EP0799211A1 - 2-carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine - Google Patents

2-carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine

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Publication number
EP0799211A1
EP0799211A1 EP95929045A EP95929045A EP0799211A1 EP 0799211 A1 EP0799211 A1 EP 0799211A1 EP 95929045 A EP95929045 A EP 95929045A EP 95929045 A EP95929045 A EP 95929045A EP 0799211 A1 EP0799211 A1 EP 0799211A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbamoyl
acid
group
formula
tetrahydropyrazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95929045A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christof Kandzia
Michael Henningsen
Sven Doye
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP0799211A1 publication Critical patent/EP0799211A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to 2-carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine of the general formula I.
  • R 1 , R 2 and R 3 are identical or different and in each case represent a straight-chain or branched C 1 to C 8 alkyl group, a C 5 to C 6 cycloalkyl group, a C 6 to C 7 methylene cycloalkyl group, a C 6 - to C 10 aryl group or a C 7 - to C 12 aralkyl group or in which the radicals R 1 and R 2 are connected to one another and together with the exocyclic, non-carbonylic carbon atom C 1 a 5- form to 6-membered, cycloaliphatic ring and R 3 has the abovementioned meaning or in which R 3 represents hydrogen and R 1 and R 2 are identical or different and have the abovementioned meaning, a process for their preparation and their use.
  • EP-A 541 168 describes a number of different ones
  • HIV-1 protease inhibitors whose structure is characterized by a piperazine-2-carbamoyl group.
  • a particularly preferred HIV protease inhibitor is, inter alia, the compound of the formula VI
  • the piperazin-2-tert. contains -butyl-carboxamide group as a structural component.
  • the HIV protease inhibitor VI an anti-AIDS drug, is also known as the active ingredient "L-735,524". Its synthesis is described in EP-A 541 168 and by Askin et al, Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994).
  • R 1 , R 2 and R 3 are identical or different and in each case represent a straight-chain or branched C 1 to C 8 alkyl group, a C 5 to C 6 cycloalkyl group, a C 6 to C 7 methylene cycloalkyl group, a C 6 - to C 10 aryl group or a C 7 - to C 12 aralkyl group or in which the radicals R 1 and R 2 are connected to one another and together with the exocyclic, non-carbonylic carbon atom C 1 a 5- form to 6-membered, cycloaliphatic ring and R 3 has the abovementioned meaning or in which R 3 represents hydrogen and R 1 and R 2 are identical or different and have the abovementioned meaning.
  • R 5 hydrogen is a straight-chain or branched C 1 - to C 7 -alkyl, C 5 - bis
  • C 6 cycloalkyl group a C 6 to C 10 aryl or a C 7 to C 12 aralkyl group and Z is one of the Brönsted mentioned and / or Lewis-acidic conditions means removable leaving group.
  • the radicals R 1 , R 2 and R 3 which may be the same or different, represent straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl groups, for example the methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, n-pentyl, or the 2-ethylhexyl group, particularly preferably for the methyl group, or for the methylene-cyclopentyl group or the methylene-cyclohexyl group, or for C 5 - to
  • C 6 -cycloalkyl groups such as the cyclopentyl or cyclohexyl group, or for C 6 - to Cio-aryl groups, such as the phenyl or naphthyl group, preferably the phenyl group, or for C 7 - to
  • C 12 aralkyl groups preferably the benzyl group.
  • radicals R 1 and R 2 can also be linked to one another and, together with the exocyclic, non-carbonylic carbon atom C 1, form a 5- to 6-membered cycloaliphatic ring, for example a cyclopentyl or cyclohexyl ring.
  • the radical R 3 can also be different from R 1 and R 2 and stand for hydrogen, where R 1 and R 2 can have the meaning given above.
  • a particularly preferred compound is 2-tert-butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine of the formula II
  • the radicals R 1 , R 2 and R 3 have , of course, the meaning given above for the explanation of the compounds according to general formula I.
  • the group Z stands for a leaving group which can be split off under Bronsted and / or Lewis acidic conditions, the splitting off of which forms the intermediate carbocation under the reaction conditions specified here in situ in the reaction mixture, which immediately forms with the starting compound II to form the compounds of the invention in general Formula I reacts.
  • the leaving groups Z are, for example, the hydroxyl group OH, ether groups OR 4 or ester groups as well as halogen atoms, such as chlorine, bromine or iodine atoms. While the oxygen-containing leaving groups are preferably split off using Bronsted acids or mixtures of Bronsted and Lewis acids, a Lewis acid or the mixture of one is preferably used to split off the halogen atoms
  • R 4 of the leaving groups Z can in principle be chosen as desired, since they generally have no particular significance for the ability to split off the group Z.
  • R 4 for a straight-chain or branched C 1 - to C 20 -, preferably a C 1 - to C 8 -alkyl group, a C 3 - to C 8 -, preferably a C 5 - to C 6 -cycloalkyl group, a C 6 to C 10 aryl group, preferably the phenyl group or a C 7 to C 12 aralkyl group, preferably the benzyl group.
  • the radicals R 4 can be chosen as desired, since they generally have no particular significance for the ability to split off the group Z.
  • R 4 for a straight-chain or branched C 1 - to C 20 -, preferably a C 1 - to C 8 -alkyl group, a C 3 - to C 8 -, preferably a C 5 - to C 6 -cycloalkyl group,
  • Preferred compounds IV are, for example, tertiary alcohols, tertiary ethers, such as methyl tert-butyl ether, or trimethyl methane halides, such as trimethyl methane chloride. Tert-butanol is particularly preferably used as compound IV.
  • the compounds of general formula V H are, for example, tertiary alcohols, tertiary ethers, such as methyl tert-butyl ether, or trimethyl methane halides, such as trimethyl methane chloride.
  • Tert-butanol is particularly preferably used as compound IV.
  • R5 R 2 can be used in the process according to the invention, the under
  • the radicals R 1 and R 2 can be identical or different and have the meanings given above for R 1 and R 2 .
  • the radical R 5 can be hydrogen, a straight-chain or branched C 1 to C 7 alkyl group, a C 5 to C 6 cycloalkyl group, a C 6 to C 10 aryl group or a C 7 to C 11 aralkyl group stand.
  • a particularly preferred compound V is isobutene.
