BR112017012396B1 - Combinação farmacêutica que compreende um agonista seletivo do receptor s1p1 - Google Patents
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Abstract
COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE UM AGONISTA SELETIVO DO RECEPTOR S1P1. A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica que compreende um primeiro ingrediente ativo que é compreendido por (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxipropoxi)-benz[Z] ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-toliltiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo ingrediente ativo que é selecionado a partir do grupo que consiste de fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N -dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, e 2 -(2,5 - dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Description
[0001] Refere-se a presente invenção a uma combinação farmacêutica que compreende um primeiro ingrediente ativo que é constituído por (R) -5 -[3 -cloro - 4 -(2,3 -diidroxu -propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] - propilimino) -3 -o -tolil -tiazolidin -4 -ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo ingreciente ativo que é selecionado a partir do grupo que consiste de fumarato de metil, fumarato de dimetil, (N,N - dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, e 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0002] Figura 1: Eficácia de ponesimod, DMF ou a sua combinação em EAE de rato (n=11/grupo). A pontuação clínica foi realizada diariamente por um examinador independente de um modo cego. SEM = erro padrão da média: 1) De acordo com uma primeira concretização a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica que compreende um primeiro ingrediente ativo que é compreendido por (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi - propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o - tolil -tiazolidin -4 -ona (doravante também referido como “COMPOSTO 1”) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo ingrediente ativo que é selecionado a partir do grupo que consiste de fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N -dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, and 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0003] O documento 2010/046835 expõe diferentes formas cristalinas do COMPOSTO 1; deve ser compreendido que a presente invenção abrange o COMPOSTO 1 em qualquer forma incluindo as formas tanto amorfa quanto as formas cristalinas do COMPOSTO 1. Deve ser compreendido ainda que as formas cristalinas do COMPOSTO 1 abrangem todos os tipos de formas cristalinas do COMPOSTO 1 incluindo polimorfos da mera molécula, solvatos e hidratos, sais moleculares e co- cristais (quando a mesma molécula pode ser co-cristalizada com diferentes formadores de co-cristais) a partir do momento que eles sejam adequados para administração farmacêutica. De acordo com uma concretização preferida, o COMPOSTO 1 está na forma cristalina A ou C conforme descrita no documento WO 2010/046835. De acordo com uma concretização da maior preferência, o COMPOSTO 1 está na forma cristalina C.
[0004] De forma assemelhada deve ser compreendido que a presente invenção abrange fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N -dietilcarbamoil) metil metil (2E) but -2 -eno -1,4 -dioato, e 2 -(2,5 - dioxopirrolidin -1 -il) etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 - dioato em qualquer forma que inclui as formas amorfa bem como cristalina tal como descrito para o COMPOSTO 1 no parágrafo precedente. Da forma que é usado neste contexto o termo "fumarato de metil" refere -se a ácido (E) -4 - metoxi -4 -oxobut -2 -enóico e / ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0005] O COMPOSTO 1 é um agonista seletivo do receptor S1P1 e a administração oral do mesmo resulta em uma redução sistemática, sustentada, e dependente de dose no número de linfócitos do sangue periférico. O COMPOSTO 1 foi descrito como sendo de utilidade no tratamento e / ou prevenção de enfermidades ou distúrbios associados com um sistema imune ativado (vide, por exemplo, os documentos WO 2005/054215 e WO 2009/115954). Em particular o COMPOSTO 1 (INN: ponesimod) demonstrou beneficio clínico em ensaios de fase II em pacientes com psoríase de placas crônica de moderada a grave e em pacientes com esclerose múltipla remitente-reincidente. O COMPOSTO 1 pode ser preparado de acordo com qualquer procedimento tal como exposto nos documentos WO 2005/054215, WO 2008/062376 e WO 2014/027330.
[0006] O Difumarato de metil (também chamado de "DMF" de "BG-12) foi descrito no documento WO 00/030622 como sendo de utilidade para o tratamento de enfermidades auto-imunes. Em particular, o difumarato de metil (Tecfidera®) foi aprovado para o tratamento das formas reincidentes de esclerose múltipla, incluindo esclerose múltipla remitente-reincidente, que é a forma mais comum da enfermidade. O difumarato de metil pode ser preparado de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, tal como descrito no documento EP 0312697 A2.
[0007] O Fumarato de metil (também chamado de "monofumarato de metil" ou "MMF") demonstrou ser um metabolito de difumarato de metil farmacologicamente ativo. O fumarato de metil pode ser preparado de acordo com procedimentos que são conhecidos na técnica, por exemplo, tais como descritos no documento EP 0312697 A2.
[0008] O (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato (também chamado de "XP23829") é compreendido por um pró-fármaco que é rapidamente convertido para monofumarato de metil. O XP23829 encontra- se atualmente em desenvolvimento clínico para o tratamento de psoríase do tipo placas de moderada a grave e para o tratamento de formas reincidentes de esclerose múltipla. O (N,N -dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 - dioato e a preparação do mesmo encontram-se descritas no documento WO 2010/022177.
[0009] O 2-(2,5-Dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E) but-2-eno-1,4-dioato (também chamado de "ALKS 8700") é compreendido por um pró-fármaco que se converte rapidamente para monofumarato de metil. O ALKS 8700 encontra-se atualmente em desenvolvimento clínico para o tratamento de esclerose múltipla. O 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato e a preparação do mesmo encontram-se descritas no documento WO 2014/152494. 2) Uma outra concretização da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a concretização 1), em que o primeiro ingrediente ativo é compreendido por (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi -propoxi) - benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o -tolil - tiazolidin -4 -ona e o segundo ingrediente ativo é compreendido por fumarato de metil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 3) Outra concretização mais da invenção refere- se a uma combinação farmacêutica de acordo com a concretização 1), em que o primeiro ingrediente ativo é compreendido por (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi - propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o - tolil -tiazolidin -4 -ona e o segundo ingrediente ativo é compreendido por difumarato de metil. 4) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a concretização 1), em que o primeiro ingrediente ativo é compreendido por (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi - propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o - tolil -tiazolidin -4 -ona e o segundo ingrediente ativo é compreendido por (N,N -dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato. 5) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a concretização 1), em que o primeiro ingrediente ativo é compreendido por (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi - propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o - tolil -tiazolidin -4 -ona e o segundo ingrediente ativo é compreendido por 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato. 6) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 5), em que o primeiro e o segundo ingrediente ativo estão compreendidos em uma única composição farmacêutica.
[0010] De acordo com um caso especial da concretização 6) onde, por exemplo, o primeiro ingrediente ativo é administrado uma vez ao dia e o segundo ingrediente é administrado duas vezes ao dia, apenas uma das duas composições farmacêuticas necessárias por dia conterá tanto o primeiro quanto o segundo ingrediente ativo enquanto o outro só conterá o segundo ingrediente ativo.
[0011] Além disso, no caso de uma combinação farmacêutica de acordo com a concretização 6) onde o primeiro e / ou o segundo ingrediente ativo é administrado de acordo com um regime de titulação da dose (ver, por exemplo, o regime de titulação aumentada descrito no documento WO 2009/115954 para o COMPOSTO 1) as composições farmacêuticas necessárias para a titulação da dose aumentarão as quantidades de ingrediente ativo requeridas para as diferentes etapas do regime de titulação da dose ascendente. 7) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 5), em que o primeiro e o segundo ingredientes ativos estão compreendidos em composições farmacêuticas separadas.
[0012] No caso de o primeiro e o segundo ingredientes ativos estarem incluídos em composições farmacêuticas separadas, podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente; de preferência as composições farmacêuticas separadas são administradas simultaneamente sequencialmente, especialmente sequencialmente. No caso de o ingrediente ativo ser, por exemplo, administrado uma vez ao dia e o ingrediente ativo duas vezes por dia, então as composições farmacêuticas separadas são preferencialmente administradas uma vez por dia simultaneamente ou sequencialmente, especialmente sequencialmente. Se administradas sequencialmente ou separadamente, as composições farmacêuticas separadas podem ser administradas de acordo com uma ou na outra ordem. O número de administrações por dia pode ser igual ou diferente para as composições farmacêuticas separadas. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode ser administrada duas vezes por dia e uma outra composição farmacêutica pode ser administrada uma ou duas vezes por dia. De preferência, a composição farmacêutica que compreende o COMPOSTO 1 é administrada uma vez por dia e a composição farmacêutica que compreende o segundo ingrediente ativo é administrada duas vezes ao dia. Além disso, as composições farmacêuticas separadas podem ser administradas pelas mesmas ou por vias de administração diferentes, de preferência pela mesma via de administração. Com maior preferência as composições farmacêuticas separadas são administradas de forma oral. 8) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7) para o uso como um medicamento. 9) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7) para o us ona prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio associado com um sistema imune ativado. 10) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7) para o uso na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados tais como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; enfermidade de enxerto contra hospedeiro; síndromes auto-imunes incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, enfermidades inflamatórias do intestino, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite tais como tireoidite de Hashimoto e uveo-retinite; enfermidades atópicas, tais como rinite, conjuntivite e dermatite; asma; diabetes tipo I; enfermidades auto-imunes pós-infecciosas incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós- infecciosa; cânceres sólidos; e metástase tumoral. 11) Ainda uma outra concretização mais da invenção relates a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7) para o uso para o uso na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados selecionados a partir de rim, fígado, coração e pulmão; enfermidade do enxerto contra o hospedeiro; síndromes autoimunes selecionadas a partir de artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, e tireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica. 12) A concretização preferida da invenção refere- se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7) para o uso na prevenção e / ou tratamento de enfermidade do enxerto contra o hospedeiro. 13) A concretização de maior preferência da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7) para o uso na prevenção e / ou tratamento de esclerose múltipla. 14) Outra concretização de maior preferência da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7) para o uso na prevenção e / ou tratamento de esclerose múltipla reincidente. 15) Outra concretização de maior preferência da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7) para o uso na prevenção e / ou tratamento de esclerose múltipla remissiva reincidente.
[0013] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio listado em qualquer uma das concretizações 9) a 15) que compreende administrar a um paciente (de preferência um paciente humano) com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 7). 16) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém, como princípio ativo, (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 - diidroxi -propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o -tolil -tiazolidin -4 -ona e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica se destina a ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N- dietilcarbamoil) metil metil (2E) but-2-eno-1,4-dioato, ou 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte. 17) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi -propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o -tolil -tiazolidin -4 -ona e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica se destina a ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, difumarato de metil e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte 18) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a concretização 16) ou 17) para o uso na forma de um medicamento. 19) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a concretização 16) ou 17) para o uso na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio listado em qualquer uma das concretizações 9) a 15). 20) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém, na forma de um princípio ativo, fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N -dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou 2 -(2,5 -dioxopirrolidin - 1 -il)etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica se destina a ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi - propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o - tolil -tiazolidin -4 -ona e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte. 21) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, difumarato de metil e pelo menos um recipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica se destina a ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi -propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o -tolil -tiazolidin -4 -ona e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte. 22) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a concretização 20) ou 21) para o uso na forma de um medicamento. 23) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a concretização 20) ou 21) para o uso na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio listado em qualquer uma das concretizações 9) a 15). 24) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a um kit de partes que compreendem uma primeira composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi - propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o - tolil -tiazolidin -4 -ona e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte; e uma segunda composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N -dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou 2 -(2,5 - dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 - dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte. 25) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a um kit de partes de acordo com a concretização 24), em que a segunda composição farmacêutica que contém, como um princípio ativo, difumarato de metil e pelo menos um recipiente terapeuticamente inerte. 26) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a um kit de partes de acordo com a concretização 24) ou 25) que compreende ainda instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das composições farmacêuticas. 27) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a um kit de partes de acordo com qualquer uma das concretizações 24) a 26) para o uso na forma de um medicamento.
[0014] 28) -Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se a um kit de partes de acordo com qualquer uma das concretizações 24) a 26) para o uso na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio listado em qualquer uma das concretizações 9) a 15). 29) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se ao uso de (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 - diidroxi -propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o -tolil -tiazolidin -4 -ona e um segundo ingrediente ativo que é selecionado a partir do grupo que consiste de fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N - dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, and 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but -2 - eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a manufatura de um medicamento para o uso na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio listado em qualquer uma das concretizações 9) a 15). 30) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se ao uso de acordo com a concretização 29), em que o segundo ingrediente ativo é compreendido por difumarato de metil. 31) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se ao uso de (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 - diidroxi -propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o -tolil -tiazolidin -4 -ona para a manufatura de um medicamento para o uso em combinação com um segundo medicamento que compreende fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N -dietilcarbamoil) metil metil (2E) but -2 -eno -1,4 -dioato, ou 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 -il) etil metil (2E) but -2 -eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio listado em qualquer uma das concretizações 9) a 15). 32) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se ao uso de acordo com a concretização 31), em que o segundo medicamento compreende difumarato de metil. 33) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se ao uso de fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N -dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a manufatura de um medicamento para o uso em combinação com um segundo medicamento que compreende (R) -5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi -propoxi) - benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o -tolil - tiazolidin -4 -ona, na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio listado em qualquer uma das concretizações 9) a 15). 34) Ainda uma outra concretização mais da invenção refere-se ao uso de difumarato de metil para a manufatura de um medicamento para o uso em combinação com um segundo medicamento que compreende (R) -5 - [3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi -propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] - propilimino) -3 -o -tolil -tiazolidin -4 -ona, na prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio listada em qualquer uma das concretizações 9) a 15).
[0015] Com base nas dependências das diferentes concretizações 1) a 34) tais como discutidas anteriormente neste contexto, as seguintes concretizações são deste modo possíveis e pretendidas e especificamente expostas neste contexto em uma forma individualizada: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 6+5+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+5+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 8+6+5+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 8+7+4+1, 8+7+5+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+5+1, 9+6+1, 9+6+2+1, 9+6+3+1, 9+6+4+1, 9+6+5+1, 9+7+1, 9+7+2+1, 9+7+3+1, 9+7+4+1, 9+7+5+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1, 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+6+4+1, 10+6+5+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+7+4+1, 10+7+5+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+5+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+6+4+1, 11+6+5+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+7+4+1, 11+7+5+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+5+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+3+1, 12+6+4+1, 12+6+5+1, 12+7+1, 12+7+2+1, 12+7+3+1, 12+7+4+1, 12+7+5+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+6+3+1, 13+6+4+1, 13+6+5+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3+1, 13+7+4+1, 13+7+5+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+5+1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+6+3+1, 14+6+4+1, 14+6+5+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3+1, 14+7+4+1, 14+7+5+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+6+1, 15+6+2+1, 15+6+3+1, 15+6+4+1, 15+6+5+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+3+1, 15+7+4+1, 15+7+5+1, 16, 17, 18+16, 18+17, 19+16, 19+17, 20, 21, 22+20, 22+21, 23+20, 23+21, 24, 25+24, 26+24, 26+25+24, 27+24, 27+25+24, 27+26+24, 27+26+25+24, 28+24, 28+25+24, 28+26+24, 28+26+25+24, 29, 30+29, 31, 32+31, 33, e 34.
[0016] Na lista exposta anteriormente os números referem-se às concretizações de acordo com a sua numeração proporcionada nos parágrafos anteriores enquanto que “+” indica a dependência a partir de outra concretização. As diferentes concretizações individualizadas são separadas por meio de vírgulas. Em outras palavras, “6+4+1”, por exemplo, refere-se à concretização 6) dependente da concretização 4), dependente da concretização 1), ou seja, a concretização “6+4+1” corresponde à combinação farmacêutica da concretização 1) sendo que limitada ainda pelos aspectos das concretizações 4) e 6).
[0017] As definições proporcionadas neste contexto destinam-se a ser aplicadas uniformemente à material em apreço conforme definida em qualquer uma das concretizações 1) a 34), e, mutatis mutandis, por toda a descrição e nas reivindicações a não ser que uma definição de outro modo expressamente estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais restringida. Fica igualmente entendido que uma definição ou uma definição preferida de um termo ou expressão define e pode substituir o respectivo termo ou expressão independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer um ou de todos os outros termos ou expressões conforme definidos neste contexto.
[0018] Qualquer referência a um ingrediente ativo conforme definido em qualquer uma das concretizações 1) a 34) deve ser compreendida como referindo-se também aos sais farmaceuticamente aceitáveis desse ingrediente ativo, conforme seja apropriado e conveniente.
[0019] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos indesejáveis mínimos. Esses sais incluem sais inorgânicos ou ácidos orgânicos e / ou sais de adição de bases dependendo da presença de grupos básicos e / ou ácidos no composto em questão. Para referência vide, por exemplo, ‘Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 e ‘Pharmaceutical Salts and Cocrystals’, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0020] O termo "combinação farmacêutica", da forma que é utilizado neste contexto, refere-se a uma combinação de dois ou mais, preferencialmente dois, ingredientes ativos, em que os ingredientes ativos estão compreendidos em uma única substância farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas.
[0021] Da forma que é utilizado neste contexto o termo “ingrediente ativo” refere-se ao componente farmaceuticamente ativo de uma composição farmacêutica. Exemplos de ingredientes ativos, da forma que são utilizados neste contexto, estão em um primeiro grupo (R) - 5 -[3 -cloro -4 -(2,3 -diidroxi -propoxi) -benz[Z]ilideno] -2 -([Z] -propilimino) -3 -o -tolil -tiazolidin -4 -ona (COMPOSTO 1) e em um segundo grupo fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N -dietilcarbamoil)metil metil (2E) but -2 -eno -1,4 -dioato, e 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 - il) etil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (de preferência difumarato de metil).
[0022] O termo "simultâneo" ou "simultaneamente", quando utilizado em relação à administração de ingredientes ativos ou de composições farmacêuticas, significa que a administração de um primeiro ingrediente ativo (ou de uma primeira substância farmacêutica, respectivamente) ainda está em curso quando a administração de um segundo ingrediente ativo (ou de uma segunda substância farmacêutica, respectivamente) é iniciada. De uma forma especial, o termo "simultâneo" ou "simultaneamente" significa que dois ingredientes ativos (ou duas composições farmacêuticas, respectivamente) são administrados ao mesmo tempo, isto é, com o mesmo tempo inicial e final, como é o caso para a administração de dois ingredientes ativos compreendidos em uma única substância farmacêutica.
[0023] O termo “sequencial” ou “sequencialmente”, quando usado em relação à administração de ingredientes ativos ou da composição farmacêuticas, significa que a administração de um segundo ingrediente ativo (ou de uma segunda composição farmacêutica, respectivamente) é iniciada menos do que uma hora depois de ter finalizado a administração de um primeiro ingrediente ativo (ou de uma primeira composição farmacêutica, respectivamente).
[0024] O termo “separado” ou “separadamente”, quando usado em relação à administração de ingredientes ativos ou de composições farmacêuticas, significa que a administração de um segundo ingrediente ativo (ou de uma segunda composição farmacêutica, respectivamente) é iniciada uma hora ou mais (e até cerca de doze horas, até cerca de 24 horas, ou até cerca de 7 dias) depois de ter sido finalizada a administração de um primeiro ingrediente ativo (ou de uma primeira composição farmacêutica, respectivamente).
[0025] As expressões "para ser administrado em combinação" ou "para o uso, em combinação" significa a administração simultânea, sequencial ou separada, de preferência sequencial, de ingredientes ativos ou de composições farmacêuticas.
[0026] O termo "via de administração", tal como utilizado neste contexto, refere-se ao caminho pelo qual um ingrediente ativo (por exemplo, sob a forma de uma composição farmacêutica particular) entra no corpo. Os ingredientes ativos podem ser administrados por meio de administração enteral (especialmente oral) ou parentérica (incluindo aplicação tópica ou inalação). Exemplos de formas de dosagem que podem ser utilizadas para administração dos ingredientes ativos são compreendidos por comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas injetáveis, supositórios, cremes, géis, spray, emplastros de pele, ou aerossóis. São preferidas as formas de dosagem para administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, soluções ou suspensões. No caso de os dois ingredientes ativos serem compreendidos em composições farmacêuticas separadas, as referidas composições farmacêuticas separadas podem ser administradas pelas mesmas vias de administração ou por vias de administração diferentes utilizando-se as mesmas formas de dosagem ou formas de dosagem diferentes.
[0027] Por razões de clareza, esclerose múltipla reincidente significa as formas reincidentes de esclerose múltipla que incluem formas de esclerose múltipla com reincidências. Exemplos de esclerose múltipla reincidente são esclerose múltipla remissiva reincidente, esclerose múltipla progressiva secundária com reincidências, e esclerose múltipla reincidente progressiva.
[0028] A proodução das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que seja do conhecimento da qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) ao levar o COMPOSTO 1 e / ou um derivado de fumarato que é selecionado a partir do grupo que consiste de fumarato de metil, difumarato de metil, (N,N - dietilcarbamoil)metil metil (2E)but -2 -eno -1,4 -dioato, e 2 -(2,5 -dioxopirrolidin -1 -il)etil metil (2E)but-2-eno- 1,4-dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis. Inertes, não tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais. Formulações para difumarato de metil encontram-se descritas, por exemplo, nos documentos WO 00/030622 e WO 2010/079222.
[0029] O regime de dosagem ótimo (isto é, a magnitude da dose e da frequência de dosagem) para cada um dos dois ingredientes ativos da combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode variar dependendo da via de administração, da forma de dosagem, da enfermidade ou distúrbio a ser tratado, e do segundo ingrediente ativo particular (derivado de fumarato) aplicado. Além disso, a dose e / ou a frequência de dosagem podem ser diferentes durante a fase inicial e a fase posterior do tratamento para o primeiro e / ou o segundo ingrediente ativo da combinação farmacêutica. Um regime de dosagem preferido para o COMPOSTO 1 foi exposto no documento WO 2009/115954. Uma dose de manutenção preferida para o COMPOSTO 1 é compreendida por 10 mg ou 20 mg oralmente uma vez por dia, tal como especialmente 20 mg oralmente uma vez por dia. Um regime de dosagem preferido para o difumarato de metil encontra-se exposto no documento WO 2008/097596 (vide igualmente a patente US 8.399.514). Com maior preferência o difumarato de metil é administrado sob uma dose inicial de 120 mg duas vezes ao dia, oralmente, durante 7 dias e uma dose de manutenção depois de 7 dias de 240 mg duas vezes ao dia, oralmente, especialmente no caso de uma formulação de liberação ou desprendimento imediato, tal como aquela usada para Tecfidera®. Um regime de dosagem preferido para uma composição farmacêutica de monofumarato de metil ou difumarato de metil de desprendimento controlado encontra-se exposto no documento EP 2316430. Uma dose preferida para o XP23829 é compreendida por 800 mg oralmente uma vez por dia ou 400 mg oralmente duas vezes por dia. Uma dose preferida para o ALKS 8700 é compreendida por 420 mg via oral duas vezes por dia.
[0030] A presente invenção também inclui ingredientes ativos marcados isotopicamente, especialmente 2H (deutério), ingredientes ativos que são idênticos aos ingredientes ativos tais como definidos na concretização 1), com a exceção de que um ou mais átomos foram substituídos por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Os ingredientes ativos marcados isotopicamente, especialmente 2H (deutério) e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo estão dentro do âmbito da presente invenção. A substituição do hidrogênio pelo isótopo mais pesado 2H (deutério) pode conduzir a uma maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo, em meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, ou pode conduzir a uma inibição reduzida das enzimas do citocromo P450, resultando, por exemplo, em um perfil de segurança aperfeiçoado. De acordo com uma concretização apenas um dos dois ingredientes ativos da combinação farmacêutica é marcado isotopicamente. De acordo com uma concretização preferida da invenção, os ingredientes ativos não são marcados isotopicamente, ou um ingrediente ativo não é marcado isotopicamente e o outro ingrediente ativo é marcado somente com um ou mais átomos de deutério, ou os dois ingredientes ativos são cada um deles marcado somente com um ou mais átomos de deutério. De acordo com uma concretização de maior preferência, os ingredientes ativos não são marcados isotopicamente de modo algum. Os ingredientes ativos marcados isotopicamente podem ser preparados em analogia aos métodos descritos para os ingredientes ativos não marcados isotopicamente, mas utilizando-se a variação isotópica apropriada dos reagentes ou materiais de partida apropriados.
[0031] O termo “cerca de” colocado antes de um valor numérico “X” refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende a partir de X menos 10% de X até X mais 10% de X.
[0032] A eficácia de difumarato de metil (DMF) em modelos monofásicos agudos de encefalomielite auto-insone experimental (EAE) pode ser determinada em uma experiência piloto.
[0033] Ratos Lewis fêmeas são imunizados com uma emulsão de proteína básica de mielina (MBP) de cobaia em adjuvante completo de Freund. Injeta-se um total de 200 microgramas de MBP por rato em dois locais subcutaneamente (pata direita e base da cauda). Dentro de 10 dias os ratos desenvolvem sinais de paralisia que serão classificados em uma escala de 0 a 15, avaliando-se a cauda e cada membro individualmente de acordo com o método originalmente descrito por Weaver A. et al., FASEB J., 2005, 19 (12 ) : 1668-1670. A enfermidade assume um curso monofásico agudo e é auto-remitente. Geralmente, até o dia 21, as pontuações clínicas atingem valores abaixo de 3,0.
[0034] Grupos de 10 a 14 ratos são dosados a partir do dia da indução da enfermidade (dia 0) com diferentes doses de DMF na gama entre 40 e 160 mg / kg uma vez por dia (q.d.). As pontuações clínicas são avaliadas numa base diária e o desenvolvimento da enfermidade é comparado entre ratos tratados com veículo e ratos que recebem DMF (veículo: 0,5% de Metilcelulose / 0,5% de Tween® 80). Em paralelo, os pesos corporais dos ratos são monitorados em uma base diária para acompanhar o estado de saúde geral. A experiência é concluída no dia 21, após o que a hematologia pode ser medida. As amostras de plasma podem ser coletadas para determinação da concentração de compostos e para a medição de marcadores de proteína. Diferentes órgãos podem ser isolados e fixados para exame histopatológico, com particularidade a medula espinal e o cérebro. Os preparados do tecido da medula espinal podem ser usados para se avaliar o grau de desmielinação, perda neuronal e infiltração de células inflamatórias por meio de diferentes métodos de coloração (H&E, Luxol Fast Blue para mielina, MBP, NeuN, CD3, Nrf2 e outros marcadores por meio de imuno-histoquímica para desmielinação, perda neuronal, infiltração de células “T”, ativação de caminho antioxidante e outros caminhos, respectivamente). Amostras de tecido adicionais podem ser preservadas em solução RNAlater® para análise da expressão de genes.
[0035] Em paralelo com a medição da eficácia da DMF no modelo EAE, é necessária uma segunda experiência piloto. Ratos fêmeas Lewis saudáveis, receberão ponesimod em doses diferentes na faixa de 0,3 a 100 mg / kg. O objetivo é avaliar a relação dose-efeito de ponesimod na contagem de linfócitos no sangue periférico nesta estirpe de rato.
[0036] Com base na primeira experiência piloto descrita acima, uma dose de DMF é selecionada para a experiência de eficácia de combinação. A dose selecionada exerce uma eficácia parcial entre nenhuma e a mais forte eficácia nas pontuações de EAE (dose 120 mg / kg).
[0037] Com base na segunda experiência piloto utilizando-se ponesimod, a dose selecionada mostra plena eficácia na redução da contagem de linfócitos (dose 100 mg / kg) .
[0038] A experiência de eficácia de combinação é realizada no mesmo modelo de EAE de rato tal como descrito para a primeira experiência piloto. Consiste em quatro grupos de tratamento: 1. Veículo (0,5% Metilcelulose / 0,5% Tween® 80) q.d., a partir do dia 0. 2. DMF (120 mg / kg) q.d., a partir do dia 0. 3. Ponesimod (100 mg / kg) q.d., a partir do dia 0. 4. DMF (120 mg / kg) q.d., a partir do dia 0 + ponesimod (100 mg / kg) q.d., a partir do dia 0.
[0039] Na vida e no término, os parâmetros são os mesmos descritos para a primeira experiência piloto.
[0040] O objetivo desta experiência é mostrar que a adição de uma dose de ponesimod, que é totalmente eficaz na contagem de linfócitos, apresenta um benefício adicional para uma dose parcialmente eficaz de DMF em um modelo de EAE.
[0041] Os resultados da experiência de eficácia de combinação estão ilustrados na Figura 1. Como pode ser visto a partir da Figura 1, os dois compostos, ponesimod e DMF, exibem eficácia no curso clínico de EAE no modelo monofásico EAE de rato. O Ponesimod demonstrou um efeito marcante e estatisticamente significativo enquanto que a DMF isoladamente demonstrou um efeito moderado durante a fase ascendente da enfermidade. Quando combinados, os dois compostos demonstraram eficácia sinérgica a partir do dia 16 em diante, onde a DMF isoladamente não tinha mais efeito na pontuação clínico.
Claims (18)
1. Combinação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um primeiro ingrediente ativo que é (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2- ([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um segundo ingrediente ativo que é selecionado a partir do grupo que consiste em fumarato de metila, fumarato de dimetila, (N,N- dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, e 2- (2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4- dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo é (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona e o segundo ingrediente ativo é fumarato de metila ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo é (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona e o segundo ingrediente ativo é fumarato de dimetila.
4. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo é (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona e o segundo ingrediente ativo é (N,N- dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato.
5. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo é (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona e o segundo ingrediente ativo é 2-(2,5- dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato.
6. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o primeiro e o segundo ingredientes ativos são compreendidos em uma única composição farmacêutica.
7. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o primeiro e o segundo ingredientes ativos estão compreendidos em composições farmacêuticas separadas.
8. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser para o uso na prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla.
9. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser para o uso na prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla reincidente.
10. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser para o uso na prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla remissiva reincidente.
11. Uso de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona e um segundo ingrediente ativo que é selecionado a partir do grupo que consiste em fumarato de metila, fumarato de dimetila, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, e 2-(2,5-dioxopirrolidin-1- il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é esclerose múltipla.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é esclerose múltipla reincidente.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é esclerose múltipla remissiva reincidente.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é fumarato de dimetila.
15. Uso de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um segundo medicamento que compreende fumarato de metila, fumarato de dimetila, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, ou 2-(2,5-dioxopirrolidin-1- il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, para prevenção e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 13.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o segundo medicamento compreende fumarato de dimetila.
17. Uso de fumarato de metila, fumarato de dimetila, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno- 1,4-dioato, ou 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um segundo medicamento que compreende (R)-5-[3-cloro-4-(2,3- diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o- tolil-tiazolidin-4-ona, para prevenção e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 13.
18. Uso de fumarato de dimetila caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um segundo medicamento que compreende (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2- ([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, para prevenção e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 11 a13.
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B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/12/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |