according to the invention allow an effective treatment of cardiovascular diseases, in particular also cardiac insufficiency, whereby the mortality and / or morbidity in patients is further reduced without significantly influencing the mean arterial blood pressure or heart rate. Thus, the above-described disadvantages of the forms of therapy known in the prior art, such as the still high demand for a further reduction in morbidity and / or mortality without additional hemodynamic effect, could be further addressed.

Darüber hinaus wird von den erfindungsgemäßen Kombinationen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum erwartet. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung von selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem MR-Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (Z.B. Endorganschäden, die Herz und Niere betreffen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem MR-Antagonisten sowie deren Anwendung zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Herz und Niere betreffen. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem MR-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Finerenon. In addition, the combinations according to the invention are expected to result in an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. Another object of the present invention is the use of selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with an MR antagonist for the treatment of cardiovascular diseases such as heart failure with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction and renal diseases and other pathologies (eg The invention also relates to selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with an MR antagonist and to their use for the treatment of cardiovascular diseases, for example heart failure with preserved ejection fraction or heart failure with reduced ejection fraction and renal diseases as well as other manifestations of the disease (eg end-organ damage affecting the heart and kidney). Preferred subject matter of the invention are selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with an MR antagonist, such as by way of example and preferably finerenone.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und Finerenon. Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (4) and finerenone.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und Finerenon. Preferred subject matter of the present invention are combinations containing the compound of formula (12) and finerenone.

Die zu kombinierenden Komponenten können als Salze vorliegen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der zu kombinierenden Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der zu kombinierenden Verbindungen verwendet werden können. The components to be combined may be present as salts. Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds to be combined. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications, but which can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds to be combined.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei die Verbindung der Formel (4) einmal täglich und Finerenon zweimal täglich verabreicht wird. Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein the compound of formula (4) is administered once a day and finerenone twice a day.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (4) und 10-40 mg Finerenon verabreicht werden. Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 5-40 mg of the compound of formula (4) and 10-40 mg finerenone are administered.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei die Verbindung der Formel (12) einmal täglich und Finerenon zweimal täglich verabreicht wird. Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein the compound of formula (12) is administered once a day and finerenone twice a day.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (12) und 10-40 mg Finerenon verabreicht werden. Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 5-40 mg of the compound of formula (12) and 10-40 mg finerenone are administered.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. Another object of the present invention are the combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prävention und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. The compounds according to the invention are suitable alone or in combination with one or more other active substances for the prevention and / or treatment of various diseases, for example diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases. Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination according to the invention in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Beta- Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Deri- vate, Calcium-Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika. Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination according to the invention in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of ACE inhibitors, renin inhibitors, beta-blockers, acetylsalicylic acid, diuretics, calcium antagonists, statins, Digitalis (digoxin) derivatives, calcium sensitizers, nitrates and antithrombotics.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardiopro- tektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen. Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination according to the invention for the treatment of various diseases, such as diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Erkrankungen, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf- Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Kombination. Another object of the present invention is methods for the treatment and / or prophylaxis of various diseases, such as diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases in humans and animals using at least one inventive Combination.

Die Erfindung betrifft auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kit-Form. Dies ist ein Kit, das zwei getrennte Einheiten umfasst: Eine pharmazeuti- sehe Zusammensetzung eines selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, und eine pharmazeutische MR-Antagonisten-Zusammensetzung. The invention also relates to the combination of separate pharmaceutical compositions in kit form. This is a kit comprising two separate entities: a pharmaceutical composition of a selective partial adenosine A1 receptor agonist, and a pharmaceutical MR antagonist composition.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Finerenon. Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Finerenon. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising finerenone. The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising finerenone.

