EA045670B1 - Терапевтические комбинации акалабрутиниба и капивасертиба для лечения в-клеточных злокачественных образований - Google Patents
Терапевтические комбинации акалабрутиниба и капивасертиба для лечения в-клеточных злокачественных образований Download PDFInfo
- Publication number
- EA045670B1 EA045670B1 EA202291341 EA045670B1 EA 045670 B1 EA045670 B1 EA 045670B1 EA 202291341 EA202291341 EA 202291341 EA 045670 B1 EA045670 B1 EA 045670B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- capivasertib
- acalabrutinib
- administered
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 71
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 17
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 title description 452
- 229950009671 capivasertib Drugs 0.000 title description 449
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 title description 375
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 title description 373
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 139
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 117
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 77
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000011342 chemoimmunotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 284
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 67
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 12
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 12
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 9
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 9
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 9
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- -1 coatings Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 6
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 5
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 4
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 3
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 3
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 208000021173 high grade B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1c1nc(-c2ccc(cc2)C(=O)Nc2ccccn2)c2c(N)nccn12 JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 0.000 description 2
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 2
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 2
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000010922 relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 4-methylumbelliferyl beta-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006580 Bundle branch block left Diseases 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001059929 Caenorhabditis elegans Forkhead box protein O Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 208000000130 Cytochrome P-450 CYP3A Inducers Diseases 0.000 description 1
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010009307 Forkhead Box Protein O3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035421 Forkhead box protein O3 Human genes 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000690268 Homo sapiens Proline-rich AKT1 substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100024091 Proline-rich AKT1 substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 102000003861 Ribosomal protein S6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000221 Ribosomal protein S6 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010201 enrichment analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 208000015700 familial long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010234 longitudinal analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009810 tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в целом относится к терапевтическим комбинациям акалабрутиниба и капивасертиба, способам лечения комбинациями акалабрутиниба и капивасертиба, фармацевтическим составам, содержащим акалабрутиниб и капивасертиб, и наборам, содержащим акалабрутиниб и капивасертиб.
Предпосылки к созданию изобретения
В-клеточный антигенный рецептор (BCR) участвует в патогенезе нескольких В-клеточных злокачественных новообразований, включая диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, мантийноклеточную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Тирозинкиназа Брутона (ВТК) является важной киназой, следующей после сигнального комплекса BCR. Акалабрутиниб (также известный как АСР-196 и под химическим названием 4-{8-амино-3-[(2S)-1-(бут-2-иноил)пирролидин-2ил]имидαзо[1,5-а]пирαзин-1-ил}-1H-(пиридин-2-ил)бензαмид) представляет собой селективный ковалентный ингибитор ВТК, который является активным фармацевтическим ингредиентом лекарственного препарата CALQUENCE®. CALQUENCE® одобрен FDA для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и лимфомой из малых лимфоцитов и в настоящее время проходит клинические испытания для лечения других показаний, включая макроглобулинемию Вальденстрема.
AKT представляет собой серин/треонин-специфическую протеинкиназу, которая играет ключевую роль во многих клеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы, апоптоз, пролиферация клеток, транскрипция и миграция клеток. Клетки млекопитающих экспрессируют три близкородственные изоформы AKT, которые кодируются разными генами: AKT1 (протеинкиназа Ва), AKT2 (протеинкиназа Вв) и AKT3 (протеинкиназа By). Капивасертиб (также известный как AZD5363 и под химическим названием (8)-4-амино-И-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоксамид) является селективным ингибитором всех трех изоформ AKT. Капивасертиб в настоящее время проходит клинические исследования для использования при лечении рака, включая рак молочной железы и рак предстательной железы.
Неходжкинские лимфомы представляют собой широкий спектр заболеваний, возникающих из-за остановившихся на разных стадиях своего развития лимфоцитов. Хотя понимание биологии и генетики неходжкинской лимфомы и улучшилось в последние годы, появилось всего лишь небольшое число эффективных или излечивающих терапевтических методов рецидивирующей/рефрактерной или агрессивной неходжкинской лимфомы. В настоящее время по-прежнему существует неудовлетворенная потребность в медицине, связанная с уровнем заболеваемости и смертности от неходжкинской лимфомы и малым выбором эффективных вариантов лечения.
Настоящее раскрытие относится к неожиданному открытию того факта, что комбинация акалабрутиниба и капивасертиба может предоставить эффективный вариант терапевтического лечения В-клеточных злокачественных новообразований, таких как неходжкинская лимфома, в частности, для лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), как описано ниже.
Краткое описание настоящего изобретения
В одном аспекте изобретение относится к терапевтическим комбинациям для одновременного, раздельного или последовательного введения, где комбинация содержит соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль; и
- 1 045670 соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения В-клеточного злокачественного новообразования у субъекта, нуждающегося в этом, включающим введение субъекту первого количества соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли; и второе количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где первое количество и второе количество вместе составляют терапевтически эффективное количество.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим соединение формулы I
- 2 045670 или его фармацевтически приемлемую соль; соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к наборам, включающим соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль; и соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показаны тепловые карты комбинированного сигнала (% подавления сигнала роста) для клеток TMD8 и клеток OCI-LY10 после обработки комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба в течение 72 ч.
На фиг. 2A и 2B показаны вестерн-блоты для клеток TMD8 и клеток OCI-LY10 после обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба в течение 2 или 24 ч.
На фиг. 3 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба на объем опухоли в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом TMD8 человека.
На фиг. 4 показаны равновесные уровни воздействия лекарственного средства для акалабрутиниба и капивасертиба в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом TMD8 после обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба.
На фиг. 5 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба на массу тела в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом TMD8 человека.
На фиг. 6 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалаб- 3 045670 рутиниба и капивасертиба на объем опухоли в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом
OCI-ly10 человека.
На фиг. 7 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба на массу тела в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом
OCI-ly10 человека.
На фиг. 8 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба на продолжительность выживания в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом диссеминированных TMD8-luc2 человека.
Подробное описание изобретения
I. Определения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют те же значения, которые обычно понимает специалист в данной области техники, к которой принадлежит данное изобретение.
Термин комбинация может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению двух или более средств. В одном аспекте комбинация может относиться к одновременному введению (например, введению обоих средств в одной лекарственной форме). В другом аспекте комбинация относится к раздельному введению (например, введению обоих средств в отдельных лекарственных формах, но по существу в одно и то же время). В еще одном аспекте изобретения комбинация относится к последовательному введению (например, когда вводят первое средство с последующим перерывом, после чего следует введение второго или дополнительного средства). При последовательном или раздельном введении перерыв перед введением последующего компонента не должен быть ни слишком продолжительным, ни слишком коротким, чтобы сохранялась польза от комбинирования этих средств.
Термины совместное введение, в сочетании с, вместе и одновременное, используемые здесь, охватывают введение двух или более активных фармацевтических ингредиентов субъекту и включают одновременное введение в виде отдельных составов, введение в разные моменты времени в отдельных составах или введение в составе, в котором присутствуют два или более активных фармацевтических ингредиента.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения или комбинации соединений, как описано в настоящем документе, которое достаточно для осуществления предполагаемого применения, включая, но не ограничиваясь этим, лечение заболевания. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от предполагаемого применения (in vitro или in vivo), или субъекта и состояния болезни, подвергаемого лечению (например, веса, возраста и пола субъекта), тяжести состояния болезни, пути введения и т.д., которые могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Этот термин также применяется к дозе, которая вызывает определенный ответ в клетках-мишенях (например, снижение адгезии тромбоцитов и/или миграции клеток). Конкретная доза будет варьироваться в зависимости от конкретных выбранных соединений, режима дозирования, которому необходимо следовать, от того, вводят ли соединение в комбинации с другими соединениями, от времени введения, ткани, в которую его вводят, и физической системы доставки, которая переносит соединение.
В данном контексте термин терапевтический эффект включает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Профилактический эффект включает задержку или устранение проявления заболевания или состояния, задержку или устранение появления симптомов заболевания или болезненного состояния, замедление, остановку или обращение вспять прогрессирования заболевания или состояния или любую их комбинацию.
Термины лечить, осуществлять лечение и лечение относятся по меньшей мере к частичному облегчению, подавлению развития, предотвращению и/или улучшению состояния, расстройства или заболевания, такого как В-клеточные злокачественные новообразования. Термин лечение В-клеточных злокачественных новообразований включает лечение как in vitro, так и in vivo, в том числе у теплокровных животных, таких как люди. Эффективность лечения В-клеточных злокачественных новообразований можно оценивать разными способами, включая, но не ограничиваясь ими: подавление пролиферации раковых клеток (включая прекращение роста рака); стимулирование гибели раковых клеток (например, путем стимулирования апоптоза или другого механизма гибели клеток); улучшение симптомов; продолжительность ответа на лечение; задержка прогрессирования заболевания; и продление выживания. Лечение также можно оценивать по характеру и степени побочных явлений, связанных с лечением. Кроме того, эффективность можно оценивать по биомаркерам, таким как уровни экспрессии или фосфорилирования белков, о которых известно, что они связаны с определенными биологическими явлениями. Специалистам в данной области известны и другие методы оценки эффективности.
Термин QD означает quaque die - один раз в день.
Термин BID означает bis in die - два раза в день или дважды в день.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, полученным из различных органических и неорганических противоионов, известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органиче
- 4 045670 скими кислотами. Неорганические кислоты, из которых можно получать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты, из которых можно получать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и салициловую кислоту. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно образовывать с помощью неорганических и органических оснований. Неорганические основания, из которых можно получать соли, включают, например, гидроксиды натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Органические основания, из которых можно получать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин.
Предполагается, что фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое формообразующее включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические средства и средства, замедляющие абсорбцию, и инертные ингредиенты. Применение таких фармацевтически приемлемых носителей или фармацевтически приемлемых формообразующих для активных фармацевтических ингредиентов хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда любой обычный фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое формообразующее несовместимо с активным фармацевтическим ингредиентом, его использование в терапевтических композициях по изобретению предполагается.
Дополнительные активные фармацевтические ингредиенты, такие как другие лекарственные средства, также могут быть включены в описанные составы и способы.
Если в настоящем документе используются интервалы для описания, например, дозированных количеств, подразумевается, что все сочетания и подмножества этих сочетаний интервалов и конкретных вариантов осуществления включены в них.
Использование термина примерно при ссылке на число или численный интервал означает, что указанное число или численный интервал является приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, таким образом, число или численный интервал могут изменяться. Отклонение обычно составляет от 0 до 15%, предпочтительно от 0 до 10%, более предпочтительно от 0 до 5% от установленного числа или численного интервала.
Если контекст не требует иного, термины содержать/включать, содержит/включает и содержащий/включающий используются на основе и четком понимании того, что они должны интерпретироваться включительно, а не исключительно, и что заявитель предполагает, что каждое из этих слов так истолковано при толковании данного патента, включая формулу изобретения, приведенную ниже.
В контексте данной заявке количество соединения относится к количеству этого соединения в форме его свободного основания.
Сокращения, перечисленные в табл. 1 ниже, имеют значения, указанные в этой таблице.
Таблица 1
| СОКРАЩЕНИЕ | ЗНАЧЕНИЕ |
| АВС | Активированная В-клетка |
| ABC DLBCL | Активированная В-клеточная диффузная В-крупноклеточная лимфома |
| АКТ | Протеинкиназа В |
| BCR | В-клеточный антигенный рецептор |
| ВКТ | Брутон Тирозинкиназа |
| CR | Полный ответ |
| DLBCL | Диффузная В-крупноклеточная лимфома |
| DLT | Дозолимитирующая токсичность |
- 5 045670
| DMSO/ДМСО | Диметил сульф оксид |
| DOR | Продолжительность ответа |
| FDA | Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США |
| GCB | Зародышевый центр В-клетки |
| GCB DLBCL | Диффузная В-крупноклеточная лимфома типа зародышевого центра В-клеток |
| MC | Метилцеллюлоза |
| МГ | Миллиграмм(ы) |
| мг/кг | Миллиграммы/килограмм |
| мкл | Микролитр |
| мкМ | Микромолярный |
| NHL (НХЛ) | Неходжкинская лимфома |
| нМ | Наномолярный |
| ORR (ЧОО) | Частота общего ответа (CR + PR), |
| OS (OB) | Общая выживаемость |
| PDX | Ксенотрансплантат от пациента |
| PFS (ВБП) | Выживаемость без прогрессирования |
| PK (ФК) | Ф ар макокинетика(и) |
| PTEN | Белок-гомолог фосфатазы и тензина |
| R/R (P/P) | Рецидив/рефрактерный |
| SCID (ТКИД) | Тяжелый комбинированный иммунодефицит |
| SDS | Додецилсульфат натрия |
| S6 | Рибосомный белок S6 |
| TGI | Подавление роста опухоли |
Для ясности в табл. 2 ниже приведены идентификатор соединения, химическое название и структура, которые взаимозаменяемо используются в данной заявке в отношении каждого обсуждаемого соединения.
Таблица 2
| ИДЕНТИФИКАТОР СОЕДИНЕНИЙ | НАЗВАВНИЕ | СТРУКТУРА |
| Соединение I | 4- { 8-Амино-3 - [(2 S)-1 -(бут-2иноил)пирролидин-2- ил] имид азо[ 1,5 -а] пиразин-1 -ил } - А-(пиридин-2-ил)бензамид (т.е. ACPI96, AZ 13829269 или акалабрутиниб) | ,9 nh2 Jl |
| Соединение II | (8)-4-амино-Х-( 1 -(4-хлорфенил)- 3 -гидроксипропил)-1 -(7Нпирроло[2,3 -<1]пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоксамид (т.е. AZD5363, AZ12952302 или капивасертиб) | OH ci-AvrVH! 0Э N H |
II. Терапевтические комбинации, способы лечения и применения.
Настоящее изобретение частично относится к терапевтическим комбинациям и соответствующим
- 6 045670 способам лечения В-клеточных злокачественных новообразований, включая неходжкинские лимфомы, такие как диффузная В-крупноклеточная лимфома. В частности, настоящее изобретение относится к способам лечения, включающим введение терапевтической комбинации акалабрутиниба или его фармацевтически приемлемой соли и капивасертиба или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом, в частности субъекту-человеку, нуждающемуся в этом, для лечения В-клеточного злокачественного новообразования.
Было обнаружено, что терапевтические комбинации акалабрутиниба или его фармацевтически приемлемой соли и капивасертиба или его фармацевтически приемлемой соли могут быть более эффективными, чем любой из этих средств по отдельности, при лечении В-клеточных злокачественных новообразований. В некоторых вариантах осуществления комбинации и способы лечения, обсуждаемые ниже, проявляют синергетические эффекты, которые могут приводить к большей эффективности, снижению побочного действия, использованию менее активного фармацевтического ингредиента для достижения заданного клинического результата или другим синергическим эффектам. Такие комбинации могут обеспечивать повышенную эффективность, например, способствуя гибели раковых клеток, подавляя рост рака (например, ингибируя увеличение объема опухоли) и/или увеличивая продолжительность ответа.
Как отражено в результатах исследований, описанных далее в примерах, комбинация капивасертиба и акалабрутиниба обладает более широкой и более высокой активностью в отношении диффузной В-крупноклеточной лимфомы, чем каждое из этих средств по отдельности. Акалабрутиниб продемонстрировал свою действенность в нескольких клеточных линиях диффузной В-крупноклеточной лимфомы, особенно в тех, которые относятся к подтипу активированных В-клеток (ABC). В отличие от него капивасертиб продемонстрировал свою действенность в нескольких клеточных линиях диффузной В-крупноклеточной лимфомы, особенно в тех, которые относятся к подтипу зародышевого центра В-клеток (GCB) с потерей PTEN. Однако комбинация капивасертиба и акалабрутиниба продемонстрировала более широкую и большую действенность, чем индивидуальная действенность каждого из них, например, в модели DLBCL с ксенотрансплантатом с использованием клеточной линии TMD8, которая представляет собой подтип активированных В-клеток (ABC), в котором не потеряна функция PTEN. Такая действенность комбинации не может быть объяснена простым суммированием действенностей капивасертиба и акалабрутиниба, взятых по отдельности. Хотя в данном описании в первую очередь обсуждаются комбинации акалабрутиниба и капивасертиба, терапевтические комбинации и способы лечения, включающие введение дополнительных терапевтических средств (тройные комбинации и т.д.) для дальнейшего улучшения лечения, также входят в объем настоящего раскрытия. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к терапевтическим комбинациям для одновременного, раздельного или последовательного введения, где комбинация содержит соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль; и соединение формулы II
ОН
- 7 045670 или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение формулы (I) также известно под международным непатентованным названием акалабрутиниб. Акалабрутиниб раскрыт в международной заявке WO 2013/010868 (пример 6), где также описан его синтез. Синтез акалабрутиниба дополнительно описан в международной заявке № РСТ/ЕР2О19/О72991, поданной 28 августа 2019 г. Международная заявка WO 2013/010868 и международная заявка № РСТ/ЕР2О19/О72991 ссылкой включены во всей своей полноте в данный документ. Соединение формулы (II) также известно под международным непатентованным названием капивасертиб. WO 2009/047563, который ссылкой полностью включен в данный документ, раскрывает капивасертиб (пример 9) и описывает синтез капивасертиба. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения В-клеточного злокачественного новообразования у субъекта, нуждающегося в этом, включающим введение субъекту первого количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и второе количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где первое количество и второе количество вместе составляют терапевтически эффективное количество.
В другом аспекте первое количество и второе количество вместе составляют синергетическое количество для лечения В-клеточного злокачественного новообразования.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающего. В одном аспекте субъектом является домашнее животное. В другом аспекте субъект представляет собой собаку, кошку или лошадь. В предпочтительном аспекте субъектом является человек.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб и/или капивасертиб вводят не в форме солей (т.е. в форме свободного основания). В других вариантах осуществления акалабрутиниб и/или капивасертиб вводят в форме их фармацевтически приемлемых солей. В других вариантах осуществления одно из акалабрутиниба и капивасертиба вводят не в форме соли, а другое из акалабрутиниба и капивасертиба вводят в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению комбинации, включающей
- 8 045670 соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль; и соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения В-клеточного злокачественного новообразования.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению комбинации, включающей соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль; и соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, в производстве лекарственного средства для лечения В-клеточного злокачественного новообразо
- 9 045670 вания.
В некоторых вариантах осуществления В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой агрессивную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой неходжкинскую лимфому.
В некоторых вариантах осуществления В-клеточное злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, зрелого В-клеточного острого лимфобластного лейкоза и диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
В некоторых вариантах осуществления В-клеточное злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из мантийноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомы; трансформированной диффузной В-крупноклеточной лимфомы; Т-клеточной/обогащенной гистиоцитами В-крупноклеточной лимфомы; первичной кожной диффузной В-крупноклеточной лимфомы; первичной кожной диффузной В-крупноклеточной лимфомы нижних конечностей; Эпштейн-Барр-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы; диффузной В-крупноклеточной лимфомы, связанной с хроническим воспалением; первичной средностеночной В-крупноклеточной лимфомы; внутрисосудистой В-крупноклеточной лимфомы; анапластической лимфомы киназо-положительной (ALK+) В-крупноклеточной лимфомы; и В-клеточной лимфомы с высокой степенью злокачественности с перестройками MYC и BCL2 или BCL6 и MYC. В некоторых вариантах осуществления В-клеточное злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомы; трансформированной диффузной В-крупноклеточной лимфомы; Т-клеточной/обогащенной гистиоцитами В-крупноклеточной лимфомы; первичной кожной диффузной В-крупноклеточной лимфомы; первичной кожной диффузной В-крупноклеточной лимфомы нижних конечностей; Эпштейн-Барр-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы; диффузной В-крупноклеточной лимфомы, связанной с хроническим воспалением; первичной средностеночной В-крупноклеточной лимфомы; внутрисосудистой В-крупноклеточной лимфомы; анапластической лимфомы киназо-положительной (ALK+) В-крупноклеточной лимфомы; и В-клеточной лимфомы с высокой степенью злокачественности с перестройками MYC и BCL2 или BCL6 и MYC.
В некоторых вариантах осуществления В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому. В одном аспекте диффузная В-крупноклеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомы и трансформированной диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
В некоторых вариантах осуществления диффузная В-крупноклеточная лимфома представляет собой первичную диффузную В-крупноклеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления диффузная В-крупноклеточная лимфома представляет собой рецидивирующую/рефрактерную диффузную В-крупноклеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления диффузная В-крупноклеточная лимфома представляет собой трансформированную диффузную В-крупноклеточную лимфому. В одном аспекте трансформированная диффузная В-крупноклеточная лимфома представляет собой синдром Рихтера.
В некоторых вариантах осуществления диффузная В-крупноклеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из подтипов диффузной В-крупноклеточной лимфомы с зародышевым центром и активированной В-клеточной диффузной В-крупноклеточной лимфомы. В одном аспекте диффузная Вкрупноклеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из рецидивирующей/рефрактерной Вклеточной диффузной В-крупноклеточной лимфомы с зародышевым центром и рецидивирующей/рефрактерной активированной В-клеточной диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
В некоторых вариантах осуществления диффузная В-крупноклеточная лимфома представляет собой активированную В-клеточную диффузную В-крупноклеточную лимфому. В одном аспекте диффузная Вкрупноклеточная лимфома представляет собой рецидивирующую/рефрактерную активированную Вкрупноклеточную диффузную В-клеточную лимфому.
Диагностику конкретного В-клеточного злокачественного новообразования, которым страдает субъект, можно выполнять в соответствии с общепринятой клинической практикой. См., например, руководство по классификации 2016 г., установленное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лимфоидных новообразований, или руководство по классификации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) для неходжкинской лимфомы.
В некоторых вариантах осуществления субъект-человек ранее получил по меньшей мере одну предшествующую химиоиммунотерапию для лечения В-клеточного злокачественного новообразования. В одном аспекте В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому. В другом аспекте предшествующая химиоиммунотерапия включает лечение ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (т.е. R-CHOP).
III. Комбинированные дозировки и режимы дозирования.
Количество акалабрутиниба и капивасертиба, вводимых субъекту, будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния болезни, скорости введения, характера соединений и
- 10 045670 усмотрения лечащего врача. В различных вариантах осуществления, описанных ниже и в данном описании, и если специально не указано иное, акалабрутиниб относится к свободному основанию акалабрутиниба или его фармацевтически приемлемой соли; капивасертиб относится к свободному основанию капивасертиба или его фармацевтически приемлемой соли; и количество акалабрутиниба или капивасертиба в каждой указанной дозе пересчитано на количество свободного основания акалабрутиниба или свободного основания капивасертиба соответственно.
Эффективное количество комбинации акалабрутиниба и капивасертиба можно вводить одновременно, раздельно или последовательно, а также в виде однократной или многократной дозы любым из общепринятых способов введения средств, обладающих аналогичной эффективностью, включая ректальный, трансбуккальный, интраназальный и трансдермальный пути, внутриартериальной инъекции, внутривенно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно или в виде ингаляций. В предпочтительных вариантах осуществления как акалабрутиниб, так и капивасертиб вводят субъектучеловеку перорально.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб и капивасертиб вводят субъекту одновременно.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб и капивасертиб вводят субъекту раздельно.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб и капивасертиб вводят субъекту последовательно.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят до введения капивасертиба в течение цикла дозирования. В одном аспекте акалабрутиниб вводят не менее чем за 2 ч, не менее чем за 4 ч, не менее чем за 6 ч, не менее чем за 8 ч, не менее чем за 12 ч, не менее чем за 16 ч, не менее чем за 24 ч или не менее чем за 48 ч до введения капивасертиба в течение цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб вводят не более чем за 2 ч, не более чем за 4 ч, не более чем за 6 ч, не более чем за 8 ч, не более чем за 12 ч, не более чем за 16 ч, не более чем за 24 ч или не более чем за 48 ч до введения капивасертиба в течение цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб вводят за 2-4 ч до; за 4-6 ч до; за 6-8 ч до; за 8-12 ч до; за 12-16 ч до; за 16-24 ч до; за 20-28 ч до; или за 24-48 ч до введения капивасертиба в течение цикла дозирования.
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят до введения акалабрутиниба в течение цикла дозирования. В одном аспекте капивасертиб вводят не менее чем за 2 ч, не менее чем за 4 ч, не менее чем за 6 ч, не менее чем за 8 ч, не менее чем за 12 ч, не менее чем за 16 ч, не менее чем за 24 ч или не менее чем за 48 ч до введения акалабрутиниба в течение цикла дозирования. В другом аспекте капивасертиб вводят не более чем за 2 ч, не более чем за 4 ч, не более чем за 6 ч, не более чем за 8 ч, не более чем за 12 ч, не более чем за 16 ч, не более чем за 24 ч или не более чем за 48 ч до введения акалабрутиниба в течение цикла дозирования. В другом аспекте капивасертиб вводят за 2-4 ч до; за 4-6 ч до; за 6-8 ч до; за 8-12 ч до; за 12-16 ч до; за 16-24 ч до; за 20-28 ч до; или за 24-48 ч до введения акалабрутиниба в течение цикла дозирования.
А. Дозировки акалабрутиниба и режимы дозирования.
Если акалабрутиниб вводят в комбинации с капивасертибом, то его суточная доза обычно составляет от примерно 50 мг до примерно 400 мг. В некоторых вариантах осуществления вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет от примерно 50 мг до примерно 350 мг. В одном аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет от примерно 50 мг до примерно 300 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет от примерно 50 мг до примерно 250 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет от примерно 100 мг до примерно 200 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет от примерно 175 мг до примерно 225 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет примерно 100 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет примерно 200 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза акалабрутиниба составляет примерно 400 мг.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят субъекту один раз в день (QD). В одном аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 50 мг до примерно 400 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 50 мг до примерно 350 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 50 мг до примерно 300 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 50 мг до примерно 250 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 100 мг до примерно 200 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 175 мг до примерно 225 мг один раз в день. В другом аспекте доза вводимого акалабрутиниба составляет примерно 100 мг один раз в день. В другом аспекте доза вводимого акалабрутиниба составляет примерно 200 мг один раз в день. В другом аспекте первоначально вводимая доза акалабрутиниба составляет примерно 200 мг один раз в день, и последующее дози- 11 045670 рование акалабрутиниба в течение цикла дозирования снижают до дозы, которая составляет примерно
100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят субъекту два раза в день (BID). В одном аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 25 мг до примерно 200 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 25 мг до примерно 150 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 50 мг до примерно 125 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 90 мг до примерно 110 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза акалабрутиниба составляет от примерно 95 мг до примерно 105 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день. В другом аспекте первоначально вводимая доза акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день и последующее дозирование акалабрутиниба в течение цикла дозирования снижают до дозы, которая составляет примерно 100 мг один раз в день. В другом аспекте доза вводимого акалабрутиниба составляет примерно 200 мг два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят по схеме непрерывного введения. Схема непрерывного введения не предусматривает перерывов в течение цикла дозирования. Например, при семидневном цикле дозирования непрерывно дозируемый акалабрутиниб вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый, шестой и седьмой дни. Затем цикл дозирования повторяют требуемое число раз. В одном аспекте, например, акалабрутиниб вводят в течение более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 или 56 дней. В одном аспекте цикл дозирования продолжается 28 дней. Введение акалабрутиниба и повторение цикла дозирования можно продолжать до тех пор, пока субъект это может переносить, и это приносит пользу субъекту.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят субъекту по схеме дробного дозирования. В отличие от графика непрерывного дозирования, схема дробного дозирования может включать перерывы в дозировании. Например, в семидневном цикле с дробным введением акалабрутиниб можно вводить в первый и второй дни, но не вводят в третий, четвертый, пятый, шестой или седьмой дни. Затем цикл дозирования повторяют. Эту иллюстрацию можно назвать схемой 2 дня дозирования/5 дней перерыва, когда акалабрутиниб вводят в течение двух дней с последующим пятидневным перерывом. Точно так же в семидневном цикле с дробным введением акалабрутиниб можно вводить в первый, второй, третий и четвертый дни, но не в пятый, шестой или седьмой дни. Затем цикл дозирования повторяют. Эту иллюстрацию можно назвать схемой 4 дня дозирования/3 дня перерыва, когда акалабрутиниб вводят в течение четырех дней с последующим трехдневным перерывом.
В. Дозировки капивасертиба и режимы дозирования.
Если капивасертиб вводят субъекту в комбинации с акалабрутинибом, то его суточная доза обычно составляет от примерно 100 мг до примерно 1600 мг. В некоторых вариантах осуществления вводимая суточная доза капивасертиба составляет от примерно 150 мг до примерно 1500 мг. В одном аспекте вводимая суточная доза капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 1400 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза капивасертиба составляет от примерно 300 мг до примерно 1300 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза капивасертиба составляет от примерно 400 мг до примерно 1200 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза капивасертиба составляет от примерно 500 мг до примерно 1100 мг. В другом аспекте вводимая суточная доза капивасертиба составляет от примерно 600 мг до примерно 1000 мг.
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят субъекту один раз в день (QD). В одном аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 100 мг до примерно 1000 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 150 мг до примерно 900 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 850 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 250 мг до примерно 800 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 300 мг до примерно 750 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 350 мг до примерно 700 мг один раз в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 400 мг до примерно 650 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят субъекту два раза в день (BID). В одном аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 50 мг до примерно 900 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 100 мг до примерно 875 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 850 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 250 мг до примерно 825 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 150 мг до примерно 250 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 250 мг до примерно 350 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 350 мг до примерно 450 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 450 мг до примерно 550 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 550 мг до примерно 650 мг два раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 650 мг до примерно 750 мг два
- 12 045670 раза в день. В другом аспекте вводимая доза капивасертиба составляет от примерно 750 мг до примерно 850 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 160 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 200 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 240 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 280 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 320 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 360 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 400 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 440 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 480 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 520 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 560 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 600 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 640 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 680 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 720 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 760 мг два раза в день. В другом аспекте доза вводимого капивасертиба составляет примерно 800 мг два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения. В одном аспекте, например, капивасертиб вводят в течение более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 или 56 дней. В другом аспекте цикл дозирования продолжается 28 дней. Введение капивасертиба и повторение цикла дозирования можно продолжать до тех пор, пока субъект его может переносить, и это приносит пользу субъекту.
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят один раз в день (QD) по схеме непрерывного введения. В одном аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 100 мг до примерно 900 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 150 мг до примерно 875 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 175 мг до примерно 850 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 200 мг до примерно 825 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 225 мг до примерно 800 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 250 мг до примерно 750 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 275 мг до примерно 700 мг.
В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 300 мг до примерно 650 мг.
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят два раза в день (BID) по схеме непрерывного введения. В одном аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 100 мг до примерно 800 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 150 мг до примерно 750 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 200 мг до примерно 700 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 225 мг до примерно 650 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 250 мг до примерно 650 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 300 мг до примерно 600 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 200 мг до примерно 300 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 300 мг до примерно 400 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 400 мг до примерно 500 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 500 мг до примерно 600 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 600 мг до примерно 700 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе от примерно 700 мг до примерно 800 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 160 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 200 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 240 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 280 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 320 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 360 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 400 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 440 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 480 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб
- 13 045670 вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 520 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 580 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 600 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 640 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 680 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 720 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 760 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме непрерывного введения в дозе примерно 800 мг два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят субъекту по схеме дробного дозирования. Введение капивасертиба по схеме дробного дозирования может, например, иметь более высокую эффективность и/или улучшенную переносимость, чем при непрерывном режиме дозирования. В одном аспекте капивасертиб вводят с перерывами по схеме 1 день введения/6 дней перерыва (т.е. капивасертиб вводят в течение одного дня с последующим шестидневным перерывом). В другом аспекте капивасертиб вводят с перерывами по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва (т.е. капивасертиб вводят в течение двух дней с последующим пятидневным перерывом). В другом аспекте капивасертиб вводят с перерывами по схеме 3 дня введения/4 дня перерыва (т.е. капивасертиб вводят в течение трех дней с последующим четырехдневным перерывом). В другом аспекте капивасертиб вводят с перерывами по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва (т.е. капивасертиб вводят в течение четыре х дней с последующим трехдневным перерывом). В другом аспекте капивасертиб вводят с перерывами по схеме 5 дней введения/2 дня перерыва (т.е. капивасертиб вводят в течение пяти дней с последующим двухдневным перерывом). В другом аспекте капивасертиб вводят с перерывами по схеме 6 дней введения/1 день перерыва (т.е. капивасертиб вводят в течение шести дней с последующим однодневным перерывом).
Затем цикл дозирования таких вариантов осуществления повторяют до тех пор, пока субъект это может переносить, и это приносит пользу субъекту. В некоторых вариантах осуществления цикл дозирования продолжается 7 дней. В одном аспекте цикл дозирования продолжается 14 дней. В другом аспекте цикл дозирования продолжается 21 день. В другом аспекте цикл дозирования продолжается 28 дней. В другом аспекте цикл дозирования продолжается два месяца. В другом аспекте цикл дозирования продолжается шесть месяцев. В другом аспекте цикл дозирования продолжается один год.