  • the Bronsted or Lewis acid or the mixture of Bronsted and Lewis acid is expediently used with respect to the cyanopyrazine III in excess, for example in a single to five-fold molar excess, preferably in an approximately three-fold molar excess. It is also possible to use higher molar excesses of these acids with respect to III without disadvantage. For example, it is possible to use the Bronsted acids as solvents in the process according to the invention, so that these acids are present in a 10 to 100-fold molar excess with respect to compound III.
  • the order of addition of the compounds III, IV or V to the reaction mixture is generally not critical and can be chosen as desired.
  • the Bronsted or Lewis acids can be placed in the reactor or in addition to those placed in the reactor
  • Reactants III, IV and V are dosed.
  • Brönsted acids which are preferably used are those which have a pKa value of less than or equal to 4.
  • the pKs value is a measure of the acid level and for example in HR Christians, Fundamentals of general and inorganic chemistry, 7th edition, pp. 357-365, Otto Salle Verlag, Frankfurt 1982 or in
  • Suitable Bronsted acids are, for example, hydrohalic acids, such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, heteropolyacids, such as dodecamolybdatophosphoric acid (H 3 PMO 12 O 40 .nH 2 O), dodecamolybdatosilicic acid
  • Halogen carboxylic acids such as formic acid, trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid, sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, tetrafluoroboric acid or perchloric acid.
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, tetrafluoroboric acid or perchloric acid.
  • These Bronsted acids can also advantageously be used in a mixture with other Bronsted acids, including weaker Bronsted acids, that is to say those with a pKa value of greater than 4.
  • Mixtures of sulfuric acid and acetic acid are very suitable for the process according to the invention.
  • the Bronsted acids can be used undiluted, dissolved or in a mixture with a solvent which is inert under the reaction conditions, for example an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dibutyl ether or dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon, for example carbon tetrachloride, or an aliphatic or aromatic hydrocarbon, for example benzene become.
  • a solvent which is inert under the reaction conditions
  • a solvent which is inert under the reaction conditions
  • a solvent which is inert under the reaction conditions
  • a solvent which is inert under the reaction conditions for example an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dibutyl ether or dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon, for example carbon tetrachloride, or an aliphatic or aromatic hydrocarbon, for example benzene become.
  • heterogeneous Bronsted acids such as acidic ion exchange resins such as sulfonated styrene-divinylbenzene copolymers, sulfonated polystyrene, Nafion ® resins, sulfonated carbon or zeolites, such as pentasils, such as ZSM-5 or ZSM-10 zeolites, Mordenites, ⁇ -zeolites or Y-zeolites, acidic aluminum phosphates, or zirconium dioxide impregnated with sulfuric acid, phosphoric acid or heteropolyacids can be used as heterogeneous Bronsted acids.
  • acidic ion exchange resins such as sulfonated styrene-divinylbenzene copolymers, sulfonated polystyrene, Nafion ® resins, sulfonated carbon or zeolites, such as pentasils, such as ZSM-5 or Z
  • Lewis acids commonly used for carrying out organic reactions can be used in the process according to the invention, for example aluminum chloride, titanium halides such as titanium tetrachloride, zirconium halides such as zirconium tetrachloride, tin (IV) chloride, organotin halides such as tributyltin chloride , tributyltin bromide, tributyltin iodide, titanium (IV) alkoxides, such as Titantetramethanolat, titanium tetraethoxide or titanium tetraisopropoxide, zinc halides such as zinc chloride, zinc bromide or zinc iodide, silicon halides such as silicon tetrachloride, boron halides, and the addition complex with alcohols or ethers, such as boron trifluoride, boron trifluoride diethyl etherate,
  • the Lewis acids can be used undiluted, dissolved or mixed with one of the solvents previously mentioned in connection with the use of Bronsted acids or in a mixture with one or more Bronsted acids.
  • weaker Bronsted acids such as acetic acid or higher carboxylic acids, can advantageously also be used, for example boron trifluoride-acetic acid mixtures.
  • the process according to the invention is advantageously carried out under essentially anhydrous conditions.
  • the yield of I decreases with increasing water content of the reaction mixture.
  • a water content of the reaction mixture of 3% by weight, based on the entire reaction mixture, no disadvantageous consequences for the process result have yet been found.
  • Bronsted acids which have a strong tendency to attach water molecules to the acid molecule, such as sulfuric acid or phosphoric acid, higher ones can also be used
  • Water contents of the reaction mixture can be tolerated without disadvantages, since the water of the reaction mixture is removed by hydrating the acid.
  • commercially available concentrated sulfuric or phosphoric acid can be used in the process according to the invention.
  • the process according to the invention is generally carried out at temperatures from -70 to + 130 ° C., preferably at -20 to + 30 ° C., in particular at 0 to + 5 ° C., under atmospheric pressure or elevated pressure, preferably under the autogenous pressure of the reaction system.
  • the process according to the invention can be carried out batchwise, e.g. in stirred tanks, or continuously, e.g. in stirred tank cascades or tubular reactors.
  • the reaction mixture is advantageously worked up by hydrolysis with water, ice or ice water at temperatures between -20 ° C. and 40 ° C.
  • Any base can be used to neutralize the excess acid.
  • Organic bases which are water-soluble or partially water-soluble are advantageous, for example lower aliphatic amines, pyridine, piperidine or inorganic bases such as ammonia, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and others.
  • aqueous Al is particularly preferred Potash hydroxide solutions in concentrations from 0.5 to 40%, at temperatures below 5 ° C.
  • the product of value I can be isolated by the customary techniques such as sedimentation, filtration, centrifugation or phase separation, in particular by extraction with solvents which are immiscible with water at least in the presence of salts or, to a limited extent, are water-soluble. Continuous extraction with solvents which are immiscible with water, such as methyl tert-butyl ether or ethyl acetate, is particularly preferred. However, any other limited water-soluble solvent in which the product of value I has sufficient solubility can also be used.
  • the product of value I can be purified by recrystallization from organic solvents, water or mixtures of water and / or organic solvents or by distillation.
  • the 2-carbamoyl-tetrahydropyrazines according to the invention of the general formula I, in particular 2-tert-butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine of the formula II, have the advantage that they can be obtained in a simple manner from inexpensive starting materials. Furthermore, by using the
  • the piperazine derivatives of the general formula VII are consequently accessible starting from inexpensive and readily available starting materials in a total of only 3 synthesis steps, the preparation of the 2-cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazine of the formula III being included in the payment .
  • the catalytic hydrogenation of the 2-carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine I to the 2-carbamoyl-piperazine derivatives of the formula VII can be carried out in a conventional manner using heterogeneous or homogeneous hydrogenation catalysts.
  • all hydrogenation catalysts which are suitable for the hydrogenation of CC double bonds can be used as heterogeneous hydrogenation catalysts.
  • Commercial hydrogenation catalysts which contain at least one element from group VIIIB of the Periodic Table of the Elements, such as platinum, rhodium or palladium supported catalysts or Raney nickel, in particular rhodium-on-activated carbon, rhodium-on-aluminum oxide, are preferably used.
  • Sulfonic acid for example malic acid, almond acid or camphorsulfonic acid
  • the corresponding diastereomeric salts of these acids are obtained in situ with the racemate of the 2-carbamoyl-piperazine derivatives VII obtained, which are subsequently e.g. by fractional crystallization and cleavage of the acid from ⁇ en salts isolated in the corresponding enantiomeric 2-CarDamoyl-piperazine derivatives VII can be separated.
  • Supported catalysts suitable for 2-carbamoyl-tetrahydropyrazine generally contain 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 8% by weight, based on the total weight of the catalyst, of the platinum metal concerned and, if they are not commercially available, be produced in a conventional manner by impregnating the carrier material in question with a platinum metal compound.
  • catalysts which contain an element from Group VIIIB of the Periodic Table of the Elements and in which this element is complexed with identical or different ligands, preferably carboxyl and / or phosphine ligands, can likewise be used as homogeneous hydrogenation catalysts.
  • ligands preferably carboxyl and / or phosphine ligands
  • Rh (PPh 3 ) 3 Ci Rh (PPh 3 ) 3 Ci, HRuCl (PPh 3 ) 3 , HRuCl (CO) (hexyldiphenylphosphine) 3 , RuH 2 (CO) (PPh 3 ) 3 or RuH 2 (PPh 3 ) 3 , where the abbreviation PPh 3 is tripnenylphosphine means.
  • an ⁇ ere phosphine ligands can be used instead of triphenyl phosphine, such as trimethylphosphine, Triethylpnosphin, tripropylphosphine, Trusopropylphosphin, Tributylpnosphin, Trioctylpnosphin, Tridecylphosphin, tricyclopentylphosphine, Tricyciohexylphosphin, tritolylphosphine, Cyclohexyldipnenylphosphin, Tetraphenyldiphosphinomethan, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, Tetramethyldiphosphinomethan, Tetraethyldipnosphinomethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylpnosphino) butane, tetra-t-butyldiphospninomethane, 1,2-bis (dimethylp
  • alkyl or arylphosphine ligands can be prepared by methods which are conventional per se, for example according to the methods described in
  • racemate of the 2-carbamoyl-piperazine VII in question is also formed in the hydrogenation, which in the manner described e.g. can be split into its enantiomers by means of optically active carboxylic or sulfonic acids.
  • 2-Carbamoyl-tetrahydropyrazine I also optically active, homogeneous hydrogenation catalysts are used, which enable the enantioselective hydrogenation of the compounds I to the corresponding 2-carbamoyl-piperazines VII desired configuration.
  • Palladium- or platinum-containing homogeneous catalysts with optically active phosphine ligands are available which are used to carry out the enantioselective hydrogenation of the C-C double bond of the
  • Compounds I are suitable, for example optically active rhodium, ruthenium, palladium or platinum complexes with the chiral phosphine ligands, 4, 5-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane (DIOP) , 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP) or bis (diphenyiphosphino) butane (CHIRAPHOS).
  • DIOP 5-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane
  • BINAP 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl
  • CHIRAPHOS bis (diphenyiphosphino) butane
  • the homogeneous catalysts are generally used in an amount of 0.0001 to 0.1 mol catalyst / mol I with respect to the 2-carbamoyl-tetrahydropyrazine I to be hydrogenated. Of course, smaller or larger amounts of the homogeneous catalyst can also be used, which leads to an increase or decrease in the hydrogenation time.
  • the hydrogenation of the CC double bond of the compounds I can be carried out continuously or batchwise. If heterogeneous hydrogenation catalysts are used, the hydrogenation can be carried out, for example, in a batch mode Stirred kettle by means of a suspension in the reaction medium
  • Hydrogenation catalyst or in a loop reactor in which the hydrogenation catalyst can be present in suspended form or preferably in a fixed bed arrangement In the continuous mode of operation, the hydrogenation can e.g. Stirred tank cascades, loop reactors or tubular reactors can be carried out, the heterogeneous catalyst also being in suspended form or, if loop or tubular reactors are used, in a fixed bed arrangement. If a fixed bed arrangement of the heterogeneous catalyst is used, the hydrogenation can be carried out either in the bottom or in the trickle mode.
  • the hydrogenation of the C-C double bond of the 2-carbamoyl-tetrahydropyrazine I by means of homogeneous catalysts can be carried out batchwise or continuously in stirred tanks or tubular reactors.
  • Compounds VII can advantageously in the presence of a solvent which is inert under the hydrogenation conditions used, for example water, aliphatic or aromatic hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane or alcohols such as methanol, ethanol, propanol or butanol , be performed.
  • the hydrogenation conditions are chosen so that only the CC double bond in the 2-carbamoyl-tetrahydropyrazines I is hydrogenated and there are no side reactions. In general, the hydrogenation is carried out at from 0 to 200.degree. C., preferably from 10 to 100.degree.
  • the 2-carbamoyl-piperazines can be isolated from the hydrogenation by conventional work-up methods such as crystallization or distillation.
  • the 2-carbamoyl-piperazines VII thus obtained can then be prepared in a manner known per se, for example as in EP-A 541 168 or in Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994), for the synthesis of the HIV protease inhibitors according to EP-A 541 168, in particular for the synthesis of the active ingredient L-735,524 of the formula VI. example 1
  • the reaction discharge was slowly poured onto a mixture of 600 g of ice and 100 g of 50% strength by weight aqueous sodium hydroxide solution and stirred for a further 2.5 hours.
  • the resulting aqueous phase was extracted overnight with 300 g of methyl tert-butyl ether. After the methyl tert-butyl ether phase had cooled to 5 ° C., the product was obtained as a yellow salt. After filtering off under nitrogen and drying in vacuo, 6.9 g of crystalline product were obtained.

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Abstract

2-Carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel (I), in der R?1, R2 und R3¿ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C¿1?- bis C8-Alkylgruppe, eine C5- bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C7-Methylen-cycloalkylgruppe, eine C6- bis C10-Arylgruppe oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe stehen oder in der die Reste R?1 und R2¿ miteinander verbunden sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden und R3 die obengenannte Bedeutung hat oder in der R3 für Wasserstoff steht und R?1 und R2¿ gleich oder verschieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung.

