EA030538B1 - Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии - Google Patents
Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии Download PDFInfo
- Publication number
- EA030538B1 EA030538B1 EA201691114A EA201691114A EA030538B1 EA 030538 B1 EA030538 B1 EA 030538B1 EA 201691114 A EA201691114 A EA 201691114A EA 201691114 A EA201691114 A EA 201691114A EA 030538 B1 EA030538 B1 EA 030538B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- btk
- well
- compound
- dmso
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 7
- -1 Biaryl compound Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 17
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 12
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 9
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOPXZDLCMWTIO-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxyazetidine Chemical compound CC(C)OC1CNC1 QQOPXZDLCMWTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1 PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000006241 protein phosphatase inhibitor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004098 protein phosphatase inhibitor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- YDVHAJGGRNBAER-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=CC=N1 YDVHAJGGRNBAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предложено соединение I-21или его фармацевтически приемлемая соль, которые являются применимыми в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона и проявляют требуемые для тех же целей характеристики.
Description
данное изобретение предлагает соединение формулы I-21
или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание конкретных вариантов реализации изобретения
В конкретных вариантах реализации изобретения данное изобретение предлагает соединение формулы I-21
или его фармацевтически приемлемую соль.
Определения.
Аббревиатуры, применяемые в данном документе, имеют свое обычное значение в пределах химической и биологической данной области техники. Химические структуры и формулы, изложенные в данном документе, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в данной области химии. Как применяют в данном документе, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые, в пределах медицинских показаний, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge et al. подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в данное описание посредством ссылки.
- 1 030538
Соединение формулы I-21 может быть получено в соответствии с примером 21.
Способы применения.
В конкретных вариантах реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению предназначено для применения в медицине. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение по данному изобретению является применимым в качестве ингибиторов киназы. В конкретных вариантах реализации изобретения соединение по данному изобретению является селективным ингибитором Btk.
Ферментативная активность Btk, как применяют в данном документе, относится к киназной ферментативной активности Btk. Например, при условии, что ферментативная активность Btk снижена, сниженным является связывание PIP3 и/или фосфорилирование PLCy. В некоторых вариантах реализации изобретения полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 1 мкМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 500 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 100 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 10 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет менее 1 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет от 0,1 нМ до 1 мкМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет от 0,1 до 100 нМ. В некоторых вариантах реализации изобретения IC50 ингибитора Btk по отношению к Btk составляет от 0,1 до 10 нМ.
В некоторых вариантах реализации изобретения ингибиторы Btk могут быть применены для лечения заболеваний и расстройств, которые могут быть облегчены путем ингибирования (например, снижения) ферментативной активности Btk. Под "заболеванием" подразумевают заболевания или симптомы заболевания. Таким образом, данное изобретение предлагает способы лечения у субъекта, нуждающегося в этом, аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний и раковых заболеваний. Такие способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Btk.
Термин "аутоиммунные расстройства" включает заболевания или расстройства, связанные с неадекватным иммунным ответом на нативные антигены, например, острый рассеянный энцефаломиелит (ADEM), болезнь Аддисона, очаговую алопецию, синдром антифосфолипидных антител (APS), аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, буллезный пемфигоид (BP), глютеновую болезнь, дерматомиозит, сахарный диабет типа 1, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром ГийенаБарре (GBS), болезнь Хашимото, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, рассеянный склероз, миастению, пузырчатку обыкновенную, пернициозную анемию, полимиозит, первичный билиарный цирроз печени, синдром Шегрена, височный артериит и гранулематоз Вегенера. Термин "воспалительные расстройства" включает заболевания или расстройства, связанные с острым или хроническим воспалением, такими как аллергия, астма, простатит, гломерулонефрит, воспалительное заболевание органов таза (PID), воспалительное заболевание кишечника (TBD, например, болезнь Крона, язвенный колит), реперфузионное повреждение, ревматоидный артрит, отторжение трансплантата и васкулит. В некоторых вариантах реализации изобретения данное изобретение предлагает способ лечения ревматоидного артрита или волчанки. Термин "рак" включает заболевания или расстройства, в том числе аномальный рост клеток и/или пролиферацию, например, глиому, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак легких (например, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких), рак желудка, желудочно-кишечные стромальные опухоли, рак поджелудочной железы, карциному желчных протоков, карциному яичника, карциному эндометрия, карциному предстательной железы, почечно-клеточную карциному, лимфому (например, анапластическую крупноклеточную лимфому), лейкемию (например, острую миелоидную лейкемию, Tклеточную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию), множественную миелому, злокачественную мезотелиому, злокачественную меланому и рак толстой кишки (например, колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью). В некоторых вариантах реализации изобретения данное изобретение предлагает способ лечения лейкемии или лимфомы.
Термин "субъект", как применяют в данном документе, относится к млекопитающему, которому вводят фармацевтическую композицию. Иллюстративные субъекты включают людей, а также ветеринарных и лабораторных животных, таких как лошади, свиньи, крупный рогатый скот, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и морские млекопитающие.
Анализы.
Для разработки применимых ингибиторов семейства киназ Tec, потенциально пригодные ингибиторы, способные уменьшать ферментативную активность киназ семейства Tec, могут быть идентифицированы in vitro. Активность соединений ингибиторов может быть проанализирована с применением способов, известных в данной области техники и/или тех способов, которые представлены в данном документе. Соединения, снижающие ферментную активность членов семейства киназ Tec, могут быть идентифицированы и протестированы с применением биологически активного члена семейства киназ Tec,
- 2 030538
либо рекомбинантного, либо встречающегося в природе. Киназы Tec могут быть обнаружены в нативных клетках, выделенных in vitro, совместно экспрессированных или экспрессированных в клетке. Измерение уменьшения ферментативной активности члена семейства киназ Tec в присутствии ингибитора по сравнению с активностью при отсутствии ингибитора может быть осуществлено с применением различных способов, известных в данной области техники, таких как анализы POLYGAT-LS, описанные ниже в примерах. В данной области техники известны другие способы анализа активности Btk и других киназ Tec. Выбор соответствующих способов анализа полностью находится в пределах возможностей специалистов в данной области техники.
После того как соединения, которые способны уменьшать ферментативную активность членов семейства киназ Tec, идентифицированы, соединения могут быть дополнительно протестированы на предмет их способности селективно ингибировать члена семейства киназ Tec по сравнению с другими ферментами. Ингибирование с помощью соединения по изобретению измеряют с применением стандартных in vitro или in vivo анализов, таких, которые хорошо известны в данной области техники, или, в противном случае, таких, которые описаны в данном документе. Соединения могут быть дополнительно протестированы на клеточных моделях или моделях животных на предмет их способности вызывать обнаруживаемые изменения в фенотипе, связанные с активностью члена семейства киназ Tec. В дополнение к клеточным культурам, животные модели могут быть применены для тестирования ингибиторов члена семейства киназ Tec на их способность лечить аутоиммунные расстройства, воспалительные расстройства или рак в животной модели.
Примеры
Приведенный ниже пример предназначен для иллюстрации конкретного варианта реализации по изобретению, а не для ограничения объема изобретения.
Пример 21: 3-изопропокси-И-(2-метил-4-(2-((1-метил-1И-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4ил)бензил)азетидин-1 -карбоксамид (I-21)
К гидрохлориду 4-(4-(аминометил)-3 -метилфенил)-И-( 1 -метил-1И-пиразол-4-ил)пиримидин-2амина (полученный в примере 1) (200 мг, 0,7 ммоль), 3-изопропоксиазетидину (113 мг, 0,747ммоль) и Ν,Ν-карбонилдиимидазолу (0,110 г, 0,679 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,58 мл, 20,4 ммоль) медленно добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,473 мл, 2,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровывали сквозь целит и промывали с помощью DMF и очищали с помощью преп. ВЭЖХ для получения продукта в виде твердого вещества (82 мг, выход: 30%). ЖХМС: Ув = 1,05 мин, м/з 436,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,48 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,02 Гц, 1H), 7,92 (с, 3H), 7,55 (уш. с, 1H), 7,35 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,25 (д, J=5,27 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,15-4,48 (м, 3H), 3,90-4,13 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,46 -3,69 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
Пример 239: протокол стимуляции B-клеток человека.
В-клетки человека очищали из 150 мл крови. Вкратце, кровь разбавляли % с помощью PBS и центрифугировали посредством градиента плотности в среде Ficoll. B-клетки выделяли из мононуклеарных клеток с помощью негативной селекции с применением набора II для выделения клеток B от Miltenyi (Auburn, Калифорния). 50000 B-клеток на лунку затем стимулировали с помощью 10 мкг/мл козьих F(ab')2 античеловеческих IgM-антител (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, Пенсильвания) в 96-луночном планшете. Соединения разбавляли с помощью ДМСО и добавляли к клеткам. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,5%. Пролиферацию измеряли спустя 3 дня применения Promega CellTiter-Glo (Madison, Висконсин).
Пример 240: in vitro анализ киназы BTK: анализ BTK-POLYGAT-LS.
