JP6860949B2 - 癌の処置方法 - Google Patents
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Description
本発明は、HDAC阻害剤の共同投与に基づく癌の処置方法に関連する。
本明細書に記載される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。特許出願PCT国際特許出願PCT/US2012/053551;米国特許出願第14/342,354号;及び、米国特許出願公開第2013/0150386号が、参照により本明細書に組み込まれる。
<ヒストン脱アセチル化酵素>
HDACは、3つの分類(分類I、II、及びIII)にグループ分けした、少なくとも18の酵素を含むファミリーである。分類IのHDACは、限定されないが、HADC 1、2、3、及び8を含む。分類IのHDACは、核の中で見出すことができ、転写調節抑制因子に関与すると考えられる。分類IIのHDACは、限定されないが、HDAC 4、5、6、7、及び9を含み、細胞質と核の両方において見出すことができる。分類IIIのHDACは、NAD依存性タンパク質であると考えられ、限定されないが、タンパク質のサーチュイン・ファミリー(Sirtuin family)のメンバーを含む。サーチュインタンパク質の制限しない例はSIRT1−7を含む。本明細書で使用されるように、用語「選択的なHDAC」は、3つのHDACの分類全てと相互作用しないHDAC阻害剤を指す。
HDAC阻害剤は、パンHDAC阻害剤及び選択的なHDAC阻害剤に広く分類することができる。既知のHDAC阻害剤の大きな構造多様性が存在するが、それらは共通の特徴を共有する:酵素活性部位と相互作用する部分、及び活性部位に通じる経路の内部に位置する側鎖。これは、ヒドロキサマート基が活性部位と相互作用すると考えられる場合、SAHAなどのヒドロキサマートと共に見ることができる。デプシペプチドの場合、ジスルフィド結合の細胞内の減少が、4−炭素アルケニル鎖に付けられた遊離チオール基(活性部位と相互作用する)を作ると考えられている。HDAC阻害剤間の差異は、活性部位に対する経路の対向端部にある、HDACチャネルの縁と相互作用する方法にある。それは、少なくとも部分的に、SAHAなどのパン−HDAC阻害剤と、デプシペプチドなどの選択的なHDAC阻害剤との間のHDAC選択性における幾つかの観察された差異を占めると考えられている、HDAC阻害剤とチャネルの縁との間のこの相互作用である。特に好ましいHDAC阻害剤はエンチノスタットである。エンチノスタットは、化学名N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル)メトキシカルボニルアミノ−メチル]−ベンズアミド及び以下に示される化学構造を有する。
エストロゲンは、女性ホルモンの1つであり、身体に多くの機能を有する。乳癌腫瘍の約80%が、エストロゲン受容体を過剰発現させ、エストロゲンの存在に対し正に反応することが見出された。閉経後の女性において、卵胞ホルモン生産は減少し、血漿エストロゲンレベルは一般的に、更年期前の女性よりも低い。
アロマターゼ阻害剤は、酵素アロマターゼがアンドロゲンをエストロゲンに変えることを阻止することにより、身体のエストロゲンを減少させる。初期の乳癌の処置では、特定のアロマターゼ阻害剤は、タモキシフェンの代わりに、又はタモキシフェンの2年以上後に、アジュバント療法として使用され得る。転移性乳癌の処置では、アロマターゼ阻害剤は、それらをタモキシフェンによるホルモン療法と比較するために臨床試験において試験されている。
今日、アメリカ合衆国の女性の中で、乳癌は最も頻繁に診断された癌であり続けている。アメリカ合衆国において8人の女性の内1人は乳癌を発症するリスクがある。年齢、家族歴、食事、及び遺伝因子が、乳癌に係る危険因子であると確認された。乳癌は女性における死亡の第2の主要原因である。
HER2/neuの過剰発現に関連する癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、口腔癌、及び肺非小細胞癌を含む。乳癌は、抗HER2/neuの処置の焦点であった。
多くの乳癌が、ホルモンエストロゲンの増殖を必要とする。閉経期の女性において、エストロゲンの主な源は、アンドロゲンのエストロゲンへの転換を介する。上述のように、このプロセスは、アロマターゼ酵素によって行なわれる。
癌がエストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、及びHER2陰性である、トリプルネガティブ乳癌の処置において、本明細書に記載される組成物及び治療は、他の治療剤と組み合わせられ得る。そのような薬剤は、ほんの一例であるが、セツキシマブ、パクリタキセル、ドセタキセル、タキサン製剤、例えば、Abraxane(登録商標)(ABI−007)、パクリタキセル−クレモホールEL、パクリタキセルポリグルメックス、及びパクリタキセルを注入可能なエマルジョン(PIE)を含む。HER2過剰発現と関連する癌が存在するが、HER2発現の定量化に利用される試験における技術的な制限により検出されない場合、これらの組み合わせは、都合の良い場合がある。
本明細書に開示される治療と組み合わせて都合良く利用され得る、乳癌に利用可能な付加的な処置は、限定されないが、放射線治療、化学療法、抗体療法、及びアジュバント療法としてチロシンキナーゼ阻害剤を含む。
1つの実施形態は、患者の乳癌を処置する方法を提供し、該方法は、(i)エンチノスタット−アロマターゼ阻害剤の併用療法を施す前にタンパク質リジンアセチル化のレベルを測定する工程、(ii)エンチノスタット−アロマターゼ阻害剤の併用療法を施す工程、(iii)エンチノスタット−アロマターゼ阻害剤の併用療法を施した後にタンパク質リジンアセチル化のレベルを測定する工程、(iv)エンチノスタット−アロマターゼ阻害剤の併用療法を施した後のタンパク質リジンアセチル化のレベルを、エンチノスタット−アロマターゼ阻害剤の併用療法を施す前のタンパク質リジンアセチル化のレベルと比較する工程、及び、(v)エンチノスタット−アロマターゼ阻害剤の併用療法を施した後のタンパク質リジンアセチル化のレベルが、エンチノスタット−アロマターゼ阻害剤の併用療法を施す前のタンパク質リジンアセチル化のレベルよりも高い場合に、エンチノスタット−アロマターゼ阻害剤の併用療法による処置を継続する工程を含む。幾つかの例において、エンチノスタットは絶食状態の患者に投与される。
<上皮成長因子受容体>
過去数年において、癌の挙動に関連した、分子メカニズムと細胞形質転換に関する知識が増加した。プロセスに対して特異的な標的化した治療の発展が、多くのタイプの癌の発癌性に関係したので、より多くの関心が生み出されてきた。1990年代の間、上皮成長因子受容体(EGFR)が腫瘍の生態と挙動において重要な役割を果たしたことが、発見された。EGFR刺激は、細胞増殖と動員、血管新生、及び他の機構に影響を及ぼす、細胞内シグナル伝達及びカスケードを活性化する。正常細胞は外部要因による影響を受け、腫瘍細胞においては、この受容体により媒介される細胞増殖の活性化が外部刺激をもはや必要としないが、独立して且つ自律的に作用するということが、見出された。NSCLCの場合、この受容体の過剰発現、同様に、チロシンキナーゼ活性を伴う細胞内ドメイン(エキソン18と21の間)に生じる特異的な体細胞変異(予後に影響を及ぼし得るものである)は、段階的な、生存の、且つ化学治療の反応に著しく関連していることが、示された。これらのデータは、様々な物質の発達及び研究へと繋がり、該物質は、EGFR(例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ)のチロシンキナーゼ細胞内ドメイン(チロシンキナーゼ阻害剤、TKI)を阻害する、EGFR(例えばセツキシマブ、Erbitux(登録商標))及び小分子の細胞外ドメインに向けられるモノクローナル抗体を含む。これらTKIと共に実施された無作為臨床試験の予備段階の結果は、進行疾患を患う患者へのそれらの使用が効果的であり、特に、患者が禁煙中の女性患者の、アジア民族の、及び、(特に細気管支肺胞上皮癌の存在下で)腺癌の組織学的な亜型を患う患者の亜群においてかなり頻繁に見出されるEGFRの変異を抱く場合に、これら患者の生存を著しく増加する。これらの結果の中には、この現象が指摘され(Lazarus効果)、アメリカ合衆国と欧州において、NSCLC患者の第2線及び第3線の処置のためのエルロチニブの承認;及び、EGFR変異を抱く患者のための欧州におけるゲフィチニブの承認に繋がるほど、印象的なものもあった(del Mello, et al., World J Clinc Oncol, Vol. 2, p. 367 (2011))。
カドヘリン−1、CAM 120/80、又はウボモルリンとしても知られる上皮細胞のカドヘリン(E−カドヘリン)は、ヒトにおいてCDH1遺伝子によってコード化されるタンパク質である。E−カドヘリンは、カドヘリンスーパーファミリーの古典的メンバーである。E−カドヘリンは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、p120−カテニンとベータ−カテニンを結合する細胞内ドメイン、及び高度保存された細胞質尾部における5つの細胞外のカドヘリンの繰返し(EC1−EC5)で構成されるカルシウム依存性の細胞間接着糖タンパク質である。細胞内ドメインは、ベータ−カテニン結合、及び故に、E−カドヘリン機能に不可欠である高度にリン酸化した領域を含有する。ベータ−カテニンは、アルファ−カテニンにも結合することができる。アルファ−カテニンは、アクチンを含有する細胞骨格フィラメントの調節に関与する。上皮細胞において、E−カドヘリンを含有する細胞間の接合部は大抵、細胞骨格のアクチンを含有するフィラメントに隣接している。
E−カドヘリンタンパク質レベルは、ELISAによって定量的に測定することができる。TaKaRAによって提供される、E−カドヘリンEIAキットなどの幾つかのE−カドヘリンELISAキットは、2つの工程のインキュベーション方法を使用してヒトE−カドヘリンを検出するために、2つのマウスのモノクローナルE−カドヘリン抗体(そのうち1つはプレート上に塗られ、他方はPOD標識化される(POD−labeled))を利用する、固相サンドイッチEIAである。第1の工程において、サンプルは、抗体を塗ったマイクロタイタープレートにおいてインキュベートされる。第2の工程の間、プレートは洗浄され、POD標識化したE−カドヘリン抗体でインキュベートされる。基質を加えて、PODと基質(H2O2、TMBZ)との間の反応の結果、発色現像がもたらされる。サンプルの可溶性のe−カドヘリンの量は、EIAプレートリーダを使用して吸収率を測定することにより判定される。正確な可溶性のe−カドヘリンサンプルの濃度は、それらの比吸収度を、標準曲線上でプロットされた標準について得られた吸収度と比較することにより、判定することができる。幾つかの実施形態において、E−カドヘリンタンパク質レベルは、ELISAによって定量的に測定することができる。
肺癌は、アメリカ合衆国において、および世界中で、女性と男性の両方において癌による死亡の主要原因である。肺癌は、女性における癌による死亡の主要原因として乳癌を越えた。2010年、アメリカ合衆国では、(結腸直腸の、***の、および前立腺の癌とそれらの組み合わせによる死亡者数よりも多い)157,300人が、肺癌で死ぬと見積もられた。身体の他の部位に拡がった肺癌と診断された患者のうちわずか約2%のみが、診断の5年後に生存しているが、最も初期の段階で診断された肺癌の生存率はより高く、約49%の患者が5年以上の間生存する。
NSCLCは、小細胞癌腫(燕麦細胞癌)型ではない肺癌である。用語「非小細胞肺癌」は、多様な型の気管支原性の癌腫(気管支の裏打ちから生じるもの)にあてはまる。特定の型のNSCLCの例は、限定されないが、腺癌、扁平上皮癌、および大型細胞癌(すなわち大型細胞未分化癌腫)を含む。
SCLCも燕麦細胞肺癌と呼ばれ、細胞が顕微鏡下で小さく丸く見える肺癌の一種である。SCLCは、それらの臨床的および生物学的特徴のために、他の肺癌とは異なっていると考えられる。肺小細胞癌は、急速な成長、遠位部位への初期の広がり、化学療法と放射線への鋭敏な感受性、および異なる腫瘍随伴症候群との常習的な関連を伴って、活発な振る舞いを示す。小細胞癌腫は気管支周囲の場所で生じ、気管支粘膜下組織に浸潤する。広範囲の転移が疾患の経過の初期に生じて、共通して隔リンパ節、肝臓、骨、副腎、および脳に広がる。さらに、様々なペプチドホルモンの産生は、広範囲の傍腫瘍性症候群を導き;これらに最も共通するのは、抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)および異所性副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)産生症候群である。さらに、自己免疫の事象は、ランバート−イートン症候群のような様々な神経性の症候群を導き得る。SCLCは、すべての症例の20%を占める。
カルチノイド腫瘍は、大量のセロトニンホルモンを分泌する腫瘍である。カルチノイド腫瘍はまた、嗜銀腫とも呼ばれる。腫瘍は通常、胃と直腸の間(好発部位が付録にある)のどこにでも、胃腸管において発生し、そこから肝臓に転移し得る。肝臓では腫瘍は、セロトニンを大量に生成し、全身の血流に放出する。結果は、カルチノイド症候群と呼ばれる。結果はカルチノイド症候群と呼ばれる。それは直接セロトニンによるものであり、紅潮と赤面、(特に目の周りの)顔の腫れ、皮膚の平らな血管腫(拡大した血管の小さな集合)、下痢、気管支痙攣、頻脈、低血圧、および、多くの場合逆流を伴う、三尖弁と肺動脈弁の狭窄症(心臓の三尖弁及び肺動脈弁の狭窄)を含む。次の4種類の処置のうちの1つ以上が、カルチノイド腫瘍のために使用される:手術(がんを取り出すため);放射線療(癌細胞を殺すために高線量のX線を使用する);生物学的療法(癌と戦うために身体の自然免疫系を使用);化学療法(癌細胞を死滅させる薬物を使用する)。カルチノイド腫瘍は、ホルモン(セロトニン)を分泌するので、内分泌腫瘍の1種と考えられている。それらは、1型の多発性内分泌新生物(MEN)および1型の神経線維腫症(NF1またはフォンレックリングハウゼン病)などの特定の遺伝障害の一部として生じ得る。カルチノイド腫瘍は、すべての症例の1%を占める。
リンパ腫は、リンパ球と呼ばれる免疫系の細胞に関する一種の癌で、身体のリンパ系に関与する細胞を主として表わす。リンパ腫は、BまたはT細胞またはその亜型の悪性形質転換である。リンパ腫は次の2つの主なカテゴリーのうちの1つに分けられる:ホジキンリンパ腫(以前にホジキン病と呼ばれたHL)および他のすべてのリンパ腫(非ホジキンリンパ腫またはNHL)。これらの2つの型が同じ場所において生じ、同じ症状に関係していてもよく、身体検査で多くの場合類似した外観を有している。しかし、それらは、顕微鏡検査を介して容易に識別可能である。ホジキン病は特定の異常なBリンパ球の系譜から発達する。NHLは異常なB細胞またはT細胞のいずれかに由来していてもよく、特有の遺伝マーカによって判別される。ホジキン病には5つの亜型があり、非ホジキンリンパ腫には約30の亜型がある。リンパ腫には非常に様々な亜型があるので、リンパ腫の分類は複雑である(それは遺伝マーカと分子マーカと同様に両方の顕微鏡像も含む)。NHL亜型の多くは類似しているように見えるが、それらは機能的に完全に異なっており、治癒の異なる可能性を備えた異なる治療法に反応する。HL亜型は顕微鏡下で異なっており、分類は、疾患の範囲と同様に顕微鏡下での差異に基づく。
EGFR阻害剤は標的細胞において上皮細胞成長因子受容体(EGFR)を介してシグナル伝達を妨げる。エルロチニブなど特定のEGFR阻害剤は、転移性のNSCLCの処置のために承認された。進行したNSCLCのために、ゲフィチニブなどのEGFR阻害剤が承認された。さらに、幾つかのEGFR阻害剤が、NSCLCおよび付加的な肺癌の処置に関して臨床試験において試験されている。
本明細書に開示される治療と組み合わせて有利に利用され得る、肺がんに利用可能な付加的な処置は、限定されないが、放射線治療、化学療法、抗体療法、及びアジュバント療法としてチロシンキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態は、従来の治療で進行していたEGFR阻害剤未処置の患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、:(1)患者におけるE−カドヘリン発現レベルを判定する工程;(2)+3として採点されるE−カドヘリンの高い発現レベルを示す患者を選択する工程;および(3)エンチノスタットとEGFR阻害剤を含む組み合わせを患者に投与する工程を含む。幾つかの例において、エンチノスタットは絶食している患者に投与される。
本明細書に記載される医薬品活性成分を含む経口製剤は、次のものを含む、従来使用された任意の経口剤型を含み得る:錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、果粒剤、混合散剤、発泡性又は非発泡性の粉末剤又は果粒剤、溶液、乳剤、懸濁液、溶液、ウェーファー、スプリンクル(sprinkles)、エリキシル剤、シロップ剤、バッカル形態、及び経口液体。
カプセル剤は、薬学的に許容可能なデンプン(例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカのデンプン)、糖、人工甘味料、結晶性及び微結晶性セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの、活性化合物と不活性充填剤及び/又は希釈剤との混合物を含み得る。有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒法又は乾式造粒法によって作られ、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合のケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥したデンプン、及び粉糖を含む、薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面変性剤(界面活性剤を含む)、懸濁化剤又は安定化剤を利用し得る。幾つかの実施形態において、表面変性剤は、非イオン性及び陰イオン性の表面変性剤を含む。例えば、表面変性剤は、限定されないが、ポロクサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、硫酸ドデシルナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びトリエタノールアミンを含む。
本明細書における経口製剤は、活性化合物の吸収を変更するために標準的な遅延放出又は時間放出の製剤を利用し得る。経口製剤はまた、必要とされるような適切な可溶化剤又は乳化剤を含む、水又は果汁の中の活性成分の投与から成り得る。
本明細書に記載されるように、本明細書に記載される併用療法は、同時に与えることができ、又は、スタガードレジメン(staggered regimen)において与えることができ、エンチノスタットは、EGFR阻害剤とは化学療法中の異なる時間で与えられる。この時間の差は、数分、数時間、数日、数週間、又は2つの化合物の投与の間より長く変動し得る。それ故、用語の組み合わせは必ずしも、同時に又は単一の用量として投与されることを意味しないが、構成成分の各々は、所望の治療期間中に投与される。
薬剤も、異なる経路によって投与され得る。化学療法レジメンには典型的であるように、一連の化学療法は、数週間後に繰り返され、2つの化合物の投与のため同じタイムフレームに従い、又は患者の反応に基づいて修飾され得る。
局所再発性または転移性のER+乳がんを有する閉経後の女性、および、進行性の非小細胞肺癌を有する男性と女性におけるエンチノスタットの薬物動態に対する食物の効果を評価する、フェーズ1の無作為のオープンラベルの研究
タイトル:局所再発性または転移性のER+乳がんを有する閉経後の女性、および、進行性の非小細胞肺癌を有する男性と女性におけるエンチノスタットの薬物動態に対する食物の効果を評価する、フェーズ1の無作為のオープンラベルの研究
研究のフェーズ:フェーズ1
適応症:乳癌;非小細胞肺癌
主な目的:
・乳癌を有する女性、および非小細胞肺癌(NSCLC)を有する男性と女性のエンチノスタットの薬物動態に対する食物の効果を評価すること。
第二の目的:
・安全性:有害事象、実験室のパラメータや心電図の評価によって測定されるように、エキセメスタンまたはエルロチニブを併用したエンチノスタットの安全性および耐用性を評価すること。
探索の目的:
・エンチノスタット投与によって誘導されるタンパク質のリジンアセチル化の変化の程度に対する食物の影響を判定すること。
・エンチノスタットの血漿中濃度と治療期間に関連するように、エンチノスタットを受け取る患者のアセチル化の程度を評価すること。
・エキセメスタンまたはエルロチニブの付加がエンチノスタット投与によって誘導されるアセチル化の変化の程度に対して、影響するかどうかを判定すること。
これは、エンチノスタットの、フェーズ1の、無作為の、オープンラベルの、2期間の、2シーケンスクロスオーバーの、研究である。患者は、サイクル1の第1日(C1D1)にて、食物の有無にかかわらずエンチノスタット10mgを受け取るように1:1の比率で無作為化される。C1D1にて食物とともにエンチノスタットを受けた患者は、サイクル1の第15日(C1D15)にて、第二の濃度のエンチノスタット10mgを食物なしで受け取るように無作為化される。同様に、C1D1にて、食物なしでエンチノスタットを受け取るように無作為化される患者は、CID15にて、食物とともに第二の濃度のエンチノスタット10mgを受け取るように無作為化される。無作為化は性別によりで階層化される。研究における各サイクルは、持続した28日間である。血液サンプルをプレ服用として得て、連続する血液サンプルを各服用の後に得て、薬物動態を評価する。さらに、血液サンプルは、エンチノスタットのアセチル化の評価のために引きぬかれる。
NSCLCを有する患者は、またサイクル2の1日目から、150mgのpoエルロチニブをqdで受ける。
エンドポイント:
一次的薬物動態学エンドポイント
・Cmax、最大血漿濃度
・Tmax、最大血漿濃度の時間
・AUClast、時間ゼロから最新の測定可能濃度までの、血漿濃度−時間曲線より下の面積
・λz、すなわち最終消失速度定数(Terminal elimination rate constant)
薬力学的な二次的エンドポイント
・末梢血単核球によって測定されるような、タンパク質のリジンアセチル化におけるベースラインからの変化
・治療中の有害反応、重篤な有害事象、試験薬の恒久的な停止を結果として生じる有害事象、および試験薬の最新の服用の30日間以内に起こる死亡、の発生
・実験室、生命徴候および心電図の結果におけるベースラインからの変化
エンチノスタットは、分子式C21H20N4O3と376.41の分子量を備えた合成小分子である。エンチノスタットは、ヌクレオソームのヒストンの超アセチル化の促進によりヒストンデアセチラーゼの阻害剤として特異的に機能する、抗腫瘍薬として分類される。エンチノスタットは経口で生物利用でき、5.0mgの有効成分を含む黄色のコーティング錠として供給される。
研究処置:
1サイクルは28日間の研究処置として定められる。
全患者:サイクル1のみ
・グループA:試験の絶食条件下において1日目に、および試験の摂食条件下において15日目に、poで、10mgのエンチノスタット。
・グループB:試験の摂食条件下において1日目に、および試験の絶食条件下において15日目に、poで、10mgのエンチノスタット。
乳癌患者のみ:サイクル2とすべての後のサイクルで。
・エキセメスタン25mgはサイクル2の1日目から、1日1回投与される。
・エンチノスタットは、1日目と15日目の朝食の少なくとも2時間後に10mgの用量でpoで投与され、その後少なくとも1時間の絶食をする。
NSCLC患者のみ:サイクル2とすべての後のサイクル
・エルロチニブ150mgがサイクル2の1日目から、1日1回投与される。
・エンチノスタットは、1日目と15日目の朝食の少なくとも2時間後に10mgの用量でpoで投与され、その後少なくとも1時間の絶食をする。
患者は、無作為化に従って2つの処置のうち1つで投与される:試験の摂食条件下における10mgのエンチノスタット、試験の絶食条件下における10mgのエンチノスタット。すべての処置は、240mLの水による単回投与として与えられる。水は、すべての処置群において、服用前の2時間まで所望できるよう許容され、その後、摂食処置群における朝食中の流体摂取を除いて、服用の2時間後までは制限される。血液は以下の時間にエンチノスタット濃度の判定のために採取される:服用前(投与の60数分以内)、およびその後、服用の0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、72、120、168、240、および336時間後。ECGは、服用前の−60および−45分で、その後、PK血液サンプルとしても3回繰り返して採取される。ホルターモニターは、服用前から服用後12時間にわたって、サイクル1の1日目と15日目のために使用される。
サイクル1の1日目および15日目の研究
血液は、以下の時間にて、エンチノスタットによるアセチル化の判定のために得られる:服用前(服用の60分以内)、およびその後、服用の12、24、168、および336時間後。
サイクル3の1日目の研究
血液は、サイクル3の1日目にて、タンパク質アセチル化の服用前の判定のために採取する。
研究評価の終わり
血液は最終の研究の訪問で、タンパク質アセチル化の判定のために採取される。
研究期間
進行性の疾患、または受け入れがたいか耐えられない毒性に遭遇するまで、患者はプロトコルの治療を受け続ける。
統計学的な考察:
平均バイオアベイラビリティにおける差は、AUClastとCmaxに基づくエンチノスタットの曝露の範囲よって判定される。
アセチル化によるPKの共同解析を行ってもよい。
バイタルサインとECGのデータは、記述統計を使用してベースラインの値からの変化によって要約される。
食物効果の研究の結果が本明細書に提示される。図1は、絶食条件または摂食条件下におけるエンチノスタット10mgの投与に続く平均濃度時間プロフィールを示す。薬物動態パラメータの要約が表1において示される。
エンチノスタット、および非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、エキセメスタンを投与することにより、局所再発性または転移性のエストロゲン受容体陽性乳癌を有する閉経後の女性を処置するための方法
研究に適格な年齢:18歳以上
研究に適格な性別:女性
健康なボランティアの受け入れ:無し
包含基準:
・閉経後の女性患者
・組織学的にまたは細胞学的に確認されたER+乳癌
・AIによる以前の処置で再発したか進行した。
・転移性疾患は測定可能でなければならない。
・非標的病変に緩和的放射線を受けた患者は、登録前に処置完了後に2週間のウオッシュアウト期間を設けなくてはならない。
・患者は、以前のAIの開始前に受ける限りは、第1ラインの処置の一部として、1つの従来の化学療法を受けていてもよい。
・ECOGパフォーマンスの状態:0から1
・実験室パラメータ:a)造血の成長因子の使用なしで、ヘモグロビン≧9.0g/dL;血小板≧100.0×109/L;ANC≧1.5×109/L、b)機関の標準の上限の2.5倍未満のクレアチニン、c)機関の標準の上限の2.5倍未満のASTおよびALT
・書面によるインフォームドコンセントを理解し、かつそれを与え、研究手順に準拠することができる
除外基準;
・アジュバント設定において、患者のために12か月未満の後に非ステロイド性のAIによる処置において、再発する。
・転移性疾患を有する患者のための最近のAIによる、3ヶ月未満の治療後において、進行性の疾患
・急速な進行性であり、生命を脅かす転移
・測定可能な病変への任意の緩和的放射線治療
・エンチノスタット、またはバルプロ酸を含む他のHDAC阻害剤による以前の処置
・ベンズアミドまたは試験薬の不活性の成分に対するアレルギー
・エキセメスタンの任意の活性または不活性成分に対するアレルギーの履歴
・適切な試験処置の遵守を妨げる任意の付随する医学的状態
・患者が現在別の治験薬の研究に登録されている(または研究薬物投与前30日以内に完了した)。
・患者が現在、バルプロ酸、ゾリンザ(ボリノスタット)または他のHDAC阻害剤、またはDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤による処置、又は任意の全身性の抗癌処置(リュプロンは例外)を受けている。
エルロチニブとエンチノスタットの組合せを投与することにより、エルロチニブで進行している非小細胞肺癌を有する患者を処置するための方法
疾患制御率(完全寛解、部分的応答、または少なくとも3ヶ月間安定する疾病)
4か月での無増悪生存率割合
2か月での無増悪生存率割合
研究の対象年齢:18歳以上
研究の対象性別:両方
健康なボランティアの受け入れ:無し
選択基準:
・細胞学的または組織学的に確認された、ステージIllb(胸水)またはIVのNSCLC
・疾患は、少なくとも2つのスキャン(研究登録の4週間以内に行われた最新のもので、患者のスクリーニングのためのベースラインスキャンとして役立ち得る)に基づいて、エルロチニブ処置において進行している(処置に対して応答しないか、客観的反応後の再発のいずれか)。
・最新のがん処置に関連した任意の毒性から回復(CTCAEスケールでグレード1よりも、または以前のベースライン条件よりも大きくない毒性)
・従来のCTスキャンにより測定可能な≧20ミリメートルの、またはスパイラルCTスキャンにより測定可能な≧10ミリメートルの、少なくとも1つの病変
・0、1、又は2のECOGパフォーマンススコアと、少なくとも3ヶ月の平均余命
・相関研究のために利用可能なパラフィン包埋腫瘍標本
・18歳以上の男性または女性
・造血成長因子を使用せずに、ヘモグロビン≧9.0グラム/dL、血小板≧75×109/L;ANC≧1.0×109/L
・正常範囲内凝固試験
・機関の標準の上限の2倍未満のビリルビンおよびクレアチニン
・機関の標準の上限の3倍未満のASTおよびALT
・機関の標準の範囲内のカリウム、マグネシウム、リン(補充が許されている)
・研究中(必要に応じて、男性と女性の両方)、およびエンチノスタットの最新服用の3カ月後に、認められた効果的な避妊法の使用希望する
・患者または法律上許容可能な代表が実行される(特別なスクリーニング試験を含む)の研究に固有の手順の前に、書面によるインフォームドコンセントを与えました
・研究に固有の任意の手順(特別なスクリーニング試験を含む)が実行される前に、患者または法的に許容可能な代表者は、書面によるインフォームドコンセントを与えた
除外基準:
・事前の幹細胞移植
・症候性のCNSの関与
・HDAC阻害剤による事前処置
・非標的研究病変に対する放射線治療を除く、同時の抗癌治療、
・禁止薬物リストの薬(複数可)を現在摂取している
・登録前28日以内の、治験薬による全身化学療法または処置
・バルプロ酸を現在使用している
・未処置または不安定な脳の転移、あるいは研究薬物投与の4週間以内にこの疾病のためにステロイドを摂取している
・現在アテクィブな二次悪性腫瘍、または硬化基底か扁平上皮細胞皮膚癌腫、上皮内子宮頚癌、または表在性膀胱癌以外の過去5年以内の任意の悪性腫瘍
・経口薬を飲み込むことができない、または胃腸の吸収不良の状態
・HIV感染、またはアクティブなB型あるいはC型肝炎感染として知られ、IV抗生物質、抗ウイルス剤、または抗真菌剤を必要とする、未制御の感染症
・MUGAスキャンで、ECG(多焦点のPVC、ST−T波が心筋梗塞または急性虚血、500ミリ秒よりも大きいQTcと一致して変化する)、頻脈、または40%未満の左心室駆出率における臨床的に有意な所見として定められる異常な心臓機能
・高血圧、糖尿病、または抑制された免疫系など、登録の3ヶ月以内での、別の深刻なまたは未制御の医学的状態
・ベンズアミドに対する既知の過敏症
・病的肥満
・現在妊娠中または授乳している女性
・現在、別の調査薬物の研究に登録されている患者(または28日以内に完了している)
・研究やフォローアップの評価に利用できない患者
・試験参加のためのリスクを増加させるか、あるいは、書面にしたインフォームドコンセントを与え、および/または研究手順と要件に準拠する能力を損なわせる、医療の、精神科の、または行動の任意の種類の障害を有する患者。
Claims (14)
- 必要とする患者の乳癌を処置する方法に使用するためのエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬であって、
エキセメスタンとエンチノスタットは経口投与され、
ここで、エンチノスタットは絶食状態の患者に投与され、且つ、
患者は、エンチノスタットの投与前の2時間以内又は1時間以内に食物を摂取していない、
ことを特徴とする組み合わせ医薬。 - エンチノスタットのTmaxは投与後1時間未満、90分未満、2時間未満、又は30分と2時間の間である、ことを特徴とする請求項1に記載のエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬。
- エンチノスタットのCmaxは、エンチノスタットの経口投与後、少なくとも150ng/mL、少なくとも125ng/mL、少なくとも100ng/mL、少なくとも80ng/mL、又は少なくとも50ng/mLである、ことを特徴とする請求項1または2に記載のエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬。
- 約5mg、10mg、又は1mgから20mgのエンチノスタットが投与される、ことを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載のエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬。
- エンチノスタットは1週間に1回、又は28日のサイクルの間に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載のエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬。
- 患者は、エンチノスタットの投与前の2時間以内又は1時間以内に食物を摂取していない、ことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか1項に記載のエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬。
- エキセメスタンは、エンチノスタットとは異なる時間に投与される、請求項1乃至6のいずれか1項に記載のエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬。
- エキセメスタンは、食後に、又は食事と共に投与される、請求項1乃至7のいずれか1項に記載のエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬。
- 25mgのエキセメスタンが1日1回投与される、ことを特徴とする請求項1乃至8のいずれか1項に記載のエキセメスタンとエンチノスタットの組み合わせ医薬。
- 必要とする患者の癌を処置する方法に使用するためのエンチノスタットを含む組成物であって、前記方法はエンチノスタットの経口投与を含み、
ここで、絶食条件下のエンチノスタットの投与と比較して、摂食条件下のエンチノスタットの投与はTmaxの増加を結果としてもたらし、絶食条件下の投与後のTmaxに対する、摂食条件下の投与後のTmaxの比率は、少なくとも約2:1であり、および、患者は、絶食状態でエンチノスタットの投与前の2時間以内又は1時間以内に食物を摂取していない、
ことを特徴とするエンチノスタットを含む組成物。 - 摂食条件下の投与後のCmaxに対する、絶食条件下の投与後のCmaxの比率が、少なくとも約3:1、4:1、5:1、6:1、又は7:1である、ことを特徴とする請求項10に記載のエンチノスタットを含む組成物。
- 絶食条件下の投与後のTmaxに対する、摂食条件下の投与後のTmaxの比率が、2 :1乃至5:1、5:1乃至8:1、8:1乃至12:1、又は12:1乃至15:1である、ことを特徴とする請求項10に記載のエンチノスタットを含む組成物。
- 患者は、絶食状態でエンチノスタットの投与前の2時間以内又は1時間以内に食物を摂取していない、ことを特徴とする請求項10に記載のエンチノスタットを含む組成物。
- 患者は摂食条件下で高脂肪の食事を摂取する、ことを特徴とする請求項10に記載のエンチノスタットを含む組成物。
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