В некоторых вариантах осуществления цикл дозирования продолжается 28 дней, но капивасертиб не вводят субъекту одновременно с акалабрутинибом в течение четвертой недели цикла дозирования (т.е. в течение последней недели цикла дозирования предусмотрен перерыв в приеме капивасертиба).
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят один раз в день (QD) по схеме дробного введения. В одном аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме дробного введения в дозе от примерно 100 мг до примерно 900 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме дробного введения в дозе от примерно 150 мг до примерно 850 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме дробного введения в дозе от примерно 175 мг до примерно 800 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме дробного введения в дозе от примерно 200 мг до примерно 750 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме дробного введения в дозе от примерно 225 мг до примерно 725 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме дробного введения в дозе от примерно 250 мг до примерно 700 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме дробного введения в дозе от примерно 275 мг до примерно 675 мг. В другом аспекте капивасертиб вводят один раз в день по схеме дробного введения в дозе от примерно 300 мг до примерно 650 мг.
В некоторых вариантах осуществления капивасертиб вводят два раза в день (BID) по схеме дробного введения. В одном аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 100 мг до примерно 800 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 150 мг до примерно 750 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 200 мг до примерно 700 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 225 мг до примерно 675 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 250 мг до примерно 650 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 300 мг до примерно 625 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 200 мг до примерно 300 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 300 мг до примерно 400 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 400 мг до примерно 500 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 500 мг до примерно 600 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 600 мг до примерно 700 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе от примерно 700 мг до примерно 800 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 160 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дроб
- 14 045670 ного введения в дозе примерно 200 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 240 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 280 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 320 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 360 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 400 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 440 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 480 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 520 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 580 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 600 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 640 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 680 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 720 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 760 мг два раза в день. В другом аспекте капивасертиб вводят по схеме дробного введения в дозе примерно 800 мг два раза в день.
С. Иллюстративные примеры.
В некоторых вариантах осуществления оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб - вводят непрерывно в ходе цикла дозирования. В одном аспекте оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб вводят непрерывно в ходе цикла дозирования. В другом аспекте оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб - вводят перорально непрерывно в ходе цикла дозирования, и принимаемое количество акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день. В другом аспекте оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб - вводят перорально непрерывно в ходе цикла дозирования, и принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день. В другом аспекте оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб - перорально вводят непрерывно в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, и это принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до дозы примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно в ходе цикла дозирования. В одном аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно в ходе цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно в ходе цикла дозирования, и принимаемое количество акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно в ходе цикла дозирования, и принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, и это принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до дозы примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно по схеме 1 день введения/6 дней перерыва в ходе цикла дозирования. В одном аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 1 день введения/6 дней перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет примерно 100 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 1 день введения/6 дней перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 1 день введения/6 дней перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, и это принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до дозы примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования. В одном аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет примерно 100 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первона- 15 045670 чально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, и это принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до дозы примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно по схеме 3 дня введения/4 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В одном аспекте количество акалабрутиниба, перорально вводимое по непрерывной схеме, составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 3 дня введения/4 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет 100 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 3 дня введения/4 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 3 дня введения/4 дня перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, и это принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до дозы примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В одном аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет 100 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, и это принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до дозы примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно по схеме 5 дней введения/2 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В одном аспекте количество акалабрутиниба, перорально вводимое по непрерывной схеме, составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 5 дней введения/2 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте количество акалабрутиниба, перорально вводимое по непрерывной схеме, составляет 100 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 5 дней введения/2 дня перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 5 дней введения/2 дня перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, и это принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до дозы примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно по схеме 6 дней введения/1 день перерыва в ходе цикла дозирования. В одном аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 6 дней введения/1 день перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте количество акалабрутиниба, вводимого перорально по непрерывной схеме, составляет примерно 100 мг два раза в день, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 6 дней введения/1 день перерыва в ходе цикла дозирования. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 6 дней введения/1 день перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно мг два раза в день, и это принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до дозы примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб - перорально вводят непрерывно в ходе цикла дозирования, и принимаемое ежедневно количество акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг, а принимаемое ежедневно количество капивасертиба составляет от примерно 100 мг до примерно 1600 мг. В одном аспекте оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб - перорально вводят непрерывно в ходе цикла дозирования, и принимаемое ежедневно количество акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг, а принимаемое ежедневно количество капивасертиба составляет от примерно 100 мг до примерно 900 мг. В другом аспекте оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб - перорально вводят непрерывно в ходе цикла дозирования, и принимаемое ежедневно количество акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а принимаемое ежедневно количество капивасертиба составляет от примерно 150 мг до примерно 850 мг дважды в день. В другом аспекте оба препарата: акалабрутиниб и капивасертиб - вводят перорально непрерывно в ходе цикла дозирования, и принимаемое ежедневно количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое ежедневно количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 800 мг два раза в день. В другом аспекте оба препарата: ака- 16 045670 лабрутиниб и капивасертиб - перорально вводят непрерывно в цикле дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 800 мг два раза в день, а принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в течение цикла дозирования до примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое ежедневно, составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 100 мг до примерно 1600 мг в каждый день приема. В одном аспекте акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемого один раз в день, составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг, а количество капивасертиба, принимаемого один раз в день, составляет от примерно 100 мг до примерно 900 мг в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 150 мг до примерно 850 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг дважды в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 800 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 800 мг два раза в день в каждый день приема, а принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в течение цикла дозирования до примерно 100 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое ежедневно, составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 100 мг до примерно 1600 мг в каждый день приема. В одном аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемого один раз в день, составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг, а количество капивасертиба, принимаемое один раз в день, составляет от примерно 100 мг до примерно 900 мг в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 150 мг до примерно 850 мг два раза в день в каждый день приема.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 800 мг два раза в день в каждый день приема. В одном аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно в цикле дозирования, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое первоначально в начале цикла дозирования, составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 800 мг два раза в день в каждый день приема, и принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до примерно 100 мг один раз в день. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 250 мг до примерно 350 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 350 мг до примерно 450 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 450 мг до примерно 550 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 550 мг до примерно 650 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а
- 17 045670 капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 650 мг до примерно 750 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 750 мг до примерно 850 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 320 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 400 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 480 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 560 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 640 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 2 дня введения/5 дней перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 800 мг два раза в день в каждый день приема.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб вводят непрерывно, а капивасертиб вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемое ежедневно, составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 100 мг до примерно 1600 мг в каждый день приема. В одном аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, количество акалабрутиниба, принимаемого один раз в день, составляет от примерно 75 мг до примерно 225 мг, а количество капивасертиба, принимаемое один раз в день, составляет от примерно 100 мг до примерно 900 мг в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет от примерно 75 мг до примерно 125 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 150 мг до примерно 850 мг два раза в день в каждый день приема.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг дважды в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 800 мг два раза в день в каждый день приема. В одном аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно в цикле дозирования, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 750 мг два раза в день в каждый день приема, и принимаемое количество акалабрутиниба впоследствии уменьшают в ходе цикла дозирования до примерно 100 мг один раз в день. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 200 мг до примерно 700 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 250 мг до примерно 350 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 350 мг до примерно 450 мг два раза в день в каждый день приема. В дру
- 18 045670 гом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 450 мг до примерно 550 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 550 мг до примерно 650 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет от примерно 650 мг до примерно 750 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 200 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 280 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 320 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 360 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 400 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 480 мг два раза в день в каждый день приема. В другом аспекте акалабрутиниб перорально вводят непрерывно, а капивасертиб перорально вводят дробно по схеме 4 дня введения/3 дня перерыва в ходе цикла дозирования, принимаемое количество акалабрутиниба составляет примерно 100 мг два раза в день, а принимаемое количество капивасертиба составляет примерно 640 мг два раза в день в каждый день приема.
IV. Фармацевтические составы.
Настоящее изобретение также частично относится к фармацевтическим составам, содержащим акалабрутиниб, капивасертиб и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль;
- 19 045670 соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте комбинация содержит акалабрутиниб и капивасертиб в форме их свободных оснований. В другом аспекте комбинация включает акалабрутиниб и капивасертиб в форме их фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте комбинация включает одно из акалабрутиниба и капивасертиба в форме свободного основания и другое из акалабрутиниба и капивасертиба в форме фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтические составы обычно готовят так, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество комбинаций, описанных в данном описании. Фармацевтические составы также могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих, носителей, разбавителей и/или наполнителей. И акалабрутиниб, и капивасертиб в качестве активных ингредиентов можно объединять в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками составления фармацевтических составов. Носитель может принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы подходят для перорального введения. Фармацевтические составы, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, жидкости или аэрозольные спреи, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активных ингредиентов. В одном аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой таблетку. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой капсулу. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой жидкий фармацевтический состав, пригодный для перорального приема.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг; капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг; капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг; капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 100 мг до примерно 900 мг; и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг; капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 200 мг до примерно 800 мг; и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг; капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 300 мг до примерно 700 мг; и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг; капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 100 мг до примерно 900 мг; и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг; капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 200 мг до примерно 800 мг; и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг; капивасертиб или его фармацевтически
- 20 045670 приемлемую соль в количестве от примерно 300 мг до примерно 700 мг; и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические составы, описанные выше, предпочтительно предназначены для лечения В-клеточных злокачественных новообразований, описанных в данном описании. Например, в одном аспекте В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой неходжкинскую лимфому. В другом аспекте В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому. В другом аспекте В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой активированную В-клеточную (ABC) диффузную В-крупноклеточную лимфому.
V. Наборы.
Настоящее изобретение также частично относится к наборам, содержащим акалабрутиниб и капивасертиб. Наборы включают акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль и капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль по отдельности или в комбинации в подходящей упаковке. Наборы предназначены для совместного введения акалабрутиниба или его фармацевтически приемлемой соли и капивасертиба или его фармацевтически приемлемой соли одновременно, раздельно или последовательно. Наборы необязательно содержат письменный материал, который может включать инструкции по применению, обсуждение клинических исследований и список побочных действий. Такие наборы также могут включать информацию, такую как ссылки на научную литературу, материалы инструкции по медицинскому применению препарата, результаты клинических испытаний и/или их резюме и т. д., которые указывают или определяют виды активности и/или преимущества композиции и/или описывают предоставление доз, введение, побочные эффекты, взаимодействия с лекарственными средствами или другую информацию, полезную для медицинского работника. Такая информация может основываться на результатах различных исследований, например исследований с применением экспериментальных животных, в том числе in vivo модели, и исследований на основе клинических испытаний с участием людей.
В некоторых вариантах осуществления набор включает первый фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель; второй фармацевтический состав, содержащий соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы. В одном аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы. В другом аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, и первый фармацевтический состав содержит акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от
- 21 045670 примерно 75 мг до примерно 125 мг. В другом аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, и первый фармацевтический состав содержит акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг.
В некоторых вариантах осуществления первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, и второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 100 мг до примерно 900 мг. В одном аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, и второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 200 мг до примерно 800 мг. В другом аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, и второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 300 мг до примерно 700 мг.
В некоторых вариантах осуществления первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, первый фармацевтический состав содержит акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг, а второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 100 мг до примерно 900 мг. В одном аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, первый фармацевтический состав содержит акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг, а второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 200 мг до примерно 800 мг. В другом аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, первый фармацевтический состав содержит акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг, а второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 300 мг до примерно 700 мг.
В некоторых вариантах осуществления первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, первый фармацевтический состав содержит акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг, а второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 100 мг до примерно 900 мг. В одном аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, первый фармацевтический состав содержит акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг, а второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 200 мг до примерно 800 мг. В другом аспекте первый фармацевтический состав и второй фармацевтический состав представляют собой стандартные лекарственные формы для перорального применения, первый фармацевтический состав содержит акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг, а второй фармацевтический состав содержит капивасертиб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 300 мг до примерно 700 мг.
В некоторых вариантах осуществления акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемая соль и капивасертиб или его фармацевтически приемлемая соль предоставлены в наборе в виде единого состава в контейнере. Таким образом, в одном аспекте набор содержит фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль; и
- 22 045670 соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой пероральную стандартную лекарственную форму. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму для перорального применения, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг. В другом аспекте фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму для перорального применения, содержащую акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 100 мг.
В некоторых вариантах осуществления наборы могут дополнительно содержать другой активный фармацевтический ингредиент. В одном аспекте акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемая соль и капивасертиб или его фармацевтически приемлемая соль и другой активный фармацевтический ингредиент предоставлены в наборе в виде отдельных составов в отдельных контейнерах. В другом аспекте акалабрутиниб или его фармацевтически приемлемая соль, капивасертиб или его фармацевтически приемлемая соль и упомянутое средство предоставлены в наборе в виде единого состава в контейнере. Подходящая упаковка и дополнительные предметы для использования (например, мерный стаканчик для жидких препаратов, обертка из фольги для сведения к минимуму контакта с воздухом и т.п.) известны в данной области техники и могут быть включены в набор. Наборы могут быть предоставлены, проданы и/или рекомендованы медицинским работникам, в том числе врачам, медсестрам, фармацевтам, должностным лицам в сфере фармакологии и т.п. Также в выбранных вариантах осуществления наборы могут быть проданы непосредственно потребителю.
В некоторых вариантах осуществления наборы могут дополнительно содержать фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона или их комбинаций. Набор предназначен для совместного введения акалабрутиниба, капивасертиба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и/или преднизолона одновременно или по отдельности.
Наборы, описанные выше, предпочтительно предназначены для лечения В-клеточных злокачественных новообразований, описанных в данном описании. Например, в одном аспекте В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой неходжкинскую лимфому. В другом аспекте В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому. В другом аспекте В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой активированную В-клеточную (ABC) диффузную В-крупноклеточную лимфому.
VI. Примеры.
Пример 1. Фармакологическое исследование in vitro на клеточных линиях диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
Исследование на группе клеточных линий диффузной В-крупноклеточной лимфомы было проведено с целью определить, может ли комбинация акалабрутиниба и капивасертиба быть полезной с точки зрения усиления подавления пролиферации и потери жизнеспособности клеток, на что указывали бы показатели синергии по Loewe и HSA. Кроме того, в исследовании дополнительно изучали механизм действия комбинации акалабрутиниба и капивасертиба с использованием анализа вестерн-блот.
Анализы жизнеспособности клеток.
Для анализа жизнеспособности клеток клетки высевали в 384-луночные планшеты и обрабатывали 0,1% ДМСО в качестве контроля, или используя возрастающие концентрации акалабрутиниба, капивасертиба, или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба в течение 72 ч. Жизнеспособность клеток измеряли, используя реагент Cell Titer Glo, а показания снимали с помощью считывающего устройства Тесап для планшетов со временем интегрирования 100 мс. Анализ данных проводили, используя программное обеспечение GeneData версии 15. Уровень подавления роста менее 1 мкМ (GI50<1 мкМ) указывает на чувствительность к препарату.
При обработке клеток только капивасертибом подавлялся рост подмножества клеточных линий GCB DLBCL, но влияние на рост подмножества клеточных линий ABC DLBCL было минимальным
- 23 045670 (см. табл. ЕХ-1А ниже). При обработке клеток только акалабрутинибом подавлялся рост подмножества клеточных линий ABC DLBCL, но влияние на рост подмножества протестированных клеточных линий
GCB DLBCL было минимальным (см. табл. ЕХ-1А ниже).
Таблица ЕХ-1А
| КЛЕТОЧН ля линия | ПРИЗНАКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ | ПОДТИП ЗАБОЛЕВАНИ Я | КАПИВАСЕРТИ Б GEo (mkM) | АКАЛАБРУТИНИ Б GEo (mkM) |
| TMD8 | DLBCL | ABC | >3 | 0,025 |
| OCI-LY10 | DLBCL | ABC | >3 | 0,022 |
| U2932 | DLBCL | ABC | >3 | >3 |
| HLY1 | DLBCL | ABC | >3 | >3 |
| OCI-LY3 | DLBCL | ABC | >3 | >3 |
| WILL1 | DLBCL | Int | >3 | >3 |
| WSU-DLCL2 | DLBCL | GCB | 0,06 | >3 |
| SuDHL4 | DLBCL | GCB | 0,71 | >3 |
| Karpas-422 | DLBCL | GCB | 0,20 | >3 |
| OCI-LY19 | DLBCL | GCB | >3 | >3 |
| SuDHL6 | DLBCL | GCB | 0,36 | >3 |
Однако при обработке клеток комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба наблюдали усиленное подавление роста клеток и потерю жизнеспособности клеток в двух клеточных линиях ABC DLBCL TMD8 и OCI-LY10, на что указывают показатели синергии по Loewe и HSA, данные о которых приведены в табл. ЕХ-1В и ЕХ-1С соответственно. Показатель синергии больше 3 (>3) указывает на потенциальную пользу от использования комбинации в каждой синергической модели. См., например, J. Foucquier et al., Analysis of drug combinations: current methodological landscape, Pharmacol. Res. Perspect, 3(3) (June 2015); C.J. Lehar et al., Chemical combination effects predict connectivity in biological systems, Mol. Syst. Biol., 3:80 (2007); и Keith et al., Multicomponent therapeutics for networked systems, Nat. Rev. Drug. Discov., 4, 71-78 (2005).
Таблица EX-1B
Оценки синергии комбинации по LOEWE
| КЛЕТОЧНАЯ | ПРИЗНАКИ | ПОДТИП | АКАЛАБРУТИНИБ + |
| ЛИНИЯ | ЗАБОЛЕВАНИЯ | ЗАБОЛЕВАНИЯ | КАПИВАСЕРТИБ |
| TMD8 | DLBCL | ABC | 4,5 |
| OCLLY10 | DLBCL | ABC | 3,28 |
| U2932 | DLBCL | ABC | 1,04 |
| HLY1 | DLBCL | ABC | 0 |
| OCLLY3 | DLBCL | ABC | -0,0453 |
| WILLI | DLBCL | Int | 0,10 |
| WSU-DLCL2 | DLBCL | GCB | -3,41 |
| SuDHL4 | DLBCL | GCB | -1,10 |
| Karpas-422 | DLBCL | GCB | 0,15 |
| OCLLY19 | DLBCL | GCB | 0,26 |
| SuDHL6 | DLBCL | GCB | 0,20 |
- 24 045670
Таблица ЕХ-1С
Показатели синергии HSA для комбинации____________
| КЛЕТОЧНАЯ ЛИНИЯ | ПРИЗНАКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ | ПОДТИП ЗАБОЛЕВАНИЯ | АКАЛАБРУТИНИБ + КАПИВАСЕРТИБ |
| TMD8 | DLBCL | ABC | 9,344 |
| OCI-LY10 | DLBCL | ABC | 3,28 |
| U2932 | DLBCL | ABC | 1,42 |
| HLY1 | DLBCL | ABC | -0,17 |
| OCI-LY3 | DLBCL | ABC | н/о |
| WILL1 | DLBCL | Int | 0,10 |
| SuDHL4 | DLBCL | GCB | 0,26 |
| Karpas-422 | DLBCL | GCB | 0,15 |
| OCI-LY19 | DLBCL | GCB | 0,26 |
| SuDHL6 | DLBCL | GCB | 0,51 |
На фиг. 1 показаны теплокарты комбинированного сигнала (% подавления сигнала роста) для клеток TMD8 и клеток OCI-LY10 после обработки комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба в течение 72 ч.
Исследование показало, что акалабрутиниб в комбинации с капивасертибом продемонстрировал преимущества комбинации и привел к усиленной потере жизнеспособности клеток в подгруппе клеточных линий ABC DLBCL человека по сравнению с этими средствами, использованными по отдельности.
Анализ вестерн-блот.
Для анализа вестерн-блот клетки высевали в 6-луночные планшеты и обрабатывали 0,1% ДМСО, 1 мкМ капивасертиба, 100 нМ акалабрутиниба или комбинацией 1 мкМ капивасертиба и 100 нМ акалабрутиниба в течение двух или 24 ч. Затем клетки лизировали в буфере для лизиса на основе SDS, центрифугировали и оценивали концентрации белка. Образцы загружали на гели Bis-Tris Novex, переносили на нитроцеллюлозные мембраны и исследовали на интересующие фосфопротеины.
На фиг. 2 представлены вестерн-блоты для клеток TMD8 и клеток OCI-LY10 после обработки носителем, акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба в течение 2 или 24 ч. При обработке клеток TMD8 и OCI-LY10 с использованием 1 мкМ капивасертиба наблюдали увеличение фосфорилирования AKTS473 и снижение фосфорилирования расположенных далее субстратов PRAS40, GSK33, FOXO и S6. Обработкой клеток 100 нМ акалабрутинибом индуцировали снижение фосфорилирования BTK, а также ингибировали передачу сигналов AKT, о чем свидетельствует снижение фосфорилирования AKTS473. Обработка клеток комбинацией капивасертиба и акалабрутиниба приводила к снижению индуцирования фосфорилирования AKTS473 и усилению подавлениня фосфорилирования S6. Кроме того, комбинация приводила к индуцированию расщепленной каспазы 3 через 24 ч, что свидетельствует об усилении апоптоза в этих клеточных линиях.
В этом исследовании механизма действия в клетках TMD8 и OCI-LY10 комбинация акалабрутиниба и капивасертиба приводила к подавлению передачи сигналов AKT и BTK, а также к дальнейшей активации каспазы.
Пример 2. Эффективность модели с ксенотрансплантатом in vivo.
А. Эффективность в модели ABC-DLBCL с ксенотрансплантатом TMD8 человека in vivo.
Было проведено исследование для оценки эффективности монотерапии и комбинированных ответов акалабрутиниба и капивасертиба in vivo в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом TMD8 человека. В частности, мышей SCID с ксенотрансплантатами опухолей, полученных из клеточной линии TMD8 диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) с активированными В-клетками человека (ABC), обследовали после монотерапии акалабрутинибом, монотерапии капивасертибом или комбинированной терапии.
Опухолевые клетки ABC-DLBCL TMD8 человека (5х106/мышь) имплантировали подкожно самкам мышей СВ. 17 SCID. Мышей рандомизировали в группы по пять животных в зависимости от эффективности, определяемой по объему опухоли, и обрабатывали либо носителем (0,5% МС/0,1% Tween-80), 130 мг/кг капивасертиба, 20 мг/кг акалабрутиниба, либо комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба. Капивасертиб готовили в смеси 10% ДМСО/25% клептозы, рН 5, а акалабрутиниб готовили в смеси 0,5% МС/0,1% Tween-80. Через десять дней после имплантации опухолевых клеток все средства вводили перорально в соответствии со схемами, приведенными в табл. ЕХ-2А ниже. Длину и ширину опухоли измеряли штангенциркулем, а объем опухоли рассчитывали по формуле (длинахширина2)хп/6. Фармакокинетику акалабрутиниба и капивасертиба в плазме оценивали на 20-й день исследования эффективно
- 25 045670 сти из микрообразцов (20 мкл) крови, взятых из хвостовой вены живых животных.
Через двадцать четыре дня результатом монотерапии капивасертибом было 0% подавления роста опухоли (tumor growth inhibition - TGI), результатом монотерапии акалабрутинибом было 81%-ное подавление роста опухоли (TGI), а результатом комбинированной терапии обоими средствами была 98%-ная регрессия опухоли. Все виды обработок в течение периода дозирования переносились с максимальной потерей массы тела 6% в течение 24-дневного исследования. В ходе исследования равновесные несвязанные концентрации акалабрутиниба и капивасертиба в плазме крови измеряли у трех мышей в группах, получавших одно средство, и в группах, получавших комбинацию средств, через 1, 2, 4 и 8 ч. Уровни лекарственного воздействия акалабрутиниба и капивасертиба были сходными после перорального приема акалабрутиниба и капивасертиба по отдельности или в комбинации. Все результаты сведены в табл. ЕХ-2А ниже.
Таблица ЕХ-2А
| ТЕРАПИЯ/ОБ РАБОТКА | ДОЗА (мг/кг) | СХЕМА | TGI | РЕГРЕССИЯ | Рзначение | МАХ СР. ПОТЕРЯ ВЕСА ТЕЛА |
| Среданоситель* | 0 | ВШ 10/14 (непрерывно) х 24 | н/о** | н/о | н/о | 0% |
| Капивасертиб | 130 | ВШ 10/14 4 дня введения/3 дня перерыв х 24 | 0% | н/о | 0,2904 | 2% |
| Акалабрутиниб | 20 | ВШ 10/14 (непрерывно) х 24 | 81% | н/о | 0,003 | 5% |
| Капивасертиб + Акалабрутиниб | 130 + 20 | ВШ 10/14 4 дня введения/3 дня перерыв х 24; ВШ 5 дней введения/2 дня перерыв х 24 | 100% | 98% | <0,0001 | 6% |
* Только n=4 мыши в группе с носителем на 34-й день.
** н/о=не определяли.
На фиг. 3 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба на объем опухоли. На фиг. 4 показано воздействие препарата в стабильном состоянии после обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба. На фиг. 5 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба на вес тела.
Результатом пероральной терапии комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба было заметное повышение противоопухолевой действенности, что привело к полной регрессии (98%) в модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом TMD8 человека по сравнению с терапией одним средством. Все виды терапии хорошо переносились мышами с максимальной потерей массы тела 6%, наблюдаемой в группе комбинированной терапии. Исследование фармакокинетически выявили сопоставимые уровни воздействия препарата в группах монотерапии и комбинированной терапии акалабрутинибом и капивасертибом.
В. Эффективность в модели ABC-DLBCL с ксенотрансплантатом OCI-Ly10 человека in vivo.
Было проведено исследование для оценки эффективности монотерапии и комбинированных ответов акалабрутиниба и капивасертиба in vivo в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом OCI-Ly10 человека. В частности, мышей SCID с ксенотрансплантатами опухолей, полученных из клеточной линии OCI-Ly10 диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) с активированными В-клетками человека (ABC), обследовали после монотерапии акалабрутинибом, монотерапии капивасертибом или комбинированной терапии.
Опухолевые клетки ABC-DLBCL OCI-Ly10 человека (5х106/мышь) имплантировали подкожно самкам мышей СВ. 17 SCID. Мышей рандомизировали в группы по пять животных в зависимости от эффективности, определяемой по объему опухоли, и обрабатывали либо носителем (0,5% МС/0,1% Tween-80), 130 мг/кг капивасертиба, 20 мг/кг акалабрутиниба, либо комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба.
- 26 045670
Капивасертиб готовили в смеси 10% ДМСО/25% клептозы, рН 5, а акалабрутиниб готовили в смеси 0,5%
МС/0,1% Tween-80. Через девятнадцать дней после имплантации опухолевых клеток все средства вводили перорально в соответствии со схемами, приведенными в табл. ЕХ-2В ниже. Длину и ширину опухоли измеряли штангенциркулем, а объем опухоли рассчитывали по формуле (длинах ширина2) χπ/6.
Через двадцать пять дней результатом монотерапии капивасертибом было 0% подавления роста опухоли (tumor growth inhibition - TGI), результатом монотерапии акалабрутинибом было 74%-ное подавление роста опухоли (TGI), а результатом комбинированной терапии обоими средствами была 78%-ная регрессия опухоли. Все виды обработок в течение периода дозирования переносились с максимальной потерей массы тела 7% в течение 25-дневного исследования. Все результаты сведены в табл. ЕХ-2В ниже.
Таблица ЕХ-2В
| ТЕРАПИЯ/ОБ РАБОТКА | ДОЗА (мг/кг) | СХЕМА | TGI | РЕГРЕССИЯ | Рзначение | МАХ СР. ПОТЕРЯ ВЕСА ТЕЛА |
| Среданоситель* | 0 | ВШ 10/14 (непрерывно) х 25 | н/о* | н/о | н/о | 0% |
| Капивасертиб | 130 | ВШ 10/14 4 дней введения/3 дня перерыв х 25 | 0% | н/о | 0,2766 | 3% |
| Акалабрутиниб | 20 | ВШ 10/14 (непрерывно) х 25 | 74% | н/о | < 0,0001 | 2% |
| Капивасертиб + Акалабрутиниб | 130 + 20 | ВШ 10/14 4 дня введения/3 дня перерыв х 25; ВШ 5 дней введения/2 дня перерыв х 25 | 100% | 78% | 0,0005 | 7% |
* н/о=не определяли.
На фиг. 6 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба на объем опухоли. На фиг. 7 показано влияние обработки акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба на вес тела в ходе 25-дневного периода дозирования.
Результатом пероральной терапии комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба было заметное повышение противоопухолевой действенности, что привело к полной регрессии (78%) в модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом OCI-Ly10 человека по сравнению с терапией одним средством. Все виды терапии хорошо переносились мышами с максимальной потерей массы тела 7%, наблюдаемой в группе комбинированной терапии. Исследование фармакокинетически выявили сопоставимые уровни воздействия препарата в группах монотерапии и комбинированной терапии акалабрутинибом и капивасертибом.
Пример 3. Эффективность в модели ABC-DLBCL с ксенотрансплантатом TMD8-luc2 человека in vivo.
Было проведено исследование для оценки эффективности монотерапии и комбинированных ответов акалабрутиниба и капивасертиба in vivo в мышиной модели ABC DLBCL с ксенотрансплантатом диссеминированных TMD8-luc2 человека. В частности, мышей SCID, которым внутривенно вводили клеточную линию TMD8 человека с меткой люциферазой диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) с активированными В-клетками (ABC), обследовали после монотерапии акалабрутинибом, монотерапии капивасертибом или комбинированной терапии.
Опухолевые клетки ABC-DLBCL TMD8 человека, содержащие репортерную конструкцию люциферазы (5х106/мышь), вводили внутривенно в хвостовую вену самкам мышей СВ.17 SCID. Массу опухоли, измеренную с помощью системы визуализации Xenogen IVIS, массу тела и состояние животного регистрировали как минимум два раза в неделю на протяжении всего исследования. Для Xenogen визуализации мышам внутрибрюшинно вводили 150 мг/кг D-люциферина за 10-15 мин до визуализации. Визуализацию на живых мышах проводили под анестезией изофлураном, а данные анализировали с использованием программного обеспечения Living Image (Xenogen). Мышей рандомизировали в группы по пять животных в зависимости от эффективности, определяемой по интенсивности дорсальной и вентральной
- 27 045670 биолюминесценции (BLI) и обрабатывали либо носителем (0,5% МС/0,1% Tween-80), 130 мг/кг капивасертиба, 20 мг/кг акалабрутиниба, либо комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба. Капивасертиб готовили в смеси 10% ДМСО/25% клептозы, рН 5, а акалабрутиниб готовили в смеси 0,5% МС/0,1% Tween-80. Через четырнадцать дней после инъекции опухолевых клеток все средства вводили перорально в соответствии со схемами, перечисленными в табл. ЕХ-2А примера 2. Массу диссеминированной опухоли измеряли с помощью Xenogen, a конечные точки исследования определяли по состоянию отдельных животных, на конечной стадии умирающих мышей гуманно умерщвляли.
Как показано на фиг. 8, пероральная комбинированная терапия акалабрутинибом и капивасертибом приводила к значительному повышению выживаемости в мышиной модели с ксенотрансплантатом диссеминированными TMD8-luc2 ABC DLBCL человека по сравнению с терапией одним агентом. Все виды лечения хорошо переносились мышами до тех пор, пока животные не достигали конечных точек исследования выживаемости.
Пример 4. Эффективность моделей in vivo с ксенотрансплантатами, полученными от пациентов.
Проводится исследование для оценки эффективности монотерапии и комбинированных ответов акалабрутиниба и капивасертиба in vivo в двух моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов (PDX), модели подкожного ABC-DLBCL PDX (LY0257) и модели подкожного GCB-DLBCL PDX (LY2214). Фрагменты первичной опухоли DLBCL человека, полученные от пациента, LY2214 и LY0257 (диаметром 2-3 мм) будут имплантированы подкожно самкам голых мышей NOD/SCID и В/С соответственно. Мыши будут рандомизированы на группы по пять животных в зависимости от объема опухоли, и их будут обрабатывать либо носителем, акалабрутинибом, капивасертибом, либо комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба. Акалабрутиниб будет приготовлен в 0,5% МС 0,1% Tween-80, а капивасертиб будет приготовлен в 10% DMSO/25% клептозе, рН 5. Когда опухоли достигнут размеров от 150 до 300 мм3, носитель, акалабрутиниб, капивасертиб и комбинацию акалабрутиниба и капивасертиба будут вводить перорально по схемам, указанным в табл. ЕХ-2А примера 2. Объемы опухоли будут измеряться два раза в неделю в двух измерениях с помощью штангенциркуля, и объем будет рассчитан в мм3 с использованием формулы
V=(LxWxW)/2, где V - объем опухоли,
L - длина опухоли (самый длинный размер опухоли), a
W - ширина опухоли (самый длинный размер опухоли, перпендикулярный L).
Пример 5. Исследование с целью секвенирования РНК.
Исследование с целью секвенирования РНК (RNAseq) проводят на клетках TMD8, обработанных акалабрутинибом, капивасертибом или комбинацией акалабрутиниба и капивасертиба. А именно, клетки TMD8 высевают в шестилуночные планшеты и обрабатывают 0,1% ДМСО, 1 мкМ капивасертиба, 100 нМ акалабрутиниба или комбинацией 1 мкМ капивасертиба и 100 нМ акалабрутиниба в течение шести или 24 ч. Затем получают клеточную массу и выделяют РНК. Образцы РНК отправляют в Novogene для создания библиотеки кДНК и секвенирования мРНК (RNA-seq). Данные RNAseq анализируют с использованием установленной внутренней процедуры, количественно определяющей экспрессию генов с использованием метода Salmon (Patro R, 2017). Анализ дифференциальной экспрессии проводят с использованием DESeq2 (Love MI, 2014). Анализ обогащения проводят с использованием GSVA (Hanzelmann S., 2013).
Пример 6. Фармакодинамическое исследование in-vivo.
Фармакодинамическое исследование проводится для оценки ответа на монотерапию и комбинированную терапию акалабрутинибом и капивасертибом. Опухолевые ABC-DLBCL клетки TMD8 человека (5х106/мышь) будут имплантированы подкожно самкам мышей СВ.17 SCID. Мыши будут рандомизированы в группы по три животных для наблюдения в зависимости от достижения опухолью объема примерно 300-600 мм3, а затем будет назначено однократное введение дозы или многократное дозирование либо носителя (0,5% МС/0,1% Tween-80), 20 мг/кг акалабрутиниба, 130 мг/кг капивасертиба, либо их комбинации в 2, 8, 14, 24-часовых временных точках. Фармакодинамическая оценка акалабрутиниба и капивасертиба будет включать pS6, pBTK, pAKT, р4ЕВР1 и pPLCy2.
Пример 7. Клиническое исследование комбинации для лечения рецидивирующей/рефрактерной лимфомы DLBCL.
Фаза 1/2, одногрупповое, открытое, подтверждающее концепцию исследование проводится для оценки комбинации акалабрутиниба с капивасертибом для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL. В исследовании будет оценен клинический потенциал двойного подхода к ингибированию BTK и AKT путем оценки безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и действенности комбинированной терапии акалабрутинибом и капивасертибом при лечении рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.
Цели исследования.
Цели части 1 клинического исследования включают определение дозы и режима приема капивасертиба в комбинации с акалабрутинибом при дозе 100 мг BID для последующей оценки в части 2 клиниче- 28 045670 ского исследования. Основной целью части 2 клинического исследования является оценка безопасности акалабрутиниба и капивасертиба при их совместном приеме. Второстепенные цели части 2 клинического исследования включают оценку фармакокинетики, фармакодинамики и клинической эффективности акалабрутиниба и капивасертиба при совместном применении.
Параметры безопасности, подлежащие оценке, включают, помимо прочего, тип, частоту, тяжесть и связь с исследуемым препаратом любых нежелательных явлений, возникающих в ходе лечения (НЯВЛ), или отклонений лабораторных тестов, серьезных нежелательных явлений (СНЯ), дозолимитирущая токсичность (ДЛТ) и нежелательные явления (НЯ), приводящие к прекращению приема исследуемого препарата (препаратов).
Фармакокинетика акалабрутиниба и капивасертиба в плазме будет охарактеризована с использованием некомпартментного анализа, и следующие фармакокинетические параметры будут рассчитаны, когда это возможно, исходя из концентраций аналитов в плазме: (1) AUC(0-последн.): площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, рассчитанной с использованием линейного трапециевидного суммирования от времени 0 до последней временной точки, где последн. - это время последней измеряемой концентрации; AUC(0-бесkOнечность): площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до бесконечности, рассчитанная по формуле: AUC(0-бесkOнечность)=AUC(0-последн.) С(последн./М, где λz - кажущаяся константа конечной скорости элиминации; Cmax: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме; Tmax: время до наступления максимальной концентрации в плазме (получено без интерполяции); t1/2: конечный период полувыведения (по возможности); Xz: константа конечной скорости элиминации (по возможности); CL/F: пероральный клиренс; Vz/F: пероральный объем распределения.
Фармакодинамическая оценка акалабрутиниба и капивасертиба будет включать (1) измерение занятости BTK акалабрутинибом в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) с помощью зонда-аналога акалабрутиниба, (2) оценку влияния акалабрутиниба и капивасертиба на биологические маркеры функции В-клеток и/или подавление AKT в РВМС и/или опухолевой ткани и (3) оценка влияния акалабрутиниба и капивасертиба на циркулирующую ДНК опухоли (цоДНК). Популяции клеток и иммунологические маркеры будут контролироваться на предмет эффекта лечения, которые может включать, помимо прочего, субпопуляции лейкоцитов или лимфоцитов (например, Т-, В- и природные клетки-киллеры [NK]) их активированные состояния. Дополнительные маркеры могут включать Ki67, pS6, pBTK, pAKT, pPRAS40, pGSK3e, р4ЕВР1, FOXO3 и pPLCY2.
Клиническая действенность акалабрутиниба и капивасертиба будет оценена путем измерения частоты общего ответа (ORR=CR+PR), частоты полного ответа (CR), продолжительности ответа (DOR), выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS).
Цели и конечные точки исследования сведены в табл. ЕХ-7А ниже.
Таблица ЕХ-7А
| ЦЕЛИ И КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ | |
| ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ: | КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ/ПЕРЕМЕННЫЕ: |
| Оценить безопасность капивасертиба и акалабрутиниба для лечения рецидивирующей/рефрактерной DLBCL | Тип, частота, тяжесть и связь с исследуемым(ми) лечением(ями) любых нежелательных явлений, возникающих в ходе лечения (НЯВЛ), или отклонений лабораторных тестов, серьезных нежелательных явлений (СНЯ), дозолимитирущая токсичность (ДЛТ) или нежелательные явления (НЯ), приводящие к прекращению приема исследуемого лечения (лечений). |
| ВТОРИЧНАЯ ЦЕЛЬ: | КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ/ПЕРЕМЕННЫЕ: |
| • Оценить клиническую действенность капивасертиба и акалабрутиниба при лечении рецидивирующей/рефрактерной DLBCL • Для оценки фармакокинетики капивасертиба и акалабрутиниба | • Конечные точки для клинической действенности: • Частота общих ответов (ЧОО) • Продолжительность ответа (DOR) |
- 29 045670
| Задачи поискового исследования • Фармакодинамические и фармакокинетическиефармакокинетические эффекты исследуемого лечения(ий) в суррогатных тканях и/или биопсиях (при их наличии). • Оценки измеримой остаточной болезни (MRD) и продолжительное наблюдение 3aMRD. • Исследуйте маркеры, связанные с чувствительностью или врожденной или приобретенной резистентностью к исследуемому(ым) лечению(ям), которые могут быть обнаружены в циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК), опухолевой ткани или сыворотке/плазме. Это могут быть белки, мРНК или ДНК-маркеры. • Соберите для длительного хранения и/или проанализируйте биопсии опухоли и остаток плазмы/сыворотки или ткани (включая архивную ткань опухоли конкретного пациента, если таковая имеется) для возможных будущих поисковых исследований факторов, которые могут влиять на развитие лимфомы и/или на ответ на исследуемые лечения (где ответ определяется в широком смысле, включая распределение, действенность, фармакодинамическое действие, переносимость или безопасность). Это может включать анализ опухоли и циркулирующих биомаркеров, таких как ДНК, мРНК, белки или метаболиты. | • Выживаемость без прогрессирования (PFS) • Общая выживаемость (OS) • Стандартные и соответствующие фармакокинетические параметры Конечные точки/переменные: • Измерения концентрации цитокинов в сыворотке/плазме, занятость АКТ и ВТК и анализ сигнальных путей от мононуклеарных клеток периферической крови следует проводить до и после введения дозы. Иммуногистохимический аал из биопсии опухоли на ВТК и другие маркеры (например, на потерю PTEN) в зависимости от ситуации следует проводить до и после введения дозы. Также можно провести исследование взаимосвязи фармакодинамических биомаркеров с уровнями воздействия лекарственного средства. • Следует коррелировать выявляемость MRD с использованием методов на основе ДНК с силой ответа и DOR, PFS и OS. • Продольный анализ геномных маркеров путей АКТ и ВТК, а также маркеров, специфичных для заболевания, и их связь с воздействием исследуемого препарата. • Корреляционный анализ с эффектами лечения с целью определить возможность предсказания ответа по каким-либо повторяющимся биомаркерам, а также какую-либо связь с уровнями воздействия исследуемого препарата. |
План исследования.
Исследование представляет собой поисковое, многоцентровое, открытое, нерандомизированное платформенное исследование фазы I, которое будет проводиться примерно в 25 центрах.
Количество субъектов.
В исследовании будет участвовать до 21 поддающегося оценке субъекта.
Лекарственная форма и дозировка.
Лекарственный препарат акалабрутиниб выпускается в виде твердых желатиновых капсул, содержащих 100 мг акалабрутиниба для перорального приема.
- 30 045670
Лекарственный препарат капивасертиб выпускается в виде таблеток с пленочным покрытием, содержащих 160 или 200 мг капивасертиба для перорального приема.
Режим дозирования и путь введения.
Прием акалабрутиниба и капивасертиба осуществляли перорально два раза в день, запивая 8 унциями (приблизительно 240 мл) воды (избегая грейпфрутовый сок или апельсиновый сок из-за возможного ингибирования CYP3A). Дозы принимали с интервалом 12 ч (допускается интервал ±1 ч) примерно в одно и то же время каждый день. Субъекты должны воздерживаться от приема пищи (только вода для питья) по крайней мере за два часа до приема дозы и по крайней мере один час после приема для всех доз. Капсулы акалабрутиниба и таблетки капивасертиба следует принимать одновременно и проглатывать целиком. Акалабрутиниб принимают каждый день, а капивасертиб принимают по схеме: 4 дня приема и 3 дня перерыва.
Критерии включения.
Чтобы иметь право на участие в исследовании, субъекты должны соответствовать следующим критериям включения.
1. Диагноз рецидивирующей/рефрактерной DLBCL или агрессивной лимфомы (например, В-клеточной НХЛ) и с гистологическим исследованием, основанном на критериях, установленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Гистология должна соответствовать следующим требованиям:
(a) DLBCL (впервые диагностированная и трансформированная, включая синдром Рихтера);
(b) Т-клеточная/обогащенная гистиоцитами В-крупноклеточная лимфома;
(c) первичная кожная DLBCL;
(d) первичная кожная DLBCL нижних конечностей;
(e) DLBCL, положительная по вирусу Эпштейна-Барр (EBV+);
(f) DLBCL, связанная с хроническим воспалением;
(g) первичная медиастинальная (тимусная) В-крупноклеточная лимфома;
(h) внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома;
(i) В-крупноклеточная лимфома, положительная по киназе анапластической лимфомы (ALK);
(j) В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 или BCL6 и МУС.
2. Прием в прошлом ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина гидрохлорида (гидроксидаунорубицина), винкристина сульфата и преднизолона (например, R-СНОР) или эквивалентной схемы, а также прохождение терапии с высокими дозами со спасением стволовых клеток, или те, кто не подходит для химиотерапии высокими дозами со спасением стволовых клеток и/или терапией Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR). Неприемлемость терапии высокими дозами со спасением стволовых клеток и/или терапии CAR Т-клетками будет определяться исследователем (включая субъектов, которые отказываются от трансплантации).
3. Гематологическая функция должна быть адекватной, что определяется как (a) ANC>1000 клеток/мм3 (1,0х107л);
(b) количество тромбоцитов >100000 клеток/мм3 (100х109/л) или >50 000 клеток/мм3 (50х 109/L) при наличии поражения костного мозга или селезенки; требование по подсчету тромбоцитов должно быть выполнено без трансфузионной поддержки;
(c) гемоглобин >9 г/дл.
4. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая незатрудненное проглатывание капсул/таблеток.
5. Женщины должны использовать высокоэффективные средства контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) до начала приема препарата, если они детородного возраста, или должны представить доказательства отсутствия детородной способности, выполняя один из следующих критериев в ходе отборочного обследования:
(a) женщины в постменопаузе, определяемые как женщины в возрасте >50 лет и с аменореей в течение >12 месяцев после прекращения приема всех экзогенных гормональных препаратов, или женщины моложе 50 лет, у которых аменорея в течение >12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения, и их уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) находятся в пределах постменопаузы, согласно принятым в конкретном учреждении нормам;
(b) документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не о перевязке маточных труб;
(c) медицински подтвержденная необратимая преждевременная недостаточность яичников.
Женщины, ведущие половую жизнь и способные к деторождению, должны быть готовы использовать 2 формы контрацепции с момента отборочного обследования и продолжать в течение 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба и 4 недель после приема последней дозы капивасертиба. Женщины также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания в это время.
- 31 045670
6. Мужчины должны использовать презерватив (со спермицидом) со всеми половыми партнерами в период проведения исследования и в течение 16 недель после последней дозы капивасертиба. Мужчины не должны сдавать сперму в это время. Если это не было сделано ранее, мужчинам, желающим иметь детей, будет рекомендовано сдать сперму на хранение до начала приема капивасертиба.
Критерии исключения.
Субъекты не имеют права на участие в исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев исключения.
1. Любой из следующих сердечных критериев при скрининге:
(а) средний скорректированный интервал QT в покое (QTc)>470 мс, полученный из 3 последовательных электрокардиограмм (ЭКГ);
(b) любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса или блокада сердца третьей степени);
(c) любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, возможность развития пируэтной желудочковой тахикардии, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет или прием любого сопутствующего лекарства, о котором известно, что оно удлиняет интервал QT;
(d) прохождение любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистое стентирование, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность Класс >2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
(e) неконтролируемая гипотензия - систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление <50 мм рт.ст.;
(f) фракция сердечного выброса за пределами установленного диапазона нормы или <50% (в зависимости от того, что выше) по данным эхокардиограммы (или равновесной радионуклидной ангиокардиографии [MUGA], если эхокардиограмму невозможно выполнить, или она не позволяет сделать обоснованное заключение).
2. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков при отборочном обследовании:
(а) субъекты с сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа, нуждающиеся в лечении инсулином;
(b) HbA1c>8,0% (63,9 ммоль/моль).
3. Неадекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина >1,5хВГН одновременно с клиренсом креатинина <50 мл/мин (измерен или рассчитан по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин >1,5хВГН.
4. Наличие лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) или лептоменингеального заболевания.
5. Текущая трудно поддающаяся лечению тошнота и рвота, синдром пониженного всасывания, заболевание, сильно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), резекция желудка, обширная резекция тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость или уменьшение объема желудка и бариатрические операции, такие как шунтирование желудка.
6. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и требуется лечение с ограниченным выбором лекарственных средств.
7. Прием мощных ингибиторов или индукторов CYP3 А4 в течение 2 недель (3 недели в случае зверобоя) до первой дозы капивасертиба и в течение 7 дней до первой дозы акалабрутиниба, или чувствительных субстратов CYP3A4, CYP2C9 и/или CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном в течение 1 недели до первой дозы капивасертиба.
8. Требуется лечение ингибиторами протонного насоса (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонного насоса, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или противокислотные средства, имеют право на участие в этом исследовании.
9. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен до принятия первой дозы исследуемого препарата адекватно оправиться от любого токсичного воздействия и/или осложнений после вмешательства. Для местных процедур (например, установки системного порта и биопсии) требуется обсуждение с наблюдающим медицинским работником для оценки риска тяжелого кровотечения у субъекта.
Клинические данные подтвердят, что совместное введение акалабрутиниба и капивасертиба обеспечивает неожиданное улучшение в лечении DLBCL (например, впервые диагностированной DLBCL, рецидивирующей/рефрактерной DLBCL и/или трансформированной DLBCL) по сравнению с монотерапией только акалабрутинибом и капивасертибом.
В этом письменном описании используются примеры для раскрытия изобретения и предоставления
-
Claims (17)
- возможности любому специалисту в данной области применить изобретение на практике, включая получение и использование любых из раскрытых солей, веществ или составов, а также выполнение любого из раскрытых способов или процедур. Патентоспособный объем изобретения определяется формулой изобретения и может включать другие примеры, которые приходят на ум специалистам в данной области. Предполагается, что такие другие примеры входят в объем формулы изобретения, если они содержат элементы, которые не отличаются от буквального языка формулы изобретения, или если они включают эквивалентные элементы с несущественными отличиями от буквального языка формулы изобретения. Хотя предпочтительные варианты осуществления изобретения показаны и описаны в данном описании, такие варианты осуществления представлены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо иным образом. Различные альтернативы описанным вариантам осуществления изобретения могут быть использованы при практическом применении изобретения. Заголовки разделов, используемые в этом разделе и во всем раскрытии, не предназначены для ограничения.Все приведенные выше ссылки (патентные и непатентные) включены в данную патентную заявку посредством ссылки. Обсуждение этих ссылок предназначено всего лишь для обобщения утверждений, сделанных их авторами. Не делается никаких допущений, что какая-либо ссылка (или часть любой ссылки) относится к известному уровню техники (или вообще известному уровню техники). Заявители оставляют за собой право оспорить точность и актуальность цитируемых ссылок.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения активированной В-клеточной диффузной В-крупноклеточной лимфомы у субъекта-человека, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту-человеку первого количества соединения формулы Iили его фармацевтически приемлемой соли; и второго количества соединения формулы II онили его фармацевтически приемлемой соли, где первое количество и второе количество вместе составляют терапевтически эффективное количество.
- 2. Способ по п.1, где субъект-человек ранее получал по меньшей мере одну предшествующую химиоиммунотерапию для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
- 3. Способ по п.1 или 2, включающий пероральное введение субъекту-человеку соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
- 4. Способ по п.3, где прием соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли субъектом-человеком осуществляется перорально совместно с соединением формулы II или его фармацевтически приемлемой солью.
- 5. Способ по п.3, где прием соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли- 33 045670 осуществляется субъектом-человеком перорально до или после введения соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где первое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, принимаемое субъектом-человеком, составляет от 75 до 225 мг в день.
- 7. Способ по любому из пп.1-5, где первое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, принимаемое субъектом-человеком, составляет 100 мг один раз в день.
- 8. Способ по любому из пп.1-5, где первое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, принимаемое субъектом-человеком, составляет 100 мг два раза в день.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, где прием соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли субъектом-человеком осуществляют по схеме непрерывного дозирования.
- 10. Способ по любому из пп.1-8, где прием соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли субъектом-человеком осуществляют по схеме дробного дозирования.
- 11. Способ по любому из пп.1-8, где прием соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли субъектом-человеком осуществляют перорально по схеме непрерывного дозирования; и прием соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли субъектом-человеком осуществляют перорально по дробной схеме дозирования.
- 12. Способ по любому из пп.1-11, где второе количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, принимаемое субъектом-человеком, составляет от 50 мг два раза в день до 900 мг два раза в день.
- 13. Терапевтическая комбинация для одновременного, раздельного или последовательного приема, где комбинация содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; и соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль.
- 14. Применение комбинации, содержащей соединение формулы I- 34 045670или его фармацевтически приемлемую соль; и соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения активированной В-клеточной диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
- 15. Применение комбинации, содержащей соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемую соль; и соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, в производстве лекарственного средства для В-крупноклеточной лимфомы.лечения активированной В-клеточной диффузной- 35 045670
- 16. Фармацевтический состав, содержащий соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемую соль; соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
- 17. Терапевтический набор, содержащий первый фармацевтический состав, содержащий соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель; и второй фармацевтический состав, содержащий соединение формулы IIили его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/930,208 | 2019-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045670B1 true EA045670B1 (ru) | 2023-12-14 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI607754B (zh) | 醫藥組合 | |
| KR102446839B1 (ko) | B-Raf 억제제와 제2 억제제를 포함하는 조합 요법 | |
| JP6911047B2 (ja) | がんの処置のための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の併用療法 | |
| CN107427522B (zh) | 用于治疗黑素瘤的阿吡莫德 | |
| JP2021152076A (ja) | Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のためのセルデュラチニブ | |
| US20140348819A1 (en) | Methods of Treating Cancer | |
| JP6860949B2 (ja) | 癌の処置方法 | |
| US20220401442A1 (en) | Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat b-cell malignancies | |
| JP2023058582A (ja) | 神経芽細胞腫の治療における使用のためのオーロラａキナーゼ阻害剤 | |
| KR20210010524A (ko) | 샘낭암종을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조성물 | |
| JP2012526772A (ja) | ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤および抗糖尿病性化合物の組合せ剤 | |
| CN113939297A (zh) | 用于治疗Notch活化的乳腺癌的双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物 | |
| EA045670B1 (ru) | Терапевтические комбинации акалабрутиниба и капивасертиба для лечения в-клеточных злокачественных образований | |
| CA3210632A1 (en) | Methods of treating cancer using a combination of serd dosing regimens | |
| JP2022514056A (ja) | 癌の治療に使用するためのＲａｆ阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤による組み合わせ療法 | |
| WO2023038030A1 (ja) | 固形腫瘍治療用医薬組成物 | |
| RU2813111C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, содержащая tno155 и рибоциклиб | |
| US20220071982A1 (en) | Methods and uses for treating cancer | |
| JP2008504333A (ja) | Ｂｃｒｐ阻害剤および４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドを含む、組み合わせ剤 | |
| WO2023118062A1 (en) | Combination of cisplatin and elimusertib for the treatment of pediatric liver cancers | |
| JP2024516363A (ja) | リボシクリブ及びアムセネストラントを含む組み合わせ | |
| KR20220063215A (ko) | 골수섬유증의 치료를 위한 mdm2 억제제의 용도 | |
| TW202332431A (zh) | 用於治療癌症之方法及包含cdk2抑制劑及cdk4抑制劑之給藥方案 | |
| EA040191B1 (ru) | Комбинированная терапия |