Die Kit-Form ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosisformen verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosisintervallen verab- reicht werden. The kit form is particularly advantageous when the separate components have to be administered in different dosage forms or administered at different dose intervals.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad l-lll (AB-Block l-lll), supraventrikuläre Tachy- arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Ta- chyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkran- kungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboem- bolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardi- ovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1 ), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herz- Insuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmo- nalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, dia- stolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms, sowie der Diabetes Typ1 eingesetzt werden The combinations according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as, for example, high blood pressure (hypertension), resistant hypertension, acute and chronic heart failure, heart failure with retained ejection fraction (HFpEF) or heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial and ventricular arrhythmias, and conduction disorders such as atrio - ventricular arrhythmias, ventricular fibrillation, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV-junctional ventricular arrhythmias, laryngeal arrhythmias, atrial fibrillation, atrial fibrillation, ventricular fibrillation Extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV node reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock such as cardiogenic shock , septic shock and anaphylactic S. chock, aneurysms, boxer cardiomyopathy (premature ventricular contraction (PVC)), for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic diseases and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, Spasm of the coronary arteries and peripheral arteries, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or heart failure-related edema, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), trans-luminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass operations, as well as micro- and macrovascular lesions (vasculitis), increased levels of fibrinogen and low-density LDL, and so on he elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), as well as for the treatment and / or prophylaxis of male erectile dysfunction and female sexual dysfunction. For the purposes of the present invention, the term cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects. Cardiac insufficiency in cardiac valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac disease, dystolic heart failure and systolic heart failure and acute phase n worsening of existing chronic heart failure. In addition, the combinations according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome, as well as type 1 diabetes

Außerdem können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von MikroZirkulationsstörungen, Clau- dicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich auch zur Behandlung der Muskeldystrophie, wie der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) und Muskeldystrophie Duchenne (DMD). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschließlich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (Ul) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. In addition, the combinations according to the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, cladidatio, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis , Onychomycosis, rheumatic diseases and to promote wound healing. The combinations according to the invention are also suitable for the treatment of muscular dystrophy, such as Becker-Kiener muscular dystrophy (BMD) and Duchenne muscular dystrophy (DMD). Furthermore, the combinations according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) Feiines urological syndrome (FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (Ul) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI , OUI), pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz, so- wie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung um- fasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, ne- phropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immun- komplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syn- drom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Was- ser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwen- digkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Weiterhin eignet sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, Lungenerkrankungen wie z.B. pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungen- erkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (A- Ll), der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Außerdem können die genannten erfindungsgemäßen Kombinationen als Bronchodilatatoren eingesetzt werden. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen beispielsweise wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung vascular cerebraler Demenzzustände und von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Des Weiteren eignen sie sich auch zur Behand- lung von verschiedenen Formen der Epilepsie. Ebenso können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Furthermore, the combinations according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular acute and chronic renal insufficiency, as well as acute and chronic kidney failure. For the purposes of the present invention, the term renal insufficiency encompasses both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial diseases, neuropathy. phrophathic diseases such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic Syndrome, which is diagnosed, for example, by abnormally diminished creatinine and / or urine excretion, abnormally elevated blood levels of urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilation, hyperphosphatemia and / or the Necessary for dialysis. The present invention also encompasses the use of the combinations of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism. Furthermore, the combinations according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, lung diseases such as pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis , COPD or pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (A-Ll), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF). In addition, the abovementioned combinations according to the invention can be used as bronchodilators. Furthermore, the combinations according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are, for example, effective agents for controlling vascular cerebral dementia and migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma. Furthermore, they are also suitable for the treatment of various forms of epilepsy. Likewise, the combinations according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Kombinationen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chro- nischen Darmentzündungen (IBD, Crohn^'s Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. In addition, the combinations according to the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn ^'s Disease). UC), pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.

