EA030538B1 - Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии - Google Patents

Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии Download PDF

Info

Publication number
EA030538B1
EA030538B1 EA201691114A EA201691114A EA030538B1 EA 030538 B1 EA030538 B1 EA 030538B1 EA 201691114 A EA201691114 A EA 201691114A EA 201691114 A EA201691114 A EA 201691114A EA 030538 B1 EA030538 B1 EA 030538B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
btk
well
compound
dmso
inhibitor
Prior art date
Application number
EA201691114A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691114A1 (ru
Inventor
Брайан Т. Хопкинс
Бинь Ма
Тимоти Рэймонд Чан
Лихун Сунь
Лэй Чжан
Гнанасамбандам Кумаравел
Джозеф П. Лиссикатос
Кевин Кох
Хуа Мяо
Original Assignee
Байоджен Ма Инк.
Сунезис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен Ма Инк., Сунезис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Байоджен Ма Инк.
Publication of EA201691114A1 publication Critical patent/EA201691114A1/ru
Publication of EA030538B1 publication Critical patent/EA030538B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложено соединение I-21или его фармацевтически приемлемая соль, которые являются применимыми в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона и проявляют требуемые для тех же целей характеристики.

Description

данное изобретение предлагает соединение формулы I-21
или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание конкретных вариантов реализации изобретения
В конкретных вариантах реализации изобретения данное изобретение предлагает соединение формулы I-21
или его фармацевтически приемлемую соль.
Определения.
Аббревиатуры, применяемые в данном документе, имеют свое обычное значение в пределах химической и биологической данной области техники. Химические структуры и формулы, изложенные в данном документе, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в данной области химии. Как применяют в данном документе, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые, в пределах медицинских показаний, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge et al. подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в данное описание посредством ссылки.
- 1 030538
Соединение формулы I-21 может быть получено в соответствии с примером 21.
Способы применения.
В конкретных вариантах реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению предназначено для применения в медицине. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение по данному изобретению является применимым в качестве ингибиторов киназы. В конкретных вариантах реализации изобретения соединение по данному изобретению является селективным ингибитором Btk.
Ферментативная активность Btk, как применяют в данном документе, относится к киназной ферментативной активности Btk. Например, при условии, что ферментативная активность Btk снижена, сниженным является связывание PIP3 и/или фосфорилирование PLCy. В некоторых вариантах реализации изобретения полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 1 мкМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 500 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 100 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 10 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 1 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет от 0,1 нМ до 1 мкМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет от 0,1 до 100 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет от 0,1 до 10 нМ.
В некоторых вариантах реализации изобретения ингибиторы Btk могут быть применены для лечения заболеваний и расстройств, которые могут быть облегчены путем ингибирования (например, снижения) ферментативной активности Btk. Под "заболеванием" подразумевают заболевания или симптомы заболевания. Таким образом, данное изобретение предлагает способы лечения у субъекта, нуждающегося в этом, аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний и раковых заболеваний. Такие способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Btk.
Термин "аутоиммунные расстройства" включает заболевания или расстройства, связанные с неадекватным иммунным ответом на нативные антигены, например, острый рассеянный энцефаломиелит (ADEM), болезнь Аддисона, очаговую алопецию, синдром антифосфолипидных антител (APS), аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, буллезный пемфигоид (BP), глютеновую болезнь, дерматомиозит, сахарный диабет типа 1, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром ГийенаБарре (GBS), болезнь Хашимото, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, рассеянный склероз, миастению, пузырчатку обыкновенную, пернициозную анемию, полимиозит, первичный билиарный цирроз печени, синдром Шегрена, височный артериит и гранулематоз Вегенера. Термин "воспалительные расстройства" включает заболевания или расстройства, связанные с острым или хроническим воспалением, такими как аллергия, астма, простатит, гломерулонефрит, воспалительное заболевание органов таза (PID), воспалительное заболевание кишечника (TBD, например, болезнь Крона, язвенный колит), реперфузионное повреждение, ревматоидный артрит, отторжение трансплантата и васкулит. В некоторых вариантах реализации изобретения данное изобретение предлагает способ лечения ревматоидного артрита или волчанки. Термин "рак" включает заболевания или расстройства, в том числе аномальный рост клеток и/или пролиферацию, например, глиому, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак легких (например, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких), рак желудка, желудочно-кишечные стромальные опухоли, рак поджелудочной железы, карциному желчных протоков, карциному яичника, карциному эндометрия, карциному предстательной железы, почечно-клеточную карциному, лимфому (например, анапластическую крупноклеточную лимфому), лейкемию (например, острую миелоидную лейкемию, Tклеточную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию), множественную миелому, злокачественную мезотелиому, злокачественную меланому и рак толстой кишки (например, колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью). В некоторых вариантах реализации изобретения данное изобретение предлагает способ лечения лейкемии или лимфомы.
Термин "субъект", как применяют в данном документе, относится к млекопитающему, которому вводят фармацевтическую композицию. Иллюстративные субъекты включают людей, а также ветеринарных и лабораторных животных, таких как лошади, свиньи, крупный рогатый скот, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и морские млекопитающие.
Анализы.
Для разработки применимых ингибиторов семейства киназ Tec, потенциально пригодные ингибиторы, способные уменьшать ферментативную активность киназ семейства Tec, могут быть идентифицированы in vitro. Активность соединений ингибиторов может быть проанализирована с применением способов, известных в данной области техники и/или тех способов, которые представлены в данном документе. Соединения, снижающие ферментную активность членов семейства киназ Tec, могут быть идентифицированы и протестированы с применением биологически активного члена семейства киназ Tec,
- 2 030538
либо рекомбинантного, либо встречающегося в природе. Киназы Tec могут быть обнаружены в нативных клетках, выделенных in vitro, совместно экспрессированных или экспрессированных в клетке. Измерение уменьшения ферментативной активности члена семейства киназ Tec в присутствии ингибитора по сравнению с активностью при отсутствии ингибитора может быть осуществлено с применением различных способов, известных в данной области техники, таких как анализы POLYGAT-LS, описанные ниже в примерах. В данной области техники известны другие способы анализа активности Btk и других киназ Tec. Выбор соответствующих способов анализа полностью находится в пределах возможностей специалистов в данной области техники.
После того как соединения, которые способны уменьшать ферментативную активность членов семейства киназ Tec, идентифицированы, соединения могут быть дополнительно протестированы на предмет их способности селективно ингибировать члена семейства киназ Tec по сравнению с другими ферментами. Ингибирование с помощью соединения по изобретению измеряют с применением стандартных in vitro или in vivo анализов, таких, которые хорошо известны в данной области техники, или, в противном случае, таких, которые описаны в данном документе. Соединения могут быть дополнительно протестированы на клеточных моделях или моделях животных на предмет их способности вызывать обнаруживаемые изменения в фенотипе, связанные с активностью члена семейства киназ Tec. В дополнение к клеточным культурам, животные модели могут быть применены для тестирования ингибиторов члена семейства киназ Tec на их способность лечить аутоиммунные расстройства, воспалительные расстройства или рак в животной модели.
Примеры
Приведенный ниже пример предназначен для иллюстрации конкретного варианта реализации по изобретению, а не для ограничения объема изобретения.
Пример 21: 3-изопропокси-И-(2-метил-4-(2-((1-метил-1И-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4ил)бензил)азетидин-1 -карбоксамид (I-21)
К гидрохлориду 4-(4-(аминометил)-3 -метилфенил)-И-( 1 -метил-1И-пиразол-4-ил)пиримидин-2амина (полученный в примере 1) (200 мг, 0,7 ммоль), 3-изопропоксиазетидину (113 мг, 0,747ммоль) и Ν,Ν-карбонилдиимидазолу (0,110 г, 0,679 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,58 мл, 20,4 ммоль) медленно добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,473 мл, 2,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровывали сквозь целит и промывали с помощью DMF и очищали с помощью преп. ВЭЖХ для получения продукта в виде твердого вещества (82 мг, выход: 30%). ЖХМС: Ув = 1,05 мин, м/з 436,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,48 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,02 Гц, 1H), 7,92 (с, 3H), 7,55 (уш. с, 1H), 7,35 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,25 (д, J=5,27 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,15-4,48 (м, 3H), 3,90-4,13 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,46 -3,69 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
Пример 239: протокол стимуляции B-клеток человека.