Description

2-Carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel I
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C8-Alkylgruppe, eine C5-bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C7-Methylen-cycloalkylgruppe, eine C6- bis C10-Arylgruppe oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe stehen oder in der die Reste R1 und R2 miteinander verbunden sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden und R3 die obengenannte Bedeutung hat oder in der R3 für Wasserstoff steht und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung.
EP-A 541 168 beschreibt eine Reihe von aus verschiedenen
Struktureinheiten aufgebauten HIV-1-Proteaseinhibitoren für deren Struktur eine Piperazin-2-Carbamoyl-Gruppe kennzeichnend ist. Ein besonders bevorzugter HlV-Proteaseinhibitor ist unter anderem die Verbindung der Formel VI
welche die Piperazin-2-tert . -butyl-carboxamid-Gruppe als Strukturbestandteil enthält. Der HlV-Proteaseinhibitor VI, ein Medika- ment gegen Aids, ist auch als Wirkstoff "L-735,524" bekannt. Seine Synthese wird in EP-A 541 168 und von Askin et al, Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) beschrieben.
Zur Synthese von 2-Carbamoyl-piperazinen der allgemeinen
Formel VII
in der die Reste R1, R2 und R3 die bei der Erläuterung von Formel I genannte Bedeutung haben, welcne als Zwischenprodukte zur Herstellung der obengenannten HlV-Proteaseinhibitoren benotigt werden, standen bislang nur aufwendige, vielstufige Synthesewege zur Verfugung. Beispielsweise wird in Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) eine vierstufige Synthese zur Herstellung eines in 4-Stellung des Piperazinrings mit der tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppe geschützten 2-Carbamoyl-piperazin-Derivates beschrieben, in der die 2-Pyrazincarbonsaure als Ausgangsmaterial benutzt wird. Die Herstellung der 2-Pyrazincarbonsaure erfordert wiederum eine mehrstufige Synthese (Ann. Chimica 48, 239 (1958)). Für eine techni- sehe Herstellung der 2-Carbamoyl-piperazine ist dieser Syntheseweg zu aufwendig und wurde den Preis des daraus hergestellten Aidsmittels, beispielsweise des Wirkstoffs VI, unzumutbar verteuern. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun, neue Zwischenprodukte und ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfugung zu stellen, welche die Herstellung der Piperazin-2-Carbamoyl-Strukturkomponenten der HlV-Proteaseinhibitoren gemäß EP-A 541 168 und damit auch die Herstellung dieser HlV-Proteaseinhibitoren selbst, nach einem einfacheren und weniger aufwendigen Verfahren ermöglichen.
Dementsprecnend wurden die 2-Carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel I
in der R1 , R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C8-Alkylgruppe, eine C5-bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C7-Methylen-cycloalkylgruppe, eine C6- bis C10-Arylgruppe oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe stehen oder in der die Reste R1 und R2 miteinander verbunden sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden und R3 die obengenannte Bedeutung hat oder in der R3 für Wasserstoff steht und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, gefunden.
Des weiteren wurde ein Verfahren zur Herstellung von
2-Carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazinen der allgemeinen Formel I gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-cyanopyrazin der Formel III
mit einer in Gegenwart einer Brönsted-Säure, einer Lewis-Säure oder eines Gemisches aus Brönsted- und Lewis-Säuren und bei einer Temperatur von -70°C bis +130°C ein intermediäres Carbokation bildenden Verbindung der allgemeinen Formel IV
oder der allgemeinen Formel V
in denen R1, R2 und R3 die in Verbindung mit der Erläuterung der Verbindung der Formel I genannte Bedeutung haben, R5 Wasserstoff eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C7-Alkyl, C5- bis
C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C10-Aryl- oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe ist und Z eine unter den genannten Brönsted und/oder Lewis-sauren Bedingungen abspaltbare Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I stehen die Reste R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für geradkettige oder verzweigte C1- bis C8-Alkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, 2-Butyl-, Isobutyl, n-Pentyl-, oder die 2-Ethylhexyl-Gruppe, besonders bevorzugt für die Methylgruppe, oder für die Methylen-Cyclopentylgruppe oder die Methylen-Cyclohexylgruppe, oder für C5- bis
C6-Cycloalkylgruppen, wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder für C6- bis Cio-Arylgruppen, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe, oder für C7- bis
C12-Aralkylgruppen, vorzugsweise die Benzylgruppe.
Die Reste R1 und R2 können auch miteinander verbunden sein und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, beispielsweise einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden.
Der Rest R3 kann auch von R1 und R2 verschieden sein und für Wasserstoff stehen, wobei R1 und R2, die obengenannte Bedeutung haben können. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 2-tert.-Butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel II
Zur Herstellung dieser Verbindungen setzt man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-cyano-pyrazin der Formel III
welches z.B. nach dem Verfahren von EP-A 175 364 aus einfachen Ausgangsmaterialien in einer einstufigen Synthese erhältlich ist, mit einer in Gegenwart einer Brönsted-Säure, Lewis-Säure oder eines Gemisches aus Brönsted- und Lewis-Säuren in ein intermediä res Carbokation überführbaren Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V um.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel IV haben die Reste R1, R2 und R3, wie sich von selbst versteht, die oben, bei der Erläuterung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I genannte Bedeutung. Die Gruppe Z steht für eine unter Brönsted- und/oder Lewis-sauren Bedingungen abspaltbare Abgangsgruppe, bei deren Abspaltung das intermediäre Carbokation unter den hierin angegebenen Reaktionsbedingungen in situ im Reaktionsgemisch gebildet wird, welches sogleich mit der Ausgangsverbindung II unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I reagiert. Als Abgangsgruppen Z sind z.B. die Hydroxylgruppe OH, Ethergruppen OR4 oder Estergruppen sowie Halogenatome, wie Chlor, Brom- oder Jodatome zu nennen. Wahrend die Sauerstoffhaltigen Abgangsgruppen vorzugsweise mittels Brönsted-Säuren oder Mischungen aus Brönsted- und Lewis-Säuren abgespalten werden, dient zur Abspaltung der Halogenatome vorzugsweise eine Lewis-Säure oder das Gemisch aus einer
Brönsted- und Lewis-Säure.
