CN106659717A - 用于治疗淋病奈瑟球菌感染的三环含氮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药本文所述的新的三环含氮化合物及其相应的药物组合物。

Description

用于治疗淋病奈瑟球菌感染的三环含氮化合物
关于联邦资助研究的声明
本发明是在美国政府支持下完成，即美国卫生和人类服务部公共卫生的防范与突发事件应对中心(The United States Of America Department Of Health And HumanServices Assistant Secretary For Preparedness And Response)、美国卫生和人类服务部公共卫生的防范与突发事件应对中心内的生物医学高级研究与发展局(BiomedicalAdvanced Research and Development Authority，BARDA)的支持下完成的，资助合同号：HHSO100201300011C。美国政府对本发明有一定的权利。
技术领域
本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药本文所述的新的三环含氮化合物及相应的药物组合物。
背景技术
淋病是全球第二大最常见的细菌性性传播感染，并且仍然是全世界的重要临床和公共卫生问题。性传播和围产期传播后的***感染是全世界发病率的主要原因[Barry,2009]。感染可以涉及***、直肠炎、尿道炎、***性疾病、***、***、***炎、结膜炎、咽炎和其他播散性***性疾病。
淋病奈瑟球菌也被称为***(复数形式：gonococci，单数形式：gonococcus)或GC(缩写)，是引起性传播感染淋病的革兰氏阴性咖啡豆形双球菌的一种。[1]
并发症包括不育、异位妊娠、慢性盆腔疼痛、不良妊娠结局，以及人类免疫缺陷病毒的易感性和传播性增加[Workowski,2008；Barry,2009]。
由沙眼衣原体和淋病奈瑟球菌引起的感染可导致***、尿道炎、直肠炎和***性疾病(PID)，并且它们的并发症可显著损害妇女的生殖功能。这些感染是非自愿***和异位妊娠的主要可预防的原因，并且可以影响包括低出生体重、早产、胎儿死亡和先天性感染在内的妊娠结局。衣原体和***感染也可以增加对HIV的易感性和促进HIV的传播。Kimberly Workowski.2013American College of Physicians,Annals of InternalMedicine,In the Clinic。
多年来已经使用多种抗微生物剂来治疗淋病；然而，淋病的有效治疗选择已经迅速减少，这是因为对先前使用或考虑的第一线的许多药物(即青霉素、窄谱头孢菌素、四环素、大环内酯类和氟喹诺酮类)的抗微生物剂耐药性的出现和全世界扩散[Workowski,2008；Barry,2009]。
目前疾病控制和预防中心(CDC)推荐的单纯性淋病治疗方案是使用单一肌内剂量的头孢曲松加单一剂量的阿奇霉素或7天多西环素方案的组合治疗[CDC,2012]。虽然CDC指南可能有助于延迟头孢菌素耐药性淋病的出现，但它们不能消除这种即将来临的威胁。
因此，CDC敦促科学家和私营部门药物开发商优先鉴定和研究新的、有效的淋病的抗生素治疗选择[CDC,2013]。
WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006002047、WO2006014580、WO2006010040、WO2006017326、WO2006012396、WO2006017468、WO2006020561、WO2006081179、WO2006081264、WO2006081289、WO2006081178、WO2006081182、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004024712、WO2004024713、WO2004035569、WO2004087647、WO2004089947、WO2005016916、WO2005097781、WO2006010831、WO2006021448、WO2006032466、WO2006038172、WO2006046552、WO06099884、WO06126171、WO06137485、WO06105289、WO06125974、WO06134378、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690和WO08009700公开了具有抗菌剂活性的喹啉、二氮杂萘、吗啉、环己烷、哌啶和哌嗪衍生物。WO2004104000公开了能够选择性作用于***素受体的三环稠环化合物。WO2003048081、WO2003048158和US2003232804公开了甘氨酰胺作为Xa因子抑制剂。
发明内容
总体上，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药如本文所述的新的三环含氮化合物及其相应的药物组合物。
发明详述
化合物
总体上，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药如本文所述的新的三环含氮化合物及其相应的药物组合物。
具体地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或N-氧化物的用途：
其中：
Z1和Z2独立地选自CH和N；
R1a和R1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；其任选被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基取代的羟基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羟基(C1-6)烷基；氨基，其任选在N上被一个或两个(C1-6)烷基、甲酰基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺酰基取代；和氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1-4)烷基取代；
条件是当Z2或Z1分别为N时，R1a和R1b为H；
R2为氢或(C1-4)烷基，或与R6一起形成如下定义的Y；
A为基团(i)：
其中：R3如针对R1a和R1b所定义，或R3为氧代且n为1或2：
或A为基团(ii)
W1、W2和W3为CR4R8；
或W2和W3为CR4R8且W1代表W3和N之间的键；
X为O、CR4R8或NR6；
一个R4如针对R1a和R1b所定义且剩余的R4和R8为氢，或一个R4和R8一起为氧代且剩余的R4和R8为氢；
R6为氢或(C1-6)烷基；或与R2一起形成Y；
R7为氢；卤素；任选被(C1-6)烷基取代的羟基；或(C1-6)烷基；
Y为CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；
或当X为CR4R8时，R8和R7一起代表键；
U选自CO和CH2，且
R5为任选取代的双环碳环或杂环***(B)：
各环中含有至多四个杂原子，其中
(a)和(b)环的至少一个环为芳香环；
当X1为芳香环的一部分时，X1为C或N，或当X1为非芳香环的一部分时，X1为CR14；
当X2为芳香环或非芳香环的一部分时，X2为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当X2为非芳香环的一部分时，X2还可为CR14R15；
X3和X5独立地为N或C；
Y1为0至4个原子的连接基，其中当各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当各原子为非芳香环的一部分时，各原子还可为CR14R15；
Y2为2至6个原子的连接基，其中当Y2的各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，Y2的各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当Y2的各原子为非芳香环的一部分时，Y2的各原子还可以为CR14R15；
各个R14和R15独立地选自：H；(C1-4)烷基硫基；卤素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任选被(C1-4)烷基单-或二-取代；或
R14和R15可一起表示氧代；
各个R13独立地为H；三氟甲基；任选被羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基硫基、卤素或三氟甲基取代的(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1-4)烷基单或二取代；且
各个X独立地为0、1或2。
本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或N-氧化物，和药学上可接受的载体。
一方面，Z1和Z2之一为CH或N且另一个为CH。
在具体的方面中：
(i)Z1和Z2均为CH；
(ii)Z1为N和Z2为CH；或
(iii)Z1为CH和Z2为N。
在具体的方面中，R1a和R1b独立地为氢、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基硫基、(C1-4)烷基、氰基、羧基、羟基甲基或卤素；更具体地，为氢、甲氧基、甲基、氰基或卤素。
在具体实施方案中，R1a和R1b为氢。
在具体的方面中，R2为氢。
R3的具体实例包括氢；任选取代的羟基；任选取代的氨基；卤素；(C1-4)烷基；1-羟基-(C1-4)烷基；任选取代的氨基羰基。更具体地，R3为氢；CONH2；1-羟基烷基，例如CH2OH；任选取代的羟基，例如甲氧基；任选取代的氨基；和卤素，具体为氟。最具体地，R3为氢、羟基或氟。
在具体的方面中，当A为(ia)时，n为1。在其他方面中，R3在3-或4-位。在更具体的方面中，A为(ia)、n为1且R3在3-位，更具体地，R3与NR2基团成顺式。在具体实施方案中，A为基团(ia)，其中n为1且R3为氢或羟基。更具体地，其中A为3-羟基-哌啶-4-基，其构型为(3R,4S)或(3S,4R)。或者且更具体地，其中A为哌啶-4-基，其构型为(3R,4S)。
在可选的更具体的方面中，当A为(ia)时，n为1、R3在4-位且为甲基。
在具体的方面中，当A为(ii)时，X为CR4R8，其中R8为H且R4为H或OH，更具体地，与R7成反式的OH。在其他方面中，W1为键。在另一方面中，R7为H。在其他方面中，W1为键，W2和W3均为CH2且R7为H。在具体的方面中，当A为4-羟基吡咯烷-3-基甲基时，其构型为(3S,4S)。在具体的方面中，当A为吡咯烷-3-基甲基时，其构型为3S。
在具体的方面中，当A为(ii)时，X为O、R7为H且W1、W2和W3各为CH2。
在具体实施方案中，U为CH2。
在具体实施方案中，R5为具有8-11个环原子且包括2-4个杂原子的芳香杂环(B)，其中至少一个杂原子为N或NR13，其中，在具体实施方案中，Y2包括2-3个杂原子，其中一个为S且1-2个为N，且其中一个N连接至X3。
在可选实施方案中，所述杂环(B)具有环(a)芳香环，其选自任选取代的苯并、吡啶并、哒嗪并和嘧啶并，和环(b)非芳香环，且Y2具有3-5个原子，更具体地，4个原子，其中包括至少一个杂原子，且O、S、CH2或NR13连接至X5，其中R13不是氢，或者NHCO经N连接至X3，或O、S、CH2或NH连接至X3。在具体的方面中，所述环(a)含有芳香氮，和更具体地，环(a)为吡啶或吡嗪。环(B)的实例包括任选取代的以下基团：
(a)和(b)均为芳香环
1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[1,2,3]-噻二唑-5-基、苯并[1,2,5]-噁二唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并噁唑-2-基、色烯-4-酮-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并-[1,2-a]-嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-6-基、异喹啉-3-基、[1,8]-二氮杂萘-3-基、噁唑并[4,5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、萘-2-基、1,3-二氧代-异吲哚-2-基、1H-苯并***-5-基、1H-吲哚-5-基、3H-苯并噁唑-2-酮-6-基、3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并噻唑-2-酮-5-基、3H-喹唑啉-4-酮-6-基、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮-3-基(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)、苯并[1,2,3]噻二唑-6-基、苯并[1,2,5]噻二唑-5-基、苯并[1,4]噁嗪-2-酮-3-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基、吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮-2-基(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基、噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮-7-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基、2H-异喹啉-1-酮-3-基(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基，
→为连接点
(a)为非芳香环
(2S)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基、(2S)-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基、3-(R,S)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-3-基、3-(R)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷-2-基、3-取代的-3H-喹唑啉-4-酮-2-基，
→为连接点
(b)为非芳香环
1,1,3-三氧代-1,2,3,4-四氢l6-苯并[1,4]噻嗪-6-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基、3-取代的-3H-苯并噁唑-2-酮-6-基、3-取代的-3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基、3-取代的-3H-苯并噻唑-2-酮-6-基、4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)、4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)、4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-7-基、4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]硫氮杂-7-基、5-氧代-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基、1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2-酮-7-基(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]噻嗪-7-基)、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-7-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]噻嗪-7-基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-6-基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基、3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-基、3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮-7-基、6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮-2-基、5,6,7,8-四氢-[1,8]二氮杂萘-2-基(1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘-7-基)、2-氧代-3,4-二氢-1H-[1,8]二氮杂萘-6-基、6-氧代-6,7-二氢-5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]噻嗪-3-基(6-氧代-6,7-二氢-5H-8-硫杂-1,2,5-三氮杂-萘-3-基)、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基、6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-d]嘧啶-2-基、[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基、2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基、6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基、1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基、3,4-二氢-2H-[1,4]氧硫杂环庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-基、[1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基、6,7-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3-基、5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-3-基、2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基、2-取代的1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮、2-取代的5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮、7-取代的2H-色烯-2-酮、7-取代的2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮、2-取代的6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶、8-取代的2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-7(6H)-酮-2-基、3,4-二氢-2H-色烯-7-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、3,4-二氢-2H-色烯-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基、6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-基、2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂-7-基，
其中R为任选取代基
→为连接点
在一些实施方案中，当R13在环(a)中时，R13为H，或当R13在环(b)中时，R13还可为(C1-4)烷基，例如甲基或异丙基。更具体地，在环(b)中，当NR13连接至X3时，R13为H，和当NR13连接至X5时，R13为(C1-4)烷基。
在其他实施方案中，R14和R15独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、硝基和氰基。更具体地，R15为氢。
更具体地，各个R14选自氢、氯、氟、羟基、甲基、甲氧基、硝基和氰基。更具体地，R14选自氢、氟或硝基。
最具体地，R14和R15均为H。
具体基团R5包括：
[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基
2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-6-基
2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基
2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基
2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基
2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基
2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-7-基
3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基
3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基
3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基(4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮-6-基)
4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基
6-硝基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基
7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基
8-羟基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基
8-羟基喹啉-2-基
苯并[1,2,3]噻二唑-5-基
苯并[1,2,5]噻二唑-5-基
苯并噻唑-5-基
噻唑并-[5,4-b]吡啶-6-基
3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基
7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基
7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基
7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基
2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪-7-基
[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基
3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基
5-氰基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基
2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基
6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基
5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基
6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基
1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基
6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基
3,4-二氢-2H-[1,4]氧硫杂环庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-基
[1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基
2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基
6,7-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基
6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3-基
5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-3-基
2-取代的1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮
2-取代的4-氯-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮
2-取代的5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮
2-取代的4-氯-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮
2-取代的4-甲基-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮
2-取代的4-甲基氧基-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮
7-取代的2H-色烯-2-酮
7-取代的2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮
4-氯-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基
8-取代的2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮
6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基
5-氯-1-苯并噻吩-2-基
6-氯-1-苯并噻吩-2-基
1-苯并噻吩-5-基
1-甲基-1H-1,2,3-苯并***-6-基
咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基
4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基
1-甲基-1H-吲哚-2-基
1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-7(6H)-酮-2-基
[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基
4-氟-1H-苯并咪唑-2-基
3,4-二氢-2H-色烯-7-基
2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基
3,4-二氢-2H-色烯-6-基
6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基
7-氯-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基
7-氯-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基
3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基
5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基
5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基
8-氟-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基
8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基
7,8-二氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基
6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-基
5-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基
4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂-7-基
3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基
2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂-7-基
7-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基
→为连接点
尤其为
3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基
3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基
2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基
[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基
6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基
2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基
3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基
5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基
5-氰基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基
2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基
→为连接点
定义
当用于本文时，术语"烷基"包括直链和支链的基团，例如，当合适时，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。术语'烯基'也相应地解释。
卤或卤素包括氟、氯、溴和碘。
卤素烷基基团包括1-3个卤素原子。
本发明中的化合物含有杂环基，且可能以两种或更多种互变异构形式存在，取决于所述杂环基的性质；所有这些互变异构形式均包括在本发明的范围内。
本发明的一些化合物可以从溶剂(例如水性溶剂和有机溶剂)中结晶或重结晶。在该情况下，可以形成溶剂合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(包括水合物)以及含有可变量水的化合物，其通过例如冷冻干燥的方法制备。
另外，将理解，短语例如"式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物"旨在包括式(I)化合物、式(I)化合物的N-氧化物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的溶剂合物，或上述的任意药学上可接受的组合。因此，通过用于例示目的的非限制性实例，"式(I)化合物或其药学上可接受的盐"可以包括式(I)化合物的药学上可接受的盐，其进一步存在为溶剂合物。
由于式(I)化合物旨在用于药物组合物，因此容易理解，在具体实施方案中，它们以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地，至少75％纯，具体地，至少85％，尤其至少98％纯(％为重量比)。所述化合物的不纯制品可以用于制备用于药物组合物的更纯形式；化合物的这些较不纯的制品应当含有至少1％，更合适地，至少5％，更具体地，至少10％的式(I)化合物或药学上可接受的盐和/或N-氧化物。
本发明的具体化合物包括实施例中提及的那些化合物及其药学上可接受的N-氧化物、盐和溶剂合物。
所述式(I)化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐或季铵盐，例如与以下无机酸形成的盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或与以下有机酸形成的盐：例如乙酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸或酒石酸。式(I)化合物还可以制备为N-氧化物。本发明的范围包括所有这些衍生物。
一些式(I)化合物可以存在为光学异构体的形式，例如非对映异构体和所有比例的异构体的混合物，例如外消旋混合物。本发明包括所有这些形式，尤其纯的异构体形式。例如，本发明包括在NR2和R3的连接点处的对映异构体和非对映异构体。所述不同的异构体形式可以通过常规方法彼此分离或拆分，或任何给定的异构体可以通过常规的合成方法获得或通过立体特异性或不对称合成获得。一些式(I)化合物还可以存在为多晶型物形式，且本发明包括这些多晶型物形式。
制备用于本发明的化合物的方法
使用常规有机合成制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。
合适的合成路线描述在以下通用反应方案中。本领域技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所用合成方法不相容，则可以用对该反应条件稳定的合适保护基保护该取代基。可以在反应顺序中的必要或合适处除去该保护基以提供所需中间体或目标化合物。
合适的保护基以及使用该合适的保护基保护和脱保护不同的取代基的方法对本领域技术人员是熟知的；其实例可以在T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiley&Sons,NY(1999)中找到。在一些情况下，可以具体选择取代基以在所使用的反应条件下具有反应性。在这些情况下，反应条件将所选择的取代基转化为另一种取代基，其可用作中间体化合物或是目标化合物中的所需取代基。
在本发明的其他方面中，提供了制备式(I)化合物(其中Z2为氮)和其药学上可接受的盐和/或N-氧化物的方法，该方法包括将式(IIA)化合物与(i)溴乙酸乙酯反应，然后环化和氧化，或与(ii)氧代乙酸乙酯反应，然后环化，以得到式(IIIA)化合物：
在式(IIA)化合物中L为离去基团或-A(Q1)(Q2)，其中Q1和Q2均连接至A上的相同碳原子，Q1为H且Q2为N(R20)R2’，或Q1和Q2一起形成乙二氧基或氧代，R20为UR5或可以转化为UR5的基团，且R2’为R2或可以转化为R2的基团，A、R1b、R2、U和R5如式(I)中所定义，
之后任选或根据需要将L转化为-A-NR2-UR5，互相转化任何可变基团，和/或形成其药学上可接受的盐和/或N-氧化物。
反应变化(i)为在碱性条件(例如碳酸钾)下用溴乙酸乙酯的选择性烷基化(在烷基化2,3-二氨基吡啶中的选择性的实例请参见Yoshizawa,H.等人，Heterocycles(2004),63(8),1757-1763)、在强碱性条件(例如叔丁醇钾)下加热环化，然后在常规条件下用二氧化锰氧化(参见例如Smith,M.B.；March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley-Interscience 2001)。
反应变化(ii)可以在甲苯中进行，并且环化在强碱性条件(例如叔丁醇钾)下实现。
L可为羟基，其可以通过常规方法(例如1,1,1-三-(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮)氧化为醛，用于在常规条件下用HA-N(R20)R2’还原烷基化(参见例如Smith,M.B.；March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley-Interscience 2001)。
或者，L可以为溴，其可以在常规条件下用HA-N(R20)R2’烷基化。
当Q1和Q2一起形成乙二氧基时，该缩酮可以通过用例如HCl水溶液或三氟乙酸的常规酸水解处理转化为酮(Q1和Q2一起形成氧代)，并且通过常规还原烷基化用胺NHR2’R20转化为NR2UR5(参见例如Nudelman,A.,et al,Tetrahedron 60(2004)1731-1748)，随后转化为所需取代的胺，或例如用三乙酰氧基硼氢化钠在二氯甲烷/甲醇中直接用NHR2UR5转化为NR2UR5。
方便地，R20和R2’之一为N保护基，例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或9-芴基甲基氧基羰基。可以通过本领域技术人员熟知的多种方法(例如参见“Protective Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)脱保护该取代基，例如用例如三氟乙酸或盐酸的常规酸水解。本发明还提供了式(IIIA)化合物，其中L为-A-N(R20)R2’且R20为氢。
其中R20为氢的式(IIIA)的游离胺可以通过以下常规方法转化为NR2UR5：例如对于其中U为CO的化合物，用酰基衍生物R5COW的酰胺形成，或其中U为CH2时，通过在碱的存在下用烷基卤化物R5CH2-卤化物烷基化、用酰基衍生物R5COW酰基化/还原，或在常规条件下用醛R5CHO还原烷基化(参见例如Smith,M.B.；March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley-Interscience 2001)。含有所需R5基团的合适试剂是已知化合物，或可以类似于已知化合物制备，参见例如WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485、WO06081179、WO06081264、WO06081289、WO06081178、WO06081182、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690、WO08009700、WO2007067511和EP0559285。
当R5含有NH基团时，可以在R5衍生物与式(IIB)的游离胺偶联时，用合适的N保护基(例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或9-芴基甲基氧基羰基)对其进行保护。可以通过常规方法(例如通过三氟乙酸处理)脱除该保护基。
在本发明的其他方面中，提供了制备式(I)化合物(其中Z1为氮)和其药学上可接受的盐和/或N-氧化物的方法，该方法包括将式(IIB)化合物与(i)溴乙酸乙酯反应，然后环化和氧化，或与(ii)氧代乙酸乙酯反应，然后环化，以得到式(IIIB)化合物：
在式(IIB)化合物中L为离去基团或-A(Q1)(Q2)，其中Q1和Q2均连接至A上的相同碳原子上，Q1为H且Q2为N(R20)R2’，或Q1和Q2一起形成乙二氧基或氧代，R20为UR5或可以转化为UR5的基团，且R2’为R2或可以转化为R2的基团，A、R1a、R2、U和R5如式(I)中所定义，
之后任选或根据需要将L转化为-A-NR2-UR5，互相转化任何可变基团，和/或形成其药学上可接受的盐和/或N-氧化物。
反应和随后转换如制备式(IIIA)化合物那样进行。
本发明还提供了式(IIIB)化合物，其中L为-A-N(R20)R2’且R20为氢。
式(IIB)化合物(L＝-A(Q1)(Q2))可以通过方案1制备：
方案1
可以将氯吡啶(2)与烯丙基胺反应，得到(3)，然后将其用溴环化，在水解后处理后生成吡啶酮(4)(参见Schmid,S et al,Synthesis,2005(18),3107。用H-A(Q1)(Q2)置换得到(5)，并且在Pd/C上氢化(5)得到胺(6)。
式(IIIA)化合物可以通过方案2，使用式(IVA)化合物制备：
起始原料可以通过用甲醇钠还原来自方案1的化合物(3)，然后用氯化锡(II)或连二亚硫酸钠还原而制备。用丙炔酸酯对(IVA)进行环化得到(19)(方案2)(参见Kalyanam,N.et al,Indian Journal of Chemistry,Section B:Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry(1992),31B(7),415-420)。标准保护得到(20)，然后用溴环化(参见Schmid,S et al,Synthesis,2005(18),3107)，可以得到溴甲基类似物(21)，可以将其用TFA脱保护得到(22)，并且用过氧化氢或氧化锰(II)氧化，得到(23)(参见Sakata,G.,Heterocycles(1985),23(1),143-51)。
方案2
式(I)化合物(其中Z1和Z2均为CH)可以通过方案3制备：
方案3
L为-A(Q1)(Q2)
(a)正丁基锂，二溴乙烷(b)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，N,N-二环己基甲胺，双(三叔丁基膦)钯(0)，丙炔酸丁酯(c)氢，钯/碳，然后酸处理(HCl)(d)参见下文(e)胺H-A(Q1)(Q2)，加热(f)甲烷磺酸酐，三乙胺，然后KI(g)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(h)i)DMF，加热，ii)甲烷磺酰氯，三乙胺，iii)胺H-A(Q1)(Q2)，加热。
用正丁基锂金属化(1)(市售可得)，然后用二溴乙烷溴化，得到溴吡啶衍生物(2)(该类型的金属化化学的实例请参见Zhichkin，P.et al，Synlett(2006)，(3)，379-382)。使用钯催化对(2)进行Heck反应(该类型的Heck反应中的催化的实例请参见Sydorenko,N,etal,Organic&Biomolecular Chemistry(2005),3(11),2140-2144)，得到丙烯酸酯(3)。氢化(3)的双键，然后酸处理除去新戊酸酯残基并实现内酰胺化，得到双环内酰胺(4)。可以以许多方法实现转化为环氧化物(5)：在碱性条件下与表氯环氧丙烷反应得到外消旋环氧化物。与市售可得的R或S-间硝基苯磺酸缩水甘油酯((2R)-或(2S)-3-硝基苯磺酸2-环氧乙烷基甲基酯)或(2R)-或(2S)-4-甲基苯磺酸2-环氧乙烷基甲基酯反应(用碱例如氢化钠或叔丁醇钾)，得到相应的手性环氧化物。或者，在碱性条件下用烯丙基溴烯丙基化，得到相应的N-烯丙基材料，其可以在标准非手性或手性条件下氧化，得到相应的非手性或手性环氧化物。可以用胺H-A(Q1)(Q2)(例如4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯)通过加热在DMF中开环环氧化物(5)，得到(6)，然后用甲烷磺酸酐将其环化，得到(7)。或者，环氧化物(5)可以通过加热直接开环和环化，得到(7)(L＝OH)。可以通过用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)氧化为(8)。随后可以如本文一般所述进行转化为式(I)化合物。具体地，将L转化为A(Q1)(Q2)可以在(7)或(8)上进行。作为方案3的其他变化，环氧化物(5)可以由(2)制备：首先通过引入合适的环氧化物前体基团(-CH2-CHOH-CH2OH，作为环化酯保护)，然后进行步骤(b)和(c)。
本发明还提供了来自方案3的式(8)化合物，其中L为-A-N(R20)R2’且R20为氢。
式(I)化合物(其中Z2为N)可以备选地通过方案4制备：
方案4
(a)2-氨基-1,3-丙二醇(b)二甲氧基丙烷，对甲苯磺酸(c)氢，钯/碳(d)溴乙酸乙酯，碳酸钾(e)氢化钠(f)氯甲酸苄基酯(g)酸水溶液(h)甲烷磺酸酐(i)氢，钯/碳(j)MnO2
硝基吡啶(1)与2-氨基-1,3-丙二醇反应，得到二醇(2)，其保护为缩醛(3)。还原硝基得到胺(4)，将其烷基化，得到酯(5)。可以用氢化钠实现环化，得到(6)。将其用苄氧羰基(CBz)基团保护，得到(7)，然后断裂得到二醇(8)。用甲烷磺酸酐环化，得到甲磺酸酯(9)，然后氢解CBz基团，得到(10)，随后用氧化锰(II)氧化，得到重要的二酮中间体甲磺酸酯(11)。可以改变步骤顺序以经过(7a)。甲磺酸酯(11)可以如本文一般所述转化为式(I)化合物。
手性式(I)化合物(其中Z2为N)可以备选地通过方案4a制备：
方案4a
Bn＝苄基
(a)EtOH，回流，(b)TBS-Cl，(c)锌，乙酸，(d)溴乙酸乙酯，碳酸钾(e)NaH，(f)氢，钯/碳(g)MnO2，(h)甲烷磺酸酐(i)TFA，(j)甲烷磺酸酐
