EA031726B1 - 4'-винилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк респираторно-синцитиального вируса - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы Iгде изменяющиеся заместители являются такими, как здесь определено. Соединения формулы I и фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, являются полезными для лечения заболеваний, опосредованных РСВ.

Description

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы I

R^x' R^z

031726 Bl где изменяющиеся заместители являются такими, как здесь определено. Соединения формулы I и фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, являются полезными для лечения заболеваний, опосредованных РСВ.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к нуклеозидным производным в качестве ингибиторов репликации РНК респираторного синцитиального вируса (РСВ). В частности, настоящее описание относится к применению пуриновых или пиримидиновых нуклеозидпроизводных в качестве ингибиторов репликации РНК РСВ и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

РСВ-вирус является основной причиной сезонных респираторных заболеваний во всем мире. Пациенты, инфицированные РСВ, подвержены риску развития тяжелого респираторного заболевания, что может привести к длительным осложнениям или смерти (Lee, N. et al. Clin Infect Dis. 2013 57(8): 1069-77; Nair, H. et al. Lancet. 2010 375(9725) 1545-55).

Многие из лекарств, одобренных для лечения вирусных инфекций, представляют собой нуклеозиды или аналоги, и большинство из этих препаратов нуклеозидных аналогов ингибируют репликацию вируса вследствие преобразования в соответствующие трифосфаты через ингибирование ферментов вирусной полимеразы. Таким образом, нуклеозидтрифосфатные аналоги являются активными ингибиторами целевого фермента. Таким образом, доставка нуклеозидных аналогов в инфицированные вирусом клеткимишени нуждается в предшественнике, который может проникать в клетки-мишени. Это может быть нуклеозидный аналог, если клетки-мишени обладают способностью превращать нуклеозидный аналог в производное нуклеозидтрифосфата или аналог нуклеозидфосфата, который может быть превращен в активный трифосфат в целевой клетке (Klumpp, K. et al. Hepatitis С: Antiviral Drug Discovery and Development, Nucleoside Inhibitors of Hepatitis С Virus, Caister Academic Press, Norwich, UK, 2011, pp. 293-311).

РСВ представляет собой РНК вирус с отрицательной цепью и относится к семейству Paramyxoviridae. Вирусный геном кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (L-белок), которая необходима для транскрипции и репликации РСВ. РСВ-полимераза встраивается в вирионы РСВ и переносятся вместе с вирусной отрицательной цепной РНК во вновь инфицированные клетки. Показано, что ингибиторы Lбелка РСВ обладают противовирусной активностью, согласующейся с существенным характером функции L-белка для репликации РСВ (Tiong-Yip, CL. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014 58(7) 38673873; Xiong, H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013 23(24) 6789-6793; Mason, S.W. Nucleic Acids Res. 2004 32(16) 4758-4767).

Поскольку вирус РСВ продолжает оставаться основной причиной сезонных респираторных заболеваний во всем мире, вызывающей риск развития тяжелого респираторного заболевания, что может привести к длительным осложнениям или смерти, существует потребность в области улучшенных форм лечения РСВ-опосредованных заболеваний.

Сущность изобретения

Соединения формулы I и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, полезны для лечения заболеваний, опосредованных РСВ.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы I

R^x' R^z

I где Y представляет собой Н или P(=X)(R)(R');

R представляет собой O-R¹ или NHC(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³;

R' представляет собой N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³, -ОР(=О)(ОН)ОР(=О)(ОН)ОН или -OR³;

R¹ представляет собой Н, низший алкил, низший галоалкил или арил, где арил представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим алкокси, галогеном, низшим галоалкилом, -N(R^1a)2, ациламино, -SO2N(R^1a)2, -C(=O)R^1b, -SO2R^1c, -NHSO2R^1c, нитро, циано или R¹ ;

каждый R^1a независимо представляет собой Н или низший алкил;

каждый R^1b независимо представляет собой -OR^1a или -N(R^1a)₂;

каждый R^1c представляет собой низший алкил;

каждый R^2a и R^2b независимо представляет собой Н, низший алкил, -(CH2)rN(R^1a)2, низший гидроксиалкил, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)_nNHC(=NH)NH2, (1Н-индол-3-ил)Ме, (1Н-индол-4-ил)Ме, -(CH₂)_mC(=O)R^1b, арил или арил низший алкил, где арил и арил низший алкил возможно замещены одним или более гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, нитро или циано;

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 1, 2 или 3;

p представляет собой 1 или 2;

r представляет собой 1 или 2;

или R^2a представляет собой Н, a R^2b и R⁴ вместе образуют (СН₂)_п;

- 1 031726 каждый R³ независимо представляет собой Н, низший алкил, низший галоалкил, фенил или фенил низший алкил, где фенил и фенил низший алкил возможно замещены низшим алкокси;

или R³ и R¹'' вместе образуют СН₂;

каждый R⁴ независимо представляет собой Н, низший алкил; или R^2b и R⁴ вместе образуют (СН₂)₃; каждый из R^w, R^x и R^y независимо представляет собой Н, ОН или F;

R^z представляет собой Н или ОН; или R³ и R^x вместе образуют связь; или R¹ и R^x вместе образуют связь;

X представляет собой О или S;

основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин, аденин, тимин, или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен одним или более гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, нитро или циано;

или его фармакологически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложены соединения формулы I, которые полезны для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных РСВ, фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, соединения, которые приводят к образованию соединений формулы I in vivo во время указанного лечения, или фармацевтические композиции, содержащие соединения, которые приводят к образованию соединений формулы I in vivo во время указанного лечения.

В настоящем изобретении предложен способ предотвращения или лечения РСВ инфекции, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или соединения, приводящего к образованию соединения формулы I in vivo.

В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение формулы I, или соединение, приводящее к образованию соединения формулы I in vivo, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Подробное описание изобретения

Соединения формулы I являются эффективными в качестве противовирусных лекарственных средств для лечения РСВ инфекций у человека. Введение соединений формулы I ингибирует репликацию РСВ в инфицированных клетках посредством образования нуклеозид 5'-трифосфатных производных соединений формулы I в качестве ингибиторов РСВ полимеразы.

Определения.

Термин алкил, используемый здесь, обозначает линейный или с разветвленной цепочкой углеводородный остаток, содержащий от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительно термин алкил означает линейный или с разветвленной цепочкой углеводородный остаток, содержащий от 1 до 7 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил или пентил. Алкил может быть незамещенным или замещенным. Заместители выбраны из одного или более циклоалкила, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонила и циклоалкил карбонила.

Термин циклоалкил, используемый здесь, обозначает возможно замещенный циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин алкокси, используемый здесь, обозначает возможно замещенную линейную или с разветвленной цепочкой алкилоксигруппу, где алкильная часть определена выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, включая их изомеры.

Термин алкоксиалкил, используемый здесь, обозначает алкоксигруппу, как определено выше, которая присоединена к алкильной группе, определенной выше. Примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, пропилоксипропил, метоксибутил, этоксибутил, пропилоксибутил, бутилоксибутил, трет-бутилоксибутил, метоксипентил, этоксипентил, пропилоксипентил, включая их изомеры.

Термин алкенил, используемый здесь, обозначает незамещенный или замещенный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющий одну или две олефиновые двойные связи, предпочтительно одну олефиновую двойную связь. Примерами являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил) или 2-бутенил (кротил).

Термин алкинил, используемый здесь, обозначает незамещенный или замещенный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющую одну или, где возможно, две тройные связи, предпочтительно одну тройную связь. Примерами являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-бутинил.

Термин гидроксиалкил, используемый здесь, обозначает линейную или с разветвленной цепочкой алкильную группу, как определено выше, где 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены гидроксигруппой. Примерами являются гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2гидроксипропил, 3-гидроксипропил, гидроксиизопропил, гидроксибутил и т.п.

Термин галогеналкил, используемый здесь, означает линейную или с разветвленной цепочкой алкильную группу, как определено выше, где 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены галогеном. При

- 2 031726 мерами являются 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-иодметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодометил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-иодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2бромэтил, 2-иодэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил и т.п.

Термин алкилтио, используемый здесь, обозначает линейную или с разветвленной цепочкой (алкил)Б-группу, в которой алкильная часть такая, как определено выше. Примерами являются метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио или трет-бутилтио.

Термин арил, используемый здесь, обозначает возможно замещенный фенил и нафтил (например, 1-нафтил, 2-нафтил или 3-нафтил). Подходящие заместители для арила могут быть выбраны из тех, которые указаны для алкила; кроме того, однако, галоген, гидрокси и возможно замещенный алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил и арилокси представляют собой заместители, которые могут быть включены в список заместителей.

Термин гетероциклоалкил или гетероциклил, используемый здесь, обозначает возможно замещенные насыщенные, частично ненасыщенные или ароматические моноциклические, бициклические или трициклические гетероциклические системы, которые содержат один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которые также могут быть конденсированы с возможно замещенным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим моноциклическим карбоциклом или гетероциклом.

Примерами подходящих гетероциклов являются оксазолил, изоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, 1,3-диоксоланил, дигидропиранил, 2-тиенил, 3-тиенил, пиразинил, изотиазолил, дигидрооксазолил, пиримидинил, тетразолил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, пирролидинонил, (Nоксид)пиридинил, 1-пирролил, 2-пирролил, триазолил, например 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил, 1пиразолил, 2-пиразолил, 4-пиразолил, пиперидинил, морфолинил (например, 4-морфолинил), тиоморфолинил (например, 4-тиоморфолинил), тиазолил, пиридинил, дигидротиазолил, имидазолидинил, пиразолинил, пиперазинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, тиадиазолил, например 1,2,3тиадиазолил, 4-метилпиперазинил, 4-гидроксипиперидин-1-ил.

Подходящие заместители для гетероциклоалкила могут быть выбраны из заместителей, указанных для алкила; в дополнение, однако, возможно замещенный алкил, алкенил, алкинил, оксогруппа (=О) или аминосульфонил представляют собой заместители, которые могут быть включены в список заместителей.

Термин ацил (алкилкарбонил), используемый здесь, обозначает группу формулы C(=O)R, где R означает водород, незамещенный или замещенный линейный или разветвленный остаток углеводородной цепи, содержащей от 1 до 7 атомов углерода, или фенильную группу. Наиболее предпочтительными ацильными группами являются такие, в которых R представляет собой водород, незамещенный линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильную группу.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.

В изображениях указанных соединений в данной заявке утолщенная коническая линия ( ) обозначает заместитель, который находится выше плоскости кольца, которому принадлежит асимметричный атом углерода, и пунктирная линия ( ....... ) обозначает заместитель, который находится нижеплоскости кольца, которому принадлежит асимметричный атом углерода.

Соединения формулы I обладают стереоизомерией. Эти соединения могут быть любыми изомерами соединения формулы I или смесями этих изомеров. Соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению, имеющие один или более асимметрических атомов углерода, могут быть получены в виде рацемических смесей стереоизомеров, которые могут быть разделены.

Соединения формулы I могут демонстрировать таутомерию, что означает, что соединения формулы I могут существовать в виде двух или более химических соединений, которые способны легко взаимопревращаться. Во многих случаях это означает просто обмен атома водорода между двумя другими атомами, с любым из которых он образует ковалентную связь. Таутомерные соединения существуют в динамическом равновесии друг с другом, так что попытки получить отдельные вещества обычно приводят к образованию смеси, которая проявляет все химические и физические свойства, ожидаемые на основе структур её компонентов.

Наиболее распространенным типом таутомерии является такой, в который вовлечены карбонильные или кето-соединения и ненасыщенные гидроксильные соединения или енолы. Структурными изменениями является сдвиг атома водорода между атомами углерода и кислорода с перестройкой связей. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, кетоформа является преобладающей; у фенолов енольная форма является основным компонентом.

Соединения формулы I, которые являются основными, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты (например, хлористо-водородная кислота и бромисто-водородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота и т.п., а также с органическими кислотами (например, уксусной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, салициловой кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой и п-толуолсульфокислотой и т.п.). Образование и

- 3 031726 выделение таких солей может быть осуществлено способами, известными в данной области. Ингибиторы РСВ.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы I

где Y представляет собой Н или P(=X)(R)(R');

R представляет собой O-R¹ или NHC(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³;

R' представляет собой N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³, -ОР(=О)(ОН)ОР(=О)(ОН)ОН или -OR³;

R¹ представляет собой Н, низший алкил, низший галоалкил или арил, где арил представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим алкокси, галогеном, низшим галоалкилом, -N(R^1a)2, ациламино, -SO2N(R^1a)2, -C(=O)R^1b, -SO2R^1c, -NHSO2R^1c, нитро, циано или R¹;

каждый R^1a независимо представляет собой Н или низший алкил;

каждый R^1b независимо представляет собой -OR^1a или -N(R^1a)₂;

каждый R^1c представляет собой низший алкил;

каждый R^2a и R^2b независимо представляет собой Н, низший алкил, -(CH2)rN(R^1a)2, низший гидроксиалкил, -CH₂SH, -(CH₂)S(O)_pMe, (CH₂)_nNHC(=NH)NH₂, (1Н-индол-3-ил)Ме, (1Н-индол-4-ил)Ме, -(CH₂)_mC(=O)R^1b, арил или арил низший алкил, где арил и арил низший алкил возможно замещены одним или более гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, нитро или циано;

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 1, 2 или 3;

р представляет собой 1 или 2;

r представляет собой 1 или 2;

или R^2a представляет собой Н, a R^2b и R⁴ вместе образуют (СН₂)_п;

каждый R³ независимо представляет собой Н, низший алкил, низший галоалкил, фенил или фенил низший алкил, где фенил и фенил низший алкил возможно замещены низшим алкокси;

или R³ и R¹ вместе образуют СН₂;

каждый R⁴ независимо представляет собой Н, низший алкил;

или R^2b и R⁴ вместе образуют (СН₂)₃;

каждый из R^w, R^x, R^y и R^z независимо представляет собой Н, ОН или F; или R³ и R^x вместе образуют связь;

или R¹ и R^x вместе образуют связь;

X представляет собой О или S;

основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин, аденин, тимин или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен одним или более гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, нитро или циано;

при условии, что когда R^y представляет собой Н или F и R^x представляет собой ОН, R^z не является F; и при условии, что когда R^x и R^z оба представляют собой Н, и R^w представляет собой ОН, тогда R^y не является F;

или его фармакологически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы I

Основание

I где Y представляет собой Н или P(=X)(R)(R');

R представляет собой O-R¹ или NHC(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³;

R' представляет собой N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³, -ОР(=О)(ОН)ОР(=О)(ОН)ОН или -OR³;

R¹ представляет собой Н, низший алкил, низший галоалкил или арил, где арил представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим алкокси, галогеном, низшим галоалкилом, -N(R^1a)2, ациламино, -SO2N(R^1a)2,

- 4 031726

-C(=O)R^1b, -SO2R^1c, -NHSO2R^1c, нитро, циано или R¹;

каждый R^1a независимо представляет собой Н или низший алкил;

каждый R^1b независимо представляет собой -OR^1a или -N(R^1a)₂;

каждый R^1c представляет собой низший алкил;

каждый R^2a и R^2b независимо представляет собой Н, низший алкил, -(CH2)rN(R^1a)2, низший гидроксиалкил, -CH₂SH, -(CH₂)S(O)pMe, (CH₂)_nNHC(=NH)NH₂, (1Н-индол-3-ил)Ме, (1Н-индол-4-ил)Ме, -(CH₂)_mC(=O)R^1b, арил или арил низший алкил, где арил и арил низший алкил возможно замещены одним или более гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, нитро или циано;

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 1, 2 или 3;

p представляет собой 1 или 2;

r представляет собой 1 или 2;

или R^2a представляет собой Н, a R^2b и R⁴ вместе образуют (СН₂)_п;

каждый R³ независимо представляет собой Н, низший алкил, низший галоалкил, фенил или фенил низший алкил, где фенил и фенил низший алкил возможно замещены низшим алкокси;

или R³ и R¹'' вместе образуют СН₂;

каждый R⁴ независимо представляет собой Н, низший алкил;

или R^2b и R⁴ вместе образуют (СН₂)₃;

каждый из R^w, R^x, и R^y независимо представляет собой Н, ОН, или F;

R^z представляет собой Н или ОН;

или R³ и R^x вместе образуют связь;

или R¹ и R^x вместе образуют связь;

X представляет собой О или S и основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин, аденин, тимин или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен одним или более гидрокси, низший алкил, низшим алкокси, галогеном, нитро или циано;

или его фармакологически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение формулы I, где R^z представляет собой Н.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R^y представляет собой ОН.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R^w представляет собой Н.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R^x представляет собой ОН.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R' представляет собой O-R³, R³ представляет собой алкил, R представляет собой -OR¹, a R¹ и R^x вместе образуют связь.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R представляет собой -OR¹, R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹ , R' представляет собой -OR³, a R³ и R¹'' вместе образуют СН₂.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где X представляет собой О.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где X представляет собой S.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R представляет собой O-R¹, и R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный метокси.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R представляет собой O-R¹, a R¹ представляет собой нафтил.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R' представляет собой N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³, R⁴ представляет собой Н, R^2a представляет собой Н, R^2b представляет собой метил, а R³ представляет собой изопропил.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где R' представляет собой -ОР(=О)(ОН)ОР(=О)(ОН)ОН.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где основание представляет собой цитидин, возможно замещенный галогеном.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где основание представляет собой уридин, возможно замещенный галогеном.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где основание представляет собой гуанозин.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений формулы I, где основание представляет собой аденозин.

- 5 031726

В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из 4’-Винилуридин-5’-(О-фенил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(|2,2-диметилпропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(3,3-диметилбутоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(гексоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(циклопентоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(циклогексоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-(О-2-нафтил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилуридин-5’-{/\/,/\/’-бис[(5)-1-(изопропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилуридин-5’-{/\/,/\/’-бис[(5)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилуридин-5’-{/\/,/\/’-бис[(5)-1-(3,3диметилбутоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилуридин-5’-{/\/,/\/’-бис[(8)-1-(бензилоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилуридин-5’-{/\/,/\/-бис[(8)-1-(гексоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

- 6 031726

4’-Винилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(8)-1(циклопентоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(8)-1-(циклогексоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-винил-5’-О-(2-оксидо-4-Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-2-ил)-уридин;

4’-винил-5’-О-[бис(4-метоксифенокси)фосфинил] уридин;

4’-Винилуридин-3’,5’-циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир;

4’-Винилцитидин-5’-(О-фенил-Л/-(8)-1-(этоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-фенил-Л/-(8)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-фенил-Л/-(8)-1-(неопентоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-фенил-Л/-(8)-1-(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(8)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(8)-1-(2,2-диметилпропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(8)-1-(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(8)-1-(3,3-диметоксибутоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(8)-1-(пентоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(8)-1-(гексоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(8)-1-(циклогексоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-(О-2-нафтил-Л/-(8)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(8)-1-(2,2диметиппропоксикарбонил)этип]фосфодиамидат};

- 7 031726

4’-Винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1-бензилоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1-(3,3диметилбутоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1-(гексоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

4’-Винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(циклогексоксикарбонил)этил]фосфодиамидат);

4’-винил-5’-О-(2-оксидо-4-Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-2-ил)-цитидин;

4’-винил-5’-О-[бис(4-метоксифенокси)фосфинил]цитидин;

4’-Винилцитидин-3’,5’-циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир;

4’-Виниладенозин-5’-(О-фенил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Виниладенозин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Виниладенозин-5’-(О-2-нафтил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Виниладенозин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1-(изопропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат;

4’-винил-5’-О-(2-оксидо-4-Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-2-ил)-аденозин;

4’-винил-5’-О-[бис(4-метоксифенокси)фосфинил] аденозин;

4’-Виниладенозин-3’,5’-циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир;

4’-Винилгуанозин-5’-(О-фенил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилгуанозин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилгуанозин-5’-(О-2-нафтил-Л/-(5)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

4’-Винилгуанозин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1-(изопропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат;

4’-винил-5’-О-(2-оксидо-4-Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-2-ил)-гуанозин;

4’-винил-5’-О-[бис(4-метоксифенокси)фосфинил]гуанозин;

4’-Винилгуанозин-3’,5’-циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир;

- 8 031726

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилуридин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат;

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(циклопентоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/-(5)-1(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат;

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(пропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(гексоксикарбонил)этил]фосфодиамидат}; и

3’-деокси-3’-фтор-4’-винилцитидин-5’-{/У/\/-бис[(5)-1(циклопентоксикарбонил)этил]фосфодиамидат}.

В настоящем изобретении предложен способ предотвращения или лечения РСВ инфекции, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, дополнительно включающий введение модулятора иммунной системы или противовирусного агента, который ингибирует репликацию РСВ, или их комбинацию.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, где модулятор иммунной системы представляет собой РСВ вакцину, терапевтическую вакцину, адъювант, интерферон или химически дериватизированный интерферон.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ ингибирования репликации РСВ в клетке, содержащий введение соединения формулы I.

В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение формулы I.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ ингибирования репликации РСВ в клетке, содержащий введение композиции, содержащей соединение формулы I.

В настоящем изобретении предложена вышеуказанная композиция, смешанная по меньшей мере с одним носителем, разбавителем или эксципиентом.

В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I при производстве лекарственного средства для лечения РСВ.

В настоящем изобретении предложены соединение, композиция или способ, как здесь описано.

Примеры индивидуальных соединений, охватываемых настоящим изобретением и находящихся в его объеме, представлены в следующей таблице. Эти примеры и способы приведены далее для более четкого понимания и осуществления настоящего изобретения квалифицированными специалистами. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а лишь в качестве его иллюстрирования и воплощения.

В основном, номенклатура, использованная в настоящем изобретении, основана на обычной номенклатуре нуклеиновых кислот, распространённой среди квалифицированных специалистов. Если на

- 9 031726 блюдается несоответствие между изображенной структурой и названием, данным для этой структуры, изображенная структура обладает более высоким весом. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, связью или пунктирной линией, структура или часть структуры должны интерпретироваться как охватывающие все их стереоизомеры.

Таблица 1. Примеры соединений общей Формулы I.
Номер соединения	Структура	Название
1-1	0 н ό -М I но он ό	4’-Винилуридин-5’-(О-фенил- /V-(S)-1- (изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-2	о н Vo Vv° ° « «V.	4’-Винилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-3	о н „ .= Wo ' х о н ' ;— т но' 'он ί^ΨιΙ	4’-Винилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(8)-1-(i2,2диметилпропоксикарбонил)эт ила фосфорамидат
I-4	7 0 н л ··—' т но' 'ОН f^Vil	4’-Винилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1-(3,3диметилбутоксикарбонил)эти ла фосфорамидат
I-5	гГУдЛгУ Y но он	4’-Винилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат

- 10 031726

1-6	о н Г ° Но „у-он	4’-Винилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(гексоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-7	OyN_?.0^yt>° 0 Н О S '' У но он	4’-Винилуридин-5’-(О-1нафтил-/\/-(5)-1(циклопентоксикарбонил)эти ла фосфорамидат
1-8	^>νΝχ0^χΧτ° 0 н о <·—ζ Н0 0Н	4’-Винилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(циклогексоксикарбонил)этил а фосфорамидат
1-9	0 н О 0 Н° °Н	4’-Винилуридин-5’-(О-2нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-10	О н \ п = ч Vv° λ Гй-L+ir-7 Η Ηά Ън Ύ°	4’-Винилуридин-5’-{Л/,Л/6nc[(S)-1(изопропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}

- 11 031726

1-11	О н о Vv° тСУЛЧуЧ “ f ио-Чн УЭ	4’-Винилуридин-5’-{Л/,Л/- 6mc[(S)- 1-(2,2диметилпропоксикарбонил)эт ил]фосфодиамидат}
1-12	о н η ; Vv° Η но< Ън >^°	4’-Винилуридин-5’-{Л/,Л/- 6mc[(S)-1-(3,3диметилбутоксикарбонил)эти л]фосфодиамидат}
1-13	уудДуХ О 0нб -он	4’-Винилуридин-5’-{/\/,/\/6mc[(S)-1(бензилоксикарбонил)этил]ф осфодиамидат}
1-14	о н о ? Vv° /-Г / Н 7Н нб -он °уЧ	4’-Винилуридин-5’-{/\/,/\/6mc[(S)-1(гексоксикарбонил)этил]фос фодиамидат}
1-15	0 Н 1 ?—' УН Ηά 'он σ°	4’-Винилуридин-5’-{/\/,/\/6mc[(S)-1(циклопентоксикарбонил)эти л]фосфодиамидат}

- 12 031726

1-16	О н ΛΛ_η ί Ч- ¥%о 0 Η 1 '—' Hd Ън °γ< σ°	4’-Винилуридин-5’-{Л/,Л/6mc[(S)-1(циклогексоксикарбонил)этил ]фосфодиамидат}
1-17	о н Vv° но' он	4’-винил-5’-О-(2-оксидо-4-Н- 1,3,2-бензодиоксафосфорин- 2-ил)-уридин
1-18	МеО Ъ о > о v 7° rjW/0 но 'он МеО·^4^	4’-винил-5’-О-[бис(4метоксифенокси)фосфинил] уридин
1-19	°Vro 4o-yrNV 0 Р'О' 'он О	4’-Винилуридин-3’,5’циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир
I-20	о W °ΥΛνΝΗ2 ° Н° ноЧн ό	4’-Винилцитидин-5’-(Офенил-Л/-(5)-1- (этоксикарбонил)этила фосфорамидат

- 13 031726

1-21	/ и j-οΆ/yNjr ° н a // Υ но он ό	4’-Винилцитидин-5’-(Офенил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-22	Οχ Μ VN^NH2 rC 9 нс/ Он ό	4’-Винилцитидин-5’-(Офенил-Л/-(5)-1(неопентоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-23	И°г^^г>МН2 9 но он ό	4’-Винилцитидин-5’-(Офенил-/\/-(5)-1(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-24	\ _ s -Ах °V'N-^NH2 / г\Хо%/УмJr 0 Н о < — / V но он JmJ	4’-Винилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-25	η ? о ΟγΝ^ΜΗ2 7 х О Η I )— н0'он	4’-Винилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)эт ила фосфорамидат

- 14 031726

1-26	Ο Η° Ηό· -он f^Yil	4’-Винилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-27	Г, ' °VN<k^NH2 ' ОН' }— Τ но' 'он	4’-Винилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1-(3,3диметоксибутоксикарбонил)э тила фосфорамидат
1-28	О ? n г. VVNH2 pJ-o'^O'-NJT ° н° но -он С:;Х>г||	4’-Винилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(пентоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-29	п ? % ^V'V-NHa /-Г y\_?-oH2rNA^ /— 0 Н о < — ' ' V но он	4’-Винилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1- (гексоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-30	/ \ ~ °YVnh2 ° ° но' Он	4’-Винилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(циклогексоксикарбонил)этил а фосфорамидат

- 15 031726

1-31	° ηϊ «Η» ί^ιΐ	4’-Винилцитидин-5’-(О-2нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-32	\ O'VN^NH;, lyxyyV ΝΗ Ηά Ън °γ< Ύ°	4’-Винилцитидин-5’-{/\/,/\/6mc[(S)-1(изопропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}
I-33	_ ' °Vn^nh2 - Η Ηό Ън zc	4’-Винилцитидин-5’-{/\/,/\/6mc[(S)- 1-(2,2диметилпропоксикарбонил)эт ил]фосфодиамидат}
I-34	нлЛх<а9>' но он	4’-Винилцитидин-5’-{/\/,/\/- 6mc[(S)-1бензилоксикарбонил)этил]фо сфодиамидат}
I-35	^Vo ; о о VVNH= /гЛ-уУУ'М Ηό Ън	4’-Винилцитидин-5’-{/\/,/\/6mc[(S)-1-(3,3диметилбутоксикарбонил)эти л]фосфодиамидат}

- 16 031726

1-36	О ? n η Ογ·Νν-ΝΗ2 /-Г / нс/ 'он ογ4	4’-Винилцитидин-5’-{Л/,Л/6mc[(S)-1(гексоксикарбонил)этил]фос фодиамидат}
1-37	ЛЛ о s „ °W-NH2 0 Н NH нбЧн σ°	4’-Винилцитидин-5’-{/\/,/\/6mc[(S)-1(циклогексоксикарбонил)этил ]фосфодиамидат}
1-38	°yN VNH2 но' 'он	4’-винил-5’-О-(2-оксидо-4-Н- 1,3,2-бензодиоксафосфорин- 2-ил)-цитидин
1-39	МеО 0 8 д° °Сгн· о-р-о Χγ'0 нс/ 'он МеО^	4’-винил-5’-О-[бис(4метоксифенокси)фосфинил]ц итидин
1-40	VrNH2 ул о-Р'О' 'он 0	4’-Винилцитидин-3’,5’циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир
1-41	0 н° ЛЬ ό	4’-Виниладенозин-5’-(Офенил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат

- 17 031726

1-42	9 но он	4’-Виниладенозин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-43	^°о^й4-°^!гмАМН2 но он	4’-Виниладенозин-5’-(О-2нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-44	^МнХо^гТт™2 0 Н NH Л V °у< Y	4’-Виниладенозин-5’-{/\/,/\/6mc[(S)-1(изопропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат
1-45	XoAr-Qv· YY° но' <эн	4’-винил-5’-О-(2-оксидо-4-Н- 1,3,2-бензодиоксафосфорин- 2-ил)-аденозин
1-46	МеО 0 9 Υο^γΓΥνη2 YY° но' Ън МеОх^^	4’-винил-5’-О-[бис(4метоксифенокси)фосфинил] аденозин
1-47	чоАгА”· о-Р-о'' 'он О	4’-Виниладенозин-3’,5’циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир

- 18 031726

1-48	0 н О <Н к/МН 9 но 'он Νγ ό	4’-Винилгуанозин-5’-(Офенил-Л/-(8)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-49	0 Н о Я k/NH 9 но он γ МНг	4’-Винилгуанозин-5’-(О-1нафтил-Л/-(8)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-50	0 Н η Η Ν^/ΝΗ 9 НО ОН Υ л МНг	4’-Винилгуанозин-5’-(О-2нафтил-Л/-(8)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-51	™ нб 'он Νγ νη2 I О	4’-Винилгуанозин-5’-{/\/,/\/6nc[(S)-1(изопропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат
I-52	но он 00 νη2	4’-винил-5’-О-(2-оксидо-4-Н- 1,3,2-бензодиоксафосфорин- 2-ил)-гуанозин
I-53	МеО η 00 Ν^/ΝΗ но он γ Л J NH2 MeO^^	4’-винил-5’-О-[бис(4метоксифенокси)фосфинил] гуанозин

- 19 031726

1-54	a θ-ρ-ο -он Νγ 0 νη2	4’-Винилгуанозин-3’,5’циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир
1-55	0 Η ό 'Μ 1 F он	3’-деокси-3’-фтор-4’винилуридин-5’-(О-1-нафтил/V-(S)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-56	ΓήχΑΧζ° / \ О Н ' ?—< 1 F' х°н ίΐ=ίίΧγ:|ΐ	3’-деокси-3’-фтор-4’винилуридин-5’-(О-1-нафтил/V-(S)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)эт ила фосфорамидат
1-57	о ' °“	3’-деокси-3’-фтор-4’винилуридин-5’-(О-1-нафтил/V-(S)-1(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат
1-58	1у«Х«ЧгА° ΝΗ р' Ън °ук Ύ°	3’-деокси-3’-фтор-4’- винилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)- 1(изопропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}

- 20 031726

1-59	NH F- ·>0Η ее	3’-деокси-3’-фтор-4’- винилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(8)- 1-(2,2- диметилпропоксикарбонил)эт ил]фосфодиамидат}
1-60	F 'ОН σ°	3’-деокси-3’-фтор-4’- винилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(8)- 1- (циклопентоксикарбонил)эти л]фосфодиамидат}
1-61	Εο ? 0 Ε 0 VVNH* οί Ρ ΏΗ	3’-деокси-3’-фтор-4’винилцитидин-5’-(0-1нафтил-/\/-(8)-1(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-62	0. Μ η A' ^cy.Xo-Cr'Cr / \ 0 Η ' )— ι F' х°н OVV	3’-деокси-3’-фтор-4’винилцитидин-5’-(0-1нафтил-Л/-(8)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)эт ила фосфорамидат
I-63	? о > ο Vy nh2 О 0 Ho F- -он	3’-деокси-3’-фтор-4’винилцитидин-5’-(0-1нафтил-Л/-(8)-1(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат
I-64	Vo ? гл гл °VN^NH2 У..х.~сЖ NH F ΌΗ °уЧ Y	3’-деокси-3’-фтор-4’винилцитидин-5’-{Л/,/\/6nc[(S)-1(пропоксикарбонил)этил]фос фодиамидат}
I-65	П ? гл гл °WNH2 уС у h р <^cr N-r F ЪН ЕЕ	3’-деокси-3’-фтор-4’винилцитидин-5’-{/\/,/\/6nc[(S)-1-(2,2диметилпропоксикарбонил)эт ил]фосфодиамидат}
I-66	/ VH F 'ОН	3’-деокси-3’-фтор-4’винилцитидин-5’-{Л/,Л/6nc[(S)-1(гексоксикарбонил)этил]фос фодиамидат}
I-67	/~\а > „ „ VVnh2 Е/ улм4-о%Гх 0 ΗΝΗ ΜυΗ σ°	3’-деокси-3’-фтор-4’винилцитидин-5’-{/\/,/\/6nc[(S)-1(циклопентоксикарбонил)эти л]фосфодиамидат}

- 21 031726

Примеры

Сокращения, используемые в данной заявке, включают ацетил (Ас), уксусная кислота (НОАс), азобис-изобутирилнитрил (AIBN), 1-И-гидроксибензотриазол (HOBt), атмосфера (атм), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), метил (Me), третбутоксикарбонил (Boc), ацетонитрил (MeCN), ди-трет-бутилпирокарбонат или Boc-ангидрид (ВОС₂О), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI), бензоил (Bz), бензил (Bn), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), бутил (Bu), метанол (МеОН), бензилоксикарбонил (Cbz или Z), температура плавления (ТП), карбонилдиимидазол (CDI), MeSO₂-(метилсульфонил или Ms), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO), масс-спектр (ms), диэтиламиносератрифторид (DAST), метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), дибензилиденацетон (DBA), N-карбоксиангидрид (NCA), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), Nбромсукцинимид (NBS), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N-метилморфолин (NMM), Nметилпирролидон (NMP), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), пиридинийхлорхромат (РСС), N,N'дициклогексилкарбодиимид (DCC), дихромат пиридина (PDC), дихлорметан (ДХМ), пропил (Pr), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), фенил (Ph), диизопропилазодикарбоксилат, DIAD, фунтов на квадратный дюйм (psi), диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин (пир), диизобутилалюминийгидрид, DIBAL-H, комнатная температура или КТ, время удерживания или RT, N.N-диметилацетамид (DMA), третбутилдиметилсилил или трет-BuMe^i (TBDMS), 4-Ы,М-диметиламинопиридин (DMAP), триэтиламин (Et₃N или TEA), ЦЫ-диметилформамид (ДМФ), трифлат или CF₃SO₂-(Tf), диметилсульфоксид (ДМСО), трифторуксусная кислота (ТФУ), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (ДФФЭ), 2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6дион (TMHD), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (DPPF), тонкослойная хроматография (ТСХ), этилацетат (EtOAc), тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир (Et₂O), триметилсилил или Me₃Si (TMS), этил (Et), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH или pTsOH), литий гексаметилдисилазан (LiHMDS), 4-Me-C₆H₄SO₂- или тозил (Ts), изопропил (I-Pr), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA), этанол (EtOH). Обычные номенклатуры, включая префиксы нормальный (N), изо (I-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео имеют свои обычные значения при использовании их с алкильной частью. (J. Rigaudy и D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford).

Общие условия.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью различных способов, изображенных в иллюстративных реакциях, описанных ниже в разделе Примеры.

Исходные материалы и реагенты, используемые при получении этих соединений, как правило, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co, или их получают способами, известными специалистам в данной области, следуя методикам, описанным по ссылкам, таким как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Необходимо понимать, что схемы реакций синтеза, показанные в разделе Примеры, просто иллюстрируют некоторые способы, которыми могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, квалифицированными специалистами в данной области техники могут быть сделаны или предложены различные модификации этих реакционных схем со ссылкой на раскрытие сведений, содержащихся в настоящем изобретении.

Исходные вещества и промежуточные соединения реакционных схем синтеза могут быть выделены и очищены, если необходимо, с использованием обычных способов, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы обычными параметрами, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано иное, описанные здесь реакции обычно проводят в инертной атмосфере при атмосферном давлении в диапазоне реакционных температур от -78 до примерно 150°С, часто от около 0 до примерно 125°С или наиболее часто и обычно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например около 20°С.

Различные заместители соединений по изобретению могут присутствовать в исходных соединениях, добавляться к любому из промежуточных соединений или добавляться после образования конечных продуктов известными способами с помощью реакций замещения или конверсии. Если сами заместители являются реактивными, то заместители могут быть защищены сами по себе в соответствии со способами, известными в данной области. Различные защитные группы известны в данной области и могут быть использованы. Примеры многих возможных групп можно найти в Protective Groups in Organic Synthesis под авторством Green и соавт., John Wiley and Sons, 1999. Например, нитрогруппы могут быть добавлены нитрированием и нитрогруппа может быть преобразована в другие группы, такие как амино, восстановлением и галогендиазотированием аминогруппы и заменой диазогруппы на галоген. Ацильные группы могут быть добавлены ацилированием Фриделя-Крафтса. Ацильные группы могут быть затем преобразованы в соответствующие алкильные группы различными способами, в том числе восстановлением Вольфа-Кижнера и восстановлением по Клемменсону. Аминогруппы можно алкилировать с образованием моно- и диалкиламиногрупп; а меркапто и гидроксильные группы можно алкилировать с образованием соответствующих эфиров. Первичные спирты можно окислить с помощью окислителей, известных в данной области, с образованием карбоновых кислот или альдегидов, а вторичные спирты могут быть

- 22 031726 окислены с образованием кетонов. Таким образом, реакции замещения или модификации могут быть использованы для получения различных заместителей по всей молекуле исходного материала, промежуточных соединений или конечных продуктов, в том числе выделенных продуктов.

Исходное соединение вида 1 получили в соответствии с литературными данными (J. Med. Chem., 2000, 43, 4516) и конвертировали в винильное производное 2 реакцией Виттинга. Депротекция и ацетолизис дали соединение 3, которое подвергли реакции Вербрюггена с получением цитидинового аналога 4. Дальнейшая депротекция с помощью аммония с последующим треххлористым бором дали 4'винилцитидин 6 (схема 1).

Схема 1

2 3

Впб ОАс Впб' 'ОН НО' ОН

ί) PPh₃CH₃l, BuLi, THF; ii) АсОН, Ас₂О, H₂SO₄; iii) Цитозин, BSA, SnCI₄, MeCN; iv) NH₃ Н₂О,Диоксан;у) BCI₃,Пиридин

4'-Винилуридин синтезировали в соответствии с методикой, показанной на схеме 2. 4'Винилцитидин 6 конвертировали в соответствующие фосфорамидаты вида 12 в соответствии с методикой схемы 3. Соединения вида 15 получили в соответствии с обычной методикой, показанной на схеме 4.

Схема 2

7 8 9

ОУрацил, БСА, SnCI₄, MeCN; ii) NH₃, H₂O, Диоксан; iii) ВС1₃, Пиридин

Схема 4 ^H0Y⁴nh₂ о

HCI

ϋ)

14 15

i) SOCI₂, ROH; ii) ArOP(O)CI₂, Et₃N, CH₂CI₂

- 23 031726

3'-Деокси-3'-фтор-4'-винилнуклеозиды вида 26 можно без труда получить, как показано на схеме 5. Схема 5

i) DMSO, (CO)₂CI₂, CH₂CI₂; ii) NaOH, CH₂O, Диоксан; iii) NaBH₄; iv) BnCI, NaH, DMF; у)Реакг. Мартина, THF. CH,CI₂; vi) PPh₃CH₃l, BuLi, THF; vii) AcOH, Ac₂O, H₂SO₄; viiijOch. , BSA, SnCI₄, MeCN; ix) NH₃ H₂O,Диоксан; x) BCI₃,Пиридин

Общие методики

Синтез соединения (3aR,5R,6S,6aR)-6-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-2,2-диметил-5-винилтетрагидрофуро[2,3-б][1,3]диоксол (2)

n-BuLi (3.7 мл, 2.5 ммоль) добавили к раствору Ph₃PCH₃I (4.0 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) при 25°С, после добавления реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, затем раствор охладили до 0°С и соединение 1 (1.0 г, 2.5 ммоль) добавили в смесь, убрали ванну со льдом, реакционную смесь перемешивали при 30°С. Через 2 ч реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл), экстрагировали эфиром, промыли водой, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматография (петролейный эфир:этилацетат 20:1 до 15:1) дала соединение 2 (0.72 г, 72%) в виде бесцветного масла.

LC-MS: (M+Na)⁺ = 419.2.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.35-7.33 (m, 10H), 6.19 (dd, J = 11.1 и 17.7 Гц, 1Н), 5.76-5.75 (m, 1Н),

5.51 (dd, J = 1.8 и 17.7 Гц, 1H), 5.24 (dd, J = 1.8 и 11.1 Гц, 1H), 4.76 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 4.60-4.24 (m, 4H),

1.51 (s, 4H), 1.28 (s, 6H).

Синтез соединения (3R,4S,5R)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-винилтетрагидрофуран-2,3диила диацетат (3)

К раствору 2 (0.72 г, 1.82 ммоль) в АсОН/Ас₂О (16.5 мл/2 мл) добавили H₂SO₄ (0.35 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь влили в воду со льдом и затем обработали насыщенным водным NaHCO3 (5 мл). Органическую фазу экстрагировали этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и эвапорировали досуха при пониженном давлении. Колоночная хроматография (хроматография (петролейный эфир:этилацетат 20:1-10:1) дала продукт 3 (0.471 г, 58%) в виде белого осадка.

LC-MS: (M+Na)⁺ = 463.1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.32-7.30 (m, 10H), 6.191 (s, 1H), 6.00-5.94 (m, 1Н), 5.50 (dd, J = 1.5 и

- 24 031726

17.1 Гц, 1H), 5.31-5.23 (m, 2H), 4.66 (d, J = 11.7 Гц, 1H),4.51-4.42 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).

Синтез соединения (2К,3К^,5К)-2-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-(бензилокси)-5(бензилоксиметил)-5-винилтетрагидрофуран-3-ила ацетат (4)

БСА (0.976 г, 4.8 ммоль) добавили в смесь 4-аминопиримидин-2(1Н)-она (0.266 г, 2.4 ммоль) в CH₃CN (15 мл) при комнатной температуре. Через 3 ч 3 (0.53 г, 1.2 ммоль) и SnCl₄ (1.35 г) добавили в смесь. После завершения смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч, охладили и затем влили в насыщенный водный раствор NaHCO3(20 мл). Органическую фазу экстрагировали этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и эвапорировали досуха. Хроматография (дихлорметан:метанол 15:1) дала соединение 4 (0.564 г, 95%) в виде коричневого осадка.

LC-MS: (М+Н)⁺ = 492.2.

Синтез соединения 4-амино-1-((2К,3К^,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-гидрокси-5винилтетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2(1Н)-он (5)

Раствор соединения 4 (0.56 г, 1.14 ммоль) в NH₃-MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматография (дихлорметан:МеОН 15:1) дала соединение 5 (0.5 г, 97%) в виде белого осадка.

LC-MS: (М+Н)⁺ = 450.2.

Синтез соединения 4-амино-1-((2К,3К^,5К)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5-винилтетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2( 1 Н)-он (6)

К раствору соединения 5 (0.112 г, 0.249 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавили BCl₃ (2.1 мл, 2.1 ммоль) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч реакционную смесь погасили посредством добавления МеОН (1 мл), нагрели до комнатной температуры и эвапорировали досуха при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала соединение 6 (0.05 г, 74%) в виде белого осадка.

LC-MS: (M+H)⁺= 270.2.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.84 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.17 (d, J = 11.1 Гц, 1H), 5.93 (dd, J = 10.5 и

17.1 Гц, 1H), 5.84 (d, J = 5.4 Гц, 1H) 5.73 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 5.29-5.22 (m, 2H), 5.11-5.05 (m, 2h), 4.93-4.91 (d, J = 5.1 Гц, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.28 (d, J = 11.7 Гц, 1H).

Синтез соединения (2К,3К^,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-5-винилтетрагидрофуран-3-ила ацетат (7)

К раствору пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (0.2 г, 1.8 ммоль) в безводном CH₃CN медленно добавили БСА (0.73 мл, 3.6 ммоль), поддерживая реакционную температуру ниже 25°С. После того как реакционная смесь солюбилизировалась, соединение 6 (0.4 г, 0.9 ммоль) в CH₃CN (5 мл) добавили при 0°С с последующим SnCl₄ (1.17 г, 3.6 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч и затем влили в насыщенный NaHCO₃ (5 мл) при 0°С. Органическую фазу экстрагировали этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматогра

- 25 031726 фия (петролейный эфир:этилацетат 1:1) дала 7 в виде бесцветного масла (0.4 г, 90%). LC-MS: (M+H)⁺ = 493.

Синтез соединения 1-((2К,3К^,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-гидрокси-5-винилтетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4 (Ш^^-диона (8)

Смесь соединения 7 (0.4 г, 0.81 ммоль) в NH₃-MeOH (16 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматография (дихлорметан:метанол 20:1) дала соединение 8 в виде бесцветного масла (0.285 г, 78%).

LC-MS: (M+H)⁺ = 451.

Синтез соединения 1-((2К,3К^,5К)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5-винилтетрагидрофуран-2ил)пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (9)

К раствору соединения 8 (0.36 г, 0.8 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл), охлажденном до -78°С, добавили BCl₃ (6 мл, 6 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 2 ч реакционную смесь погасили с помощью МеОН (0.5 мл), нагрели до комнатной температуры и эвапорировали досуха при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала соединение 9 (0.06 г, 25%) в виде белого осадка.

LC-MS: (M+H)⁺ = 271.1.

¹Н ЯМР (300МГц, d6-DMSO) δ 11.317 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.97-5.84 (m, 2H), 5.68 (d, J =

8.1 Гц, 1H), 5.29-5.02 (m, 5H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H).

Синтез соединения (10)

NH₂

В смесь соединения 6 (0.08 г, 0.3 ммоль) и 1,1-диметоксициклопентана (0.387 г, 3 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане добавили п-толуолсульфоновую кислоту (0.04 г, 0.24 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч, охладили до комнатной температуры и эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматография (дихлорметан:метанол 5:1) дала соединение 10 в виде белого осадка (0.08 г, 82%).

LC-MS: (M+H)⁺ = 270.1.

Синтез ^)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-алюминия хлорида (27) ^θγ^ΝΗ^ΗΟΙ

I О

К раствору ^)-аланина (5.0 г, 56 ммоль) в безводном EtOH (100 мл) добавили SOCl₂ (8.0 г, 60 ммоль) по каплям при -20°С в течение 20 мин. После завершения получившуюся смесь перемешивали при 78°С в течение 5 ч, охладили и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении. Остаток тритурировали с помощью Et₂O, отфильтровали и высушили под вакуумом с получением неочищенного продукта 27, который сразу использовали без дополнительной очистки (8.0 г, 90%).

LC-MS: (М)⁺ = 118.2.

Синтез ^)-бензил 2-(хлор(фенокси)фосфориламино)пропаноата (28)

- 26 031726

К раствору 27 (5.0 г, 33 ммоль) и Et₃N (3.6 г, 36 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл), при -78°С в атмосфере азота добавили фенила фосфодихлоридат (6.85 г, 33 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем нагрели до комнатной температуры. После перемешивания в течение дополнительных 5 ч реакционную смесь эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматография (петролейный эфир:этилацетат 5:1) дала соединение 28 в виде бесцветного масла (9.0 г, 95%).

LC-MS: (M+H)⁺= 292.1.

Синтез соединения (29)

К суспензии соединения 10 (0.08 г, 0.23 ммоль) в безводном ТГФ, охлажденном до 0°С и в атмосфере азота, добавили t-BuMgBr (1.84 мл, 1.84 ммоль). Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охладили до 0°С и по каплям добавили (2S)-этил 2-(хлор(фенокси)фосфориламино)пропаноат 28 (0.267 г, 0.92 ммоль) в течение 10 мин. Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем погасили с помощью 1 мл МеОН с последующей эвапорацией досуха при пониженном давлении. Хроматография (дихлорметан:метанол 20:1-15:1) дала соединение 29 в виде белого осадка (0.14 г, неочищенный).

LC-MS: (M+H)⁺= 591.2.

Синтез соединения ^)-бензил 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-2(дифторметил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноата (30)

Раствор соединения 29 (0.14 г, 0.26 ммоль) в НСО₂Н (80%, об./об.; 10 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ дала соединение 30 в виде белого осадка (28 мг, 22%).

LC-MS: (M+H)⁺ = 525.2.

^!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.58 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.21 (m, 5H), 6.10-5.91 (m, 3H), 5.69 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 4H), 4.13-3.90 (m, 7H), 1.25-1.16 (m, 6H).

Синтез соединения (31)

t-BuMgBr (1.6 мл, 1.6 ммоль) добавили к охлажденной (0°С) суспензии соединения 10 (0.09 г, 0.27 ммоль) в безводном ТГФ (36 мл). Реакционную смесь оставили перемешиваться в атмосфере азота в течение 30 мин. (2S)-Бензил 2-(хлор(фенокси)фосфориламино)пропаноат (0.285 г, 0.807 ммоль) добавили по каплям при 0°С в течение 10 мин. После завершения реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем погасили с помощью 1 мл МеОН. Получившуюся смесь эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматография (дихлорметан:метанол 20:1-10:1) дала соеди

- 27 031726 нение 31 в виде белого осадка (0.15 г, неочищенный).

LC-MS: (M+H)⁺ = 653.2.

Синтез соединения ^)-бензил 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-2(дифторметил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноата (32)

Раствор соединения 31 (0.15 г, 0.23 ммоль) в НСО₂Н (80%, об./об., 30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении. Остаток обработали насыщенным водным раствором NaHCO₃ до достижения рН 7. Органическую фазу экстрагировали этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и эвапорировали досуха при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала соединение 32 в виде белого осадка (17 мг, 9%).

LC-MS: (M+H)⁺ = 587.2.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.56 (m, 1Н), 7.34 (m, 7Н), 7.34-7.17 (m, 5 Н), 6.19-6.15 (m, 1H), 6.125.90 (m, 2H), 5.72-5.66 (dd, 1H), 5.35 (m, 1 Н), 5.20-5.09 (m, 5Н), 4.15-3.89 (m, 5Н), 1.25 (t, J = 7.5 Гц, 3H).

Синтез соединения (2R,3R,4S,5R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)5-винилтетрагидрофуран-3-ила ацетата (33)

К раствору соединения 9Н-пурин-6-амина (0.307 г, 2.28 ммоль) и соединения 3 (0.5 г, 1.14 ммоль) в безводном CH₃CN добавили SnCl₄ (0.57 мл, 4.9 ммоль) по порциям при сохранении реакционной температуры при 25°С. После завершения реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем влили в насыщенный водный раствор NaHCO3 при 0°С. Органическую фазу экстрагировали этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматография (петролейный эфир:этилацетат 1:1) дала соединение 33 в виде белого осадка (0.395 г, 67%).

LC-MS: (М+Н)⁺ = 516.

Синтез соединения (2R,3R,4S,5R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)5-винилтетрагидрофуран-3-ола (34)

Смесь соединения 33 (0.395 г, 0.77 ммоль) в NH₃·МеОН/диоксане (15 мл/15 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении. Хроматография (петролейный эфир:этилацетат 1:1) дала соединение 34 в виде белого осадка (0.324 г, 96%).

LC-MS: (М+Н)⁺ = 474.

Синтез соединения (2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-2-(гидроксиметил)-2-винилтетрагидрофуран-3,4-диола (35)

К раствору соединения 34 (0.304 г, 0.64 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл), при -78°С и в атмосфере азота добавили BCl₃ (5.4 мл, 5.4 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 4 ч реакционную смесь погасили посредством добавления МеОН. Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала соединение 35 (0.058 г, 29%) в виде белого осадка.

LC-MS: (M+H)⁺= 294.1.

¹H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.02-5.85 (m, 3H), 5.33-5.26 (m,

- 28 031726

2H), 5.15-5.10 (m, 2H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Гц, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H).

Синтез соединения (2К,3К,48,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо1,6-дигидропурин-9-ил)-5-винилтетрагидрофуран-3-ила ацетат (36)

Соединение 3 (1 г, 2.27 ммоль) добавили в смесь БСА (1.38 г, 6.81 ммоль) и №(6-оксо-6,9-дигидро1Н-пурин-2-ил)изобутирамида (0.752 г, 3.4 ммоль) в CH₃CN (15 мл) в атмосфере азота за одну порцию. После завершения смесь перемешивали в течение 3 ч. К получившемуся прозрачному раствору добавили TMSOTf (1.51 г, 6.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч, охладили до 0°С и затем влили в насыщенный водный раствор NaHCO₃. Органическую фазу экстрагировали этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и эвапорировали досуха. Хроматография (петролейный эфир:этилацетат 1:1) дала соединение 36 (0.7 г, 51%) в виде белого осадка.

Синтез соединения 2-амино-9-((2R,3R,4S,5R)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-гидрокси-5винилтетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пурин-6(9Н)-она (37)

Раствор соединения 36 (0.65 г, 1.08 ммоль) в NH₃-MeOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении с получением соединения 37 (0.5 г, неочищенный) в виде белого осадка, который сразу использовали без дополнительной очи стки.

Синтез соединения 2-амино-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5-винилтетра гидрофуран-2-ил)-1 Н-пурин-6(9Н)-она (3 8)

К раствору соединения 37 (0.5 г, 1.02 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавили BCl₃ (10 мл, 10.2 ммоль) при -50°С в атмосфере азота. После завершения реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 3 ч и затем погасили посредством добавления МеОН (6 мл), нагрели до комнатной температуры и затем эвапорировали досуха при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной

ВЭЖХ дала соединение 38 (0.054 г, 17%) в виде белого осадка. LC-MS: (M+H)⁺ = 310.1.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 10.59 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.03-5.94 (q, 1Н), 5.75-5.73 (d, 1H), 5.33-5.26 (m, 3H), 5.15-5.11 (dd, 1H), 5.05-5.04 (d, 1Н), 4.62-4.56 (q, 1H), 4.24-4.20 (t, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H).

- 29 031726

Биологические примеры

Таблица 2. Активность нуклеозидтрифосфатных аналогов в качестве ингибиторов синтеза РНК посредством РСВ полимеразы.
Номер соединения	Структура	ic50 a
11-1	О н Wo 9 9 9 z4°yN T o-p-o-p-o-p-oW^ °· °· °' нб' Ън	А
II-2	°νΝ·^ΝΗ2 9 9 9 У Ό-Ρ-Ο-Ρ-Ο-Ρ-Ο °’ °' °’ Ηό' он	А
II-3	/=Ν 9 9 9 ^4-θ^Ν ν,ΝΗ2 -ο-ρ-ο-ρ-ο-ρ-ο^Ο^ γΎ °· °· Ηΰ' он Ν	А
II-4	/=Ν 9 9 9 /4oyNJvo -о-р-о-р-о-р-о^СГ γΎ °· °· °· НО он Νγ νη2
II-5	ο Η Vvo 9 9 9 ό-ρ-ο-ρ-ο-ρ-ο^\_/ °- Ο- Ο- F- Ън
II-6	°Vn^nh2 9 9 9 У Ό-Ρ-Ο-Ρ-Ο-Ρ-Ο °· °· °’ F 'ОН

ингибирование РСВ полимеразы с А = IC₅₀ <1 мкМ

РСВ анализ.

Анализ РСВ полимеразы измеряет способность нуклеозидтрифосфатов, полученных из соединений формулы I, ингибировать полимеразу РСВ. РСВ полимеразу получили из клеток А549, инфицированных РСВ. Активность РСВ полимеразы измеряли с использованием препаратов РСВ полимеразы (хранимых в 10 мМ Трис-ацетате (рН 8), 10 мМ K-ацетате, 1.5 мМ MgCl₂, 0.5% деоксихолата и 1% Твин-40) в буфере, содержащем 50 мМ Трис-HCl, рН 8, 100 мМ KCl, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ ДТТ и 0.2 мг/мл БСА в присутствии 50 мкМ АТФ, ГТФ и УДФ, 1 мкМ ЦТФ и 3.5 мкКи ³³Р-меченый ЦТФ (10 мКи/мл). Количество нуклеотидов, включенных в выделяющуюся РНК РСВ, определяли с помощью ТСА преципитации и сцинтиляционного подсчета.

Репликацию РСВ измеряли в клеточной культуре в инфицированных РСВ клетках Нер-2 или Huh-7. Супернатант клеточной культуры, содержащий частицы РСВ собрали и измеряли концентрацию РСВ вируса с использованием ELISA, ОТ-ПЦР и пробой на гемолитические бляшки.

Полимеразная и репликативная активности РСВ измерялись в присутствии и отсутствие различных концентраций соединений для определения степени ингибирования соединениями.

Концентрация соединения, при которой скорость катализа ферментом снижалась на 50% (IC50), рассчитывалась аппроксимацией данных согласно уравнению (1) „ . _Л „ ^z%AfcfY - Win)

Г= /оЛ7ш+ ^;--------(1 + и) wr где Y соответствует относительной активности фермента (в %), %Min представляет собой остаточную относительную активность при насыщающей концентрации соединения, %Мах представляет собой относительную максимальную ферментативную активность,

X соответствует концентрации соединения,

S является коэффициентом Хилла (или наклон).

- 30 031726

Дозирование и введение.

Как показано в приведенной таблице, соединения формулы I обладают потенциалом эффективности в качестве противовирусных препаратов для лечения РСВ инфекции в организме человека или метаболизируются в соединение, которое проявляет такую активность.

В другом варианте осуществления изобретения активное соединение или его пролекарственное производное или соли можно вводить в комбинации с другим противовирусным средством, таким как противогепатитное средство, в том числе соединение формулы I. Когда активное соединение или его производное или соль вводят в комбинации с другим противовирусным средством, активность может быть увеличена по сравнению с исходным соединением. Это может быть легко оценено путем получения производного и тестирование его анти-ВГС активности в соответствии со способом, описанным в настоящем изобретении.

Введение активного соединения может находиться в диапазоне от непрерывного (капельное внутривенное вливание) до нескольких пероральных введений в день (например, четыре раза в день) и может включать пероральное, местное парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать средство, усиливающее проницаемость), буккальное и суппозиторное введение, среди других путей введения.

4'-Винилзамещенные производные нуклеозидов, а также их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств в виде любого фармацевтического препарата. Фармацевтический препарат можно вводить энтерально, либо перорально, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий, или ректально, например в виде суппозиториев. Они также могут быть введены парентерально (внутримышечно, внутривенно, подкожно или внутримышечными инъекциями или инфузиями), например в виде растворов для инъекций, назально, например в форме назальных спреев или ингаляционных спреев, местно и т.д.

Для изготовления фармацевтических препаратов, 4'-замещенные производные нуклеозидов, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены вместе с терапевтически инертным неорганическим или органическим наполнителем для производства таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий.

Соединения формулы I могут быть сформулированы в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде фармакологически приемлемых солей. Поскольку соединения по настоящему изобретению являются по большей части растворимыми в воде, их можно вводить внутривенно в физиологическом солевом растворе (например, забуференном до рН около 7,2 до 7,5). С этой целью могут применяться обычные буферы, такие как фосфаты, бикарбонаты или цитраты. Конечно, любой специалист в данной области может изменить препараты в рамках раскрытия настоящего изобретения с целью получить многочисленные препараты для конкретного способа введения без придания композициям по настоящему изобретению неустойчивости или снижения их терапевтической активности. В частности, модификация данных соединений с целью сделать их более растворимыми в воде или другом носителе, например, может быть легко достигнута путем незначительных изменений (образование солей, этерификации и т.д.), которые приняты в пределах обычной квалификации в данной области техники. Кроме того, в пределах обычной квалификации в данной области можно модифицировать пути введения и режим дозирования конкретного соединения с целью контролировать фармакокинетику данных соединений для максимально полезного эффекта у пациентов.

Для парентеральных препаратов носитель обычно включает стерильную воду или водный раствор хлорида натрия, хотя другие ингредиенты, включая те, которые помогают диспергированию, могут быть включены. Конечно, в случае, когда необходимо использовать стерильную воду и поддерживать ее стерильность, композиции и носители также должны быть стерилизованы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.

Подходящими эксципиентами для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул являются, например, лактоза, кукурузный крахмал и его производные, тальк и стеариновая кислота или ее соли.

Если необходимо, таблетки или капсулы могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой или обладать замедленным высвобождением с помощью стандартных методик.

Подходящими эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы.

Подходящими наполнителями для инъекционных растворов являются, например, вода, физиологический раствор, спирты, полиолы, глицерин или растительные масла.

Подходящими наполнителями для суппозиториев являются, например, природные и отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы.

Подходящими наполнителями для растворов и сиропов для энтерального применения являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и глюкоза.

- 31 031726

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению также могут быть представлены в виде препаратов с замедленным высвобождением или других подходящих препаратов.

Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты.

Фармацевтические препараты могут также содержать другие терапевтически активные средства, известные в данной области.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, будет адаптирована к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Для перорального введения суточная доза, составляющая от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса тела в день, должна быть подходящей при монотерапии и/или комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительно от 1,0 до приблизительно 100 мг/кг веса тела в день. Типичный препарат будет содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95% активного соединения (мас./мас.). Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в разделенных дозах, как правило, от 1 до 5 доз в день.

В некоторых фармацевтических лекарственных формах пролекарственные формы соединений, особенно ацилированные (ацетилированные или другие) производные, пиридиновые эфиры и различные солевые формы данных соединений являются предпочтительными. Специалисту в данной области будет понятно, как легко модифицировать данные соединения в пролекарственные формы с целью облегчения доставки активных соединений в целевые участки организма-хозяина или пациента. Специалист в данной области также воспользуется благоприятными фармакокинетических параметрами пролекарственных форм, в соответствующих случаях, для доставки данных соединений в целевые участки в организме хозяина или пациента, чтобы максимизировать ожидаемый эффект соединения.

Показания и способ лечения.

В настоящем изобретении предложен способ лечения инфекции РСВ, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, дополнительно включающий введение модулятора иммунной системы или одного или более противовирусных агентов, которые ингибируют репликацию РСВ, или их комбинации.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ ингибирования репликации РСВ в клетке, содержащий введение соединения формулы I.

Комбинированная терапия.

Соединения по изобретению и их изомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения и профилактики инфекции РСВ самостоятельно или при использовании в комбинации с другими соединениями, нацеленными на вирусные или клеточные элементы или функции, вовлеченные в жизненный цикл РСВ или иммуномодуляторами. Классы соединений, полезных в настоящем изобретении, включают, без ограничения, все классы противовирусных РСВ препаратов.

Кроме того, комбинации, например, рибавирина и интерферона можно вводить в виде множественной комбинированной терапии по меньшей мере с одним из соединений по изобретению. Настоящее изобретение не ограничивается вышеупомянутыми классами или соединениями и предусматривает известные и новые соединения и комбинации биологически активных агентов. Предполагается, что комбинированная терапия по настоящему изобретению включает любую химически совместимую комбинацию соединения группы настоящего изобретения с другими соединениями группы по изобретению или другими соединениями внешних относительно изобретения групп при условии, что комбинация не снижает противовирусной активности соединения группы настоящего изобретения или противовирусной активности самой фармацевтической композиции.

Комбинированная терапия может быть последовательной, то есть лечение с помощью сначала одного агента, а затем второго агента (например, где каждое лечение включает различные соединения по настоящему изобретению или где одно лечение включает соединение согласно изобретению и другое включает одно или более биологически активное вещество), или это может быть лечение обоими агентами одновременно (параллельно). Последовательная терапия может включать достаточно времени после завершения первой терапии перед началом второй терапии. Лечение обоими агентами одновременно может проводиться одной суточной дозой или раздельными дозами. Комбинированная терапия не обязательно должна быть ограничена двумя агентами и может включать три или более агента. Дозировки как для одновременной, так и для последовательной комбинированной терапии будут зависеть от скоростей всасывания, распределения, метаболизма и выведения компонентов комбинированной терапии, а также других факторов, известных специалистам в данной области техники. Значения дозировки будут также изменяться в зависимости от тяжести состояния, подлежащего облегчению. Следует также понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы и схемы дозирования могут быть скорректированы с течением времени в соответствии с потребностью индивида и заключения специалиста в данной области, назначающего или наблюдающего за проведением комбинированной терапии.

- 32 031726

В настоящем изобретении предложен способ лечения РСВ инфекции, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, дополнительно включающий введение модулятора иммунной системы или противовирусного средства, которое ингибирует репликацию РСВ, или их комбинаций.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, где модулятор иммунной системы представляет собой интерферон или химическое производное интерферона.

Следует понимать, что отсылка на лечение в настоящем изобретении распространяется как на профилактику, так и на лечение существующих состояний, и что лечение животных включает лечение как людей, так и других млекопитающих. Кроме того, лечение РСВ инфекции, как используется здесь, также включает лечение или профилактику заболевания или состояния, связанного с или опосредованного РСВ инфекцией, или их клинических симптомов.

Признаки, раскрытые в вышеприведенном описании, или последующей формуле изобретения, или в прилагаемых фигурах, выраженные в их конкретных формах или в терминах средств для выполнения описанной функции, или способ или процесс для достижения описанного результата, при необходимости, могут отдельно или в любой комбинации таких элементов быть использованы для реализации настоящего изобретения в его различных формах.

Изложенное выше изобретение было описано в некоторых деталях с целью иллюстрирования и в качестве примера для наглядности и понимания. Для специалиста в данной области очевидно, что в рамках формулы изобретения могут быть осуществлены изменения и модификации. Поэтому следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не ограничения. Объем изобретения, следовательно, не должен быть ограничен приведенным выше описанием, но должен определяться с учетом формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, к которым применима указанная формула изобретения.

Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в данной заявке, включены в качестве ссылки во всей своей полноте для всех целей в той же степени, как если бы каждый отдельный патент, заявка на патент или публикация были отдельно описаны.

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I

   О Основание

   У-° \ /

   R^w?-R^x' R^z

   I где Y представляет собой P(=X)(R)(R');

   R представляет собой O-R¹ или NHC(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³;

   R' представляет собой N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³, -ОР(=О)(ОН)ОР(=О)(ОН)ОН или-OR³;

   R¹ представляет собой Н, С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-галоалкил или арил, где арил представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним или более С₁-С₇-алкилом, С₂-С₄-алкенилом, С₂-С₄алкинилом, С₁-С₇-алкокси, галогеном, С₁-С₇-галоалкилом, нитро, циано или R¹ ;

   каждый R^2a и R^2b независимо представляет собой Н, С₁-С₇-алкил, или R^2a представляет собой Н, a R^2b и R⁴ вместе образуют (СН₂)_п;

   каждый R³ независимо представляет собой Н, С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-галоалкил, фенил или фенил-С₁С₇-алкил, 5-6-членный циклоалкил, где фенил и фенил-С₁-С₇-алкил возможно замещены С₁-С₇-алкокси;

   или R³ и R¹ вместе образуют СН₂;

   каждый R⁴ независимо представляет собой Н, С₁-С₇-алкил;

   или R^2b и R⁴ вместе образуют (СН₂)₃;

   каждый из R^w, R^y независимо представляет собой Н, ОН;

   R^x представляет собой Н, ОН или F;

   R^z представляет собой Н или ОН;

   или R³ и R^x вместе образуют связь;

   или R¹ и R^x вместе образуют связь;

   X представляет собой О или S;

   основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин, аденин или тимин, каждый из которых может быть возможно замещен одним или более гидрокси, С₁-С₇-алкилом, С₁-С₇-алкокси, галогеном, нитро или циано;

   или его фармакологически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, где R^z представляет собой ОН.

   - 33 031726
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R^y представляет собой Н.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где R^w представляет собой Н.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R^x представляет собой ОН или F.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где Y представляет собой P(=X)(R)(R'), R' представляет собой O-R³, R³ представляет собой алкил, R представляет собой -OR¹, a R¹ и R^x вместе образуют связь.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где R представляет собой -OR¹, R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹, R' представляет собой -OR³, a R³ и R¹'' вместе образуют СН₂.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где X представляет собой О.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где X представляет собой S.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-5, где R представляет собой O-R¹ и R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный метокси.
11. 11. Соединение по любому из пп.1-5, где R представляет собой O-R¹ и R¹ представляет собой нафтил.
12. 12. Соединение по любому из пп.1-5, где R' представляет собой N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(=O)OR³, R⁴ представляет собой Н, R^2a представляет собой Н, R^2b представляет собой метил и R³ представляет собой изопропил.
13. 13. Соединение по любому из пп.1-5, где R' представляет собой -ОР(=О)(ОН)ОР(=О)(ОН)ОН.
14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где основание представляет собой цитидин, возможно замещенный галогеном.
15. 15. Соединение по любому из пп.1-13, где основание представляет собой уридин, возможно замещенный галогеном.
16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, где R^x представляет собой F.
17. 17. Соединение, выбранное из списка, содержащего

    4'-винилуридин-5 '-(О-фенил)-И-^)-1 -(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(2,2-диметилпропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5 '-(О-1 -нафтил)-И-^)-1-(3,3-диметилбутоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(гексоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(циклопентоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(циклогексоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5'-(О-2-нафтил)-И-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилуридин-5 '-ЩЦ'-бис [(S)-1 -(изопропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилуридин-5 '-ЩЦ'-бис [(S)-1 -(2,2-диметилпропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилуридин-5 '-ЩЦ'-бис [(S)-1 -(3,3-диметилбутоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилуридин-5 '-ЩЦ'-бис [(S)-1 -(бензилоксикарбонил)этил] фосфодиамидат};

    4'-винилуридин-5 '-ЩЦ'-бис [(S)-1 -(гексоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилуридин-5 '-ЩЦ'-бис [(S)-1 -(циклопентоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилуридин-5 '-ЩЦ'-бис [(S)-1 -(циклогексоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винил-5'-О-(2-оксидо-4-Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-2-ил)уридин; 4'-винил-5'-О-[бис(4-метоксифенокси)фосфинил]уридин;

    4'-винилуридин-3',5'-циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир; 4'-винилцитидин-5'-(О-фенил)-И-^)-1-(этоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-фенил)-И-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-фенил)-И-^)-1-(неопентоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-фенил)-И-^)-1-(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(2,2-диметилпропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-Н-^)-1-(3,3-диметоксибутоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(пентоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(гексоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-И-^)-1-(циклогексоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-(О-2-нафтил)-И-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилцитидин-5'-{N,N'-бис[(S)-1 -(изопропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилцитидин-5'-{N,N'-бис[(S)-1-(2,2-диметилпропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат}; 4'-винилцитидин-5'-{N,N'-бис[(S)-1 -бензилоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилцитидин-5'-{N,N'-бис[(S)-1 -(3,3-диметилбутоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилцитидин-5'-{N,N'-бис[(S)-1 -(гексоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винилцитидин-5'-{N,N'-бис[(S)-1 -(циклогексоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 4'-винил-5'-О-(2-оксидо-4-Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-2-ил)цитидин; 4'-винил-5'-О-[бис(4-метоксифенокси)фосфинил]цитидин;

    - 34 031726

    4'-винилцитидин-3',5'-циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир; 4'-виниладенозин-5'-(О-фенил)-Ы-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-виниладенозин-5'-(О-1-нафтил)-Ы-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-виниладенозин-5'-(О-2-нафтил)-Ы-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-виниладенозин-5'-Щ,^-бис[^)-1-(изопропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат}; 4'-винил-5'-О-(2-оксидо-4-Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-2-ил)аденозин; 4'-винил-5'-О-[бис(4-метоксифенокси)фосфинил]аденозин; 4'-виниладенозин-3',5'-циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир; 4'-винилгуанозин-5'-(О-фенил)-Ы-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилгуанозин-5'-(О-1-нафтил)-Ы-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилгуанозин-5'-(О-2-нафтил)-Ы-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат; 4'-винилгуанозин-5 '-Щ,№-бис |(S)- 1-(изопропоксикарбонил)этил| фосфодиамидат}; 4'-винил-5'-О-(2-оксидо-4-Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-2-ил)гуанозин; 4'-винил-5'-О-[бис(4-метоксифенокси)фосфинил]гуанозин; 4'-винилгуанозин-3',5'-циклофосфорной кислоты изопропиловый эфир;

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-Ы-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-Ы-^)-1-(2,2-диметилпропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилуридин-5'-(О-1-нафтил)-Ы-^)-1-(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат;

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилуридин-5'-Щ,^-бис[^)-1-(изопропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат}; 3'-деокси-3'-фтор-4'-винилуридин-5'-Щ,^-бис[^)-1-(2,2-диметилпропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилуридин-5'-Щ,^-бис[^)-1-(циклопентоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-Ы-^)-1-(изопропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-Ы-^)-1-(2,2-диметилпропоксикарбонил)этила фосфорамидат;

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилцитидин-5'-(О-1-нафтил)-Ы-^)-1-(бензилоксикарбонил)этила фосфорамидат;

    3 '-деокси-3 '-фтор-4'-винилцитидин-5 '-{^№-бис[(8)-1 -(пропоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}; 3'-деокси-3'-фтор-4'-винилцитидин-5'-{^№-бис[^)-1-(2,2-диметилпропоксикарбонил)этил]фосфодиамидат};

    3'-деокси-3'-фтор-4'-винилцитидин-5'-{^№-бис[^)-1-(гексоксикарбонил)этил]фосфодиамидат} и

    3 '-деокси-3 '-фтор-4 '-винилцитидин-5'-{ N^'-Gno [(S)-1 -(циклопентоксикарбонил)этил] фосфодиамидат}.
18. 18. Способ ингибирования РСВ полимеразы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-17.
19. 19. Композиция, ингибирующая РСВ полимеразу, содержащая соединение по любому из пп.1-16 в эффективном количестве.
20. 20. Композиция, ингибирующая РСВ полимеразу, содержащая соединение по п.17 в эффективном количестве.