Цель in vitro анализа BTK заключается в определении эффективности соединения по отношению к BTK посредством измерения IC50. Ингибирование соединения измеряли после мониторинга объема фосфорилирования меченного флуоресцеином пептида polyGAT (Invitrogen PV3611) в присутствии активного фермента BTK (Upstate 14-552), АТФ и ингибитора. Реакцию BTK киназы осуществляли в черном 96луночном планшете (costar 3694). Для типичного анализа, в каждую лунку добавляли 24 мкл аликвоту мастер-микса АТФ/пептид (конечная концентрация; АТФ 10 мкМ, polyGAT 100 нМ) в киназном буфере (10 мМ Tris-HCl pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 200 мкМ Na3PO4, 5 мМ DTT, 0,01% Triton X-100 и 0,2 мг/мл казеина). Далее, осуществляли 1 мкл 4-кратное 40X титрование соединения в 100% растворе ДМСО, с последующим добавлением 15 мкл смеси энзима BTK в 1X киназном буфере (с конечной концентрацией
- 3 030538
0,25 нМ). Анализ инкубировали в течение 30 мин перед тем, как его останавливали с помощью 28 мкл 50 мМ раствора ЭДТА. Аликвоты (5 мкл) реакционной смеси с киназой переносили в минимальный объем белого 384-луночного планшета (Corning 3674) и добавляли 5 мкл 2X буфер для детектирования (Invitrogen PV3574, с 4 нМ антитела Tb-PY20, Invitrogen PV3552). Планшет накрывали и инкубировали в течение 45 мин при комнатной температуре. Флуоресценцию с временным разрешением (TRF) измеряли на Molecular Devices M5 (возбуждение 332 нм; эмиссия 488 нм; эмиссия флуоресцеина 518 нм). Величины IC50 рассчитывали с применением четырех параметров сглаживания с 100% активностью энзима, определенной с помощью контроля ДМСО и 0% активностью контроля ЭДТА.
В табл. 1 показана активность конкретного соединения по изобретению в in vitro анализе Btk киназы, причем номер соединения соответствует нумерации соединения, приведенного в примере 1-21 в данном документе, supra. Соединение, имеющее активность, обозначенную как "A", обеспечивают IC50 < 10 нМ.
Таблица 1
Данные ингибирования типового соединения
Исследуемое соединение | IC50 (10 мкМ АТФ) |
1-21 | А |
Пример 241: in vitro ингибирование активности BTK в цельной крови мыши.
Антикроличьи планшеты MSD (Meso Scale Discovery, Rockville, Мэриленд) покрывали 35 мкл/лунку с помощью кроличьего анти-BTK C82B8 (Cell Signaling Technology, Danvers, Массачусетс), разбавляли 1:50 в PBS. Планшеты инкубировали в течение 2±1 ч при комнатной температуре, встряхивали (уровень 3-5) или в течение ночи при 4°C. Планшеты блокировали с помощью MSD Blocker A (Meso Scale Discovery, Rockville, Мэриленд) с применением 3% MSD Blocker А в TBST. Покрытые планшеты сначала промывали 3 раза с помощью 250 мкл/лунку TBST, после чего добавляли 200 мкл/лунку 3% Blocker A/TBST. Планшеты блокировали в течение >2 ч при к.т., встряхивали или в течение ночи при 4°C.
Цельную кровь собирали у мышей DBA/1 в 16x100 пробирках с гепарином натрия (Becton Dickinson, номер по каталогу 367874). Кровь нескольких DBA/1 мышей объединяли. Точно отмеряли 96 мкл цельной крови на лунку в 96-круглодонный планшет, каждый раз заменяя наконечник для загрузки. К каждому образцу добавляли 4 мкл разведенного исследуемого соединения, перемешивали и инкубировали в течение 30 мин при 37°C.
Для серийных разведений исследуемого соединения, получали 1000x планшет с серийными разведениями исследуемого соединения в 100% ДМСО. Десять разведений, выполненных 1:3, начиная с 10 мМ, создавали с помощью: добавления 15 мкл исследуемого соединения при 10 мМ в 100% ДМСО в лунку A1; добавления 10 мкл 100% ДМСО в лунки A2-A12; разбавления 5 мкл из лунки A1 в лунку A2 и перемешивания; продолжая серийные разведения 1:3, заменяя наконечники для загрузки между переносами, в лунку A10. Лунки A11 и A12 содержали 100% ДМСО без исследуемого соединения.
В случае разбавления 1, создавали планшет 1:40. Применяя 12-луночную многоканальную пипетку, разбавляли каждую концентрацию исследуемого соединения или ДМСО 1:40 с помощью добавления 2 мкл из каждой лунки 1000x планшета с маточным раствором к 78 мкл воды и перемешивания.
В случае разбавления 2, исследуемое соединение или ДМСО добавляли к цельной крови путем разбавления 1:25. Применяя 12-луночную многоканальную пипетку, 4 мкл из 1:40 планшета (B) добавляли к 96 мкл цельной крови и перемешивали.
Конечная концентрация исследуемых соединений приведена ниже.
Концентрация ДМСО в итоге составляла 0,1% в каждой лунке.
(+PPi) (-PPi)
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
А | 1000 нМ | 3333 нМ | 1111 нМ | 370 нМ | 123 нМ | 41 нМ | 14 нМ | 5 нМ | 2 нМ | 0,5 нМ | ОнМ | ОнМ |
В | 1000 нМ | 3333 нМ | 1111 нМ | 370 нМ | 123 нМ | 41 нМ | 14 нМ | 5 нМ | 2 нМ | 0,5 нМ | ОнМ | ОнМ |
С | 1000 нМ | 3333 нМ | 1111 нМ | 370 нМ | 123 нМ | 41 нМ | 14 нМ | 5 нМ | 2 нМ | 0,5 нМ | ОнМ | ОнМ |
Лизирующий буфер, применяемый для лизиса цельной крови, получали следующим образом. Лизирующий буфер 10X получали с применением 1500 мМ NaCl; 200 мМ Tris, pH 7,5; 10 мМ ЭДТА; 10 мМ EGTA; и 10% Triton-X-100. Лизирующий буфер 10X разбавляли до 1X в dH2O, а полный лизирующий буфер (±ингибиторы фосфатазы) получали следующим образом:
- 4 030538
+ΡΡΪ (мл) | -PPi (мл) | |
Лизирующий буфер IX | 10 | 10 |
500 мМ PMSF в ДМСО | 0,02 | 0,02 |
Ингибитор фосфатазы 3 | ОД | |
Ингибитор фосфатазы 2 | ОД | |
Ингибитор протеазы (cOmplete) (1 таблетка на 10 мл) | 1 таблетка | 1 таблетка |
PhosStop (1 таблетка на 10 мл) | 1 таблетка | |
Ортованадат натрия (NasVCri) (50 мкМ в итоге) | 0,1 | |
Фторид натрия (NaF) (10 мМ в итоге) | 0,005 | |
1% деоксихолата (0,25% в итоге) | 2,5 | 2,5 |
100 мкл полного лизирующего буфера (±ингибиторы фосфатазы) добавляли в каждую лунку и хорошо перемешивали пипетированием вверх и вниз несколько раз. Лунки 1-10 и 12 получали лизирующий буфер 1X, содержащий ингибиторы фосфатазы (+PPi), а лунка 11 получала лизирующий буфер 1х без ингибиторов фосфатазы (-PPi). Образцы ингибировали в течение 1 ч на льду или при 4°C. Образцы смешивали снова в половину периода достижения полного лизиса.
Блокирующим буфером вымывали блокированные планшеты MSD с помощью 250 мкл TBST 3 раза на лунку. 100-150 мкл лизатов цельной крови добавляли в каждую лунку планшетов MSD с покрытием и блокированных, с последующей инкубацией в течение ночи в холодном помещении при встряхивании.
Планшеты затем промывали 4 раза с помощью 250 мкл TBST на лунку.
Антитело мыши с биотинилированной фосфотирозинфосфатазой (pY100, Cell Signaling Technology, Дэнверс, Массачусетс) разбавляли 1:125 в 1% Blocker А. Анти-BTK моноклональное антитело мыши (Fitzgerald Industries International, Acton, Массачусетс) разбавляли 1:900 в 1% Blocker A. 35 мкл разбавленного pY100 или разбавленного анти-BTK антитела добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре, встряхивая.
Планшеты затем промывали 3 раза с помощью 250 мкл TBST/лунку. В каждую лунку добавляли 35 мкл 1:500 антитела, меченного с помощью метки Streptavidin-Sulfo, в 3% Blocker А. В случае анти-BTK, в каждую лунку добавляли 35 мкл 1:500 антитела, меченного с помощью антимышиной метки, в 3% Blocker А. Планшеты инкубировали в течение 1 ч при к.т., встряхивая.
Для проявления и чтения планшетов, 1X Read Buffer в dH2O получали из маточного раствора 4X. Планшеты промывали 3 раза с 250 мкл TBST/лунку. В каждую лунку добавляли 150 мкл 1X буфер считывания MSD. Планшеты считывали на SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Rockville, Мэриленд).
Материалы.
НАИМЕНОВАНИЕ | ПОСТАВЩИК | № ПО КАТАЛОГУ |
Антимышиные планшеты MSD | MSD | L45RA-1 |
Анти-BTK кролика (С82В8) | Cell Signaling | 3533S |
PBS | Media Prep | |
MSD Blocker А | MSD | R93BA-4 |
TBST (lxTBS/0,l%Tween20) | Media Prep | |
Лизирующий буфер 10Х | Media Prep | |
PMSF в ДМСО (500 мМ) | Media Prep | |
Коктейль ингибиторов фосфатазы 3 | Sigma Aldrich | P0044-5ML |
Коктейль ингибиторов фосфатазы 2 | Sigma Aldrich | P5726-1ML |
cOmplete Mini | Roche | 11 836 153 001 |
Ингибитор PhosStop | Roche | 04 906 837 001 |
Ортованадат натрия 100 мМ | Media Prep | |
Фторид натрия 1М | Media Prep | |
1% дезоксихолат | Media Prep | |
Биотинилированное антитело рТуг 100 ms | Cell Signaling | 9417S |
Sulfo-Tag стрептавидина | MSD | R32AD-1 |
4Х буфер считывания MSD | MSD | R92TC-1 |
96-луночный круглодонный планшет Costar | Costar/Fisher | 3799 |
Анти-BTK мыши (7F12H4) | Fitzgerald | 10R-1929 |
Антимышиная Sulfo-Tag | MSD | R32AC-5 |
Пример 242: корреляция ФК/ФД у мышей DBA1.
Мышам вводили перорально (п/о) исследуемое соединение в CMC-Tween и умерщвляли путем асфиксии в CO2 в разное время после введения дозы. Гепаринизированную цельную крови немедленно
- 5 030538
собирали с помощью сердечной пункции и разделяли на два образца. Один из образцов применяли для определения количества исследуемого присутствующего соединения, а другой подвергали лизису в лизирующем буфере MSD в присутствии ингибиторов фосфатазы. Гепаринизированную цельную кровь из сердечной пункции мышей, получивших дозу носителя (CMC-Tween), лизировали либо в присутствии (высокий контроль), либо при отсутствии (низкий контроль) ингибиторов фосфатазы. Лизированные образцы цельной крови анализировали на фосфо-BTK, как описано выше. Процент ингибирования фосфоBTK в каждом образце цельной крови мышей, получивших дозу, рассчитывали следующим образом: (1((pBTK(x+PPi)-pBTK(носитель-PPi))/(pBTK(носитель+PPi))))x 100, где pBTK(x+PPi) представляет собой сигнал ECL в случае цельной крови каждой обработанной соединением мыши, pBTK(носитель-PPi) представляет собой среднее значение сигнала ECL цельной крови обработанных носителем мышей, лизированной при отсутствии ингибиторов фосфатазы (низкий контроль), а pBTK(носитель +PPi) представляет собой среднее значение сигнала ECL цельной крови обработанных носителем мышей, лизированной в присутствии ингибиторов фосфатазы (высокий контроль).
Пример 243: in vitro анализ ФД в цельной крови человека.
Гепаринизированную венозную кровь человека приобретали у Bioreclamation, Inc. или SeraCare Life Sciences и доставляли в течение ночи. Цельную кровь разделяли на аликвоты в 96-луночный планшет и "добавляли" к серийным разведениям исследуемого соединения в ДМСО или с ДМСО без лекарственного средства. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках составляла 0,1%. Планшет инкубировали при 37°C в течение 30 мин. Лизирующий буфер, содержащий ингибиторы протеазы и фосфатазы, добавляли в содержащие лекарственные средства образцы и один из образцов только с ДМСО (+PPi, высокий контроль), в то время как лизирующий буфер, содержащий ингибиторы протеазы, добавляли к другим образцам только с ДМСО (-PPi, низкий контроль). Все лизированные образцы цельной крови подвергали полному захвату с помощью BTK и способу обнаружения фосфотирозина, описанного в примере 241. Величины ECL изображали графически в Prism и определяли кривую наилучшего приближения с ограничениями по максимуму и минимуму, определяемым по +PPi высокого и -PPi низкого контролей, применяли для оценки концентрации исследуемого соединения, что приводит к 50% ингибированию сигнала ECL путем интерполяции.
В табл. 2 показана активность соединения по изобретению, в анализе pBTK, причем каждый номер соединения соответствует нумерации соединения, приведенного в примере 1-21 в данном документе, supra. Соединение, имеющее активность, обозначенную как "A", обеспечивают IC50 < 500 нМ.
Таблица 2
Данные ингибирования pBTK типового соединения
Исследуемое соединение | IC50 рВТК |
1-21 | А |
Эквиваленты
Подразумевается, что, хоть раскрытие и приведено подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется объемом прилагаемой
Claims (1)
- формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем формулы изобретения.Соединение формулы I-21или его фармацевтически приемлемая соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361914886P | 2013-12-11 | 2013-12-11 | |
PCT/US2014/069853 WO2015089337A1 (en) | 2013-12-11 | 2014-12-11 | Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201691114A1 EA201691114A1 (ru) | 2016-11-30 |
EA030538B1 true EA030538B1 (ru) | 2018-08-31 |
Family
ID=52302344
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201691114A EA030538B1 (ru) | 2013-12-11 | 2014-12-11 | Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии |
EA201792348A EA037942B1 (ru) | 2013-12-11 | 2014-12-11 | Биарильные соединения, применяемые при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201792348A EA037942B1 (ru) | 2013-12-11 | 2014-12-11 | Биарильные соединения, применяемые при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9809577B2 (ru) |
EP (3) | EP3357921A3 (ru) |
JP (4) | JP6431914B2 (ru) |
KR (1) | KR102413253B1 (ru) |
CN (3) | CN109096274B (ru) |
AR (2) | AR098721A1 (ru) |
AU (2) | AU2014362231B2 (ru) |
BR (1) | BR112016012860A2 (ru) |
CA (1) | CA2932608C (ru) |
CL (2) | CL2016001435A1 (ru) |
CY (1) | CY1120517T1 (ru) |
DK (1) | DK3080103T3 (ru) |
EA (2) | EA030538B1 (ru) |
ES (1) | ES2678021T3 (ru) |
HR (1) | HRP20181109T1 (ru) |
HU (1) | HUE040346T2 (ru) |
IL (2) | IL246031B (ru) |
LT (1) | LT3080103T (ru) |
MX (2) | MX370103B (ru) |
MY (1) | MY179781A (ru) |
NZ (1) | NZ721217A (ru) |
PH (1) | PH12016501107A1 (ru) |
PL (1) | PL3080103T3 (ru) |
PT (1) | PT3080103T (ru) |
RS (1) | RS57662B1 (ru) |
SA (1) | SA518391170B1 (ru) |
SG (2) | SG10201908558WA (ru) |
SI (1) | SI3080103T1 (ru) |
TW (3) | TWI744672B (ru) |
WO (1) | WO2015089337A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201706244B (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3082212C (en) * | 2009-09-04 | 2023-03-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
PT3080103T (pt) | 2013-12-11 | 2018-07-23 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Compostos de biaril úteis no tratamento de doenças humanas em oncologia, neurologia e imunologia |
EP3307731A1 (en) * | 2015-06-10 | 2018-04-18 | Biogen MA Inc. | Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
EP3307732A1 (en) | 2015-06-10 | 2018-04-18 | Biogen MA Inc. | Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2017097216A1 (zh) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | 杭州雷索药业有限公司 | 五元杂环酰胺类wnt通路抑制剂 |
JO3794B1 (ar) * | 2015-12-10 | 2021-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون |
JO3793B1 (ar) * | 2015-12-10 | 2021-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها |
CN118147079A (zh) * | 2016-03-31 | 2024-06-07 | 来恩生物医药私人有限公司 | 表达外源病毒特异性t细胞受体(tcr)的非活化t细胞 |
JP2019520382A (ja) | 2016-06-27 | 2019-07-18 | 杭州雷索薬業有限公司Hangzhou Rex Pharmaceutical Co., Ltd | ベンゾフランピラゾールアミン類プロテインキナーゼ阻害薬 |
AU2017298035B2 (en) | 2016-07-21 | 2021-10-28 | Biogen Ma Inc. | Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
WO2018124001A1 (ja) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | 国立研究開発法人理化学研究所 | Bmpシグナル阻害化合物 |
JOP20190233A1 (ar) | 2017-04-14 | 2019-10-02 | Biogen Ma Inc | نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون |
MX2020007403A (es) | 2018-01-10 | 2020-11-11 | Allinky Biopharma | Compuestos de tetrahidroisoquinolina. |
US20190330226A1 (en) * | 2018-04-26 | 2019-10-31 | Vanderbilt University | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1 |
MA52629A (fr) * | 2018-05-14 | 2021-03-24 | Biogen Ma Inc | Agents inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton |
JP7438148B2 (ja) | 2018-06-26 | 2024-02-26 | サイトキネティックス, インコーポレイテッド | 心臓サルコメア阻害剤 |
CN117281803A (zh) | 2018-07-31 | 2023-12-26 | 罗索肿瘤学公司 | 喷雾干燥的分散体和制剂 |
JP7476214B2 (ja) * | 2018-10-15 | 2024-04-30 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の結晶多形 |
WO2020118683A1 (en) * | 2018-12-14 | 2020-06-18 | Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. | Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof |
MA55964A (fr) | 2019-05-15 | 2022-03-23 | Biogen Ma Inc | Agents inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton |
CN110627775A (zh) * | 2019-10-24 | 2019-12-31 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物 |
UY39370A (es) | 2020-08-07 | 2022-02-25 | Biogen Ma Inc | Inhibidores de la btk |
EP4313023A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | Biogen MA Inc. | Combination treatment methods of multiple sclerosis |
CA3224739A1 (en) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | Beigene Switzerland Gmbh | (r)-glutarimide crbn ligands and methods of use |
WO2023125908A1 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Beigene, Ltd. | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
WO2024146923A1 (en) | 2023-01-04 | 2024-07-11 | Ab Science | Tubulin polymerization inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008116064A2 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases |
WO2009045175A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | S*Bio Pte Ltd | Pyrimidine substituted purine derivatives |
US8334292B1 (en) * | 2010-06-14 | 2012-12-18 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US833429A (en) * | 1902-07-31 | 1906-10-16 | Anthony Van Wagenen | Automatic system of intercommunication. |
US4911920A (en) | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
DE69212850T2 (de) | 1991-01-15 | 1997-03-06 | Alcon Lab Inc | Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen |
US5212162A (en) | 1991-03-27 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
US6309853B1 (en) | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
BR0113165A (pt) * | 2000-08-08 | 2003-07-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados de 4-pirimidinamina, composições farmacêuticas e métodos relacionados |
US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
GB0325031D0 (en) * | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1713775A4 (en) * | 2004-01-30 | 2009-08-12 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
US20060178388A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Wrobleski Stephen T | Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors |
RU2589878C2 (ru) * | 2005-11-01 | 2016-07-10 | Таргеджен, Инк. | Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ |
UA99899C2 (ru) * | 2005-11-01 | 2012-10-25 | Таргеджен, Инк. | Биарил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ |
WO2007089768A2 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
AR063946A1 (es) * | 2006-09-11 | 2009-03-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
EA200900616A1 (ru) * | 2006-11-01 | 2010-04-30 | Хрома Терапьютикс Лтд. | Ингибиторы ikk-бета серин-треонин протеинкиназы |
US20120101114A1 (en) * | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2010059658A1 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
EP2485589A4 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-06 | Biogen Idec Inc | HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK |
CA3082212C (en) * | 2009-09-04 | 2023-03-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
EP2638018A1 (en) | 2010-11-09 | 2013-09-18 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors |
EP2548622B1 (en) | 2011-03-31 | 2015-06-17 | Mizuno Corporation | Iron golf club head and iron golf club |
KR20140048873A (ko) | 2011-04-12 | 2014-04-24 | 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. | Ikk-관련 키나제 엡실론 및 tank 결합 키나제 1 억제제의 조성물 및 치료학적 용도 |
AR091273A1 (es) * | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
PT3080103T (pt) | 2013-12-11 | 2018-07-23 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Compostos de biaril úteis no tratamento de doenças humanas em oncologia, neurologia e imunologia |
WO2015089327A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology |
SG11201609981RA (en) * | 2014-06-04 | 2016-12-29 | Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning | Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions |
KR102523111B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2023-04-18 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Btk 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도 |
EP3307732A1 (en) | 2015-06-10 | 2018-04-18 | Biogen MA Inc. | Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JOP20190233A1 (ar) | 2017-04-14 | 2019-10-02 | Biogen Ma Inc | نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون |
-
2014
- 2014-12-11 PT PT148250012T patent/PT3080103T/pt unknown
- 2014-12-11 CN CN201810840784.7A patent/CN109096274B/zh active Active
- 2014-12-11 MX MX2016007611A patent/MX370103B/es active IP Right Grant
- 2014-12-11 AR ARP140104620A patent/AR098721A1/es active IP Right Grant
- 2014-12-11 NZ NZ721217A patent/NZ721217A/en unknown
- 2014-12-11 AU AU2014362231A patent/AU2014362231B2/en active Active
- 2014-12-11 MY MYPI2016702033A patent/MY179781A/en unknown
- 2014-12-11 SI SI201430795T patent/SI3080103T1/sl unknown
- 2014-12-11 HU HUE14825001A patent/HUE040346T2/hu unknown
- 2014-12-11 EP EP18160575.9A patent/EP3357921A3/en not_active Withdrawn
- 2014-12-11 KR KR1020167018533A patent/KR102413253B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-11 EA EA201691114A patent/EA030538B1/ru unknown
- 2014-12-11 SG SG10201908558W patent/SG10201908558WA/en unknown
- 2014-12-11 TW TW108127236A patent/TWI744672B/zh active
- 2014-12-11 TW TW106124589A patent/TWI675833B/zh active
- 2014-12-11 US US15/103,749 patent/US9809577B2/en active Active
- 2014-12-11 CN CN201480071422.6A patent/CN106459002B/zh active Active
- 2014-12-11 EP EP21168048.3A patent/EP3872075A1/en active Pending
- 2014-12-11 TW TW103143378A patent/TWI608002B/zh active
- 2014-12-11 CA CA2932608A patent/CA2932608C/en active Active
- 2014-12-11 EA EA201792348A patent/EA037942B1/ru unknown
- 2014-12-11 EP EP14825001.2A patent/EP3080103B9/en active Active
- 2014-12-11 SG SG11201604595VA patent/SG11201604595VA/en unknown
- 2014-12-11 RS RS20180830A patent/RS57662B1/sr unknown
- 2014-12-11 CN CN201810840975.3A patent/CN108947913A/zh active Pending
- 2014-12-11 BR BR112016012860A patent/BR112016012860A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-12-11 DK DK14825001.2T patent/DK3080103T3/en active
- 2014-12-11 WO PCT/US2014/069853 patent/WO2015089337A1/en active Application Filing
- 2014-12-11 PL PL14825001T patent/PL3080103T3/pl unknown
- 2014-12-11 JP JP2016538524A patent/JP6431914B2/ja active Active
- 2014-12-11 ES ES14825001.2T patent/ES2678021T3/es active Active
- 2014-12-11 LT LTEP14825001.2T patent/LT3080103T/lt unknown
-
2016
- 2016-06-05 IL IL24603116A patent/IL246031B/en active IP Right Grant
- 2016-06-09 SA SA518391170A patent/SA518391170B1/ar unknown
- 2016-06-10 PH PH12016501107A patent/PH12016501107A1/en unknown
- 2016-06-10 CL CL2016001435A patent/CL2016001435A1/es unknown
- 2016-06-10 MX MX2019014228A patent/MX2019014228A/es unknown
-
2017
- 2017-06-08 CL CL2017001459A patent/CL2017001459A1/es unknown
- 2017-09-08 US US15/699,857 patent/US10081619B2/en active Active
- 2017-09-14 ZA ZA2017/06244A patent/ZA201706244B/en unknown
- 2017-12-08 JP JP2017236092A patent/JP6526167B2/ja active Active
- 2017-12-15 AR ARP170103535A patent/AR110381A2/es unknown
-
2018
- 2018-07-17 HR HRP20181109TT patent/HRP20181109T1/hr unknown
- 2018-07-18 CY CY20181100755T patent/CY1120517T1/el unknown
- 2018-08-22 US US16/108,755 patent/US10759783B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-22 AU AU2019201997A patent/AU2019201997C1/en active Active
- 2019-05-07 JP JP2019087573A patent/JP2019163280A/ja not_active Withdrawn
- 2019-09-23 IL IL269569A patent/IL269569B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-08-27 US US17/004,411 patent/US11572356B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-15 JP JP2021041198A patent/JP7076022B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008116064A2 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases |
WO2009045175A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | S*Bio Pte Ltd | Pyrimidine substituted purine derivatives |
US8334292B1 (en) * | 2010-06-14 | 2012-12-18 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA030538B1 (ru) | Биарильное соединение, применяемое при лечении заболеваний человека в онкологии, неврологии и иммунологии | |
Fassunke et al. | Overcoming EGFR G724S-mediated osimertinib resistance through unique binding characteristics of second-generation EGFR inhibitors | |
Qu et al. | 5-Ethynyl-2′-deoxycytidine as a new agent for DNA labeling: detection of proliferating cells | |
JP6064079B2 (ja) | Cdc7阻害剤 | |
CN1122110C (zh) | 用于抑制肿瘤性损伤的化合物的鉴定方法 | |
CN103282364B (zh) | 咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其作为pi3激酶/mtor双重抑制剂的用途 | |
Boschelli et al. | Bosutinib: a review of preclinical studies in chronic myelogenous leukaemia | |
Cao et al. | ACE overexpression in myeloid cells increases oxidative metabolism and cellular ATP | |
CA2904275C (en) | Theramutein modulators | |
US20090137681A1 (en) | Sirtuin Inhibiting Compounds | |
Jin et al. | Tenovin-6-mediated inhibition of SIRT1/2 induces apoptosis in acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells and eliminates ALL stem/progenitor cells | |
Harling et al. | Discovery of novel irreversible inhibitors of interleukin (IL)-2-inducible tyrosine kinase (Itk) by targeting cysteine 442 in the ATP pocket | |
Qi et al. | Discovery of N1-(4-((7-(3-(4-ethylpiperazin-1-yl) propoxy)-6-methoxyquinolin-4-yl) oxy)-3, 5-difluorophenyl)-N3-(2-(2, 6-difluorophenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl) urea as a multi-tyrosine kinase inhibitor for drug-sensitive and drug-resistant cancers treatment | |
Gurden et al. | Naturally occurring mutations in the MPS1 gene predispose cells to kinase inhibitor drug resistance | |
TW200804350A (en) | Aryl-substituted quinazolones, and uses thereof | |
KR20220123064A (ko) | Cdk12/13 억제제에 의한 암 치료 | |
US10913750B2 (en) | Tubulin-binding compounds, compositions and uses related thereto | |
JPWO2018025923A1 (ja) | 抗htlv−1剤、htlv−1関連脊髄症(ham/tsp)治療薬 | |
Feng et al. | Virtual screening and optimization of novel mTOR inhibitors for radiosensitization of hepatocellular carcinoma | |
KR20230065261A (ko) | 자가면역질환 및 암 치료용 저분자 화합물 | |
KR20230107543A (ko) | 질병을 치료하기 위한 line-1 억제제 | |
JP2014506565A (ja) | ダイニンのキナゾリノン阻害剤 | |
CN114174269A (zh) | 作用于egfr和erbb2的嘧啶类化合物 | |
CA2983249C (en) | Oxadiazole propanamide compounds for treating rac-gtpase mediated disorder | |
CN108484494A (zh) | 2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |