EP0648209A1 - Kontrastmittel für die mr diagnostik - Google Patents

Kontrastmittel für die mr diagnostik

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Publication number
EP0648209A1
EP0648209A1 EP93915763A EP93915763A EP0648209A1 EP 0648209 A1 EP0648209 A1 EP 0648209A1 EP 93915763 A EP93915763 A EP 93915763A EP 93915763 A EP93915763 A EP 93915763A EP 0648209 A1 EP0648209 A1 EP 0648209A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
methyl
salts
radical
different
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP93915763A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernhard Kohl
Rolf-Peter Hummel
Klaus-Peter Lodemann
Klaus-Dieter Beller
Hildegard Boss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0648209A1 publication Critical patent/EP0648209A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new complexing agents.
  • the object of the present invention is to provide new complexing agents whose complexes with paramagnetic metal ions are characterized by high complex stability, good solubility in water at physiological pH values, strong relaxivity and by a pronounced organ specificity combined with reduced side effects and faster out Mark divorce.
  • the invention relates to complexing agents of the general formula I,
  • R1, R2, R3 and R4 are the same or different and are H, COOH, C (O) NHR5, where R5 is H and C1-C4-alkyl,
  • R6 and R7 in the general formula Ila are identical or different and are H, methyl and benzyl,
  • R7 in the general formula Ilb denotes methyl and benzyl
  • R8 denotes H or C1-C4-alkyl
  • radicals R1, R2, R3 and R4 represents a radical of the general formulas Ila or Ilb
  • R9 denotes H, C1-C4-alkyl and (CH 2 ) n R1,
  • n, q for 1 or 2, where n and q are the same or different, and
  • a preferred subject of the invention are complexing agents of the general formula I above,
  • R1, R2, R3 and R4 are the same or different and for COOH, C (O) NHR5,
  • R5 denotes H, methyl and ethyl, and a radical of the general
  • R6 and R7 are the same or different and are H and methyl
  • radicals R1, R2, R3 and R4 are a radical of the general formula Ila,
  • R9 (CH 2 ) n R1 means
  • a particularly preferred object of the invention are complexing agents of the above general formula I,
  • R1, R2, R3 and R4 are the same or different and are for COOH and a radical of the general formula Ila,
  • R6 and R7 are the same or different and are H and methyl
  • radicals R1, R2, R3 and R4 are a radical of the general formula Ila,
  • R1, R2, R3 and R4 are the same or different and are for COOH and a radical of the general formula Ila,
  • R6 and R7 are the same or different and are H and methyl, with the proviso that at least one of the radicals R1, R2, R3 and R4 is a radical of the general formula Ila,
  • Particularly preferred complexing agents are N, N'-bis - [(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl) methyl] ethylenediamine-N, N'-diacetic acid, N, N "- bis - [(3-hydroxy- 4-methoxypyridin-2-yl) methyl] diethylenetriamine-N, N ', N' '- tri-acetic acid, N' - [(3 ⁇ -hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl) methyl] diethylenetriamine-N, N, N ' ', N' '- tetraacetic acid N, N "-bis - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl] diethylenetriamine ⁇ N, N', N" -triacetic acid, N '- [3,4-dimethoxy- 2-pyridinyl) methyl] diethylenetriamine-N, N, N ", N” -tetraacetic acid and their salts with
  • the invention also relates to a process for the preparation of the complexing agents of the general formula I, which is characterized in that a compound of the general formula I in which the 3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl radicals are substituted by 3-hydroxy -4-methoxypyridin-2-yl radicals, the hydroxyl groups of which are protected by protective groups which are customary for hydroxyl groups, preferably benzyl and methyl, are reacted under conditions which selectively remove protective groups.
  • the complexing agents according to the invention can be prepared starting from the corresponding 3,4-bis-hydroxypyridine-2-aldehydes, in which the hydroxy groups which are to be retained in the end product of the formula I are protected by suitable protective groups, for example methyl or, in particular, benzyl .
  • suitable protective groups for example methyl or, in particular, benzyl .
  • R1 is COOH
  • ⁇ -halogen (CH 2 ) n -R1 compounds can also be used, in which R1 represents a derivative of the carboxyl group, such as a nitrile or ester group which can be converted into the free carboxyl group by hydrolysis.
  • the protective groups have been split off, if necessary, for example by hydrogenation, the complexing agents according to the invention are obtained which, if desired, can be reacted with organic and inorganic acids and bases.
