KR20160106072A - 종양, 신경 및 면역에서 인간 질환을 치료하는데 유용한 바이아릴 화합물 - Google Patents

종양, 신경 및 면역에서 인간 질환을 치료하는데 유용한 바이아릴 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 브루톤 티로신 키나제의 저해제로서 유용하고 상기 저해제에 대해 바람직한 특성을 나타내는 화합물 및 그것의 조성물을 제공한다.

Description

종양, 신경 및 면역에서 인간 질환을 치료하는데 유용한 바이아릴 화합물{BIARYL COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF HUMAN DISEASES IN ONCOLOGY, NEUROLOGY AND IMMUNOLOGY}
본원은 2013년 12월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 시리즈 번호 61/914,886에 대한 우선권을 청구하며, 이들의 전체 내용은 이로써 참고로 편입된다.
단백질 키나제는 종양학, 신경학 및 면역학에서 수많은 인간 질환의 발생 및 치료에서 중대한 역할을 하는 500개가 넘는 단백질로 이루어진 거대 다유전자 패밀리이다. Tec 키나제는 5 멤버 (Tec (간세포 암종에서 발현된 티로신 키나제), Btk (브루톤 티로신 키나제), Itk (인터류킨-2 (IL-2)-유도성 T-세포 키나아제; Emt 또는 Tsk로도 공지됨), Rlk (휴지기(resting) 림프구 키나아제; Txk로도 공지됨) 및 Bmx (염색체 X 상의 골수 티로신 키나제 유전자; Etk로도 공지됨))로 구성된 비-수용체 티로신 키나제이며, 주로 조혈 세포에서 발현되지만, Bmx 및 Tec의 발현은 내피 및 간 세포에서 검출되었다. Tec 키나제 (Itk, Rlk 및 Tec)는 T 세포에서 발현되며 모두 T-세포 수용체 (TCR)의 다운스트림에서 활성화된다. Btk는 B 세포 활성화, 증식, 및 분화를 조절하는데 관여된 B 세포 수용체 (BCR) 신호전달의 다운스트림 매개체이다. 더 구체적으로, Btk는 포스파티딜이노시톨 (3,4,5)-트리스포스페이트 (PIP3)와 결합하는 PH 도메인을 함유한다. PIP3 결합은 Btk가 포스포리파제 C (PLCγ)를 인산화하도록 유도하며, 결국 PIP2를 가수분해하여 2개의 2차 메신저, 이노시톨 삼인산염 (IP3) 및 디아실글리세롤 (DAG)을 생산하며, 이들은 단백질 키나아제 PKC를 활성화시킨 후 추가의 B-세포 신호전달을 유도한다. Btk 효소에 의한 활성을 무력화시키는 돌연변이는 일차 면역결핍인, XLA 증후군 (X-연결된 무감마글로불린혈증)을 초래한다. Tec 키나제가 B-세포 및 T-세포 신호전달 둘 모두에서 맡은 중요한 역할을 고려하면, Tec 키나제는 자가면역 장애에 대한 목적하는 표적이다.
결과적으로, Btk의 효과적인 저해제가 당해기술에서 대단히 필요하다. 본 발명은 이들 및 다른 요구를 충족시킨다.
발명의 요약
어떤 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, A1, A2, 및 A3은 본원의 클래스 및 서브클래스에서 정의되고 기재된 바와 같다.
어떤 구현예의 상세한 설명
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
A1 및 A2 중 하나는 C-R6이고, A1 및 A2 중 다른 하나는 C-R6 또는 N이다;
A3는 C-H 또는 N으로부터 선택되고, A1 또는 A2가 N일 때 C-H이고;
Q1는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
Q2는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
Q3는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
여기서 Q1, Q2, 및 Q3 중 많아야 하나는 N이고;
R1은 -N(R)2, 또는 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R2는 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나,
또는 R1 및 R2는, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R4는 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는, 그것의 개재 원자와 함께, 임의로 치환된 융합 고리 A를 형성하고, 여기서 융합 고리 A는 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R5는 H, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R6 및 R7는 H, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 8-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리를 형성한다.
정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 클래스, 서브클래스, 및 종에 의해 추가로 실증된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 다르게 명시되지 않으면 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명을 위해, 화학 원소는 화학 및 물리학 핸드북(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed), CAS 버전의 원소 주기율표에 따라서 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌(참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기재되며, 이들의 전체 내용은 이로써 참고로 편입된다.
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서 그것의 종래의 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학 구조 및 식은 화학 분야에 공지된 화학적 원자가의 표준 규칙에 따라서 구성된다.
용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄형 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니며, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는, 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소 (본원에서 "카보사이클릴", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 불림)를 의미한다. 다르게 구체화되지 않으면, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 그룹은 1-5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 그룹은 1-3개의 지방족 탄소 원자를 함유하며, 또 다른 구현예에서, 지방족 그룹은 1-2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "지환족" (또는 "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는, 모노사이클릭 C3-C7 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족 그룹은, 비제한적으로, 선형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 그것의 하이브리드 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
용어 "융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클"은 코어 구조를 갖는 3개의 탄소 원자를 공유하는 모노사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 예시로써, 예 I-90의 화합물은 하기 점선으로 지시된 바와 같이, 5-원 융합된 모노사이클릭 카보사이클을 갖는다.
Figure pct00003
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 실리콘 (질소, 황, 인, 또는 실리콘의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사원화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 고리의 치환가능 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 경우와 같이), NH (피롤리디닐의 경우와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐의 경우와 같이)를 포함) 중 하나 이상을 의미한다.
용어 "불포화된"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이며, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 하기 치환된 지방족 그룹에 대해 기재된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아랄킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"의 경우와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 10개의 고리 멤버를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리계를 나타내며, 여기서 상기 시스템 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고 상기 시스템 중 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 멤버를 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 8-10원 바이사이클릭 아릴 그룹은 임의로 치환된 나프틸 고리이다. 본 발명의 어떤 구현예에서, "아릴"은, 비제한적으로, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 방향족 고리계를 나타낸다. 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리에 융합된 그룹, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등이, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"의 범위 내에 또한 포함된다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 용어들 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의, 바람직하게는 5, 6, 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 환형 배열에서 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 용어들 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 그룹을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어들 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어들 중 어떤 것은 임의로 치환된 고리들을 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되고, 상기에서 정의된 바와 같이, 탄소 원자 이외에 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 용어 "질소"는, 고리 원자와 관련하여 본 맥락에서 사용될 때, 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 경우와 같이), NH (피롤리디닐의 경우와 같이), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐의 경우와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그것의 펜던트 그룹에 부착되어 안정한 구조를 초래할 수 있으며 고리 원자 중 어떤 것은 임의로 치환될 수 있다. 그와 같은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어들 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리에 융합된 그룹, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
용어 "융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클"은 코어 구조를 갖는 3개의 탄소 원자를 공유하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 예시로써, 예 I-98의 화합물은 하기 점선으로 지시된 바와 같이, 6-원 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클을 갖는다:
Figure pct00004
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 나타낸다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다중 불포화 부위를 갖는 환을 포함하는 것으로 의도되지만 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 명시되는 경우, "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되든 선행되지 않든, 지정된 모이어티 중 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 다르게 명시되지 않으면, "임의로 치환된" 그룹은 상기 그룹의 각각의 치환가능 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 1 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 1 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 구상된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 그것의 생산, 검출 및, 어떤 구현예에서, 그것의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 가능하게 하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능 탄소 원자에 대한 적합한 1가 치환체는 독립적으로 하기이다: 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph R°로 치환될 수 있는; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2, 상기 각각의 R°는 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R°는, 그것의 개재 원자(들)과 함께, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R°에 대한 적합한 1가 치환체 (또는 2개의 독립적인 경우의 R°를 그것의 개재 원자와 함께 취해서 형성된 고리)는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0- 2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0- 2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 상기 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 하기: =O, =S, =NNR* 2, =NHC(O)R*, =NHC(O)OR*, =NHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, 상기 각각의 독립적인 경우의 R*는 수소, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 비치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다 "임의로 치환된" 그룹의 근접 치환가능 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 하기: -O(CR* 2)2 -3O-를 포함하고, 상기 각각의 독립적인 경우의 R*는 수소, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 비치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2을 포함하고, 상기 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능 질소에 대한 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†을 포함하고; 상기 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 비치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R†는, 그것의 개재 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 상기 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의료 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 접합하며, 합리적인 유익/유해 비율이 맞는 염들을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해기술에 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 본원에서 참고로 편입되어 있는 하기에서 상세히 약제학적으로 허용가능한 염을 기재하고 있다: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, 이것은 참고로 본원에 편입됨.
어떤 구현예에서, 본 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산와 접촉시키고 모 화합물을 종래의 방식으로 단리하여 재생된다. 일부 구현예에서, 화합물의 모 형태는 어떤 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에서 다양한 염 형태로부터 상이하다.
다르게 언급되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 모든 이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적 (또는 형태적)) 형태의 구조; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태적 이성질체에 대한 R 및 S 입체배치를 포함하는 것을 또한 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적 (또는 형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 다르게 언급되지 않으면, 모든 타우토머 형태의 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 다르게 언급되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소로 농축된 원자의 존재에서사 상이한 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농축된 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 그와 같은 화합물은 유용한, 예를 들면, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
용어 "옥소"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 탄소 원자에 이중 결합되어 카보닐을 형성하는 산소를 의미한다.
당해분야의 숙련가는 다양한 보호 그룹을 이용하여 본원에 기재된 바와 같은 합성 방법을 인식할 것이다. 용어 "보호 그룹"이란, 본원에서 사용된 바와 같이, 특정한 작용성 모이어티, 예를 들면, O, S, 또는 N는, 마스킹 또는 차단되는데, 이것은, 반응이 다작용성 화합물 중 또 하나의 반응 부위에서 선택적으로 수행되도록 한다. 적합한 보호 그룹은 당해기술에서 잘 알려져 있고 하기에서 상세히 기재된 것들을 포함한다: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(이것의 전체는 본원에 참고로 편입되어 있음). 어떤 구현예에서, 보호 그룹은 우수한 수율로 선택적으로 반응하여 예상된 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 제공하고; 보호 그룹은 바람직하게는 쉽게 이용가능한, 바람직하게는 다른 작용기를 공격하지 않는 비독성 시약에 의해 선택적으로 제거가능하고; 보호 그룹은 분리가능한 유도체 (더 바람직하게는 신규 입체 중심의 발생 없이)를 형성하고; 및 보호 그룹은 바람직하게는 반응의 추가 부위를 피하기 위해 최소의 추가 작용기를 가질 것이다. 본원에서 상술된 바와 같이, 산소, 황, 질소, 및 탄소 보호 그룹이 이용될 수 있다. 아미노-보호 그룹은 하기를 포함한다: 메틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc), 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 4-메톡시펜아실 카바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 1-메틸-1-(4-바이페닐일)에틸 카바메이트 (Bpoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트 (BOC), 알릴 카바메이트 (Alloc), 4-니트로신나밀 카바메이트 (Noc), N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트 (Cbz), p-니토벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트 (Bmpc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트 (Ppoc), m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 유도체, N'-페닐아미노티오카보닐 유도체, t-아밀 카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시카보닐비닐 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나마이드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-벤질아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐borinic 산 유도체, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-디나이트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 메탄설폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 펜아실설폰아미드. 예시적인 보호 그룹이 본원에 상술되어 있지만, 본 발명은 이들 보호 그룹을 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 인정될 것이고; 오히려, 다양한 추가의 동등 보호 그룹은 상기 기준을 사용하여 쉽게 확입될 수 있고 본 발명의 방법에서 이용된다. 추가로, 다양한 보호 그룹은 Greene 및 Wuts (supra)에 의해 기재된다.
기호 "
Figure pct00005
"는, 미공지된 또는 혼합된 입체화학을 묘사하기 위해 결합으로서 사용될 때를 제외하고, 화학적 모이어티의, 분자 또는 화학식의 나머지에의 부착점을 나타낸다.
화합물
상기에서 기재된 바와 같이, 어떤 구현예에서 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I
Figure pct00006
상기 화학식 I에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, A1, A2이고, 그리고 A3는 상기에서 정의된 바와 같고 본원의 클래스 및 서브클래스에서, 단독으로 및 함께 기재된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다르게 언급되지 않으면, 화학식 I에 대한 언급은 본원에서 정의되고 기재된 화학식 I의 모든 아속 (예를 들면, 화학식 I', I-a, II-a, II-b, II-c, III, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a, VII-b, VII-c 및 VII-d)을 또한 포함한다.
일부 구현예에서, A1 및 A2는 C-R6이고 A3는 C-H이다. 일부 구현예에서, A1는 C-R6이고, A2는 N이고, 그리고 A3는 C-H이다. 일부 구현예에서, A1는 C-R6이고, A2는 C-R6이고, 그리고 A3는 N이다. 일부 구현예에서, A1는 N이고, A2는 C-R6이고, 그리고 A3는 C-H이다.
일부 구현예에서, Q1, Q2, 및 Q3는 C-R7이다. 일부 구현예에서, Q1는 N이고, 그리고 Q2 및 Q3는 C-R7이다. 일부 구현예에서, Q2는 N이고, 그리고 Q1 및 Q3는 C-R7이다. 일부 구현예에서, Q3는 N이고, 그리고 Q1 및 Q2는 C-R7이다.
어떤 구현예에서, R1는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 페닐, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 구현예에서, R1는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R1는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R1는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1는 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 또는 티오페닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 일부 구현예에서, R1는 t--부틸 또는 -CF3로 치환된 티아졸릴, 피라졸릴, 또는 이속사졸릴이다.
일부 구현예에서, R1는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1는 임의로 치환된 피리딜이다. 일부 구현예에서, R1는 t--부틸 또는 -CF3로 치환된 피리딜이다.
다른 구현예에서, R1는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1는 피페리디닐 또는 아제티딜로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 일부 구현예에서, R1는 t--부틸 또는 -CF3로 치환된 피페리디닐이다. 일부 구현예에서, R1는 -OC1-6 알킬로 치환된 아제티딜이다.
일부 구현예에서, R1는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R1는 할로겐, 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 -OR로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00007
어떤 구현예에서, R1는
Figure pct00008
이다. 어떤 구현예에서, R1는
Figure pct00009
이다. 어떤 구현예에서, R1는
Figure pct00010
이다. 어떤 구현예에서, R1는
Figure pct00011
이다.
일부 구현예에서, R1는 -N(R)2이다. 일부 구현예에서, R1는 -N(R)2이고 R은 페닐, 3- 내지 8-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7- 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 일부 구현예에서, R1는 -N(R)2이고 R은 3- 내지 8-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리이다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2가 함께 합쳐질 때, C1-6 지방족으로 임의로 치환된, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2가 함께 합쳐질 때, t-부틸 또는 사이클로프로필로 임의로 치환된, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 합쳐져서, 하기로부터 선택된 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성한다:
Figure pct00012
일부 구현예에서, R3는 수소이다. 일부 구현예에서, R3는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R3는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R3는 메틸이다.
어떤 구현예에서, R4는 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R4는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, R4는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, R4는 할로겐이다.
어떤 구현예에서, R3 및 R4는, 그것의 개재 원자와 함께, 임의로 치환된 융합 고리 A (아래의 구조에서 점선으로 명시됨)를 형성한다:
Figure pct00013
융합 고리 A는 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클 및 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 융합 고리 A는 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클이다. 일부 구현예에서, 융합 고리 A는 융합된 7-원 모노사이클릭 카보사이클이다. "융합 고리 A"의 맥락에서, R3 및 R4에 의해 형성된 탄소 사슬은 포화된 탄소 사슬인 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 실시예 90의 화합물에서, 융합 고리 A (아래의 구조에서 점선으로 명시됨)는, R3 및 R4가 -CH2-CH2- 사슬을 형성하는 5-원 고리이다:
Figure pct00014
일부 구현예에서, 융합 고리 A는 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. "융합 고리 A"의 맥락에서, R3 및 R4에 의해 형성된 사슬은 포화된 사슬인 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 실시예 98의 화합물에서, 융합 고리 A (아래의 구조에서 점선으로 명시됨)는, R3 및 R4가 -CH2-O-CH2- 사슬을 형성하는 6-원 고리이다:
Figure pct00015
일부 구현예에서, 융합 고리 A는 1개의 산소를 갖는 융합된 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, 융합 고리 A는 1개의 산소를 갖는 융합된 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, 융합 고리 A는 1개의 산소를 갖는 융합된 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, 융합 고리 A는 1개의 질소를 갖는 융합된 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, 융합 고리 A는 1개의 질소를 갖는 융합된 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, 융합 고리 A는 1개의 질소를 갖는 융합된 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
일부 구현예에서, R5는 수소, -C(O)R, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 -C(O)R이고, 여기서 R는 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R5는 -C(O)Me이다.
일부 구현예에서, R5는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R5는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 또는 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, -(CH2)2OH, -(CH2)2OMe, -(CH2)2NH2, -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CHNH2COOH, -CH2CHNH2CH2OH, -CH2-모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 사이클로부틸, 피페리디닐, 또는 사이클로헥실로 임의로 치환된 피라졸릴이고, 이들 중 어떤 것은 C1-6 지방족, 하이드록실, 또는 카복실로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R5는 피페라지닐로 임의로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, R5는 C1-6 지방족으로 임의로 치환된 이미다졸릴이다.
일부 구현예에서, R5는 C1-6 지방족으로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 구현예에서, R5는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다:
Figure pct00016
일부 구현예에서, 상기 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(O)OC1 - 6알킬; -(CH2)2OH, -(CH2)2OMe, -(CH2)2NH2, -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CHNH2COOH, -C(CH3)2C(O)NH2, -CH2CHNH2CH2OH, -CH2-모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 사이클로부틸, 피페리디닐, 피페리지닐, 또는 사이클로헥실로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환되고, 이들 중 어떤 것은 C1-6 지방족, 할로겐, 하이드록실, 또는 카복실로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R5는
Figure pct00017
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R6는 수소, 플루오로, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R6는 수소이다.
