KR20190077131A - 선택적 s1p1 수용체 아고니스트를 포함하는 약학 조합물 - Google Patents

선택적 s1p1 수용체 아고니스트를 포함하는 약학 조합물 Download PDF

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KR20190077131A
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chloro
thiazolidin
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마르티네 클로첼
루카 피알리
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 유효 성분 및 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 유효 성분을 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.

Description

선택적 S1P1 수용체 아고니스트를 포함하는 약학 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING A SELECTIVE S1P1 RECEPTOR AGONIST}
본 발명은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 유효 성분 및 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 유효 성분을 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.
도면의 설명:
도 1: 랫트 EAE 에서 포네시모드, DMF 또는 이의 조합물의 효능 (n=11/군). 임상 점수화는 블라인드 방식으로 독립적인 조사자에 의해 매일 수행되었다. SEM = 평균의 표준 오차.
본 발명의 설명:
1) 제 1 구현예에서, 본 발명은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 (이하 "화합물 1" 로도 지칭됨) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 유효 성분 및 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 유효 성분을 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.
WO 2010/046835 는 화합물 1 의 상이한 결정 형태를 개시한다; 본 발명은 화합물 1 을 화합물 1 의 비결정뿐 아니라 결정 형태를 포함하는 임의의 형태로 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물 1 의 결정 형태는 이들이 약학 투여에 적합하다면 단순한 분자의 다형체, 용매화물 및 수화물, 분자 염 및 공-결정 (동일한 분자가 상이한 공-결정 형성제에 의해 공-결정화될 수 있는 경우) 을 포함하는 화합물 1 의 모든 유형의 결정 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 구현예에서, 화합물 1 은 WO 2010/046835 에 기재된 바와 같이 결정 형태 A 또는 C 이다. 가장 바람직한 구현예에서, 화합물 1 은 결정 형태 C 이다.
마찬가지로, 본 발명은 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트를 앞 단락에서 화합물 1 에 대해 기재한 바와 같이 비결정뿐 아니라 결정 형태를 포함하는 임의의 형태로 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 용어 "메틸 푸마레이트" 는 (E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔산 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
화합물 1 은 선택적 S1P1 수용체 아고니스트이며, 이들의 경구 투여는 말초 혈액 림프구의 수를 일정하고, 지속적이고, 투여량-의존적으로 감소시킨다. 화합물 1 은 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 기술되어 있다 (예를 들어 WO 2005/054215 및 WO 2009/115954 참조). 특히 화합물 1 (INN: 포네시모드) 은 보통 내지 중증의 만성 판상형 건선 환자 및 재발-완화성 다발성 경화증 환자에서의 제 II 단계 시행에서 임상적 이점을 나타냈다. 화합물 1 은 WO 2005/054215, WO 2008/062376 및 WO 2014/027330 에 개시된 바와 같은 임의의 절차에 따라 제조될 수 있다.
디메틸 푸마레이트 ("BG-12" 의 "DMF" 라고도 함) 는 자가면역 질환의 치료에 유용한 것으로 WO 00/030622 에 기재되어 있다. 특히, 디메틸 푸마레이트 (Tecfidera®) 는 질환의 가장 일반적인 형태인 재발-완화성 다발성 경화증을 포함하는, 다발성 경화증의 재발 형태의 치료에 승인되었다. 디메틸 푸마레이트는 예를 들어 EP 0312697 A2 에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
메틸 푸마레이트 ("모노메틸 푸마레이트" 또는 "MMF" 라고도 함) 은 디메틸 푸마레이트의 약리학적으로 활성인 대사산물인 것으로 나타났다. 메틸 푸마레이트는 예를 들어 EP 0312697 A2 에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 ("XP23829" 라고도 함) 는 모노메틸 푸마레이트로 빠르게 전환되는 프로드러그이다. XP23829 는 보통 내지 중증의 만성 판상형 건선의 치료 및 다발성 경화증의 재발 형태의 치료를 위해 현재 임상 개발 중이다. (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 및 이들의 제조는 WO 2010/022177 에 기재되어 있다.
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 ("ALKS 8700" 이라고도 함) 는 모노메틸 푸마레이트로 빠르게 전환되는 프로드러그이다. ALKS 8700 은 다발성 경화증의 치료를 위해 현재 임상 개발 중이다. 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 및 이들의 제조는 WO 2014/152494 에 기재되어 있다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것으로, 여기서 제 1 유효 성분은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이고, 제 2 유효 성분은 메틸 푸마레이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것으로, 여기서 제 1 유효 성분은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이고, 제 2 유효 성분은 디메틸 푸마레이트이다.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것으로, 여기서 제 1 유효 성분은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이고, 제 2 유효 성분은 (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트이다.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것으로, 여기서 제 1 유효 성분은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이고, 제 2 유효 성분은 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트이다.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것으로, 여기서 제 1 및 제 2 유효 성분은 단일 약학 조성물에 포함된다.
예를 들어 제 1 유효 성분이 1 일 1 회 투여되고, 제 2 성분이 1 일 2 회 투여되는 구현예 6) 의 특별한 경우, 하루에 필요한 2 개의 약학 조성물 중 오직 하나만이 제 1 및 제 2 유효 성분을 모두 함유할 것이고, 다른 하나는 제 2 유효 성분만 함유할 것이다.
또한, 제 1 및/또는 제 2 유효 성분이 투여량 상향-적정 섭생(dose up-titration regimen) (예를 들어 화합물 1 에 대해 WO 2009/115954 에 개시된 상향-적정 섭생 참조) 에 따라 투여되는 구현예 6) 에 따른 약학 조합물의 경우, 투여량 상향-적정에 필요한 약학 조성물은 투여량 상향-적정 섭생의 상이한 단계에 필요한 유효 성분의 양을 함유할 것이다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것으로, 여기서 제 1 및 제 2 유효 성분은 개별 약학 조성물에 포함된다.
제 1 및 제 2 유효 성분이 개별 약학 조성물에 포함되는 경우, 이들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있고; 바람직하게는 개별 약학 조성물은 동시에 또는 순차적으로, 특히 순차적으로 투여된다. 제 1 유효 성분이 예를 들어 1 일 1 회 투여되고, 제 2 유효 성분이 1 일 2 회 투여되는 경우, 개별 약학 조성물은 바람직하게는 동시에 또는 순차적으로, 특히 순차적으로 1 일 1 회 투여된다. 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 경우, 개별 약학 조성물은 하나 또는 다른 순서로 투여될 수 있다. 1 일 당 투여 횟수는 개별 약학 조성물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 하나의 약학 조성물은 1 일 2 회 투여될 수 있고, 다른 약학 조성물은 1 일 1 회 또는 2 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 1 을 포함하는 약학 조성물은 1 일 1 회 투여되고, 제 2 유효 성분을 포함하는 약학 조성물은 1 일 2 회 투여된다. 또한, 개별 약학 조성물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 바람직하게는 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 가장 바람직하게는 개별 약학 조성물은 경구 투여된다.
8) 본 발명의 추가 구현예는 약제로서 사용하기 위한 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가 구현예는 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부반응; 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host) 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염, 예컨대 하시모토 갑상선염, 및 포도막-망막염을 포함하는 자가면역 증후군; 아토피성 질환, 예컨대 비염, 결막염, 및 피부염; 천식; 제 1 형 당뇨병; 류머티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 고형암; 및 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
11) 본 발명의 추가 구현예는 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택되는 이식된 장기의 거부반응; 이식편-대-숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택되는 자가면역 증후군; 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
12) 본 발명의 바람직한 구현예는 이식편-대-숙주 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
13) 본 발명의 가장 바람직한 구현예는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
14) 본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구현예는 재발성 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
15) 본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구현예는 재발-완화성 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상 (바람직하게는 인간 대상) 에게 약학적 유효량의 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 9) 내지 15) 중 어느 하나에 열거된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 약학 조성물은 유효 성분으로서 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여된다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 약학 조성물은 유효 성분으로서 디메틸 푸마레이트 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여된다.
18) 본 발명의 추가 구현예는 약제로서 사용하기 위한 구현예 16) 또는 17) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 9) 내지 15) 중 어느 하나에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 16) 또는 17) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 유효 성분으로서 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 약학 조성물은 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여된다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 유효 성분으로서 디메틸 푸마레이트 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 약학 조성물은 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여된다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 약제로서 사용하기 위한 구현예 20) 또는 21) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 9) 내지 15) 중 어느 하나에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 20) 또는 21) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 1 약학 조성물; 및 유효 성분으로서 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 부품의 키트에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 24) 에 따른 부품의 키트에 관한 것으로, 여기서 제 2 약학 조성물은 유효 성분으로서 디메틸 푸마레이트 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유한다.
26) 본 발명의 추가 구현예는 약학 조성물의 동시, 순차적 또는 개별적 투여에 대한 지시를 추가로 포함하는, 구현예 24) 또는 25) 에 따른 부품의 키트에 관한 것이다.
27) 본 발명의 추가 구현예는 약제로서 사용하기 위한 구현예 24) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 부품의 키트에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 9) 내지 15) 중 어느 하나에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 구현예 24) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 부품의 키트에 관한 것이다.
29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 9) 내지 15) 중 어느 하나에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 유효 성분의 용도에 관한 것이다.
30) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 29) 에 따른 용도에 관한 것으로, 여기서 제 2 유효 성분은 디메틸 푸마레이트이다.
31) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 9) 내지 15) 중 어느 하나에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서, 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 약제와 조합으로, 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온의 용도에 관한 것이다.
32) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 31) 에 따른 용도에 관한 것으로, 여기서 제 2 약제는 디메틸 푸마레이트를 포함한다.
33) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 9) 내지 15) 중 어느 하나에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서, (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온을 포함하는 제 2 약제와 조합으로, 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
34) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 9) 내지 15) 중 어느 하나에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서, (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온을 포함하는 제 2 약제와 조합으로, 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 디메틸 푸마레이트의 용도에 관한 것이다.
상기 본원에 개시한 바와 같은 여러 구현예 1) 내지 34) 의 종속을 기반으로, 하기 구현예가 따라서 가능하고 의도되며, 여기에 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 6+5+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+5+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 8+6+5+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 8+7+4+1, 8+7+5+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+5+1, 9+6+1, 9+6+2+1, 9+6+3+1, 9+6+4+1, 9+6+5+1, 9+7+1, 9+7+2+1, 9+7+3+1, 9+7+4+1, 9+7+5+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1, 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+6+4+1, 10+6+5+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+7+4+1, 10+7+5+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+5+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+6+4+1, 11+6+5+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+7+4+1, 11+7+5+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+5+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+3+1, 12+6+4+1, 12+6+5+1, 12+7+1, 12+7+2+1, 12+7+3+1, 12+7+4+1, 12+7+5+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+6+3+1, 13+6+4+1, 13+6+5+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3+1, 13+7+4+1, 13+7+5+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+5+1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+6+3+1, 14+6+4+1, 14+6+5+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3+1, 14+7+4+1, 14+7+5+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+6+1, 15+6+2+1, 15+6+3+1, 15+6+4+1, 15+6+5+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+3+1, 15+7+4+1, 15+7+5+1, 16, 17, 18+16, 18+17, 19+16, 19+17, 20, 21, 22+20, 22+21, 23+20, 23+21, 24, 25+24, 26+24, 26+25+24, 27+24, 27+25+24, 27+26+24, 27+26+25+24, 28+24, 28+25+24, 28+26+24, 28+26+25+24, 29, 30+29, 31, 32+31, 33, 및 34.
상기 목록에서 숫자는 상기 본원에서 제공된 그 번호붙임에 따른 구현예를 지칭하고, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표로 구분된다. 다시 말해서, "6+4+1" 은 예를 들어 구현예 1) 에 따르는 구현예 4) 에 따르는 구현예 6) 을 지칭하고, 즉 구현예 "6+4+1" 은 구현예 4) 및 6) 의 특징들에 의해 추가로 제한되는 구현예 1) 의 약학 조합물에 해당한다.
본원에 제공된 정의는 구현예 1) 내지 34) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 주제에 균등하게 적용되며, 필요한 부분만 약간 수정하여, 달리 표현적으로 정의를 설정하지 않는 한 상세한 설명 및 청구항 전반에 걸쳐 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공하는 것으로 의도된다. 용어 또는 표현의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어 또는 표현의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와 조합으로) 각각의 용어 또는 표현을 정의하고 대체할 수 있음이 잘 이해된다.
구현예 1) 내지 34) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 유효 성분에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리하다면 이러한 유효 성분의 약학적으로 허용가능한 염을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소의 원치 않는 독물학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염은 대상 화합물 중 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조로 예를 들어 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008] 및 ['Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참고한다.
본원에 사용되는 용어 "약학 조합물" 은 2 개 이상, 바람직하게는 2 개의 유효 성분의 조합물을 지칭하며, 여기서 유효 성분은 단일 약학 조성물 또는 개별 약학 조성물에 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "유효 성분" 은 약학 조성물의 약학적 유효 성분을 지칭한다. 본원에 사용되는 유효 성분의 예는 제 1 군 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 (화합물 1) 및 제 2 군 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 (바람직하게는 디메틸 푸마레이트) 에 있다.
용어 "동시" 또는 "동시에" 는, 유효 성분 또는 약학 조성물의 투여와 관련하여 사용될 때, 제 2 유효 성분 (또는 제 2 약학 조성물, 각각) 의 투여가 시작될 때 제 1 유효 성분 (또는 제 1 약학 조성물, 각각) 의 투여가 계속 진행 중인 것을 의미한다. 특히, 용어 "동시" 또는 "동시에" 는 예를 들어 단일 약학 조성물에 포함된 2 개의 유효 성분의 투여의 경우와 같이 2 개의 유효 성분 (또는 2 개의 약학 조성물, 각각) 이 동시에, 즉 동일한 시작 및 종료 시간으로 투여되는 것을 의미한다.
용어 "순차적" 또는 "순차적으로" 는, 유효 성분 또는 약학 조성물의 투여와 관련되어 사용될 때, 제 2 유효 성분 (또는 제 2 약학 조성물, 각각) 의 투여가 제 1 유효 성분 (또는 제 1 약학 조성물, 각각) 의 투여가 완료된 후 1 시간 미만으로 시작되는 것을 의미한다.
용어 "개별적" 또는 "개별적으로" 는, 유효 성분 또는 약학 조성물의 투여와 관련되어 사용될 때, 제 2 유효 성분 (또는 제 2 약학 조성물, 각각) 의 투여가 제 1 유효 성분 (또는 제 1 약학 조성물, 각각) 의 투여가 완료된 후 1 시간 또는 그 이후에 (및 약 12 시간까지, 약 24 시간까지, 또는 약 7 일까지) 시작되는 것을 의미한다.
표현 "조합으로 투여되는" 또는 "조합으로, 사용하기 위해" 는 유효 성분 또는 약학 조성물의 동시, 순차적 또는 개별적, 바람직하게는 순차적, 투여를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "투여 경로" 는 유효 성분 (예를 들어 특정 투여 형태의 약학 조성물의 형태) 이 신체에 들어가는 경로를 지칭한다. 유효 성분은 장내(enteral) (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 에 의해 투여될 수 있다. 유효 성분의 투여에 사용될 수 있는 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 주사 가능한 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, 좌제, 크림, 젤, 점이액 또는 점안액, 코 스프레이, 피부 패치, 또는 에어로졸이다. 경구 투여를 위한 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 용액 또는 현탁액이 바람직하다. 2 개의 유효 성분이 개별 약학 조성물에 포함되는 경우, 상기 개별 약학 조성물은 동일하거나 상이한 투여 형태를 사용하여 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다.
