DE4446025A1 - 2-Caroxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Carboxamido-1,4-5,6-tetrahy­ dropyrazine der allgemeinen Formel I

in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₇-Methylen-cycloalkyl­ gruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkyl­ gruppe stehen oder in der die Reste R¹ und R² miteinander verbun­ den sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonyli­ schen Kohlenstoffatom C¹ einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloali­ phatischen Ring bilden und R³ die obengenannte Bedeutung hat oder in der R³ für Wasserstoff steht und R¹ und R² gleich oder ver­ schieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung.

EP-A 541 168 beschreibt eine Reihe von aus verschiedenen Struktureinheiten aufgebauten HIV-1-Proteaseinhibitoren für deren Struktur eine Piperazin-2-Carboxamido-Gruppe kennzeichnend ist. Ein besonders bevorzugter HIV-Proteaseinhibitor ist unter anderem die Verbindung der Formel VI

welche die Piperazin-2-tert.-butyl-carboxamid-Gruppe als Struk­ turbestandteil enthält. Der HIV-Proteaseinhibitor VI, ein Medika­ ment gegen Aids, ist auch als Wirkstoff "L-735,524" bekannt.

Seine Synthese wird in EP-A 541 168 und von Askin et al., Tetra­ hedron Lett. 35, 673 (1994) beschrieben.

Zur Synthese von 2-Carboxamido-piperazinen der allgemeinen Formel VII

in der die Reste R¹, R² und R³ die bei der Erläuterung von For­ mel I genannte Bedeutung haben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung der obengenannten HIV-Proteaseinhibitoren benötigt werden, standen bislang nur aufwendige, vielstufige Synthesewege zur Verfügung. Beispielsweise wird in Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) eine vierstufige Synthese zur Herstellung eines in 4-Stel­ lung des Piperazinrings mit der tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppe ge­ schützten 2-Carboxamido-piperazin-Derivates beschrieben, in der die 2-Pyrazincarbonsäure als Ausgangsmaterial benutzt wird. Die Herstellung der 2-Pyrazincarbonsäure erfordert wiederum eine mehrstufige Synthese (Ann. Chimica 48, 239 (1958)). Für eine technische Herstellung der 2-Carboxamido-piperazine ist dieser Syntheseweg zu aufwendig und würde den Preis des daraus herge­ stellten Aidsmittels, beispielsweise des Wirkstoffs VI, unzumut­ bar verteuern.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun, neue Zwischenpro­ dukte und ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, welche die Herstellung der Piperazin-2-Carboxamido- Strukturkomponenten der HIV-Proteaseinhibitoren gemäß EP-A 541 168 und damit auch die Herstellung dieser HIV-Protea­ seinhibitoren selbst, nach einem einfacheren und weniger aufwen­ digen Verfahren ermöglichen.

Dementsprechend wurden die 2-Carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyra­ zine der allgemeinen Formel I

in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₇-Methylen-cycloalkyl­ gruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkyl­ gruppe stehen oder in der die Reste R¹ und R² miteinander verbun­ den sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonyli­ schen Kohlenstoffatom C¹ einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloali­ phatischen Ring bilden und R³ die obengenannte Bedeutung hat oder in der R³ für Wasserstoff steht und R¹ und R² gleich oder ver­ schieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, gefunden.

Des weiteren wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2-Carbox­ amido-1,4,5,6-tetrahydropyrazinen der allgemeinen Formel I gefun­ den, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,4,5,6-Tetra­ hydro-2-cyanopyrazin der Formel III

mit einer in Gegenwart einer Brönsted-Säure, einer Lewis-Säure oder eines Gemisches aus Brönsted- und Lewis-Säuren und bei einer Temperatur von -70°C bis +130°C ein intermediäres Carbokation bil­ denden Verbindung der allgemeinen Formel IV

oder der allgemeinen Formel V

in denen R¹, R² und R³ die in Verbindung mit der Erläuterung der Verbindung der Formel I genannte Bedeutung haben, R⁵ Wasserstoff eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₇-Alkyl, C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₁₀-Aryl- oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppe ist und Z eine unter den genannten Brönsted- und/oder Lewis-sauren Bedingungen abspaltbare Abgangsgruppe be­ deutet, umsetzt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I stehen die Reste R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, für gerad­ kettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, 2-Butyl-, Isobutyl, n-Pentyl-, oder die 2-Ethylhexyl-Gruppe, besonders be­ vorzugt für die Methylgruppe, oder für die Methylen-Cyclopentyl­ gruppe oder die Methylen-Cyclohexylgruppe, oder für C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppen, wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder für C₆- bis C₁₀-Arylgruppen, wie die Phenyl- oder Naphthyl­ gruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe, oder für C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppen, vorzugsweise die Benzylgruppe.

Die Reste R¹ und R² können auch miteinander verbunden sein und ge­ meinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoff­ atom C¹ einen 5- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, bei­ spielsweise einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden.

Der Rest R³ kann auch von R¹ und R² verschieden sein und für Was­ serstoff stehen, wobei R¹ und R², die obengenannte Bedeutung haben können.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 2-tert.-Butylaminocarbo­ nyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel II

Zur Herstellung dieser Verbindungen setzt man 1,4,5,6-Tetra­ hydro-2-cyano-pyrazin der Formel III

welches z. B. nach dem Verfahren von EP-A 175 364 aus einfachen Ausgangsmaterialien in einer einstufigen Synthese erhältlich ist, mit einer in Gegenwart einer Brönsted-Säure, Lewis-Säure oder eines Gemisches aus Brönsted- und Lewis-Säuren in ein intermediä­ res Carbokation überführbaren Verbindung der allgemeinen For­ mel IV oder V um.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel IV haben die Reste R¹, R² und R³, wie sich von selbst versteht, die oben, bei der Erläu­ terung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I genannte Be­ deutung. Die Gruppe Z steht für eine unter Brönsted- und/oder Le­ wis-sauren Bedingungen abspaltbare Abgangsgruppe, bei deren Ab­ spaltung das intermediäre Carbokation unter den hierin angegebe­ nen Reaktionsbedingungen in situ im Reaktionsgemisch gebildet wird, welches sogleich mit der Ausgangsverbindung II unter Bil­ dung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I reagiert. Als Abgangsgruppen Z sind z. B. die Hydroxylgruppe OH, Ethergruppen OR⁴ oder Estergruppen

sowie Halogenatome, wie Chlor, Brom- oder Jodatome zu nennen. Während die sauerstoffhaltigen Abgangsgruppen vorzugsweise mit­ tels Brönsted-Säuren oder Mischungen aus Brönsted- und Lewis-Säu­ ren abgespalten werden, dient zur Abspaltung der Halogenatome vorzugsweise eine Lewis-Säure oder das Gemisch aus einer Brönsted- und Lewis-Säure.

Die Reste R⁴ der Abgangsgruppen Z können prinzipiell beliebig ge­ wählt werden, da sie in der Regel für die Abspaltbarkeit der Gruppe Z keine besondere Bedeutung haben. Beispielsweise kann R⁴ für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-, vorzugsweise eine C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₃- bis C₈-, vorzugsweise eine C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe, vorzugs­ weise die Phenylgruppe oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppe, vor­ zugsweise die Benzylgruppe, stehen. Die Reste R⁴ können gewünschtenfalls noch mit Substituenten substituiert sein, die für die Abspaltbarkeit der Gruppen Z aber praktisch keine Bedeu­ tung haben. Aufgrund ihrer sehr guten Abspaltbarkeit ist als Gruppe Z die Hydroxylgruppe besonders bevorzugt.

Bevorzugte Verbindungen IV sind z. B. tertiäre Alkohole, tertiäre Ether, wie Methyl-tert.-Butylether oder Trimethylmethanhaloge­ nide, wie Trimethylmethanchlorid. Besonders bevorzugt wird tert.Butanol als Verbindung IV verwendet.

Anstelle der Ausgangsmaterialien der Formel IV können mit glei­ chem Erfolg die Verbindungen der allgemeinen Formel V

im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, die unter Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenfalls leicht intermediäre Carbokationen bilden. In den Verbindungen der allgemeinen Formel V können die Reste R¹ und R² gleich oder ver­ schieden sein und die zuvor für R¹ und R² genannten Bedeutungen haben. Der Rest R⁵ kann für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₇-Alkylgruppe, eine C₅- bis C₆-Cycloalkyl­ gruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇- bis C₁₁-Aralkyl­ gruppe stehen. Als besonders bevorzugte Verbindung V ist Isobuten zu nennen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das Ausgangsmaterial der Formel III mit den Verbindungen der For­ mel IV oder V im allgemeinen in einem Molverhältnis III/IV bzw. III/V von 1 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise von 1 : 1,5 bis 1 : 5 und beson­ ders bevorzugt von 1 : 1,5 bis 1 : 3 umgesetzt. Höhere Überschüsse der Verbindungen IV und V bezüglich III können ebenfalls einge­ setzt werden, beispielsweise können die Verbindungen IV und V auch als Cosolvens verwendet werden.

Die Brönsted- oder Lewis-Säure oder das Gemisch aus Brönsted- und Lewis-Säure wird zweckmäßigerweise bezüglich des Cyanopyra­ zins III im Überschuß angewandt, beispielsweise in einem einfach bis fünffach molaren Überschuß, vorzugsweise in einem etwa drei­ fach molaren Überschuß. Es können auch höhere molare Überschüsse dieser Säuren bezüglich III ohne Nachteil eingesetzt werden. Bei­ spielsweise ist es möglich die Brönsted-Säuren als Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwenden, so daß diese Säuren bezüglich Verbindung III in einem 10- bis 100-fach molaren Über­ schuß vorliegen.

Die Zugabereihenfolge der Verbindungen III, IV bzw. V zur Reakti­ onsmischung ist in der Regel nicht kritisch und kann beliebig ge­ wählt werden. Die Brönsted- oder Lewis-Säuren können im Reaktor vorgelegt werden oder zu den im Reaktor vorgelegten Reaktanten III, IV bzw. V dosiert werden.

Als Brönsted-Säuren werden vorzugsweise solche verwendet, die einen pKs-Wert von kleiner oder gleich 4 haben. Der pKs-Wert ist ein Maß für die Säurestärke und beispielsweise in H. R. Christen, Grundlagen der allgemeinen und anorganischen Chemie, 7. Aufl., S. 357-365, Otto Salle Verlag, Frankfurt 1982 oder in K. P. C. Vollhardt, N. E. Schore, Organic Chemistry, 2nd Ed., S. 188-190, W. H. Freeman and Company, New York 1994 erläutert und definiert.

Geeignete Brönsted-Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Flußsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Heteropolysäuren, wie Dodecamolybdatophosphorsäure (H₃ PMo₁₂O₄₀·nH₂O), Dodecamolybdatokieselsäure (H₄SiMo₁₂O₄₀·nH₂O), Dodecawolframatophosphorsäure (H₃PW₁₂O₄₀·nH₂O) oder Dodecawolframatokieselsäure (H₄SiW₁₂O₄₀·7H₂O), Polyphosphorsäuren, starke Carbon- und Halogencarbonsäuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Tri­ fluormethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Tetrafluoroborsäure oder Perchlorsäure. Diese Brönsted-Säuren können auch im Gemisch mit anderen Brönsted-Säuren, auch schwä­ cheren Brönsted-Säuren, also solchen mit einem pKs-Wert von grö­ ßer 4, vorteilhaft eingesetzt werden. Gut geeignet für das erfindungsgemäße Verfahren sind z. B. Mischungen aus Schwefelsäure und Essigsäure. Die Brönsted-Säuren können unverdünnt, gelöst oder in Mischung mit einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dibutylether oder Dimethoxyethan, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, oder einem alipha­ tischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, einge­ setzt werden. Es können auch heterogene Brönsted-Säuren, z. B. saure Ionenaustauscher-Harze, wie sulfonierte Styrol-Divinylben­ zol-Copolymere, sulfoniertes Polystyrol, Nafion®-Harze, sulfo­ nierte Kohlen oder Zeolithe, beispielsweise Pentasile, wie ZSM-5- oder ZSM-10-Zeolithe, Mordenite, β-Zeolithe oder Y-Zeolithe, saure Aluminiumphosphate, oder mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Heteropolysäuren imprägniertes Zirkoniumdioxid als heterogene Brönsted-Säuren verwendet werden.

Anstelle der Brönsted-Säuren oder im Gemisch mit diesen können im erfindungsgemäßen Verfahren praktisch alle üblicherweise zur Durchführung organischer Reaktionen verwendeten Lewis-Säuren Ver­ wendung finden, beispielsweise Aluminiumchlorid, Titanhalogenide wie Titantetrachlorid, Zirkoniumhalogenide, wie Zirkoniumtetra­ chlorid, Zinn(IV)chlorid, Organozinnhalogenide, wie Tributylzinn­ chlorid, Tributylzinnbromid, Tributylzinnjodid, Titan(IV)alkoho­ late, wie Titantetramethanolat, Titantetraethanolat oder Titante­ traisopropylat, Zinkhalogenide, wie Zinkchlorid, Zinkbromid oder Zinkjodid, Siliciumhalogenide, wie Siliciumtetrachlorid, Bor­ halogenide und deren Additionskomplex mit Alkoholen oder Ethern, wie Bortrifluorid, Bortrifluorid-Diethyletherat, Bortrifluorid- Methanol-Komplex, Bortrichlorid, Bortribromid oder Seltenerdme­ tall-trifluormethansulfonate, wie Lanthantrifluormethansulfonat oder Ytterbiumtrifluormethansulfonat. Die Lewis-Säuren können un­ verdünnt, gelöst oder vermischt mit einem der zuvor in Verbindung mit der Anwendung von Brönsted-Säuren genannten Lösungsmittel oder im Gemisch mit einer oder mehreren Brönsted-Säuren einge­ setzt werden. Bei Verwendung von Brönsted/Lewis-Säure-Gemischen können vorteilhaft auch schwächere Brönsted-Säuren, wie Essig­ säure oder höhere Carbonsäuren, eingesetzt werden, beispielsweise Bortrifluorid-Essigsäure-Gemische.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft unter im wesent­ lichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Im allgemeinen nimmt mit zunehmendem Wassergehalt der Reaktionsmischung die Aus­ beute an I ab. Bei einem Wassergehalt der Reaktionsmischung von 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Reaktionsmischung, wurden aber noch keine nachteiligen Folgen für das Verfahrensergebnis festge­ stellt. Bei Verwendung von Brönsted-Säuren die eine starke Nei­ gung zur Anlagerung von Wassermolekülen an das Säuremolekül ha­ ben, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, können auch höhere Wassergehalte der Reaktionsmischung ohne Nachteile toleriert wer­ den, da das Wasser der Reaktionsmischung durch Hydratisierung der Säure entzogen wird. Beispielsweise kann im erfindungsgemäßen Verfahren handelsübliche, konzentrierte Schwefel- oder Phosphor­ säure verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Temperatu­ ren von -70 bis +130°C, vorzugsweise bei -20 bis +30°C, ins­ besondere bei 0 bis +5°C, unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck, vorzugsweise unter dem Eigendruck des Reaktionssystems durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann diskontinuierlich oder z. B. in Rührkesseln, oder kontinuierlich, z. B. in Rührkesselkaskaden oder Rohrreaktoren, durchgeführt werden.

Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt zweckmäßigerweise durch Hydrolyse mit Wasser, Eis oder Eiswasser bei Temperaturen zwischen -20°C und 40°C. Zur Neutralisation der überschüssigen Säure kann jede beliebige Base verwendet werden. Vorteilhaft sind organische Basen, die wasserlöslich oder teilweise wasserlöslich sind, z. B. niedere aliphatische Amine, Pyridin, Piperidin oder anorganische Basen, wie Ammoniak, Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydro­ xid u.ä. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von wäßrigen Al­ kalimetallhydroxid-Lösungen in Konzentrationen von 0,5 bis 40%, bei Temperaturen unter 5°C.

Die Isolierung des Wertproduktes I kann durch die üblichen Tech­ niken wie Sedimentieren, Filtrieren, Zentrifugieren oder Phasen­ trennung erfolgen, insbesondere durch Extrahieren mit Lösungsmit­ teln, die zumindest in Gegenwart von Salzen mit Wasser nicht mischbar sind bzw. beschränkt wasserlöslich sind. Besonders be­ vorzugt ist eine kontinuierliche Extraktion mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, wie Methyl-tert.-butylether oder Essigsäureethylester. Es kann jedoch auch jedes andere be­ schränkt wasserlösliche Lösungsmittel Verwendung finden, in dem das Wertprodukt I eine ausreichende Löslichkeit besitzt.

Die Reinigung des Wertproduktes I kann durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, Wasser oder Gemischen aus Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln oder durch Destillation er­ folgen.

Die erfindungsgemäßen 2-Carboxamido-tetrahydropyrazine der allge­ meinen Formel I, insbesondere 2-tert.-Butylaminocarbo­ nyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel II, haben den Vorteil, daß sie auf einfache Weise aus preisgünstigen Ausgangsmaterialien erhältlich sind. Des weiteren wird durch die Verwendung der Verbindungen I als Ausgangsmaterial zur Herstellung der entspre­ chenden 2-Carboxamido-piperazin-derivate der allgemeinen For­ mel VII, der Syntheseweg zur Herstellung dieser Piperazinderi­ vate VII und damit auch der Syntheseweg zu den diese Piperazinde­ rivate als Strukturkomponenten enthaltenden HIV-Proteaseinhibito­ ren gemäß EP-A 541 168, insbesondere des Wirkstoffs L-735,524 der Formel VI, um mehrere Syntheseschritte verkürzt und somit deren Herstellung verbilligt. So muß man in den erfindungsgemäßen Zwi­ schenprodukten der allgemeinen Formel I nur noch die Doppelbin­ dung im Tetrahydropyrazinring hydrieren, um zu den gewünschten 2-Carboxamido-piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel VII zu gelangen. Die Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel VII sind folglich, ausgehend von preiswerten und gut verfügbaren Ausgangs­ materialien in insgesamt nur 3 Syntheseschritten zugänglich, wo­ bei bei der Zählung die Herstellung des 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahy­ dropyrazin der Formel III mitgezählt wurde.

Die katalytische Hydrierung der 2-Carboxamido-1,4,5,6-tetrahydro­ pyrazine I zu den 2-Carboxamido-piperazin-Derivaten der For­ mel VII kann auf an sich herkömmliche Weise mit Hilfe heterogener oder homogener Hydrierkatalysatoren durchgeführt werden.

Als heterogene Hydrierkatalysatoren können grundsätzlich alle zur Hydrierung von C-C-Doppelbindungen geeigneten Hydrierkataly­ satoren verwendet werden. Vorzugsweise werden handelsübliche Hydrierkatalysatoren verwendet, die mindestens ein Element aus der Gruppe VIIIB des Periodensystems der Elemente enthalten, wie Platin-, Rhodium- oder Palladium-Trägerkatalysatoren oder Raney- Nickel, insbesondere Rhodium-auf-Aktivkohle-, Rhodium-auf-Alu­ miniumoxid-, Palladium- oder Platin-auf-Aktivkohle-, Palladium auf Bariumsulfat- oder Palladium- oder Platin-auf-Graphit-Kataly­ satoren oder Platindioxid-Katalysatoren. Gewünschtenfalls kann die Hydrierung der Doppelbindung der 2-Carboxamido-tetrapyra­ zine I in Gegenwart einer optisch aktiven Carbonsäure oder Sulfonsäure, beispielsweise Apfelsäure, Mandelsäure oder Campher­ sulfonsäure vorgenommen werden, wodurch in situ die entsprechen­ den diastereomeren Salze dieser Säuren mit dem Racemat der erhaltenen 2-Carboxamido-piperazin-Derivate VII erhalten werden, welche anschließend z. B. durch fraktionierte Kristallisation und Abspaltung der Säure aus den so isolierten Salzen, in die ent­ sprechenden enantiomeren 2-Carboxamido-piperazin-Derivate VII aufgetrennt werden können.

Die obengenannten, zur Hydrierung der C-C-Doppelbindung des 2-Carboxamido-tetrahydropyrazins geeigneten Trägerkatalysatoren enthalten im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Katalysators, des be­ treffenden Platinmetalls und können falls sie nicht käuflich er­ worben werden, auf an sich herkömmliche Weise durch die Imprä­ gnierung des betreffenden Trägermaterials mit einer Platinmetall- Verbindung hergestellt werden.

Als homogene Hydrierkatalysatoren können ebenfalls handelsübliche Katalysatoren verwendet werden, die ein Element der Gruppe VIIIB des Periodensystems der Elemente enthalten und in denen dieses Element mit gleichen oder verschiedenen Liganden vorzugsweise Carboxyl- und/oder Phosphinliganden, komplexiert ist. Beispiel­ haft für solche Homogenkatalysatoren seien die Verbindungen Rh(PPh₃)₃Cl, HRuCl (PPh₃)₃, HRuCl(CO) (Hexyldiphenylphosphin)₃, RuH₂(CO) (PPh₃)₃ oder RuH₂ (PPh₃)₃ genannt, worin die Abkürzung PPh₃ Triphenylposphin bedeutet. Selbstverständlich können an Stelle von Triphenylphosphin auch andere Phosphinliganden verwendet wer­ den, wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tripropylphosphin, Triisopropylphosphin, Tributylphosphin, Trioctylphosphin, Tride­ cylphosphin, Tricyclopentylphosphin, Tricyclohexylphosphin, Tri­ phenylphosphin, Tritolylphosphin, Cyclohexyldiphenylphosphin, Te­ traphenyldiphosphinomethan, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, Te­ tramethyldiphosphinomethan, Tetraethyldiphosphinomethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1,4-Bis(diphenylphos­ phino)butan, Tetra-t-butyl-diphosphinomethan, 1,2-Bis(dimethyl­ phosphino)ethan, 1,2-Bis(diethylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dipro­ pylphosphino)ethan, 1,2-Bis(diisopropylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dibutylphosphino)ethan, 1,2-Bis(di-t-butylphosp­ hino)ethan, 1,2-Bis(dicyclohexylphosphino)ethan, sowie die in EP-A 279 018, EP-A 311 619, WO 90/06 810 und EP-A 71 281 be­ schriebenen Bisphosphin-Liganden. Außer nach den in den zuvor ge­ nannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren können die Alkyl- bzw. Arylphosphin-Liganden nach an sich herkömmlichen Me­ thoden, beispielsweise gemäß den in Houben-Weyl, Methoden der Or­ ganischen Chemie, Band XII/1, 4. Auflage, S. 17-65 und S. 182-186, Thieme, Stuttgart, 1963 und Band E 1, 4. Auflage, S. 106-199, Thieme, Stuttgart, 1982 angegebenen Verfahren herge­ stellt werden.

Bei der Verwendung derartiger Homogenkatalysatoren bildet sich bei der Hydrierung in der Regel ebenfalls das Racemat des betref­ fenden 2-Carboxamido-piperazins VII, das auf die beschriebene Weise z. B. mittels optisch aktiver Carbon- oder Sulfonsäuren in seine Enantiomere gespalten werden kann.

Vorteilhaft können zur Hydrierung der C-C-Doppelbindung der 2-Carboxamido-tetrahydropyrazine I auch optisch aktive, homogene Hydrierkatalysatoren eingesetzt werden, welche die enantioselek­ tive Hydrierung der Verbindungen I zu den entsprechenden 2-Carbo­ xamido-piperazinen VII gewünschter Konfiguration ermöglichen.

Hierzu sind im Handel eine Reihe von Rhodium-, Ruthenium-, Palladium- oder Platin-haltigen Homogenkatalysatoren mit optisch aktiven Phosphinliganden erhältlich, die zur Durchführung der enantioselektiven Hydrierung der C-C-Doppelbindung der Verbindungen I geeignet sind, beispielsweise optisch aktive Rho­ dium-, Ruthenium-, Palladium- oder Platin-Komplexe mit den chiralen Phosphin-Liganden, 4,5-Bis(diphenylphosphino­ methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (DIOP), 2,2′-Bis-(diphenylphos­ phino)-1,1′-binaphthyl (BINAP) oder Bis-(diphenylphosphino)-butan (CHIRAPHOS).

Die Homogenkatalysatoren werden bezüglich des zu hydrierenden 2-Carboxamido-tetrahydropyrazin I im allgemeinen in einer Menge von 0,0001 bis 0,1 mol Katalysator/mol I eingesetzt. Selbstver­ ständlich können auch kleinere oder größere Mengen des Homogen­ katalysators verwendet werden, was zu einer Verlängerung oder Verkürzung der Hydrierzeit führt.

Die Hydrierung der C-C-Doppelbindung der Verbindungen 1 kann kon­ tinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden. Bei Ver­ wendung von heterogenen Hydrierkatalysatoren kann die Hydrierung im Falle einer diskontinuierlichen Betriebsweise z. B. in einen Rührkessel mittels eines im Reaktionsmedium suspendierten Hydrierkatalysators oder in einem Schlaufenreaktor, in dem der Hydrierkatalysator in suspendierter Form oder vorzugsweise in einer Festbettanordnung vorliegen kann, vorgenommen werden. Bei der kontinuierlichen Betriebsweise kann die Hydrierung in z. B. Rührkesselkaskaden, Schlaufenreaktoren oder Rohrreaktoren durch­ geführt werden, wobei der Heterogenkatalysator ebenfalls in sus­ pendierter Form oder, bei Verwendung von Schlaufen- oder Rohr­ reaktoren, in einer Festbettanordnung, vorliegen kann. Im Falle der Verwendung einer Festbettanordnung des Heterogenkatalysators kann die Hydrierung sowohl in der Sumpf- als auch in der Riesel­ fahrweise ausgeführt werden. Die Hydrierung der C-C-Doppelbindung der 2-Carboxamido-tetrahydropiperazine I mittels Homogenkataly­ satoren kann diskontinuierlich oder kontinuierlich in Rührkesseln oder Rohrreaktoren erfolgen.

Die Hydrierung der Verbindungen I zu den entsprechenden Verbindungen VII kann vorteilhaft in Gegenwart eines unter den angewandten Hydrierbedingungen inerten Lösungsmittels, beispiels­ weise Wasser, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstof­ fen, Ethern, wie Diethylether, Methyl-tert.-Butylether, Dimeth­ oxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Alkoholen, wie Metha­ nol, Ethanol, Propanol oder Butanol, durchgeführt werden.

Die Hydrierbedingungen werden so gewählt, daß nur die C-C-Doppel­ bindung in den 2-Carboxamido-tetrahydropiperazinen I hydriert wird und Nebenreaktionen unterbleiben. Im allgemeinen wird die Hydrierung bei Temperaturen von 0 bis 200°C, vorzugsweise 10 bis 100°C, insbesondere von 20 bis 80°C und bei einem Druck von 0,1 bis 200, vorzugsweise von 0,5 bis 100, insbesondere von 1 bis 5 bar durchgeführt. Zweckmäßigerweise werden für den jeweils ver­ wendeten Hydrierkatalysator die optimalen Hydrierbedingungen in einfachen Vorversuchen ermittelt.

Die 2-Carboxamido-Piperazine können aus dem Hydrieraustrag nach an sich herkömmlichen Aufarbeitungsmethoden, wie Kristallisation oder Destillation, isoliert werden. Anschließend können die so erhaltenen 2-Carboxamido-Piperazine VII auf an sich bekannte Weise, beispielsweise wie in EP-A 541 168 oder in Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) beschrieben, zur Synthese der HIV-Protea­ seinhibitoren gemäß EP-A 541 168, insbesondere zur Synthese des Wirkstoffs L-735,524 der Formel VI, eingesetzt werden.

Beispiel 1 Herstellung von 2-(tert.-butylaminocarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydro­ pyrazin II

In einem 250 ml Vierhalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler und Rührer wurden unter Stickstoff 96 g Methansulfonsäure vorge­ legt. Bei 20 bis 23°C wurden unter Kühlung portionsweise 10,9 g (0,1 Mol) 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazin III eingetragen. Da­ raufhin wurden innerhalb von 45 min, ebenfalls bei 20 bis 23°C, 14,8 g (0,2 Mol) tert.-Butanol zugetropft. Es wurde 3 h bei Raum­ temperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsaus­ trag langsam unter Rühren auf eine Mischung von 600 g Eis und 100 g 50gew.-%iger wäßriger Natronlauge gegossen und 2,5 h nach­ gerührt. Die entstehende wäßrige Phase wurde über Nacht mit 300 g Methyl-tert.-butylether kontinuierlich extrahiert. Das Produkt fiel nach Abkühlen der Methyl-tert.-butylether-Phase auf 5°C als gelbes Salz an. Nach Abfiltrieren unter Stickstoff und Trocknen im Vakuum erhielt man 6,9 g kristallines Produkt.

Charakterisierung von 2-(tert.-Butylaminocarbonyl)-1,4,5,6-tetra­ hydropyrazin II

Gaschromatographie:
Säule 50 m OV1701, 1 µ Filmdicke, Temperaturprogramm: 50 bis 260°C 10°C/min, Retentionszeit 30,3 min

Massenspektrum:
m/e: 183 (55%) Molpeak, 127 (60%), 110 (88%), 82 (90%), 57 (45%), 41 (43%), 28 (100%).

Beispiel 2: Hydrierung

10 g der Verbindung II wurden in 200 ml Methanol mit 2 g eines Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators, der einen Palladiumgehalt von 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Katalysators, hatte, bei 1 bar Wasserstoffdruck und bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Der nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Hydrieraustrag wurde gaschromatographisch analysiert und folgende Produktzusammensetzung gefunden:
87% Verbindung VIII
 4% Ausgangsmaterial II
Rest kleine Mengen nicht identifizierter und nicht bilanzierter Verunreinigungen
%-Angaben in Flächenprozent.

Die Identifizierung des gemäß Beispiel erhaltenen Produkts VIII erfolgte durch GC/MS-Kopplung und Vergleich der Retentionszeit mit einer nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) hergestellten Probe von VIII.

Claims (9)

1. 2-Carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel I in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₇-Methylen­ cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppe stehen oder in der die Reste R¹ und R² miteinander verbunden sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C¹ einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden und R³ die obengenannte Bedeutung hat oder in der R³ für Wasserstoff steht und R¹ und R² gleich oder verschieden sind und die obengenannte Bedeutung haben.

2. 2-tert.-Butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin gemäß Anspruch 1 der Formel II

3. Verfahren zur Herstellung von 2-Carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-cyanopyrazin der Formel III mit einer in Gegenwart einer Brönsted-Säure, einer Lewis-Säure oder eines Gemisches aus Brönsted- und Lewis-Säuren und bei einer Temperatur von {70°C bis +130°C ein intermediäres Carbokation bildenden Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V in denen R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R⁵ Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₇-Alkyl-, C₅- bis C₆-Cycloalkyl-, eine C₆- bis C₁₀-Aryl- oder eine C₇- bis C₁₁-Aralkyl-Gruppe ist und Z eine unter den genannten Brönsted- und/oder Lewis-sauren Bedingungen abspaltbare Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Cyano-tetrahydropyrazin der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, in der Z eine der Gruppen OH, OR₄, OOC-R⁴, Cl, Br oder J ist, wobei R⁴ eine geradkettige, verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkyl-, eine C₃- bis C₈-Cycloalkyl-, eine C₆- bis C₁₀-Aryl- oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppe ist und die Reste R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Brönsted-Säure eine Brönsted-Säure mit einem pKs-Wert verwendet, der kleiner oder gleich 4 ist.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung IV tert.Butanol verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung V Isobuten verwendet.

8. Verfahren zur Herstellung von die 2-Carboxamido-piperazin-1,4-diyl-Struktureinheit enthaltenden HIV-Protease-Inbitoren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel I gemäß Anspruch 1 in der R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von einem heterogenen oder einem homogen im Reaktionsmedium löslichen Hydrierkatalysator und Wasserstoff zu dem entsprechenden 2-Carboxamido-piperazin der Formel VII in der R¹, R² und R³ die obengenannte Bedeutung haben, hydriert und das so erhaltene 2-Carboxamido-piperazin der Formel VII auf an sich bekannte Weise zur Synthese der genannten HIV-Proteaseinhibitoren einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-tert.-Butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel II zur Synthese des HIV-Proteaseinhibitors der Formel VI verwendet.