Des Weiteren können die erfindungsgemäßen Kombinationen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, der Haut, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindun- gen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leber- fibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochen marksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, systemische Sklerose, Sklerodermie, digitale Ulzerationen, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, di- abetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Furthermore, the combinations according to the invention can likewise be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases. Furthermore, the combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases of the internal organs, such as the lung, heart, kidney, skin, bone marrow and especially the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic diseases of the eye suitable. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular the following terms liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic diseases, systemic sclerosis, Scleroderma, digital ulcerations, morphaea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgery), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Furthermore, the combinations according to the invention are suitable for combatting postoperative scar formation, e.g. as a result of glaucoma surgery.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Kombinationen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: The combinations according to the invention can be used alone or as needed in combination with other active ingredients. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the combinations according to the invention and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Angi- otensin II Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Calcium-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; Anti-hypertensives, exemplarily and preferably from the group of angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, calcium antagonists, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocortics - co-receptor antagonists and diuretics;

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO; · Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 5 und/oder 9 insbesondere PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO; Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 5 and / or 9, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; · Fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.

• Verbindungen, die Diabetes Typ2 verbessern, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der SGLT2 (Sodium dependent glucose transporter) Hemmer. • Compounds that improve type 2 diabetes exemplarily and preferably from the group of SGLT2 (sodium dependent glucose transporter) inhibitors.

• Verbindungen, die direkt Myosin aktivieren können. • compounds that can directly activate myosin.

• Verbindungen, die den HCN-Kanal inhibieren können. • compounds that can inhibit the HCN channel.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Sub- stanzen verstanden. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xi- melagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximaglagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or clexane.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban o- der Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-31 12, YM- 150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralo- corticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists and diuretics understood. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem alpha-1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugs- weise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an alpha-1 receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindo- lol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan, Olmesartan-medoxomil, Eprosartan, Azilsartan oder Telmisartan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan, olmesartan-medoxomil, eprosartan, azilsartan or telmisartan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xi- pamid, und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase- Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide, with potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene, with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone, and thiazide diuretics. such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein (a) antagonists understood.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetra- pib, BAY 60-5521 , Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1 ), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist, such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimi- be, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimbe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as by way of example and preferably orlistat.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC- 435 oder SC-635, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and preferably AS BT (= IBAT) inhibitors, such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem SGLT2 Hemmer (Sodium dependent glucose transporter), wie beispielhaft Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ipragliflozin und Tofogliflozin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a SGLT2 inhibitor (sodium dependent glucose transporter), such as, for example, dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin and toofogliflozin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Myosin Aktivator, wie beispielhaft Omecamtiv mercabil, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem HCN-Kanal Inhibitor, wie beispielhaft Ivabradin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with a myosin activator, such as, for example, Omecamtiv mercabil. In a preferred embodiment of the invention, the combinations according to the invention are administered in combination with an HCN channel inhibitor, such as, for example, ivabradine.

In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, pa- renteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. In the combinations according to the invention, the components can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Kombinationen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. For these administration routes, the combinations according to the invention can be administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Kombinationen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die Verbindungen, welche Bestandteil der Kombination sind, in kristalliner und/oder amorphisier- ter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration are according to the prior art functioning, the inventive combinations rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds which are part of the combination, in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form , such as Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compounds on which the combinations according to the invention are based), tablets or films rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.

Als bevorzugte Applikationsformen sind zu nennen Tablettenform (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden o- der unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten und insbesondere bevorzugte Applikationsformen sind Tablettenform (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemä- ßen Kombinationen zugrunde liegenden Komponenten kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten. Preferred forms of administration include tablet form (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds on which the combinations according to the invention are based), tablets or films rapidly disintegrating in the oral cavity. Wafers and particularly preferred forms of administration are tablet form (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of components underlying the combinations of the invention), tablets rapidly disintegrating in the oral cavity or films / wafers.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die pa- renterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For the parenteral administration, suitable application forms are i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräpa- rationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For other routes of administration, for example, inhalant medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal are suitable applying tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or Augenpräpa- rations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, scattering powders , Implants or stents.

Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation, wobei die orale Applikation bevorzugter ist. Insbesondere bevorzugt ist die orale Applikation mittels Tablettenform. Preferred is oral or parenteral administration, with oral administration being more preferred. Especially preferred is oral administration by means of tablet form.

In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvi- nylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. In the combinations according to the invention, the components can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers ( For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.

In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten zusammen oder nacheinander oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform, in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen oder in drei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein. In the combinations of the invention, the components can be administered together or sequentially or separately in a combined unit dosage form, in two separate unit dosage forms, or in three separate unit dosage forms. The unit dosage form may also be a fixed combination.

Eine therapeutisch wirksame Menge jeder Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge verabreicht werden. A therapeutically effective amount of each component of the combination of the invention may be administered simultaneously or sequentially in any order.

In einer Ausführungsform können die Komponenten in einer sogenannten Retard-Formulierung vorliegen, in der die Freisetzung der erfindungsgemäßen Komponenten zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfindet. Beispielsweise genannt sei eine Tablette mit sich verzögert auflösenden Überzügen, die jeweils eine oder mehrere Komponenten der erfindungsgemäßen Kombinationen enthält. In one embodiment, the components may be in a so-called sustained-release formulation, in which the release of the components according to the invention takes place at different times. For example, mention may be made of a tablet having delayed-dissolving coatings, which in each case contains one or more components of the combinations according to the invention.

In einer Ausrührungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg. In one embodiment of the invention, when dosed orally, the dosage of the selective partial adenosine A1 receptor agonist is about 5-40 mg.

In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung von Fine- renon etwa 10-40 mg. In einer Ausführungsform der Erfindung wird Finerenon peroral als Tablette bereitgestellt und umfasst eine wirksame Menge von beispielsweise 10 bis 40 mg an Finerenon, die Patienten einmal täglich verabreicht werden kann. In one embodiment of the invention, when dosed orally, the dosage of fine renon is about 10-40 mg. In one embodiment of the invention, finerenone is provided orally as a tablet and comprises an effective amount of, for example, 10 to 40 mg of finerenone, which can be administered to patients once daily.

Die oben beschriebenen Dosierungen können im Rahmen der Erfindung als Fixed-Dose- Kombination formuliert werden, worin die bevorzugten Einheitsformen Tabletten oder Kapseln sein können. The dosages described above may be formulated within the scope of the invention as a fixed-dose combination, wherein the preferred unitary forms may be tablets or capsules.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg od, die Dosierung von Finerenon etwa 10 mg OD, ebenfalls bevorzugt beträgt die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg od, die Dosierung von Finerenon etwa 20 mg bis zu 40 mg OD. In a preferred embodiment of the invention, the dosage of the selective partial adenosine A1 receptor agonist is about 5-40 mg od, the dosage of finerenone about 10 mg OD, also preferably the dosage of the selective partial adenosine A1 receptor agonist is about 5-40 mg od, the dosage of finerenone about 20 mg up to 40 mg OD.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.

Claims

Patentansprüche claims

1. Kombinationen enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, einen MR-Antagonisten sowie jeweils die Salze, Solvate und Solvate der Salze davon. 1. Combinations comprising a selective partial adenosine A1 receptor agonist, an MR antagonist and in each case the salts, solvates and solvates of the salts thereof.

2. Kombinationen gemäß Anspruch 1 enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, Finerenon sowie jeweils die Salze, Solvate und Solvate der Salze davon. 2. Combinations according to claim 1 comprising a selective partial adenosine A1 receptor agonist, finerenone and in each case the salts, solvates and solvates of the salts thereof.

3. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, wobei der selektive partielle Adenosin A1 Rezept-Agonist ausgewählt ist aus der Liste Capadenoson (1 ), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-6-(diethylamino)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5- dicarbonitril (2), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyeth- oxy)phenyl]-6-(3-methoxyazetidin-1 -yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (3), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5- dicarbonitril (4), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyeth- oxy)phenyl]-6-(piperidin-1 -yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (5), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-orni- thinat-Bis(trifluoracetat) (6), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Dihydrochlorid (7), 2-{4-[2-({[2-(4- Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phen- oxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (8), 2-{4-[2-Amino-6-({[2- (4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-N- [(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (9), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L- alaninat-Dihydrochlorid (10), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (11 ), 2-{4-[2- ({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (12), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L- alaninat-Dihydrochlorid (13), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninatdihydrochlorid (14), 2-{4-[2- ({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (15), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphe- nyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alani- natdihydrochlorid (16). 3. A combination according to any one of claims 1 and 2, wherein the selective partial adenosine A1 prescription agonist is selected from the list Capadenoson (1), 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4 -yl] methyl} sulfanyl) -6- (diethylamino) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile (2), 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) - 1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (3-methoxyazetidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (3 ), 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (pyrrolidine-1) yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (4), 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [4- (2-hydroxyeth - oxy) phenyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (5), 2- {4- [2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazole -4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl L-ornithine-bis (trifluoroacetate) (6), 2 - {4- [2-Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] -phenoxy} ethyl-L-or nithinate dihydrochloride (7), 2- {4- [2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyan-6-one ( pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl N - [(2S) -2,4-diaminobutanoyl] -L-alaninate dihydrochloride (8), 2- {4- [2-amino -6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-N- [(2S) - 2,4-diaminobutanoyl] -L-alaninate dihydrochloride (9), 2- {4- [2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) - 3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] -phenoxy} -ethyl-L-lysyl-L-alaninate dihydrochloride (10), 2- {4- [2-amino-6- ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] -phenoxy} -ethyl-L-lysyl-L-alaninate dihydrochloride (11), 2- {4- [2- ({[2- (4-Chloro-phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -3,5-dicyano-6- (pyrrolidin-1 -yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-L-alanyl-L-alaninate hydrochloride (12), 2- {4- [2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazole -4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyan-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-L-argyl-L-alanine at-dihydrochloride (13), 2- {4- [2-amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} -sulfanyl) -3,5- dicyanopyridin-4-yl] phenoxy} ethyl L-argyl-L-alaninate dihydrochloride (14), 2- {4- [2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyan-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-L-histidyl-L-alaninate dihydrochloride (15), 2- {4- [2 -Amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyanopyridin-4-yl] phenoxy} ethyl-L-histidyl -L-alanine dihydrochloride (16).

4. Kombination gemäß Anspruch 3, wobei der selektive partielle Adenosin A1 Rezept-Agonist ausgewählt ist aus der Liste 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (4) und 2-{4-[2-({[2-(4-Chlor- phenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}- ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (12). A combination according to claim 3, wherein the selective partial adenosine A1 receptor agonist is selected from the list 2 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4 - [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine-3,5-dicarbonitrile (4) and 2- {4- [2- ({[2- (4-chloro) phenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -3,5-dicyan-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-4-yl] phenoxy} -ethyl-L-alanyl-L- alaninate hydrochloride (12).

5. Kombinationen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen. 5. Combinations according to one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases.

6. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 6. A pharmaceutical composition comprising a combination according to any one of claims 1 to 4 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.

7. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen. 7. Medicaments containing a combination according to any one of claims 1 to 4 for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases.

8. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung von Kombinationen gemäß Ansprüchen 1 bis 4 oder eines Arzneimittels gemäß Ansprüchen 6 bis 7. 8. A method for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases in humans and animals using combinations according to claims 1 to 4 or a medicament according to claims 6 to 7.

9. Kit umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen MR-Antagonisten. A kit comprising a pharmaceutical composition comprising a selective partial adenosine A1 receptor agonist and a pharmaceutical composition containing an MR antagonist.

10. Kit gemäß Anspruch 9 umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Finerenon. A kit according to claim 9 comprising a pharmaceutical composition containing a selective partial adenosine A1 receptor agonist and a pharmaceutical composition containing finerenone.