硝基吡啶(1)与手性胺(2)反应，得到中间体(3)。用叔丁基-二甲基氯硅烷保护(3)，得到(4)。还原硝基得到胺(5)，将其烷基化，得到酯(6)。(6)的环化可以用氢化钠然后用氢气在钯/碳催化剂上处理实现，得到中间体(7)。用氧化锰(II)氧化并用甲烷磺酸酐处理，得到(8)。该中间体可以用TFA脱保护，得到(9)，并且与甲烷磺酸酐反应，得到(10)。然后可以如本文一般所述将形成的甲磺酸酯(10)转化为式(I)化合物。
式(I)化合物(其中Z1为N)可以备选地通过方案5制备：
方案5
L为-A(Q1)(Q2)
(a)NH3/MeOH(b)氢，钯/碳(c)溴乙酸乙酯，碳酸钾(d)叔丁醇钾(e)CBzCl(f)NaH，(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(g)DMF，加热(h)甲烷磺酰氯(i)胺H-A(Q1)(Q2)，加热(j)氢，钯/碳，然后MnO2
硝基吡啶(1)与氨水反应，得到硝基-吡啶(2)，其还原为双-苯胺(3)。用溴乙酸乙酯烷基化，然后用叔丁醇钾环化，得到(5)。将其用羧基苄基保护，得到(6)，然后将其与市售可得的S-间硝基苯磺酸缩水甘油酯((2S)-3-硝基苯磺酸2-环氧乙烷基甲基酯)反应，得到(7)。在热条件下环化得到(8)。甲磺酰化、用合适的胺置换、氢解(10)中的CBz基团，随后用氧化锰(II)氧化，得到(13)。或者，氢解CBz基团，得到(10)，随后用氧化锰(II)氧化，然后甲磺酰化和用合适的胺置换，也得到(13)。将其如本文一般所述转化为式(I)化合物。
式(I)化合物(其中Z1和Z2均为N)可以通过方案6制备：
方案6
(a)氯乙酰氯(b)氨水(c)Boc-甘氨酸(d)HCl
通过用氯乙酰氯酰化将化合物(1)(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2005),15(24),5446-5449)转化为(2)，然后用氨水处理，得到(4)。或者，(1)可以通过与Boc-甘氨酸偶联转化为(3)，然后通过酸性脱保护，得到(4)。然后，化合物(4)可以通过参照方案5中转化化合物(5)的方法转化为式(I)化合物。
R1a、R1b、R2、A和R5的相互转化是常规的。在含有任选保护的羟基的化合物中，合适的常规羟基保护基(其可以在不干扰分子其余部分的情况下脱除)包括酰基和烷基硅基。通过常规方法脱除N-保护基。
R1a和R1b基团的相互转化可以常规地在式(I)化合物上进行。例如，通过用锂和二苯基膦(一般方法描述在Ireland et al,J.Amer.Chem.Soc.,1973,7829中)或HBr处理，R1a或R1b甲氧基可以转化为R1a或R1b羟基。用带有离去基团(例如卤素)的合适的烷基衍生物烷基化羟基，得到R1a或R1b取代的烷氧基。R1a或R1b卤素(例如溴)可以通过用氰化亚铜(I)在N,N-二甲基甲酰胺中处理转化为氰基。R1a或R1b羧基可以通过常规水解R1a或R1b氰基获得，并且通过常规的还原将羧基转化为羟基甲基。
式HA-N(R20)R2’化合物是已知化合物，或可以类似于已知化合物进行制备，参见，例如WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047和WO06014580、WO06134378、WO06137485、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690和WO08009700。
制备式(I)化合物的其他细节详见实施例。
药物组合物和制剂
根据本发明的抗菌剂化合物可以通过与其它抗菌剂/抗结核化合物类似的方式配制用于以任何方便的方式给药用于人或兽医学。
本发明的药物组合物可以配制用于通过任何途径给药，并且包括适于口服、局部或肠胃外使用的形式的那些，并且可以用于治疗细菌感染，包括哺乳动物(包括人)的结核病。
组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、乳膏或液体制剂的形式，例如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮液。
本发明的局部制剂可以作为例如软膏剂、乳膏或洗剂、眼用软膏和滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料和气雾剂，并且可以含有合适的常规添加剂，例如防腐剂，帮助药物渗透的溶剂，在软膏和乳膏中的软化剂。
制剂还可以含有相容的常规载体，例如乳膏或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。此类载体可以以制剂的约1％至最多约98％存在。更通常地，它们将构成高达约80％的制剂。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量呈现形式，并且可以含有常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、***胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可以根据通常药物实践中熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为用于在使用前用水或其它合适的载体重构的干燥产品。这样的液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯、***胶；非水性载体(其可包括食用油)，例如杏仁油，油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及如果需要，常规调味剂或着色剂。
栓剂将含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
对于肠胃外给药，使用化合物和无菌载体(优选水)制备流体单位剂型。取决于所使用的载体和浓度，化合物可以悬浮或溶解在载体中。在制备溶液时，化合物可以溶解在注射用水中并过滤灭菌，然后填充到合适的小瓶或安瓿中并密封。
有利地，试剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以溶解在载体中。为了提高稳定性，可以在填充到小瓶中之后将组合物冷冻，并在真空下除去水。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并且可以提供相伴小瓶的注射用水，以在使用前重构液体。以基本上相同的方式制备胃肠外悬浮液，不同的是将化合物悬浮在载体中而不是溶解，并且不能通过过滤进行灭菌。化合物可以在悬浮于无菌载体中之前通过暴露于环氧乙烷来灭菌。有利地，组合物中包括表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
此外，所给药的本发明的化合物或组合物的量将根据患者和给药方式而变化，并且可以是任何有效量。
给药本发明的化合物和/或组合物的治疗方案也可由本领域技术人员容易地确定。所给药的本发明的化合物和/或组合物的量可以在宽范围内变化，以在单位剂量中提供基于患者体重的每天有效量以实现期望的效果。
根据给药方法，组合物可以含有0.1重量％，优选10-60重量％的活性物质。当组合物包含剂量单位时，每个单位优选含有50-1000mg的活性成分。
用于成人治疗的剂量优选为100-3000mg/天，例如1500mg/天，取决于给药的途径和频率。这样的剂量对应于每天约1.5至约50mg/kg。合适地，剂量为每天5-30mg/kg。
具体地，本发明组合物作为单位剂量呈现，优选每日服用1至5次，最优选每日一次，以实现期望的效果。
常规的给药方法可以适用于本发明。
取决于所进行的治疗，本发明的化合物和/或组合物可以口服、血管内、腹膜内、皮下、肌内或局部给药。优选地，所述组合物适合于口服给药。
根据本发明制备的化合物和/或组合物可用于治疗温血动物，例如包括人的哺乳动物。
式(I)化合物可以是本发明组合物中的唯一治疗剂或与包括抗结核化合物的其它抗菌剂组合。如果其它抗菌剂是β-内酰胺，则也可以使用β-内酰胺酶抑制剂。
式(I)化合物可用于治疗由广泛范围的生物体引起的细菌感染，包括革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体，例如上呼吸道和/或下呼吸道感染、皮肤和软组织感染，和/或尿道感染。式(I)化合物还可以用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺结核。一些式(I)化合物可以对多于一种生物体具有活性。这可以通过本文所述的方法确定。
治疗方法
本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药如本文所述的新的三环含氮化合物和相应的药物组合物。
一方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)化合物：
其中：
Z1和Z2独立地选自CH和N；
R1a和R1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任选被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基取代的羟基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羟基(C1-6)烷基；氨基，其任选在N上被一个或两个(C1-6)烷基、甲酰基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺酰基取代；和氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1-4)烷基取代；
条件是当Z2或Z1分别为N时，R1a和R1b为H；
R2为氢或(C1-4)烷基，或与R6一起形成如下定义的Y；
A为基团(i)：
其中：R3如R1a和R1b所定义，或为氧代且n为1或2：
或A为基团(ii)
W1、W2和W3为CR4R8；
或W2和W3为CR4R8且W1表示W3和N之间的键；
X为O、CR4R8或NR6；
一个R4如R1a和R1b所定义，且剩余的R4和R8为氢，或一个R4和R8一起为氧代，且剩余的R4和R8为氢；
R6为氢或(C1-6)烷基；或与R2一起形成Y；
R7为氢；卤素；任选被(C1-6)烷基取代的羟基；或(C1-6)烷基；
Y为CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；
或当X为CR4R8时，R8和R7一起代表键；
U选自CO和CH2，且
R5为任选取代的双环碳环或杂环***(B)：
各环中含有至多四个杂原子，其中
(a)和(b)环的至少一个环为芳香环；
当X1为芳香环的一部分时，X1为C或N，或当X1为非芳香环的一部分时，X1为CR14；
当X2为芳香环或非芳香环的一部分时，X2为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当X2为非芳香环的一部分时，X2还可为CR14R15；
X3和X5独立地为N或C；
Y1为0至4个原子的连接基，其中当各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当各原子为非芳香环的一部分时，各原子还可为CR14R15；
Y2为2至6个原子的连接基，其中当Y2的各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，Y2的各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当Y2的各原子为非芳香环的一部分时，Y2的各原子还可以为CR14R15；
各个R14和R15独立地选自：H；(C1-4)烷基硫基；卤素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任选被(C1-4)烷基单-或二-取代；或
R14和R15可一起表示氧代；
各个R13独立地为H；三氟甲基；任选被羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基硫基、卤素或三氟甲基取代的(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1-4)烷基单或二取代；且
各个X独立地为0、1或2；或
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及所述方法，其中在式I化合物中：
(i)Z1和Z2均为CH；
(ii)Z1为N和Z2为CH；或
(iii)Z1为CH和Z2为N。
在另一个方面，本发明涉及所述方法，其中R1a为氢且R1b为氢，如式I化合物中所定义。
在另一个方面，本发明涉及所述方法，其中在式I化合物中：
A为(ia)、n为1且R3为3-位的H或羟基；
A为(ii)、X为CR4R8、R8为H且R4为H或OH；或
A为(ii)、X为O、R7为H且W1、W2和W3各为CH2。
在另一个方面，本发明涉及所述方法，其中A为哌啶-4-基或吡咯烷-4-基甲基，如式I化合物中所定义。
在另一个方面，本发明涉及所述方法，其中U为CH2，如式I化合物中所定义。
在另一个方面，本发明涉及所述方法，其中在式I化合物中：
R5为具有8-11个环原子且其中包括2-4个杂原子的芳香杂环(B)，其中至少一个杂原子为N或NR13，其中Y2包含2-3个杂原子，其中一个为S且1-2个为N，并且一个N连接至X3，或
所述杂环(B)具有环(a)芳香环，选自任选取代的苯并、吡啶并、哒嗪并和嘧啶并，和环(b)非芳香环，且Y2具有3-5个原子且其中包括至少一个杂原子，并且O、S、CH2或NR13连接至X5，其中R13不是氢，或者NHCO经N连接至X3，或O、S、CH2或NH连接至X3。
在另一个方面，本发明涉及所述方法，其中在式I化合物中：
R5选自：
3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基；
3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基；
2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基；
[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基；
6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基；
2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基；
3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基；
5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基；
5-氰基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基；或
2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基。
在另一个方面，本发明涉及所述方法，其中在式I化合物中：A选自：
1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(5,6,7,8-四氢-3-异喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
7-[({1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈；
1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2S)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2S)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
2-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-4-甲基-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-甲基-4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(2R)-2-({4-[(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-[(4-{[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-[1,4]氧硫杂环庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(4-氯-7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
7-{[(1-{[(2R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-2-基]甲基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈；
(2R)-2-({4-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-4-吗啉基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(2R)-2-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-色烯-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-色烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(2R)-2-[(4-{[(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
7-{[(1-{[(1R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈；
(1R)-1-[(4-{[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；或
1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
或表1化合物的游离碱；
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物：
其中：
取代基A、R1a、R1b、R2、R5、Z1和Z2如权利要求1所定义；
和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的以下化合物
式(IIIA)：
式(IIIB)：
式(8)：
其中：
L为-A-N(R20)R2’，其中R20为氢、R2’为R2或可以转化为R2的基团，且A、R2、R1a和R1b如权利要求1所定义。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药药物组合物，其包含有效量的以下化合物：
式(IIIA)：
式(IIIB)：
式(8)：
其中：
L为-A-N(R20)R2’，其中R20为氢、R2’为R2或可以转化为R2的基团，且A、R2、R1a和R1b如权利要求1所定义；
和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的如下所示的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的如下所示的化合物：
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药药物组合物，其包含：
化合物：
或其药学上可接受的盐；
和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
在另一个方面，本发明涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药药物组合物，其包含：
化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
其药学上可接受的盐；
和药学上可接受的赋形剂。
阐述以下实施例用于阐明本发明，但是并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
以下实施例阐明了本发明。这些实施例并不旨在限定本发明的范围，而是为本领域技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然具体公开了本发明的实施方案，本领域技术人员将理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对其进行各种修改和改进。
以下实施例阐明了具体式(I)化合物的制备和具体式(I)化合物针对多种细菌生物体(包括淋病奈瑟球菌)的活性。
实施例和实验
通用部分
实施例中的缩写：
MS＝质谱
ES＝电喷雾质谱
LCMS/LC-MS＝液相色谱质谱
HPLC＝高效液相色谱
rt＝室温
Rf＝保留因子
也在此提供了具体试剂的缩写。TFA是指三氟乙酸，THF是指四氢呋喃，Pd/C是指钯/碳催化剂，DCM是指二氯甲烷，MeOH是指甲醇，DMF是指二甲基甲酰胺，EtOAc是指乙酸乙酯，DDQ是指2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，NaBH(OAc)3是指三乙酰氧基硼氢化钠，Pd2(dba)3是指三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
质子核磁共振(1H NMR)波谱在400或250MHz记录，化学位移报道为内标四甲基硅烷(TMS)低场方向的百万分率(ppm)。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝两组双重峰，dt＝两组三重峰，td＝三组双重峰，app＝表观的，br＝宽峰。J表示NMR偶合常数，测得为赫兹。CDCl3为氘代氯仿且CD3OD为四氘代甲醇。使用电喷雾(ES)离子化技术获得质谱。所有温度均以摄氏度报道。
MP-碳酸盐是指大孔的碳酸甲基聚苯乙烯三乙基铵(triethylammoniummethylpolystyrene carbonate)(Argonaut Technologies)。A21是弱碱性、具有烷基胺官能团的大网络树脂，表示Rohm&Haas Co的注册商标。
AD mixα通过混合锇酸钾(K2OsO4.2H2O)(0.52g)、(3a,9R,3”'a,4”'b,9”'R)-9,9'-[1,4-酞嗪二基双(氧基)]双[6'-(甲基氧基)-10,11-二氢脱氧辛可宁][(DHQ)2PHAL](5.52g)，然后加入铁***[K3Fe(CN)6](700g)和碳酸钾粉末(294g)制备。将该混合物在混合器中搅拌30分钟。如此提供大约1kg的AD mixα，其可从Aldrich市售获得。参见K.BarrySharpless et al,J.Org.Chem.,1992,57(10),2771。AD mixβ是用(9S,9”'S)-9,9'-[1,4-酞嗪二基双(氧基)]双[6'-(甲基氧基)-10,11-二氢脱氧辛可宁][(DHQD)2PHAL]制备的相应混合物。当提及AD mixα/β时，指的是α和β的1:1混合物。
是由酸-洗涤的硅藻土组成的过滤助剂，是Manville Corp.，Denver，Colorado的商标。
SCX柱是含有强阳离子交换树脂(苯磺酸)的离子交换柱，由Varian，USA供应。
Chiralpak IA和Chiralpak AS-H是基于多糖的手性HPLC柱(ChiralTechnologies Inc.)。Chiralpak AS-H柱包括直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]，其涂覆在5μm硅胶上。Chiralpak IA柱包括硅胶制备柱(5μm粒度，21mm ID x 250mm L)，其固定有直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。Chiralpak AD和AD-H柱包括硅胶制备柱(5μm粒度AD-H和10μm粒度AD，21mm ID x 250mm L；20μM粒度AD，101mm ID x 250mm L)，其涂覆有直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(Chiral Technologies USA)。测量的保留时间取决于色谱操作的精确条件。当在下面的实施例中引用时，它们指示洗脱顺序。Kromasil 5微米C-18柱(21mm x 250mm)包括化学连接至5微米多孔硅胶的十八基硅烷。
本领域化学人员将理解，提及的以与其他制备相似的方式或通过其他制备的通用方法进行的制备，可以包括常规参数的变化，例如时间、温度、后处理条件、试剂量的少量变化等。
涉及金属氢化物(包括氢化锂、氢化铝锂、二异丁基氢化铝、氢化钠、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)的反应在氩气或其他惰性气体中进行。
实施例1 1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐
(a)6-氯-3-硝基-N-2-丙烯-1-基-2-吡啶胺
通过改进Schmid,S.,et al,Synthesis(2005),(18),3107-3118的方法进行制备。在氩气中，将2,6-二氯-3-硝基吡啶(8.0g，41.45mmol)在无水二氯甲烷(180ml)中的溶液冷却至-15℃。加入三乙胺(6.0ml，43mmol)，然后分小批经3小时加入烯丙基胺(3.23ml，43mmol)，保持温度为-15℃。将反应混合物搅拌过夜，期间温热至室温。将反应混合物用0.2M柠檬酸水溶液(100ml)、饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤，通过疏水砂芯漏斗，蒸发得到黄色油状物，将其通过硅胶色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(7.49g，85％)。
C8H8ClN3O2计算值213，MS(ES+)m/z 214，216(MH+)。
(b)3-(溴甲基)-8-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-5(1H)-酮
通过改进Schmid,S.,et al,Synthesis(2005),(18),3107-3118的方法进行制备。将6-氯-3-硝基-N-2-丙烯-1-基-2-吡啶胺(20g，93.6mmol)在氯苯(500ml)中的溶液用溴(4.75ml，92.7mmol)在氯苯(100ml)中的溶液滴加处理，经4.5小时，保持T<26℃，需要时冷却。将粘稠悬浮液在室温搅拌18小时，并用己烷(200ml)稀释，然后将反应混合物倒入己烷(1000ml)中。15分钟后，将橙色沉淀通过过滤收集，并用己烷(250ml)洗涤，得到26.6g橙色固体(3-(溴甲基)-5-氯-8-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓溴化物)。将该中间体经45分钟加入至快速搅拌的饱和NaHCO3水溶液(1000ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合物中。将该鲜红色混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释，并分离各层。将水层用乙酸乙酯(200ml)洗涤，并将有机萃取物合并、干燥(无水硫酸钠)、过滤和蒸发，得到产物，其为棕色固体(18.3g，含40％6-溴-3-(溴甲基)-8-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-5(1H)-酮)。
C8H8BrN3O3计算值273，MS(ES+)m/z 274，276(MH+)。
(c){1-[(8-硝基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将3-(溴甲基)-8-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-5(1H)-酮和6-溴-3-(溴甲基)-8-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-5(1H)-酮(18.2g)的3:2混合物在乙腈(900ml)中的悬浮液用4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(26.6g，132.8mmole)，然后用吡啶(10.7ml，132mmol)处理。将混合物在60℃在氩气中加热17小时，然后在70℃加热2小时，冷却和蒸发至大约一半体积。将该粘稠的黄色沉淀通过过滤除去，并用***充分洗涤。将滤液蒸发至干，并将残余物在氯仿(500ml)和水(200ml)之间分配。将未溶解的物质通过过滤除去，并用氯仿(100ml)洗涤。分离滤液中的各层，并将水层用氯仿(200ml)洗涤。将合并的有机萃取液通过疏水砂芯漏斗，并蒸发得到深黄色胶状物，将其色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液，然后用0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到黄色固体(10.98g)。
C18H27N5O5计算值393，MS(ES+)m/z 394(MH+)。
(d){1-[(3,8-二氧代-1,2,5a,8b-四氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基)甲基]-4-哌啶基}碳酸1,1-二甲基乙基酯
将{1-[(8-硝基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.0g，5.08mmol)和无水碳酸钾(700mg，5.06mmol)在无水乙醇(150ml)中的悬浮液在常压在10％Pd/C(1g)的存在下氢化4小时。将反应经Keiselguhr过滤，经乙醇(100ml)洗涤，并将深紫色混合物通过用无水碳酸钾(1.4g，10mmol)和溴乙酸乙酯(550ul，4.95mmol)处理而立即反应，并在室温搅拌20小时，然后在60℃加热30分钟。45分钟后，加入另外0.25ml溴乙酸乙酯，并在60℃加热1.5小时。加入0.25ml溴乙酸乙酯，并将反应再次在60℃加热1小时。将反应经Keiselguhr过滤和蒸发至干。将混合物与氯仿共沸，然后色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液，然后用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。用0-50％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱二次纯化，得到深色胶状物(37mg，1.6％)。
C20H27N5O2计算值401，MS(ES+)m/z 402(MH+)。
(e)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5a,8b-四氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮
将{1-[(3,8-二氧代-1,2,5a,8b-四氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(37mg，0.092mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的溶液用TFA(1ml)处理，并在室温搅拌1小时，蒸发至干，与无水二氯甲烷混合，并蒸发得到深色胶状物。将该胶状物溶于1:1二氯甲烷:甲醇(10ml)中，并用MP-碳酸盐树脂(600mg)处理，并搅拌1.5小时。将反应过滤，并将树脂用1:1二氯甲烷:甲醇(30ml)洗涤，并将滤液蒸发至干。在5gSCX柱上纯化，用甲醇至2N氨的甲醇溶液梯度纯化，得到产物，其为胶状物。进一步从***蒸发得到产物，其为棕色固体(22.8mg，82％)。
C15H19N5O2计算值301，MS(ES+)m/z 302(MH+)。
(f)标题化合物
将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5a,8b-四氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(22.8mg，0.0757mmol)在无水二氯甲烷(3ml)和无水甲醇(0.6ml)中的溶液用2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(12.5mg，0.076mmol)(其合成请参见WO2004058144实施例2(c)或WO03/087098实施例19(d))处理，并在氩气中搅拌15分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(48mg，0.226mmol)处理，并在室温搅拌17小时。然后将反应用另一部分2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(2mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(10mg)处理，并将混合物搅拌4小时，用饱和NaHCO3水溶液(1ml)处理，并搅拌10分钟。分离各层，并将水层用9:1二氯甲烷:甲醇(2x10ml)洗涤。将合并的有机萃取液通过疏水砂芯漏斗，并蒸发得到棕色胶状物，将其色谱纯化，用0-30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，其为黄色胶状物(20.6mg，60％)。
C23H26N6O4计算值450，MS(ES+)m/z 451(MH+)。
1H NMR(250MHz)δ(CDCl3)1.38-1.54(2H，m)，1.83-1.93(2H，m)，2.19-2.36(2H，m)，2.54-2.73(3H，m)，2.93-2.98(1H，m)，3.09-3.15(1H，m)，3.85(2H，s)，4.26-4.61(6H，m)，4.96-5.05(1H，m)，6.33(1H，d)，6.82(1H，s)，7.76(1H，d)，7.87(1H，s)和8.10(1H，s)
将标题化合物的游离碱溶于无水二氯甲烷(2ml)和无水甲醇(0.5ml)中，并用1MHCl的***溶液(0.5ml)处理。加入***(5ml)，并冷却悬浮液。离心后，除去溶剂，并将固体干燥，得到标题化合物，其为棕色固体(23.5mg)。
C23H26N6O4计算值450，MS(ES+)m/z 451(MH+)。
实施例2 1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
(a)N-(6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基丙酰胺
在50℃，在氩气中，将6-氯-2-吡啶胺(13.776g，107mmol)在甲苯(100ml)和三乙胺(16.28ml，118mmol)中的溶液用2,2-二甲基丙酰氯(13.81ml，112mmol)处理。然后将反应在50℃搅拌4h，然后在室温搅拌18h。然后加入2M HCl(200ml)，并将混合物用***(3x 500ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到产物，其为棕色固体(21.005g，92％)。
MS(ES+)m/z 213/215(MH+)。
(b)N-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基丙酰胺
在-78℃，在氩气中，经10min，将N-(6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基丙酰胺(4.83g，22.7mmol)在THF(40ml)中的溶液用正丁基锂(20ml，2.5M的己烷溶液，50mmol)处理，然后温热至0℃，在0℃搅拌3h，然后冷却至-78℃。然后将反应用二溴乙烷(2.057ml，23.9mmol)滴加处理，并将反应温热至室温，并在室温搅拌0.5h。然后将反应用水(5ml)处理，在室温搅拌5min，用更多水(500ml)处理，并用***(3x 500ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤、蒸发并将残余物色谱纯化(0-25％乙酸乙酯:己烷)，得到产物，其为黄色固体(3.489g，53％)。
MS(ES+)m/z 291/293/295(MH+)。
(c)N-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基-N-2-丙烯-1-基丙酰胺
在0℃，在氩气中，将N-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基丙酰胺(2.305g，7.907mmol)在DMF(40ml)中的溶液用氢化钠(0.696g，17.395mmol)处理，然后经0.25h温热至室温，在室温搅拌0.25h，然后用烯丙基碘(1.61ml，17.395mmol)处理，并在室温搅拌1h。然后将反应用水(10ml)处理，浓缩至大约5ml，用更多水(200ml)处理，并用DCM(3x 200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤、蒸发并将残余物色谱纯化(0-20％乙酸乙酯:己烷)，得到产物，其为黄色油状物，其固化为米白色固体(5.324g，67％)。
MS(ES+)m/z 331/333/335(MH+)。
(d)N-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-N-2-丙烯-1-基丙酰胺
在室温，在氩气中，将N-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基-N-2-丙烯-1-基丙酰胺(12.388g，37.370mmol)在甲醇(100ml)中的溶液用甲醇钠溶液(25％w/v的甲醇溶液，17.76g，82.212mmol)处理，然后加热回流42h。然后将反应冷却，用水(500ml)处理，并用***(3x 200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)和蒸发，得到产物(10.918g，89％)。
MS(ES+)m/z 327/329(MH+)。
(e)N-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-N-(2,3-二羟基丙基)-2,2-二甲基丙酰胺
在室温，在氩气中，将N-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-N-2-丙烯-1-基丙酰胺(1.246g，3.81mmol)在叔丁醇(40ml)中的溶液用水(40ml)处理，然后用AD-mixα(2.86g)和AD-mixβ(2.86g)处理，并在室温搅拌18h。然后将反应用饱和亚硫酸钠水溶液(40ml)处理，搅拌10min，用20％甲醇/DCM(3x 100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)和蒸发，得到粗产物(1.728g，126％)，含有残留叔丁醇。
MS(ES+)m/z 361/363(MH+)。
(f)N-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-N-[(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]丙酰胺
在-78℃，在氩气中，经5min将N-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-N-(2,3-二羟基丙基)-2,2-二甲基丙酰胺(7.628g，21.130mmol)在DCM(100ml)和吡啶(3.407ml，42.26mmol)中的溶液用三光气(6.27g，21.130mmol)在DCM(20ml)中的溶液处理，然后将反应温热至室温，并在室温搅拌30min。然后将反应用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)小心处理，用DCM(3x 200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发和色谱纯化(0-50％乙酸乙酯:己烷)，得到产物，其为白色固体(5.722g，70％)。
MS(ES+)m/z 387/389(MH+)。
(g)(2E)-3-[2-{(2,2-二甲基丙酰基)[(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯
将N-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-N-[(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]丙酰胺(5.722g，14.722mmol)、Pd(PtBu3)2(151mg，0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.149mmol)在1,4-二噁烷(40ml)中的混合物用N,N’-二环己基甲胺(3.48ml，16.265mmol)和丙烯酸正丁酯(2.54ml，17.743mmol)处理，然后将混合物在80℃加热1h。然后将反应冷却，用水(200ml)处理，用DCM(3x 200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发和色谱纯化(0-50％乙酸乙酯:己烷)，得到产物，其为黄色油状物(6.156g，96％)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
(h)3-[2-{(2,2-二甲基丙酰基)[(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯
将(2E)-3-[2-{(2,2-二甲基丙酰基)[(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯(6.156g，14.184mmol)在乙醇(200ml)中的溶液用钯/碳(10％糊状物，1.23g)处理，然后将混合物在室温在1个大气压氢化18h。然后将反应混合物经薄Celite垫过滤，用更多乙醇(200ml)洗涤。然后将有机滤液液蒸发，得到产物，其为黄色油状物(6.065g，98％)。
MS(ES+)m/z 437(MH+)。
(i)1-(2,3-二羟基丙基)-7-(甲基氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将3-[2-{(2,2-二甲基丙酰基)[(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯(6.065g，13.911mmol)在甲醇(100ml)中的溶液用浓HCl水溶液(12M，50ml)处理，然后加热回流48h。然后将反应混合物浓缩至大约50ml，用碳酸钾中和，并用20％甲醇/DCM(3x 100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)和蒸发，得到粗产物，其为黄色油状物(2.325g，66％)。
MS(ES+)m/z 279(MH+)。
(j)7-(甲基氧基)-1-(2-环氧乙烷基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在0℃，在氩气中，将1-(2,3-二羟基丙基)-7-(甲基氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2.325g，9.226mmol)在DCM(40ml)和三乙胺(1.915ml，13.839mmol)中的溶液用甲烷磺酰氯(0.714ml，9.226mmol)处理，并在0℃搅拌0.5h。然后将反应混合物用水(100ml)处理，用DCM(3x 100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)和蒸发。然后将残余物溶于甲醇(50ml)，用碳酸钾(6.366g，46.130mmol)处理，并在室温搅拌15min。然后将反应混合物用水(100ml)处理，用DCM(3x 200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发和色谱纯化(0-100％乙酸乙酯:己烷)，得到产物，其为黄色油状物(428mg，20％)。
MS(ES+)m/z 235(MH+)。
(k)(1-{2-羟基-3-[7-(甲基氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在氩气中，将7-(甲基氧基)-1-(2-环氧乙烷基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(428mg，1.829mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(366mg，1.829mmol)在DMF(2ml)中的溶液在120℃加热1h。然后将混合物蒸发和色谱纯化(0-10％甲醇/DCM)，得到产物，其为黄色油状物(301mg，38％)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
(l){1-[(4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在室温，在氩气中，将(1-{2-羟基-3-[7-(甲基氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(301mg，0.694mmol)在氯仿(10ml)和三乙胺(0.24ml，1.735mmol)中的溶液用甲烷磺酸酐(242mg，1.388mmol)处理，并加热回流2h。然后将反应混合物蒸发和溶于乙腈(10ml)，用碘化钠(520mg，3.47mmol)处理，并在80℃加热0.25h。然后将混合物冷却，蒸发，然后用水(200ml)处理，用20％甲醇/DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发和色谱纯化(0-10％甲醇/DCM)，得到产物，其为橙色油状物(194mg，70％)。
MS(ES+)m/z 403(MH+)。
(m){1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将{1-[(4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(194mg，0.0.483mmol)(301mg，0.694mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液用DDQ(164mg，0.724mmol)处理，并在60℃搅拌24h。加入另外的DDQ(164mg，0.724mmol)，并将反应搅拌另外2h。然后将反应用5％碳酸钾水溶液(100ml)处理，用20％甲醇/DCM(3x 200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)和蒸发，得到产物，其为橙色油状物(159mg，82％)。
MS(ES+)m/z 401(MH+)。
(n)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
在氩气中，在室温，将{1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(159mg，0.398mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2ml)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应干燥和蒸发，得到产物，其为黄色固体(138mg，93％)。
MS(ES+)m/z 301(MH+)。
(o)标题化合物
在氩气中，在室温，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(49mg，0.131mmol)在DCM(2ml)和甲醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(58μl，0.419mmol)处理，并在室温搅拌0.25h，然后加入[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例61)(22mg，0.131mmol)。然后将混合物在室温搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(56mg，0.262mmol)。将反应在室温搅拌另外0.5h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。将混合物用20％甲醇/DCM(3x 100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到产物，其为透明油状物(28mg，47％)。
MS(ES+)m/z 452(MH+)。
δH(CDCl3，400MHz)1.38-1.48(2H，m)，1.78-1.95(2H，m)，2.15-2.37(2H，m)2.45-2.60(1H，m)，2.61-2.72(2H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.05-3.12(1H，m)，3.83(2H，s)，4.32-4.42(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，4.96-5.05(1H，m)，5.74(2H，s)，6.22-6.32(2H，m)，7.20(1H，s)，7.45-7.52(2H，m)，7.99(1H，s)。
通过加入等当量的4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液，然后蒸发至干，将标题化合物的游离碱在甲醇和氯仿中转化为盐酸盐。
实施例3 1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
方法A
在氩气中，在室温，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(36mg，0.0965mmol)(其制备参见实施例2(n))在DCM(2ml)和甲醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(43μl，0.309mmol)处理，并在室温搅拌0.25h，然后加入2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例2(c)或WO03/087098实施例19(d)))(16mg，0.0965mmol)。然后将混合物在室温搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(41mg，0.193mmol)。然后将反应在室温搅拌另外0.5h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。将混合物用20％甲醇/DCM(3x 100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为透明油状物(24mg，55％)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
δH(CDCl3，400MHz)1.30-1.50(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.19-2.35(2H，m)2.49-2.72(3H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.07-3.13(1H，m)，3.81(2H，s)，4.22-4.51(5H，m)4.52-4.60(1H，m)，4.96-5.04(1H，m)，6.22-6.32(2H，m)，6.81(1H，s)，7.45-7.53(2H，m)，8.04(1H，s)。
通过加入等当量的4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液，然后蒸发至干，将标题化合物的游离碱在甲醇和氯仿中转化为盐酸盐。
方法B
(a)2-溴-3-[(苯基甲基)氧基]丙酸
将外消旋O-(苯基甲基)丝氨酸(5g，25.6mmol)和溴化钾(10.7g，89.6mmol)溶于冰冷却的H2SO4(2.5N)中，并经50分钟(保持反应温度<4℃)用亚硝酸钠(2.65g)在水(30ml)中的溶液处理。然后将反应在0℃搅拌45分钟，然后在室温搅拌1h，用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。将合并的有机萃取液用水、饱和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到产物，其为黄色油状物(6g，90％)。
MS(ES+)m/z 259/261(MH+)。
(b)2-溴-3-[(苯基甲基)氧基]丙酸甲基酯
在室温，在氩气中，将2-溴-3-[(苯基甲基)氧基]丙酸(6g，23.2mmol)在甲醇(40ml)中的溶液用亚硫酰氯(1.7ml，23.2mmol)处理，然后将反应在室温搅拌3h，然后蒸发得到产物，其为黄色油状物(6.3g，99％)。
MS(ES+)m/z 273/275(MH+)。
(c)2-[4-((2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-3-[(苯基甲基)氧基]丙酸甲基酯
将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.087g，3.11mmol)(其合成参见WO2004/058144实施例99(h))、2-溴-3-[(苯基甲基)氧基]丙酸甲基酯(1.0g，3.66mmol)和碳酸钾(0.860g，6.22mmol)在DMF(50ml)中的混合物加热至80℃，并在氩气中搅拌2.5h。将溶剂在减压下除去，并将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理。将水相用DCM(5x 100ml)萃取，经MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物色谱纯化，用0-100％EtOAc/40-60石油醚洗脱。将合适的级分合并，并在减压下蒸除。然后将残余物溶于DCM(50ml)并用水(20ml)洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥和在减压下蒸除，得到产物(618mg，35％产率)。
MS(ES+)m/z 542(MH+)。
(d)(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在-78℃，在氩气中，向2-[4-((2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-3-[(苯基甲基)氧基]丙酸甲基酯(618mg，1.141mmol)在无水THF(8ml)中的溶液中滴加LiAlH4(1.312ml，1.312mmol)。经2h将反应混合物温热至约-10℃。然后将混合物在0℃搅拌2h，然后加入水(0.1ml)、氢氧化钠(0.18ml，0.360mmol)和水(0.2ml)。然后将混合物在室温搅拌另外2h。将所得混合物过滤和用THF(100ml)洗涤。将合并的滤液和清洗液在减压下蒸除，得到产物(0.519g，89％产率)。
MS(ES+)m/z 514(MH+)。
(e)[1-(2-氯-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基](2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在0℃，将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(150mg，0.292mmol)和三乙胺(0.049ml，0.350mmol)在DCM(5ml)中的溶液用甲烷磺酰氯(0.025ml，0.321mmol)处理。将溶液温热至室温，并在此温度搅拌1h。加入另外0.2当量三乙胺和0.4当量甲烷磺酰氯，并将反应搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，并用水(2ml)处理。将水层再次用DCM(50ml)萃取。将有机层合并并经MgSO4干燥，过滤和在减压下蒸除，得到粗产物(101mg，65％)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)m/z 532/534(MH+)。
(f)(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-[7-(甲基氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
方法1：将[1-(2-氯-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基](2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(101mg，0.190mmol)在DMF(10ml)中的溶液滴加至7-(甲基氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的钠盐(33.8mg，0.190mmol)在DMF(10ml)中的溶液(通过加入氢化钠(9.11mg，0.228mmol)至7-(甲基氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(33.8mg，0.190mmol)(其制备参见实施例5(e))在DMF(10ml)中的溶液中制备)中。将溶液在室温在氩气中搅拌过夜。然后将反应加热至60℃，并在该温度在氩气中搅拌1h。将反应冷却至室温，并加入另外一当量氢化钠(9.11mg，0.228mmol)，并在在氩气中搅拌。将反应在室温搅拌72h。
方法：将[1-(2-氯-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基](2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(343mg，0.645mmol)在DMF(10ml)中的溶液滴加至7-(甲基氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的钠盐(138mg，0.774mmol)(通过加入氢化钠(60％，38.7mg，0.967mmol)至7-(甲基氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(138mg，0.774mmol)(其制备参见实施例5(e))在DMF(10ml)中的溶液中制备)的溶液中。将溶液在室温在氩气中搅拌过夜。
将来自方法1和方法2的反应混合物合并，并将DMF在减压下除去。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和水(20ml)处理，并用DCM(3x100ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和在减压下除去。将粗产物色谱纯化，用0-100％EtOAc/己烷洗脱。将合适的级分合并，得到两批产物(批次1：167mg，38％)和(批次2：较低纯度，78mg，18％)。
MS(ES+)m/z 674(MH+)。
(g)(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-羟基-1-{[7-(甲基氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-[7-(甲基氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(167mg，0.248mmol)在乙醇(20ml)中的溶液在一个大气压氢气压力下氢化大约9天。将反应经Celite过滤，并用乙醇洗涤。将合并的滤液和清洗液在减压下蒸除，得到产物(162mg，91％)。
MS(ES+)m/z 584(MH+)。
(h)(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[(4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-羟基-1-{[7-(甲基氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(162mg，0.278mmol)在DCM(10ml)中的溶液在氩气中冷却至0℃，并用三乙胺(0.046ml，0.333mmol)和甲烷磺酰氯(0.026ml，0.333mmol)处理。将反应温热至室温，并在该温度搅拌1h。加入另外1.2当量三乙胺(0.046ml，0.333mmol)和甲烷磺酰氯(0.026ml，0.333mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。加入另外1.2当量三乙胺(0.046ml，0.333mmol)和甲烷磺酰氯(0.026ml，0.333mmol)，并将溶液加热至50℃保持6h。将溶液冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(10ml)，并将水溶液用20％MeOH/DCM(3x 100ml)萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。然后将粗产物色谱纯化，用0-15％MeOH/DCM洗脱。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到产物(80mg，48％)。
MS(ES+)m/z 552(MH+)。
(i)(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[(4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(80mg，0.145mmol)和DDQ(49.4mg，0.218mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液在120℃搅拌2h。加入另外0.5当量的DDQ(17mg)，并将溶液搅拌另外2h。将混合物冷却至室温，并用NaHCO3饱和水溶液(10ml)处理。将水层用20％MeOH/DCM(3x 100ml)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到粗产物(64mg，83％)。
MS(ES+)m/z 550(MH+)。
(j)标题化合物
将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(64mg，0.116mmol)在DCM(2ml)和HCl的1,4-二噁烷溶液(0.291ml，1.164mmol)中的溶液在室温搅拌2h。将溶剂在减压下除去。将粗产物加载至离子交换柱，并用MeOH(20ml)然后用2M NH3的MeOH溶液(15ml)洗脱，得到标题化合物的游离碱(34mg，65％)。
1H NMR和LC-MS与实施例3A的产物相同。
然后通过溶解于DCM(2ml)并用1当量的1M HCl的***溶液处理，将标题产物的游离碱转化为HCl盐。将溶剂在减压下除去，得到标题盐酸盐。
实施例4 1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐1
在氩气中，在室温，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(51mg，0.136mmol)(其制备参见实施例2(n))在DCM(2ml)和甲醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(60μl，0.438mmol)处理，并在室温搅拌0.25h，然后加入7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(其合成参见WO 2002056882实施例33(e))(37mg，0.136mmol)。然后将混合物在室温搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(86mg，0.408mmol)。然后将反应在室温搅拌另外0.5h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。将混合物用20％甲醇/DCM(3x 100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为透明油状物(36mg，48％)。
MS(ES+)m/z 558(MH+)。
δH(CDCl3，400MHz)1.32-1.51(2H，m)，1.81-2.00(2H，m)，2.20-2.41(2H，m)2.50-2.75(3H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.04-3.15(1H，m)，3.46(2H，s)，3.98(2H，s)，4.32-4.41(1H，m)4.52-4.61(1H，m)，4.98-5.04(1H，m)，6.22-6.32(2H，m)，7.48-7.51(2H，m)，7.75(1H，s)。
通过加入等当量的4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液，然后蒸发至干，将游离碱在甲醇和氯仿中转化为标题盐酸盐。
实施例5A(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
(a)2,2-二甲基-N-[6-(甲基氧基)-2-吡啶基]丙酰胺
将三甲基乙酰胺(18.08g，178.744mmol)、Cs2CO3(68.823g，211.242mmol)、Pd2(dba)3(1.488g，1.625mmol)和Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)(1.880g，3.249mmol)在无水、脱气的1,4-二噁烷(800ml)中的悬浮液在氩气中超声0.25h，然后用2-氯-6-(甲基氧基)吡啶(19.32ml，162.494mmol)处理。然后将混合物加热回流24h。将混合物蒸发，用水(1L)处理，并用DCM(1L然后2x 500ml)萃取3x。将有机萃取物干燥(MgSO4)，蒸发和色谱纯化(50-100％DCM/40-60石油醚，然后0-5％甲醇/DCM)，得到标题化合物，其为黄色固体(25.191g，121.111mmol，75％)。将不纯级分再次色谱纯化(如上洗脱)，得到更多产物(4.990g，23.990mmol，15％)。总产率为90％。
MS(ES+)m/z 209(MH+，100％)。
(b)N-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基丙酰胺
在具有内部温度计的三颈1L烧瓶中，将2,2-二甲基-N-[6-(甲基氧基)-2-吡啶基]丙酰胺(55.011g，264.467mmol)在THF(450ml)中的溶液在氩气中冷却至-78℃，并用正丁基锂(232ml，581.847mmol)处理15分钟，然后温热至0℃，并在0℃搅拌7h。然后将混合物再次冷却至-78℃，并用1,2-二溴乙烷(27.3ml，317mmol)处理10分钟，然后将溶液温热至室温，并在室温搅拌30分钟，期间所有形成的固体再次溶解。在此阶段冒出气泡，因此安装鼓泡器在***一个颈上。然后经10分钟小心加入水(100ml)。然后加入更多水(500ml)，并将混合物用***(3x 500ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物。然后将其溶于温热的乙酸乙酯(100ml)，并在冰箱中静置过夜。将所得的析晶固体滤出，用冰冷却的***(20ml)洗涤，并在真空中干燥，得到产物，其为白色固体(45.660g，159.011mmol，60％产率)。将滤液蒸发，并将残余物色谱纯化(0-25％乙酸乙酯/40-60石油醚)，得到回收的起始原料(7.264g，34.9mmol)和产物，其为白色固体(8.038g，27.992mmol，10％产率)。来自重结晶和硅胶色谱纯化的产物经NMR和LC-MS鉴定相同，因此将其合并。
MS(ES+)m/z 287/289(MH+，100％)。
(c)(2E)-3-[2-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯
将N-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基丙酰胺(78.783g，274mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(1g，1.957mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.892g，0.974mmol)在无水、脱气的1,4-二噁烷(600ml)中的混合物用丙烯酸正丁酯(47.1ml，329mmol)和二环己基甲胺(64.5ml，302mmol)处理。然后将反应混合物在80℃加热4h，然后在120℃加热3h。然后将反应蒸发，并加入水(1000ml)，并将混合物用***(3x 500ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物。然后将其溶于DCM(300ml)、色谱纯化(10-30％乙酸乙酯:40-60石油醚)，然后在真空中干燥，得到产物，其为白色固体(87.412g，95％)。
MS(ES+)m/z 335(MH+，100％)。
(d)3-[2-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯
在氩气中，在室温，将(2E)-3-[2-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯(43.706g，131mmol)在乙醇(450ml)中的溶液用钯/碳(5.0g，47.0mmol)处理，并在室温在一个大气压氢气下搅拌90h。然后将反应混合物经薄Kieselguhr垫过滤，将产物经另外乙醇(200ml)清洗。然后将溶剂蒸发，得到产物，其为黄色油状物(43.549，99％)。
MS(ES+)m/z 337(MH+，100％)。
(e)7-(甲基氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将3-[2-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯(86.01g，256mmol)在盐酸(500ml，3000mmol)(6M水溶液)中的混合物在80℃加热6h。将反应冷却，用水(500ml)处理，转移至5L锥形瓶，并用固体碳酸钾(需要大约250g)小心地中和(观察到明显的泡腾现象)。然后将混合物用20％MeOH/DCM(3x 500ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，其为黄色固体(35.84g，79％)。
MS(ES+)m/z 179(MH+，100％)。
(f)7-(甲基氧基)-1-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在0℃，在氩气中，将7-(甲基氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(4.974g，27.9mmol)在DMF(100ml)中的溶液用氢化钠(60％，1.340g，33.5mmol)处理，并在0℃搅拌20min。然后将反应混合物用(2S)-2-3-硝基苯磺酸环氧乙烷基甲基酯(7.60g，29.3mmol)处理，在0℃搅拌，然后温热至室温，并在室温搅拌1h。然后加入水(5ml)。将反应蒸发，然后加入饱和碳酸氢盐水溶液(500ml)，并将混合物用DCM(3x 500ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。
MS(ES+)m/z 235(MH+，100％)。
(g)(1S)-1-(羟基甲基)-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
将7-(甲基氧基)-1-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.167g，4.98mmol)在DMF(20ml)中的溶液在氩气中加热至120℃保持6h。然后将反应蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到产物，其为橙色固体(339mg，31％)。
MS(ES+)m/z 221(MH+，100％)。
或者，反应可以用微波在160℃加热40分钟。
(h)(1-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在0℃，在氩气中，将(1S)-1-(羟基甲基)-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(1.909g，8.67mmol)在DCM(100ml)中的溶液用三乙胺(1.450ml，10.40mmol)处理，然后加入甲烷磺酰氯(0.743ml，9.54mmol)，然后温热至室温，并在室温搅拌1h。然后将反应混合物用饱和碳酸氢盐水溶液(100ml)处理，并将混合物用DCM(2x 100ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗品中间体[甲磺酸(2S)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基酯。将其溶于无水乙腈(100ml)，然后用吡啶(1.402ml，17.34mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.47g，17.34mmol)处理，并在70℃加热20h。20h后，加入更多4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.47g，17.34mmol)和吡啶(1.402ml，17.34mmol)，并将温度升高至回流(加热块95℃)，并将反应在该温度搅拌另外4h。然后将反应混合物蒸发，然后加入饱和NaHCO3水溶液(200ml)，并将混合物用DCM(3x 200ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，其为棕色固体。
MS(ES+)m/z 403(MH+，100％)。
(i)(1-{[(1R)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将(1-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.710g，14.19mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的溶液在室温用DDQ(4.83g，21.28mmol)处理，然后在120℃加热1h。然后将反应冷却至室温。将反应混合物用饱和K2CO3水溶液(5％，1000ml)处理，并用DCM(3x 500ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，其为棕色固体。使用另一份氨基甲酸酯(2.889g，7.18mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中用DDQ(2.444g，10.77mmol)重复反应。如上进行反应和后处理，并将合并的残余物色谱纯化(0-100％乙酸乙酯:40-60石油醚，然后0-20％甲醇:乙酸乙酯)，得到产物，其为棕色固体(1.532g)。
MS(ES+)m/z 401(MH+，100％)。
(j)(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
在氩气中，在室温，将(1-{[(1R)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.532g，3.83mmol)在氯仿(20ml)中的溶液用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10ml，40.0mmol)处理，并在室温搅拌0.25h。然后加入甲醇(20ml)，并将反应搅拌另外0.25h。然后将反应蒸发和用***(20ml)研磨。然后将固体在真空中干燥，得到不纯产物，其为棕色固体(1.443g，101％)。
MS(ES+)m/z 301(MH+，100％)
通过通用方法(实施例5(a)-(j))制备1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐，经手性HPLC(Chiralpak AS-H(5微米)分析，发现为单一对映异构体，假定为R。
(k)标题化合物
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(不纯产物)(575mg，1.540mmol)在氯仿(20ml)和甲醇(1ml)中的悬浮液用三乙胺(0.644ml，4.62mmol)处理，并在室温搅拌0.25h。然后将溶液用[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例61)(258mg，1.540mmol)处理，并搅拌另外0.5h。然后将溶液用NaBH(OAc)3(979mg，4.62mmol)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 200ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡棕色固体(574mg，1.273mmol，83％)。
δH(CDCl3，250MHz)1.25-1.45(2H，m)，1.75-1.95(2H，m)，2.20-2.45(2H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.05-3.15(1H，dd)，3.85(2H，s)，4.30-4.40(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.95-5.05(1H，m)，5.75(2H，s)，6.25(1H，m)，6.30(1H，m)，7.20(1H，s)，7.45-7.52(2H，m)，8.00(1H，s)
MS(ES+)m/z 452(MH+)。
将游离碱在DCM/MeOH 2:1(15ml)中用1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。
实施例5B(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮苯甲酸盐
将(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮溶于甲醇，并用苯甲酸(1当量)处理。浓缩，用***处理，并在减压下蒸发溶剂，得到产物，其为苯甲酸盐。
实施例5C(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二-三氟乙酸盐
将(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐在洗脱剂[10％MeCN的水溶液(含有0.1％TFA)]中加载于制备型反相HPLC柱。将含有产物的级分合并，浓缩和冻干。产物分离为粘性白色泡沫，在P2O5上干燥(过周末)。
实施例6A(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(511mg，1.369mmol)(其制备参见实施例5(j))在氯仿(20ml)和甲醇(1ml)中的悬浮液用三乙胺(0.572ml，4.11mmol)处理，并在室温搅拌0.25h。然后将溶液用2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例60)(248mg，1.369mmol)处理，并搅拌另外0.5h。然后将溶液用NaBH(OAc)3(870mg，4.11mmol)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 200ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡棕色固体(499mg，78％)。
MS(ES+)m/z 466(MH+)。
δH(CDCl3，250MHz)1.21-1.48(2H，m)，1.72-1.92(2H，m)，2.12-2.39(2H，m)2.41-2.78(3H，m)，2.89-3.22(4H，m)，3.78(2H，s)，4.28-4.48(3H，m)4.50-4.61(1H，m)，4.96-5.04(1H，m)，6.19-6.32(2H，m)，7.01(1H，s)，7.42-7.53(2H，m)，8.00(1H，s)。
将游离碱在DCM/MeOH 2:1(15ml)中用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。
实施例6B(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
将(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮溶于甲醇，并用苯甲酸(1当量)处理。在减压下蒸发溶剂，得到产物，其为苯甲酸盐。
实施例6C(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二三氟乙酸盐
将(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐加载至制备型反相HPLC柱，用含有0.1％TFA的10％MeCN的水溶液洗脱混合物。将含有产物的级分合并，浓缩和冻干。产物(双-TFA盐)分离为白色固体，在P2O5上干燥。
实施例7(1R)-1-({4-[(5,6,7,8-四氢-3-异喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
(a)5,6,7,8-四氢-3-异喹啉甲酸乙基酯
在氩气中，在室温，将1,7-辛二炔(4.00ml，30.1mmol)和氰基甲酸乙基酯(2.95ml，30.1mmol)在无水脱气的1,4-二噁烷(500ml)中的溶液用环戊二烯基-钴(I)-二羰基(0.814g，4.52mmol)处理，然后加热回流18h。然后将反应蒸发，用甲苯(100ml)处理，再次蒸发，溶于DCM(100ml)，经短Kieselguhr垫过滤，用DCM洗脱，将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-100％DCM:40-60石油醚，然后0-10％甲醇/DCM)，得到产物，其为不纯棕色油状物(1.27g，21％)。
MS(ES+)m/z 206(MH+)。
(b)5,6,7,8-四氢-3-异喹啉基甲醇
在-78℃，在氩气中，将5,6,7,8-四氢-3-异喹啉甲酸乙基酯(1.27g，6.19mmol)在THF(50ml)中的溶液用LiAlH4(1M的THF溶液，6.19ml，6.19mmol)处理，并温热至室温。在室温10min后，依次加入水(1ml)、2M NaOH水溶液(1ml)和水(1ml)，并将混合物在室温搅拌0.5h。然后将混合物经短Kieselguhr垫过滤，用THF(50ml)洗脱，然后将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到产物，其为橙色油状物(0.572g，57％)。
MS(ES+)m/z 164(MH+)。
(c)5,6,7,8-四氢-3-异喹啉甲醛
在室温，在氩气中，将5,6,7,8-四氢-3-异喹啉基甲醇(572mg，3.50mmol)在DCM(10ml)中的溶液用二氧化锰(3.047g，35.0mmol)处理，然后在室温搅拌2h。然后将反应混合物经薄Kieselguhr垫过滤，用DCM(50ml)洗脱，将有机萃取物蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物(435mg，77％)。
MS(ES+)m/z 162(MH+)。
(d)标题化合物
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(87mg，0.233mmol)(其制备参见实施例5(j))在氯仿(5ml)和甲醇(0.2ml)中的悬浮液用三乙胺(97μl，0.699mmol)处理，并在室温搅拌0.25h。然后将溶液用5,6,7,8-四氢-3-异喹啉甲醛(37.6mg，0.233mmol)处理，并搅拌另外0.5h。然后将溶液用NaBH(OAc)3(148mg，0.699mmol)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 200ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡棕色固体(66mg，64％)。
MS(ES+)m/z 446(MH+)。
δH(CDCl3，250MHz)1.22-1.51(2H，m)，1.71-1.99(7H，m)，2.15-2.38(2H，m)2.45-2.82(4H，m)，2.61-3.22(4H，m)，3.85(2H，s)，4.29-4.42(1H，m)4.50-4.61(1H，m)，4.96-5.04(1H，m)，6.18-6.32(2H，m)，7.00(1H，s)，7.47-7.59(2H，m)，8.21(1H，s)。
将游离碱在DCM/MeOH 2:1(15ml)中用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。
实施例8(1R)-1-({4-[(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
(a)6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-甲酸乙基酯
在氩气中，在室温，将1,6-庚二炔(1.242ml，10.85mmol)和氰基甲酸乙基酯(1.063ml，10.85mmol)在无水脱气的1,4-二噁烷(100ml)中的溶液用环戊二烯基-钴(I)-二羰基(0.293g，1.628mmol)处理，然后加热回流18h。然后将反应蒸发，用甲苯(100ml)处理，再次蒸发，溶于DCM(100ml)，经短Kieselguhr垫过滤，用DCM洗脱，将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-100％DCM:40-60石油醚，然后0-10％甲醇/DCM)，得到产物，其为不纯的棕色油状物(427mg，21％)。
MS(ES+)m/z 192(MH+)。
(b)6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基甲醇
在-78℃，在氩气中，将6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-甲酸乙基酯(427mg，2.233mmol)在THF(20ml)中的溶液用LiAlH4(1M的THF溶液)(2.233ml，2.233mmol)处理，并温热至室温。在室温10min后，依次加入水(1ml)、2M NaOH水溶液(1ml)和水(1ml)，并将混合物在室温搅拌0.5h。然后将混合物经短Kieselguhr垫过滤，用THF(50ml)洗脱，然后将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到产物，其为橙色油状物(189mg，57％)。
MS(ES+)m/z 150(MH+)。
(c)6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-甲醛
在室温，在氩气中，将6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基甲醇(189mg，1.267mmol)在DCM(10ml)中的溶液用二氧化锰(1.101g，12.67mmol)处理，然后在室温搅拌2h，经薄Kieselguhr垫过滤，用DCM(40ml)洗脱，将有机萃取物蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物(110mg，59％)。
MS(ES+)m/z 148(MH+)。
(d)标题化合物
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(82mg，0.220mmol)(其制备参见实施例5(j))在氯仿(5ml)和甲醇(0.2ml)中的悬浮液用三乙胺(92μl，0.659mmol)处理，并在室温搅拌0.25h。然后将溶液用6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-甲醛(32.3mg，0.220mmol)处理，并搅拌另外0.5h。然后将溶液用NaBH(OAc)3(140mg，0.659mmol)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 200ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡棕色固体(39mg，41％)。
MS(ES+)m/z 432(MH+)。
δH(CDCl3，250MHz)1.32-1.59(2H，m)，1.82-2.40(6H，m)2.51-2.72(3H，m)，2.82-3.18(6H，m)，3.95(2H，s)，4.31-4.42(1H，m)，4.50-4.61(1H，m)，4.92-5.08(1H，m)，6.19-6.32(2H，m)，7.23(1H，s)，7.42-7.53(2H，m)，8.38(1H，s)。
将游离碱在DCM/MeOH 2:1(15ml)中用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。
实施例9(1R)-1-({4-[(1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
(a)1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙基酯
在氩气中，在室温，将二-2-丙炔-1-基***(5.01g，53.2mmol)和氰基甲酸乙基酯(5.21ml，53.2mmol)在无水脱气的1,4-二噁烷(500ml)中的溶液用环戊二烯基-钴(I)-二羰基(1.437g，7.98mmol)处理，然后加热回流(加热块温度120℃)18h。将反应蒸发，用甲苯(100ml)处理，再次蒸发，溶于DCM(100ml)，经短Kieselguhr垫过滤，用DCM洗脱，将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-100％DCM:40-60石油醚，然后0-10％甲醇/DCM)，得到产物，其为不纯的棕色固体(0.871g)和不纯的产物，其为黑色油状物(2.684g)，将其再次色谱纯化(0-10-10％甲醇/DCM)，得到更多物质，其为棕色固体(1.261g)。获得的产物总计(2.132g，21％)。
MS(ES+)m/z 194(MH+)。
(b)1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲醇
在-78℃，在氩气中，将1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙基酯(0.871g，4.51mmol)在THF(20ml)中的溶液用LiAlH4(1M的THF溶液)(4.51ml，4.51mmol)处理，并温热至室温。在室温10min后，依次加入水(1ml)、2M NaOH水溶液(1ml)和水(1ml)，并将混合物在室温搅拌0.5h。然后将混合物经短Kieselguhr垫过滤，用THF(50ml)洗脱，然后将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到产物，其为橙色油状物(66mg，10％)。
MS(ES+)m/z 152(MH+)。
(c)1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醛
在室温，在氩气中，将1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲醇(66mg，0.437mmol)在DCM(5ml)中的溶液用二氧化锰(380mg，4.37mmol)处理，然后在室温搅拌2h，经薄Kieselguhr垫过滤，用DCM(40ml)和甲醇(10ml)洗脱，将有机萃取物蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物(65mg，100％)。
MS(ES+)m/z 150(MH+)。
(d)标题化合物
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(121mg，0.324mmol)(其制备参见实施例5(j))在氯仿(5ml)和甲醇(0.2ml)中的悬浮液用三乙胺(0.136ml，0.972mmol)处理，并在室温搅拌0.25h。然后将溶液用1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醛(48.3mg，0.324mmol)处理，并搅拌另外0.5h。然后将溶液用NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 200ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡棕色固体(37mg，26％)
MS(ES+)m/z 434(MH+)。
δH(CDCl3，250MHz)1.21-1.52(2H，m)，1.78-2.00(2H，m)，2.15-2.40(2H，m)2.49-3.15(5H，m)，3.95(2H，s)，4.31-4.48(1H，m)4.50-4.62(1H，m)，4.92-5.19(5H，m)，6.19-6.32(2H，m)，7.27(1H，s)，7.41-7.54(2H，m)，8.45(1H，s)。
将游离碱在DCM/MeOH 2:1(15ml)中用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐。
实施例10(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(其制备参见实施例5(j))(51mg，0.14mmol)在氯仿:甲醇(9:1，3ml)中的悬浮液用三乙胺(0.06ml)处理，并在室温搅拌10min。然后将溶液用1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例126(e))(21mg，0.133mmol)处理，并搅拌另外2h。然后将溶液用NaBH(OAc)3(87mg)处理，并在室温搅拌2h。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 50ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡棕色固体(20mg，32％)
MS(ES+)m/z 448(MH+)。
δH(CDCl3，400MHz)1.15-1.49(2H，m)，1.61-1.95(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)2.20-2.38(1H，m)，2.45-2.85(6H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.78(2H，s)，4.20(2H，t)，4.30-4.42(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，4.95-5.05(1H，m)，6.23-6.32(2H，m)，7.00(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.07(1H，s)。
将游离碱在DCM中用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。
实施例11 7-[({1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈盐酸盐(R:S的2:1混合物)
(a)(1-{(2R)-2-羟基-3-[7-(甲基氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将7-(甲基氧基)-1-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(根据实施例5(f)的通用方法但使用(2R)-3-硝基苯磺酸2-环氧乙烷基甲基酯制备)(3.1g，13.3mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.7g，13.3mmol)在DMF(3ml)中的混合物在110℃加热1h。然后将DMF蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度，得到所需化合物，其为淡黄色固体，假定为R对映异构体(3.9g；89％；90％纯度)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
(b){1-[(4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(R:S的2:1混合物)
在室温，在氩气中，将(1-{(2R)-2-羟基-3-[7-(甲基氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.9g，8.97mmol)在氯仿(150ml)和三乙胺(3.1ml)中的溶液用甲烷磺酸酐(3.1g，17.94mmol)处理，然后加热回流2.5h。将溶剂蒸发，并将残余物溶于乙腈(150ml)，并用碘化钠(6.7g，44.85mmol)处理，并在80℃加热。45分钟后，将乙腈蒸发，并将残余物在水(250ml)和20％甲醇/二氯甲烷(250ml)之间分配；分离各层，并将水层用20％甲醇/二氯甲烷(4x250ml)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发。将粗品通过硅胶色谱纯化，使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度，得到所需化合物，其为亮橙色泡沫(1.83g；57％，不纯，含有三乙胺)。将水层蒸发，然后用氯仿处理；将固体滤除，并将氯仿蒸发，得到2.77g黄色固体。将固体溶于甲醇，并加载至SCX柱，将其用甲醇预先润湿。将柱用甲醇(50ml)洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液(50ml)洗涤。将2M氨的甲醇溶液蒸发，得到纯的产物，其为白色固体(220mg)，假定为R:S的2:1混合物)。
MS(ES+)m/z 403(MH+)。
(c){1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(R:S的2:1混合物)
将{1-[(4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(R:S的2:1混合物)(1.83g，4.55mmol)和DDQ(1.6g，6.83mmol)在1,4-二噁烷(100ml)中的混合物在60℃在氩气中搅拌过夜。加入更多DDQ(1.6g，6.83mmol)，并将反应在60℃搅拌另外1h。将反应冷却至室温，用5％碳酸钾水溶液(600ml)处理，并用20％甲醇/二氯甲烷(3x500ml)萃取。将合并的有机萃取液通过硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到粗品，其为棕色油状物。LCMS显示仍有约8％的起始原料残留，因此将油状物与回收自之前步骤的水相中的更多起始原料(220mg)混合，并溶于1,4-二噁烷(100ml)，用1当量的DDQ处理，并在60℃加热1h。LCMS显示反应未完成，因此加入0.5g的DDQ，并将反应在60℃搅拌0.5h。少量后处理显示反应完成，因此将反应用5％碳酸钾水溶液(500ml)处理，并用20％甲醇/二氯甲烷(2x500ml)萃取。将合并的有机萃取液通过硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到产物，其为淡棕色泡沫(1g，50％)。
MS(ES+)m/z 401(MH+)。
(d)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(R:S的2:1混合物)
在室温，将{1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(R:S的2:1混合物)(1g，2.5mmol)溶于氯仿(10ml)，并用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10ml)处理。固体沉淀，因此加入一些甲醇将其溶解。1h后，LCMS显示反应完成，因此加入更多甲醇溶解所有固体，然后加入甲苯(约50ml)。将所有溶剂在减压下蒸除，得到黄色固体。将固体溶于100ml甲醇，并与AmberlystA21树脂一起搅拌1h。然后将树脂滤除，并除去甲醇，得到0.7g棕色胶状物。将胶状物溶于甲醇，并加载至SCX柱，其用甲醇预先润湿。将柱用甲醇然后用2M氨的甲醇溶液洗涤。将2M氨的甲醇溶液蒸发，得到产物，其为淡棕色胶状物(0.6g，80％)。
MS(ES+)m/z 301(MH+)。
将通过该通用方法得到的产物经手性HPLC(Chiralpak AS-H(5微米)，90:10:0.1乙腈:甲醇:异丙基胺作为流动相)分析。异构体(假定为R:S)的比例为大约2:1。
(e)标题化合物
在室温，在氩气中，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(R:S的2:1混合物)(60mg，0.2mmol)和7-甲酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈(其合成参见WO06014580制备13或WO2007122258实施例31(d))(37.8mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(2/0.1ml)，并在室温搅拌1h。然后将其用NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)处理，并搅拌1小时。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(15ml)，并将水溶液用20％甲醇/二氯甲烷(3x35ml)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发。将粗品通过硅胶色谱纯化，使用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色胶状物(26mg，27％)。
δH CDCl3，(250MHz)1.15-1.45(m，2H)，1.53(bs，1H),1.70-1.90(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.35-2.55(m，1H)，2.55-2.75(m，2H)，2.85-3.00(m，2H)，3.00-3.15(m，1H)，3.68(s,2H)，4.25-4.45(m，5H)，4.50-4.65(m，1H)，4.90-5.10(m，1H)，6.20-6.35(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)。
MS(ES+)m/z 474(MH+)。
通过将游离碱溶于DCM并用1当量1M HCl的***溶液处理制备标题化合物。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P2O5的存在下干燥。
实施例12 1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐(R:S的2:1混合物)
在室温，在氩气中，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(R:S的2:1混合物，其制备参见实施例11(d))(60mg，0.2mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-甲醛(其合成参见WO2002056882，实施例6(c)(38.6mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(2/0.1ml)，并在室温搅拌1h。然后将其用NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)处理，搅拌1小时。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(20ml)，并将水溶液用20％甲醇/二氯甲烷(3x35ml)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，使用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物的游离碱，其为黄色固体(37mg，39％)。
δH CDCl3，(250MHz)1.20-1.45(m，2H),1.70-2.15(m，4H)，2.15-2.40(m，2H)，2.40-2.75(m，3H)，2.95(d，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.40(s，2H)，3.76(s，2H)，4.30-4.45(m，1H)，4.50-4.65(m，1H)，4.90-5.10(m，1H)，6.20-6.35(m，2H)，6.85-7.00(m，2H)，7.25(d，1H)，7.40-7.60(m，2H)，8.53(bs，1H)。
MS(ES+)m/z 478(MH+)。
通过将游离碱溶于DCM/MeOH并用1当量1M HCl的***溶液处理制备标题化合物。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P2O5的存在下干燥4天。
实施例13A(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
(a)6-(甲基氧基)-3-硝基-2-吡啶胺
将2-氯-6-(甲基氧基)-3-硝基吡啶(65.7g，348mmol)在2M氨的甲醇溶液(500ml，1000mmol)和氨水溶液(500ml，348mmol)中的溶液/悬浮液在65℃搅拌18h。将反应冷却，并将固体滤除，并用水(2x100ml)洗涤。将固体在真空烘箱在40℃干燥过夜，得到产物，其为亮黄色固体(52.14g，84％纯度(NMR)，74％)。
MS(ES+)m/z 170(MH+)。
(b)6-(甲基氧基)-2,3-吡啶二胺
在室温，在氩气中，将6-(甲基氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(26g，129mmol)悬浮于乙醇(500ml)，然后用钯/碳(15g，14.10mmol)(10％糊状物)处理。将反应在1atm的氢气下搅拌过夜。将反应经Celite垫过滤，并将垫用乙醇(500ml)洗涤。将乙醇蒸发，得到产物，其为紫色油状物(20.68g，稍微不纯)。
MS(ES+)m/z 140(MH+)。
(c)N-[2-氨基-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯
在室温，在氩气中，将6-(甲基氧基)-2,3-吡啶二胺(21.7g，估计87％纯度，136mmol)溶于乙腈(500ml)，然后用碳酸钾(24.38g，176mmol)和溴乙酸乙酯(18.13ml，163mmol)处理。将反应在室温搅拌过夜。然后将乙腈在真空中除去。使用更多6-(甲基氧基)-2,3-吡啶二胺(20.68g，87％纯度，129mmol)在乙腈(500ml)中，碳酸钾(23.23g)和溴乙酸乙酯(17.27g)重复反应，并将反应再次在室温搅拌过夜，然后将乙腈在真空中除去。将残余物在水(1L)和乙酸乙酯(1L)之间分配，分离各层。将水层用乙酸乙酯(1L)再萃取一次，并将合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到紫色油状物(64g)。将油状物用DCM(300ml)处理，并将不溶杂质滤除。将DCM溶液加载于800g硅胶柱上，并用0-2％MeOH/DCM洗脱，得到40.6g所需产物，其为棕色固体(LCMS和NMR与以下一致：75％所需产物和15％环化产物6-(甲基氧基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮和6.4g环化产物6-(甲基氧基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮，其为紫色固体。
MS(ES+)m/z 226(MH+)。
(d)6-(甲基氧基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮
在室温，在氩气中，将N-[2-氨基-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(40.6g，135mmol)溶于四氢呋喃(THF)(1L)，并用叔丁醇钾(15.17g，135mmol)处理。在室温2h后，加入NH4Cl(500ml)，并将THF蒸发。加入水(500ml)，然后加入20％MeOH/DCM(1L)；将不溶物质滤除，用***洗涤，并在真空烘箱中在40℃干燥过夜，得到所需产物，其为黄色固体(15.3g)：LCMS和NMR与产物一致(存在9％氧化物质(NMR))。
将两相转移至分液漏斗并分离。将水层用20％MeOH/DCM(2x500ml)再萃取两次，并将合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到棕色固体，将其用足量***洗涤，得到更多所需产物，其为淡绿色固体(7.7g)：LCMS和NMR与产物一致(存在20％氧化物质(NMR))。
MS(ES+)m/z 180(MH+)。
备选操作：
在氩气中，将N-[2-氨基-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(16.2g，72mmol)溶于四氢呋喃(500ml)，并冷却至0℃(冰浴冷却)。然后将其用叔丁醇钾(1M的THF溶液，80ml，80mmol)处理。1.5h后，将反应用乙酸(80mmol)处理，并蒸发得到深色固体。将其用水(200ml)研磨，过滤和在真空中干燥(约13g，定量)，其可以在没有进一步纯化的情况下直接使用。
(e)6-(甲基氧基)-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酸苯基甲基酯
在室温，向剧烈搅拌的6-(甲基氧基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮(6.35g，35.4mmol)在乙酸乙酯(600ml)/碳酸氢钠(饱和溶液)(200ml)中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(5.31ml，37.2mmol)。45分钟后，反应完成。分离各层，并将有机层在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，得到所需产物，其为米色固体(11g，99％)。
MS(ES+)m/z 314(MH+)。
(f)6-(甲基氧基)-4-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酸苯基甲基酯
在室温，在氩气中，将6-(甲基氧基)-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酸苯基甲基酯(11g，35.1mmol)溶于DMF(300ml)，得到黄色溶液。然后将溶液用冰浴冷却，并用氢化钠(1.685g，42.1mmol)处理。将溶液温热至室温。20分钟后，加入(2S)-3-硝基苯磺酸2-环氧乙烷基甲基酯(9.56g，36.9mmol)。1h后，所有起始原料消耗，因此将反应用碳酸氢钠饱和溶液(350ml)处理，并将水层用DCM(3x400ml)萃取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，得到淡棕色油状物(16.93g)。将产物以粗品在下一步中使用。
MS(ES+)m/z 370(MH+)。
(g)(1S)-1-(羟基甲基)-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-5-甲酸苯基甲基酯
在室温，将6-(甲基氧基)-4-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酸苯基甲基酯(粗品，15.93g，估计32.8mmol)溶于DMF(250ml)，并在130℃加热两晚，并在120℃加热一晚。反应完成，因此将DMF蒸发，并将残余物用水/饱和食盐水(350/50ml)和DCM(500ml)处理。分离各层，并将水层用DCM(500ml)再萃取一次。将合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，得到棕色油状物，将其在高真空干燥过周末。将粗产物通过硅胶色谱纯化，使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度，得到所需产物，其为金色泡沫(3.6g，30.9％)。
MS(ES+)m/z 356(MH+)。
(h)(1S)-1-(羟基甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮
在室温，将(1S)-1-(羟基甲基)-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-5-甲酸苯基甲基酯(1.6g，4.50mmol)溶于乙醇(100ml)，然后用钯/碳(10％糊状物)(1g，0.940mmol)处理。将反应混合物在室温1atm氢气下搅拌3小时。然后将反应经Celite垫过滤，并将杂质用更多乙醇洗涤。然后将产物用DMF(400ml)洗脱，并将DMF蒸发，得到棕色固体(780mg)。然后将固体悬浮于30％MeOH/DCM(150ml)，并与二氧化锰(1.174g，13.51mmol)在室温搅拌5h，然后经Celite垫过滤，将其用20％甲醇/二氯甲烷(100ml)洗涤。将溶剂蒸发，得到所需化合物，其为棕色固体(750mg，76％)。
MS(ES+)m/z 220(MH+)。
(i)甲磺酸[(1S)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基酯
在室温，在氩气中，将(1S)-1-(羟基甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(750mg，3.42mmol)悬浮于无水DCM(100ml)，然后用三乙胺(0.572ml，4.11mmol)处理。然后将混合物使用冰水浴冷却。然后加入甲烷磺酰氯(0.293ml，3.76mmol)，并将反应温热至室温。50分钟后，无起始原料剩余，因此将混合物用饱和NaHCO3(100ml)洗涤。将水层用20％MeOH/DCM(2x100ml)萃取；将合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发得到产物，其为棕色泡沫(1.05g，90％纯度(LCMS0)。
MS(ES+)m/z 297.9(MH+)。
(j)(1-{[(1R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
室温，在氩气中，将甲磺酸[(1S)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基酯(1.05g，3.53mmol)在无水乙腈(50ml)中的溶液用吡啶(0.343ml，4.24mmol)，然后用4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.884g，4.24mmol)处理。将混合物在70℃加热1.5h，然后在90℃加热3h。LCMS显示约25％产物。因此，加入0.5当量吡啶和0.5当量4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯，并将反应在90℃加热过夜，然后在室温搅拌2天。反应完成。将溶剂蒸发，并将残余物在NaHCO3和20％甲醇/二氯甲烷(100ml/100ml)之间分配。分离各层，并将水层用20％甲醇/二氯甲烷(2x100ml)再次萃取。将合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，得到1.7g粗品，将其通过硅胶色谱纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度，得到产物，其为黄色固体(0.57g，40.2％)。
MS(ES+)m/z 402(MH+)。
(k)(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐
在室温，将(1-{[(1R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.57g，1.420mmol)在氯仿(7ml)中的溶液用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(7ml)处理。固体沉淀，并将混合物在室温搅拌。0.5h后，加入一些甲醇溶解大多数固体，然后加入甲苯并除去所有溶剂，得到产物，其为黄色固体(0.53g，100％)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
(l)标题化合物
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(165mg，0.441mmol)在氯仿(10ml)和甲醇(0.4ml)中的悬浮液用三乙胺(0.184ml，1.323mmol)处理，并搅拌0.25h(悬浮液转变为溶液)。然后加入[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例61)(73.7mg，0.441mmol)，并将反应在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(280mg，1.323mmol)，并将反应在室温搅拌。1.5h后，LCMS显示仍有一些亚胺存在于混合物中，因此，加入1当量三乙酰氧基硼氢化钠。1h后，加入饱和NaHCO3(50ml)，然后加入20％甲醇/二氯甲烷(80ml)，并将水层萃取，然后与有机层分离。将水层用20％甲醇/二氯甲烷(2x80ml)再次萃取两次。将合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，得到215mg粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，使用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物的游离碱，其为黄色固体(185mg，93％)。
δH CDCl3，(250MHz)1.20-1.45(m，2H),1.75-2.75(m，8H)，2.94(d，1H)，3.00-3.15(m，1H)，3.81(s，2H)，4.30-4.45(m，1H)，4.50-4.65(m，1H)，4.90-5.10(m，1H)，5.74(s，2H)，6.34(d，1H)，7.19(s，1H)，7.77(d，1H)，7.87(s，1H)，7.99(s，1H)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
通过将游离碱溶于甲醇/二氯甲烷，并用1当量1M HCl的***溶液制备标题化合物。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P2O5的存在下干燥。
实施例13B(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮苯甲酸盐
将(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐(45mg，0.092mmol)通过使用AD-H柱和CH3CN:CH3OH:.1％异丙基胺纯化。收集主峰产物，并将溶剂除去。通过将化合物溶于MeOH并加入一当量苯甲酸制备苯甲酸盐。将溶液搅拌1小时，并将溶剂除去，得到产物。
实施例13C(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮富马酸盐
将(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐(49mg，0.100mmol)溶于MeOH 10mL，并加载至SCX柱2g(用甲醇预先润湿)。将粗品吸附在柱上，然后将柱用甲醇(15mL)洗涤。将产物使用2M NH3的甲醇溶液(15mL)洗脱；将含有产物的级分蒸发，得到游离胺产物(41.5mg，92％收率)。LCMS和NMR与产物一致。将游离胺溶于少量DCM/MeOH，用1当量富马酸(10.6mg)处理，并搅拌10分钟。将溶剂除去，并将固体在干燥器(P2O5)中干燥过夜，得到产物，其为白色固体(51mg，LCMS和NMR与产物一致)。
实施例14(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在氩气中，在室温，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(160mg，0.428mmol)(其制备参见实施例13(k)或15(d))在氯仿(10ml)和甲醇(0.400ml)中的悬浮液用三乙胺(0.179ml，1.283mmol)处理，并在室温搅拌0.25h(形成溶液)。然后加入2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例60)(77mg，0.428mmol)，并将反应在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(272mg，1.283mmol)，并将反应在室温搅拌。1.5h后，仍有一些亚胺存在(LCMS)，因此，加入1当量三乙酰氧基硼氢化钠。1h后，加入饱和NaHCO3(50ml)，然后加入20％甲醇/二氯甲烷(80ml)，并将水溶液萃取，然后与有机层分离。将水层用20％甲醇/二氯甲烷(2x80ml)再次萃取两次。将合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到215mg粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，使用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物的游离碱，其为黄色泡沫(179mg，90％)。
δH CDCl3，(250MHz)1.20-1.50(m，2H)，1.85(t，2H)，1.95-2.40(m，3H)，2.45-2.75(m，3H)，2.94(d，1H)，3.05-3.20(m，3H)，3.69(s，2H)，4.30-4.50(m，3H)，4.50-4.65(m，1H)，4.90-5.10(m，1H)，6.33，(d，1H)，6.99(s，1H)，7.67(d，1H)，7.86(s，1H)，8.01(s，1H)。
MS(ES+)m/z 467(MH+)。
通过将游离碱溶于DCM/MeOH并用1当量1M HCl的***溶液处理制备标题化合物。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P2O5的存在下干燥。
实施例15(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐
(a)(1S)-1-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-5-甲酸苯基甲基酯
在室温，在氩气中，将(1S)-1-(羟基甲基)-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-5-甲酸苯基甲基酯(242mg，0.681mmol)(其制备参见实施例13(g))溶于DCM(10ml)，然后用三乙胺(0.114ml，0.817mmol)处理。然后将混合物使用冰水浴冷却。然后加入甲烷磺酰氯(0.058ml，0.749mmol)，并将反应温热至室温。1h后，将混合物用饱和NaHCO3(10ml)洗涤。将水层用DCM(2x50ml)萃取，并将合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到产物，其为黄色泡沫(232mg，95％纯度(LCMS)，74.7％)。
MS(ES+)m/z 434(MH+)。
(b)(1R)-1-{[4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-5-甲酸苯基甲基酯
在室温，在氩气中，将(1S)-1-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-5-甲酸苯基甲基酯(232mg，0.508mmol)溶于无水乙腈(10ml)，并用吡啶(0.049ml，0.610mmol)处理。然后加入4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(127mg，0.610mmol)，并将反应在70℃加热过夜。然后加入0.049ml吡啶和127mg 4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯至反应中，并将温度升高至80℃保持8h，然后将反应在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物在饱和NaHCO3和DCM(50/50ml)之间分配。分离各层，并将水层用DCM(2x50ml)再次萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到280mg粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度，得到产物，其为黄色胶状物(130mg，47.6％)。
MS(ES+)m/z 538(MH+)。
(c)(1-{[(1R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在室温，将(1R)-1-{[4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-5-甲酸苯基甲基酯(130mg，0.242mmol)溶于乙醇(10ml)，然后用钯/碳(10％糊状物)(100mg，0.094mmol)处理。将反应混合物在室温在1atm氢气中搅拌3小时。然后将反应经Celite垫过滤，并用更多乙醇(50ml)洗涤。将乙醇蒸发，得到黄色胶状物(79mg)，将其溶于DCM(约10ml)，并与二氧化锰(63.1mg，0.725mmol)在室温搅拌过夜。然后再加入1.5当量的更多二氧化锰(32mg)，并将反应在室温搅拌3h。仍有起始原料存在(LCMS)，因此，加入2当量二氧化锰。将反应在室温搅拌2h，然后经Celite垫过滤。将Celite垫用DCM洗涤，并将溶剂蒸发，得到产物，其为棕色固体(76mg，78％)。
MS(ES+)m/z 402(MH+)。
(d)(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐
在室温，将(1-{[(1R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(76mg，0.189mmol)在氯仿(2ml)中的溶液用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2ml)处理。固体沉淀，并将混合物在室温搅拌。0.5h后，反应完成，因此，加入一些甲醇溶解大多数固体，然后加入甲苯，并将所有溶剂除去，得到产物，其为深黄色固体(70.9mg，99％)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
(e)标题化合物
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(70mg，0.187mmol)在氯仿(5ml)和甲醇(0.2ml)中的悬浮液用三乙胺(0.078ml，0.561mmol)处理，并搅拌0.25h。形成溶液；然后加入2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例2(c)或WO03/087098实施例19(d)))(30.9mg，0.187mmol)，并将反应在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(119mg，0.561mmol)，并将反应在室温搅拌。1.5h后，加入1当量更多三乙酰氧基硼氢化钠。1h后，加入饱和NaHCO3(50ml)，然后加入20％MeOH/DCM(50ml)，并将水层萃取，然后与有机层分离。将水层用20％MeOH/DCM(2x50ml)再次萃取两次。将合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到90mg粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，使用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色胶状物(60mg，71％)。
δH CDCl3，(250MHz)1.25-1.50(m，2H)，1.86(t，2H)，2.10-2.75(m，6H)，2.93(d，1H)，3.00-3.15(m，1H)，3.79(s，2H)，4.20-4.45(m，5H)，4.50-4.65(m，1H)，4.90-5.10(m，1H)，6.33(d，1H)，6.82(s，1H)，7.76(d，1H)，7.86(s，1H)，8.11(s，1H)。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
通过将游离碱溶于DCM/MeOH，并用2当量1M HCl的***溶液处理制备标题化合物。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P2O5的存在下干燥。
实施例16A(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
(a)2-{[6-(甲基氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}-1,3-丙二醇
在回流下，在氩气中，将6-甲氧基-2-氯-3-硝基吡啶(36.94g，195.9mmol)和2-氨基丙烷-1.3-二醇(35.65g，391.3mmol，2当量)在乙醇(500ml)中搅拌3小时。将混合物冷却至室温并放置过夜。将溶剂在减压下部分除去(至约150ml)，并将所得亮黄色浆液倒入冰-水(1.5L)中，伴随剧烈搅拌。将混合物搅拌1小时，然后趁冷抽吸过滤。将固体用冰冷的水(200ml)洗涤，并空气干燥，得到标题化合物，其为亮黄色固体(45.03g，94％)。LCMS显示所需产物(93％)和7％起始原料。产物不仅进一步纯化直接使用。
MS(ES+)m/z 244(MH+)
(b)N-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)-3-硝基-2-吡啶胺
在氩气中，将2-{[6-(甲基氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}-1,3-丙二醇(53.93g，228.7mmol)在2,2-二甲氧基丙烷(900ml)中搅拌，并加入对甲苯磺酸单水合物(1.00g)。将混合物在室温搅拌过夜。将其用二氯甲烷(1L)稀释，并将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和固体碳酸氢钠(20g)处理，伴随剧烈搅拌(泡腾)。将混合物剧烈搅拌20分钟，然后将剩余的水通过加入无水硫酸钠吸附。将混合物抽吸过滤，并将固体用DCM(500ml)洗涤。将合并的滤液和清洗液在减压下蒸除，得到黄色固体，将其与石油醚(40-60°)搅拌过周末。将固体通过抽吸过滤分离，用石油醚(40-60°)洗涤，并空气干燥，得到标题化合物，其为亮黄色固体(57.83g，92％)。
MS(ES+)m/z 284(MH+)。
(c)N2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)-2,3-吡啶二胺
将N-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(35.00g，123.6mmol)分为两等分，各溶于1,4-二噁烷(500ml)中，并在室温，在10％Pd/碳(糊状物，含1:1w:w水，4.00g)上在1atm氢气压力下氢化过夜。将混合物经Celite抽吸过滤，使用氩气氛围并小心操作以最小化产物接触空气。将溶液在减压下蒸除，得到标题化合物，其为深紫色油状物。将其直接用于下一步。
MS(ES+)m/z 254(MH+)。
(d)N-[2-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯
在氩气中，将在实施例16A(c)中制备的粗品N2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)-2,3-吡啶二胺(假定123.6mmol)溶于无水DMF(500ml)，并加入无水碳酸钾(37.56g，2.2当量)，然后加入溴乙酸乙酯(12.31ml，0.9当量)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下除去，并将所得红棕色浆液在DCM(1.2L)和水(300ml)之间分配。分离有机相，并用水(300ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤和在减压下蒸除，得到深红色油状物，将其溶于最少量DCM，并通过硅胶柱色谱纯化(用5％-60％乙酸乙酯的石油醚(40-60°)溶液洗脱)。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物，其为深橙色油状物(35.42g，84％)。
MS(ES+)m/z 340(MH+)
(e)4-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮
将N-[2-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(35.42g，104.4mmol)溶于无水THF(500ml)，并在氩气中将该溶液经2小时滴加至冷却的(0℃)氢化钠(4.173g，60％w:w油中分散液，1.00当量)在无水THF(500ml)中的悬浮液中。加入期间，悬浮液的颜色由橙色变为绿色。将混合物在0℃搅拌另外15分钟，然后温热至室温，并在室温搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，并伴随剧烈搅拌小心加入饱和氯化铵(15ml)(观察到泡腾现象)。泡腾停止后，将混合物温热至室温，并搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(500ml)稀释，并抽吸过滤。将固体用乙酸乙酯(300ml)洗涤，并将合并的滤液和清洗液在减压下蒸除，得到深棕色固体。将其与石油醚(40-60°)(500ml)和乙酸乙酯(20ml)搅拌2h，并抽吸过滤，得到浅棕色固体，将其与石油醚(40-60°)(100ml)洗涤，并空气干燥，得到标题化合物，其为无定形黄褐色固体(25.37g，82.8％)。
MS(ES+)m/z 316(MNa+)。
(f)4-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
在室温，将4-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮(25.37g)和活化的二氧化锰(120g，约15当量)在DCM(500ml)中搅拌2小时，然后搅拌过夜。将混合物抽吸过滤，并将固体用DCM(2x100ml)洗涤。将合并的滤液和清洗液在减压下蒸除，得到棕色泡沫；将其通过硅胶柱色谱纯化(用0％-100％乙酸乙酯的石油醚(40-60°)溶液洗脱)。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物，其为淡黄褐色固体(17.40g，69％)。
MS(ES+)m/z 314(MNa+)。
(g)4-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-6-(甲基氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
将4-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(17.40g，59.7mmol)溶于四氢呋喃(THF)(220ml)，得到深黄色溶液。加入1M HCl水溶液(200ml)(在溶液中出现暂时的蓝色和绿色)，并将现在的淡黄色溶液在室温搅拌1小时。在旋转蒸发仪上，使用冷水浴，将混合物浓缩至大约300ml(一些固体在该过程中沉淀)，然后伴随剧烈搅拌分批加入固体碳酸氢钠(小心：泡腾)，直至混合物大约为pH 8。将所得黄色固体通过抽吸过滤收集，用水(2x20ml)洗涤，并空气干燥，得到标题化合物，其为无定形黄色固体(13.805g，91％)。
MS(ES+)m/z 252(MH+)。
(h)甲磺酸(3,8-二氧代-1,2,5a,8b-四氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-2-基)甲基酯
在1L圆底烧瓶中放入4-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-6-(甲基氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(11.330g，45.1mmol)。加入无水氯仿(280ml)，然后加入三乙胺(31.4ml，225mmol)和甲烷磺酸酐(31.4g，180mmol)，得到深黄色-棕色溶液。加入甲烷磺酸酐期间，发生放热，其足以导致溶剂沸腾。将混合物在氩气中，在回流下剧烈搅拌4.5小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释至大约600ml，并用水(200ml)洗涤。分离有机相，并将水相用DCM(2x200ml)萃取。将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下蒸除，得到粗品甲磺酸酯，其为深棕色油状物。将其在40-60°石油醚(200ml)和DCM(50ml)中放置过夜。将所得固体通过抽吸过滤分离，用4:1石油醚:DCM(2x50ml)洗涤和空气干燥，得到标题化合物，其为棕色无定形固体(6.950g，52％)。
MS(ES+)m/z 332(MNa+)，298(MH+)。
(i){1-[(3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-2-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将粗品甲磺酸(3,8-二氧代-1,2,5a,8b-四氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-2-基)甲基酯(6.950g，23.38mmol)溶于无水乙腈(200ml)中，并将混合物用吡啶(7.55ml，94.0mmol)、然后用4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(10.30g，51.4mmol)处理。将混合物在氩气中在回流下搅拌3h，然后在50℃搅拌过周末。然后将混合物在90℃搅拌2小时，然后将挥发物在减压下除去，并将残余物在DCM(600ml)和水(100ml)之间分配。分离有机相，并将水相用DCM(2x200ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(2x100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下蒸除，得到深黄褐色固体；将其溶于最少量5％MeOH的DCM溶液，并用硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物，其为无定形淡黄褐色固体(5.444g，56.8％)。
MS(ES+)m/z 424(MNa+)，402(MH+)。
(j)2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(外消旋体和对映异构体1和2的合成)
方法A(外消旋体的合成)：
将{1-[(3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-2-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.630g，4.06mmol)悬浮于DCM(30ml)，并加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(15ml)，得到亮黄色悬浮液(冒出气泡)。将亮黄色混合物在室温静置1小时。LCMS显示无起始原料剩余。将溶剂在减压下除去，并将残余物在减压下干燥过夜，得到标题化合物的二盐酸盐，其为无定形黄褐色固体(1.760g(>二盐酸盐的理论产率，因为存在残留溶剂)。
将一部分粗品二盐酸盐(0.513g)溶于甲醇(4ml)和水(1ml)，并加载于SCX柱(10g)(用2柱体积的甲醇预先调节)。然后将柱在重力下使用(i)甲醇(2x50ml)，(ii)0.5M氨的甲醇溶液(3x50ml级分)洗脱。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到粗品标题化合物，其为黄褐色无定形固体(410mg)，其含有甲醇不溶的且LCMS不显示的杂质(可能是氯化铵)。将产物溶于甲醇(30ml)，并将悬浮液过滤。将固体用甲醇(20ml)洗涤，并将合并的滤液和清洗液在减压下蒸除，得到标题化合物(360mg，87％)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
方法B
将{1-[(3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-2-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(9.735g，24.25mmol)悬浮于DCM(90ml)，并加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(45ml)，得到亮黄色悬浮液(并且冒出气泡)。将亮黄色混合物在室温搅拌1小时。将溶剂在减压下除去，得到粗品二盐酸盐，其为亮黄色无定形固体(10.420g，含有残留溶剂)。
分三批，将外消旋的二盐酸盐(10.4g)通过手性HPLC使用Chiralpak AD(20微米)制备柱(用50:50:0.1乙腈:甲醇:异丙基胺作为流动相)拆分为两种对映异构体。α值为3.1，且三次运行均观察到基线分离度。没有重叠级分，并且两种对映异构体(作为游离碱)各以>99.8ee分离。
(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(洗脱的第一组分)：(3.30g，浅褐色固体，手性HPLC：100％ee)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
旋光度：αD＝-120°(C＝1.00，甲醇，21.8℃)。
(2S)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(洗脱的第二组分)：(3.30g，浅褐色固体，手性HPLC：99.8％ee)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
旋光度：αD＝+122°(C＝1.00，甲醇，21.8℃)。
(k)标题化合物
在室温，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(100mg，0.332mmol)与[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例61)(45mg，0.811当量)在氯仿:甲醇(9:1，v:v，5ml)中搅拌2小时；然后在室温，伴随剧烈搅拌，将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(211mg，3.0当量)处理30分钟。将混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)淬灭。加入DCM(10ml)，并继续剧烈搅拌10分钟，然后分离各相(疏水砂芯漏斗)。将有机相在减压下蒸除，并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。将合适的级分合并，并在减压下蒸除和在真空管线下干燥过周末，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色泡沫(70mg，44.3％)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
1H NMR(CDCl3)8.00(1H，s)；7.82(1H，s)；7.77(1H，d，J＝9.7Hz)；7.18(1H，s)；6.39(1H，d，J＝9.7Hz)；5.73(2H，s)；5.03(1H，m)；4.55(1H，dd，J＝12.5Hz，4.6Hz)；4.38(1H，dd，J＝12.5Hz，9.2Hz)；3.80(2H，s)；3.13(1H，dd，J＝12.9Hz，3.5Hz)；2.93(1H，m)；2.70(1H，dd，J＝12.9Hz，9.0Hz)；2.67(1H，m)；2.50(1H，m)；2.33(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；2.25(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；1.85(3H，m)；1.36(2H，m)。
用一当量1M HCl的***溶液处理上述游离碱(70mg)在DCM(1ml)中的溶液，在减压下除去溶剂后，得到标题化合物，其为淡黄褐色无定形固体(75mg)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
实施例17A(2S)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，将(2S)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j)(100mg，0.332mmol)与[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例61)(45mg，0.811当量)在氯仿:甲醇(9:1，v:v，5ml)中搅拌2小时；然后伴随剧烈搅拌，在室温，将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(211mg，3.0当量)处理30分钟。将混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)淬灭。加入DCM(10ml)，并继续剧烈搅拌10分钟，然后分离各相(疏水砂芯漏斗)。将有机相在减压下蒸除，并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液。将合适的级分合并，并在减压下蒸除和在真空管线下干燥过周末，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色泡沫(91mg，61％)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
1H NMR(CDCl3)(等同于(2R)对映异构体，实施例16A)8.00(1H，s)；7.82(1H，s)；7.77(1H，d，J＝9.7Hz)；7.18(1H，s)；6.39(1H，d，J＝9.7Hz)；5.73(2H，s)；5.03(1H，m)；4.55(1H，dd，J＝12.5Hz，4.6Hz)；4.38(1H，dd，J＝12.5Hz，9.2Hz)；3.80(2H，s)；3.13(1H，dd，J＝12.9Hz，3.5Hz)；2.93(1H，m)；2.70(1H，dd，J＝12.9Hz，9.0Hz)；2.67(1H，m)；2.50(1H，m)；2.33(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；2.25(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；1.85(3H，m)；1.36(2H，m)。
用一当量1M HCl的***溶液处理上述游离碱在DCM(1ml)中的溶液，在减压下除去溶剂后，得到标题化合物，其为无定形黄色固体(95mg)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
实施例18 2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，将外消旋2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(400mg，1.327mmol)与[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例61)(200mg，0.9当量)在氯仿:甲醇(9:1，v:v，15ml)中搅拌30分钟；然后伴随剧烈搅拌，在室温，将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(844mg，3.0当量)处理30分钟。将反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)淬灭，并将混合物在室温搅拌5分钟。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸除。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液洗脱，将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到(外消旋)标题化合物的游离碱，其为淡黄色泡沫(290mg，46.8％)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
1H NMR(CDCl3)(与纯手性样品(实施例16A和17A)相同，除了NH的位置)8.00(1H，s)；7.82(1H，s)；7.77(1H，d，J＝9.7Hz)；7.18(1H，s)；6.39(1H，d，J＝9.7Hz)；5.73(2H，s)；5.03(1H，m)；4.55(1H，dd，J＝12.5Hz，4.6Hz)；4.38(1H，dd，J＝12.5Hz，9.2Hz)；3.80(2H，s)；3.13(1H，dd，J＝12.9Hz，3.5Hz)；2.93(1H，m)；2.70(1H，dd，J＝12.9Hz，9.0Hz)；2.67(1H，m)；2.50(1H，m)；2.33(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；2.25(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；1.85(2H，m)；(NH在1.70的HOD峰下)；1.36(2H，m)。
将游离碱(290mg)溶于DCM(5ml)，并用一当量1M HCl的***溶液处理。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，其为淡黄色无定形固体(281mg)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)
实施例16B(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮苯甲酸盐，和
实施例17B(2S)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮苯甲酸盐
通过制备型手性HPLC(使用21x 250mm Chiralpak IA，(5微米)制备柱)，使用1:1乙腈(含有0.1％异丙基胺)和乙腈(含有0.1％TFA)作为流动相，将外消旋2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐(200mg)拆分为两个对映异构体。
(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(洗脱的第一组分)：(81mg)
旋光度：在23.9℃的{α}D＝-85.58°(C＝.798，在MeOH中)
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
将游离碱溶于甲醇，并用苯甲酸(1当量)处理。在减压下蒸发溶剂，得到产物(实施例16B)，其为苯甲酸盐。
(2S)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(洗脱的第二组分)：(76mg)
旋光度：在23.9℃的{α}D＝+84.9°(C＝.798，在MeOH中)
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
将游离碱溶于甲醇，并用苯甲酸(1当量)处理。在减压下蒸发溶剂，得到产物(实施例17B)，其为苯甲酸盐。
实施例19A(2R)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(600mg,1.991mmol)、2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例60)(325mg，0.900当量)和20μL乙酸在氯仿:甲醇(9:1，v:v，30ml)中搅拌2小时；然后伴随剧烈搅拌，在室温，将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(1.266g，3.0当量)处理30分钟。将混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)淬灭。加入DCM(60ml)，并继续剧烈搅拌10分钟，然后分离各相(疏水砂芯漏斗)。将有机相在减压下蒸除，并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。
将合适的级分合并，并在减压下蒸除和在真空干燥过夜，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色无定形固体(658mg)。
MS(ES+)m/z 467(MH+)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.25-1.40(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.20-2.30(1H，m),2.30-2.40(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.10-3.20(3H，m)，3.75(2H，s)，4.35-4.45(3H，m)，4.50-4.60(1H，dd)，5.00-5.10(1H，m)，6.40(1H，d)，7.00(1H，s)，7.75(1H，d)，7.85(1H，s)，8.05(1H，s)。
将游离碱(650mg，1.393mmol)悬浮于无水DCM(10ml)，加入1M氯化氢的***溶液(1393μL，1.000当量)。将体系保持密封、振摇1分钟，然后将溶剂在减压下除去，并将残余物在真空干燥，得到标题化合物，其为无定形黄色固体(682mg)。
实施例20 2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
实施例19B(2R)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮三氟乙酸盐，和
实施例21(2S)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯-3，8-二酮
在室温，将外消旋2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(360mg，1.195mmol)与2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例60)(195mg，0.9当量)在氯仿:甲醇(9:1，v:v，15ml)中搅拌30分钟；然后伴随剧烈搅拌，在室温，将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(760mg，3.0当量)处理30分钟。将反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)淬灭，并将混合物在室温搅拌5分钟。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸除。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液洗脱，将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色泡沫(235mg，42％)。
NMR和LC-MS与实施例19A的产物相同。
将游离碱(225mg)溶于DCM(5ml)，并用一当量1M HCl的***溶液处理。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(实施例20)，其为淡黄色无定形固体(224mg)。
MS(ES+)m/z 467(MH+)。
通过制备型手性HPLC(使用21x 250mm Chiralpak IA，(5微米)制备柱)，使用2:2:1甲醇:乙腈:叔丁醇(含有0.1％异丙基胺)作为流动相，将标题外消旋盐酸盐(实施例20，80mg)拆分为两种对映异构体。
(2R)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(洗脱的第一组分)：(31mg)MS(ES+)m/z 467(MH+)。
2R原料具有98.7％纯度；通过反相HPLC(Kromasil 5微米，C-18柱(21mm x250mm)，用9:1水(+0.1％TFA)和乙腈(+0.1％TFA)洗脱(3次))进一步纯化，得到二-三氟乙酸盐(实施例19B)。
(2S)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(洗脱的第二组分)：(32mg)(实施例21)。该化合物的立体化学通过小分子x-射线晶体学确定。MS(ES+)m/z 467(MH+)。
实施例22 2-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，将外消旋2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(50mg，0.166mmol)在9:1v:v氯仿:甲醇(2ml)中与2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144实施例2(c)或WO03/087098实施例19(d))(28mg，1.0当量)搅拌30分钟，然后将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，3.0当量)处理，伴随剧烈搅拌。搅拌另外25分钟后，将反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)淬灭，用二氯甲烷稀释，并在室温剧烈搅拌20分钟。分离有机相(疏水砂芯漏斗)和在减压下蒸除，得到橙色胶状物；将其通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物的游离碱，其为乳状无定形固体(30mg，40％)。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
1H NMR(CD3OD)δ7.98(1H，s)；7.88(1H，d，J＝9.7Hz)；7.77(1H，s)；6.94(1H，s)；6.37(1H，d，J＝9.7Hz)；5.12(1H，m)；4.43(2H，m)；4.35(2H，m)；4.29(2H，m)；3.73(2H，s)；3.07(1H，m)；3.03(1H，m)；2.83(1H，dd，J＝13.2Hz，8.3Hz)；2.70(1H，m)；2.44(1H，m)；2.26(1H，dt，J＝11.6Hz，2.4Hz)；2.18(1H，dt，J＝11.6Hz，2.4Hz)；1.85(2H，m)；1.33(2H，m)。
将游离碱溶于DCM(1ml)，并用1M氯化氢的***溶液(67μL，1.0当量)处理；将容器密封并在室温保持5分钟，然后将溶剂在减压下除去，得到标题化合物(20mg；由于蒸发溶剂时飞溅，损失了一些产物)。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
实施例23(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-4-甲基-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
(a)4-甲基-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
将1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-甲基-4-哌啶甲酸(12.092g，49.7mmol)在甲苯(300ml)中的溶液用三乙胺(13.85ml，99mmol)处理，然后用叠氮磷酸二苯酯(21.42ml，99mmol)处理，加热至90℃保持2h(观察到冒泡)，然后用苄醇(10.34ml，99mmol)处理。然后将反应在90℃加热另外18h，然后冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)处理，将有机萃取物分离，并将水相用***(200ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，色谱纯化(0-50％乙酸乙酯:40-60石油醚，Rf＝0.4，在4:1乙酸乙酯:40-60石油醚中)，得到产物，其为透明油状物(15.473g，89％)。
(b)(4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸苯基甲基酯
在氩气中，在室温，将4-甲基-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(15.473g，44.4mmol)在DCM(50ml)中的溶液用三氟乙酸(50ml，649mmol)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应混合物蒸发，溶于水(200ml)，用***(3x 200ml)洗涤。然后将水相用固体碳酸钾碱化，用20％甲醇/DCM(3x 200ml)萃取，然后将这些有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到产物，其为黄色油状物(6.327g，57％)。
MS(ES+)m/z 249(MH+)。
(c)(1-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸苯基甲基酯
在0℃，在氩气中，将(1S)-1-(羟基甲基)-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(其制备参见实施例5A(g))(1.494g，6.78mmol)在DCM(50ml)中的溶液用三乙胺(1.7ml，12.20mmol)处理，然后用甲烷磺酰氯(0.800ml，10.27mmol)处理，然后温热至室温，并在室温搅拌1h。然后将反应混合物用饱和碳酸氢盐水溶液(200ml)处理，并将混合物用DCM(3x 200ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗品甲磺酸酯(2.082g，6.987mmol，103％粗产率)。将甲磺酸酯溶于无水乙腈(30ml)，然后用吡啶(1.097ml，13.57mmol)处理，并将(4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸苯基甲基酯(3.164g，12.74mmol)在无水乙腈(20ml)中的溶液加热回流(加热块95℃)6h。然后将反应混合物蒸发，用饱和NaHCO3水溶液(200ml)处理，并将混合物用DCM(3x 200ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物，其为橙色固体，然后将其色谱纯化(0-10％甲醇/DCM，Rf＝0.5，在10％甲醇/DCM中)，得到产物，其为黄色固体(1.848g，61％)。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
(d)(1R)-1-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
在室温，在氩气中，将(1-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸苯基甲基酯(1.848g，4.10mmol)在乙醇中的溶液用钯/碳(10％糊状物)(0.462g，4.34mmol)(20％w/w)处理，并在1个大气压氢气下搅拌2h，将反应混合物经薄Kielselguhr垫过滤，用乙醇(100ml)洗脱。将滤液用钯/碳(10％糊状物)(0.462g，4.34mmol)处理，并在1atm氢气下搅拌18h。将反应混合物经薄Kielselguhr垫过滤，用乙醇(500ml)洗脱，然后将滤液蒸发，得到产物，其为黄色固体(1.294g，100％)。
MS(ES+)m/z 317(MH+)。
(e)(1R)-1-[(4-异氰酸酯基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
在氩气中，在室温，将(1R)-1-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(1.294g，4.09mmol)在DCM(30ml)中的溶液用三乙胺(0.684ml，4.91mmol)处理，然后用碳酸二叔丁酯(1.045ml，4.50mmol)处理，最后用4-二甲基氨基吡啶(0.050g，0.409mmol)处理，并在室温搅拌1h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(100ml)处理，并用DCM(3x 200ml)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，其为黄色固体，然后将其色谱纯化(0-10％甲醇/DCM，Rf＝0.5，在10％甲醇/DCM中)，得到产物，其为白色固体(561mg，40％)。
MS(ES+)m/z 343(MH+)。
(f)(1R)-1-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
在室温，将(1R)-1-[(4-异氰酸酯基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(561mg，1.638mmol)在THF(10ml)和水(10.00ml)中的溶液用氢氧化钠(5ml，10.00mmol)处理，并在室温搅拌1h。然后将反应用浓HCl(5ml，12M)处理，并在室温搅拌18h，然后蒸发。将所得的固体用甲醇(20ml)处理，然后将溶剂从固体中倾倒，蒸发，得到产物，其为不纯的绿色固体(687mg，108％)。
MS(ES+)m/z 317(MH+)。
(g)N-(1-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(687mg，1.765mmol)在DCM(20ml)和三乙胺(1.476ml，10.59mmol)中的溶液用三氟乙酸酐(0.299ml，2.118mmol)处理，并在室温搅拌1h。将反应用饱和碳酸氢钠(50ml)处理，并用DCM(3x 100ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物，其为橙色固体，然后将其色谱纯化(0-10％甲醇/DCM，Rf＝0.4，在10％甲醇/DCM中)，得到产物，其为不纯的黄色固体(375mg，52％)。
MS(ES+)m/z 413(MH+)。
(h)N-(1-{[(1R)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在室温，将N-(1-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙酰胺(375mg，0.909mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液用DDQ(248mg，1.091mmol)处理，然后在80℃加热1h。然后将反应冷却至室温。将反应混合物用饱和K2CO3水溶液(5％，100ml)处理，然后用DCM(100ml)处理，并将混合物经Kieselguhr过滤。将有机级分分离，并将水层用DCM(2x 100ml)萃取。然后将合并的有机溶剂干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，其为黄色油状物。硅胶色谱纯化(0-10％甲醇:DCM，Rf＝0.4，在10％MeOH/DCM中)得到产物，其为透明油状物(171mg，46％)。
MS(ES+)m/z 411(MH+)。
(i)(1R)-1-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
将N-(1-{[(1R)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙酰胺(171mg，0.417mmol)用7％碳酸钾溶液(450mg在2ml水/5ml甲醇中)处理，并在室温搅拌2h，然后在70℃搅拌18h，然后蒸发和溶于5％MeOH/DCM(100ml)，过滤和通过SCX纯化(5g，用MeOH，然后用0.5M NH3/MeOH，然后用2MNH3/MeOH洗脱)。然后将含有产物的级分蒸发，得到产物，其为粉色固体(60mg，46％)。
MS(ES+)m/z 315(MH+)。
(j)标题化合物
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(34mg，0.108mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.1ml)中的悬浮液用2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(19.60mg，0.108mmol)(其合成参见WO2004058144，实施例60)处理，并搅拌2h。然后将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(68.8mg，0.324mmol)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(20ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM，Rf＝0.4，在15％甲醇/DCM中)，得到标题化合物的游离碱，其为淡棕色固体(32mg，0.067mmol，62％)。
MS(ES+)m/z 517(MH+)。
δH(CDCl3，250MHz)1.14(3H，s)，1.42-1.70(4H，m)，2.30-2.45(1H，m)，
2.50-2.82(4H，m)，3.05-3.22(3H，m)，3.68(2H，s)，4.28-4.48(3H，m)4.51-4.63(1H，m)，4.96-5.11(1H，m)，6.20-6.35(2H，m)，7.04(1H，s)，7.46-7.51(2H，m)，8.00(1H，s)。
将游离碱在DCM/MeOH 2:1(10ml)中用1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题单-盐酸盐，其为白色固体(34mg)。
实施例24(1R)-1-({4-甲基-4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(26mg，0.083mmol)(其制备参见实施例23(i))在氯仿(2ml)和甲醇(0.1ml)中的悬浮液用[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(13.83mg，0.083mmol)(其合成参见WO2004058144实施例61)处理，并在室温搅拌2h。然后将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(52.6mg，0.248mmol)处理，并在室温搅拌0.5h。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 50ml)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM，Rf＝0.3，在15％甲醇/DCM中)，得到标题化合物的游离碱，其为黄色固体(29mg，75％,)。
MS(ES+)m/z 466(MH+)。
δH(CDCl3，250MHz)1.14(3H，s)，1.40-1.71(4H，m)，2.30-2.46(1H，m)，2.51-2.82(4H，m)，3.08-3.22(1H，m)，3.73(2H，s)，4.28-4.42(1H，m)4.51-4.65(1H，m)，4.92-5.09(1H，m)，5.72(2H，s)，6.20-6.34(2H，m)，7.25(1H，s)，7.50-7.51(2H，m)，7.98(1H，s)。
将游离碱在DCM/MeOH 2:1(5ml)中用1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题单-盐酸盐。
实施例25(2R)-2-({4-[(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(50mg，0.166mmol)(其制备参见实施例16(j))和2,1,3-苯并噻二唑-5-甲醛(25mg，0.918当量)在9:1v:v氯仿:甲醇(1ml)中搅拌2.5小时。然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，3.000当量)，并将混合物在室温剧烈搅拌30min。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，和二氯甲烷(10ml)，并将混合物在室温剧烈搅拌10min，分离各相(疏水砂芯漏斗)。将有机相在减压下蒸除，并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物的游离碱，其为黄色固体(41mg)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95(1H，d，J＝9.0Hz)；7.90(1H，s)；7.83(1H，s)；7.77(1H，d，J＝9.7Hz)；7.61(1H，dd，J＝9.2Hz，1.8Hz)；6.39(1H，d，J＝9.7Hz)；5.03(1H，m)；4.56(1H，dd，J＝12.5Hz，4.6Hz)；4.39(1H，dd，J＝12.5Hz，9.2Hz)；3.98(2H，s)；3.14(1H，dd，J＝13.2Hz，3.5Hz)；2.94(1H，broad m)；2.69(2H，m)；2.56(1H，m)；2.34(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；2.25(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；1.89(2H，m)；(NH在1.48的HOD峰下)；1.37(2H，m)。
将游离碱(35mg，0.078mmol)溶于DCM(1ml)，并加入1.0M氯化氢的***溶液(78μL，1.0当量)。将体系密封，并在室温振摇1分钟，然后将溶剂在减压下除去，得到标题化合物，其为黄色固体(38mg)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
实施例26(2R)-2-[(4-{[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(50mg，0.166mmol)(其制备参见实施例16(j))和7-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-甲醛(28mg，0.926当量)(其合成参见WO2002056882，实施例23(a))在9:1v:v氯仿:甲醇(1ml)中搅拌2.5小时。然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，3.000当量)，并将混合物在室温剧烈搅拌30min。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，和二氯甲烷(10ml)，并将混合物在室温剧烈搅拌10min，并分离各相(疏水砂芯漏斗)。将有机相在减压下蒸除，并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物的游离碱，其为白色固体(48mg)。
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.82(1H，s)；7.76(1H，d，J＝9.7Hz)；6.79(1H，d，J＝7.2Hz)；6.57(1H，d，J＝10.5Hz)；6.38(1H，d，J＝9.7Hz)；5.03(1H，m)；4.54(1H，dd，J＝12.5Hz，4.4Hz)；4.38(1H，dd，J＝12.5Hz，9.4Hz)；4.23(4H，m)；3.71(2H，s)；3.12(1H，dd，J＝12.9Hz，3.3Hz)；2.92(1H，m)；2.68(2H，m)；2.68(2H，m)；2.47(1H，m)；2.33(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；2.24(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；1.83(2H，m)；(NH在1.50的HOD峰下)；1.33(2H，m)。
将游离碱(48mg，0.103mmol)溶于DCM(1ml)，并加入1.0M氯化氢的***溶液(103μL，1.0当量)。将体系密封，并在室温振摇1分钟，然后将溶剂在减压下除去，得到标题化合物，其为黄色固体(55mg)。
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
实施例27(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-[1,4]氧硫杂环庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(50mg，0.166mmol)(其制备参见实施例16(j))和3,4-二氢-2H-[1,4]氧硫杂环庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-甲醛(29mg，0.895当量)(可以类似于合成2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(WO2004058144，实施例60)但替换二溴乙烷为二溴丙烷来制备)在9:1v:v氯仿:甲醇(1ml)中搅拌2.5小时。然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，3.000当量)，并将混合物在室温剧烈搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，和二氯甲烷(10ml)，并将混合物在室温剧烈搅拌10min，分离各相(疏水砂芯漏斗)。将有机相在减压下蒸除，并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色固体(65mg)。
MS(ES+)m/z 481(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.12(1H，s)；7.82(1H，s)；7.76(1H，d，J＝9.7Hz)；7.17(1H，s)；6.38(1H，d，J＝9.7Hz)；5.03(1H，m)；4.55(1H，dd，J＝12.5Hz，4.5Hz)；4.37(3H，m)；3.79(2H，s)；3.13(3H，m)；2.94(1H，m)；2.69(2H，m)；2.52(1H，m)；2.30(4H，m)；1.86(3H，m)；1.37(2H，m)。
将游离碱(60mg，0.125mmol)悬浮于无水DCM(1ml)，并加入1M氯化氢的***溶液(125μL，1.000当量)。将体系保持密封并振摇1分钟，然后将溶剂在减压下除去，并将残余物在真空管线上干燥，得到标题化合物，其为无定形黄色固体(64mg)。
MS(ES+)m/z 481(MH+)。
实施例28(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
(a)[1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-甲醛
标题化合物如下制备：(i)用三苯基磷，偶氮二甲酸二异丙基酯和苄醇处理[5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-4-氧代-1,4-二氢-2-吡啶基]甲酸乙酯(其合成参见WO2004058144，实施例60(c))，得到乙酸{5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯；(ii)用三氟乙酸和三乙基硅烷处理乙酸{5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯，得到乙酸{5-羟基-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯三氟乙酸盐；(iii)用1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲烷磺酰胺和三乙胺处理乙酸{5-羟基-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯三氟乙酸盐，得到乙酸(4-[(苯基甲基)氧基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-吡啶基)甲基酯；(iv)用(R)-(+)-2,2双(二苯基膦基)-1,1-联萘、乙酸钯和2-甲基-2-丙烷硫醇钠处理乙酸(4-[(苯基甲基)氧基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-吡啶基)甲基酯，得到乙酸{5-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯；(v)用钯/碳在1个大气压氢气下处理乙酸{5-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯，得到乙酸{5-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-氧代-1,4-二氢-2-吡啶基}甲基酯；(vi)用浓盐酸处理乙酸{5-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-氧代-1,4-二氢-2-吡啶基}甲基酯，得到2-(羟基甲基)-5-巯基-4(1H)-吡啶酮；(vii)用碳酸钾和二溴甲烷处理2-(羟基甲基)-5-巯基-4(1H)-吡啶，得到[1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲醇，和(viii)用二氧化锰处理[1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲醇，得到标题化合物。
(b)标题化合物
将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(50mg，0.166mmol)(其制备参见实施例16(j))和[1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-甲醛(25mg，0.901当量)在9:1v:v氯仿:甲醇(1ml)中搅拌2.5小时。然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，3.000当量)，并将混合物在室温剧烈搅拌30min。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ML)，和二氯甲烷(10ml)，并将混合物在室温剧烈搅拌10min，分离各相(疏水砂芯漏斗)。将有机相在减压下蒸除，并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。将合适的级分合并，并在减压下蒸除，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色无定形固体(48mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)；7.82(1H，s)；7.76(1H，d，J＝9.7Hz)；6.80(1H，s)；6.38(1H，d，J＝9.7Hz)；5.77(2H，s)；5.03(1H，m)；4.55(1H，dd，J＝12.5Hz，4.6Hz)；4.38(1H，dd，J＝12.5Hz，9.4Hz)；3.81(2H，s)；3.13(1H，dd，J＝13.0Hz，3.5Hz)；2.93(1H，m)；2.68(2H，m)；2.49(1H，m)；2.33(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；2.24(1H，dt，J＝11.4Hz，2.6Hz)；1.84(3H，m)；(NH在1.66的HOD峰下)；1.34(2H，m)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
将标题化合物的游离碱(48mg，0.106mmol)悬浮于无水DCM(1ml)，并加入1M氯化氢的***溶液(106μL，1.000当量)。将体系保持密封并振摇1分钟，然后将溶剂在减压下除去，并将残余物在真空管线上干燥，得到标题化合物，其为无定形黄色固体(48mg)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
实施例29(2R)-2-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(50mg，0.166mmol)(其制备参见实施例16(j))和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(29mg，0.90当量)(其合成参见WO2003087098，实施例301(d))在9:1氯仿:甲醇(1ml)中搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，3.00当量)。将混合物在室温搅拌另外30分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，并将有机相用DCM(10ml)稀释。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后将有机相分离(疏水砂芯漏斗)和在减压下蒸除。将残余物溶于DCM(约3ml)+1滴MeOH，并通过硅胶柱色谱纯化(用0-12％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。将合适的级分合并，和蒸发，得到标题化合物的游离碱，其为黄色无定形固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，宽单峰)；7.83(1H，s)；7.77(1H，d，J＝9.7Hz)；7.57(1H，d，J＝7.8Hz)；6.97(1H，d，J＝7.8Hz)；6.38(1H，d，J＝9.7Hz)；5.04(1H，m)；4.55(1H，dd，J＝12.5Hz，4.5Hz)；4.38(1H，dd，J＝12.5Hz，9.3Hz)；3.82(2H，s)；3.47(2H，s)：3.14(1H，dd，J＝13.0Hz，3.5Hz)；2.94(1H，m)；2.69(2H，m)；2.51(1H，m)；2.33(1H，dt，J＝11.4Hz，2.4Hz)；2.25(1H，dt，J＝11.4Hz，2.4Hz)；(NH在2.06的HOD峰下)；1.85(2H，m)；1.37(2H，m)。
MS(ES+)m/z 480(MH+)。
将标题化合物的游离碱(43mg，0.090mmol)溶于DCM(2ml)，并加入1M氯化氢的***溶液。将体系保持密封并振摇1分钟，然后将溶剂在减压下除去，并将残余物在真空管线上干燥，得到标题化合物，其为无定形黄色固体(38mg)。
MS(ES+)m/z 480(MH+)。
将溶剂除去，并将固体在干燥器(P2O5)中干燥过夜，得到产物，其为白色固体(51mg，LCMS和NMR与产物一致)。
实施例30(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(60mg，0.161mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙胺(0.067ml，0.482mmol)处理，并在室温搅拌15h。然后将溶液用2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(市售可得)(23.75mg，0.145mmol)处理，并搅拌另外30min。然后将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)处理，并在室温搅拌30min，30min后，LC-MS显示一些起始原料存在，加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(19mg)，将反应搅拌15min。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物，其为游离碱(48mg，67％)，其为黄色胶状物。
1H NMRδH CDCl3，(250MHz)1.28-1.51(m，2H)，1.75-1.99(m，2H)，2.13-2.38(m，2H)，2.41-2.80(m，3H)，2.90-3.15(m，2H)，3.75(s，2H)，4.22(s，4H)，4.31-4.42(m，1H)，4.51-4.62(m，1H)，4.90-5.08(m，1H)，6.20-6.32(m，2H)，6.81(m，2H)，6.84(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)。
MS(ES+)m/z 449(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM，用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，其为单-HCl盐(44mg，53％)。LCMS与产物一致。
实施例31(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
在室温，在氩气中，将(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(50mg，0.134mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙胺(0.056ml，0.402mmol)处理，并在室温搅拌15min。然后将溶液用8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(其合成参见WO2007122258，实施例8(b))(21.96mg，0.121mmol)处理，并搅拌另外30min。将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.402mmol)处理，并在室温搅拌30min，30min后，LCMS显示仍有起始原料和产物的亚胺。因此加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(40mg)，将反应搅拌另外30min。此后，LCMS显示反应完成。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 25ml)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(6mg，9.6％)，其为淡黄色固体，一些粗产物(15mg，24％)，其为不纯的淡黄色固体，将其使用SCX柱纯化，得到更多相同的标题化合物的游离碱。
1H NMRδH CDCl3，(250MHz)1.15-1.50(m，2H),1.70-2.10(m，2H)，2.15-2.39(m，2H)，2.41-2.58(m，1H)，2.60-2.74(2H，m)，2.85-3.11(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.69(s，2H)，4.22-4.45(m，5H)，4.50-4.62(m，1H)，4.90-5.09(m，1H)，
6.20-6.35(m，2H)，6.60-6.72(m，2H)，7.41-7.52(m，2H)。
MS(ES+)m/z 467(MH+)。
然后将标题化合物的游离碱用一当量1M HCl的***溶液处理，得到标题化合物，其为单盐酸盐(16.7mg，27.5％)。LCMS与产物一致。
实施例32(1R)-1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
在10mL圆底烧瓶中，混合(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(其制备参见实施例5A(j)(80mg，0.266mmol)、7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(其合成参见WO2003064421，实施例15(c))(62.3mg，0.293mmol)和碳酸氢钠(100mg，1.190mmol)于DCM(4ml)和甲醇(1ml)中，得到棕色溶液。加入硫酸钠(200mg，1.408mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。15h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.533mmol)，并将反应在25℃在氮气下搅拌4h。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-10％MeOH/DCM(1％NH4OH)纯化。产物的LCMS和1H NMR与标题化合物一致，其为游离碱。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)1.24-1.45(m，2H),1.79-1.96(m，2H)，2.22-2.31(m，2H)，2.46-2.53(m，1H)，2.59-2.68(m,1H)，2.87-3.09(m，4H)，3.89(s，2H)，4.42-4.51(m，2H)，4.69(s，2H)，5.07-5.15(m，1H)，6.26-6.35(m，2H)，7.39(s，1H)，7.75-7.81(m，2H),MS(ES+)m/z 497/499(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于10％MeOH/DCM，并用1N HCl处理，形成标题化合物，其为二HCl盐(55mg，36.2％)。
实施例33(1R)-1-[(4-{[(4-氯-7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
在10mL圆底烧瓶中，混合(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(其制备参见实施例5A(j))(60mg，0.178mmol)、4-氯-7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛(其合成参见WO2008009700，实施例124(g))(38mg，0.178mmol)和碳酸氢钠(150mg，1.78mmol)于DCM(5ml)和甲醇(1ml)中，得到棕色溶液。加入硫酸钠(200mg，1.408mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。15h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.533mmol)，并将反应在25℃在氮气下搅拌4h。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-20％MeOH/DCM(1％NH4OH)纯化，得到标题化合物(4mg橙色固体，4.51％)。
1H NMRδH CDCl3，(250MHz)1.28-1.51(m，2H),1.75-1.99(m，2H)，2.13-2.38(m，2H)，2.41-2.80(m，3H)，2.90-3.15(m，2H)，3.75(s，2H)，4.31-4.42(m，1H)，4.51-4.62(m，1H)，4.8(s，2H)，4.90-5.08(m，1H)，6.25-6.32(m，2H)，7.51-7.53(m，2H),MS(ES+)m/z 498/500(MH+)。
实施例34(1R)-1-[(4-{[(7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
(a)[(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯
将5-溴-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(15g，79mmol)和巯基乙酸乙基酯(8.58ml，79mmol)在DMF(200mL)中的溶液用四丁基硫酸氢铵(6.67g，19.64mmol)和碳酸钾(23.88g，173mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将溶液过滤和在减压下浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物，其在减压下形成泡沫。
MS(ES+)m/z 231.1(MH+)。
(b)[(2,4-二氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯
将[(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(粗品)(18.19g，79mmol)在三氯氧磷(100ml，1073mmol)中的悬浮液用二甲基苯胺(2.500ml，19.72mmol)处理，并将反应加热至回流，并搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并缓慢倒在冰上以淬灭过量的三氯氧磷。一旦淬灭，将水层用CH2Cl2萃取(3X)。将有机层合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗品色谱纯化，使用0-50％EtOAc/己烷梯度。产物分离为深黄色油状物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 1.22(t，J＝7.07Hz，3H)3.71(s，2H)4.15(d，J＝7.33Hz，1H)8.53(s，1H)。
(c)[(4-氨基-2-氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯
在压力管中，将[(2,4-二氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(2.0g，7.49mmol)在DMF(75ml)中的溶液用氨的异丙醇溶液(7.49ml，14.97mmol)处理。将管盖上盖，并将反应在室温搅拌。一旦完成，将溶液在减压下浓缩，用泵抽吸，以除去残留的DMF。将粗品色谱纯化，使用0-10％丙酮/氯仿梯度。产物含有少量环化物质(其为下一步的产物)。产物分离为淡黄色固体。
MS(ES+)m/z 248.0(MH+)。
(d)2-氯-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-7(6H)-酮
将[(4-氨基-2-氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(0.786g，3.17mmol)在乙醇(50ml)中的悬浮液加热至70℃。加入碳酸铯(1.034g，3.17mmol)，并将溶液加热另外5分钟。白色固体几乎立即从溶液中沉淀。将溶液在减压下浓缩。将残余物溶于水，并用1N HCl调节至pH＝5。将水层用CH2Cl2萃取(2X)。将有机层合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到淡黄色固体。
MS(ES+)m/z 202.0(MH+)。
(e)2-乙烯基-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-7(6H)-酮
在微波瓶中，将2-氯-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-7(6H)-酮(0.639g，3.17mmol)用三丁基乙烯基锡(1.388ml，4.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.293g，0.254mmol)在1,4-二噁烷(4ml)和甲苯(4mL)中处理。将反应在微波中在140℃加热20分钟。将溶液用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将水层用EtOAc萃取(2X)。将有机溶液合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗品色谱纯化，使用0-60％CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)梯度。产物分离为所需产物和三苯基膦的混合物。通过研磨和用***洗涤获得纯的物质。产物分离为橙色固体。
MS(ES+)m/z 194.0(MH+)。
(f)7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-2-甲醛
将2-乙烯基-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-7(6H)-酮(0.262g，1.356mmol)在甲醇/DCM中的溶液冷却至-78℃，并用臭氧处理，直至溶液变为蓝色。将在-78℃搅拌另外5分钟。加入二甲硫(5.0ml，67.6mmol)，并将溶液温热至室温，并搅拌过夜。将溶液浓缩在硅胶上，并将粗品色谱纯化，使用0-100％CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)梯度。产物分离为淡黄色固体。
MS(ES+)m/z 195.9(MH+)。
(g)标题化合物
将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(其制备参见实施例5A(j))(0.060g，0.179mmol)在1:1CH2Cl2/MeOH(10mL)中的悬浮液用7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-2-甲醛(0.035g，0.179mmol)和碳酸氢钠(0.151g，1.793mmol)处理。加入过量的Na2SO4，并将反应在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.114g，0.538mmol)，并将反应在室温搅拌1小时。将溶液浓缩在硅胶上，并将粗品色谱纯化，使用0-100％CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)梯度。标题化合物的游离碱分离为黄色固体(0.027g)。
MS(ES+)m/z 480.1(MH+)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 1.62(d，J＝2.53Hz，1H)1.61(br.s.，1H)1.90-2.09(m，3H)2.20-2.42(m，2H)2.59-2.78(m，2H)3.14(dd，J＝12.88，3.03Hz，2H)3.53(s，2H)4.05-4.14(m，2H)4.41(dd，J＝12.38，9.35Hz，1H)4.57(dd，J＝12.63，4.04Hz，1H)5.04(dd，J＝7.96，4.42Hz，1H)5.32(s，1H)6.28(dd，J＝16.29，9.22Hz，2H)7.49(d，J＝3.28Hz，1H)7.50-7.57(m，1H)。
通过将游离碱溶于CH2Cl2并加入0.113mL 1N HCl/***，形成标题二-HCl盐。
实施例35(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(60mg，0.161mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙胺(0.067ml，0.482mmol)处理，并在室温搅拌15h。然后将溶液用1,2,3-苯并噻二唑-5-甲醛(其合成参见WO0208224实施例20(a))(23.75mg，0.145mmol)处理，并搅拌另外30min。然后将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)处理，并在室温搅拌45min，45min后，LC-MS显示反应完成。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-5％甲醇/DCM 5％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(26mg，36％)，其为淡黄色固体。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.30-1.49(m，2H),1.80-1.98(m，2H)，2.21-2.39(m，2H)，2.51-2.61(m，1H)，2.61-2.75(m，2H)，2.90-3.02(m，1H)，3.05-3.19(m，1H)，4.04(s，2H)，4.31-4.42(m，1H)，4.51-4.61(m，1H)，4.92-5.05(m，1H)，6.20-6.31(m，2H)，7.45-7.53(2H，m)，7.71(d，1H)。8.11(d，1H)，8.56(s，1H)
MS(ES+)m/z 449(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM，用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，其为单-HCl盐(16.2mg，20.8％)。LCMS与产物一致。
实施例36(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(60mg，0.161mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙胺(0.067ml，0.482mmol)处理，并在室温搅拌15min。然后将溶液用2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲醛(市售可得)(0.020ml，0.161mmol)处理，并搅拌另外30min。然后将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)处理，并在室温搅拌45min。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 25ml)萃取。将合并的有机级分干燥(NaSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(5-25％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(24mg，34.5％)，其为白色固体。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.22-1.49(m，2H),1.79-2.10(m，2H)，2.21-2.40(m，2H)，2.45-2.58(m，1H)，2.61-2.72(m，2H)，2.90-3.01(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.21(t，2H)，3.72(s，2H)，4.32-4.42(m，1H)，4.51-4.62(m，3H)，4.95-5.05(m，1H)，6.22-6.33(m，2H)，6.72(d，1H)，7.14(d，1H)，7.19(s，1H)，7.45-7.52(2H，m)，MS(ES+)m/z 433(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM，用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，其为单-HCl盐(22.7mg，28.6％)。LCMS与产物一致。
实施例37(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg，0.100mmol)在氯仿(4ml)和甲醇(0.200ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)处理，并搅拌0.25h(悬浮液变为溶液)。然后加入3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例126(e))(16.35mg，0.100mmol)，并将反应在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。3h后，仍有一些起始原料，因此加入30mg三乙酰氧基硼氢化钠。1h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，然后加入20％甲醇/DCM(25mL)，并将水层萃取，然后与有机层分离。将水层用20％甲醇/DCM(2x25mL)再萃取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发，得到60mg粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为黄色固体(39mg，87％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.25-1.45(m，2H)，1.78-2.08(m，4H)，2.22-2.38(m，2H)，2.45-2.60(m，1H)，2.62(d，1H)，2.67-2.80(m，3H)，2.93(d，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.78(s，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.30-4.45(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，6.33(d，1H)，6.96(s，1H)，7.75(s，1H)，7.87(s，1H)，8.07(s，1H)。
MS(ES+)m/z 449(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量甲醇/DCM，并用1当量的1M氯化氢的***溶液处理。除去溶剂，并将固体在干燥器(在P2O5的存在下)中干燥过周末，得到标题化合物，其为单-HCl盐，其为黄色固体(40.6mg，79％)。LCMS与产物一致。
实施例38(1R)-1-({4-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg，0.100mmol)在氯仿(20ml)和甲醇(0.800ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)处理，并搅拌0.25h(悬浮液变为溶液)。然后加入2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(其合成参见WO2007122258，实施例43(f)(14.94mg，0.100mmol)，并将反应在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将应在室温搅拌。3h后，仍有一些起始原料，因此加入30mg三乙酰氧基硼氢化钠。1h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，然后加入20％甲醇/DCM(25mL)，并将水层萃取，然后与有机层分离。将水层用20％甲醇/DCM(2x25mL)再萃取两次。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发，得到50mg粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为黄色固体(31mg，71.2％)。
1H NMRδH CDCl3，(250MHz)1.25-1.43(m，2H)，1.81-2.00(m，2H)，2.22-2.35(m，2H)，2.49-2.54(m，1H)，2.66(d，1H)，2.71-2.74(m，1H)，2.92(d，1H)，3.07-3.12(m，1H)，3.19-3.24(m，2H)，3.82(s，2H)，4.37-4.42(m，1H)，4.56-4.62(m，3H)，4.96-5.06(m，1H)，6.33(d，1H)，7.18(s，1H)，7.76(d，1H)，7.86(s，1H)，8.06(s，1H)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量甲醇/DCM，并用1当量的1M氯化氢的***溶液处理。将溶剂除去，并将固体在干燥器中(在P2O5的存在下)干燥过周末，得到标题化合物，其为单-HCl盐，其为橙色固体(33.5mg，67.4％)。LCMS与产物一致。
实施例39(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(60mg，0.199mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例126(e))(29.2mg，0.179mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.061ml)中的悬浮液用三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.597mmol)处理，并在室温搅拌30min。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和使用硅胶色谱纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡棕色固体。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.28-1.40(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，2.14-2.34(m，2H)，2.45-2.52(m，1H)，2.62-2.74(m，4H)，2.91(m，1H)，3.07-3.11(m，1H)，3.74(s，2H)，4.16-4.18(m，2H)，4.32-4.37(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.97-5.03(m，1H)，6.34(d，1H)，6.93(s，1H)，7.72(d，1H)，7.77(s，1H)，8.03(s，1H)，MS(ES+)m/z 449(MH+)。
将溶于少量DCM的标题化合物的游离碱用一当量1M HCl的***溶液(0.17ml)处理，蒸发和在干燥器中干燥过夜，得到标题化合物，其为单-HCl盐(57.3mg，56.4％产率)。LCMS与产物一致。
实施例40(2R)-2-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(60mg，0.199mmol)和2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(市售可得)(29.4mg，0.179mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.597mmol)处理，并搅拌90min，90min后，LC-MS显示反应完成。将其用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(46.8mg，58.4％)，其为黄色胶状物。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.20-1.41(m，2H),1.73-1.91(m，2H)，2.09-2.38(m，2H)，2.42-2.55(m，1H)，2.61-2.72(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.68(s，2H)，4.32(m，4H)。4.32-4.42(m，1H)，4.49-4.59(m，1H)，4.95-5.06(m，1H)，6.39(d，1H)，6.71-6.85(m，3H)，7.75(d，1H)，7.81s，1H)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM，用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，其为单-HCl盐(43.8mg，53.4％)。LCMS与产物一致。
实施例41(2R)-2-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(58.5mg，0.194mmol)和8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(其合成参见WO2007122258，实施例8(b))(31.8mg，0.175mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的悬浮液搅拌0.5h。然后将其用三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.582mmol)处理，并搅拌90min。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(NaSO4)，过滤，蒸发和使用硅胶色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为黄色胶状物(44.9mg，49.5％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.24-1.55(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，2.21-2.36(m，2H)，2.44-2.51(m，1H)，2.64-2.73(m，2H)，2.92(d，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.65(s，2H)，4.26-4.30(m，4H)，4.35-4.40(m，1H)，4.52-4.56(m，1H)，4.99-5.05(m，1H)，6.38(d，1H)，6.62-6.67(m，2H)，7.76(d，1H)，7.81(s，1H)，
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM，用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发和在干燥器中干燥过夜，得到标题化合物，其为单-HCl盐(30.1mg，29.2％)。LCMS与产物一致。
实施例42 7-{[(1-{[(2R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-2-基]甲基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈盐酸盐
在室温，在氮气下，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(60mg，0.199mmol)和7-甲酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈(其合成参见WO06014580制备13或WO2007122258，实施例31(d))(37.7mg，0.199mmol)在氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.597mmol)处理，并搅拌90min。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(NaSO4)，过滤，蒸发和使用硅胶色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为黄色胶状物(40mg，42.3％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.24-156(m，2H)，1.79-1.86(m，2H)，2.21-2.36(m，2H)，2.43-2.50(m，1H)，2.65-2.72(m，2H)，2.93(d，1H)，3.12-3.16(m，1H)，3.68(s，2H)，4.29-4.41(m，5H)，4.53-4.57(m，1H)，5.00-5.06(m，1H)，6.39(d，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.77(d，1H)，7.83(s，1H),
MS(ES+)m/z 475(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM，用一当量1M HCl的***溶液处理，蒸发和在干燥器中干燥过夜，得到标题化合物，其为单-HCl盐(45mg，42％)，其为淡黄色固体。LCMS与产物一致。
实施例43(2R)-2-({4-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(其制备参见实施例16A(j))(70mg，0.232mmol)和2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(其合成参见WO2007122258，实施例43(f)(34.6mg，0.232mmol)在氯仿(5ml)和甲醇(0.250ml)中的悬浮液搅拌0.5h(悬浮液变为溶液)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(155mg，0.697mmol)，并将反应在室温搅拌。3h后，无起始原料剩余，因此加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，然后加入20％甲醇/DCM(25mL)，并将水层萃取，然后与有机层分离。将水层用20％甲醇/DCM(2x25mL)再萃取两次。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发，得到90mg粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色固体(77mg，76％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.28-1.48(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.21-2.36(m，2H)，2.43-2.55(m，1H)，2.64-2.72(m，2H)，2.93(d，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.19-3.23(m，2H)，3.81(s，2H)，4.34-4.40(m，1H)，4.52-4.61(m，3H)，4.95-5.08(m，1H)，6.37(d，1H)，7.17(s，1H)，7.76(d，1H)，7.81(s，1H)，8.06(s，1H)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量甲醇/DCM，并用1当量的1M氯化氢的***溶液处理。将溶剂除去，并将固体在干燥器中(在P2O5的存在下)干燥过周末，得到标题化合物，其为单-HCl盐，其为米色固体(78.9mg，68.5％)。LCMS与产物一致。
实施例44(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg，0.100mmol)在氯仿(4ml)和甲醇(0.200ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)处理，并搅拌0.25h(悬浮液变为溶液)。然后加入2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(市售可得)(16.45mg，0.100mmol)，并将反应在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。3h后，加入40mg更多三乙酰氧基硼氢化钠。1h后，加入30mg更多三乙酰氧基硼氢化钠。1h后，加入饱和NaHCO3(25mL)，然后加入20％MeOH/DCM(25mL)，并将水层与有机层分离。将水层用20％MeOH/DCM(2x25mL)再萃取两次。将合并的有机萃取液用NaSO4干燥，过滤和蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到27mg标题化合物的游离碱(59.9％总产率)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.21-1.42(m，2H)，1.70-1.92(m，2H)，2.21-2.36(m，2H)，2.41-2.55(m，1H)，2.58-2.78(m，2H)，2.88-2.98(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.68(s，2H)，4.25(s，4H)，4.43-4.52(m，1H)，4.51-4.62(m，1H)，4.98-5.06(m，1H)，6.34(d，1H)，6.75-6.84(m，3H)，7.76(d，1H)，7.87(s，1H)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量MeOH/DCM，并用1当量的1M HCl的Et2O溶液处理。
将溶剂合并，并将固体在干燥器(P2O5)中干燥过夜，得到标题化合物，其为单-HCl盐(26mg，0.051mmol，50.7％产率)，其为黄色固体。
实施例45(1R)-1-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
向(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j)(60mg，0.161mmol)中加入氯仿(3ml)、甲醇(0.3ml)和三乙胺(0.067ml，0.482mmol)。将反应在氮气气氛下搅拌30分钟，然后加入[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醛(其制备参见实施例49(b))(25.2mg，0.153mmol)。将反应搅拌另外2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)，并继续搅拌16小时。加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)，并搅拌30分钟。加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)，并继续搅拌2小时。将反应在饱和NaHCO3和20％MeOH的DCM溶液之间分配。将水溶液用20％MeOH的DCM溶液再次萃取，并将合并的有机萃取液通过疏水砂芯漏斗并过滤，得到红棕色固体(约65mg)。将其通过硅胶色谱纯化，用0-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄褐色胶状物(18mg)。
1H NMRδH CD3OD 400MHz 1.30(m，1H)，1.42(m，1H)，1.88(br d，1H)，1.98(br d，1H)，2.28(q，2H)，2.63(m，2H)，2.89(dd，1H)，3.01(dd，1H)，3.06(br d，1H)，4.08(s，2H)，4.45(m，2H)，5.10(m，1H)，6.28(dd，2H)，7.76(d，2H)，8.41(br d，1H)，9.08(br d，1H)
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于2:1DCM:MeOH(1ml)，并加入HCl(1M的***溶液)(0.040ml，0.04mmol)。将溶剂蒸发，得到淡棕色固体(22mg，28％)。
实施例46(1R)-1-[(4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
向10mL圆底烧瓶中加入(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(其制备参见实施例5A(j))(80mg，0.238mmol)、4-氟-1H-苯并咪唑-2-甲醛(其合成参见WO2003087098，实施例320)(42.9mg，0.261mmol)和碳酸氢钠(100mg，1.190mmol)于DCM(4ml)和甲醇(1ml)中的溶液，得到棕色悬浮液。加入硫酸钠(200mg，1.408mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。15h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.475mmol)，并将反应在25℃氮气下搅拌4h。将反应混合物吸附在硅胶上，并和使用0-10％MeOH/DCM(1％NH4OH)纯化，得到标题化合物的游离碱。LCMS和1H NMR与所需产物一致。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)1.35-1.55(m，2H),1.90-1.96(m，2H)，2.30-2.41(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.91-2.99(m,1H)，3.05-3.15(m，2H)，4.20(s，2H)，4.41-4.50(m，2H)，4.69(s，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.25-6.36(m，2H)，6.91-7.05(m，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.31-7.39(m，1H)，7.75-7.81(m，2H),
MS(ES+)m/z 449(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于10％MeOH/DCM，并用1N HCl处理，形成标题化合物，其为二HCl盐(17mg，0.033mmol，13.73％产率)。
实施例47(1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-4-吗啉基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
(a)[((2S)-4-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-2-吗啉基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在0℃，在100mL圆底烧瓶中加入(1S)-1-(羟基甲基)-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(其制备参见实施例5A(g))(450mg，2.043mmol)和三乙胺(0.342ml，2.452mmol)于DCM(20ml)中的溶液，得到橙色溶液。加入甲烷磺酰氯(0.174ml，2.248mmol)，并将反应温热至室温，并搅拌1h。LCMS指示已经形成甲磺酸酯。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用2X 25mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相并在Na2SO4上干燥。将溶液在真空下浓缩，并溶于乙腈(20.00ml)。加入吡啶(0.500ml)，然后加入[(2R)-2-吗啉基甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(其合成参见WO2008009700实施例89(e))(884mg，4.09mmol)，并将反应加热至75℃。将反应搅拌5h，之后，LCMS指示反应完成。将反应冷却至室温，并在真空浓缩。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用25mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，并在Na2SO4上干燥。将所得残余物在硅胶上纯化，使用0-10％MeOH/DCM，得到标题化合物(805mg，1.539mmol，75％产率)，分离为红色油状物。
MS(ES+)m/z 419(MH+)。
(b)[((2S)-4-{[(1R)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基]甲基}-2-吗啉基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在室温，在氮气下，向50mL圆底烧瓶中加入[((2S)-4-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-2-吗啉基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(805mg，1.924mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液，得到橙色溶液。加入DDQ(655mg，2.89mmol)，并且反应变为非常黑。将反应油浴上加热至90℃，并搅拌30min。将反应冷却至室温，加入200mL5％K2CO3水溶液，并将反应用DCM(3X200mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤；将有机层分离，并在Na2SO4上干燥，并浓缩，得到粗产物。将粗产物加至硅胶柱，并用0-20％MeOH/CHCl3洗脱，得到标题化合物(830mg，1.794mmol，93％产率)，其为红色油状物。
MS(ES+)m/z 417(MH+)。
(c)(1R)-1-{[(2S)-2-(氨基甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(HCl)
向50mL圆底烧瓶中加入[((2S)-4-{[(1R)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基]甲基}-2-吗啉基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(830mg，1.993mmol)于DCM(10ml)中的溶液，得到棕色溶液。加入4N HCl的二噁烷溶液(2.491ml，9.96mmol)，并将反应混合物在室温搅拌。30min后，溶液变浑浊，因此加入2mL甲醇，并将反应搅拌另外30min。将反应在真空下浓缩，得到所需产物，其为HCl盐(520mg，1.474mmol，74.0％产率)，其为棕色固体，其不经进一步纯化直接使用。
(d)标题化合物：
向10mL圆底烧瓶中加入(1R)-1-{[(2S)-2-(氨基甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(HCl)(85mg，0.241mmol)、[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(40.3mg，0.241mmol)(其合成参见WO2004058144实施例61)和NaHCO3(60.7mg，0.723mmol)于DCM(4ml)和甲醇(1ml)中的溶液，得到黄色悬浮液。将反应搅拌过夜，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)。将应搅拌4h，然后经Celite垫过滤，并将垫用10％MeOH/DCM洗涤。硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CHCl3(1％NH4OH)洗脱，得到标题化合物的游离碱，其中LCMS、1HNMR一致。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)2.02-2.13(m，1H)，2.34-2.49(m，2H)，2.60-2.78(m，2H)，2.85-3.08(m，2H)，3.40-3.68(m，2H)，3.72-3.89(m，1H)，4.40-4.51(m，2H)，4.89(s，2H)，5.10-5.20(m，1H)，5.80-5.89(m，2H)，6.23-6.38(m，2H)，7.72-7.82(m，2H)，7.90-7.96(m，2H),
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于10％MeOH/DCM，并用500uL 1N HCl的***溶液处理。将溶液在真空下浓缩，得到标题化合物，其为二HCl盐(49mg，0.091mmol，37.6％产率)，其为褐色固体。
实施例48(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
向10mL圆底烧瓶中加入(1R)-1-{[(2S)-2-(氨基甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(HCl)(其制备参见实施例47(c))(85mg，0.241mmol)、7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醛(51.0mg，0.241mmol)(其合成参见WO2003064421，实施例15(c))和NaHCO3(60.7mg，0.723mmol)于DCM(4ml)和甲醇(1ml)中的溶液，得到黄色悬浮液。加入Na2SO4(171mg，1.205mmol)，将反应搅拌过夜，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)。将反应搅拌4h，经Celite垫过滤，并将垫用10％MeOH/DCM洗涤。硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CHCl3(1％NH4OH)洗脱，得到标题化合物的游离碱，其中LCMS、1H NMR与所需产物一致。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)2.05-2.13(m，1H)，2.32-2.49(m，2H)，2.59-2.80(m，2H)，2.88-3.07(m，3H)，3.42(s，2H)，3.40-3.49(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.72-3.96(m，3H)，4.42-4.51(m，2H)，4.68(s，2H)，5.10-5.18(m，1H)，6.22-6.35(m，2H)，7.39(s，1H)7.72-7.80(m，2H)。
MS(ES+)m/z 513/515(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于10％MeOH/DCM，并用500uL 1N HCl的***溶液处理。将溶液在真空下浓缩，得到标题化合物，其为二HCl盐(61mg，0.104mmol，43.2％产率)，其为淡黄色固体。
实施例49(2R)-2-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮
(a)6-[(E)-2-苯基乙烯基][1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶
向6-溴[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶(其制备参见Indian Journal ofChemistry,Section B:Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1979),17B(1),13-16)(1.9g，8.79mmol)、[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(1.561g，10.55mmol)和四三苯基磷钯(0)(0.508g，0.440mmol)中加入在水(19ml)中的1,4-二噁烷(38ml)和碳酸钾(1.276g，9.23mmol)。然后将反应在回流下搅拌1.5小时。将冷却的反应在氯仿和水之间分配。用疏水砂芯漏斗分离各相，并将有机萃取物浓缩，得到黑色固体/胶状物(～2.4g)。将该粗品通过硅胶色谱纯化，用20-50％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到产物，其为黄色/棕色固体(0.88g)。
1H NMRδH D6-DMSO 400MHz 7.36(t，1H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.70(d，2H)，7.78(d，1H)，8.3(s，1H)，9.51(s，1H)
MS(ES+)m/z 240(MH+)。
(b)[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醛
向6-[(E)-2-苯基乙烯基][1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶(0.88g，3.68mmol)中加入丙酮(30ml)、50wt.％N-甲基-吗啉-N-氧化物的水溶液(1.525ml，7.35mmol)和四氧化锇的水溶液(0.225ml，0.037mmol)。然后将反应搅拌20小时。向淡棕色溶液中加入高碘酸钠(3.15g，14.71mmol)，并继续搅拌45分钟。将溶剂旋转蒸发减少，并将剩余物在氯仿和水之间分配。将水相用氯仿再次萃取，并将合并的有机萃取液通过疏水砂芯漏斗并浓缩，得到棕色/黑色固体(0.6g)。将部分该物质(0.575g)通过硅胶色谱纯化，用20％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到淡黄色固体(160mg)。
1H NMRδH D6-DMSO 400MHz 9.18(s，1H)，9.49(s，1H)，10.30(s，1H)
(c)标题化合物
向(2R)-2-[(4-氨基环己基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例16A(j))(100mg，0.333mmol)中加入氯仿(3ml)、甲醇(0.300ml)和三乙胺(0.139ml，0.999mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后加入[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醛(52.2mg，0.316mmol)。将反应搅拌过夜，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，0.999mmol)，并继续搅拌1小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，0.999mmol)，并将反应搅拌1小时。将反应在饱和NaHCO3和20％MeOH的氯仿溶液之间分配。将水相用20％MeOH的氯仿溶液再次萃取，并将合并的有机萃取液通过疏水砂芯漏斗并浓缩。将该粗品(～110mg)通过色谱纯化，用0-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到产物(46mg，27％)。将其冷冻干燥除去1,4-二噁烷，得到标题化合物，其为淡棕色固体(45mg，25％))。
1H NMRδH CDCl3 400MHz 1.38(m，2H)，1.91(t，2H)，2.25(dt，1H)，2.35(dt，1H)，2.58(m，1H)，2.71(m，2H)，2.96(br d，1H)，3.16(dd，1H)，4.06(s，2H)，4.40(dd，1H)，4.56(dd，1H)，5.04(m，1H)，6.40(d，1H)，7.78(d，1H)，7.83(s，1H)，8.26(s，1H)
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
实施例50(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-色烯-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
在室温，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(188mg，0.503mmol)和三乙胺(0.175ml，1.256mmol)在氯仿(4.5ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液在室温搅拌15min，然后在室温滴加3,4-二氢-2H-色烯-7-甲醛(其合成参见WO2007067511实施例19(色满-7-甲醛))(68mg，0.419mmol)在氯仿(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(444mg，2.096mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示产物的混合物，残留一些醛。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(267mg，1.258mmol)，并将反应在室温搅拌6h。将反应用NaHCO3(水溶液)(20ml)淬灭，并用20％MeOH/DCM(3x 30ml)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发和色谱纯化(0-50％MeOH/DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色透明油状物(49mg，0.11mmol，26％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.28-1.42(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，2.17-2.31(m，2H)，2.47-2.55(m，1H)，2.62-2.68(m，2H)，2.74-2.77(m，2H)，2.95(d，1H)，3.07(dd，1H)3.71(m，2H)，4.17(t，2H)，4.35(dd，1H)，4.56(dd，1H)，4.96-5.02(m，1H)，6.23-6.31(m，2H)，6.72(s，1H)，6.77(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.47-7.50(m，2H)。
MS(ES+)m/z 447(MH+)。
将标题化合物的游离碱在2ml DCM中用一当量1M HCl的***溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，其为单-HCl盐，其为淡橙色粉末(51mg，25％)。LCMS与产物一致。
实施例51(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
(a)2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-甲醛
在-78℃，向6-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃(190mg，0.955mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入n-BuLi(1.313ml，2.100mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45min，然后滴加DMF(1.109ml，1.6M的己烷溶液，14.32mmol)在THF(2ml)中的溶液，并将反应在-78℃搅拌10min，然后温热至室温，并搅拌1h。LCMS显示无起始原料剩余。然后将反应在室温搅拌另外2.5h。将反应混合物小心地倒入2M HCl(50ml)，并用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和食盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发和色谱纯化(用0-100％EtOAc/己烷洗脱)。将相关级分合并，并蒸发，得到产物，其为透明、无色油状物(44mg，0.297mmol，31％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)3.28(t，2H)，4.64(t，2H)，7.26(s，1H)，7.33-7.39(m，2H)，9.91(s，1H)。
(b)标题化合物
在室温，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(133mg，0.356mmol)和三乙胺(0.124ml，0.891mmol)在氯仿(4.5ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液在室温搅拌15min，然后在室温滴加2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-甲醛(44mg，0.297mmol)在氯仿(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应用NaHCO3(水溶液)(20ml)淬灭，用20％MeOH/DCM(3x30ml)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发和色谱纯化(0-50％MeOH/DCM)。将相关级分合并，并蒸发，得到标题化合物的游离碱，其为淡黄色透明油状物(18mg，0.04mmol，26％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.40-1.53(m，2H)，1.85-1.92(m，2H)，2.16-2.30(m，2H)，2.54-2.68(m，3H)，2.98(d，1H)，3.08(dd，1H)，3.16(t，2H)，3.78(s，2H)，4.33-4.38(m，1H)，4.52-4.57(m，3H)，4.96-5.02(m，1H)，6.24(d，1H)，6.29(d，1H)，6.79(s，1H)，6.84(d,1H)，7.13(d，1H)，7.47-7.50(m，2H)。
MS(ES+)m/z 433(MH+)。
将标题化合物的游离碱在2ml DCM中用1M HCl的***溶液(0.04ml，0.04mmol)滴加处理，得到标题化合物，其为单-HCl盐，其为橙色粉末(20mg，14％)。
实施例52(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-色烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐
将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(12mg，0.032mmol)和三乙胺(0.139ml，0.999mmol)在DCM(4.5ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液在室温搅拌5min。加入3,4-二氢-2H-色烯-6-甲醛(市售可得)(45mg，0.277mmol)，并将所得溶液搅拌过夜18h。LCMS显示有醛剩余且无胺剩余。加入另外的(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(120mg，0.321mmol)和另外的三乙胺(0.138ml，0.999mmol)，并将所得混合物搅拌1h。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(294mg，1.387mmol)，并将所得溶液搅拌60h。将反应用DCM(10ml)和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释，并在室温搅拌10分钟，并用甲醇:DCM(20％，3x150ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱纯化(0-50％甲醇:DCM)。浓缩柱洗脱液，得到棕色油状物，将其再次色谱纯化(0-50％甲醇:DCM)。将相关级分合并，得到标题化合物的游离碱，其为白色固体(27mg，0.06mmol，22％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.76-1.86(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，2.04-2.06(mm，2H)，2.15(t，1H)，2.24(t，1H)，2.62(dd，1H)，2.75-2.81(m，4H)，3.06-3.14(m，2H)，3.85(s，2H)，4.12(t，2H)，4.40(dd，1H)，4.51(dd，1H)，4.96-5.02(m，1H)，6.22-6.29(m，2H)，6.77(d，1H)，7.25-7.27(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)。
MS(ES+)m/z 447(MH+)。
将标题化合物的游离碱在氯仿(5ml)和甲醇(3ml)中用氯化氢的***溶液(1M，0.06ml，0.06mmol)滴加处理，得到标题化合物，其为单-HCl盐，其为白色固体(6mg，4％)。
实施例53(2R)-2-[(4-{[(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
(a)5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯
将3-氟-1,2-苯二醇(5.278g，41.2mmol)在DMF(50ml)中的溶液用碳酸钾(17.08g，124mmol)和1,2-二溴乙烷(3.91ml，45.3mmol)处理，并在室温搅拌72h。将反应用水(200ml)处理，并用3x200ml(EtOAc)萃取。将合并的有机萃取液用水(200ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发和色谱纯化(0-20％EtOAc-环己烷)，得到产物，其为透明油状物(2.437g，38％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)4.22-4.39(m，4H)，6.60-6.82(m，3H)。
(b)6-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯
在0℃，将5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(0.335g，2.173mmol)在甲醇(10ml)中的溶液用溴(0.134ml，2.61mmol)处理，并经10min温热至室温，并在室温搅拌18h。然后将反应用饱和偏亚硫酸钠水溶液(100ml)处理，用3x 100ml(DCM)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，色谱纯化(0-50％EtOAC:环己烷)，得到产物，其为透明油状物，其在冰箱中固化，得到白色固体(351mg，59％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)4.20-4.39(m，4H)，6.52-6.65(m，1H)，6.91-7.05(m，1H)。
(c)5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛
在-78℃，在氮气气氛下，将6-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(146mg，0.627mmol)在THF(5ml)中的溶液用n-BuLi(0.551ml，1.378mmol)处理，并在-78℃搅拌15min，然后用DMF(0.243ml，3.13mmol)在THF(2.00ml)中的溶液处理。将反应在-78℃搅拌10min，然后经10min将反应温热至室温，并在室温搅拌0.5h。将反应用2M HCl(20ml)处理，并用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。将有机萃取物蒸发，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，色谱纯化(0-100％EtOAC:环己烷)，得到产物，其为白色固体(25mg，22％)。
MS(ES+)m/z 183(MH+)。
(d)标题化合物
在室温，在氩气中，将(2R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例16A(j)，在手性hplc纯化后，胺转化为二盐酸盐)(51.3mg，0.137mmol)在氯仿(5ml)和甲醇(0.1ml)中的悬浮液用三乙胺(0.057ml，0.411mmol)处理，并在室温搅拌0.25h。然后将溶液用5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(24.95mg，0.137mmol)处理，并搅拌另外0.5h。然后将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(174mg，0.822mmol)处理，并在室温搅拌2h，加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(174mg，0.137mmol)，将反应搅拌另外1h，然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(20ml)处理，并用20％甲醇/DCM(3x 20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和色谱纯化(0-20％甲醇:DCM)，得到标题化合物的游离碱，其为白色固体(29mg，0.062mmol，45％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.20-1.46(m，2H),1.73-1.95(m，2H)，2.15-2.39(m，2H)，2.41-2.55(m，1H)，2.61-2.75(m，2H)，2.88-3.00(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.78(s，2H)，4.22-4.42(m，5H)。4.51-4.60(m，1H)，4.95-5.09(m，1H)，6.38(d，1H)，6.62(m，1H)，6.71-6.80(m，1H)，7.76(d，1H)，7.81(s，1H)
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
将标题化合物的游离碱(29mg)在DCM/MeOH 2:1(5ml)中用1M HCl的***溶液62ul)处理，然后蒸发，得到标题化合物，其为单-HCl盐(31mg，0.062mmol)，其为黄色固体。
实施例54(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
向10mL圆底烧瓶中加入(1R)-1-{[(2S)-2-(氨基甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(HCl)(85mg，0.241mmol)(其制备参见实施例47(c))、7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(48.3mg，0.265mmol)(其合成参见WO2002056882，实施例23(a))和NaHCO3(60.7mg，0.723mmol)于DCM(4ml)和甲醇(1ml)中的溶液，得到黄色悬浮液。加入硫酸钠(171mg，1.205mmol)，将反应搅拌过夜，此时加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)。将反应搅拌4h，此时LCMS显示反应完成。将反应混合物用10％MeOH的DCM溶液(20mL)稀释，过滤，吸附在硅胶上并通过硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CHCl3(1％NH4OH)洗脱，得到标题化合物的游离碱，其中LCMS、1H NMR与所需产物一致。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)2.03-2.10(m，1H)，2.33-2.49(m，2H)，2.51-2.68(m，2H)，2.83-2.95(m，2H)，2.99-3.07(m，1H)，3.39(s，2H)，3.41-3.50(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，3.68-3.80(m，3H)，4.42-4.51(m，2H)，4.79(s，2H)，5.08-5.18(m，1H)，6.22-6.32(m，2H)，6.58-6.62，(m，1H)，6.81-6.88(m，1H)，7.73-7.80(m，2H)。
MS(ES+)m/z 483(MH+)。
将标题化合物的游离碱用5％MeOH/CHCl3稀释，并用1N HCl的***溶液100uL处理，并浓缩，得到标题化合物，其为二HCl盐(55mg，0.099mmol，41.1％产率)，其为淡黄色固体。
实施例55(1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐
(a)(3S)-3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
向100mL圆底烧瓶中加入(3S)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(市售可得)(750mg，3.74mmol)于DCM(20ml)中的溶液，得到无色溶液。加入三乙胺(1.044ml，7.49mmol)，并将反应冷却至0℃。加入三氟乙酸酐(0.635ml，4.49mmol)，并将反应温热至室温同时搅拌14h。将溶液用100mL DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残余物接受硅胶色谱纯化，得到产物(0.990g，3.34mmol，89％产率)，其为淡黄色油状物。
MS(ES+)m/z 297(MH+)。
(b)2,2,2-三氟-N-[(3R)-3-吡咯烷基甲基]乙酰胺盐酸盐
在25℃，向100mL圆底烧瓶中加入(3S)-3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(830mg，2.80mmol)于DCM(25ml)中的溶液，得到无色溶液。加入4NHCl(3.50ml，14.01mmol)的二噁烷溶液，并将反应搅拌过夜。将反应在真空下浓缩，得到所需化合物，其为无色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。分离得到2,2,2-三氟-N-[(3R)-3-吡咯烷基甲基]乙酰胺(550mg，2.364mmol，84％产率)。
MS(ES+)m/z 197(MH+)。
(c)N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-3-吡咯烷基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺
0℃，向100mL圆底烧瓶中加入(1S)-1-(羟基甲基)-1,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮HCl(其制备参见实施例47(c))(350mg，1.589mmol)、三乙胺(0.266ml，1.907mmol)于DCM(20ml)中的溶液，得到橙色溶液。加入甲烷磺酰氯(0.135ml，1.748mmol)，并将反应温热至室温，并搅拌1h。LCMS显示已经形成甲磺酸酯。将反应用DCM(100mL)稀释，并用2X 25mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，并经Na2SO4干燥。将溶液在真空下浓缩，用乙腈(20.00ml)稀释，并加入吡啶(0.500ml)。加入2,2,2-三氟-N-[(3R)-3-吡咯烷基甲基]乙酰胺(550mg，2.364mmol)，并将反应加热至80℃，并搅拌25h。LCMS显示反应完成。将反应冷却至室温，并在真空下浓缩。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用25mL饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相分离，并经Na2SO4干燥。将粗产物在硅胶上纯化，用0-15％MeOH/DCM洗脱，得到产物(240mg，0.602mmol，37.9％产率)，其为淡黄色油状物。
MS(ES+)m/z 399(MH+)。
(d)N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基]甲基}-3-吡咯烷基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺
在室温，在氮气下，向25mL圆底烧瓶中加入N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-2-基]甲基}-3-吡咯烷基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺(240mg，0.602mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液，得到橙色溶液。加入DDQ(205mg，0.904mmol)，并且反应变得很深色。将反应在油浴上加热至80℃，并搅拌10h。将反应冷却至室温、加入5％K2CO3水溶液(20mL)，并将反应用DCM(3X100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。将粗产物加至硅胶柱上，并用0-20％MeOH/CHCl3洗脱，得到产物(85mg，0.214mmol，35.6％产率)，其为橙色固体。
MS(ES+)m/z 397(MH+)。
(e)(1R)-1-{[(3S)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
向25mL圆底烧瓶中加入N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基]甲基}-3-吡咯烷基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺(85mg，0.214mmol)在甲醇(9ml)和水(1.00ml)中的溶液，得到黄色溶液。加入碳酸钾(59.3mg，0.429mmol)，并将反应搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应用20％MeOH/DCM(100mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到产物(60mg，0.200mmol，93％产率)，其为橙色固体。
MS(ES+)m/z 301(MH+)。
(f)标题化合物
向10mL圆底烧瓶中加入(1R)-1-{[(3S)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(60mg，0.200mmol)、[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(33.4mg，0.200mmol)(其合成参见WO2004058144实施例61)和硫酸钠(250mg，1.760mmol)于DCM(4ml)和甲醇(1.00ml)中的溶液，得到橙色悬浮液。将反应在氮气下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.400mmol)，并将反应搅拌3h。将反应混合物用10％MeOH/DCM(20mL)稀释，过滤，吸附在硅胶上，然后通过硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/DCM(1％NH4OH)洗脱，得到标题化合物的游离碱，其为黄色油状物。LCMS/NMR与所需产物一致。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)1.34-1.43(m，1H)，1.85-1.96(m，1H)，2.15-2.30(m，2H)，2.38-2.51(m，3H)，2.68-2.75(m，1H)，2.04-3.17(m，2H)，3.41-3.50(m，1H)，3.69(s，2H)，4.42-4.51(m，2H)，5.08-5.18(m，1H)，5.83(s，2H)，6.26-6.32(m，2H)，7.33(s，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.94(s，1H)。
MS(ES+)m/z 452(MH+)。
将标题化合物的游离碱用10％MeOH/CHCl3稀释，加入100uL 1N HCl的***溶液，并将混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，其为二盐酸盐(47mg，0.090mmol，44.9％产率)，其为黄褐色固体。
实施例56 7-{[(1-{[(1R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈盐酸盐
在室温，在氮气下，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg，0.100mmol)在氯仿(4ml)和甲醇(0.121ml)中的悬浮液用三乙胺(0.587ml，4.21mmol)处理，并搅拌15min(悬浮液形成溶液)。然后加入7-甲酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈(其合成参见WO06014580制备13或WO2007122258，实施例31(d))((18.95mg，0.100mmol)，并将反应搅拌30min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg，0.301mmol)，并将反应搅拌1h。1h后，LC-MS显示一些亚胺中间体，因此加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg，0.301mmol)，并将反应搅拌2h。之后，LCMS仍显示亚胺中间体，加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg，0.301mmol)，并将反应搅拌过夜(16h)，之后，LCMS显示无起始原料。加入饱和NaHCO3(10mL)，然后加入20％MeOH/DCM(20ml)，并将水相萃取，然后与有机层分离。将水相用20％MeOH/DCM(2x20ml)再次萃取。将合并的有机萃取液干燥(NaSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。将粗产物在硅胶柱上纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到标题化合物的游离碱(33mg，69.4％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.15-1.41(m，2H)，1.72-1.91(m，2H)，2.19-2.39(m，2H)，2.40-2.52(m，1H)，2.53-2.78(m，2H)，2.89-2.98(m，1H)，3.02-3.14(m，1H)，3.68(s，2H)，4.22-4.49(m，5H)，4.51-4.62(m，1H)，4.98-5.08(m，1H)，6.32(d，1H)，7.06(m，2H)，7.78(d，1H)，7.88(s，1H)。
MS(ES+)m/z 475(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM，并用一当量1M HCl的***溶液处理。得到标题化合物，其为单HCl盐(33mg，65％)。
实施例57(1R)-1-[(4-{[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例13(k))或15(d)(50mg，0.100mmol)在氯仿(3ml)和甲醇(0.150ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)处理，并搅拌0.25h(悬浮液形成溶液)。然后加入7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(其合成参见WO2002056882，实施例23(a))(18.25mg，0.100mmol)，并将反应在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。1h后，加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温过夜。然后加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。1h后，无起始原料剩余。加入饱和NaHCO3(30mL)，然后加入20％MeOH/DCM(30mL)，并将水相萃取，然后与有机层分离。将水相用20％MeOH/DCM(2x30mL)再次萃取两次。将合并的有机萃取液NaSO4干燥，过滤和蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到35mg标题化合物的游离碱，其为黄色固体(74.7％)。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.21-1.41(m，2H)，1.76-1.92(m，2H)，2.10-2.39(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，2.61-2.79(m，2H)，2.86-2.98(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.72(s，2H)，4.18-4.29(m，4H)，4.38-4.43(m，1H)，4.51-4.62(m，1H)，4.94-5.05(m，1H)，6.33(d，1H)，6.58(d，1H)，6.80(1H，d)，7.77(d，1H)，7.86(s，1H)。
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM/MeOH，并用1当量1M HCl的Et2O溶液处理。将溶剂除去，并将固体在干燥器中(P2O5)干燥，得到标题化合物，其为盐酸盐，其为深黄色固体(36mg)。
实施例58(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐
在室温，在氮气下，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg，0.100mmol)在氯仿(25ml)和甲醇(1.250ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)处理，并搅拌0.25h(悬浮液形成溶液)。然后加入8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲醛(其合成参见WO2007122258，实施例8(b))(19.62mg，0.100mmol)，并将反应在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。1h后，仍有起始原料，因此加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将在室温搅拌过夜。仍有起始原料，因此加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌1h。加入饱和NaHCO3(30mL)，然后加入20％MeOH/DCM(30mL)，并将水相萃取，然后与有机层分离。将水相用20％MeOH/DCM(2x30mL)再次萃取两次。将合并的有机萃取液NaSO4干燥，过滤和蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到26mg标题化合物的游离碱，其为黄色固体。
1H NMRδH CDCl3，(400MHz)1.20-1.41(m，2H)，1.72-1.89(m，2H)，2.09-2.35(m，2H)，2.42-2.52(m，1H)，2.55-2.78(m，2H)，2.85-2.99(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，3.63(s，2H)，4.22-4.48(m，5H)，4.51-4.63(m，1H)，4.95-5.06(m，1H)，6.32(d，1H)，6.61-6.72(m，2H)，7.75(d，1H)，7.89(s，1H)。
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
将标题化合物的游离碱溶于少量DCM/MeOH，并用1当量1M HCl的Et2O溶液处理。将溶剂除去，并将固体在干燥器中(P2O5)干燥过夜，得到标题化合物，其为盐酸盐，其为黄色固体(26.6mg，与产物一致)。
实施例59(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
向10mL圆底烧瓶中加入(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(80mg，0.266mmol)、2-氧代-2H-色烯-7-甲醛(其合成参见WO2008009700实施例224)(46.4mg，0.266mmol)和NaHCO3(100mg，1.190mmol)于二氯甲烷(DCM)(4ml)和甲醇(1ml)中的溶液，得到棕色溶液。加入硫酸钠(200mg，1.408mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。15h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.533mmol)，并将反应在25℃在氮气下搅拌4h。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-10％MeOH/DCM(1％NH4OH)纯化，得到标题化合物，其为游离碱(30mg，0.064mmol，24.07％产率)，其为黄褐色固体。LCMS和1H NMR与所需产物一致。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)1.20-1.39(m，2H)，1.72-1.89(m，2H)，1.90-2.09(m，1H)，2.13-2.31(m，2H)，2.39-2.50(m，1H)，2.56-2.70(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.83(s，2H)，4.32-4.58(m，2H)，4.98-5.18(m，1H)，6.20-6.39(m，3H)，7.19-7.28(m，2H)，7.39-7.51(m，3H)，7.62-7.71(m，1H)。
MS(ES+)m/z 459(MH+)。
实施例60(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
向10mL圆底烧瓶中加入(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(45mg，0.134mmol)、7-氯-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(通过(1)用LiAlH4还原7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(其合成参见WO2003064421实施例15(c))，得到(7-氯-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲醇，和然后(2)用MnO2(29.2mg，0.147mmol)氧化制备)和NaHCO3(100mg，1.190mmol)于二氯甲烷(DCM)(4ml)和甲醇(1ml)中的溶液，得到棕色悬浮液。加入硫酸钠(200mg，1.408mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。15h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(56.6mg，0.267mmol)，并将反应在25℃在氮气下搅拌4h。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-10％MeOH/DCM(1％NH4OH)纯化，得到标题化合物，其为游离碱(9.4mg，0.019mmol，14.57％产率)。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)1.49-1.70(m，2H)，2.00-2.17(m，2H)，2.28-2.49(m，2H)，2.72-2.81(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，3.05-3.20(m，3H)，3.38(s，2H)，3.50-3.58(m，1H)，4.18(s，2H)4.20-4.24(m，2H)，4.43-4.50(m，2H)，5.08-5.18(m，1H)，6.28-6.35(m，2H)，7.06(s，1H)，7.78-7.83(m，2H)。
MS(ES+)m/z 483/485(MH+)。
实施例61(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
向10mL圆底烧瓶中加入(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(75mg，0.223mmol)、7-氯-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(通过(1)用LiAlH4还原7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(其合成参见WO2003087098实施例306(e))，得到(7-氯-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲醇，和然后(2)用MnO2(47.8mg，0.223mmol)氧化制备)和NaHCO3(100mg，1.190mmol)于DCM(4ml)和甲醇(1ml)中的溶液，得到棕色悬浮液。加入硫酸钠(200mg，1.408mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。15h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(94mg，0.445mmol)，并将反应在25℃在氮气下搅拌4h。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-10％MeOH/DCM(1％NH4OH)纯化，得到标题化合物，其为游离碱(45mg，0.090mmol，40.5％产率)。LCMS和1H NMR与所需产物一致。
1H NMRδH D-4MeOH，(400MHz)1.20-1.45(m，2H)，1.65-1.92(m，2H)，2.19-2.39(m，2H)，2.42-2.71(m，2H)，2.82-3.10(m，5H)，3.65-3.80(m，4H)，4.40-4.50(m，2H)，5.05-5.20(m，1H)，6.25-6.35(m，2H)，7.22(s，1H)，7.72-7.83(m，2H)。
MS(ES+)m/z 483/485(MH+)。
实施例62(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮
在室温，在氩气中，将(1R)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(其制备参见实施例5A(j))(0.075g，0.201mmol)在二氯甲烷(5ml)和甲醇(1ml)中的悬浮液用3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(通过(1)用LiAlH4还原3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(其合成参见WO2003087098，实施例301(d))，得到3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲醇，和然后(2)用MnO2(0.036g，0.201mmol)氧化制备)、碳酸氢钠(0.150g，1.786mmol)和硫酸钠(0.300g，2.112mmol)处理，并在室温搅拌5h。然后将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(0.128g，0.603mmol)处理，并搅拌过周末65小时。将溶液蒸发，溶于CH3OH，吸附在硅胶上，并用硅胶色谱纯化(0-15％CH3OH的DCM溶液(含1％NH4OH))，得到标题化合物，其为游离碱(59mg，63％)，其为浅褐色固体。
1H NMR DMSO-D6，(400MHz)1.02-1.27(m，2H),1.61-1.78(m，2H)，1.81-1.96(s，1H)，2.01-2.19(m，2H)，2.28-2.38(m，1H)，2.67-2.79(m，1H)，2.82-2.98(m，4H)，3.50(s，2H)，3.55-3.61(m，2H)，4.21-4.34(m，2H)，4.91-4.99(m，1H)，6.10-6.19(m，2H)，6.48-6.52(d，1H)，6.69-6.75(s，1H)，7.12-7.19(d，1H)，7.71-7.82(d，2H)
MS(ES+)m/z 465(MH+)。
实施例63 1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮盐酸盐(R:S的2:1混合物)
标题化合物由1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(R:S的2:1混合物，其制备参见实施例11(d))和2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例60)，根据实施例12的通用方法制备。
1H NMR、LC-MS和单-盐酸盐形成参见实施例6A。
实施例64 1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(S:R2:1的混合物)
标题化合物由1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(S:R的2:1混合物，类似于实施例11(a-d)，但使用7-(甲基氧基)-1-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(其合成参见实施例5(f)制备)和2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成参见WO2004058144，实施例60)，根据实施例12的通用方法制备。
1H NMR、LC-MS和单-盐酸盐形成参见实施例6A。
表1：使用指定起始原料，根据实施例5(k)的方法制得
制备A：6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-甲醛
(a)3,4,6-三氯哒嗪
通过稍微改进Kasnar et al,Nucleosides&Nucleotides(1994),13(1-3),459-79的方法制备。
将硫酸肼盐(51g)悬浮于水(250ml)，加热至回流，并滴加溴马来酸酐(90.38g)。将混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。将反应用29g硫酸肼、53g溴马来酸酐和130ml水重复。将沉淀通过过滤收集，用水和丙酮洗涤，并将批次合并在真空中干燥，得到4-溴-1,2-二氢-3,6-哒嗪二酮，其为白色固体(113g)。
将固体分两批用三氯氧磷(2x200ml)处理，并加热至回流保持3.5小时。将混合物冷却，蒸发和与甲苯共沸。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并用DCM萃取两次。将有机萃取物干燥和蒸发。将该残余物在二氯甲烷中再次溶解，并用硅胶色谱纯化(300g)(DCM作为洗脱剂)，得到白色固体(101.5g，87％)。
(LC/MS分析显示约20-30％杂质，溴-二氯哒嗪的异构体)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 184/185/186(MH+)，三氯哒嗪。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 228/229/231(MH+)，溴-二氯哒嗪。
(b)2-[(3,6-二氯-4-哒嗪基)氧基]乙醇
经40分钟，将乙二醇(55ml)在四氢呋喃(200ml)中的溶液在大约0℃(冰浴冷却)用氢化钠(60％油中分散液，5.9g)处理。加入完成后，分批加入含有溴-二氯哒嗪的异构体作为杂质的3,4,6-三氯哒嗪(27g)，并用更多无水THF(50ml)洗涤，并将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。将混合物浓缩(至1/3体积)，然后用碳酸氢钠水溶液稀释，并用氯仿(5x)和乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥和蒸发，并将固体滤除，并用CHCl3(x3)洗涤和在真空烘箱中在40℃干燥过夜，得到白色固体(25.5g，83％)，含有一些溴-衍生物(10-15％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 209/211(MH+)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 255/7(MH+)，溴-衍生物。
(c)3-氯-6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪
将含有一些溴-衍生物的2-[(3,6-二氯-4-哒嗪基)氧基]乙醇(15.46g；0.0703mol)在无水1,4-二噁烷(1.2L)中的溶液用氢化锂(2.3g；0.28mol)分批处理，并在室温在氩气中搅拌1小时，然后在110℃加热过夜。将反应混合物用湿的1,4-二噁烷淬灭，然后用冰水淬灭。将溶液蒸发至一半体积，用5M盐酸调节至pH 8，并蒸发至干。加入水，并将残余物用氯仿萃取五次，干燥(硫酸钠)和蒸发，得到白色固体(12.4g，约77％)(含有约15％溴物质)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 173/5(Cl MH+)；217/9(Br MH+)
(d)3-乙烯基-6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪
将含有约15％溴物质的3-氯-6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(13.6g，0.079mol)在二甲氧基乙烷(400ml)中的溶液在氩气中脱气10min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(2g)、碳酸钾(10.33g)、2,4,6-三乙烯基三氧杂三硼杂环己烷吡啶复合物(11.32g)和水(55ml)。将混合物在95℃加热48小时，并冷却和蒸发至干。将混合物用碳酸氢钠水溶液处理，并用DCM萃取(5x)。将萃取物干燥(硫酸钠)，蒸发，并将残余物硅胶色谱纯化(500g)，用0-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到产物(6.43g，50％)；[仍有一些不纯级分(1.8g)]。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 165(MH+)。
(e)标题化合物
将在冰中冷却的3-乙烯基-6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(11.58g)在1,4-二噁烷/水(600ml/180ml)中的溶液用水溶液四氧化锇(4％w/v，25ml)和高碘酸钠(43g)处理。将该混合物温热至室温，搅拌7小时后，将混合物蒸发至干，并与1,4-二噁烷共沸。加入硅胶、1,4-二噁烷和氯仿，并将混合物蒸发至干过夜，然后加至硅胶柱(400g)并色谱纯化，用氯仿然后用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(7.55g，64％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 167(MH+)。
生物活性
抗微生物活性分析：
使用临床和实验室标准研究所(CLSI)推荐的操作，文件M7-A7，"Methods forDilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"，通过肉汤微量稀释测定全细胞抗微生物活性。以范围从0.016至16mcg/ml的连续两倍稀释度测试化合物。
将最小抑菌浓度(MIC)确定为抑制可见生长的化合物的最低浓度。镜读取器用于帮助确定MIC终点。
针对选自金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌的革兰氏阳性生物体评价化合物。
此外，针对选自流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌和嗜麦芽窄食单胞菌的革兰氏阴性生物体评价化合物。
如本申请中所述，除了实施例71-73和76-79之外，所列出的实施例中的每一个都以至少一种示例的盐或游离碱形式进行测试。除非另有说明，否则测试的实施例对至少一种上述生物体的菌株具有≤2μg/ml的MIC，除了实施例9对于至少一种上述生物体的菌株具有≤4μg/ml的MIC。对于上面列出的每种生物体的至少一种菌株，至少一个实施例具有≤2μg/ml的MIC。
结核分枝杆菌H37Rv抑制分析
在96孔平底、聚苯乙烯微量滴定板中进行每种测试化合物的最小抑菌浓度(MIC)的测量。在纯DMSO中进行10次两倍药物稀释，从400μM开始。将5μl这些药物溶液加入95μlMiddlebrook 7H9培养基中。(板布局的A-H行、1-10列)。使用异烟肼作为阳性对照，制备异烟肼的8次两倍稀释，从160μg/ml开始，并将5μl的该对照曲线加入95μl Middlebrook 7H9(Difco目录号271310)+ADC培养基(Becton Dickinson目录号211887)。(11列，A-H行)。将5μl纯DMSO加入第12列(生长和空白对照)。
将接种物标准化至约1x107cfu/ml，并在Middlebrook 7H9+ADC培养基和0.025％Tween 80(Sigma P4780)中稀释100倍，以产生H37Rv菌株(ATCC25618)的最终接种物。将100μl该接种物加入到整个板中，除了G-12和H-12孔(空白对照)。将所有板置于密封箱中以防止外周孔干燥，并将它们在37℃静止孵育6天。通过将一片刃天青(用于牛奶测试的刃天青片；参见330884Y VWR International Ltd)溶解在30ml无菌PBS(磷酸盐缓冲盐水)中制备刃天青溶液。将25μl该溶液加入每个孔中。48小时后测量荧光(SpectramaxM5MolecularDevices，激发530nm，发射590nm)以测定MIC值。
实施例1-4、5A、6A、7-9、12、13A、14、15、16A、17A、19A、20、23-32、34、37-44、46-50、53-57、59和63在结核分枝杆菌H37Rv抑制分析中进行了测试。实施例2、4、5A、6A、7、8、12、13A、14、16A、19A、20、23-26、28-32、34、37、39、40、42、44、46、49、50、56、59和63显示出低于2.0μg/ml的MIC值。实施例4、5A、7、8、12、13A、14、16A、19A、25、26、30-32、37、40、49、50和56显示出1.0μg/ml或更低的MIC值。
体外分析
进行研究以评价本发明化合物的体外活性。
具体地，本发明的实施例39(即，确定为(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐)针对在2003至2007年间收集的30株淋病奈瑟球菌进行了测试。
头孢曲松和环丙沙星作为比较剂。根据临床和实验室标准研究所(CLSI)批准的方法和指南(即，参见临床实验室标准协会(CLSI))，批准的标准M07-A9，Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That GrowAerobically，第九版，Wayne，PA，2012)，通过琼脂稀释测定实施例39和比较剂的最小抑菌浓度(MIC)。
实施例39((2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐)的针对30株淋病奈瑟氏菌的分离菌株的MIC90(抑制90％测试的分离菌株的MIC)为0.5μg/mL。
该MIC90值是头孢曲松(≤0.03μg/ml)的至少16倍，并且是环丙沙星(>2μg/mL)的最多1/8倍。实施例39((2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐)的众数值对9株测试的环丙沙星耐药淋病奈瑟氏菌保持不变。
第二项研究通过CLSI琼脂稀释法测试了实施例39((2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐)针对145株淋病奈瑟球菌分离菌株的效果，其中绝大多数菌株在2013年收集。实施例39((2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐)对所有测试的分离菌株的MIC90为0.5μg/mL。针对37株环丙沙星不敏感的分离菌株的亚组，实施例39((2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐)的MIC90为1μg/mL。
这些研究证明了实施例39((2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐)针对淋病奈瑟球菌(包括环丙沙星耐药菌株)的体外活性。
体内分析数据
建立了淋病奈瑟球菌***定殖的小鼠模型以评价本发明化合物的功效。两个独立的研究由同一个实验室进行。
具体地，在单剂口服或同一天总共两剂口服给药后，在该模型中测试了实施例39(即，(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮盐酸盐)。使用***引发雌性小鼠用于定殖；给药甲氧苄啶硫酸盐和链霉素用于控制共生菌。在第0天，用淋病奈瑟球菌MS11(实施例39：MIC 1μg/ml)***内接种小鼠。在第1天和第2天通过***拭子培养物证实成功建群。在第2天给药实施例39的100mg/kg和200mg/kg的单剂口服剂量或各100mg/kg的总共两次口服剂量。一直至第10天(处理后8天)每天收集***拭子用于定量培养。
在一项研究中，在实施例39给药后1、2、6和12小时，从每组小鼠的末端收集血液样品(对每个时间点和剂量n＝3)，以允许评估PK参数。
到研究结束时，以单剂口服剂量100或200mg/kg或在同一天给药的两次100mg/kg剂量的实施例39分别消除了70-80％、90-100％和100％小鼠中淋病奈瑟球菌MS11的定殖，而接受盐水载体的小鼠仅0-10％表现出细菌清除。这些剂量的fAUC0-24值分别估计为8、22和16μg.h/mL。
在第一项研究中，每个实施例39剂量组中的一只小鼠表现出淋病奈瑟菌的连续几天的初始清除，随后在研究结束时再生长至大量生物体。尽管在随访研究中没有观察到这种再生长，评估了从GSK2140944处理的小鼠中回收的淋病奈瑟球菌MS11的菌落，并且与有机体的储备培养物相比，没有显示对GSK2140944的易感性的任何改变。
应当理解，本发明不限于上文阐述的实施方案，并且保留在阐述的实施方案和在所附权利要求的范围内进行的所有修改的权利。
本文引用的各种对期刊、专利和其它出版物包括现有技术并且通过引用并入本文，如同完全阐述一样。

Claims (18)

1.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药式(I)化合物：
其中：
Z1和Z2独立地选自CH和N；
R1a和R1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任选被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基取代的羟基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羟基(C1-6)烷基；氨基，其任选在N上被一个或两个(C1-6)烷基、甲酰基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺酰基取代；和氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1-4)烷基取代；
条件是当Z2或Z1分别为N时，R1a和R1b为H；
R2为氢或(C1-4)烷基，或与R6一起形成如下定义的Y；
A为基团(i)：
其中：R3如R1a和R1b所定义，或为氧代且n为1或2：
或A为基团(ii)
W1、W2和W3为CR4R8；
或W2和W3为CR4R8且W1表示W3和N之间的键；
X为O、CR4R8或NR6；
一个R4如R1a和R1b所定义，且剩余的R4和R8为氢，或一个R4和R8一起为氧代，且剩余的R4和R8为氢；
R6为氢或(C1-6)烷基；或与R2一起形成Y；
R7为氢；卤素；任选被(C1-6)烷基取代的羟基；或(C1-6)烷基；
Y为CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；
或当X为CR4R8时，R8和R7一起代表键；
U选自CO和CH2，且
R5为任选取代的双环碳环或杂环***(B)：
各环中含有至多四个杂原子，其中
(a)和(b)环的至少一个环为芳香环；
当X1为芳香环的一部分时，X1为C或N，或当X1为非芳香环的一部分时，X1为CR14；
当X2为芳香环或非芳香环的一部分时，X2为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当X2为非芳香环的一部分时，X2还可为CR14R15；
X3和X5独立地为N或C；
Y1为0至4个原子的连接基，其中当各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当各原子为非芳香环的一部分时，各原子还可为CR14R15；
Y2为2至6个原子的连接基，其中当Y2的各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，Y2的各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当Y2的各原子为非芳香环的一部分时，Y2的各原子还可以为CR14R15；
各个R14和R15独立地选自：H；(C1-4)烷基硫基；卤素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任选被(C1-4)烷基单-或二-取代；或
R14和R15可一起表示氧代；
各个R13独立地为H；三氟甲基；任选被羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基硫基、卤素或三氟甲基取代的(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1-4)烷基单或二取代；且
各个X独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中在式I化合物中：
(i)Z1和Z2均为CH；
(ii)Z1为N和Z2为CH；或
(iii)Z1为CH和Z2为N。
3.根据权利要求1的方法，其中R1a为氢且R1b为氢，如式I化合物中所定义。
4.根据权利要求1的方法，其中在式I化合物中：
A为(ia)、n为1且R3为3-位的H或羟基；
A为(ii)、X为CR4R8、R8为H且R4为H或OH；或
A为(ii)、X为O、R7为H且W1、W2和W3各为CH2。
5.根据权利要求1的方法，其中A为哌啶-4-基或吡咯烷-4-基甲基，如式I化合物中所定义。
6.根据权利要求1的方法，其中U为CH2，如式I化合物中所定义。
7.根据权利要求1的方法，其中在式I化合物中：
R5为具有8-11个环原子且其中包括2-4个杂原子的芳香杂环(B)，其中至少一个杂原子为N或NR13，其中Y2包含2-3个杂原子，其中一个为S且1-2个为N，并且一个N连接至X3，或
所述杂环(B)具有环(a)芳香环，选自任选取代的苯并、吡啶并、哒嗪并和嘧啶并，和环(b)非芳香环，且Y2具有3-5个原子且其中包括至少一个杂原子，并且O、S、CH2或NR13连接至X5，其中R13不是氢，或者NHCO经N连接至X3，或O、S、CH2或NH连接至X3。
8.根据权利要求1的方法，其中在式I化合物中：
R5选自：
3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基；
3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基；
2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基；
[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基；
6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基；
2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基；
3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基；
5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基；
5-氰基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基；或
2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基。
9.根据权利要求1的方法，其中在式I化合物中：A选自：
1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(5,6,7,8-四氢-3-异喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
7-[({1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈；
1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2S)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2S)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
2-({4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-4-甲基-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-甲基-4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(2R)-2-({4-[(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-[(4-{[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-[1,4]氧硫杂环庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(4-氯-7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(7-氧代-6,7-二氢-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(2R)-2-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
7-{[(1-{[(2R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-2-基]甲基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈；
(2R)-2-({4-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-4-吗啉基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(2R)-2-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-色烯-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-色烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(2R)-2-[(4-{[(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}甲基)-4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
7-{[(1-{[(1R)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈；
(1R)-1-[(4-{[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-[(4-{[(2-氧代-2H-色烯-7-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
(1R)-1-({4-[(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；或
1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；
或表1化合物的游离碱；
或其药学上可接受的盐。
10.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物：
其中：
取代基A、R1a、R1b、R2、R5、Z1和Z2如权利要求1所定义；
和药学上可接受的赋形剂。
11.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药以下化合物：
式(IIA)：
式(IIIB)：
或
式(8)：
其中：
L为-A-N(R20)R2’，其中R20为氢、R2’为R2或可以转化为R2的基团，且A、R2、R1a和R1b如权利要求1所定义。
12.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药药物组合物，其包含有效量的以下化合物：
式(IIIA)：
式(IIIB)：
或
式(8)：
其中：
L为-A-N(R20)R2’，其中R20为氢、R2’为R2或可以转化为R2的基团，且A、R2、R1a和R1b如权利要求1所定义；
和药学上可接受的赋形剂。
13.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药如下所示的化合物：
或其药学上可接受的盐。
14.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药如下所示的化合物：
15.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药药物组合物，其包含：
化合物：
或其药学上可接受的盐；
和药学上可接受的赋形剂。
16.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
18.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药药物组合物，其包含：
化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
或其药学上可接受的盐；
和药学上可接受的赋形剂。
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