FI64369B - Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade estrar av 9,10-dihydrolyserginsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade estrar av 9,10-dihydrolyserginsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI64369B FI64369B FI782081A FI782081A FI64369B FI 64369 B FI64369 B FI 64369B FI 782081 A FI782081 A FI 782081A FI 782081 A FI782081 A FI 782081A FI 64369 B FI64369 B FI 64369B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- mmol
- carbon atoms
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I- -.- :-:-1 Γβ, KUULUTUSJULKAISU , * χ s a ^ ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT 64 3 6./ ^^1 C Patentti aycr.r.itly 10 II 1933 S (^) Patent cedJeiat ^ (51) Kv.!'<.>t.a. -3 c 07 D 4$7/04 SUOMI — FINLAND (21) Petenttihakemu» — Pttentensöknlng ?8206_ (22) HikemlJpi'vl — Ansöknlngsdtg 29 - 0Ö . "8 (FI) (23) AtkupWvl— Glltlghetjdag 29-06.7°
(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offerrtllg 22 "i TQ
Patentti- ja rekisterihallitus (44) NBltMlerpaft0n f. kuu! .Julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ; Ans«k»n utiigd och utl.skriften publ'cend 23.07.53 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet _ 77 7γ
Jugoslavia-Jugoslavien(YU) P 1819/77 (71) LEX tcvarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, n.scl.o.,
CelovSka 135» 61000 Ljubljana, Jugoslavia-Jugoslavien(YU) (72) Rudolf Rueman, Ljubljana, Jugoslavia-Jugcslavien(YU) (7,J) lein zinger Oy :,5“) Menetelmä valmistaa N-substituoituja 9,10-dihydrolysergiir.ihappojen estereitä - Ferfarande för framställning av X-substituerade estrar av 9,10-dihydrolysergir.syror
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa N-substituoituja 9,10-öihydrolysergiinihappojen estereitä, joiden kaava I on
Hv . COOR.
^ - CH3
Ni_l—X
! R, -i.
2 64369 jossa kaavassa on alkyyliradikaali, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, alkenyyliradikaali, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, tai sykloalkyyliradikaali, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, R2 on vety tai alkoksiradikaali, jossa on 2 - 3 hiiliatomia, ja X on vety tai halogeeni.
Nämä yhdisteet ovat tärkeitä välituotteita terapeuttisesti erittäin tehokkaiden yhdisteiden synteeseissä.
Tähän mennessä tunnettu menetelmä, jolla N-alkyloidaan lysergiini-happoja tai muita yhdisteitä, joilla on tämä perusrakenne, perustuu indolitypen metallisointiin metallisella kaliumilla tai litiumilla nestemäisessä ammoniakissa -50°C:ssa, minkä jälkeen liitetään alkyyliradikaali. Tässä menetelmässä alkyyliradikaali liittyy vain 1-asemaan. Koska reaktio ei ole kovin selektiivinen ja koska alkyylihalogenidia on oltava ylimäärä, siihen liittyy myös aktivoidun vedyn, joka sijaitsee kiraalisuuskeskuksessa 8, substituoitumista alkyyliradikaalilla, jolloin N-alkyyliyhdisteen saanto on alhaisempi (F. Troxler ja A. Hofmann, Helv.chim.Acta 40, 1957, 1721). Työskentely mainituissa reaktio-olosuhteissa on vaativaa, koska tarvitaan vedettömiä liuottimia ja epäsuotuisissa olosuhteissa voi tapahtua myös räjähdyksiä. Reaktiotuote on puhdistettava pylväskromatograafisesti.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle, jossa valmistetaan yleiskaavan I mukaisia 9,10-dihydrolysergiinihappojen N-alkyloituja estereitä, on tunnusomaista, että 9,10-dihydrolysergiinihapon johdos, jonka kaava II on 3 64369 H . COOK.
,χ, R2- ' vJ N-CH3 (<0-
N -[-X
t
H
jossa R on vety tai orgaaninen radikaali, joka voidaan hydrolysoida alkalisessa väliaineessa, ja X ja R tarkoittavat samaa kuin kaava (I), 2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa RXY (III) jossa R·^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) , ja Y on halogeeni tai sulfaatti, faasi transitio-katalyyttina käytetyn tetrabutyyliammoniumsuolan inertin orgaanisen liuottimen, joka ei sekoitu veden kanssa, ja alkalisen vesifaasin läsnäollessa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä liitetään samanaikaisesti alkyyliradikaali yleiskaavan II mukaisen yhdisteen 1-asemaan ia 8-asemassa sijaitseva radikaali esteröidään samalla alkyyliradi-kaalilla kuin joka liitetään 1-asemaan.
Yleiskaavan II mukaisessa yhdisteessä R on vety tai orgaaninen radikaali, joka voidaan hydrolysoida alkalisessa mediumissa. Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää myös 9,10-dihydrolysergiinihappojen estereitä, joissa R on mikä tahansa 4 64369 orgaaninen radikaali, joka on korkeampi kuin liitetty radikaali R1#
Alkalisen välihydrolyysin avulla tämä orgaaninen radikaali R voidaan substituoida alemmalla radikaalilla R-^.
Yleiskaavojen II ja ITI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja. Niitä on kuvattu kirjallisuudessa tai ne voidaan valmistaa ammattimie- ten tuntemilla menetelmillä.
Kaavan II mukaiset lähtövhdisteet alkyloidaan kaavan III mukaisilla yhdisteillä faasitransitio-katalyytin länsäollessa.
Tämä katalyytti on tetrabutyyliammoniumsuola, esimerkiksi tetrabutyyliammoniumbromidi, tetrabutyyliammoniumvetysulfaatti,
Faasitransitio-katalyyttiä käytetään 0,1 - 3 moolia 9,10-dihydro-lysergiinihappomoolia kohti. Katalyytin määrä tällä alueella vaikut-taaa suuresti reaktionopeuteen. Koska 9,10-dihydrolvsergiinihapot ja niiden johdokset ovat erittäin herkkiä yhdisteitä, suuri reaktio-nopeus on toivottavaa. Sen vuoksi tulisi parhaiten käyttää lähellä mainittua ylärajaa olevaa katalyyttimäärää.
Veteen sekoittumattonana inerttiä orgaanisena liuottimena voidaan käyttää bentseeniä, toiueenia, ksyleeniä tai tyydytettyä hiilivetyä, kuten pentaania, heksaania, heptaania tai sykloheksaania.
Alkalinen vesifaasi on alkalihydroksidin, esimerkiksi natriumhvd-roksidin, 10 - 50 %:nen vesiliuos.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa ympäröivässä tai kohttuullisesti korotetussa lämpötilassa.
9,10-dihydrolyserqiinihappojen substituoituminen 8-asemassa tapahtuu nopeammin kuin substituoituminen 1-asemassa. Reaktion alussa reaktio-seoksesta voidaan eristää esteri ja N-subst.ituoitu esteri. Reaktion jatkuessa esterin konsentraatio pienenee, kunnes se häviää kokonaan reaktion lopussa ja saadan vain N-substituoitua esteriä. Kun 9,10-
II
64369 dihydrolysergiinihapon alkyyli- tai aikenyyli- ja sykloalkyyli „· liitetään alkyyli- tai aikenyyli- ja sykloalkyyliradikaali , suurella saannolla 1-(alkyyli- tai aikenyyli- tai sykloalkyyli;_ 9,10-dihydrolysergiinihapon alkyyli-, aikenyyli- tai sykloalkyy] * _ esteriä .
Keksinnön mukaisen menetelmän etuina tunnettuun menetelmään venattuna ovat hyvä selektiivisyys, yksinkertainen ja nopea reaktion km>n jota voidaan helposti kontrolloida, tavallisten liuotinten käyttö, joista vettä ei tarvitse poistaa, ja ennen kaikkea reak ti o-olosu^ joissa työskentely on turvallista.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tärkeitä verituotteita, kun svn-tetisoidaan terapeuttisesti erittäin tehokkaista yhdisteitä, joissa 1-asemassa on N-substituoitu radikaali. Muita synteesi reaktio!ta ovat ensi sijassa 8-asemassa sijaitsevan esteriradikaalin pelkistyminen primääriseksi alkoholiradikaaliksi, joka sen jälkeen yhtyy kyseisen hapon, esimerkiksi 5-brominikotiinihapon radikaalin kanssa. Siten on erittäin suotavaa liittää samanaikaisesti radikaali 1-asemaan ja esteröidä 8-aseman karboksyyliradikaali, joka näin voidaan helpommin pelkistää alkohöliradikaaliksi.
Esimerkki_1 2,7 g (10 millimooiia) 9,10-dihydrolysergiinihappoa ja 7 c (20 mi llimooiia) te trabutyyliammonium.vety sulfaatti a suspencoi daan 200 ml:aan 45-prosenttista natriumhydroksidia. Liuokseen lisätään liuos, joka sisältää 4,2 g (30 millimoolia) metyyli-jodidia 300 näissä bentseeniä, ja sekoitetaan voimakkaasti 1 tunti. Sen jälkeen erotetaan orgaaninen faasi ja vesifaasi uutetaan samalla tavoin 2 x 150 ml:11a bentseeniä, joka sisältää 2,1 g (15 millimoolia) metyylijodidia. Bentseeniuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kunnes reaktio on neutractli , ja liuotin haihdutetaan. Saadaan 2,62 g el; 88 % teoreettisesta saannosta puhdasta, kiteistä metyyli l-metvyii-9,10-dihydrolysergaattia, jonka sulamispiste on 116 - 119°C ja ominais-kääntökyky /cx/^ = -61,1° (c=0,5, kloroformi).
6 64369
Esimerkki 2
Kaksi faasiseen systeemiin, joka sisältää 200 ml 50-prosenttista natriumhvdroksidia, 7 g (2 millimoolia) tetrabutyyliammoniumvety-sulfaattia, 2,8 g (20 millimoolia) metyylijodidia ja 300 ml bentseeniä, lisätään voimakkaasti sekoittaen 2,84 g (10 millimoolia) metyyli 9,10-dihydrolysergaattia. Sitä sekoitetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen faasit erotetaan. Vesifaasiin lisätään 200 ml bentseeniä, joka sisältää 2,1 g (15 millimoolia) metyylijodidia ja sekoittamista jatketaan edelleen 30 minuuttia. Sen jälkeen molemmat faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 150 ml:11a bentseeniä.
N ämä neljä bentseeniuutetta pestään vedellä, kunnes reaktio on neutraali, ja haihdutetaan. Saadaan 2,7 g eli 91 % teoreettisesta, puhdasta, kiteistä metyyli l-metyyli-9,10-dihydrolysergaattia. Yhdisteillä on samat ominaisuudet kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 3 2.7 g (10 millimoolia) 9,10-dihydrolysergiinihappoa ja 6,44 g (20 millimoolia) tetrabutyyliammoniumbromidia suspendoidaan 20 mitään 45-prosenttista natriumhydroksidia. Lisätään liuos, jossa on 3,78 g (30 millimoolia) dimetyylisulfaattia 300 mltssa bentseeniä, ja sekoitetaan voimakkaasti 1 tunti. Sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan samalla tavoin 2 x 150 ml:11a bentseeniä, joka sisältää 2,1 g (15 millimoolia) metyyli jodidi a. Bentseeni-uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kunnes reaktio on neutraali, ja haihdutetaan tyhjiössä. Saadaan 2,36 g eli 82,6 % teoreettisesta puhdasta, kiteistä metyyli l-metyyli-9,10-dihydrolysergaattia. Yhdisteillä on samat ominaisuudet kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 4 2.7 g (10 millimoolia) 9,10-dihydrolysergiinihappoa ja 7 g (20 millimoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaatti a suspendoidaan 200 mitään 45-prosenttista natriumhydroksidia. Suspensioon 1isätään liuos, jossa on 4,62 g (k) millimoolia) dictyyl J.sul faattia. Seosta sekoitetaan voimakkaasti H tuntia ympäröiviissä lämpötilassa. Son
II
64 36 9 jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan samalla tavoin 4 tunnin aikana 300 ml:11a tolueenia, joka sisältää 1,54 g (10 millimoolia) dietyylisulfaattia. Tolueeniuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kunnes reaktio on neutraali, ja haihdutetaan tyhjiössä. Saadaan 2,15 g eli 68,7 % teoreettisesta puhdasta,
kiteistä etyyli 1-etyyli-9,10-dihydrolysergaattia, sp. 80 - 82°C
2c o ja ominaiskääntökyky /a/„ = -70,6 (c = 0,5, kloroformi! .
U
Esimerkki 5 2,7 g (10 millimoolia) 9,10-dihydrolysergiinihappoa ja 7 g (20 millimoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia suspensoidaan 200 ml:aan 45-prosenttista natriumhydroksidia, suspensioon lisätään liuos, jossa on 4,85 g (40 millimoolia) allyylibromidia 300 ml:ssa bentseeniä, ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 2 tuntia. Sen jälkeen faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan samalla tavoin 2 x 200 ml:11a bentseeniä, joka sisältää 2,42 g (20 millimoolia) allyylibromidia. Bentseeniuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kunnes reaktio on neutraali, ja haihdutetaan tyhjiössä. Saadaan 2,3 g eli 66 % teoreettisesta allyy l-allyyli-9,10-dihydrolysergaat- 20 o tia värittömänä hartsina, jonka ominaiskääntökyky on /a/ = -69,9 (c = 0,5, kloroformi).
Esimerkki 6 0,3 g (1 millimooli) lOalfa-metoksi-lumilysergiinihappoa ja 0,7 g (2 millimoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulf aatti a suspendoida .n n 20 ml:aan 45-prosenttista natriumhydroksidia ja tämä suspensio uutetaan 3 x 30 ml:11a bentseeniä, joka sisältää 0,42 g (3 millimoolia) metyylijodidia, jolloin joka kerta sekoitetaan voimakkaasti 1 tunti. Yhdistetyt bentseeniuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä. Saadaan 0,25 g eli 77 % teoreettisesta metyyli 1-metvyli-lOalfa-metoksi-lumilysergaattia värittömänä hartsina, jonka ominaiskääntökyky on /a/ § +9° (c = 0,5, kloroformi).
Esimerkki 7
Seosta, joka sisältää 4,5 g (13,22 millimoolia) metyyli lOalfa-metoksi-lumilysergaattia, 8,67 (26,44 millimoolia) tetrabutyyiiammoniumvety-sulfaattia, 200 ml 45-prosenttista natriumhydroksidia, 300 m] toluce- 8 64369 nia ja 3,33 g (26,44 miilimoolia) dimetyylisulfaattia, sekoitetaan voimakkaasti 20 minuuttia 30°C:ssa. Sen jälkeen vesifaasista erotetaan tolueenifaasi ja vesi faasi uutetaan kolme kertaa 200 ml :11a tolueenia, joka sisältää 1,66 g (13,22 millimoolia) dimetyylisul-faattia, jolloin joka kerta sekoitetaan voimakkaasti 20 minuuttia 30°C:ssa. Yhdistetyt tolueeniuutteet pestään vedellä ia haihdutetaan tyhjiössä. Saadaan 3,8 g metyyli l-metyyli-10alfa-metoksi-lumilysergatotia värittömänä hartsina, jonka ominaiskääntökyky on 2o „0 /a/rj - '3,7 (c = 0,5 kloroformi) .
Esimerkki 8
Suspensioon, joka sisältää 140 mi 45-prosenttista natriumhydroksidia, 4,37 g (14,3 millimoolia) tetrabutvyiiammoniumvetysulfaattia, 215 mi bentseeniä ja 3 g (21,5 millimoolia) metyylijodidia, lisätään 2,6 g (7,16 millimoolia) metyyli 2-bromi-9,10-dihydrolysergaattia 65 ml:ssa bentseeniä voimakkaasti sekoittaen 35°C:ssa. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan vesifaasista. Vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 150 ml:11a bentseeniä, joka sisältää 1,5 g (10,7 millimoolia) metyylijodidia. Yhdistetyt bentseeniuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä. Kuiva jäännös kiteytetään metanolista. Saadaan 2,42 g eli 90 % teoreettisesta kiteistä metyyli l-metyyii-2-bromi-9,10-dihydrolysergaattir. sp. 167 - 168° ja omi nai skään tökyky = -94,2° (c = 0,5, kloro formi) .
Esimerkki 9
Suspensioon, jossa en 80 ml 45-prosenttista hydroksidia, 2,5 g (10 miilimoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, 200 ml syklo-heksaania ja 3,51 g (22,5 miilimoolia) etyylijodidia, lisätään 1,45 g (5 miilimoolia) etyyli 9,10-dihydrolysergaattia samalla sekoittaen. Sekoitetaan edelleen voimakkaasti 18 tuntia 60°C:ssa. Molempien faasien erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan 150 ml:11a sykloheksaania, joka sisältää 1,56 g (10 miilimoolia) etyylijodidia. Sykloheksaani iakeet yhdistetään, pestään vedellä ja haihdutetaan.
64369
Saadaan 1,22 g eli 80 % teoreettisesta etyyli i-etyyli-9,10-dihyd.ro-lysergaattia, jonka sulamispiste on 80 - 83°C ja omina!skääntökvkv /a/^= -70° (c = 0,5, kloroformi) .
Esimerkki 10
Kaksi faasiseen systeemiin, joka sisältää 200 mi 45-prosenttista natriumhyaroksidi a, 7 g (20 millimoolia) tetrabutyv li amoniunve ty-sulfaattia, 200 ml tolueenia ja 2,52 g (20 millimoolia) dimetyyli-sulfaatti a, lisätään voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa on 3,16 g (10 millimoolia) 2'-fluorietyyli 9,10-dihydrolysergaattia 100 nltssa tolueenia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia. Toiueeniuute erotetaan vesiliuoksesta, joka sen jälkeen uutetaan 2 x 200 ml:11a tolueenia, joka sisältää 0,63 g (5 millimoolia) dimetyy1isalfaattia. Yhdistetyt tolueeniuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Saadaan 2,14 g eli 71,8 % teoreettisesta kiteistä metyyli 1-metyyli-9,10-dihydrolysergaattia. Yhdisteellä on samat ominaisuudet kuin esimerkissä 1.
Claims (1)
10 64369 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa N-substituoituja 9, lO-dihydrolyserqiinihappo jen estereitä, joiden kaava I on H v COOR, 7| 2 ^10 61 ch3 N -^— X R1 jossa kaavassa on alkyyliradikaali, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, alkenyyliradikaali, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, tai sykloalkyyliradikaali, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, R2 on vety tai alkoksiradikaali, jossa on 2 - 3 hiiliatomia, ja X on vety tai halogeeni, tunnettu siitä, että 9,10-dihydrolysergiinihapon johdos, jonka kaava II on H COOR N--X H jossa R on vety tai orgaaninen radikaali, joka voidaan hydrolysoida alkalisessa väliaineessa, ja n 11 64369 X ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), 2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa RXY (III) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), ja Y on halogeeni tai sulfaatti, faasitransitio-katalyyttina käytetyn tetrabutyyliammoniumsuolan, inertin orgaanisen liuottimen, joka ei sekoitu veden kanssa, ja alkalisen vesifaasin läsnäollessa. Förfarande för framställning av estrar av N-substituerade 9,10-dihydrolyserginsyror med formeln I H % COORj^ R? % \ η * 'J.10 6' Jn— ch, B K1-4L X R1 i vilken formel R^ är en alkylradikal med 1-5 kolatomer, en alkenylradikal med 2-5 kolatomer, eller en cykloalkylradikal med 3-5 kolatomer, R2 är väte eller en alkoxiradikal med 2-3 kolatomer, och X är väte eller halogen, kännetecknat därav, att ett derivat av 9,10-dihydrolyserginsyra med formeln II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU1819/77A YU40004B (en) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Praocess for preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrlysergic acid |
| YU181977 | 1977-07-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782081A FI782081A (fi) | 1979-01-22 |
| FI64369B true FI64369B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64369C FI64369C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=25555705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782081A FI64369C (fi) | 1977-07-21 | 1978-06-29 | Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade estrar av 9,10-dihydrolyserginsyror |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4230859A (fi) |
| EP (1) | EP0000533B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5436296A (fi) |
| AT (1) | AT363195B (fi) |
| CS (1) | CS216231B2 (fi) |
| DE (1) | DE2860896D1 (fi) |
| ES (1) | ES471716A1 (fi) |
| FI (1) | FI64369C (fi) |
| PT (1) | PT68278A (fi) |
| SU (1) | SU784775A3 (fi) |
| YU (1) | YU40004B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4563461A (en) * | 1983-03-10 | 1986-01-07 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
| FR2584721B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation des derives n-methyles du dihydrolysergate de methyle ou du methoxylumilysergate de methyle |
| FR2584720B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives n-methyles de l'ergoline |
| US4772709A (en) * | 1985-10-01 | 1988-09-20 | Eli Lilly And Company | Process of making ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4734501A (en) * | 1985-10-01 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | N-alkylation of dihydrolysergic acid |
| US4810710A (en) * | 1985-10-01 | 1989-03-07 | Eli Lilly And Company | 4-hydroxycyclohexyl 1-isopropyl-9,10-dihydro-lysergate for the treatment of migraine |
| US4845224A (en) * | 1985-10-01 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonist properties |
| US4939258A (en) * | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4847261A (en) * | 1985-10-01 | 1989-07-11 | Eli Lilly And Company | Alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonists properties |
| US4683236A (en) * | 1985-10-01 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5Ht2 receptor antagonists |
| US4820713A (en) * | 1985-10-01 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists |
| US4713384A (en) * | 1985-10-01 | 1987-12-15 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
| US4968802A (en) * | 1985-10-01 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4762842A (en) * | 1985-10-01 | 1988-08-09 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
| US4713385A (en) * | 1985-10-01 | 1987-12-15 | Eli Lilly And Company | Alkoxy and dialkoxyalkyl esters of dihydrolysergic acid and related compounds useful as 5HT receptor antagonists |
| US4906639A (en) * | 1985-10-01 | 1990-03-06 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4714704A (en) * | 1985-10-01 | 1987-12-22 | Eli Lilly And Company | Alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists |
| US4683237A (en) * | 1985-12-20 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | Fluoroalkyl esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT2 receptor antagonists |
| US4704396A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-03 | Eli Lilly And Company | Phenacyl esters of 1-substituted-6-(substituted and unsubstituted) dihydrolysergic acids useful as 5HT receptor antagonists |
| US4704395A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-03 | Eli Lilly And Company | Cyclic ether esters of 2-substituted-6-(substituted and unsubstituted) dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists |
| US4782063A (en) * | 1987-05-11 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Ergoline esters useful as serotonin antagonists |
| US4835159A (en) * | 1987-05-11 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Ergoline esters useful as serotonin antagonists |
| US4981859A (en) * | 1987-06-15 | 1991-01-01 | Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines | |
| US4931447A (en) * | 1987-06-15 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines |
| JPH01106511U (fi) * | 1988-01-02 | 1989-07-18 | ||
| JPH02125915U (fi) * | 1989-03-29 | 1990-10-17 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA631701A (en) * | 1961-11-28 | Sandoz A.G. | Compounds of the lysergic acid series alkylated at the indol nitrogen atom | |
| FR1175276A (fr) * | 1956-05-18 | 1959-03-23 | Sandoz Ag | Nouveaux dérivés de la série de l'acide lysergique et leur préparation |
| CH344731A (de) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
| US3228943A (en) * | 1962-06-11 | 1966-01-11 | Lumilysergol derivatives | |
| US3232942A (en) * | 1964-06-02 | 1966-02-01 | Sandoz Ltd | 1-substituted (+)-lysergol |
| GB1298277A (en) * | 1969-04-18 | 1972-11-29 | Sandoz Ltd | Preparation of ergot peptide alkaloids |
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| NL159384B (nl) * | 1971-03-13 | 1979-02-15 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een adrenolytische activiteit, alsmede werkwijze voor het bereiden van een ester van 1-methyl-10-methoxylumilysergol. |
| DE2330912C3 (de) * | 1972-06-22 | 1979-01-11 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A., Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen |
-
1977
- 1977-07-21 YU YU1819/77A patent/YU40004B/xx unknown
-
1978
- 1978-06-29 FI FI782081A patent/FI64369C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-06 AT AT0490078A patent/AT363195B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-07 US US05/922,692 patent/US4230859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-12 PT PT68278A patent/PT68278A/pt unknown
- 1978-07-14 ES ES471716A patent/ES471716A1/es not_active Expired
- 1978-07-18 DE DE7878100419T patent/DE2860896D1/de not_active Expired
- 1978-07-18 CS CS784790A patent/CS216231B2/cs unknown
- 1978-07-18 EP EP78100419A patent/EP0000533B1/de not_active Expired
- 1978-07-20 SU SU782637592A patent/SU784775A3/ru active
- 1978-07-21 JP JP8850978A patent/JPS5436296A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT68278A (en) | 1978-08-01 |
| FI64369C (fi) | 1983-11-10 |
| FI782081A (fi) | 1979-01-22 |
| EP0000533B1 (de) | 1981-08-05 |
| ATA490078A (de) | 1980-12-15 |
| CS216231B2 (en) | 1982-10-29 |
| AT363195B (de) | 1981-07-10 |
| YU40004B (en) | 1985-06-30 |
| US4230859A (en) | 1980-10-28 |
| DE2860896D1 (en) | 1981-11-05 |
| SU784775A3 (ru) | 1980-11-30 |
| ES471716A1 (es) | 1979-10-01 |
| JPS5648512B2 (fi) | 1981-11-16 |
| YU181977A (en) | 1983-01-21 |
| EP0000533A1 (de) | 1979-02-07 |
| JPS5436296A (en) | 1979-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64369B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade estrar av 9,10-dihydrolyserginsyror | |
| SU510999A3 (ru) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов | |
| US2883384A (en) | Production of reserpine and analogs thereof | |
| MXPA02001256A (es) | Procedimiento para la preparacion de esteres nitroxialquilicos de naproxeno. | |
| KR890011904A (ko) | 안드로스타-1,4, -디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| JPH01246259A (ja) | デオキシマンノジリマイシンの合成方法 | |
| US4411902A (en) | Salts of endo-8-methyl-8-syn-alkyl-8-azoniabicyclo-[3.2.1]-octane-3-alkylcarboxylates, and therapeutic compositions containing them | |
| US3112310A (en) | 10-alkylaminoalkylphenothiazine-2-carboxamides | |
| EP0171988B1 (en) | A process for preparing lysergol derivatives | |
| US4687859A (en) | Monoesters of imidazolidinone dicarboxylic acids | |
| US2977365A (en) | 3-dehydroyohimbanes and their preparation | |
| US3459764A (en) | Preparation of nitroimidazole carbamates | |
| SU1419516A3 (ru) | Способ получени 5-метилового 3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
| EP0243646B1 (en) | A process for the preparation of forskolin from 9-deoxy-forskolin and intermediates used therein | |
| US4322360A (en) | Process for producing imidazolidone intermediates of biotin | |
| US2749346A (en) | Tetrahydropyridine compounds | |
| FI70895C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminsyraestrar | |
| US5654429A (en) | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
| EP0050492B1 (en) | 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives | |
| HU191694B (en) | Process for production of new derivatives of amineburnan carbonic acid | |
| CA1125762A (en) | Dihydronicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| FI81799B (fi) | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| US3536720A (en) | 2,2,6,6-tetrasubstituted-4-substituted-methylene piperidine-1-oxides | |
| US3183257A (en) | Preparation of n-substituted phosphoramidothioates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMICNIH IZ |