  • Another subject is complexes of paramagnetic metal ions with the complexing agents according to the invention and their salts, with complexes and their salts with gadolinium (III) and manganese (II) being preferred.
  • Possible paramagnetic metal ions are the cations of the transition metals of atomic numbers 21 to 29, 42 and 44 and the cations of the lanthanide elements of atomic numbers 57 to 70, gadolinium being preferred by the lanthanide elements.
  • the sodium and N-methylglucamine salts are preferred as salts of the complexes according to the invention.
  • contrast media for MR diagnostics containing complexes according to the invention and their salts as well as the use of the complexes according to the invention and their salts for the production of contrast media for MR diagnostics.
  • Preferred complexes are the gadolinium (III) and manganese (II) complexes of N, N '' - bis - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl] diethyltriamine-N, N ', N "- triacetic acid, N, N '' bis - [(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl) methyl] diethylenetriamine-N, N ', N''- triacetic acid and N, N'-bis - [(3- hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl) methyl] ethylenediamine-N, N'-diacetic acid.
  • the sodium and methyl glucamine salts are preferred.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of complexes, characterized in that compounds of the general formula I, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, m, n, p and q have the meanings given above, are reacted with paramagnetic metal ions and, if desired, the complexes obtained are converted into the salts with the aid of strong bases.
  • the complexes according to the invention result in a very good increase in contrast in MR diagnostics and are distinguished by numerous advantages over the prior art. In the dosages relevant for MR diagnostics, they do not cause a drop in blood pressure and heart rate. They are excreted unchanged and quickly renally. They are not sensitive to hydrolysis.
  • the complexing agents according to the invention give more stable complexes than those according to the prior art which, instead of a radical of the general formula II, have carboxyl groups or -CONHR5.
  • neutral complexes of particularly high complex stability can be prepared by choosing the number and type of the radical of the general formula II, depending on the charge of the central atom. Their preparation is simple and inexpensive and solutions with a physiological pH and low osmolality can be produced.
  • Contrast agents according to the invention for MR diagnostics contain one or more of the complexes of paramagnetic metal ions with complexing agents of the general formula I and, if desired, customary additives.
  • the complexes are prepared in a manner known per se by dissolving salts of the paramagnetic metals in water and / or an alcohol, such as methanol, ethanol, etc., and with the appropriate amount of the complexing agent, if necessary with heating to 50 ° C. to 120 ° C as long as stir until the implementation is complete.
  • an alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • complexes of the paramagnetic metal ions can also be used, for example the corresponding acetylacetonato complexes, the ligands of which are exchangeable by the complexing agents according to the invention. If the complex formed is insoluble in the solvent used, it crystallizes and can be filtered off.
  • the complex is soluble in the solvent used, it can be isolated by evaporating the solution to dryness or precipitated by adding another organic solvent.
  • the complex compound obtained is then dissolved or suspended in water and mixed with the desired inorganic or organic base or acid until the neutral point is reached. After filtration of undissolved portions, the solution is evaporated and the desired complex salt is obtained as a residue or the complex salt is precipitated from an aqueous solution with an organic solvent.
  • the salts of the complexes are obtained, for example, by reaction with strong bases.
  • the complexes can also be prepared in a manner known per se by adding an aqueous solution of the salt of the paramagnetic metal to a solution of the appropriate amount of the complexing agent plus the appropriate amount of base, e.g. Sodium hydroxide, or added dropwise to a salt (e.g. sodium salt) of the complexing agent and sterile filtering the aqueous solution of the salt of the complex or its sodium salt.
  • a salt e.g. sodium salt
  • the complexes can be lyophilized in the form of their salts or precipitated by adding a non-polar, water-miscible solvent (e.g. acetone, isopropanol).
  • a non-polar, water-miscible solvent e.g. acetone, isopropanol.
  • the separation of inorganic salts can also be carried out by precipitation of the complexes by means of mineral acid (e.g. aqueous hydrochloric acid) at pH 2.5-4 and filtration or in a manner known per se using ion exchangers or by chromatography, e.g. on silica gel.
  • mineral acid e.g. aqueous hydrochloric acid
  • chromatography e.g. on silica gel.
  • the aqueous solution or a suspension of the precipitated complex compound eluted from the ion exchanger is converted into the desired form (eg sodium salt or meglumine salt) which is soluble at physiological pH values dung in water with the appropriate amount of strong base (eg sodium hydroxide solution or N-methylglucamine).
  • the desired form eg sodium salt or meglumine salt
  • strong base eg sodium hydroxide solution or N-methylglucamine
  • the new contrast media are prepared in a manner known per se by dissolving the complexes and / or their salts in water or physiological salt solution and, if desired, adding additives customary in galenics, such as, for example, physiologically compatible buffer solutions (e.g. sodium dihydrogen phosphate solution), albumin and the like and sterilized the solution.
  • physiologically compatible buffer solutions e.g. sodium dihydrogen phosphate solution
  • albumin e.g., albumin and the like
  • the solutions can be filled into ampoules or freeze-dried to a soluble powder.
  • the aqueous solutions are adjusted to a pH with sufficient local tissue tolerance, for example to a pH of 7 to 9.
  • the aqueous solutions are administered orally or parenterally, in particular intravascularly.
  • aqueous solutions which contain the paramagnetic complex in a concentration of 30 to 500 mmol / liter. Approximately 1 to 300 ⁇ mol of the complex per kg body weight are administered per application. For an adult, a dose of 1 to 100 mmol proves to be appropriate for an iv application.
  • Example 3.D 8.0 g of the title compound of melting point 72-74 ° C. is obtained from 20 g of 3-benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridine in 200 ml of dioxane with 30 g of manganese dioxide.
  • Table 1 summarizes the results of the presentation of the liver of rats. The specified intensity values are standardized to the value 100 before contrast medium administration (KM).
  • Table 2 shows the results of the illustration of brain abscesses produced by bacterial injection in rabbits.

Abstract

Komplexbildner der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für H, COOH, C(O)NHR5, wobei R5 H und C1-C4-Alkyl bedeutet, PO3H2, SO3H und einen Rest der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb) wobei R6 und R7 in der allgemeinen Formel (IIa) gleich oder verschieden sind, und H, Methyl und Benzyl bedeuten, R7 in der allgemeinen Formel (IIb) Methyl und Benzyl bedeutet, und R8 H oder C1-C4-Alkyl bedeutet, stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel (IIa) oder (IIb) bedeutet, X für eine Einfachbindung und NR9, wobei R9 H C1-C4-Alkyl und (CH2)nR1 bedeutet, n, q für 1 oder 2, wobei n und q gleich oder verschieden sind, und p für 1 oder 2, aber nicht für 1, wenn X die Bedeutung NR9 hat, stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren eignen sich zur Herstellung von paramagnetischen Komplexen, die sich vorteilhaft als Kontrastmittel für die MR-Diagnostik einsetzen lassen.

Description

KONTRASTMITTEL FUR DIE MR DIAGNOSTIK
Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf neue Komplexbildner.
Stand der Technik
Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metall komplexverbindungen zur Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)-Komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentriaminpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt.
Aus G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135 [1987] 145 - 150, und C. Hershko, Brit. Med. J. 295 [1988] 1081, ist bekannt, daß bestimmte Hydroxypyridone geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und daher oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlichen Körper eingesetzt werden können.
Von M. Streater et al., J. Med. Chem. 33 [1990] 1749 - 1755, werden die sechszähnigen Komplexbildner N,N,N-Tris-[2-(3-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-1-yl)acetamido]alkylamine und deren Komplexe mit Eisen(III) beschrieben. Die Komplexbildner sollen sich zur Entfernung von Eisen aus eisenüberladenen Patienten eignen.
Aus der EP-A-0290047 sind Mangan(II)-Komplexe mit N,N'-Bis-(pyridoxal-5-phosphat)-α,ω-(alkylen)diamin-N,N'-essigsäuren bekannt, die sich als MR-Kontrastmittel eignen sollen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Komplexbildner zur Verfügung zu stellen, deren Komplexe mit paramagnetischen Metallionen sich durch eine hohe Komplexstabilität, eine gute Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten, eine starke Relaxivität und durch eine ausgeprägte Organspezifität verbunden mit verringerten Nebenwirkungen und schneller Aus Scheidung auszeichnen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Komplexbildner der allgemeinen Formel I, ,
worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für H, COOH, C(O)NHR5, wobei R5 H und C1-C4-Alkyl bedeutet,
PO3H2, SO3H und einen Rest der allgemeinen Formeln Ila oder IIb
, ,
wobei
R6 und R7 in der allgemeinen Formel Ila gleich oder verschieden sind, und H, Methyl und Benzyl bedeuten,
R7 in der allgemeinen Formel Ilb Methyl und Benzyl bedeutet, und
R8 H oder C1-C4-Alkyl bedeutet,
stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formeln Ila oder Ilb bedeutet,
X für eine Einfachbindung und NR9,
wobei
R9 H, C1-C4-Alkyl und (CH2)nR1 bedeutet,
n,q für 1 oder 2, wobei n und q gleich oder verschieden sind, und
p für 1 oder 2, aber nicht für 1, wenn X die Bedeutung NR9 9at,
stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Komplexbildner der vorstehenden allgemeinen Formel I,
wobei
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH, C(O)NHR5,
wobei
R5 H, Methyl und Ethyl bedeutet, und einen Rest der allgemeinen
Formel Ila,
wobei
R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeuten,
stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel Ila bedeutet,
X für eine Einfachbindung und NR9,
wobei
R9 (CH2)nR1 bedeutet,
n,q für 1 und
p für 1 und 2, aber nicht für 1, wenn X die Bedeutung NR9 hat,
stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Komplexbildner der vorstehenden allgemeinen Formel I,
worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH und einen Rest der allgemeinen Formel Ila,
wobei
R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeuten,
stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel Ila bedeutet,
X für eine Einfachbindung,
n,q und für 1 stehen,
und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.
Ein gleichermaßen bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Komplexbildner der vorstehenden allgemeinen Formel 1, worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH und einen Rest der allgemeinen Formel Ila,
wobei
R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeuten, stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel Ila bedeutet,
X für NR9, wobei R9 (CH2)nR1 bedeutet,
n und q für 1 und
p für 2
stehen,
und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.
Besonders bevorzugte Komplexbildner sind N,N'-Bis-[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]ethylendiamin-N,N'-diessigsaure, N,N''-Bis-[(3-hydroxy-4¬methoxypyridin-2-yl)methyl]diethylentriamin-N,N',N''-triessigsaure, N'-[(3¬Hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]diethylentriamin-N,N,N'',N''-tetraessigsäure N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin¬N,N',N"-triessigsaure, N'-[3,4-Dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N,N",N"-tetraessigsäure und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren. Bevorzugt sind die Natriumsalze bzw. Hydrochloride und Hydrobromide.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Komplexbildner der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der die 3-Hydroxy-4¬methoxypyridin-2-yl-Reste durch 3-Hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl-Reste, deren Hydroxygruppen durch für Hydroxygruppen übliche Schutzgruppen, vorzugsweise Benzyl und Methyl, geschützt sind, unter die Schutzgruppen selektiv abspaltenden Bedingungen umsetzt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner kann ausgehend von den entsprechenden 3,4-Bis-hydroxypyridin-2-aldehyden erfolgen, bei denen die Hydroxygruppen, die im Endprodukt der Formel I erhalten bleiben sollen, durch geeignete Schutzgruppen, z.B. Methyl oder insbesondere Benzyl, geschützt sind. Durch Umsetzung nach den für die Kondensierung von Aldehyd gruppen mit Aminen üblichen Bedingungen mit den entsprechenden Alkylendiaminen bzw. Dialkylentriaminen und anschließende Reduktion werden OH-geschützte 3,4-Bishydroxy-2-pyridyl-amine erhalten. Diese werden mit entsprechenden ω-Halogen-, vorzugsweise ω-Brom-, -(CH2)n-R1-Verbindungen umgesetzt. Zur Herstellung von Komplexbildnern, bei denen R1 die Bedeutung COOH hat, können hierbei auch ω-Halogen-(CH2)n-R1-Verbindungen zum Einsatz kommen, bei denen R1 ein Derivat der Carboxylgruppe, wie z.B. eine Nitril¬oder Estergruppe, darstellt, das durch Hydrolyse in die freie Carboxylgruppe überführt werden kann. Nach gegebenenfalls erforderlicher Abspaltung der Schutzgruppen, z.B. durch Hydrierung, erhält man die erfindungsgemäßen Komplexbildner, die gewünschtenfalls mit organischen und anorganischen Säuren und Basen umgesetzt werden können.
Ein weiterer Gegenstand sind Komplexe paramagnetischer Metall ionen mit den erfindungsgemäßen Komplexbildnern und deren Salze, wobei Komplexe und deren Salze mit Gadolinium(III) und Mangan(II) bevorzugt sind.
Als paramagnetische Metall ionen kommen die Kationen der Übergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 sowie die Kationen der Lanthaniden¬Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70, wobei von den Lanthaniden-Elementen Gadolinium bevorzugt ist, in Frage.
Als Salze der erfindungsgemäßen Komplexe sind die Natrium- und N-Methylglucaminsalze bevorzugt.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend erfindungsgemäße Komplexe und deren Salze sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Komplexe und deren Salze für die Herstellung von Kontrastmitteln für die MR-Diagnostik.
Bevorzugte Komplexe sind die Gadolinium(III)- und Mangan(II)-Komplexe von N,N''-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethyl entriamin-N,N' ,N"-triessigsäure, N,N' '-Bis-[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]diethylentriamin-N,N',N''-triessigsaure und N,N'-Bis-[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]ethylendiamin-N,N'-diessigsaure. Besonders bevorzugte Gegenstände sind der Gadolinium(III)-Komplex und der Mangan(II)-Komplex von N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]di-ethylentriamin-N,N',N"-triessigsaure.
Bei zur Salzbildung fähigen Komplexen sind die Natrium- und Methylglucaminsalze bevorzugt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, m, n, p und q die oben angegebene Bedeutungen haben, mit paramagnetischen Metall ionen umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Komplexe mit Hilfe starker Basen in die Salze überführt.
Die erfindungsgemäßen Komplexe ergeben eine sehr gute Kontrasterhöhung bei der MR-Diagnostik und zeichnen sich gegenüber dem Stand der Technik durch zahlreiche Vorteile aus. Sie verursachen in den für die MR-Diagnostik relevanten Dosierungen keine Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz. Sie werden unverändert und rasch renal ausgeschieden. Sie sind nicht hydrolyseempfindlich. Außerdem ergeben die erfindungsgemäßen Komplexbildner stabilere Komplexe als diejenigen nach dem Stand der Technik, die anstelle eines Restes der allgemeinen Formel II Carboxylgruppen oder -CONHR5 aufweisen. Außerdem lassen sich durch Wahl der Anzahl und der Art des Restes der allgemeinen Formel II in Abhängigkeit von der Ladung des Zentral atoms neutrale Komplexe von besonders hoher Komplexstabilität herstellen. Ihre Herstellung ist einfach und wenig kostenaufwendig und es können Lösungen mit physiologischem pH-Wert und niederer Osmolalität hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthalten einen oder mehrere der Komplexe paramagnetischer Metall ionen mit Komplexbildnern der allgemeinen Formel I und gewünschtenfalls übliche Zusatzstoffe.
Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man Salze der paramagnetischen Metalle in Wasser und/oder einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Komplexbildners gegebenenfalls unter Erhitzen auf 50°C bis 120°C solange rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Anstelle der Salze der paramagnetischen Metalle können auch Komplexe der paramagnetischen Metall ionen eingesetzt werden, z.B. die entsprechenden Acetylacetonato-Komplexe, deren Liganden durch die erfindungsgemäßen Komplexbildner austauschbar sind. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, kristallisiert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert oder durch Zugabe eines anderen organischen Lösungsmittels ausgefällt werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird anschließend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorganischen oder organischen Base bzw. Säure versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünschte Komplexsalz erhalten oder das Komplexsalz aus wäßriger Lösung mit einem organischen Lösungsmittel ausgefällt. Die Salze der Komplexe werden beispielsweise durch Umsetzung mit starken Basen erhalten.
Die Herstellung der Komplexe kann in an sich bekannter Weise auch dadurch erfolgen, daß man eine wäßrige Lösung des Salzes des paramagnetischen Metalls zu einer Lösung der entsprechenden Menge des Komplexbildners plus der entsprechenden Menge Base, z.B. Natriumhydroxid, oder zu einem Salz (z.B. Natriumsalz) des Komplexbildners zutropft und die wäßrige Lösung des Salzes des Komplexes bzw. dessen Natriumsalzes steril filtiert.
Nach Sterilfiltration können die Komplexe in Form ihrer Salze lyophilisiert oder durch Zugabe eines unpolaren, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels (z.B. Aceton, Isopropanol) ausgefällt werden. Man erhält auf diese Weise die gewünschten Komplexsalze in fester Form frei von anorganischen Salzen.
Die Abtrennung von anorganischen Salzen kann auch durch Fällung der Komplexe durch Mineralsäure (z.B. wäßrige Salzsäure) bei pH 2,5 - 4 und Filtration oder in an sich bekannter Vorgehensweise über Ionenaustauscher oder durch Chromatographie, z.B. an Kieselgel, geschehen.
Zur Überführung in die gewünschte, bei physiologischen pH-Werten lösliche Form (z.B. Natriumsalz oder Megluminsalz) wird die vom Ionenaustauscher eluierte wäßrige Lösung oder eine Suspension der gefällten Komplexverbin dung in Wasser mit der entsprechenden Menge an starker Base (z.B. Natronlauge oder N-Methylglucamin) versetzt. Man erhält auf diese Weise Lösungen der gewünschten Komplexsalze frei von anorganischen Säuren.
Die Herstellung der neuen Kontrastmittel erfolgt auf an sich bekannte Weise, indem man die Komplexe und/oder deren Salze in Wasser oder physiologischer Salzlösung auflöst und gewünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie beispielsweise physiologisch verträgliche Pufferlösungen (z.B. Natriumdihydrogenphosphatlösung), Albumin und dergleichen, zusetzt und die Lösung sterilisiert.
Die Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem löslichen Pulver gefriergetrocknet werden. Die wäßrigen Lösungen werden auf einen pH-Wert mit ausreichender lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispielsweise auf einen pH-Wert von 7 bis 9. Die wäßrigen Lösungen werden oral oder parenteral, insbesondere intravasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Menschen werden wäßrige Lösungen verwendet, die den paramagnetischen Komplex in einer Konzentration von 30 bis 500 mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden ungefähr 1 bis 300 μMol des Komplexes pro kg Körpergewicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich für eine i.v. -Anwendung eine Dosis von 1 bis 100 mMol als angebracht.
Bei spi el e
1. N,N''-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methvndiethylentriamin-N,N',N''- triessigsäure-mononatrium-Mangan(II)-salz (wasserhaltig)
30 g (38,6 mMol) N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N',N"-triessigsäure-trinatriumsalz (mit 16,8 % H2O) werden in 150 ml Wasser gelöst, mit Mangandichlorid-tetrahydrat (40,6 mMol) versetzt und 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Zentrifugation unlöslicher Salze wird eingeengt und der Rückstand an 1,2 kg Kieselgel chromatographiert
(Laufmittel Ethanol/Wasser 1:1). Die sauberen Fraktionen werden vereinigt, sterilfiltriert und lyophylisiert. Die Ausbeute an fast farblosem Feststoff beträgt 23,3 g; Zersetzung unter Braunfärbung ab 150°C. (Wassergehalt 4,4 %) .
Analyse:
Berechnet: C 45,82 H 5, 47 N 10, 28
Gefunden: C 45,60 H 5 , 43 N 10 , 30
C 45,80 H 5, 41 N 10, 15
2. N.N,,-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N',N''- triessigsäure-Gadolinium(III)-salz (wasserhaltig)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 14,4 g (18,5 mMol) N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]-diethylentriamin-N,N',N"-triessigsäure-trinatrium-salz (mit 16,8 % H.,0) mit 20 mMol Gadoliniumtrichloridhexahydrat nach Chromatographie an Kieselgel und Sterilfiltration die Titelverbindung als farblosen, festen Rückstand vom F. >280°C. Ausbeute 11,0 g (Wassergehalt 9,1 %).
Analyse:
Berechnet: C 38,67 H 5,26 N 8,67
Gefunden: C 38,30 H 5,00 N 8,36 3. N.N''-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N',N''- triessigsaure-trinatriumsalz (wasserhaltig)
A. N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N',N"-triessigsaure-trinatriumsalz (wasserhaltig)
72 g (109 mMol) N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentri-amin-N,N',N"-triessigsäure-triethylester werden in 1,1 1 Aceton gelöst, mit 3 Equivalenten NaOH versetzt und 48 Stunden bei 20°C gerührt. Man filtriert, wäscht mit Aceton nach und trocknet im Vakuum (40-50°C). Man erhält die wasserhaltige Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 110-112°C (Zers.). Ausbeute: 61 g (87 % der Theorie). (Wassergehalt 14 %) .
Analyse:
Berechnet: C 41,60 H 6,12 N 9,33
Gefunden: C 41,33 H 5,88 N 9,04
B. N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N',N"- triessigsaure-triethyl ester
77 g (190 mMol) N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin werden in 300 ml Toluol gelöst, 280 ml Triethylamin zugesetzt und innerhalb von einer Stunde 190 g (1,14 Mol) Bromessigsäureethylester, gelöst in 300 ml Toluol zugetropft. Man rührt 3 Tage bei 25ºC, extrahiert mehrmals mit je 200 ml Wasser, trocknet die organische Phase über Kai iumcarbonat und engt vollständig ein. Man erhält 72 g der Titelverbindung (57 % der Theorie) als gelbes Öl, das direkt in A) eingesetzt wird.
C. N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin
67 g (0,4 Mol) 3,4-Dimethoxy-pyridin-2-aldehyd werden in 1 Liter Dioxan zusammen mit 0,2 Mol Di ethyl entriamin unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei gebildetes Reaktionswasser mittels einer mit Calciumchlorid gefüllten Trockenhülse entfernt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird Dioxan im Vakuum weitgehend abdestilliert, das ölige Imin-Zwischenprodukt in 2 1 Etha nol gelöst und mit 20 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt 24 Stunden, engt ein, verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser, trocknet über Kai iumcarbonat und engt zur Trockne ein. Man erhält 73,7 g (91 % der Theorie) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl, das direkt in B weiter umgesetzt wird.
D. 3,4-Dimethoxypyridin-2-aldehyd
50 g 3,4-Dimethoxy-2-hydroxymethyl-pyridin werden in 500 ml Dioxan gelöst und mit 50 g aktivem Mangandioxid versetzt. Das Reaktionswasser wird durch 20stündige azeotrope Destillation bei Normaldruck über eine mit Calcium-chlorid gefüllte Trockenhülse entfernt. Nach Filtration engt man im Vakuum auf ca. 100 ml ein und versetzt bei 70 bis 80°C bis zur Trübung mit Diisopropylether. Nach Abkühlung wird filtriert. Man erhält 46,5 g (94 % der Theorie) der Titelverbindung vom F. 64-66°C.
4. N,N''-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylldiethylentriamin-N,N',N'' - triessigsäure-monohydrat
5,0 g des Trinatriumsalzes aus Beispiel 3.A werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 4N Salzsäure (3 Equivalente) versetzt. Nach 2 Stunden engt man vollständig ein, verreibt den Rückstand mit Methanol, filtriert vom Natriumchlorid, engt erneut ein und kristallisiert aus Aceton. Man erhält 3,3 g (74 % der Theorie) der Titelverbindung vom F. 84-85°C (Zers.) als farbloses Pulver.
5. N,N''-Bis-r(3-benzyloχy-4-methoxy-2-pyridinyl)methylldiethylentriamin- N.N',N''-triessigsaure-trinatriumsalz
A. N,N''-Bis-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin- N,N',N''-triessigsaure-trinatriumsalz
Nach der in Beispiel 3.A angegebenen Arbeitsweise erhält man aus 4,0 g N,N"-Bis-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N',N"-triessigsäure-triethylester durch Umsetzung mit 4N Natronlauge (3 Equivalente) in 50 ml Aceton 2,15 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 73°C (Zers.). B. N,N"-Bis-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin- N,N',N"-triessigsäure-triethylester
Nach der in Beispiel 3.C angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 5,0 g 3-Benzyloxy-4-methoxy-pyridin-2-aldehyd mit 0,5 Equivalenten Diethyl entri amin 6,9 g Iminzwischenprodukt als rötliches Öl, welches mit 1,0 g Natriumborhydrid in 100 ml Ethanol reduziert wird. Man erhält nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methanol/Essigester/Triethylamin 1:1:0,1) 2,9 g N,N"-Bis-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-ρyridinyl)methyl]di-ethylentriamin, das mit 6 Equivalenten Bromessigsäureethyl ester und
10 Equivalenten Triethylamin nach der in Beispiel 3.B angegebenen Arbeitsweise zur Titel Verbindung umgesetzt wird. Ausbaute: 4,0 g gelbes Öl.
C. 3-Benzyloxy-4-methoxy-pyridin-2-aldehyd
Nach der in Beispiel 3.D beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20 g 3-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridin in 200 ml Dioxan mit 30 g Mangandioxid 8.0 g der Titelverbindung vom F. 72-74°C.
Tierexperimentelle Bildgebung
Die Komplexverbindungen nach den Herstellungsbeispielen 1 und 2 wurden im Vergleich zum unter dem Warenzeichen Magnevist® im Handel befindlichen Ga- dolinium(III)-Komplex Gadopentetic Acid (INN) [Gd(DTPA)] an Ratten und Kaninchen auf MR-Bildgebung untersucht. In allen Fällen wurde eine Kontrastmittelkonzentration von 100 μmol/ml in einer Dosis von 100 μmol/kg intravenös verabreicht. Pro Substanz wurden jeweils 3 Tiere untersucht. Die Messungen an Ratten nach 24 Stunden wurden nur an zwei oder an einem Tier durchgeführt. Die Untersuchungen wurden an einem 1.0 Tesla MR-Gerät durchgeführt [SE-Sequenz Tl (TR=400 und 600 ms, TE=15 ms, Schichtdicke = 3 mm, Matrix = 256)].
In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Darstellung der Leber von Ratten zusammengefaßt. Die angegebenen Intensitätswerte sind auf den Wert 100 vor Kontrastmittelgabe (KM) normiert.
In der nachfolgenden Tabelle 2 sind die Ergebnisse der Darstellung von durch Bakterieninjektion erzeugten Hirnabszessen bei Kaninchen wiedergegeben.
Aus beiden Versuchen ergibt sich eine überraschende Überlegenheit der beiden erfindungsgemäßen Komplexe gegenüber dem Stand der Technik. Die Bedeutung der erfindungsgemäßen Komplexe liegt darin, daß sie sich bezüglich der MR-Bildgebung wie typische Extrazellularmarker verhalten, jedoch zusätzlich diagnostisch bedeutsame Informationen bestimmter Organe liefern.

Claims

Patentansprüche
1. Kompl exbi l dner der al l gemei nen Formel I ,
,
wori n
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für H, COOH, C(O)NHR5, wobei R5 H und C1-C4-Alkyl bedeutet,
PO3H2, SO3H und einen Rest der allgemeinen Formeln IIa oder IIb , ,
wobei
R6 und R7 in der allgemeinen Formel Ila gleich oder verschieden sind, und H, Methyl und Benzyl bedeuten,
R7 in der allgemeinen Formel IIb Methyl und Benzyl bedeutet, und
R8 H oder Cl-C4-Alkyl bedeutet,
stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formeln Ila oder Ilb bedeutet,
X für eine Einfachbindung und NR9,
wobei
R9 H, C1-C4-Alkyl und (CH2)nR1 bedeutet,
n,q für 1 oder 2, wobei n und q gleich oder verschieden sind, und
p für 1 oder 2, aber nicht für 1, wenn X die Bedeutung NR9 hat,
stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.
2. Komplexbildner nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH, C(O)NHR5, wobei
R5 H, Methyl und Ethyl bedeutet, und einen Rest der allgemeinen
Formel Ila,
wobei
R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeuten,
stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet,
X für eine Einfachbindung und NR9,
wobei
R9 (CH,) Rl bedeutet,
v 2'n
n,q für 1 und
p für 1 und 2, aber nicht für 1, wenn X die Bedeutung NR9 hat,
stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.
3. Komplexbildner nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH und einen Rest der allgemeinen Formel Ila,
wobei
R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeuten, stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel Ila bedeutet,
X für eine Einfachbindung,
n,q und für 1 stehen,
und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.
4. Komplexbildner nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH und einen Rest der allgemeinen Formel Ila,
wobei
R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeuten, stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und 4 einen Rest der allgemeinen Formel Ila bedeutet,
X für NR9, wobei R9 (CH2)pR1 bedeutet, n und q für 1 und
p für 2
stehen,
und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.
5. N,N'-Bis-[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]ethylendiamin-N,N'-diessigsaure, N,N"-Bis-[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]diethylentriamin-N,N',N''-triessigsaure, N'-[(3-Hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]diethylentriamin-N,N,N",N''-tetraessigsäure, N,N"-Bis-[(3,4-di-methoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N',N''-triessigsaure,
N'-[3,4-Dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin-N,N,N'',N"-tetraessigsäure und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.
6. Komplexe paramagnetischer Metall ionen mit Komplexbildnern nach den Ansprüchen 1 bis 5 und deren Salze.
7. Komplexe nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die paramagnetischen Metallionen Gadolinium(III) und Mangan(II) sind.
8. Komplexe nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Natriumoder N-Methylglucaminsalze vorliegen.
9. Gadolinium(III)-Komplex von N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-methyl]diethylentriamin-N,N',N''-triessigsäure.
10. Mangan(II)-Komplex von N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]-diethylentriamin-N,N',N''-triessigsäure.
11. Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe nach den Ansprüchen 6, 7, 8, 9 und 10.
12. Verfahren zur Herstellung von Komplexen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, m, n, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit paramagnetischen Metallionen umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Komplexe mit Hilfe starker Basen in die Salze überführt.
13. Verfahren zur Herstellung der Komplexbildner der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der die 3-Hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl -Reste durch 3-Hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl-Reste, deren Hydroxygruppen durch für Hydroxygruppen übliche Schutzgruppen, vorzugsweise Benzyl und Methyl, geschützt sind, unter die Schutzgruppen selektiv abspaltenden Bedingungen umsetzt.
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