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Die Anmeldung betrifft die in den Ansixüchen gekennzeichneten
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Gegenstände.
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Die erfindungsgemäßen 2,4,6-Trijod-benzonitrilderivate stellen wertvolle
Röntgenkontrastmittel dar und sind als Zwis chenverbindungen zur Herstellung v-on
Röntgenkontrastmitteln geeignet.
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Sollen die Säuren der neuen Verbindungen in Form ihrer Salze zur Anwendung
kommen, so sind als Kationen alle pharmazeutisch annehmbare Kationen geeignet, wie
beispielsweise Natrium, Calcium, Magnesium, Alkanolamine wie Äthanolamin, Diäthanolamil,
N-Methylglucamin u.a..
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Die Ester der erfindungsgemäßen Säuren umfassen Kohlenwasserstoffreste
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich mit einer oder mehreren Hydroxygruppen
substituiert sein können. Beispielsweise seien die folgenden Kohlenwaserstoffreste
genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hydroxyäthyl u.a..
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Die erfindungsgemäßen Säureamide können auch substituiert sein.
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Als Substituenten kommen Kohlenwasserstoffreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
die mit 1 oder mehreren Hydroxygruppen und/oder einer Carbamoylgruppe substituiert
sein können, in Betracht.
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Als bevorzugter Säureamidrest ist eine
anzusehen5 worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom
oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen,
der mit 1-3 Hydroxygruppen oder einer CO-NH-R5-Gruppe, worin R5 einen Methyl- oder
ethylrest bedeutet, substituiert sein kann.
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Als Alkylreste seien beispielsweise die folgenden genannt: Methyl,
Äthyl, Propyl, Butyl, 2-Hydroxy-äthyl, Hydroxy-propyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1,3-Dihydroxypropyl,
-CH2-CO-NHCH3,
Selbstverständlich ist es möglich, daß gegebenonfalls eine zusätzliche Carboxylgruppe
amidiert oder verestert ist.
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Im Alkylenrest Z, der geradkettig oder verzweigt sein kann, können
1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-4 C-htome, enthalten sein. Als Alkylenreste
seien beispielsweise genannt: Methylen, Äthylen, Propylen, isopropylen, Isobutylen,
-CE2-CH-C2H5-, -CH=C-C2H5- u.a..
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Bedeutet X einen
so kann der niedere Alkylrest R1
1-4 Kohlenstoffatome enthalten
und hydroxysubstituiert sein.
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Beispielsweise seien genannt: ethyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hydroxypropyl,
Hydroxyäthyl.
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R2 bedeutet einen gegebenenfalls hydroxysubstituierten Acylrest mit
2-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise seien genannt: Acetyl, Hydroxyacetyl, Propinyl,
Butyryl, Lactyl.
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Die Herstellung der neuen 2,4,6-Trijod-benzonitrilderivate erfolgt
durch Diazotieren von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II und anschließende
Umsetzung mit Cyaniden.
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Die Diazotierung kann in üblicher Weise durch Zugabe von Nitriten
erfolgen.
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Vorteilhafterweise wird unter schwach sauren Bedingungen, vorzugsweise
in einem pX-Bereich von 2 bis 4, unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
OOC bis +100C, diazotiert.
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Für die Umsetzung geeignete Nitrite sind beispielsweise Älkalinitrite
wie Natriumnitrit und Kaliumnitrit.
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Das entstandene Diazoniumsalz kann abgetrennt oder sofort weiterverarbeitet
werden. Zweckmäßigerweise wird das Diazoniumsalz aus der Lösung oder Suspension
nicht isoliert, sondern sofort weiter umgesetzt, wobei der Ansatz durch Zugabe einer
Base aut pH 4-7 gebracht wird. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Ammoniak u.a..
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Die Einführung der Cyanogruppe erfolgt nach an sich bekannten Verfahren,
beispielsweise mit einer Sandmeyer-Reaktion.
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Hierbei wird die Diazoniumverbindung in üblicher Weise mit einem Cyandikomplex,
vorzugsweise einem Kupfer-Cyanid-Komplexsalz, umgesetzt.
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Als besonders geeignete Komplexverbindungen kommen beispielsweise
K2[Cu(CN)3], K3[Cu(CN)4], K2[CuNH3(CN)4] in wäßriger Lösung. in Betracht.
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Die Cyanogruppe kann bei Raumtemperatur und erhöhter Temperatur eingeführt
werden, wobei Temperaturen zwischen 20 bis 40°C als bevorzugt anzusehen sind.
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Für die Reaktion sind polare Lösungsmittel geeignet, wie zum Beispiel
Wasser, N,N' -Dimethylacetamid, N,N' -Dimethylformamid u.a. und deren Gemische,
wobei das wäßrige Milieu bevorzugt ist.
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Durch Austausch der Aminogruppe gegen die Cyangruppe in Verbindungen
der Formel 2 kommt man zu neuen Verbindungen, die sich durch eine gute allgemeine
und insbesondere durch eine gute neurale Verträglichkeit auszeichnen.
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Tabelle 1 Verträglichkeit nach i.v. Injektion der Na-Salz-Lösungen
(300 mg Jod/ml, Injektionsgeschwindigkeit 2 ml/min) bei männlichen und weiblichen
(1:1) Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 90-110 g; Beobachtungszeit 7 Tage.
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Substanz Dosis Zahl der Tiere Zahl der gestorbenen g Jod/kg Tiere
5-Cyano- 3,0 4 0 2,4,6-trijod- 4,0 4 1 6,0 4 4 isophthalsäure 5-Acetyl- 3,0 4 0
amino-2,4,6- 4,0 4 1 trijod-iso- 6,0 4 4 phthalsäure Die Tabelle 1 zeigt am Beispiel
der 5-Cyano-2,4,6-trijodisophthalsäure, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nach
intravenöser Injektion ebenso gut verträglich sind wie die bekannte Vergleichssubstanz.
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Tabelle 2 Neurale Verträglichkeit nach pericerebraler Injektion von
0,04 ml der Röntgenkontrastmittel mit variabler Konzentration bei männlichen und
weiblichen (1:1) Wistar-Ratten, Beobachtungszeit 24 Stunden.
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Substanz Dosis Zab d. Zahl der Tiere mit Befund: mg Jod Tiere Haltungs-/kg
anomalien Krämpfe Krämpfe Tod Tod Tod 5-Cyano- 10 10 2 1 0 2,4,6-tri- 20 10 6 4
0 jod-iso- 40 10 10 10 1 phthalsäure 5-Acetyl- 5 10 3 2 0 amino- 10 10 6 5 0 2,4,6-
20 10 9 9 3 trijodisophthalsäure Amidotri- 5 10 2 2 0 zoesäure 10 10 6 6 1 20 10
9 9 5
Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen deutlich weniger toxisch sind als die bekannten Vergleichssubstanzen
5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure und Amidotrizeesäure.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Herstellung von Röntgenkontraatmitteln
für die intravenöse, subarachnoidale und orale Applikation geeignet, beispielsweise
als Urogranhisa, Angiographica, Myelographica, Cholegraphica u.a..
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Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln.
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Beispielsweise kann die 5-Cyano-3-acetylamino-2,4,6-trjodbenzoesäure
zur 5--Aminomethyl-3-acet;ylamino-2,4,6-tei å od-benzoesäure reduziert werden, die
durch anschließende Acetylierung in 5-Acetyl-aminomethyl-3-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure
(Iodamid) überführt wird.
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Die selektive Reduktion der Cyangruppe kann beispielsweise mit Borwasserstoffen
bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
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Das durch anschließende Acetylierung erhaltene Iodamid ist als Handelspräparat
eingeführt.
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B e i s 1) a- e 1 1 112 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden
in 1100 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe -von 10 g Ätznatron in Lösung gebracht.
Dann kühlt man die Lösung, die einen pH von 2,5 hat, auf OOC ab und tropft eine
Lösung von 20 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser zu. Dann stellt man den pH-Wert durch
Zutropfen von verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 zurück und läßt den Ansatz weiterhin
unter ständiger Eiskühlung eine Stunde nachrühren. Durch langsames Zutropfen von
verdünnter Natronlauge wird das ausgefallene innere Diazoniumsalz bei pH 4,5 in
Lösung gebracht Inzwischen hat man eine 30°C warme Lösung von 99 g Kupfer-I-chlorid
und 172 g Kaliumcyanid in 800 ml Wasser bereitet und setzt die Diazoniumsalzösung
in einem Zug zu, wobei stprkes Aufschäumen eintritt. Man läßt noch 15 Minuten bei
TOOC nachrühren und trennt dann die Kupfersalze durch Ansäuern der Reaktionslösung
auf pH 3 mit verdünnter Schwefelsäure ab. Das Filtrat wird durch Zugabe weiterer
verdünnter Schwefelsäure auf pH 0,5 bis 1 gebracht und der Niederschlag nach mehrstündigem
Rühren im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Zur Reinigung
suspendiert man das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser, löst durch Zugabe von Natronlauge,
behandelt die Lösung mit lO g Aktivkohle, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren
und versetzt das Filtrat mit einem Überschuß an Mineralsäure. Nach mehrstündigem
Rühren im Eisbad saugt man den Niederschlag ab,
wäscht ihn mit
Wasser und trocknet ihn bei 50°C. Man erhält 89 g (78 % der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure
als weißes Pulver mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 30000.
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B e i s p i e l 2 a) 1,12 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden
in 15 ml Wasser suspendiert und durch Zutropfen von verdünnter Natronlauge bei pH
2,5 in Lösung gebracht. Man tropft unter Eiskühlung eine Lösung von 200 mg Natriumnitrit
in 1 ml Wasser zu. Dann bringt man den Ansatz durch Zu gabe von verdünnt ei Schwefelsäure
auf pH 2,5 zurück lmdd läßt eine Stunde im Bisbad nachrühren. Das ausgeschiedene
innere Diazoniumsalz wird abgesaugt, zuerst mit wenig eiskaltem Wasser, dann mit
Methanol gewaschen und unter Argon vorsichtig trockengesaugt. Man erhält ein gelbliches
Pulver, das sich im Schmelzpunktröhrchen bei 1100C unter Gas entwicklung grau verfärbt
und oberhalb 30000 Jodabspaltung zeigt.
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b) Man löst 2,65 g Kaliumcyanid in 2,5 ml Wasser, gibt 1,25 ml konzentrierten
Ammoniak und darauf eine Lösung von 3,9 g Kupfer-II-sulfat-5-hydrat in 250 ml Wasser
zu. Man erwärmt auf 300C und gibt nun die nach a) hergestellte und mit verdünnter
Natronlauge auf pH 5 gebrachte Diazoniumsalzlösung zu. Die Ausbeute beträgt 82 g
(72 % der Theorie)
aus Äthanol umkristallisierte 5-Oyano-2, 4,
6-tri jodisophthalsäure.
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B e :i s p i e 1. 3 20,6 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure werden
in 220 ml Wasser suspendiert Nach Zutropfen von 24- ml einer 30%igen wäßrigen Natriumnitritlösung
bei 0°C wird der pH-Wert durch Zusatz von verdünnter ,Schwefelsäure auf 2 zurück-gestellt.
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Dann läßt man den Ansatz noch eine Stunde im Eisbad nachrühren. Durch
langsames Zutropfen von verdünnter Natronlauge wird der Ansatz auf pII 4,5 gebracht
und die Lösung unter Eiskühlung stehengelassen. Inzwischen hat man eine 300C warm
Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 34 g Kaliumcyanid in 160 ml Wasser bereitet
und gibt die Diazotierungslösung in einem Zug zu, wobei starkes Schäumen auftritt.
Man läßt noch 15 Minuten bei 300C nachrühren und trennt dann die Eupfersalze durch
Ansäuern der Reaktionslösung mit konzentriert er Salzsäure auf pH 3 ab. Das Filtrat
wird durch Zugabe weiterer konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 bis 1 gebracht und
der Niederschlag nach mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Die nutschfeuchte Substanz wird in 50 ml Wasser suspendiert, durch Zugabe von verdünnter
Natronlauge gelöst, die Lösung durch Ausrühren mit Aktivkohle behandelt und blank
filtriert. Man bringt
durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure
auf pE 0,5 bis 1, läßt mehrere Stunden im Eisbad nachrühren und saugt den Niederschlag
ab. Nach Waschen mit acetonhaltigem Wasser und Trocknen bei 500C erhält man 16 g
(76 % der Theorie) 3-Cyano-2,4,6-trijod-benzoesäure als weißes Pulver vom Schmelzpunkt
238-240°C (Zersetzung).
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B e i s p i e l 4 23,4 g 5- jino-2,4,6-triJod-isophthalsäure-monomethylamid
werden in 500 ml Wasser suspendicrt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge
in Lösung gebracht. Man gibt 8 g Natriumnitrit zu, kühlt den Ansatz auf OOC ab und
tropft langsam soviel verdünnte Schwefelsäure zu, daß der pH 2,0 beträgt. Dann läßt
man den Ansatz 3 Stunden im Eisbad nachrühren und neutralisiert durch langsame Zugabe
von konzentriertem Ammoniak. Inzwischen hat man eine 3000 warme Lösung von 20 g
Kupfer-I-chlorid und 34 g KaliumcYanid in 320 ml Wasser bereitet und gibt den Diazotierungsansatz
in einem Zug zu, wobei starkes Schäumen auftritt.
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Man läßt noch 30 Minuten bei 3000 nachrühren und trennt mit verd.
Salzsäure bis pH 4 dann die Kupfersalze durch Ansäuren ab. Das Filtrat wird durch
Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht und das Reaktionsgemisch mit
Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet
und nach Behandlung mit Aktivkohle am Rückfluß zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wird in 100 ml Wasser suspendiert und dann durch Zugabe von verdünnter Natronlauge
weitgehend in Lösung gebracht.
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Nach Behandlung der wäßrigen Lösung mit Aktivkohle wird das Filtrat
mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag nach
mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 5000 getrocknet.
Man erhält 17 g (72 % der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-monomethylamid
als weißes Pulver vom Zersetzungspunkt oberhalb 3000C.
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B e i s p i e l 5 25,8 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-amid
werden unter Erwärmen in 100 ml Dimethylacetamid gelöst. Nari kühlt im Eisbad ab
und versetzt vorsichtig mit etwa dem gleichen Volumen Wasser so, daß die Substanz
in Lösung bleibt. Dann bringt man durch Zugabe von wenig konzentrierter Schwefelsäure
den Ansatz auf pH 2 und tropft unter ständiger Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten
eine Lösung von 4 g Natriumnitrit in 12 ml Wasser zu. Nach Rückstellen des pH-Wertes
mit konzentrierter Schwefelsäure auf einen Wert von 2 läßt man den Ansatz 3 Stunden
im Eisbad Rühren. Inzwischen bereitet man eine 300C warme Lösung
von
20 g Kupfer-I-chlorid und 35 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser und gibt die mit verdünnter
Natronlauge neutralisierte Diazoniumsalzlösung in einem Zug zu. Man läßt noch 15
Minuten bei 300C bis zur Beendigung der Gasentwicklung nachrühren, kühlt dann auf
1000 ab und exrahiert den Ansatz mit 500 ml Essigester portionsweise. Die vereinigten
Essigerterextracte werden mit Wasser mehrfach zurückgewaschen, über Isatriumsulfat
getrocknet und auf ca. 50 ml eingeengt. Man fällt die Substanz durch allmähliche
Zugabe von Diisopropyläther und saugt nach mehrstündigem Rühren im Eisbad ab. Nach
Waschen mit Diisopropyläther und Trocknen bei 500C erhält man 18 g (68 % der Theorie)
5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyl )-amid mit einem Zersetzungspunkt
oberhalb 300°C.
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B e i s p i e l 6 5,7 g ß-2,4,6-Trijod-3-amino-phenyl-α-äthyl-propionsäure
werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst.
Dann setzt man portionsweise 2 g feingepulvertes Natriumnitrit der auf OOC abgekühlten
Lösung zu und hält den Ansatz 2 Stunden unter Rühren auf 50C. Anschließend tropft
man unter ständiger Kühlung im Eisbad 100 ml Wasser zu und bringt den Ansatz durch
tropfenweise Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf
pH 7, wobei
die Innentemperatur 5OQ nicht überschreiten soll. Inzwischen bereitet; Man eine
300C warme Lösung von 5 g Kupfer-I-chlorid und 8,5 g Kaliumcyanid in 100 ml Wasser
und setzt dann den Diazotierungsansatz zu. Man erwärmt noch 15 Minuten auf 3000,
bis die Gasentwicklung beendet ist und dekantiert von dem ausgefällten Reaktionsprodukt.
Dieses wird in 50 ml verdünnter NatronLauge aufgenommen und die Lösung mit Aktivkohle
behandelt. Das klare Filtrat wird durch mehrmaliges Ausrühren mit Aktivkohle entfärbt
und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3,5 gebracht. Man läßt mehrere Stunden
nachrühren saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn bei 5000.
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Man erhält 3,9 g (68 % der Theorie) ß-2,4,6-Trijod-3-cyano-phenyl-α-äthyl-propionsäure
als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 218-220°C (Methanol).
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Beispiel 7 30 g 2,4,6-Trijod-5-amino-3-acetylaminobenzoesäure werden
in 450 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von konzentierter Natronlauge zur
klaren Lösung gebracht.
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Man kühlt im Eisbad auf 50C ab und bringt durch tropfenweise Zugabe
von halbkonzentrierter Schwefelsäure auf pH 2,5.
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Zur entstandenen-feinen Suspension tropft man unter Eiskühlung eine
Lösung von 8 g Natriumnitrit in 24 ml Wasser
zu und süellt den
pR-Iiert mi: halbkonzentrierter Schwefelsäure erneut auf pH 2,5 ein. Nach zweistündigerr
Rühren im Eisbad bringt man den Ansatz durch Zutropfen von verdünnter Natronlauge
unter ständiger Kühlung auf pH 5. Dann gießt man in eine 30°C warme Lösung von 20
g Kupfer-I-chlorid und 33,4 g Kaliumcyanid in 80 ml Wasser und hält den Ansatz noch
2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann bringt man den Ansatz durch Zugabe von konzentrierter
Salzsäure auf pH 2, saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit
Wasser. Das bei 5000 getrocknete Rohprodukt, das noch Kupfersalze enthält, wird
anschließend zweimal mit je 300 ml Methanol behandelt, die unlöslichen Anteile werden
abgetrennt und die methanolische Lösung wird weitgehend eingeengt. Nach Zugabe von
100 ml Wasser wird der Ansatz durch Zusatz von verdünnter Natronlauge auf pH 11
gebracht, durch mehrfaches Behandeln der Lösung mit Aktivkohle entfärbt und die
gewünschte Substanz durch Zugabe von überschüssiger konzentrierter Salzsäure ausgefällt,
mit Wasser gewaschen und bei 5000 getrocknet. Man erhält 22,6 g (75 % der Theorie)
2,4,6-Trijod-5-cyano-3-acetylaminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 275-278°C (Zersetzung).