В-клетки человека очищали из 150 мл крови. Вкратце, кровь разбавляли % с помощью PBS и центрифугировали посредством градиента плотности в среде Ficoll. B-клетки выделяли из мононуклеарных клеток с помощью негативной селекции с применением набора II для выделения клеток B от Miltenyi (Auburn, Калифорния). 50000 B-клеток на лунку затем стимулировали с помощью 10 мкг/мл козьих F(ab')2 античеловеческих IgM-антител (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, Пенсильвания) в 96-луночном планшете. Соединения разбавляли с помощью ДМСО и добавляли к клеткам. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,5%. Пролиферацию измеряли спустя 3 дня применения Promega CellTiter-Glo (Madison, Висконсин).
Пример 240: in vitro анализ киназы BTK: анализ BTK-POLYGAT-LS.
Цель in vitro анализа BTK заключается в определении эффективности соединения по отношению к BTK посредством измерения IC50. Ингибирование соединения измеряли после мониторинга объема фосфорилирования меченного флуоресцеином пептида polyGAT (Invitrogen PV3611) в присутствии активного фермента BTK (Upstate 14-552), АТФ и ингибитора. Реакцию BTK киназы осуществляли в черном 96луночном планшете (costar 3694). Для типичного анализа, в каждую лунку добавляли 24 мкл аликвоту мастер-микса АТФ/пептид (конечная концентрация; АТФ 10 мкМ, polyGAT 100 нМ) в киназном буфере (10 мМ Tris-HCl pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 200 мкМ Na3PO4, 5 мМ DTT, 0,01% Triton X-100 и 0,2 мг/мл казеина). Далее, осуществляли 1 мкл 4-кратное 40X титрование соединения в 100% растворе ДМСО, с последующим добавлением 15 мкл смеси энзима BTK в 1X киназном буфере (с конечной концентрацией
- 3 030538
0,25 нМ). Анализ инкубировали в течение 30 мин перед тем, как его останавливали с помощью 28 мкл 50 мМ раствора ЭДТА. Аликвоты (5 мкл) реакционной смеси с киназой переносили в минимальный объем белого 384-луночного планшета (Corning 3674) и добавляли 5 мкл 2X буфер для детектирования (Invitrogen PV3574, с 4 нМ антитела Tb-PY20, Invitrogen PV3552). Планшет накрывали и инкубировали в течение 45 мин при комнатной температуре. Флуоресценцию с временным разрешением (TRF) измеряли на Molecular Devices M5 (возбуждение 332 нм; эмиссия 488 нм; эмиссия флуоресцеина 518 нм). Величины IC50 рассчитывали с применением четырех параметров сглаживания с 100% активностью энзима, определенной с помощью контроля ДМСО и 0% активностью контроля ЭДТА.
В табл. 1 показана активность конкретного соединения по изобретению в in vitro анализе Btk киназы, причем номер соединения соответствует нумерации соединения, приведенного в примере 1-21 в данном документе, supra. Соединение, имеющее активность, обозначенную как "A", обеспечивают IC50 < 10 нМ.
Таблица 1
Данные ингибирования типового соединения
Исследуемое соединение IC50 (10 мкМ АТФ)
1-21 А
Пример 241: in vitro ингибирование активности BTK в цельной крови мыши.
Антикроличьи планшеты MSD (Meso Scale Discovery, Rockville, Мэриленд) покрывали 35 мкл/лунку с помощью кроличьего анти-BTK C82B8 (Cell Signaling Technology, Danvers, Массачусетс), разбавляли 1:50 в PBS. Планшеты инкубировали в течение 2±1 ч при комнатной температуре, встряхивали (уровень 3-5) или в течение ночи при 4°C. Планшеты блокировали с помощью MSD Blocker A (Meso Scale Discovery, Rockville, Мэриленд) с применением 3% MSD Blocker А в TBST. Покрытые планшеты сначала промывали 3 раза с помощью 250 мкл/лунку TBST, после чего добавляли 200 мкл/лунку 3% Blocker A/TBST. Планшеты блокировали в течение >2 ч при к.т., встряхивали или в течение ночи при 4°C.
Цельную кровь собирали у мышей DBA/1 в 16x100 пробирках с гепарином натрия (Becton Dickinson, номер по каталогу 367874). Кровь нескольких DBA/1 мышей объединяли. Точно отмеряли 96 мкл цельной крови на лунку в 96-круглодонный планшет, каждый раз заменяя наконечник для загрузки. К каждому образцу добавляли 4 мкл разведенного исследуемого соединения, перемешивали и инкубировали в течение 30 мин при 37°C.
Для серийных разведений исследуемого соединения, получали 1000x планшет с серийными разведениями исследуемого соединения в 100% ДМСО. Десять разведений, выполненных 1:3, начиная с 10 мМ, создавали с помощью: добавления 15 мкл исследуемого соединения при 10 мМ в 100% ДМСО в лунку A1; добавления 10 мкл 100% ДМСО в лунки A2-A12; разбавления 5 мкл из лунки A1 в лунку A2 и перемешивания; продолжая серийные разведения 1:3, заменяя наконечники для загрузки между переносами, в лунку A10. Лунки A11 и A12 содержали 100% ДМСО без исследуемого соединения.
В случае разбавления 1, создавали планшет 1:40. Применяя 12-луночную многоканальную пипетку, разбавляли каждую концентрацию исследуемого соединения или ДМСО 1:40 с помощью добавления 2 мкл из каждой лунки 1000x планшета с маточным раствором к 78 мкл воды и перемешивания.
В случае разбавления 2, исследуемое соединение или ДМСО добавляли к цельной крови путем разбавления 1:25. Применяя 12-луночную многоканальную пипетку, 4 мкл из 1:40 планшета (B) добавляли к 96 мкл цельной крови и перемешивали.
Конечная концентрация исследуемых соединений приведена ниже.
Концентрация ДМСО в итоге составляла 0,1% в каждой лунке.
(+PPi) (-PPi)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
А 1000 нМ 3333 нМ 1111 нМ 370 нМ 123 нМ 41 нМ 14 нМ 5 нМ 2 нМ 0,5 нМ ОнМ ОнМ
В 1000 нМ 3333 нМ 1111 нМ 370 нМ 123 нМ 41 нМ 14 нМ 5 нМ 2 нМ 0,5 нМ ОнМ ОнМ
С 1000 нМ 3333 нМ 1111 нМ 370 нМ 123 нМ 41 нМ 14 нМ 5 нМ 2 нМ 0,5 нМ ОнМ ОнМ
Лизирующий буфер, применяемый для лизиса цельной крови, получали следующим образом. Лизирующий буфер 10X получали с применением 1500 мМ NaCl; 200 мМ Tris, pH 7,5; 10 мМ ЭДТА; 10 мМ EGTA; и 10% Triton-X-100. Лизирующий буфер 10X разбавляли до 1X в dH2O, а полный лизирующий буфер (±ингибиторы фосфатазы) получали следующим образом:
- 4 030538
+ΡΡΪ (мл) -PPi (мл)
Лизирующий буфер IX 10 10
500 мМ PMSF в ДМСО 0,02 0,02
Ингибитор фосфатазы 3 ОД
Ингибитор фосфатазы 2 ОД
Ингибитор протеазы (cOmplete) (1 таблетка на 10 мл) 1 таблетка 1 таблетка
PhosStop (1 таблетка на 10 мл) 1 таблетка
Ортованадат натрия (NasVCri) (50 мкМ в итоге) 0,1
Фторид натрия (NaF) (10 мМ в итоге) 0,005
1% деоксихолата (0,25% в итоге) 2,5 2,5
100 мкл полного лизирующего буфера (±ингибиторы фосфатазы) добавляли в каждую лунку и хорошо перемешивали пипетированием вверх и вниз несколько раз. Лунки 1-10 и 12 получали лизирующий буфер 1X, содержащий ингибиторы фосфатазы (+PPi), а лунка 11 получала лизирующий буфер 1х без ингибиторов фосфатазы (-PPi). Образцы ингибировали в течение 1 ч на льду или при 4°C. Образцы смешивали снова в половину периода достижения полного лизиса.
Блокирующим буфером вымывали блокированные планшеты MSD с помощью 250 мкл TBST 3 раза на лунку. 100-150 мкл лизатов цельной крови добавляли в каждую лунку планшетов MSD с покрытием и блокированных, с последующей инкубацией в течение ночи в холодном помещении при встряхивании.
Планшеты затем промывали 4 раза с помощью 250 мкл TBST на лунку.
Антитело мыши с биотинилированной фосфотирозинфосфатазой (pY100, Cell Signaling Technology, Дэнверс, Массачусетс) разбавляли 1:125 в 1% Blocker А. Анти-BTK моноклональное антитело мыши (Fitzgerald Industries International, Acton, Массачусетс) разбавляли 1:900 в 1% Blocker A. 35 мкл разбавленного pY100 или разбавленного анти-BTK антитела добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре, встряхивая.
Планшеты затем промывали 3 раза с помощью 250 мкл TBST/лунку. В каждую лунку добавляли 35 мкл 1:500 антитела, меченного с помощью метки Streptavidin-Sulfo, в 3% Blocker А. В случае анти-BTK, в каждую лунку добавляли 35 мкл 1:500 антитела, меченного с помощью антимышиной метки, в 3% Blocker А. Планшеты инкубировали в течение 1 ч при к.т., встряхивая.
Для проявления и чтения планшетов, 1X Read Buffer в dH2O получали из маточного раствора 4X. Планшеты промывали 3 раза с 250 мкл TBST/лунку. В каждую лунку добавляли 150 мкл 1X буфер считывания MSD. Планшеты считывали на SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Rockville, Мэриленд).
Материалы.
НАИМЕНОВАНИЕ ПОСТАВЩИК № ПО КАТАЛОГУ
Антимышиные планшеты MSD MSD L45RA-1
Анти-BTK кролика (С82В8) Cell Signaling 3533S
PBS Media Prep
MSD Blocker А MSD R93BA-4
TBST (lxTBS/0,l%Tween20) Media Prep
Лизирующий буфер 10Х Media Prep
PMSF в ДМСО (500 мМ) Media Prep
Коктейль ингибиторов фосфатазы 3 Sigma Aldrich P0044-5ML
Коктейль ингибиторов фосфатазы 2 Sigma Aldrich P5726-1ML
cOmplete Mini Roche 11 836 153 001
Ингибитор PhosStop Roche 04 906 837 001
Ортованадат натрия 100 мМ Media Prep
Фторид натрия 1М Media Prep
1% дезоксихолат Media Prep
Биотинилированное антитело рТуг 100 ms Cell Signaling 9417S
Sulfo-Tag стрептавидина MSD R32AD-1
4Х буфер считывания MSD MSD R92TC-1
96-луночный круглодонный планшет Costar Costar/Fisher 3799
Анти-BTK мыши (7F12H4) Fitzgerald 10R-1929
Антимышиная Sulfo-Tag MSD R32AC-5
Пример 242: корреляция ФК/ФД у мышей DBA1.
Мышам вводили перорально (п/о) исследуемое соединение в CMC-Tween и умерщвляли путем асфиксии в CO2 в разное время после введения дозы. Гепаринизированную цельную крови немедленно
- 5 030538
собирали с помощью сердечной пункции и разделяли на два образца. Один из образцов применяли для определения количества исследуемого присутствующего соединения, а другой подвергали лизису в лизирующем буфере MSD в присутствии ингибиторов фосфатазы. Гепаринизированную цельную кровь из сердечной пункции мышей, получивших дозу носителя (CMC-Tween), лизировали либо в присутствии (высокий контроль), либо при отсутствии (низкий контроль) ингибиторов фосфатазы. Лизированные образцы цельной крови анализировали на фосфо-BTK, как описано выше. Процент ингибирования фосфоBTK в каждом образце цельной крови мышей, получивших дозу, рассчитывали следующим образом: (1((pBTK(x+PPi)-pBTK(носитель-PPi))/(pBTK(носитель+PPi))))x 100, где pBTK(x+PPi) представляет собой сигнал ECL в случае цельной крови каждой обработанной соединением мыши, pBTK(носитель-PPi) представляет собой среднее значение сигнала ECL цельной крови обработанных носителем мышей, лизированной при отсутствии ингибиторов фосфатазы (низкий контроль), а pBTK(носитель +PPi) представляет собой среднее значение сигнала ECL цельной крови обработанных носителем мышей, лизированной в присутствии ингибиторов фосфатазы (высокий контроль).
Пример 243: in vitro анализ ФД в цельной крови человека.
Гепаринизированную венозную кровь человека приобретали у Bioreclamation, Inc. или SeraCare Life Sciences и доставляли в течение ночи. Цельную кровь разделяли на аликвоты в 96-луночный планшет и "добавляли" к серийным разведениям исследуемого соединения в ДМСО или с ДМСО без лекарственного средства. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках составляла 0,1%. Планшет инкубировали при 37°C в течение 30 мин. Лизирующий буфер, содержащий ингибиторы протеазы и фосфатазы, добавляли в содержащие лекарственные средства образцы и один из образцов только с ДМСО (+PPi, высокий контроль), в то время как лизирующий буфер, содержащий ингибиторы протеазы, добавляли к другим образцам только с ДМСО (-PPi, низкий контроль). Все лизированные образцы цельной крови подвергали полному захвату с помощью BTK и способу обнаружения фосфотирозина, описанного в примере 241. Величины ECL изображали графически в Prism и определяли кривую наилучшего приближения с ограничениями по максимуму и минимуму, определяемым по +PPi высокого и -PPi низкого контролей, применяли для оценки концентрации исследуемого соединения, что приводит к 50% ингибированию сигнала ECL путем интерполяции.
В табл. 2 показана активность соединения по изобретению, в анализе pBTK, причем каждый номер соединения соответствует нумерации соединения, приведенного в примере 1-21 в данном документе, supra. Соединение, имеющее активность, обозначенную как "A", обеспечивают IC50 < 500 нМ.
Таблица 2
Данные ингибирования pBTK типового соединения
Исследуемое соединение IC50 рВТК
1-21 А
Эквиваленты
Подразумевается, что, хоть раскрытие и приведено подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется объемом прилагаемой

Claims (1)

  1. формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем формулы изобретения.
    Соединение формулы I-21
    или его фармацевтически приемлемая соль.
EA201691114A 2013-12-11 2014-12-11 Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии EA030538B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361914886P 2013-12-11 2013-12-11
PCT/US2014/069853 WO2015089337A1 (en) 2013-12-11 2014-12-11 Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691114A1 EA201691114A1 (ru) 2016-11-30
EA030538B1 true EA030538B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=52302344

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691114A EA030538B1 (ru) 2013-12-11 2014-12-11 Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии
EA201792348A EA037942B1 (ru) 2013-12-11 2014-12-11 Биарильные соединения, применяемые при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792348A EA037942B1 (ru) 2013-12-11 2014-12-11 Биарильные соединения, применяемые при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии

Country Status (31)

Country Link
US (4) US9809577B2 (ru)
EP (3) EP3357921A3 (ru)
JP (4) JP6431914B2 (ru)
KR (1) KR102413253B1 (ru)
CN (3) CN109096274B (ru)
AR (2) AR098721A1 (ru)
AU (2) AU2014362231B2 (ru)
BR (1) BR112016012860A2 (ru)
CA (1) CA2932608C (ru)
CL (2) CL2016001435A1 (ru)
CY (1) CY1120517T1 (ru)
DK (1) DK3080103T3 (ru)
EA (2) EA030538B1 (ru)
ES (1) ES2678021T3 (ru)
HR (1) HRP20181109T1 (ru)
HU (1) HUE040346T2 (ru)
IL (2) IL246031B (ru)
LT (1) LT3080103T (ru)
MX (2) MX370103B (ru)
MY (1) MY179781A (ru)
NZ (1) NZ721217A (ru)
PH (1) PH12016501107A1 (ru)
PL (1) PL3080103T3 (ru)
PT (1) PT3080103T (ru)
RS (1) RS57662B1 (ru)
SA (1) SA518391170B1 (ru)
SG (2) SG10201908558WA (ru)
SI (1) SI3080103T1 (ru)
TW (3) TWI744672B (ru)
WO (1) WO2015089337A1 (ru)
ZA (1) ZA201706244B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3082212C (en) * 2009-09-04 2023-03-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
PT3080103T (pt) 2013-12-11 2018-07-23 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compostos de biaril úteis no tratamento de doenças humanas em oncologia, neurologia e imunologia
EP3307731A1 (en) * 2015-06-10 2018-04-18 Biogen MA Inc. Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3307732A1 (en) 2015-06-10 2018-04-18 Biogen MA Inc. Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2017097216A1 (zh) * 2015-12-07 2017-06-15 杭州雷索药业有限公司 五元杂环酰胺类wnt通路抑制剂
JO3794B1 (ar) * 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
JO3793B1 (ar) * 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
CN118147079A (zh) * 2016-03-31 2024-06-07 来恩生物医药私人有限公司 表达外源病毒特异性t细胞受体(tcr)的非活化t细胞
JP2019520382A (ja) 2016-06-27 2019-07-18 杭州雷索薬業有限公司Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｒｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬
AU2017298035B2 (en) 2016-07-21 2021-10-28 Biogen Ma Inc. Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2018124001A1 (ja) 2016-12-27 2018-07-05 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
MX2020007403A (es) 2018-01-10 2020-11-11 Allinky Biopharma Compuestos de tetrahidroisoquinolina.
US20190330226A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
MA52629A (fr) * 2018-05-14 2021-03-24 Biogen Ma Inc Agents inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton
JP7438148B2 (ja) 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
CN117281803A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
JP7476214B2 (ja) * 2018-10-15 2024-04-30 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の結晶多形
WO2020118683A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
MA55964A (fr) 2019-05-15 2022-03-23 Biogen Ma Inc Agents inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton
CN110627775A (zh) * 2019-10-24 2019-12-31 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
UY39370A (es) 2020-08-07 2022-02-25 Biogen Ma Inc Inhibidores de la btk
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
CA3224739A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Beigene Switzerland Gmbh (r)-glutarimide crbn ligands and methods of use
WO2023125908A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2024146923A1 (en) 2023-01-04 2024-07-11 Ab Science Tubulin polymerization inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008116064A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
WO2009045175A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd Pyrimidine substituted purine derivatives
US8334292B1 (en) * 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US833429A (en) * 1902-07-31 1906-10-16 Anthony Van Wagenen Automatic system of intercommunication.
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR0113165A (pt) * 2000-08-08 2003-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 4-pirimidinamina, composições farmacêuticas e métodos relacionados
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0325031D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1713775A4 (en) * 2004-01-30 2009-08-12 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
RU2589878C2 (ru) * 2005-11-01 2016-07-10 Таргеджен, Инк. Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
UA99899C2 (ru) * 2005-11-01 2012-10-25 Таргеджен, Инк. Биарил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
WO2007089768A2 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
EA200900616A1 (ru) * 2006-11-01 2010-04-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Ингибиторы ikk-бета серин-треонин протеинкиназы
US20120101114A1 (en) * 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010059658A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2485589A4 (en) * 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
CA3082212C (en) * 2009-09-04 2023-03-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
EP2548622B1 (en) 2011-03-31 2015-06-17 Mizuno Corporation Iron golf club head and iron golf club
KR20140048873A (ko) 2011-04-12 2014-04-24 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. Ｉｋｋ－관련 키나제 엡실론 및 ｔａｎｋ 결합 키나제 1 억제제의 조성물 및 치료학적 용도
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
PT3080103T (pt) 2013-12-11 2018-07-23 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compostos de biaril úteis no tratamento de doenças humanas em oncologia, neurologia e imunologia
WO2015089327A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
SG11201609981RA (en) * 2014-06-04 2016-12-29 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions
KR102523111B1 (ko) * 2014-10-06 2023-04-18 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도
EP3307732A1 (en) 2015-06-10 2018-04-18 Biogen MA Inc. Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008116064A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
WO2009045175A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd Pyrimidine substituted purine derivatives
US8334292B1 (en) * 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
DK3080103T3 (en) 2018-07-30
EA037942B1 (ru) 2021-06-10
IL246031B (en) 2019-10-31
CN109096274B (zh) 2022-07-01
EP3080103A1 (en) 2016-10-19
CN106459002B (zh) 2018-08-21
SA518391170B1 (ar) 2022-08-25
RS57662B1 (sr) 2018-11-30
TWI608002B (zh) 2017-12-11
SG11201604595VA (en) 2016-07-28
TWI744672B (zh) 2021-11-01
EA201792348A1 (ru) 2018-09-28
AR110381A2 (es) 2019-03-20
JP2019163280A (ja) 2019-09-26
CA2932608C (en) 2023-02-14
LT3080103T (lt) 2018-08-10
US10081619B2 (en) 2018-09-25
CN106459002A (zh) 2017-02-22
IL246031A0 (en) 2016-08-02
PT3080103T (pt) 2018-07-23
TWI675833B (zh) 2019-11-01
AU2014362231B2 (en) 2019-04-04
HUE040346T2 (hu) 2019-03-28
US10759783B2 (en) 2020-09-01
MX370103B (es) 2019-12-02
EP3357921A2 (en) 2018-08-08
NZ721217A (en) 2021-12-24
JP7076022B2 (ja) 2022-05-26
EA201691114A1 (ru) 2016-11-30
MX2016007611A (es) 2016-09-09
US20180093973A1 (en) 2018-04-05
SI3080103T1 (sl) 2018-11-30
SG10201908558WA (en) 2019-10-30
EP3080103B1 (en) 2018-04-18
KR20160106072A (ko) 2016-09-09
JP6526167B2 (ja) 2019-06-05
PH12016501107B1 (en) 2016-07-11
CN109096274A (zh) 2018-12-28
HRP20181109T1 (hr) 2018-11-02
PL3080103T3 (pl) 2018-10-31
AU2019201997A1 (en) 2019-04-18
US20190218204A1 (en) 2019-07-18
KR102413253B1 (ko) 2022-06-27
ES2678021T3 (es) 2018-08-08
TW201811772A (zh) 2018-04-01
EP3872075A1 (en) 2021-09-01
AU2019201997C1 (en) 2021-03-18
EP3357921A3 (en) 2018-09-12
PH12016501107A1 (en) 2016-07-11
IL269569A (en) 2019-11-28
MY179781A (en) 2020-11-13
EP3080103B9 (en) 2018-09-19
AR098721A1 (es) 2016-06-08
JP2021091733A (ja) 2021-06-17
US20220332705A1 (en) 2022-10-20
CA2932608A1 (en) 2015-06-18
CL2016001435A1 (es) 2017-06-09
JP2016539996A (ja) 2016-12-22
CL2017001459A1 (es) 2018-03-23
ZA201706244B (en) 2019-04-24
TW202017931A (zh) 2020-05-16
WO2015089337A1 (en) 2015-06-18
AU2014362231A1 (en) 2016-07-07
IL269569B (en) 2021-03-25
JP6431914B2 (ja) 2018-11-28
CY1120517T1 (el) 2019-07-10
CN108947913A (zh) 2018-12-07
US20160311802A1 (en) 2016-10-27
AU2019201997B2 (en) 2020-09-17
MX2019014228A (es) 2020-01-23
US9809577B2 (en) 2017-11-07
US11572356B2 (en) 2023-02-07
TW201536765A (zh) 2015-10-01
BR112016012860A2 (pt) 2017-08-08
JP2018035201A (ja) 2018-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030538B1 (ru) Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии
Fassunke et al. Overcoming EGFR G724S-mediated osimertinib resistance through unique binding characteristics of second-generation EGFR inhibitors
Qu et al. 5-Ethynyl-2′-deoxycytidine as a new agent for DNA labeling: detection of proliferating cells
JP6064079B2 (ja) Ｃｄｃ７阻害剤
CN1122110C (zh) 用于抑制肿瘤性损伤的化合物的鉴定方法
CN103282364B (zh) 咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其作为pi3激酶/mtor双重抑制剂的用途
Boschelli et al. Bosutinib: a review of preclinical studies in chronic myelogenous leukaemia
Cao et al. ACE overexpression in myeloid cells increases oxidative metabolism and cellular ATP
CA2904275C (en) Theramutein modulators
US20090137681A1 (en) Sirtuin Inhibiting Compounds
Jin et al. Tenovin-6-mediated inhibition of SIRT1/2 induces apoptosis in acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells and eliminates ALL stem/progenitor cells
Harling et al. Discovery of novel irreversible inhibitors of interleukin (IL)-2-inducible tyrosine kinase (Itk) by targeting cysteine 442 in the ATP pocket
Qi et al. Discovery of N1-(4-((7-(3-(4-ethylpiperazin-1-yl) propoxy)-6-methoxyquinolin-4-yl) oxy)-3, 5-difluorophenyl)-N3-(2-(2, 6-difluorophenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl) urea as a multi-tyrosine kinase inhibitor for drug-sensitive and drug-resistant cancers treatment
Gurden et al. Naturally occurring mutations in the MPS1 gene predispose cells to kinase inhibitor drug resistance
TW200804350A (en) Aryl-substituted quinazolones, and uses thereof
KR20220123064A (ko) Cdk12/13 억제제에 의한 암 치료
US10913750B2 (en) Tubulin-binding compounds, compositions and uses related thereto
JPWO2018025923A1 (ja) 抗ｈｔｌｖ−１剤、ｈｔｌｖ−１関連脊髄症（ｈａｍ／ｔｓｐ）治療薬
Feng et al. Virtual screening and optimization of novel mTOR inhibitors for radiosensitization of hepatocellular carcinoma
KR20230065261A (ko) 자가면역질환 및 암 치료용 저분자 화합물
KR20230107543A (ko) 질병을 치료하기 위한 line-1 억제제
JP2014506565A (ja) ダイニンのキナゾリノン阻害剤
CN114174269A (zh) 作用于egfr和erbb2的嘧啶类化合物
CA2983249C (en) Oxadiazole propanamide compounds for treating rac-gtpase mediated disorder
CN108484494A (zh) 2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment