EA039629B1 - Фармацевтическая комбинация, содержащая селективный агонист рецептора s1p1 - Google Patents

Фармацевтическая комбинация, содержащая селективный агонист рецептора s1p1 Download PDF

Info

Publication number
EA039629B1
EA039629B1 EA201791260A EA201791260A EA039629B1 EA 039629 B1 EA039629 B1 EA 039629B1 EA 201791260 A EA201791260 A EA 201791260A EA 201791260 A EA201791260 A EA 201791260A EA 039629 B1 EA039629 B1 EA 039629B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
multiple sclerosis
pharmaceutical composition
active ingredient
relapsing
combination
Prior art date
Application number
EA201791260A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791260A1 (ru
Inventor
Мартин Клозель
Лука Пиали
Original Assignee
Актелион Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актелион Фармасьютиклз Лтд filed Critical Актелион Фармасьютиклз Лтд
Publication of EA201791260A1 publication Critical patent/EA201791260A1/ru
Publication of EA039629B1 publication Critical patent/EA039629B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической комбинации для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, содержащей первый активный ингредиент, которым является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль, и второй активный ингредиент, который выбран из группы, включающей монометилфумарат и диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль.

Description

Описание изобретения
1) В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей первый активный ингредиент, которым является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден] -2-([Z] -пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он (ниже в настоящем изобретении также называющийся соединением 1) или его фармацевтически приемлемую соль, и второй активный ингредиент, который выбран из группы, включающей монометилфумарат и диметилфумарат, или его фармацевтически приемлемую соль.
В документе WO 2010/046835 раскрыты разные кристаллические формы соединения 1; следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят соединение 1 в любой форме, включая аморфную, а также кристаллические формы соединения 1. Также следует понимать, что кристаллические формы соединения 1 включают все типы кристаллических форм соединения 1, включая полиморфные формы одной молекулы, сольваты и гидраты, молекулярные соли и совместные кристаллы (когда одну и ту же молекулу можно совместно кристаллизовать с различными средствами образования совместных форм) при условии, что они являются подходящими для фармацевтического введения. В предпочтительном варианте осуществления соединение 1 находится в кристаллической форме A или C, как это описано в документе WO 2010/046835, находится в кристаллической форме C.
Также следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят метилфумарат, диметилфумарат, (N,N-диэтилкарбамоил)метилметил-(2E)бут-2-ен-1,4-диоат и 2-(2,5-диоксопирролидин-1uл)этuлметuл-(2E)бут-2-ен-1,4-guоαт в любой форме, включая аморфную, а также кристаллические формы, как это описано для соединения 1 в предыдущем абзаце. Термин метилфумарат при использовании в настоящем изобретении означает (E)-4-метокси-4-оксобут-2-енкарбоновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемые соли.
Соединение 1 является селективным агонистом рецептора S1P1 и его пероральное введение приводит к согласованному, замедленному и зависящему от дозы уменьшению количества лимфоцитов в периферической крови. Указано, что соединение 1 применимо для лечения и/или предупреждения заболеваний или нарушений, связанных с активированной иммунной системой (см., например, документы WO 2005/054215 и WO 2009/115954). В частности, для соединения 1 (международное непатентованное название понесимод) показаны клинические преимущества в фазе II исследований на пациентах, страдающих от умеренного до тяжелого хронического бляшковидного псориаза, и на пациентах, страдающих от рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза. Соединение 1 можно получить по любой методике, раскрытой в документах WO 2005/054215, WO 2008/062376 и WO 2014/027330.
Диметилфумарат (также обозначающийся, как DMF в BG-12) описан в документе WO 00/030622, как применимый для лечения аутоиммунных заболеваний. В частности, диметилфумарат (текфидера®) утвержден для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, включая рецидивирующийремиттирующий рассеянный склероз, который является наиболее распространенной формой заболевания. Диметилфумарат можно получить по методикам, известным в данной области техники, например, как это описано в документе EP 0312697 A2.
Для метилфумарата (также называющегося как монометилфумарат или MMF) показано, что он является фармакологически активным метаболитом диметилфумарата. Метилфумарат можно получить по методикам, известным в данной области техники, например, как это описано в документе EP 0312697 A2.
(N,N-Диэтилкарбамоил)метилметил-(2E)бут-2-ен-1,4-диоат (также обозначающийся как XP23829) является пролекарством, которое быстро превращается в монометилфумарат. XP23829 в настоящее время проходит клинические исследования для лечения от умеренного до тяжелого хронического бляшковидного псориаза и для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. (N,NДиэтилкарбамоил)метилметил-(2E)бут-2-ен-1,4-диоат и его получение описано в документе WO 2010/022177.
2-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)этилметил-(2E)бут-2-ен-1,4-диоат (также обозначающийся как ALKS 8700) является пролекарством, которое быстро превращается в монометилфумарат. ALKS 8700 в настоящее время проходит клинические исследования для лечения рассеянного склероза. 2-(2,5Диоксопирролидин-1-ил)этилметил-(2E)бут-2-ен-1,4-диоат и его получение описано в документе WO 2014/152494.
2) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, соответствующей варианту осуществления 1), в которой первым активным ингредиентом явля-
- 1 039629 ется (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и вторым активным ингредиентом является монометилфумарат или его фармацевтически приемлемая соль.
3) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, соответствующей варианту осуществления 1), в которой первым активным ингредиентом является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и вторым активным ингредиентом является диметилфумарат.
4) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, соответствующей любому из вариантов осуществления 1)-3), в которой первый и второй активный ингредиент содержатся в одной фармацевтической композиции.
В особом случае варианта осуществления 4), в котором, например, первый активный ингредиент вводят один раз в сутки и второй активный ингредиент вводят два раза в сутки, только одна из двух фармацевтических композиций, вводимых один раз в сутки, содержит и первый, и второй активный ингредиент, а вторая содержит только второй активный ингредиент.
Кроме того, в случае фармацевтической комбинации, соответствующей варианту осуществления 4), в котором первый и/или второй активный ингредиент вводят в режиме повышения дозы (см., например, режим повышения дозы, раскрытый в документе WO 2009/115954 для соединения 1), фармацевтические композиции, необходимые для повышения дозы, содержат количества активного ингредиента, требующиеся для различных стадий режима повышения дозы.
5) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, соответствующей любому из вариантов осуществления 1)-3), в которой первый и второй активный ингредиент содержатся в разных фармацевтических композициях.
В случае, если первый и второй активный ингредиент содержатся в разных фармацевтических композициях, их можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности; предпочтительно, если отдельные фармацевтические композиции вводят одновременно или последовательно, более предпочтительно последовательно. В случае, если первый активный ингредиент, например, вводят один раз в сутки и второй активный ингредиент два раза в сутки, отдельные фармацевтические композиции предпочтительно вводят один раз в сутки одновременно или последовательно, более предпочтительно последовательно. Если вводят последовательно или по отдельности, то отдельные фармацевтические композиции можно вводить в любом порядке. Количество введений в сутки может быть одинаковым или разным для разных фармацевтических композиций. Например, одну фармацевтическую композицию можно вводить два раза в сутки и другую фармацевтическую композицию можно вводить один или два раза в сутки. Предпочтительно, если фармацевтическую композицию, содержащую соединение 1, вводят один раз в сутки и фармацевтическую композицию, содержащую второй активный ингредиент, вводят два раза в сутки. Кроме того, отдельные фармацевтические композиции можно вводить по одному и тому же или разным путям введения, предпочтительно по одному и тому же пути введения. Наиболее предпочтительно, если отдельные фармацевтические композиции вводят перорально.
6) В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, соответствующей любому из вариантов осуществления 1)-5), предназначенной для применения для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза.
7) В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, соответствующей любому из вариантов осуществления 1)-5), предназначенной для применения для предупреждения и/или лечения рецидивирующего рассеянного склероза.
8) В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, соответствующей любому из вариантов осуществления 1)-5), предназначенной для применения для предупреждения и/или лечения рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза.
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения заболевания или нарушения, указанного в любом из вариантов осуществления 6)-8), включающему введение нуждающемуся в нем субъекту (предпочтительно человеку) фармацевтически активного количества фармацевтической комбинации, соответствующей любому из вариантов осуществления 1)-5).
9) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, где фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного действующего вещества монометилфумарат и диметилфумарат, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
10) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере
- 2 039629 один терапевтически инертный наполнитель, где фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного действующего вещества диметилфумарат и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
11) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, соответствующей варианту осуществления 9) или 10), предназначенной для применения для предупреждения и/или лечения заболевания или нарушения, указанного в любом из вариантов осуществления 6)-8).
12) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного действующего вещества монометилфумарат, диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, где фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
13) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного действующего вещества диметилфумарат и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, где фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
14) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, соответствующей варианту осуществления 12) или 13), предназначенной для применения для предупреждения и/или лечения заболевания или нарушения, указанного в любом из вариантов осуществления 6)-8).
15) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору компонентов, включающему первую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z] илиден] -2-([Z]-пропилимино)-3 -о- толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного действующего вещества монометилфумарат, диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
16) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору компонентов, соответствующему варианту осуществления 15), в котором вторая фармацевтическая композиция содержит в качестве активного действующего вещества диметилфумарат и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
17) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору компонентов, соответствующему варианту осуществления 15) или 16), дополнительно включающему инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению фармацевтических композиций.
18) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору компонентов, соответствующему любому из вариантов осуществления 15)-16), предназначенному для применения для предупреждения и/или лечения заболевания или нарушения, указанного в любом из вариантов осуществления 6)-8).
19) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению (R)-5-[3хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она и второго активного ингредиента, который выбран из группы, включающей монометилфумарат, диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для предупреждения и/или лечения заболевания или нарушения, указанного в любом из вариантов осуществления 6)-8).
20) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению, соответствующему варианту осуществления 19), в котором вторым активным ингредиентом является диметилфумарат.
21) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению (R)-5-[3хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим монометилфумарат, диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль, для предупреждения и/или лечения заболевания или нарушения, указанного в любом из вариантов осуществления 6)-8).
22) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению, соответствующему варианту осуществления 21), в котором второе лекарственное средство содержит диметилфумарат.
23) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению монометилфумарата, диметилфумарата или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарст-
- 3 039629 венного средства, предназначенного для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z] илиден] -2-([Z]-пропилимино)-3 -отолилтиазолидин-4-он, для предупреждения и/или лечения заболевания или нарушения, указанного в любом из вариантов осуществления 6)-8).
24) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению диметилфумарата для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси) бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он, для предупреждения и/или лечения заболевания или нарушения, указанного в любом из вариантов осуществления 6)-8).
Определения, приведенные в настоящем изобретении, в одинаковой степени относятся к объекту, определенному в любом из вариантов осуществления 1)-24), и с соответствующими изменениями во всем описании и формуле изобретения, если в других определениях не приведены более широкие или более узкие определения. Следует понимать, что определение или предпочтительное определение термина или выражения определяет и может заменять соответствующий термин или выражение независимо от (и в комбинации с) любого определения или предпочтительного определения любого или всех других терминов или выражений, определенных в настоящем изобретении.
Любое указание на активный ингредиент, определенный в любом из вариантов осуществления 1)24) следует понимать, как указание и на фармацевтически приемлемые соли такого активного ингредиента, если это является целесообразным и подходящим.
Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют желательную биологическую активность исходного соединения и характеризуются минимальными нежелательными токсикологическими эффектами. Такие соли включают соли присоединения с неорганическими или органическими кислотами и/или основаниями в зависимости от наличия основных и/или кислотных групп в исходном соединении. Описание см., например, в публикациях 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 и 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает комбинацию двух или большего количества, предпочтительно двух активных ингредиентов, в которой активные ингредиенты содержатся в одной фармацевтической композиции или в разных фармацевтических композициях.
Термин активный ингредиент при использовании в настоящем изобретении означает фармацевтически активный компонент фармацевтической композиции. Примеры активных ингредиентов при использовании в настоящем изобретении, включенных в первую группу, являются (R)-5-[3-хлор-4-(2,3дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден] -2-([Z] -пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он (соединение 1), и включенных во вторую группу, являются метилфумарат, диметилфумарат, (N,Nдиэтилкарбамоил)метилметил-(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат и 2-(2,5-диоксопирролидин-1 -ил)этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат или его фармацевтически приемлемая соль (предпочтительно диметилфумарат).
Термин совместно или одновременно при использовании применительно к введению активных ингредиентов или фармацевтических композиций означает, что введение первого активного ингредиента (или первой фармацевтической композиции соответственно) все еще продолжается, когда начинается введение второго активного ингредиента (или второй фармацевтической композиции соответственно). В частности, термин совместно или одновременно означает, что два активных ингредиента (или две фармацевтические композиции соответственно) вводят одновременно, т.е. с одним и тем же моментом начала и конца, как, например, в случае введения двух активных ингредиентов, содержащихся в одной фармацевтической композиции.
Термин поочередно или последовательно при использовании применительно к введению активных ингредиентов или фармацевтических композиций означает, что введение второго активного ингредиента (или второй фармацевтической композиции соответственно) начинается менее чем через 1 ч после того, как закончилось введение первого активного ингредиента (или первой фармацевтической композиции соответственно).
Термин отдельно или по отдельности при использовании применительно к введению активных ингредиентов или фармацевтических композиций означает, что введение второго активного ингредиента (или второй фармацевтической композиции соответственно) начинается через 1 ч или долее (и примерно до 12 ч, примерно до 24 ч или примерно до 7 дней) после того, как закончилось введение первого активного ингредиента (или первой фармацевтической композиции соответственно).
Выражение вводят в комбинации или для применения в комбинации означает одновременное, последовательное или раздельное введение предпочтительно последовательное введение активных ингредиентов или фармацевтических композиций.
Термин путь введения при использовании в настоящем изобретении означает путь, по которому активный ингредиент (например, в форме фармацевтической композиции в конкретной дозированной форме) поступает в организм. Активные ингредиенты можно вводить с помощью энтерального (предпочтительно перорального) или парентерального введения (включая местное введение или ингаляцию).
- 4 039629
Примерами дозированных форм, которые можно использовать для введения активных ингредиентов, являются таблетки, капсулы, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, водные или масляные растворы или суспензии для инъекции, суппозитории, кремы, гели, ушные или глазные капли, назальные спреи, кожные пластыри или аэрозоли. Дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, пилюли, растворы или суспензии, являются предпочтительными. В случае, если два активных ингредиента содержатся в разных фармацевтических композициях, указанные отдельные фармацевтические композиции можно вводить по одному или разным путям введения с использованием одинаковых или разных дозированных форм.
Для ясности следует отметить, что рецидивирующий рассеянный склероз означает рецидивирующие формы рассеянного склероза, которые включают формы рассеянного склероза с рецидивами. Примерами рецидивирующего рассеянного склероза являются рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз с рецидивами и прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз.
Получение фармацевтических композиций можно провести по методикам, известным любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing [published by Lippincott Williams & Wilkins]), путем введения соединения 1 и/или фумаратного производного, которое выбрано из группы, включающей метилфумарат, диметилфумарат, (N,N-диэтилкарбамоил)метилметил-(2E)бут-2-ен-1,4-диоат и 2-(2,5диоксопирролидин-1-ил)этилметил-(2E)бут-2-ен-1,4-диоат или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами в галенову вводимую форму вместе с подходящими нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами носителей и, при делании обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Препараты диметилфумарата описаны, например, в документах WO 00/030622 и WO 2010/079222.
Оптимальный режим введения (т.е. величина дозы и частота введения) каждого из двух активных ингредиентов фармацевтической комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, может меняться в зависимости от пути введения, дозированной формы, подвергающегося лечению заболевания или нарушения и конкретного вводимого второго активного ингредиента (фумаратного производного). Кроме того, доза и/или частота введения первого и/или второго активного ингредиента фармацевтической комбинации могут быть разными во время начальной фазы и более поздней фазы лечения. Предпочтительный режим введения соединения 1 раскрыт в документе WO 2009/115954. Предпочтительная поддерживающая доза соединения 1 равна 10 мг или 20 мг перорально один раз в сукти, более предпочтительно 20 мг перорально один раз в сутки. Предпочтительный режим введения диметилфумарата раскрыт в документе WO 2008/097596 (см. также документ US 8399514). Наиболее предпочтительно, если диметилфумарат вводят в начальной дозе, равной 120 мг два раза в сутки, перорально в течение 7 дней и в поддерживающей дозе через 7 дней, равной 240 мг два раза в сутки, перорально, в особенности в случае препарата немедленного выделения, такого как текфидера®. Предпочтительный режим введения препарата регулируемого выделения фармацевтической композиции монометилфумарата или диметилфумарата раскрыт в документе EP 2316430. Предпочтительная доза XP23829 равна 800 мг перорально один раз в сутки или 400 мг перорально два раза в сутки. Предпочтительная доза ALKS 8700 равна 420 мг перорально два раза в сутки.
В объем настоящего изобретения также входят изотопно-меченные, предпочтительно меченные с помощью 2H (дейтерий) активные ингредиенты, где активные ингредиенты идентичны активным ингредиентам, определенным в варианте осуществления 1) с тем отличием, что один или большее количество атомов заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Изотопно-меченные, предпочтительно меченные с помощью 2H (дейтерий) активные ингредиенты и их фармацевтически приемлемые соли входят в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2H (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полувыведения in vivo или возможности использования меньших доз, или может привести к уменьшению ингибирования ферментов цитохромов P450, что приводит, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления только один из двух активных ингредиентов фармацевтической комбинации является изотопно-меченным. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активные ингредиенты не являются изотопномеченными или один активный ингредиент не является изотопно-меченным и другой активный ингредиент является меченым только одним или большим количеством атомов дейтерия или оба активных ингредиента являются мечеными только одним или большим количеством атомов дейтерия. В наиболее предпочтительном варианте осуществления активные ингредиенты являются совсем не изотопномеченными. Изотопно-меченные активные ингредиенты можно получить по методикам, аналогичным описанным для изотопно-немеченных активных ингредиентов, но с использованием соответствующих изотопозамещенных вариантов подходящих реагентов или исходных веществ.
Термин примерно, находящийся перед числовым значением X в настоящем изобретении озна- 5 039629 чает диапазон, составляющий от X - 10% от X до X + 10% от X.
Биологическое исследование
Эффективность диметилфумарата (DMF) в однофазных моделях острого экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) можно определить с помощью пробного эксперимента.
Самок крыс линии Lewis иммунизировали эмульсией основного миелинового белка (MBP) морских свинок в полном адъюванте Фрейнда. Всего 200 мкг MBP вводили каждой крысе подкожно в два положения (правая лапка и основание хвоста). В течение не позднее 10 дней у крыс развивались признаки паралича, которые оценивали по шкале от 0 до 15, рассматривая по отдельности хвост и каждую лапу, по методике, впервые описанной в публикации Weaver A. et al., FASEB J., 2005, 19(12): 1668-1670. Заболевание протекает по острому однофазному пути и является саморемиттирующим. Обычно к 21 дню клинические показатели достигали значений, равных менее 3,0.
Группам от 10 до 14 крыс начиная с дня индуцирования заболевания (день 0) вводили разные дозы DMF, находящиеся в диапазоне от 40 до 160 мг/кг один раз в сутки (q.d.). Клинические показатели оценивали ежедневно и развитие заболевания сопоставляли для крыс, которым давали разбавитель, и крыс, которым вводили DMF (разбавитель: 0,5% метилцеллюлозы/0,5% Tween® 80). Параллельно ежедневно определяли массы тел крыс для оценки общего состояния здоровья. Эксперимент заканчивали в день 21, после чего можно было провести анализ крови. Для определения концентрации соединения и измерения содержания белковых маркеров можно было отбирать пробы плазмы. Для проведения гистопатологических исследований можно было отделять и фиксировать разные органы. Препараты спинного мозга можно использовать для оценки степени демиелинизации, потери нейронов и инфильтрации воспалительных клеток с помощью различны методик окрашивания (Н&Е, Luxol Fast Blue для миелина, MBP, NeuN, CD3, Nrf2 и других маркеров с помощью иммуногистохимии для демиелинизации, потери нейронов, инфильтрации T-клеток, активации пути антиоксиданта и других путей соответственно). Дополнительные образцы тканей можно было консервировать в растворе RNAlater® для анализа экспрессии генов.
Параллельно определению эффективности DMF в модели EAE необходим второй пробный эксперимент. Здоровым самкам крыс линии Lewis вводили понесимод в разных дозах, находящихся в диапазоне от 0,3 до 100 мг/кг. Задачей являлось определение взаимосвязи доза - эффект для влияния понесимода на содержание лимфоцитов в периферической крови этого штамма крыс.
На основании данных первого пробного эксперимента, приведенных выше, для эксперимента по определению эффективности комбинации выбирали одну дозу DMF. Выбранная доза характеризовалась частичной эффективностью, находящейся между отсутствием воздействия и максимальной эффективностью по показателям EAE (доза, равная 120 мг/кг).
На основании данных второго пробного эксперимента с использованием понесимода выбранная доза характеризовалась полной эффективностью по уменьшению содержания лимфоцитов (доза, равная 100 мг/кг).
Эксперимент по определению эффективности комбинации проводили в той же модели EAE крыс, как и описанная для первого пробного эксперимента. Он включал следующие группы крыс, получавшие
1) разбавитель (0,5% метилцеллюлоза/0,5% Tween® 80) q.d. от дня 0,
2) DMF (120 мг/кг) q.d. от дня 0,
3) понесимод (100 мг/кг) q.d. от дня 0,
4) DMF (120 мг/кг) q.d. от дня 0 + понесимод (100 мг/кг) q.d. от дня 0.
Начальная и конечная концевые точки были такими же, как для первого пробного эксперимента.
Задачей этого эксперимента являлась демонстрация того, что добавление дозы понесимода, который является полностью эффективным по воздействию на содержание лимфоцит, приводит к дополнительному преимуществу для частично эффективной дозы DMF в модели EAE.
Результаты эксперимента по определению эффективности комбинации приведены на чертеже. Как можно видеть на чертеже, оба соединения, понесимод и DMF, проявляют эффективность по влиянию на клиническое протекание EAE в однофазной EAE крыс. Понесимод характеризуется выраженным и статистически значимым эффектом, тогда как один DMF характеризуется умеренным эффектом на восходящей фазе заболевания. При объединении эти два соединения характеризуются синергетическим эффектом, начиная от дня 16, тогда как один DMF больше не оказывает влияния на клинический показатель.

Claims (28)

  1. Результаты эксперимента по определению эффективности комбинации приведены на чертеже. Как можно видеть на чертеже, оба соединения, понесимод и DMF, проявляют эффективность по влиянию на клиническое протекание EAE в однофазной EAE крыс. Понесимод характеризуется выраженным и статистически значимым эффектом, тогда как один DMF характеризуется умеренным эффектом на восходящей фазе заболевания. При объединении эти два соединения характеризуются синергетическим эффектом, начиная от дня 16, тогда как один DMF больше не оказывает влияния на клинический показатель.
    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая комбинация для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, содержащая первый активный ингредиент, которым является (К)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси) бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль, и второй активный ингредиент, который выбран из группы, включающей монометилфумарат и диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль.
  2. 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой вторым активным ингредиентом является мо-
    - 6 039629 нометилфумарат или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой вторым активным ингредиентом является диметилфумарат.
  4. 4. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-3, в которой первый и второй активные ингредиенты содержатся в одной фармацевтической композиции.
  5. 5. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-3, в которой первый и второй активные ингредиенты содержатся в разных фармацевтических композициях.
  6. 6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-5, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз.
  7. 7. Фармацевтическая комбинация по п.6, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз.
  8. 8. Применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, в качестве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, где фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного действующего вещества монометилфумарат или диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  9. 9. Применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, в качестве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, где фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного действующего вещества диметилфумарат и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по п.8, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз или рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз.
  11. 11. Применение фармацевтической композиции по п.9, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз или рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз.
  12. 12. Применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного действующего вещества монометилфумарат или диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, в качестве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, где фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  13. 13. Применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного действующего вещества диметилфумарат и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, в качестве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, где фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси) бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  14. 14. Применение фармацевтической композиции по п.12 или 13, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз или рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз.
  15. 15. Набор компонентов, включающий первую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного действующего вещества (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного действующего вещества монометилфумарат или диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, и инструкции по применению набора компонентов для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза.
  16. 16. Набор компонентов по п.15, в котором вторая фармацевтическая композиция содержит в качестве активного действующего вещества диметилфумарат и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  17. 17. Набор компонентов по п.15 или 16, где указанные инструкции по применению являются инструкциями по одновременному, последовательному или раздельному введению фармацевтических композиций.
  18. 18. Набор компонентов по любому из пп.15-17, где указанные инструкции по применению являются инструкциями по применению для предупреждения и/или лечения рецидивирующего рассеянного склероза или рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза.
    - 7 039629
  19. 19. Применение (R)-5 - [3-хлор-4-(2,3 -дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3 -отолилтиазолидин-4-она и второго активного ингредиента, который выбран из группы, включающей монометилфумарат и диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль, для приготовления лекарственного средства, для применения для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза.
  20. 20. Применение по п.19, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз или рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз.
  21. 21. Применение по и. 19 или 20, в котором вторым активным ингредиентом является диметилфумарат.
  22. 22. Применение (R)-5 - [3-хлор-4-(2,3 -дигидрокс ипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3 -отолилтиазолидин-4-она для приготовления лекарственного средства, для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим монометилфумарат или диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль, для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза.
  23. 23. Применение по п.22, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз или рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз.
  24. 24. Применение по п.22 или 23, в котором второе лекарственное средство содержит диметилфумарат.
  25. 25. Применение монометилфумарата или диметилфумарата или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим (R)-5-[3-xлop-4-(2,3-дигидpoκcиπpoπoκcи)бeнз[Z]илидeн]-2-([Z]пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он, для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза.
  26. 26. Применение по п.25, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз или рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз.
  27. 27. Применение диметилфумарата для приготовления лекарственного средства, для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим (R)-5-[3-xnop-4-(2,3дигидpoκcиπpoπoκcи)бeнз[Z]илидeн]-2-([Z]-πpoπилиминo)-3-o-τoлилτиaзoлидин-4-oн, для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза.
  28. 28. Применение по п.27, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз или рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз.
EA201791260A 2014-12-11 2015-12-10 Фармацевтическая комбинация, содержащая селективный агонист рецептора s1p1 EA039629B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2014077469 2014-12-11
PCT/EP2015/079311 WO2016092042A1 (en) 2014-12-11 2015-12-10 Pharmaceutical combination comprising a selective s1p1 receptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791260A1 EA201791260A1 (ru) 2017-10-31
EA039629B1 true EA039629B1 (ru) 2022-02-18

Family

ID=54848562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791260A EA039629B1 (ru) 2014-12-11 2015-12-10 Фармацевтическая комбинация, содержащая селективный агонист рецептора s1p1
EA202290017A EA202290017A1 (ru) 2014-12-11 2015-12-10 Фармацевтическая комбинация, содержащая селективный агонист рецептора s1p1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202290017A EA202290017A1 (ru) 2014-12-11 2015-12-10 Фармацевтическая комбинация, содержащая селективный агонист рецептора s1p1

Country Status (19)

Country Link
US (4) US10245253B2 (ru)
EP (1) EP3229794A1 (ru)
JP (3) JP6437119B2 (ru)
KR (3) KR20210122315A (ru)
CN (1) CN106999462B (ru)
AU (1) AU2015359306B2 (ru)
BR (1) BR112017012396B1 (ru)
CA (1) CA2964616C (ru)
CL (1) CL2017001479A1 (ru)
EA (2) EA039629B1 (ru)
HK (1) HK1245106A1 (ru)
IL (2) IL252701B (ru)
MA (2) MA41139A (ru)
MX (2) MX2017007651A (ru)
PH (1) PH12017501060B1 (ru)
SA (1) SA517381489B1 (ru)
SG (1) SG11201704569SA (ru)
UA (1) UA122063C2 (ru)
WO (1) WO2016092042A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
MA41139A (fr) * 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
AU2015359346B2 (en) 2014-12-11 2020-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
KR20230120768A (ko) 2022-02-10 2023-08-17 하나 영농조합법인 양념 핫소스와 그 제조방법

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009115954A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
EP2137537A2 (en) * 2007-02-08 2009-12-30 Biogen Idec MA, Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
WO2010022177A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Xenoport, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
WO2010046835A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of (r) -5- [3-chloro-4- ( 2, 3-dihydroxy-propoxy) -benz [z] ylidene] -2- ( [z] -propylimino) -3-0-tolyl-thiazolidin-4-one
EP2316430A1 (en) * 2004-10-08 2011-05-04 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
WO2014031844A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2014031892A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US8669281B1 (en) * 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014071371A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Xenoport, Inc. Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE602004029493D1 (de) 2003-11-21 2010-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz- (z) -yliden) -thiazolidin-4-onderivate als das immunsystem unterdrückende mittel
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
DK2094676T3 (da) 2006-11-23 2013-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ny fremgangsmåde til fremstillingen af 2-iminothiazolidin-4-on-derivater
EP2177521A1 (en) 2008-10-14 2010-04-21 Almirall, S.A. New 2-Amidothiadiazole Derivatives
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
DK2564839T3 (en) 2009-01-09 2016-07-25 Forward Pharma As A pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
DE102010048788A1 (de) 2009-02-13 2011-05-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
DE102009008851A1 (de) 2009-02-13 2010-08-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
US20100260755A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Medicinova, Inc. Ibudilast and immunomodulators combination
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
AU2010326737A1 (en) 2009-12-01 2012-06-07 Metanomics Health Gmbh Means and methods for diagnosing multiple sclerosis
EP2343287A1 (en) 2009-12-10 2011-07-13 Almirall, S.A. New 2-aminothiadiazole derivatives
DE102010026879A1 (de) 2010-02-11 2011-08-11 AMW GmbH, 83627 Transdermales System mit Immunmodulator
EP2366702A1 (en) 2010-03-18 2011-09-21 Almirall, S.A. New oxadiazole derivatives
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
EP2455080A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of multiple sclerosis
BR112013030169A2 (pt) * 2011-05-26 2016-08-09 Biogen Idec Inc métodos de tratamento de esclerose múltipla e preservação e/ou aumento do teor de mielina
EP2715361A1 (en) 2011-05-31 2014-04-09 Metanomics Health GmbH Methods for diagnosing multiple sclerosis
SG11201404705YA (en) 2012-02-07 2014-10-30 Biogen Idec Inc Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate
US20130259856A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate
US20130314669A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Method and system for assessing visual disorder
BR112015001613B1 (pt) 2012-07-27 2021-02-23 Biogen Ma Inc compostos que são agentes de modulação de s1p e/ou agentes de modulação de atx, seus usos e composição farmacêutica
EP2692343A1 (en) 2012-08-03 2014-02-05 Forward Pharma A/S Combination therapy for treatment of multiple sclerosis
US10273234B2 (en) 2012-08-06 2019-04-30 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
EP2879673B1 (en) 2012-08-06 2018-07-25 Biogen MA Inc. 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders
US20150220693A1 (en) 2012-08-13 2015-08-06 Biogen Idec Ma Inc. Disease progression parameters and uses thereof for evaluating multiple sclerosis
PT2885266T (pt) 2012-08-17 2020-05-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-di-hidropropoxi)benzilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona e intermediário utilizado no referido processo
EA201590709A1 (ru) 2012-10-09 2015-09-30 Байоджен Айдек Ма Инк. Комбинированная терапия и ее применение для лечения димиелинизирующих расстройств
DK2970101T3 (en) 2013-03-14 2018-08-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd PRO-DRUGS OF FUMARATES AND THEIR USE IN TREATING DIFFERENT DISEASES
US20170165236A1 (en) 2013-11-01 2017-06-15 Celgene International Ii Sàrl Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
AU2015359346B2 (en) 2014-12-11 2020-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
MA41139A (fr) * 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2316430A1 (en) * 2004-10-08 2011-05-04 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EP2137537A2 (en) * 2007-02-08 2009-12-30 Biogen Idec MA, Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
WO2009115954A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
WO2010022177A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Xenoport, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
WO2010046835A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of (r) -5- [3-chloro-4- ( 2, 3-dihydroxy-propoxy) -benz [z] ylidene] -2- ( [z] -propylimino) -3-0-tolyl-thiazolidin-4-one
WO2014031844A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2014031892A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
WO2014071371A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Xenoport, Inc. Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate
US8669281B1 (en) * 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WUSTROW DAVID; GOGAS KATHLEEN; JANDELEIT BERND; ANNAMALAI THAMIL; MCCULLOUGH TIMOTHY; LUO WENDY; SUKBUNTHERNG JUTHAMAS; VIRSIK PET: "Comparison of the Efficacy and Tolerability of a Novel Methyl Hydrogenfumarate Prodrug with Dimethyl Fumarate in Rodent EAE and GI Irritation Models", NEUROLOGY, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS , PHILADELPHIA, US, vol. 76, no. 9, Suppl. 4, P05.040, 1 March 2011 (2011-03-01) - 16 April 2011 (2011-04-16), US , pages A387, XP008164466, ISSN: 0028-3878 *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2017001479A1 (es) 2018-02-09
SG11201704569SA (en) 2017-07-28
MA41139A (fr) 2017-10-17
EA201791260A1 (ru) 2017-10-31
MA41481A (fr) 2017-12-19
MA41481B1 (fr) 2022-03-31
BR112017012396B1 (pt) 2023-12-12
JP6846392B2 (ja) 2021-03-24
HK1245106A1 (zh) 2018-08-24
IL288907A (en) 2022-02-01
EA202290017A1 (ru) 2022-03-22
US11672783B2 (en) 2023-06-13
UA122063C2 (uk) 2020-09-10
JP7033642B2 (ja) 2022-03-10
KR20190077131A (ko) 2019-07-02
US20240139160A1 (en) 2024-05-02
CA2964616A1 (en) 2016-06-16
JP6437119B2 (ja) 2018-12-12
CN106999462A (zh) 2017-08-01
AU2015359306B2 (en) 2020-07-23
US20170348287A1 (en) 2017-12-07
US20210338640A1 (en) 2021-11-04
AU2015359306A1 (en) 2017-07-27
WO2016092042A1 (en) 2016-06-16
US20190175563A1 (en) 2019-06-13
KR101996245B1 (ko) 2019-07-05
SA517381489B1 (ar) 2022-03-13
CN106999462B (zh) 2020-10-23
PH12017501060A1 (en) 2018-03-05
IL252701B (en) 2022-01-01
US11026927B2 (en) 2021-06-08
PH12017501060B1 (en) 2018-03-05
JP2021059574A (ja) 2021-04-15
MX2021005516A (es) 2022-09-27
JP2017537129A (ja) 2017-12-14
EP3229794A1 (en) 2017-10-18
CA2964616C (en) 2020-01-28
IL252701A0 (en) 2017-08-31
MX2017007651A (es) 2017-10-11
JP2019011343A (ja) 2019-01-24
US10245253B2 (en) 2019-04-02
KR20210122315A (ko) 2021-10-08
KR20170095302A (ko) 2017-08-22
BR112017012396A2 (pt) 2018-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11672783B2 (en) Pharmaceutical combination comprising a selective S1P1 receptor agonist
CN106344576A (zh) 以拉喹莫德和芬戈莫德的组合治疗多发性硬化症
US20240139161A1 (en) Pharmaceutical combination comprising ponesimod
EP3213751A1 (en) Phacosclerosis inhibitor
US20240131009A1 (en) Pharmaceutical combination comprising a selective s1p1 receptor agonist
US20170304253A1 (en) Laquinimod Combination Therapy For Treatment Of Multiple Sclerosis
EA041630B1 (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая понесимод