명확하게 하기 위해, 재발성 다발성 경화증은 재발이 있는 다발성 경화증의 형태를 포함하는 다발성 경화증의 재발성 형태를 의미한다. 재발성 다발성 경화증의 예는 재발-완화성 다발성 경화증, 재발이 있는 2차 진행성 다발성 경화증, 및 진행성 재발성 다발성 경화증이다.
약학 조성물의 제조는 화합물 1 및/또는 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 푸마레이트 유도체를, 임의로는 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합으로, 적합하고, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 캐리어 물질 및, 원한다면, 통상의 약학 아쥬반트와 함께, 생약 투여 형태로 제공하여, 당업자에 친숙할 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조). 디메틸 푸마레이트에 대한 제형은 예를 들어 WO 00/030622 및 WO 2010/079222 에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 약학 조합물의 2 개의 유효 성분 각각에 대한 최적의 투여 섭생(dosing regimen) (즉, 투여량의 크기 및 투여 빈도) 은 투여 경로, 투여 형태, 치료하고자 하는 질환 또는 장애, 및 적용되는 특정 제 2 유효 성분 (푸마레이트 유도체) 에 따라 다를 수 있다. 또한, 투여량 및/또는 투여 빈도는 약학 조합물의 제 1 및/또는 제 2 유효 성분에 대해 치료의 초기 단계 및 후기 단계 동안 상이할 수 있다. 화합물 1 에 대해 바람직한 투여 섭생은 WO 2009/115954 에 개시되어 있다. 화합물 1 에 대해 바람직한 유지 투여량은 1 일 1 회 경구로 10 mg 또는 20 mg, 예컨대 특히 1 일 1 회 경구로 20 mg 이다. 디메틸 푸마레이트에 대해 바람직한 투여 섭생은 WO 2008/097596 에 개시되어 있다 (또한 US 8,399,514 참조). 가장 바람직하게는 디메틸 푸마레이트는 특히 Tecfidera® 에 사용되는 것과 같은 즉시 방출 제제의 경우, 7 일 동안, 경구로, 1 일 2 회, 120 mg 의 시작 투여량 및 경구로, 1 일 2 회, 240 mg 의 7 일 후 유지 투여량으로 투여된다. 모노메틸 푸마레이트 또는 디메틸 푸마레이트의 제어된 방출 약학 조성물에 대해 바람직한 투여 섭생은 EP 2316430 에 개시되어 있다. XP23829 에 대해 바람직한 투여량은 1 일 1 회 경구로 800 mg 또는 1 일 2 회 경구로 400 mg 이다. ALKS 8700 에 대해 바람직한 투여량은 1 일 2 회 경구로 420 mg 이다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (듀테륨) 표지된 유효 성분을 포함하고, 이 유효 성분은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 유효 성분과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (듀테륨) 표지된 유효 성분 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 더 무거운 동위원소 2H (듀테륨) 로의 수소의 치환은 더 높은 대사 안정성을 야기하여, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 산출할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 야기하여, 예를 들어 개선된 안전성 프로파일을 산출할 수 있다. 한 구현예에서, 약학 조합물의 두 유효 성분 중 오직 하나만이 동위원소 표지된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 유효 성분은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 하나의 유효 성분이 동위원소 표지되지 않고, 다른 유효 성분이 오직 하나 이상의 듀테륨 원자로 표지되거나, 또는 두 유효 성분이 오직 하나 이상의 듀테륨 원자로 각각 표지된다. 가장 바람직한 구현예에서, 유효 성분은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 유효 성분은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여, 동위원소 표지되지 않은 유효 성분에 대해 기재한 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 X - X의 10% 내지 X + X의 10% 에 이르는 간격을 지칭한다.
생물 검정:
실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 의 급성 단상성 모델에서 디메틸 푸마레이트 (DMF) 의 효능은 파일럿 실험에서 결정될 수 있었다.
암컷 루이스 랫트를 완전한 프로인트(Freund)의 아쥬반트 중의 기니피그의 미엘린 염기성 단백질 (MBP) 의 에멀젼으로 면역화시켰다. 총 200 마이크로그램의 MBP 를 랫트 당 두 부위에 피하 주사했다 (오른쪽 발 및 꼬리 기저부). 10 일 이내에 랫트는 마비의 징후를 보였으며, 이를 [Weaver A. et al., FASEB J., 2005, 19(12): 1668-1670] 에 의해 최초로 기재된 방법에 따라 꼬리 및 각 다리를 개별적으로 평가하여 0 내지 15 의 스케일로 등급을 매겼다. 질환은 급성 단상성 경과를 취하고, 자가-완화성이었다. 통상적으로 21 일까지의 임상 점수는 3.0 미만의 값에 도달했다.
10 내지 14 마리 랫트의 군은 질환 유발 당일 (0 일) 에 시작하여 1 일 1 회 (매일) 40 내지 160 mg/kg 범위의 DMF 의 상이한 투여량으로 투여되었다. 임상 점수를 매일 평가하고, 질환 발달을 비히클-처리한 랫트와 DMF 투여 랫트 사이에 비교하였다 (비히클: 0.5% 메틸셀룰로스/0.5% Tween® 80). 동시에, 랫트의 체중을 매일 모니터링하여 일반적인 건강 상태를 추적하였다. 21 일 째에 실험을 종료하여 혈액을 측정할 수 있었다. 화합물 농도 결정 및 단백질 마커의 측정을 위해 혈장 샘플을 취할 수 있었다. 조직병리학적 검사를 위해 여러 장기, 특히 척수 및 뇌를 단리하고 고정시킬 수 있었다. 척수 조직 표본은 여러 염색 방법 (각각, 탈수초화, 뉴런 손실, T 세포 침투, 항산화제 경로 활성화 및 기타 경로에 대한 면역조직화학에 의한 미엘린, MBP, NeuN, CD3, Nrf2 및 기타 마커를 위한 Luxol Fast Blue, H&E) 에 의해 탈수초화, 뉴런 손실 및 염증 세포 침투의 정도를 평가하는데 사용할 수 있었다. 추가적인 조직 샘플은 유전자 발현의 분석을 위해 RNAlater® 용액에 보존될 수 있었다.
EAE 모델에서 DMF 의 효능 측정과 동시에, 제 2 파일럿 실험이 필요했다. 건강한 암컷 루이스 랫트는 0.3 내지 100 mg/kg 범위의 상이한 투여량으로 포네시모드를 투여받을 것이다. 목표는 이러한 품종의 랫트의 말초 혈액에서의 림프구 수에 대한 포네시모드의 투여량-효과 관계를 평가하는 것이었다.
상기 기재한 제 1 파일럿 실험을 기반으로 DMF 의 1 회 투여량이 조합물 효능 실험에 대해 선택되었다. 선택된 투여량은 EAE 점수에 대해 없거나 가장 강한 효능 사이의 부분적인 효능을 발휘했다 (투여량 120 mg/kg).
포네시모드를 사용하는 제 2 파일럿 실험을 기반으로, 선택된 투여량은 림프구 수 감소에 대해 완전한 효능을 나타냈다 (투여량 100 mg/kg).
조합물 효능 실험은 제 1 파일럿 실험에 대해 기재한 바와 동일한 랫트 EAE 모델에서 수행하였다. 이는 4 개의 치료 군으로 이루어진다:
1. 비히클 (0.5% 메틸셀룰로스/0.5% Tween® 80) 매일, 0 일부터
2. DMF (120 mg/kg) 매일, 0 일부터
3. 포네시모드 (100 mg/kg) 매일, 0 일부터
4. DMF (120 mg/kg) 매일, 0 일부터 +　포네시모드 (100 mg/kg) 매일, 0 일부터
수명 및 종료 종말점은 제 1 파일럿 실험에 대해 기재한 바와 동일하다.
이 실험의 목표는 림프구 수에 완전히 효과가 있는 포네시모드의 투여량의 첨가가 EAE 의 모델에서 DMF 의 부분적으로 효과적인 투여량에 추가 이점을 나타낸다는 것을 보여주는 것이었다.
조합물 효능 실험으로부터의 결과를 도 1 에 나타냈다. 도 1 에서 볼 수 있는 바와 같이, 두 화합물, 포네시모드 및 DMF 는 랫트 단상성 EAE 모델에서 EAE 의 임상 경과에 효능을 나타냈다. 포네시모드는 뚜렷하고 통계적으로 유의미한 효과를 나타낸 반면, DMF 단독은 질환의 상승 단계 동안 중간 정도의 효과를 나타냈다. 조합되었을 때, 두 화합물은 16 일부터 시너지 효능을 보였으며, 이때 DMF 단독은 임상 점수에 더 이상 영향을 미치지 않았다.

Claims (34)

  1. (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 유효 성분 및 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 유효 성분을 포함하는 약학 조합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 유효 성분이 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이고, 제 2 유효 성분이 메틸 푸마레이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 1 유효 성분이 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이고, 제 2 유효 성분이 디메틸 푸마레이트인 약학 조합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 1 유효 성분이 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이고, 제 2 유효 성분이 (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트인 약학 조합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 1 유효 성분이 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이고, 제 2 유효 성분이 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트인 약학 조합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 및 제 2 유효 성분이 단일 약학 조성물에 포함되는 약학 조합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 및 제 2 유효 성분이 개별 약학 조성물에 포함되는 약학 조합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 약학 조합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식된 장기, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부의 거부반응; 이식편-대-숙주(graft-versus-host) 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염, 예컨대 하시모토 갑상선염, 및 포도막-망막염을 포함하는 자가면역 증후군; 아토피성 질환, 예컨대 비염, 결막염, 및 피부염; 천식; 제 1 형 당뇨병; 류머티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 고형암; 및 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조합물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택되는 이식된 장기의 거부반응; 이식편-대-숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택되는 자가면역 증후군; 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조합물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식편-대-숙주 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조합물.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 재발성 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조합물.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 재발-완화성 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조합물.
  16. 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 유효 성분으로서 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  17. 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 유효 성분으로서 디메틸 푸마레이트 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  19. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  20. 유효 성분으로서 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  21. 유효 성분으로서 디메틸 푸마레이트 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  23. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  24. 유효 성분으로서 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 1 약학 조성물; 및 유효 성분으로서 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 부품의 키트.
  25. 제 24 항에 있어서, 제 2 약학 조성물이 유효 성분으로서 디메틸 푸마레이트 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 부품의 키트.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 약학 조성물의 동시, 순차적 또는 개별적 투여에 대한 지시를 추가로 포함하는 부품의 키트.
  27. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 부품의 키트.
  28. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 부품의 키트.
  29. 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 및 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 유효 성분의 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 제 2 유효 성분이 디메틸 푸마레이트인 용도.
  31. 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서, 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 약제와 조합으로, 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온의 용도.
  32. 제 31 항에 있어서, 제 2 약제가 디메틸 푸마레이트를 포함하는 용도.
  33. 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서, (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온을 포함하는 제 2 약제와 조합으로, 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, (N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  34. 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 열거된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서, (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온을 포함하는 제 2 약제와 조합으로, 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 디메틸 푸마레이트의 용도.
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