Die Reste R4 der Abgangsgruppen Z können prinzipiell beliebig gewählt werden, da sie in der Regel für die Abspaltbarkeit der Gruppe Z keine besondere Bedeutung haben. Beispielsweise kann R4 für eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C20-, vorzugsweise eine C1- bis C8-Alkylgruppe, eine C3- bis C8-, vorzugsweise eine C5- bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C10-Arylgruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe, stehen. Die Reste R4 können
gewunschtenfalls noch mit Substituenten substituiert sein, die für die Abspaltbarkeit der Gruppen Z aber praktisch keine Bedeutung haben. Aufgrund ihrer sehr guten Abspaltbarkeit ist als Gruppe Z die Hydroxylgruppe besonders bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen IV sind z.B. tertiäre Alkohole, tertiäre Ether, wie Methyl-tert.-Butylether oder Trimethylmethanhalogenide, wie Trimethylmethanchlorid. Besonders bevorzugt wird tert.Butanol als Verbindung IV verwendet. Anstelle der Ausgangsmaterialien der Formel IV können mit gleichem Erfolg die Verbindungen der allgemeinen Formel V H
\ /
R5 R2 im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, die unter
Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenfalls leicht intermediäre Carbokationen bilden. In den Verbindungen der allgemeinen Formel V können die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein und die zuvor für R1 und R2 genannten Bedeutungen haben. Der Rest R5 kann für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C7-Alkylgruppe, eine C5- bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C10-Arylgruppe oder eine C7- bis C11-Aralkylgruppe stehen. Als besonders bevorzugte Verbindung V ist Isobuten zu nennen.
Zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen wird das
Ausgangsmaterial der Formel III mit den Verbindungen der Formel IV oder V im allgemeinen in einem Molverhaltnis III/IV bzw. III/V von 1:1 bis 1:10, vorzugsweise von 1:1,5 bis 1:5 und besonders bevorzugt von 1:1,5 bis 1:3 umgesetzt. Höhere Überschüsse der Verbindungen IV und V bezuglich III können ebenfalls eingesetzt werden, beispielsweise können die Verbindungen IV und V auch als Cosolvens verwendet werden.
Die Brönsted- oder Lewis-Säure oder das Gemisch aus Brönsted- und Lewis-Säure wird zweckmaßigerweise bezuglich des Cyanopyrazins III im Überschuß angewandt, beispielsweise in einem einfach bis fünffach molaren Überschuß, vorzugsweise in einem etwa dreifach molaren Überschuß. Es können auch höhere molare Überschüsse dieser Säuren bezuglich III ohne Nachteil eingesetzt werden. Beispielsweise ist es möglich die Brönsted-Säuren als Losungsmittel im erfindungsgemaßen Verfahren zu verwenden, so daß diese Säuren bezüglich Verbindung III in einem 10- bis 100-fach molaren Überschuß vorliegen.
Die Zugabereihenfolge der Verbindungen III, IV bzw. V zur Reaktionsmischung ist in der Regel nicht kritisch und kann beliebig gewählt werden. Die Brönsted- oder Lewis-Säuren können im Reaktor vorgelegt werden oder zu den im Reaktor vorgelegten
Reaktanten III, IV bzw. V dosiert werden. Als Brönsted-Säuren werden vorzugsweise solche verwendet, die einen pKs-Wert von kleiner oder gleich 4 haben. Der pKs-Wert ist ein Maß für die Säurestarke und beispielsweise in H.R. Christen, Grundlagen der allgemeinen und anorganischen Chemie, 7. Aufl, S. 357-365, Otto Salle Verlag, Frankfurt 1982 oder in
K.P.C. Vollhardt, N.E. Schore, Organic Chemistry, 2nd Ed.,
S. 188-190, W.H. Freeman and Company, New York 1994 erläutert und definiert.
Geeignete Brönsted-Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Flußsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsaure, Heteropolysäuren, wie Dodecamolybdatophosphorsäure (H3 PMO12O40 · nH2O), Dodecamolybdatokieselsäure
(H4SiMO12O40 · nH2O), Dodecawolframatophosphorsäure
(H3PW12O40 · nH2O) oder Dodecawolframatokieselsäure
(H4SiW12O40 · 7H2O), Polyphosphorsäuren, starke Carbon- und
Halogencarbonsäuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsaure oder p-Toluolsulfonsaure, Tetrafluoroborsäure oder Perchlorsäure. Diese Brönsted-Säuren können auch im Gemisch mit anderen Brönsted-Sauren, auch schwächeren Brönsted-Säuren, also solchen mit einem pKs-Wert von größer 4, vorteilhaft eingesetzt werden. Gut geeignet für das erfindungsgemaße Verfahren sind z.B. Mischungen aus Schwefelsäure und Essigsäure. Die Brönsted-Säuren können unverdünnt, gelost oder in Mischung mit einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Losungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dibutylether oder Dimethoxyethan, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, oder einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, eingesetzt werden. Es können auch heterogene Brönsted-Sauren, z.B. saure Ionenaustauscher-Harze, wie sulfonierte Styrol-Divinylbenzol-Copolymere, sulfoniertes Polystyrol, Nafion®-Harze, sulfonierte Kohlen oder Zeolithe, beispielsweise Pentasile, wie ZSM-5- oder ZSM-10-Zeolithe, Mordenite, ß-Zeolithe oder Y-Zeolithe, saure Aluminiumphosphate, oder mit Schwefelsaure, Phosphorsaure oder Heteropolysauren imprägniertes Zirkoniumdioxid als heterogene Brönsted-Säuren verwendet werden.
Anstelle der Brönsted-Säuren oder im Gemisch mit diesen können im erfindungsgemaßen Verfahren praktisch alle üblicherweise zur Durchfuhrung organischer Reaktionen verwendeten Lewis-Säuren Verwendung finden, beispielsweise Aluminiumchlorid, Titanhalogenide wie Titantetrachlorid, Zirkoniumhalogenide, wie Zirkoniumtetrachlorid, Zinn (IV) chlorid, Organozinnhalogenide, wie Tributylzinnchlorid, Tributylzinnbromid, Tributylzinnjodid, Titan (IV) alkoholate, wie Titantetramethanolat, Titantetraethanolat oder Titantetraisopropylat, Zinkhalogenide, wie Zinkchlorid, Zinkbromid oder Zinkjodid, Siliciumhalogenide, wie Siliciumtetrachlorid, Borhalogenide und deren Additionskomplex mit Alkoholen oder Ethern, wie Bortrifluorid, Bortrifluorid-Diethyletherat, Bortrifluorid Methanol-Komplex, Bortrichlorid, Bortribromid oder Seltenerdmetall-trifluormethansulfonate, wie Lanthantrifluormethansulfonat oder Ytterbiumtrifluormethansulfonat. Die Lewis-Säuren können unverdünnt, gelöst oder vermischt mit einem der zuvor in Verbindung mit der Anwendung von Brönsted-Säuren genannten Lösungsmittel oder im Gemisch mit einer oder mehreren Brönsted-Säuren eingesetzt werden. Bei Verwendung von Brönsted/Lewis-Säure-Gemischen können vorteilhaft auch schwächere Brönsted-Säuren, wie Essigsäure oder höhere Carbonsäuren, eingesetzt werden, beispielsweise Bortrifluorid-Essigsäure-Gemische.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Im allgemeinen nimmt mit zunehmendem Wassergehalt der Reaktionsmischung die Ausbeute an I ab. Bei einem Wassergehalt der Reaktionsmischung von 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Reaktionsmischung, wurden aber noch keine nachteiligen Folgen für das Verfahrensergebnis festgestellt. Bei Verwendung von Bronsted-Säuren die eine starke Neigung zur Anlagerung von Wassermolekülen an das Säuremolekül ha¬ben, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, können auch höhere
Wassergehalte der Reaktionsmischung ohne Nachteile toleriert werden, da das Wasser der Reaktionsmischung durch Hydratisierung der Säure entzogen wird. Beispielsweise kann im erfindungsgemäßen Verfahren handelsübliche, konzentrierte Schwefel- oder Phosphorsäure verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen von -70 bis +130°C, vorzugsweise bei -20 bis +30ºC, insbesondere bei 0 bis +5°C, unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck, vorzugsweise unter dem Eigendruck des Reaktionsystems durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann diskontinuierlich, z.B. in Rührkesseln, oder kontinuierlich, z.B. in Rührkesselkaskaden oder Rohrreaktoren, durchgeführt werden.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt zweckmäßigerweise durch Hydrolyse mit Wasser, Eis oder Eiswasser bei Temperaturen zwischen -20°C und 40°C. Zur Neutralisation der überschüssigen Säure kann jede beliebige Base verwendet werden. Vorteilhaft sind organische Basen, die wasserlöslich oder teilweise wasserlöslich sind, z.B. niedere aliphatische Amine, Pyridin, Piperidin oder anorganische Basen, wie Ammoniak, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.a. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von wäßrigen AI kalimetallhydroxid-Losungen in Konzentrationen von 0,5 bis 40 %, bei Temperaturen unter 5°C.
Die Isolierung des Wertproduktes I kann durch die üblichen Techniken wie Sedimentleren, Filtrieren, zentπfugieren oder Phasentrennung erfolgen, insbesondere durch Extrahieren mit Lösungsmitteln, die zumindest in Gegenwart von Salzen mit Wasser nicht mischbar sind bzw. beschrankt wasserlöslich sind. Besonders bevorzugt ist eine kontinuierliche Extraktion mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, wie Methyl-tert.-butylether oder Essigsaureethylester. Es kann jedoch auch jedes andere beschrankt wasserlösliche Losungsmittel Verwendung finden, in dem das Wertprodukt I eine ausreichende Loslichkeit besitzt. Die Reinigung des Wertproduktes I kann durch Umkristallisation aus organischen Losungsmitteln, Wasser oder Gemischen aus Wasser und/oder organischen Losungsmitteln oder durch Destillation erfolgen. Die erfindungsgemaßen 2-Carbamoyl-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel I, insbesondere 2-tert.-Butylaminocarbo- nyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel II, haben den Vorteil, daß sie auf einfache Weise aus preisgünstigen Ausgangsmaterialien erhältlich sind. Des weiteren wird durch die Verwendung der
Verbindungen I als Ausgangsmaterial zur Herstellung der entsprechenden 2-Carbamoyl-piperazin-derivate der allgemeinen Formel VII, der Syntheseweg zur Herstellung dieser Piperazinderivate VII und damit auch der Syntheseweg zu den diese Piperazinderivate als Strukturkomponenten enthaltenden HlV-Proteaseinhibitoren gemäß EP-A 541 168, insbesondere des Wirkstoffs L-735,524 der Formel VI, um mehrere Syntheseschritte verkürzt und somit deren Herstellung verbilligt. So muß man in den erfindungsgemaßen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel I nur noch die Doppelbindung im Tetrahydropyrazinring hydrieren, um zu den gewünschten 2-Carbamoyl-piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel VII zu gelangen. Die Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel VII sind folglich, ausgehend von preiswerten und gut verfugbaren Ausgangsmaterialien in insgesamt nur 3 Syntheseschritten zugänglich, wobei bei der Zahlung die Herstellung des 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel III mitgezählt wurde.
Die katalytische Hydrierung der 2-Carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine I zu den 2-Carbamoyl-piperazin-Derivaten der Formel VII kann auf an sich herkömmliche Weise mit Hilfe heterogener oder homogener Hydrierkatalysatoren durchgeführt werden. Als heterogene Hydrierkatalysatoren können grundsätzlich alle zur Hydrierung von C-C-Doppelbindungen geeigneten Hydrierkatalysatoren verwendet werden. Vorzugsweise werden handelsübliche Hydrierkatalysatoren verwendet, die mindestens ein Element aus der Gruppe VIIIB des Periodensystems der Elemente enthalten, wie Platin-, Rhodium- oder Palladium-Tragerkatalysatoren oder Raney-Nickel, insbesondere Rhodium-auf-Aktivkohle-, Rhodium-auf-Aluminiumoxid-, Palladium- oder Platin-auf-Aktivkohle-, Palladium auf Bariumsulfat- oder Palladium- oder Platin-auf-Graphit-Katalysatoren oder Platindioxid-Katalysatoren. Gewunschtenfalls kann die Hydrierung der Doppelbindung der 2-Carbamoyl-tetrahydropyrazine I in Gegenwart einer optisch aktiven Carbonsaure oder
Sulfonsaure, beispielsweise Apfelsaure, Mandelsaure oder Camphersulfonsaure vorgenommen werden, wodurch in situ die entsprechenden diastereomeren Salze dieser Säuren mit dem Racemat der erhaltenen 2-Carbamoyl-piperazin-Derivate VII erhalten werden, welche anschließend z.B. durch fraktionierte Kristallisation und Abspaltung der Säure aus αen so isolierten Salzen, in die entsprechenden enantiomeren 2-CarDamoyl-piperazin-Derivate VII aufgetrennt werden können.
Die obengenannten, zur Hydrierung der C-C-Doppelbindung des
2-Carbamoyl-tetrahydropyrazins geeigneten Tragerkatalysatoren enthalten im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Katalysators, des betreffenden Platinmetalls und können falls sie nicht käuflich erworben werden, auf an sich herjcommlicne Weise durch die Imprägnierung des betreffenden Tragermaterials mit einer Platinmetall-Verbindung hergestellt werden.
Als homogene Hydrierkatalysatoren können ebenfalls handelsübliche Katalysatoren verwendet werden, die ein Element der Gruppe VIIIB des Periodensystems der Elemente enthalten und in denen dieses Element mit gleichen oder verschiedenen Liganden vorzugsweise Carboxyl- und/oder Phosphinliganden, komplexiert ist. Beispielhaft für solche Homogenkatalysatoren seien die Verbindungen
Rh(PPh3)3Ci, HRuCl(PPh3)3, HRuCl (CO) (Hexyldiphenylphosphin)3, RuH2(CO)(PPh3)3 oder RuH2 (PPh3)3 genannt, worin die Abkürzung PPh3 Tripnenylposphin bedeutet. Selbstverständlich können an Stelle von Triphenylphosphin auch anαere Phosphinliganden verwendet werden, wie Trimethylphosphin, Triethylpnosphin, Tripropylphosphin, Trusopropylphosphin, Tributylpnosphin, Trioctylpnosphin, Tridecylphosphin, Tricyclopentylphosphin, Tricyciohexylphosphin, , Tritolylphosphin, Cyclohexyldipnenylphosphin, Tetraphenyldiphosphinomethan, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, Tetramethyldiphosphinomethan, Tetraethyldipnosphinomethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1,4-Bis(diphenylpnosphino)butan, Tetra-t-butyl-diphospninomethan, 1,2-Bis(dimetnylpnosphino)ethan, 1,2-Bis(di ethylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dipropylphosphino)ethan,
1,2-Bis(diisopropylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dibutylphosphino)ethan, 1,2-Bis(di-t-butylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dicyclohexylphosphino)ethan, sowie die in EP-A 279 018, EP-A 311 619, WO 90/06 810 und EP-A 71 281 beschriebenen Bisphosphin-Liganden. Außer nach den in den zuvor genannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren können die Alkyl- bzw. Arylphosphin-Liganden nach an sich herkömmlichen Methoden, beispielsweise gemäß den in
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XII/1, 4. Auflage, S. 17-65 und S. 182-186, Thieme, Stuttgart, 1963 und Band E 1, 4. Auflage, S. 106-199, Thieme, Stuttgart, 1982 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Bei der Verwendung derartiger Homogenkatalysatoren bildet sich bei der Hydrierung in der Regel ebenfalls das Racemat des betreffenden 2-Carbamoyl-piperazins VII, das auf die beschriebene Weise z.B. mittels optisch aktiver Carbon- oder Sulfonsäuren in seine Enantiomere gespalten werden kann. Vorteilhaft können zur Hydrierung der C-C-Doppelbindung der
2-Carbamoyl-tetrahydropyrazine I auch optisch aktive, homogene Hydrierkatalysatoren eingesetzt werden, welche die enantioselektive Hydrierung der Verbindungen I zu den entsprechenden 2-Carbamoyl-piperazinen VII gewünschter Konfiguration ermöglichen.
Hierzu sind im Handel eine Reihe von Rhodium-, Ruthenium-,
Palladium- oder Platin-haltigen Homogenkatalysatoren mit optisch aktiven Phosphinliganden erhältlich, die zur Durchführung der enantioselektiven Hydrierung der C-C-Doppelbindung der
Verbindungen I geeignet sind, beispielsweise optisch aktive Rhodium-, Ruthenium-, Palladium- oder Platin-Komplexe mit den chiralen Phosphin-Liganden, 4, 5-Bis (diphenylphosphinomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (DIOP), 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) oder Bis-(diphenyiphosphino)-butan (CHIRAPHOS).
Die Homogenkatalysatoren werden bezüglich des zu hydrierenden 2-Carbamoyl-tetrahydropyrazin I im allgemeinen in einer Menge von 0,0001 bis 0,1 mol Katalysator/mol I eingesetzt. Selbstverständlich können auch kleinere oder größere Mengen des Homogenkatalysators verwendet werden, was zu einer Verlängerung oder Verkürzung der Hydrierzeit führt.
Die Hydrierung der C-C-Doppelbindung der Verbindungen I kann kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden. Bei Verwendung von heterogenen Hydrierkatalysatoren kann die Hydrierung im Falle einer diskontinuierlichen Betriebsweise z.B. in einen Rührkessel mittels eines im Reaktionsmedium suspendierten
Hydrierkatalysators oder in einem Schlaufenreaktor, in dem der Hydrierkatalysator in suspendierter Form oder vorzugsweise in einer Festbettanordnung vorliegen kann, vorgenommen werden. Bei der kontinuierlichen Betriebsweise kann die Hydrierung in z.B. Rührkesselkaskaden, Schlaufenreaktoren oder Rohrreaktoren durchgeführt werden, wobei der Heterogenkatalysator ebenfalls in suspendierter Form oder, bei Verwendung von Schlaufen- oder Rohrreaktoren, in einer Festbettanordnung, vorliegen kann. Im Falle der Verwendung einer Festbettanordnung des Heterogenkatalysators kann die Hydrierung sowohl in der Sumpf- als auch in der Rieselfahrweise ausgeführt werden. Die Hydrierung der C-C-Doppelbindung der 2-Carbamoyl-tetrahydropyrazine I mittels Homogenkatalysatoren kann diskontinuierlich oder kontinuierlich in Rührkesseln oder Rohrreaktoren erfolgen.
Die Hydrierung der Verbindungen I zu den entsprechenden
Verbindungen VII kann vorteilhaft in Gegenwart eines unter den angewandten Hydrierbedingungen inerten Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, wie Diethylether, Methyl-tert.-Butylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, durchgeführt werden. Die Hydrierbedingungen werden so gewählt, daß nur die C-C-Doppelbindung in den 2-Carbamoyl-tetrahydropyrazinen I hydriert wird und Nebenreaktionen unterbleiben. Im allgemeinen wird die Hydrierung bei Temperaturen von 0 bis 200°C, vorzugsweise 10 bis 100°C, insbesondere von 20 bis 80°C und bei einem Druck von 0,1 bis 200, vorzugsweise von 0,5 bis 100, insbesondere von 1 bis 5 bar durchgeführt. Zweckmäßigerweise werden für den jeweils verwendeten Hydrierkatalysator die optimalen Hydrierbedingungen in einfachen Vorversuchen ermittelt. Die 2-Carbamoyl-Piperazine können aus dem Hydrieraustrag nach an sich herkömmlichen Aufarbeitungsmethoden, wie Kristallisation oder Destillation, isoliert werden. Anschließend können die so erhaltenen 2-Carbamoyl-Piperazine VII auf an sich bekannte Weise, beispielsweise wie in EP-A 541 168 oder in Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) beschrieben, zur Synthese der HlV-Proteaseinhibitoren gemäß EP-A 541 168, insbesondere zur Synthese des Wirkstoffs L-735,524 der Formel VI, eingesetzt werden. Beispiel 1
Herstellung von 2- (tert.-butylaminocarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazin II
In einem 250 ml Vierhalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler und Rührer wurden unter Stickstoff 96 g Methansulfonsäure vorgelegt. Bei 20 bis 23°C wurden unter Kühlung portionsweise 10,9 g (0,1 Mol) 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazin III eingetragen. Daraufhin wurden innerhalb von 45 min, ebenfalls bei 20 bis 23°C, 14,8 g (0,2 Mol) tert.-Butanol zugetropft. Es wurde 3 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsaustrag langsam unter Rühren auf eine Mischung von 600 g Eis und 100 g 50 gew.-%iger wäßriger Natronlauge gegossen und 2,5 h nachgerührt. Die entstehende wäßrige Phase wurde über Nacht mit 300 g Methyl-tert.-butylether kontinuierlich extrahiert. Das Produkt fiel nach Abkühlen der Methyl-tert.-butylether-Phase auf 5°C als gelbes Salz an. Nach Abfiltrieren unter Stickstoff und Trocknen im Vakuum erhielt man 6,9 g kristallines Produkt.
Charakterisierung von 2-(tert.-Butylaminocarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazin II
Gaschromatographie:
Säule 50 m OV1701, lμ Filmdicke, Temperaturprogramm: 50 bis 260°C 10°C/min, Retentionszeit 30,3 min
Massenspektrum:
m/e: 183 (55 %) Molpeak, 127 (60 %), 110 (88 %), 82 (90 %), 57 (45 %), 41 (43 %), 28 (100 %).
Beispiel 2: Hydrierung
10 g der Verbindung II wurden in 200 ml Methanol mit 2 g eines Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators, der einen Palladiumgehalt von 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Katalysators, hatte, bei 1 bar Wasserstoffdruck und bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Der nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Hydrieraustrag wurde gaschromatographisch analysiert und folgende ProduktZusammensetzung gefunden:
87 % Verbindung VIII
4 % Ausgangsmaterial II
Rest kleine Mengen nicht identifizierter und
nicht bilanzierter Verunreinigungen
% Angaben in Flächenprozent
Die Identifizierung des gemäß Beispiel erhaltenen Produkts VIII erfolgte durch GC/MS-Kopplung und Vergleich der Retentionszeit mit einer nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) hergestellten Probe von VIII.

Claims

Patentansprüche
1 . 2-Carbamoyl-1 , 4 , 5, 6-tetrahydropyrazine der allgemeinen
Formel I
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C8-Alkylgruppe, eine C5- bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C7-Methylencycloalkylgruppe, eine C6- bis C10-Arylgruppe oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe stehen oder in der die Reste R1 und R2 miteinander verbunden sind und gemeinsam mit dem
exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden und R3 die obengenannte Bedeutung hat oder in der R3 für Wasserstoff steht und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und die obengenannte Bedeutung haben.
2. 2-tert.-Butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin gemäß Anspruch 1 der Formel II
Verfahren zur Herstellung von
2-Carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-cyanopyrazin der Formel III
mit einer in Gegenwart einer Brönsted-Säure, einer
Lewis-Säure oder eines Gemisches aus Brönsted- und
Lewis-Säuren und bei einer Temperatur von -70°C bis +130°C ein intermediäres Carbokation bildenden Verbindung der
allgemeinen Formel IV
oder V
in denen R1 , R2 und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R5 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C7-Alkyl-, C5- bis C6-Cycloalkyl-, eine C6- bis C10-Aryl- oder eine C1- bis C11-Aralkyl-Gruppe ist und Z eine unter den genannten Brönsted- und/oder Lewis-sauren Bedingungen abspaltbare Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Cyano-tetrahydropyrazin der Formel III mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, in der Z eine der Gruppen OH, OR4 , OOC-R4, Cl, Br oder J ist, wobei R4 eine geradkettige, verzweigte O- bis C20-Alkyl-, eine C3- bis C8-Cycloalkyl-, eine C6- bis C10-Aryl- oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe ist und die Reste R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4 , dadurch
gekennzeichnet , daß man als Brönsted-Säure eine
Brönsted-Säure mit einem pKs-Wert verwendet , der kleiner oder gleich 4 ist .
Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Brönsted-Säure Methansulfonsaure verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Brönsted-Säure Trifluoressigsäure verwendet. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Verbindung IV tert.Butanol verwendet.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Verbindung V Isobuten verwendet.
10. Verfahren zur Herstellung von die
2-Carbamoyl-piperazin-1,4-diyl-Struktureinheit enthaltenden HlV-Protease-Inhibitoren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel I gemäß Anspruch 1
in der R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von einem heterogenen oder einem homogen im Reaktionsmedium löslichen Hydrierkatalysator und
Wasserstoff zu dem entsprechenden 2-Carbamoyl-piperazin der Formel VII
in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, ode: dessen Enantiomeren hydriert und das so erhaltene
2-Carbamoyl-piperazin der Formel VII auf an sich bekannte Weise zur Synthese der genannten HlV-Proteaseinhibitoren einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-tert.-Butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der
Formel II
zur Synthese des HlV-Proteaseinhibitors der Formel VI
verwendet.
EP95929045A 1994-12-22 1995-08-01 2-carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine Withdrawn EP0799211A1 (de)

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DE4446025A DE4446025A1 (de) 1994-12-22 1994-12-22 2-Caroxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
PCT/EP1995/003063 WO1996019460A1 (de) 1994-12-22 1995-08-01 2-carbamoyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazine

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