어떤 구현예에서, 각각의 R7는 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고. 일부 구현예에서, 각각의 R7는 수소이다. 일부 구현예에서, R4가 할로겐일 때, 하나의 R7는 할로겐이고 다른 R7 그룹은 수소이다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 I'의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I'
Figure pct00020
상기 화학식 I'에서,
A1 및 A2 중 하나는 C-R6이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 것은 C-R6 또는 N으로부터 선택되고;
A3는 C-H 또는 N으로부터 선택되고, A1 또는 A2가 N일 때 C-H이고;
Q1는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
Q2는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
Q3는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
여기서 Q1, Q2, 및 Q3 중 많아야 하나는 N이고;
R1는 -N(R)2, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴은 하나 이상의 R10로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-6 지방족이고;
또는 R1 및 R2는, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 R20로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, 및 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-6 지방족 그룹은 하이드록실로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 또는 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1 -6 지방족은 하나 이상의 R40로 임의로 치환되고;
또는 R3 및 R4는, 그것의 개재 원자와 함께, 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 융합 고리 A를 형성하고, 상기 융합 고리 A는 하나 이상의 R40로 임의로 치환되고;
R5는 H, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴은, 하나 이상의 R50로 임의로 치환되고;
각각의 R6 및 R7는 H, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 또는 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 3- 내지 8-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7- 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 상기 C1 -6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7- 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은, 하나 이상의 R50로 임의로 치환되고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 R50로 임의로 치환되고;
각각의 R10는 할로겐, -OR10a, C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고;
각각의 R15는 할로겐 및 -OR15a로부터 독립적으로 선택되고;
R10a는 할로겐으로 임의로 치환된 C1- 6알킬이고;
R15a는 C1- 6알킬이고;
각각의 R20는 할로겐, C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고;
각각의 R40는 할로겐, C1-6 알킬, 탄소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -C(O)H, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)(R40b), -N(R40a)C(O)2(R40a), -OR40a, -SR40a, 및 -C(O)2R40a로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬 그룹은 할로겐 또는 -OR40a로 임의로 치환되고;
각각의 R40a는 H 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R40a 그룹은, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고;
각각의 R40b는 C2- 6알케닐 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R45로 임의로 치환되고;
R45는 C1- 6알킬이고;
각각의 R50는 C1- 6지방족, -OR50a, -N(R50a)2, -C(O)N(R50a)2, -C(O)2R50a, 옥소, 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6알킬, 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴알킬은, 하나 이상의 R55로 임의로 치환되고;
R50a는 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 R55는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, C1- 6알킬, -OR55a, -C(O)N(R55a)2, 할로겐, -N(R55a)2, -C(O)2R55a, -S(O)2R55b, 및 -S(O)2(NR55a)2로부터 독립적으로 선택되고;
R55a는 H 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 할로겐으로 임의로 치환되고; 그리고
R55b는 C1- 6알킬이다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 I'의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 상기 화학식 I'에서,
A1 및 A2 중 하나는 C-R6이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 것은 C-R6 또는 N으로부터 선택되고;
A3는 C-H 또는 N으로부터 선택되고, A1 또는 A2가 N일 때 C-H이고;
Q1는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
Q2는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
Q3는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
여기서 Q1, Q2, 및 Q3 중 많아야 하나는 N이고;
R1는 -N(R)2, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴은 하나 이상의 R10로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-6 지방족이고;
또는 R1 및 R2는, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 R20로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, 및 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-6 지방족 그룹은 하이드록실로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 또는 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1 -6 지방족은 하나 이상의 R40로 임의로 치환되고;
또는 R3 및 R4는, 그것의 개재 원자와 함께, 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 융합 고리 A를 형성하고, 상기 융합 고리 A는 하나 이상의 R40로 임의로 치환되고;
R5는 H, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴은, 하나 이상의 R50로 임의로 치환되고;
각각의 R6 및 R7는 H, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 8-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7- 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7- 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은, 하나 이상의 R50로 임의로 치환되고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 R50로 임의로 치환되고;
각각의 R10는 할로겐, -OR10a, C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고;
각각의 R15는 할로겐 및 -OR15a로부터 독립적으로 선택되고;
R10a는 C1-6알킬이고;
R15a는 C1-6알킬이고;
각각의 R20는 할로겐, C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고;
각각의 R40는 할로겐, 4- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)(R40b), -N(R40a)C(O)2(R40a), -OR40a, -SR40a, 및 -C(O)2R40a로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R40a는 H 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R40a 그룹은, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고;
각각의 R40b는 C2- 6알케닐 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R45로 임의로 치환되고;
R45는 C1-6알킬이고;
각각의 R50는 C1- 6알킬, -OR50a, -N(R50a)2, -C(O)N(R50a)2; -C(O)2R50a; 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6알킬, 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴알킬은, 하나 이상의 R55로 임의로 치환되고;
R50a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R55는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, C1- 6알킬, -OR55a, -N(R55a)2, -C(O)2R55a, -S(O)2R55b, 및 -S(O)2(NR55a)2로부터 독립적으로 선택되고;
R55a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고; 그리고
R55b는 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 II-a, II-b, 또는 II-c의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00021
상기 화학식에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, 및 Q3는 상기에서 정의된 바와 같고 본원의 클래스 및 서브클래스에서, 단독으로 및 함께 기재된다.
일부 구현예에서, Q1, Q2, 및 Q3 각각은 C-R7이고 R7는 수소다. 일부 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00022
상기 화학식에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, 및 A3는 상기에서 정의된 바와 같고 본원의 클래스 및 서브클래스에서, 단독으로 및 함께 기재된다.
어떤 구현예에서, Q 1 , Q 2 , 및 Q 3 중 하나는 N이고, 다른 2개는 C-R7이고, R7는 수소이다. 일부 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 IV-a, IV-b, 또는 IV-c 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00023
상기 화학식에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, 및 A3는 상기에서 정의된 바와 같고 본원의 클래스 및 서브클래스에서, 단독으로 및 함께 기재된다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00024
상기 화학식에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고 본원의 클래스 및 서브클래스에서, 단독으로 및 함께 기재된다.
어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 VI-a, VI-b, VI-c, 또는 VI-d의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00025
Figure pct00026
상기 화학식에서, 각각의 융합 고리 A, R1, R2, R3, 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고 본원의 클래스 및 서브클래스에서, 단독으로 및 함께 기재된다.
어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 VII-a, VII-b, VII-c, 또는 VII-d의 화합물 또는 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00027
Figure pct00028
상기 화학식에서, R4는 메틸 또는 CF3이고; 그리고
Figure pct00029
모이어티는 C1-6 지방족, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 사이클로헥실로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 이들 중 어떤 것은 하이드록실, C1-6 지방족, 또는 카복실로 임의로 치환될 수 있다.
어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 VIII-a, VIII-b, 또는 VIII-c의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00030
Figure pct00031
상기 화학식에서, R10a는 C1 -6 알킬이고, R4는 메틸 또는 CF3이고, 그리고 상기
Figure pct00032
및
Figure pct00033
모이어티는 하나 이상의 C1 -6 지방족 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 IX의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00034
상기 화학식에서, R10a는 C1 -6 알킬이고
Figure pct00035
모이어티는 하나 이상의 C1-6 지방족 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물은 하기로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다: 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-1), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-2), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-3), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-4), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-5), 5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피콜린아미드 (I-6), 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)벤즈아미드 (I-7), 3,4-디클로로-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)벤즈아미드 (I-8), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-카복사마이드 (I-9), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-카복사마이드 (I-10), 트랜스-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복사마이드 (I-11), 2-(tert-부틸)-5-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-6(5H)-온 (I-12), 2-사이클로프로필-5-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (I-13), 4-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-14), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복사마이드 (I-15), 1-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페리딘-4-카복사마이드 (I-16), 시스-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복사마이드 (I-17), 5-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-4-카복사마이드 (I-18), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복사마이드 (I-19), 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페리딘-1-카복사마이드 (I-20), 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-21), 1-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)우레아 (I-22), 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페라진-1-카복사마이드 (I-23), 2-이소프로필-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)모폴린-4-카복사마이드 (I-24), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-25), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-26), (R)-2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-사이클로헥실에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-27), (S)-2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-사이클로헥실에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-28), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-29), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-30), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-31), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-32), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-33), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-34), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-35), N-(4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-36), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-37), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-38), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-39), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-40), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-41), N-(4-(2-((1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-42), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-43), 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카복실산 (I-44), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-45), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-46), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-47), 시스-4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (I-48), 트랜스-4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (I-49), N-(4-(2-((1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-50), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-51), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-52), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-53), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-54), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-55), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-56), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((3-메틸이속사졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-57), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-58), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-59), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-60), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-61), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-62), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-63), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-64), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-65), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-66), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-67), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-68), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-69), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-70), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-(1-메틸피페리딘-4-카복사미도)피리딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-71), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-카복사마이드 (I-72), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-카복사마이드 (I-73), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복사마이드 (I-74), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-75), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로 피라졸로 [1,5-a]피라진-2-카복사마이드 (I-76), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복사마이드 (I-77), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카복사마이드 (I-78), (7R,9aR)-N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카복사마이드 (I-79), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-80), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복사마이드 (I-81), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-82), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-83), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-84), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-사이클로프로필티아졸-5-카복사마이드 (I-85), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-이소프로필티아졸-5-카복사마이드 (I-86), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-87), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-88), 2-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-89), 2-(tert-부틸)-N-(5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-90), 2-(tert-부틸)-N-(6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-91), 2-(tert-부틸)-N-(6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-92), N-(6-(6-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-93), N-(6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-94), N-(6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-95), 2-(tert-부틸)-N-(6-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-96), 2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)크로만-4-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-97), 2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)이소크로만-4-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-98), 2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-99), 2-(tert-부틸)-N-((3-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-100), N-((3-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-101), 2-(tert-부틸)-N-((6-메틸-2'-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-102), 2-(tert-부틸)-N-((2-메틸-6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-103), N-((2-메틸-6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-104), N-(1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-105), 2-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-106), N-(1-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-107), 2-(tert-부틸)-N-(2-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-108), N-(2-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-109), N-(4-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-110), 2-(tert-부틸)-N-(4-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-111), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-112), N-((5-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-113), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리다진-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-114), N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-115), 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-5-카복사마이드. (I-116), N-(2-플루오로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-117), 2-(tert-부틸)-N-(2-클로로-5-플루오로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-118), N-(2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-119), N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-120), 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-121), (R)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-122), (R)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-123), (S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-124), (S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-125), (S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(모폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-126), (R)-N-(4-(2-((1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-127), (R)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(모폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-128), (S)-N-(4-(2-((1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-129), (S)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (I-130), (S)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-131), (R)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (I-132), (R)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-133), 2-(tert-부틸)-N-(6-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-134), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-135), N-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-136), N-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-137), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복사마이드 5,5-디옥사이드 (I-138), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-139), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-140), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-141), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-142), N-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-143), tert-부틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사미도)메틸)벤질(메틸)카바메이트 (I-144), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((메틸아미노)메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-145), N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((N-메틸아크릴아미도)메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-146), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-147), 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-148), tert-부틸 2-((6-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-5(6H)-카복실레이트 (I-149), 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-150), 2-(tert-부틸)-N-(4-(6-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-151), 3-(tert-부톡시)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-152), 5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-3-카복사마이드 (I-153), 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-154), 1-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드 (I-155), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사마이드 (I-156), 1-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-157), 1-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피롤-2-카복사마이드 (I-158), N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복사마이드 (I-159), 3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-160), (R)-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-161), (S)-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-162), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-163), (R)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-164), (S)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-165), N-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (I-166), 3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-167), N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (I-168), (R)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (I-169), (S)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (I-170), 3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-171), 3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-172), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-173), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-174), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-175), (R)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-176), (S)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-177), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-178), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-179), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-180), N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드 (I-181), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-182), 3-이소프로필-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-183), 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-184), 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-185), 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-186), 3-이소프로폭시-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-187), 3-이소프로폭시-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-188), 3-(tert-부톡시)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-189), 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-190), 1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-191), 1-(tert-부틸)-5-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온 (I-192), 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-193), 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-194), cis-4-(4-((4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (I-195), 5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-3-카복사마이드 (I-196), 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-197), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-198), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-199), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-200), 1-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-201), 1-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-202), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-203), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-204), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-205), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-206), 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-207), 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-208), 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-209), 3-(tert-부틸)-N-(2-시아노-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-210), 1-(tert-부틸)-N-(2-시아노-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-211), 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-212), 3-이소프로폭시-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-213), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-214), 3-(tert-부톡시)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-215), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-216), N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (I-217), 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-218), 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-219), trans-N-(4-(2-((1-((3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (I-220), 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-221), N-(4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (I-222), 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-223), 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-224), 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-225), 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-3-카복사마이드 (I-226), (R)-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-227), (S)-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-228), (R)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-229), (S)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-230), 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)-피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-231), 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-232), 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-233), 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-234), 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((5-(2-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-235), 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-236), 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-237), 3-에틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-238), 3-(tert-부톡시)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-239), 1-(tert-부틸)-N-(2-클로로-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]-피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-240), 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-241), 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((5,5-디옥시도-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-242), 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(6-((1-d3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-243), (S)-3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-244), (R)-3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (I-245), 3-(1,1,1,3,3,3-d6)이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-246), 1-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-247), 3-(tert-부톡시)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)아제티딘-1-카복사마이드 (I-248), 4-이소부틸-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페라진-2-온 (I-249), 1-tert-부틸-N-[[4-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피라졸-4-카복사마이드 (I-250), 3-tert-부톡시-N-[[2-메틸-4-[6-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-251), 1-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피라졸-3-카복사마이드 (I-252), (3R)-3-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-253), (3S)-3-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-254), (3S)-3-이소프로필-N-[[2-메틸-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-255), 3-tert-부톡시-N-[[2-메틸-4-[6-[(5-메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-256), 1-tert-부틸-N-[2-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]피라졸-4-카복사마이드 (I-257), 1-tert-부틸-N-[[4-[2-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피라졸-4-카복사마이드 (I-258), 3-이소프로폭시-N-[[4-[2-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-259), 1-tert-부틸-N-[[4-[2-[(1-사이클로프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피라졸-4-카복사마이드 (I-260), N-[[4-[2-[(1-에틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]-3-(1,1,1,3,3,3-d6)이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-262), N-[[2-메틸-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]-3-프로필-아제티딘-1-카복사마이드 (I-263), 5-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사마이드 (I-264), 5-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-[(5-메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]이속사졸-3-카복사마이드 (I-265), 2-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일]페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-266), 2-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일]페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-267), 2-tert-부틸-N-[[4-[6-[[7-(2-하이드록시에틸)-6,8-디하이드로-5H-2,7-나프티리딘-3-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-268), 2-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-[(7-메틸-6,8-디하이드로-5H-2,7-나프티리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-269), 2-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리미딘-4-일]페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-270), 2-tert-부틸-N-[[4-[6-[[5-(2-하이드록시에틸)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-271), 3-이소프로폭시-N-[[2-메틸-4-[6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-272), 3-이소프로폭시-N-[[2-메틸-4-[6-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일아미노)피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-273), N-[[4-[6-[[5-(2-하이드록시에틸)-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-274), 3-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-[(5-메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-275), 2-tert-부틸-N-[[4-[6-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-276), N-[[4-[6-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-277), 2-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-[(5-메틸-4-옥소-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-278), 2-tert-부틸-N-[[4-[6-[(5,6-디메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-279), 1-tert-부틸-N-[[4-[6-[(5,6-디메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피라졸-4-카복사마이드 (I-280), 3-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-[(5-메틸-6-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-281), 1-tert-부틸-N-[[4-[6-[(4,5-디메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피라졸-4-카복사마이드 (I-282), 2-tert-부틸-N-[[4-[6-[(4,5-디메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-283), 3-tert-부틸-N-[[4-[6-[(4,5-디메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-284), 2-tert-부틸-N-[[4-[6-[[5-(2-하이드록시에틸)-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-285), 2-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-[(5-메틸-6-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-286), 3-tert-부톡시-N-[[4-[6-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-287), 3-tert-부틸-N-[[4-[6-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-288), 2-tert-부틸-5-[[2-메틸-4-[2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-6-온 (I-289), 3-이소프로폭시-N-[[4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-290), 1-tert-부틸-N-[[2-클로로-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피라졸-4-카복사마이드 (I-291), 4-[4-[[4-[4-[[(1-tert-부틸피라졸-4-카보닐)아미노]메틸]-3-메틸-페닐]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]사이클로헥산카복실산 (I-292), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-293), 3-tert-부톡시-N-[[4-[2-[(1-사이클로프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-294), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-295), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[(1-사이클로프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-296), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[(1-에틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-297), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-298), 3-이소프로폭시-N-[[4-[2-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-299), 3-메톡시-N-[[2-메틸-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드산 (I-300), N-[[4-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-301), 3-tert-부톡시-N-[[2-메틸-4-[2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-302), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-303), 3-tert-부톡시-N-[[4-[2-[[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-304), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[(1-에틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-305), 3-tert-부톡시-N-[[4-[2-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-306), 3-(2-플루오로에톡시)-N-[[2-메틸-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-307), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[(1-사이클로프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-308), 1-tert-부틸-5-[[2-메틸-4-[6-[(5-메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]-6,7-디하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (I-309), 1-[[4-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-이소부틸-피페라진-2-온 (I-310), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-311), N-[[4-[2-[[1-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-312), 3-이소프로폭시-N-[[4-[2-[[1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-313), 3-이소프로폭시-N-[[4-[2-[[1-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-314), 2-tert-부틸-N-[[4-[2-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-315), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[[1-[(3S)-피롤리딘-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-316), 3-이소프로필-N-[[4-[2-[[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-317), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[[1-[(3R)-피롤리딘-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-318), 3-tert-부톡시-N-[[2-(2-메톡시에틸)-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-319), 3-tert-부틸-N-[[2-(2-메톡시에틸)-4-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-320), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-(2-하이드록시에틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-321), 3-tert-부톡시-N-[[4-[2-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-322), 3-tert-부톡시-N-[[4-[2-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(2-메톡시에틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-323), 3-tert-부틸-N-[[4-[2-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(2-하이드록시에틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-324), (3S)-3-tert-부틸-N-[[4-[2-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(2-메톡시에틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-325), 3-이소프로폭시-N-[6-[2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]테트랄린-1-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-326), 3-tert-부틸-N-[6-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]테트랄린-1-일]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-327), 3-tert-부틸-N-[2-[2-[(1-에틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-328), N-[2-포르밀-8-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-1,3,4,5-테트라하이드로-2-벤즈아제핀-5-일]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-329), 3-tert-부틸-N-[2-[2-[(1-테트라하이드로피란-4-일피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-330), 3-에톡시-N-[2-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-331), 3-tert-부톡시-N-[2-[6-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-332), 3-이소프로폭시-N-[2-[2-[[1-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-333), 3-tert-부톡시-N-[2-[2-[[1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-334), 3-이소프로폭시-N-[8-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-335), N-[2-[2-[[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-336), 3-tert-부톡시-N-[2-[2-[[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-337), 3-이소프로폭시-N-[2-[2-[[1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-338), 3-메톡시-N-[2-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-339), 3-이소프로필-N-[2-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-340), N-[2-[2-[(1-에틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]-3-이소프로필-피롤리딘-1-카복사마이드 (I-341), 3-이소프로필-N-[2-[2-[(1-테트라하이드로피란-4-일피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-342), 3-tert-부톡시-N-[2-[2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-343), 3-이소프로필-N-[2-[2-[[1-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-344), 3-이소프로필-N-[2-[2-[[1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]피롤리딘-1-카복사마이드 (I-345), N-[2-(2-하이드록시에틸)-8-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-1,3,4,5-테트라하이드로-2-벤즈아제핀-5-일]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-346), 3-tert-부톡시-N-[2-[2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-347), N-[2-[2-[[1-(3-플루오로-1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-348), 4-이소부틸-1-[[2-메틸-4-[2-[[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피페라진-2-온산 (I-349), 4-(2,2-디메틸프로필)-1-[[4-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-2-온산 (I-350), 3-이소프로폭시-N-[[4-[2-[[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카복사마이드 (I-351), 3-이소프로폭시-N-[7-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-1-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-352), N-[[2-클로로-4-[2-[[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드 (I-353), 5-tert-부틸-N-[[2-클로로-4-[2-[[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]이속사졸-3-카복사마이드 (I-354), 5-tert-부틸-N-[[4-[2-[[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]이속사졸-3-카복사마이드 (I-355), 1-tert-부틸-N-[[2-클로로-4-[2-[[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]피라졸-4-카복사마이드 (I-356), 2-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-[[1-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피라졸-3-일]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-357), 2-tert-부틸-N-[[2-메틸-4-[6-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-3-일]아미노]피리미딘-4-일]페닐]메틸]티아졸-5-카복사마이드 (I-358), 3-tert-부톡시-N-[6-[2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]테트랄린-1-일]아제티딘-1-카복사마이드 (I-359), 및 N-[[4-[2-[(1-에틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]메틸]-3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복사마이드산 (I-360).
본 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 잘 알려진 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성된다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 기술 둘 모두는 당해기술의 숙련가에게 쉽게 분명하고 접근가능하다. 아래의 논의는 본 발명의 화합물을 결합하는데 사용하기 위한 이용가능한 다양한 방법 중 어떤 것을 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 논의는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응의 범위 또는 반응 순서를 규정하기 위해 의도되지는 않는다.
어떤 구현예에서, 본 화합물은 일반적으로 아래에서 제시된 반응식 A에 따라 제조된다:
반응식 A
Figure pct00036
일 측면에서, 본 발명은 상기 반응식 A에서 묘사된 단계에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 각각의 변수는 본원에서 정의되고 기재된 바와 같고 각각의 PG1는 적합한 보호 그룹이다. Xa 또는 Xb 그룹을 갖는 화합물에 대해, Xa 및 Xb는 화학식 E의 아릴 그룹, 또는 그와 같은 모이어티로 전환될 수 있는 그룹과의 바이아릴 커플링에 적합한 모이어티로서 정의된다. 일부 구현예에서, Xa 및 Xb는 동일하다. 일부 구현예에서, Xa는 화학식 E의 화합물과의 커플링을 용이하게 하기 위해서 Xb로 전환된 그룹이다. 일부 구현예에서, Xa는 할로겐이다. 일부 구현예에서, Xb는 할로겐, 보론산, 또는 붕소산 에스테르이다. 일부 구현예에서, Xc는 할로겐, 보론산, 또는 붕소산 에스테르이다. 바이아릴 커플링 중 반응 파트너는 칭찬될 것으로 인정될 것이고, 따라서 Xb의 동일성은 화학식 E에서 Xc의 선택에 의존할 것이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Xb는 보론산 또는 에스테르이고, 그리고 Xc는 할로겐이다. 다른 구현예에서, Xc는 보론산 또는 에스테르이고, 그리고 Xb는 할로겐이다.
단계 S-1에서, 니트릴 A는 적당한 조건 하에서 환원되어 아민 B를 형성한다. 적합한 니트릴 환원 조건은 당해기술에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 조건은 보란을 포함한다.
단계 S-2에서, 아민 B는 적합한 아미노 보호 그룹을 사용하여 보호된다. 적합한 아미노 보호 그룹은 당해기술에서 잘 알려져 있고 하기에서 상세히 기재된 것들을 포함한다: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(이것의 전체는 본원에 참고로 편입되어 있음). 적합한 모노-보호된 아민은 본원에서 정의된 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, PG1는 Boc 보호 그룹이다.
단계 S-3에서, 보호된 아민 C는 상기에서 기재된 바와 같은 바이아릴 커플 화학의 선택에 따라 보호된 아민 D로 임의의 전환된다. 일부 구현예에서, Xa는 할로겐이고 단계 S-3에서 붕소산 에스테르으로 전환되어 화학식 E의 화합물와 커플링한다. 아릴 붕소산 에스테르 및 산의 제조의 적당한 조건은 당해기술에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 단계 S-3는 비스(피나콜레이트) 디보론 및 촉매적 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 예컨대 화학식 E가 붕소산 에스테르를 포함할 때, Xa는 할로겐이고 단계 S-3는 생략된다.
단계 S-4에서, 보호된 아민 D는 화학식 E의 화합물과 커플링되어 바이아릴 화학식 F를 생산한다. 일부 구현예에서, 단계 S-4는 스즈키 커플링을 포함하고 Xb 및 Xc는 따라서 선택된다. 일부 구현예에서, Xd는 Xc와 동일하다. Xd는 단계 S-5에서 아미노화를 경험할 수 있는 모이어티로서 선택될 수 있는 것으로 인정될 것이다. 일부 구현예에서, Xd는 할로겐이다. 스즈키 커플링을 수행하는 방법은 당해기술에서 잘 알려져 있고 하기에 의해 기재된 것들을 포함한다: March (supra). 스즈키 반응의 적당한 조건은 팔라듐 촉매를 이용한다. 일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 PdCl2dppf이다. 단계 S-4는 전형적으로 염기를 이용한다. 일부 구현예에서, 염기는 K2CO3이다.
단계 S-5에서, 화학식 F는 아미노화를 경험하여 화학식 G의 화합물을 형성한다. 적합한 아미노화 조건은 당해기술에 공지되어 있고 및 하기에 의해 기재된 것들을 포함한다: March (supra). 어떤 구현예에서, 단계 S-5는 팔라듐 촉매를 포함한다. 일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3이다. 일부 구현예에서, 단계 S-5는 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 t-BuONa이다.
단계 S-6에서, 화학식 G의 아민 그룹은 탈보호되어 아민 H을 제공한다. 아미노 보호 그룹의 제거의 적당한 조건은 당해기술에 공지되어 있고 하기에 의해 기재된 것들을 포함한다: Greene (supra).
단계 S-7에서, 아민 H는 카복실산과 커플링되어 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 적합한 펩타이드 커플링 조건은 당해기술에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 단계 S- 7는, 염기 예컨대 DIEA 또는 당해분야의 숙련가에게 친숙한 다른 염기의 존재 하에서 카보디이미드 또는 트리아졸 활성화 시약으로부터 선택된 펩타이드 커플링 시약을 포함한다.
어떤 구현예에서, 각각의 상기 언급된 합성 단계는 각각의 단계 후에 수행된 각각의 중간체의 단리와 함께 순차적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 각각의 단계 S-1, S-2, S-3, S-4, S-5, S-6, 및 S-7은, 상기 반응식 A에서 묘사된 바와 같이, 임의의 방식으로 수행될 수 있고, 이로써 하나 이상의 중간체 B, C, D, F, G, 또는 H의 단리는 수행되지 않는다.
어떤 구현예에서, 상기 언급된 합성의 모든 단계는 원하는 최종 생성물을 제조하기 위해 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과 개의 순차적인 단계는 중간체 또는 원하는 최종 생성물을 제조하기 위해 수행될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 화합물은 일반적으로 아래에서 제시된 반응식 B에 따라 제조된다.
반응식 B
Figure pct00037
일 측면에서, 본 발명은 상기 반응식 B에서 묘사된 단계에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고 상기 각각의 변수는 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다.
단계 S-8에서, 아민 B는 카복실산과 커플링되어 화학식 K의 화합물을 제공한다. 적합한 펩타이드 커플링 조건은 당해기술에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 단계 S- 8는, 염기 예컨대 DIPEA 또는 당해분야의 숙련가에게 친숙한 다른 염기의 존재 하에서 카보디이미드 또는 트리아졸 활성화 시약으로부터 선택된 펩타이드 커플링 시약을 포함한다.
단계 S-9에서, 화학식 K는, 반응식 A 및 단계 S-3에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 단계 S-10에서 수행될 바이아릴 커플 화학의 선택에 따라, L로 임의로 전환된다.
단계 S-10에서, 화학식 L은 아민 E와 커플링되어 반응식 A에서 상기 기재된 단계 S-4와 유사한 방식으로 식 M을 제공한다.
단계 S-11에서, 화학식 M은 아미노화를 경험하여 화학식 I'의 화합물을 형성한다. 적합한 아미노화 화학은 당해기술에 공지되어 있고 상기 단계 S-5에서 기재된 것들을 포함한다.
어떤 구현예에서, 각각의 상기 언급된 합성 단계는 각각의 단계 후에 수행된 각각의 중간체의 단리와 함께 순차적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 각각의 단계 S-8, S-9, S-10, 및 S-11 는, 상기 반응식 B에서 묘사된 바와 같이, 임의의 방식으로 수행될 수 있고, 이로써 하나 이상의 중간체 K, L, 또는 M의 단리는 수행되지 않는다.
어떤 구현예에서, 상기 언급된 합성의 모든 단계는 원하는 최종 생성물을 제조하기 위해 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 2, 3, 또는 4개의 순차적인 단계는 중간체 또는 원하는 최종 생성물을 제조하기 위해 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 뒤이은 실시예에서 반응식 1-11에 따라 또한 제조될 수 있다.
사용 방법
어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물은 의약에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 키나아제 저해제로서 유용하다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Btk의 선택적 저해제다. 일부 구현예에서, 본 발명은 Btk 효소에 의한 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은 Btk를 효과적인 양의 Btk 저해제와 접촉시키는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가로, Btk를 본 발명의 Btk 저해제와 접촉시켜 Btk 효소에 의한 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 Btk 효소에 의한 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 그와 같은 방법은 Btk를 효과적인 양의 Btk 저해제와 접촉시키는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가로, Btk를 본 발명의 Btk 저해제와 접촉시켜 Btk 효소에 의한 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
Btk 효소에 의한 활성은, 본원에서 사용된 바와 같이, Btk 키나아제 효소에 의한 활성을 나타낸다. 예를 들면, Btk 효소에 의한 활성이 감소되는 경우, PIP3 결합 및/또는 PLCγ의 인산화도 감소된다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 반최대 저해된 농도 (IC50)는 1 uM 미만이다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 500 nM 미만이다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 100 nM 미만이다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 10 nM 미만이다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 1 nM 미만이다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 0.1 nM 내지 10 uM이다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 0.1 nM 내지 1 uM이다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 0.1 nM 내지 100 nM이다. 일부 구현예에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 0.1 nM 내지 10 nM이다.
일부 구현예에서, Btk 저해제는 Btk 효소에 의한 활성을 저해하여 (즉, 감소시켜) 완화될 수 있는 질환 및 장애의 치료에 유용하다. "질환"은 질환 또는 질환 증상을 의미한다. 따라서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애, 염증성 장애 및 암을 치료하는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은 상기 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 Btk 저해제를 투여하는 것을 포함한다.
용어 "자가면역 장애"는 원상태 항원에 대해 부적절한 면역 반응을 수반하는 질환 또는 장애, 예컨대 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 애디슨병, 원형탈모증, 항인지질 항체 증후군 (APS), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창 (BP), 만성적 소화장애증, 피부근염, 1형 진성 당뇨병, 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군 (GBS), 하시모토 질환, 특발성 혈소판감소성 자반병, 홍반성 낭창, 혼합된 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상성 천포장, 악성 빈혈, 다발성근염, 원발성 담도성 간경변증, 쇼그렌(Sjoogren) 증후군, 일시적 동맥염, 및 베게너 육아종증을 포함한다. 용어 "염증성 장애"는 급성 또는 만성적 염증을 수반하는 질환 또는 장애 예컨대 알러지, 천식, 전립선염, 사구체신염, 골반 염증성 질환 (PID), 염증성 장 질환 (IBD, 예를 들면, 크론병, 궤양성 대장염), 재관류 손상, 류마티스성 관절염, 이식 거부 및 혈관염을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 류마티스성 관절염 또는 낭창을 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "암"은 비정상 세포 성장 및/또는 증식을 수반하는 질환 또는 장애, 예컨대 신경아교종, 갑상선 암종, 유방 암종, 폐암 (예를 들면 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종), 위 암종, 위장 기질 종양, 췌장 암종, 담관 암종, 난소 암종, 자궁내막암종, 전립선 암종, 신장 세포 암종, 림프종 (예를 들면, 역형성 대세포 림프종), 백혈병 (예를 들면 급성 골수 백혈병, T-세포 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병), 다발성 골수종, 악성 중피종, 악성 흑색종, 및 결장암 (예를 들면 미세위성 불안정-고 결장직장 암(microsatellite instability-high colorectal cancer))을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 백혈병 또는 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "대상체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 약제학적 조성물이 투여되는 포유동물을 나타낸다. 예시적인 대상체는 인간, 뿐만 아니라 수의적 및 실험실 동물 예컨대 말, 돼지, 소, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스, 및 수생 포유동물을 포함한다.
검정
유용한 Tec 키나아제 패밀리 저해제를 개발하기 위해, Tec 키나아제 패밀리 효소에 의한 활성을 감소시킬 수 있는 후보 저해제가 시험관내에서 확인될 수 있다. 저해제 화합물의 활성을 당해분야에서 공지된 방법 및/또는 본원에 제시된 방법을 이용하여 분석할 수 있다.
Tec 키나아제 패밀리 멤버의 효소에 의한 활성을 감소시키는 화합물은 재조합되거나 천연 발생한 생물학적 활성 Tec 키나아제 패밀리 멤버를 사용하여 확인되고 시험될 수 있다. Tec 키나제는 원상태 세포에서 발견되거나 시험관내에서 단리되거나 세포에서 공-발현되거나 발현될 수 있다. 저해제 부재 하의 활성에 비해 저해제 존재 하의 Tec 키나아제 패밀리 멤버 효소에 의한 활성의 감소를 측정하는 것은 당해분야에서 공지된 다양한 방법, 예컨대 하기 실시예에 기재된 POLYGAT-LS 검정을 사용하여 수행될 수 있다. Btk 및 다른 Tec 키나제의 활성을 분석하는 다른 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 적절한 검정 방법의 선택은 당해분야의 숙련가의 능력 내에 있다.
Tec 키나아제 패밀리 멤버의 효소에 의한 활성을 감소시킬 수 있는 화합물이 확인되면, 상기 화합물은 다른 효소에 비해 Tec 키나아제 패밀리 멤버를 선택적으로 저해하는 그것의 능력에 대해 추가로 시험될 수 있다. 본 발명의 화합물에 의한 저해는 표준 시험관내 또는 생체내 검정 예컨대 당해기술에서 잘 알려지거나 다르게 본원에 기재된 바와 같은 것들을 사용하여 측정된다.
화합물은 Tec 키나아제 패밀리 멤버 활성과 관련된 표현형에서의 검출가능한 변화를 유발하는 그것의 능력에 대해 세포 모델 또는 동물 모델에서 추가로 시험될 수 있다. 세포 배양물 이외에, 동물 모델은 Tec 키나아제 패밀리 멤버 저해제를 동물 모델에서 자가면역 장애, 염증성 장애 또는 암을 치료하는 그것의 능력에 대해 시험하는데 사용될 수 있다.
약제학적 조성물
또 하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들면, 담체)와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 본원에 개시된 저해제의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적 조성물에 포함된 식 I의 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 담체 모이어티에 공유 결합될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물에 포함된 화학식 I의 화합물은 담체 모이어티에 공유 결합되지 않는다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 약제학적 부형제, 예를 들면, 활성제와 유해하게 반응하지 않는 장의 또는 비경구 적용에 적합한 약제학적으로, 생리적으로, 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 나타낸다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 물, 염 용액 (예컨대 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 및 탄수화물 예컨대 락토오스, 아밀로오스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리딘을 포함한다. 그와 같은 제제는 멸균될 수 있고, 원한다면, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 버퍼, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 대상체에게 단독으로 투여되거나 공투여될 수 있다. 공투여는 개별적인 또는 조합된 화합물들 (1 초과의 화합물)의 동시 또는 순차적인 투여를 포함하는 것으로 의도된다. 제제는 또한 (예를 들면 대사성 분해를 감소시키기 위해), 원할 때, 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
제형
본 발명의 화합물은 다양한 경구, 비경구, 및 국소 복용 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사로 (예를 들면 정맥내로, 근육내로, 피부내로, 피하로, 십이지장내로, 또는 복강내로) 투여될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 화합물은 흡입으로, 예를 들면, 비강내로 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 다중 투여 경로 (예를 들면, 근육내, 경구, 경피)가 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있음이 또한 구상된다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고형 담체는 또한 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물에서 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 화합물의 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과의 제형을 포함하는 것으로 의도되며, 활성 성분은 다른 담체의 존재 또는 부재 하에 담체로 둘러싸이고 따라서 담체와 회합된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고형 복용 형태로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고 교반과 같이 활성 성분을 그 안에서 균질하게 분산시킨다. 이후 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고 냉각시키며, 그렇게 함으로써 응고시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 서스펜션 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액상 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 바람직한 경우, 본 발명의 화합물에 특히 적합한 혼합물은 주사제, 멸균된 용액, 바람직하게는 오일성 용액 또는 수용액, 뿐만 아니라 서스펜션, 에멀젼, 또는 좌약을 포함하는 이식물이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로오스 수용액, 염수, 순수한 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩 오일, 참깨 오일, 폴리옥시에틸렌-블록 폴리머 등을 포함한다. 앰풀은 편리한 단위 투여량이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀 내로 편입되거나 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 혼합물은 예를 들면, 문헌(참조: Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA)) 및 WO 96/05309에 기재된 것들을 포함하며, 이 둘 모두의 교시는 이로써 참고로 편입된다.
경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 바라던 대로 적합한 착색제, 풍미제, 안정제, 및 증점제를 부가하여 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 서스펜션은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 다른 공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
사용 직전, 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되는 것으로 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 그와 같은 액체 형태는 용액, 서스펜션 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정제, 버퍼, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 복용 형태이다. 그와 같은 형태에서 상기 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 복용 형태는 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중 분말과 같이, 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지인, 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 복용 형태는 캡슐, 정제, 캬셰 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 포장된 형태의 적절한 수의 이들 중 어떤 것일 수 있다.
단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정한 용도 및 효력에 따라 0.1 mg 내지 10000 mg, 더욱 전형적으로 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 전형적으로 10 mg 내지 500 mg으로 변화되거나 조정될 수 있다. 본 조성물은, 원한다면, 또한 다른 양립가능한 치료제를 함유할 수 있다.
일부 화합물은 물에서 제한된 용해도를 가질 수 있으며, 따라서 조성물에서 계면활성제 또는 다른 적절한 보조용매를 필요로 할 수 있다. 그와 같은 보조용매는 하기를 포함한다: 폴리소르베이트 20, 60, 및 80; 플루로닉(Pluronic) F-68, F-84, 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 피마자유. 그와 같은 보조용매는 전형적으로 약 0.01중량 % 내지 약 2중량 %의 수준으로 이용된다.
단순한 수용액의 점도보다 더 큰 점도는 제형의 분배에서 가변성을 감소시키고/시키거나 제형의 서스펜션 또는 에멀젼 성분들의 물리적 분리를 감소시키고/시키거나 달리 제형을 향상시키는데 바람직할 수 있다. 그와 같은 점도 빌딩 제제(viscosity building agent)는, 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴 설페이트 및 그것의 염, 하이알루론산 및 그것의 염, 및 전술한 것들의 조합을 포함한다. 그와 같은 제제는 전형적으로 약 0.01중량 % 내지 약 2중량 %의 수준으로 이용된다.
본 발명의 조성물은 지속 방출 및/또는 안락을 제공하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그와 같은 성분은 고분자량, 음이온성 뮤코미메틱 폴리머, 겔화 다당류, 및 미분된 약물 담체 기재를 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 번호 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에 더 상세히 논의된다. 이들 특허들의 전체 내용은 그 전체가 다목적으로 본원에 참고로 편입된다.
효과적인 투여량
본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물은 상기 활성 성분이 치료적으로 효과적인 양으로, 즉, 그것의 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특정한 용도에 효과적인 실제 양은, 특히, 치료될 병태에 의존적일 것이다. 예를 들면, 암을 치료하는 방법에서 투여될 때, 그와 같은 조성물은 원하는 결과 (예를 들면 대상체에서 암 세포 수의 감소)를 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
투여된 화합물의 투여량 및 빈도 (단일 또는 다중 용량)는 투여 경로; 수령체의 사이즈, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수 및 식이; 치료될 질환 (예를 들면, Btk 저해에 반응하는 질환)의 성질 및 증상 정도; 다른 질환 또는 다른 건강-관련된 문제의 존재; 동시 치료의 종류; 및 임의의 질환으로부터의 합병증 또는 치료 레지멘을 포함하는 다양한 인자에 따라 다양할 수 있다. 다른 치료적 레지멘 또는 제제가 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적으로 효과적인 양은 세포 배양 검정으로부터 초기에 결정될 수 있다. 표적 농도는, 예를 들면, 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이 키나아제 효소에 의한 활성을 감소시킬 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
인간에서 사용하기에 치료적으로 효과적인 양은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들면, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 투여량은, 상기에서 기재된 바와 같이, 키나아제 저해를 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향으로 조정하여 조정될 수 있다.
투여량은 환자 및 이용된 화합물의 요건에 따라 변화될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 환자에게 투여된 용량은 경시적으로 환자에게 유익한 치료적 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 더 작은 투여량으로 개시된다. 그 후에, 투여량은 상황에 따라 최적의 효과가 도달될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 일부 구현예에서, 상기 투여량 범위는 0.001% 내지 10% w/v이다. 일부 구현예에서, 상기 투여량 범위는 0.1% 내지 5% w/v이다.
투여량 및 간격은 치료될 특정한 임상 징후에 효과적인 화합물 투여 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 그것은 개체의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료적 레지멘을 제공할 것이다.
실시예
아래의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명의 어떤 구현예를 설명하는 것을 의미한다.
실시예가 "실시예 I-XX"를 참조하여 또 하나의 실시예를 언급하면, 상기 언급은 각 화합물 I-XX의 합성, 또는 합성의 관련된 부분에 대한 것으로 인정될 것이다.
실시예 1: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-1)
반응식 1
Figure pct00038
Figure pct00039
(4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민의 제조
Figure pct00040
THF (20 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (3 g, 15 mmol)의 용액에, BH3·THF (45 mL, 45 mmol)을 부가했다. 상기 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 80 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 MeOH로 켄칭했다. 농축한 후, 잔류물을 포화된 HCl/EtOAc 용액과 함께 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 에테르 (20 mL x3)로 린스하고 진공하에서 건조하여 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 (3.2 g, 수율: 90%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 200.1
tert -부틸 4- 브로모 -2- 메틸벤질카바메이트의 제조
Figure pct00041
DCM (30 mL) 중 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 (1.2 g, 6 mmol)의 용액에 TEA (1.82 g, 18 mmol) 및 Boc2O (1.43 g, 6.6 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (50 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM (50 mL x2)로 추출했다. 상기 조합된 유기물을 염수 (50 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 표제 생성물 (1.7 g, 수율 95%)을 백색 고형물로서 얻었고, 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 300.1.
tert -부틸 2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤질카바메이트의 제조
Figure pct00042
1,4-디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2-메틸벤질카바메이트 (1.5 g, 5.0 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.52 g, 6.0 mmol), KOAc (1.75 g, 18 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (407 mg, 0.5 mmol)을 질소 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축하고 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc =10:1)로 정제하여 tert-부틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트 (1.2 g, 수율 69%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 348.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61-7.59 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.68 (br, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 제조
Figure pct00043
1,4-디옥산 (28 mL) 및 H2O (7 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트 (3.47 g, 10 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1.79 g, 12 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2.DCM (815 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (2.76 g, 20 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 H2O (80 mL)로 희석하고 EA (80 mL x2)로 추출했다. 상기 유기 층들을 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 5:1 내지 2:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (2.67 g, 수율 80%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 334.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.38(d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
tert -부틸 2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질카바메이트의 제조
Figure pct00044
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (333 mg, 1.0 mmol) 및 1-메틸-피라졸-4-아민 (126 mg, 1.3 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), S-Phos (82 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3 (650 mg, 2.0 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고 EA (60 mLx2)로 추출했다. 상기 유기 층들을 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트 (248 mg, 수율 63%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 395.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00045
메탄올 (30 mL, 가스 HCl로부터 제조됨) 중 HCl의 용액 중 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트 (3.94 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 제거하고 고형물을 차가운 디에틸 에테르 (100 mL)로 린스했다. 상기 고형물을 진공하에서 건조하여 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (2.97 g, 수율 90%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 295.1. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.98-7.96 (m, 1H), 7.66-7.22 (m, 6H), 4.10 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00046
N,N-디메틸포름아미드 (1.58 mL, 20.4 mmol) 중 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.7 mmol), 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 (139 mg, 0.752 mmol), 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.32 g, 0.84 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.355 mL, 2.04 mmol)을 서서히 부가하고 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DMF로 세정하고 분취 HPLC로 정제하여 생성물, 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 고형물로서 얻었다 (217.5 mg, 수율 70%). LCMS: Rt = 1.28 분, m/z 462.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 11.33 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H),2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 2: N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-2)
Figure pct00047
에틸 티에노[2,3-c]피리딘 -2- 카복실레이트의 합성
Figure pct00048
DMF (7 ml) 중 3-플루오로이소니코틴알데하이드 (500 mg, 4.0 mmol) 및 에틸 2-머캅토아세테이트 (504 mg, 4.2 mmol)의 혼합물에, K2CO3 (605 mg, 4.4 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)에 부었고, 침전물을 수집하고 건조하여 에틸 티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (290 mg, 수율: 35%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.37 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00049
AcOH (5 mL) 중 에틸 티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (290 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq) 및 Pt2O (30 mg)의 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 H2 분위기 하에서 교반했다. 냉각 후, 촉매를 여과했다. 냉각 후, 촉매를 여과했다. 98%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 212.1.
6- tert -부틸 2-에틸 4,5- 디하이드로티에노[2,3-c]피리딘 -2,6(7H)- 디카복실레이트의 합성
Figure pct00050
DCM (10 mL) 중 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (290 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량), DIPEA (361 mg, 2.8 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에, Boc2O (460 mg, 2.1 mmol, 1.5 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. DCM (50 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE:EA = 10:1)로 정제하여 6-tert-부틸 2-에틸 4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2,6(7H)-디카복실레이트 (350 mg, 수율: 80%)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56) +: 256.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.49 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
6-( tert - 부톡시카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘 -2-카복실산의 합성
Figure pct00051
EtOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 6-tert-부틸 2-에틸 4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2,6(7H)-디카복실레이트 (350 mg, 1.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (180 mg, 4.5 mmol, 4.0 당량)을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 0 ℃로 냉각하고, AcOH로 pH = 5로 조정했다. 상기 침전물을 수집하고 건조하여 6-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산을 백색 고형물로서 얻었다 (250 mg, 수율: 78%). ESI-MS (M-55) +: 228.0
N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-카복사마이드의 합성
Figure pct00052
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성은 실시예 I-73의 합성과 유사했고, 단, 6-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (28 mg, 수율 41%). ESI-MS (M+H) +: 459.9. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 3: N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-3)
Figure pct00053
에틸 6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3,2-c]피란 -2- 카복실레이트의 제조
Figure pct00054
DMF (1.46 g, 20.0 mmol)을 0 ℃에서 냉각하고 POCl3 (1.46 g, 20.0 mmol)으로 30분에 걸쳐 처리했다. 부가 후, 10 mL DCM을 추가 1 시간 동안 부가했다. 그 다음 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 0 ℃에서 부가하고 용액을 최대 실온으로 2 시간 동안 따뜻하게 했다. 아세트산칼륨으로 중화한 후, 혼합물을 DCM (60 mL x 2)로 추출하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 액체를 얻었다. 액체를 DCM (30 mL)에서 용해시키고 그 다음 에틸 2-머캅토아세테이트 (2.40 g, 20.0 mmol) 및 TEA (4.04 g, 40 mmol)을 부가했다. 그 다음 용액을 환류에서 16 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/4)로 정제하여 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다 (1.95g, 수율 46%). ESI-MS (M+H) +: 213.0.
6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산의 제조
Figure pct00055
메탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실레이트 (1.06 g, 5.0 mmol) 및 수산화나트륨 (1.0 g, 25 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 메탄올의 제거 후, 잔류물을 물 (15 ml)로 희석하고 수성 상을 1 N HCl로 pH = 5-6으로 조정했다. 상기 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산을 백색 고형물로서 얻었다 (760mg, 수율 85%). ESI-MS (M+H) +: 185.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.45 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )-6,7- 디하이드로 -4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00056
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (21 mg, 수율 43%). ESI-MS (M+H) +: 461.0 HPLC: (214 nm: 97%, 254 nm: 92%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.98 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 4: N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-4)
Figure pct00057
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (25 mg, 수율 22%). ESI-MS (M+H) +: 474.1. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 5: N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-5)
Figure pct00058
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (17 mg, 수율 15%). ESI-MS (M+H) +: 459.1. HPLC: (214 nm: 99%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 4H).
실시예 6: 5 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피콜린아미드 (I-6)
Figure pct00059
5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피콜린아미드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 5-(tert-부틸)피콜린산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피콜린아미드를 황색 고형물로서 얻었다 (35 mg, 수율 32%). ESI-MS (M+H) +: 456.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 7: 4 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)벤즈아미드 (I-7)
Figure pct00060
DCM (5 mL) 중 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (52 mg, 0.4 mmol)의 용액에 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (47 mg, 0.24 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 1:1 내지 1:4)로 정제하여 화합물 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)벤즈아미드 (60 mg, 수율: 66%)을 밝은 황색 액체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 455.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.34 (s, 9H).
실시예 8: 3 ,4- 디클로로 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)벤즈아미드 (I-8)
Figure pct00061
3,4-디클로로-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)벤즈아미드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 3,4-디클로로벤조산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3·H2O를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 화합물 3,4-디클로로-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)벤즈아미드 (39 mg, 수율: 35%)을 담황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 467.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.48 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
실시예 9: N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-카복사마이드 (I-9)
Figure pct00062
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-카복사마이드 (82 mg, 수율: 89%)을 담황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 460.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.47 (s, 1H), 9.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 4H).
실시예 10: N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-카복사마이드 (I-10)
Figure pct00063
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (58 mg, 수율 54%). ESI-MS (M+H) +: 446.1. HPLC: (214 nm: 97%, 254 nm: 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 11: 트랜스-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복사마이드 (I-11)
Figure pct00064
트랜스-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (17 mg, 수율 10%). LCMS: Rt = 1.33 분, m/z 473.2. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) d 8.34 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.99 - 8.08 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 4.41 - 4.51 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.24 - 2.39 (m, 10H).
실시예 12: 2 -( tert -부틸)-5-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-6(5H)-온 (I-12)
Figure pct00065
메틸 4-(브로모메틸)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00066
CCl4 (10 mL) 중 메틸 2-(tert-부틸)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트 (90 mg, 0.42 mmol), N-브로모석신이미드 (83 g, 0.46 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (10 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고 포화된 수성 Na2S2O3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 상기 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 메틸 4-(브로모메틸)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실레이트 (89 mg, 수율: 72%)을 밝은 황색 액체로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 291.9.
메틸 2-( tert -부틸)-4-(((2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아미노)메틸)티아졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00067
MeCN/DMF (12 mL, 5:1) 중 메틸 4-(브로모메틸)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실레이트 (89 mg, 0.30 mmol) 및 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (202 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (126 mg, 0.91 mmol)을 부가했다. 상기 반응을 50 ℃에서 16 시간 동안 유지했다. 여과 후, 여과물을 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (10 mmol/L NH4HCO3를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 화합물 메틸 2-(tert-부틸)-4-(((2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아미노)메틸)티아졸-5-카복실레이트 (98 mg, 수율: 64%)을 갈색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 506.1.
2-( tert -부틸)-4-(((2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아미노)메틸)티아졸-5-카복실산의 합성
Figure pct00068
EtOH (10 mL) 중메틸 2-(tert-부틸)-4-(((2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아미노)메틸)티아졸-5-카복실레이트 (86 mg, 0.17 mmol) 및 NaOH (34 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 수득한 용액을 농축하고 물 (6 mL)로 희석하고, 3N HCl로 pH = 5.0~6.0으로 조정하고 EtOAc (30 mLx3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 2-(tert-부틸)-4-(((2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아미노)메틸)티아졸-5-카복실산 (82 mg, 수율: 98%)을 담황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 492.3.
2-( tert -부틸)-5-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-6(5H)-온의 합성
Figure pct00069
DMF/DCM (8 mL, 3:1) 중 2-(tert-부틸)-4-(((2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아미노)메틸)티아졸-5-카복실산 (82 mg, 0.17 mmol) 및 TEA (116 μL, 0.84 mmol)의 잘 교반된 용액에 HATU (76 mg, 0.2 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 상기 반응을 0 ℃에서 2 시간 동안 유지하고 RT에서 추가 14 시간 동안 교반했다. EtOAc (80 mL)로 희석한 후, 혼합물을 염수 (20 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (0.05% NH3·H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 2-(tert-부틸)-5-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-6(5H)-온 (40 mg, 수율: 51%)을 담황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 474.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (br, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 13: 2 - 사이클로프로필 -5-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (I-13)
Figure pct00070
메틸 3-( 브로모메틸 )티오펜-2- 카복실레이트의 합성
Figure pct00071
메틸 3-(브로모메틸)티오펜-2-카복실레이트의 합성은 실시예 12에서 메틸 4-(브로모메틸)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실레이트의 합성과 유사했고, 단, 메틸 3-메틸티오펜-2-카복실레이트를 메틸 2-(tert-부틸)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트 대신에 사용했다. 상기 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc, 80:1 내지 30:1)로 정제하여 화합물 메틸 3-(브로모메틸)티오펜-2-카복실레이트 (3.6 g, 수율: 59%)을 밝은 황색 액체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 234.9.
메틸 3-(아미노메틸)티오펜-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00072
7N NH3/MeOH (23 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 메틸 3-(브로모메틸)티오펜-2-카복실레이트 (1.9 g, 8.1 mmol)의 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 40:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 메틸 3-(아미노메틸)티오펜-2-카복실레이트 (1.3 g, 수율: 94%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 172.1.
4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온의 합성
Figure pct00073
EtOH/MeOH (20 mL, 1:1) 중 메틸 3-(아미노메틸)티오펜-2-카복실레이트 (1.3 mg, 7.6 mmol) 및 K3CO3 (1.1 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100:1 내지 60:1)로 정제하여 화합물 4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (580 g, 수율: 55%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 140.1.
2-브로모-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온의 합성
Figure pct00074
Br2 (1.3 g, 8.4 mmol)을 AcOH/MeOH (10 mL, 3:2) 중 4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (580 mg, 4.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 RT에서 40 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고 (160 mL), 염수 (60 mL)으로 세정했다. 상기 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100:1 내지 80:1)로 정제하여 화합물 2-브로모-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (616 mg, 수율: 68%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 217.8.
2-사이클로프로필-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온의 합성
Figure pct00075
톨루엔/H2O (17 mL, 16:1) 중 2-브로모-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (202 mg, 0.9 mmol), 사이클로프로필 보론산 (120 mg, 1.4 mmol), 트리사이클로헥실 포스핀 (25 mg, 0.1 mmol) 및 K3PO4 (393 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 그 다음 Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol)을 부가했다. 상기 반응을 100 ℃에서 6 시간 동안 유지했다. 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100:1 내지 80:1)로 정제하여 화합물 2-사이클로프로필-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (205 mg, 수율: 65%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 180.1.
5-(4-브로모-2-메틸벤질)-2-사이클로프로필-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온의 합성
Figure pct00076
건조 DMF (6 ml) 중 2-사이클로프로필-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (150 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 60% NaH (50 mg, 1.3 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 10 분 동안 교반하고 그 후 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (264 mg, 1.0 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 물 (5 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (40 mL)로 세정했다. 상기 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc, 8:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 5-(4-브로모-2-메틸벤질)-2-사이클로프로필-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (35 mg, 수율: 12%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 362.1.
2-클로로-4-메톡시피리미딘의 제조.
Figure pct00077
메탄올 (900 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (41.8 g, 280 mmol)의 용액에 100 mL 메탄올 중 CH3ONa (15.2 g, 280 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하여 백색 고형물을 얻었고, 이것을 물 (400mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축하여 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (40 g, 수율: 98%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 145.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 5.6 Hz,1H), 6.68 (s, J = 5.6 Hz,1H), 4.02 (s, 3H).
4-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00078
1,4-디옥산 (1000 mL) 중 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (36.0 g, 250 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (32 g, 325 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (244 g, 750 mmol), S-phos (4.0 g, 10.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (5.0 g, 5.0 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 여과하여 실리카겔로 불용성 물질을 제거하고 EA (500 mL)으로 세정했다. 상기 유기 상을 농축하고 실리카겔 칼럼 (PE: EA=5:1 내지 1:1)로 정제하여 4-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (25.0 g, 수율: 44 %)을 회색 분말로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 206.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, J = 5.6 Hz,1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5.6 Hz,1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00079
HBr (200 mL, 48%) 중 4-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (25.0 g, 122 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-올을 회색 고형물로서 얻었다. 상기 고형물을 POCl3 (200 mL)에서 용해시키고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하여 과잉의 POCl3를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE: EA=5:1 내지 2:1)으로 정제하고 EtOAc로부터 재결정화하여 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (18.0 g, 수율: 68 %, 2 단계)을 백색 분말로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 210.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.75 (d, J = 5.2 Hz,1H), 3.89 (s, 3H).
2- 사이클로프로필 -5-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온의 합성
Figure pct00080
2-사이클로프로필-5-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온의 합성은 실시예 1에서 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (10 mmol/L NH4HCO3를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 화합물 2-사이클로프로필-5-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-온 (4 mg, 수율: 9%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 457.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
실시예 14: 4 - 메틸 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-14)
Figure pct00081
5- tert -부틸 2-에틸 4- 메틸 -6,7- 디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2,5(4H)- 디카복실레이트의 합성
Figure pct00082
5-tert-부틸 2-에틸 4-메틸-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트의 합성은 실시예 3에서 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실레이트의 합성과 유사했고, 단, tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 사용했다. 상기 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 8:1)로 정제하여 생성물 (336 mg, 수율: 44%)을 백색 액체로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56)+: 270.1.
5-( tert - 부톡시카보닐 )-4- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2- 카복실산의 합성
Figure pct00083
5-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산의 합성은 실시예 3에서 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물 (240 mg, 수율: 55%, 백색 고형물)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H-56)+: 242.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 0.5H), 3.73-3.66 (m, 0.5H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78-2.49 (m, 2H), 1.40-1.39 (m, 9H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
4- 메틸 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성
Figure pct00084
4-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성은 실시예 I-73의 합성과 유사했고, 단, 5-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 4-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (58 mg, 수율: 77%). ESI-MS (M+H) +: 474.1. HPLC: (214 nm: 97%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.48 (s, 1H), 8.84-8.78 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 3H), 7.64 (s, 0.5), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.52 (s, 0.5 H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.23-3.09 (m, 1H), 2.92-2.61 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
실시예 15: N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복사마이드 (I-15)
Figure pct00085
에틸 6,7- 디하이드로 -5H- 티에노[3,2-b]피란 -2- 카복실레이트의 합성
Figure pct00086
에틸 6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복실레이트는 실시예 3에서 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실레이트의 합성과 유사했고, 단, 디하이드로-2H-피란-3(4H)-온을 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 8:1)로 정제하여 생성물 에틸 6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복실레이트 (319 mg, 수율: 30%)을 백색 액체로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 213.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복실산의 합성
Figure pct00087
6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복실산의 합성은 실시예 3에서 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산의 합성과 유사했다. 조 생성물 6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복실산 (225 mg, 수율: 82%, 백색 고형물)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 185.0.
N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )-6,7- 디하이드로 -5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복사마이드의 합성
Figure pct00088
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (44 mg, 수율: 46%). ESI-MS (M+H) +: 461.1. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.47 (s, 1H), 8.86-8.83 (m, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 2H).
실시예 16: 1 - 메틸 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페리딘-4-카복사마이드 (I-16)
Figure pct00089
1-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페리딘-4-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 1-메틸피페리딘-4-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 DMF로 세정하고 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (118 mg, 수율: 83%). LCMS: Rt = 0.75, m/z 420.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.32 - 8.57 (m, 2H), 7.78 - 8.11 (m, 3H), 7.58 (br. s., 1H), 7.11 - 7.42 (m, 2H), 4.32 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.61 - 3.71 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 - 2.14 (m, 3H).
실시예 17: 시스 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복사마이드 (I-17)
Figure pct00090
시스-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (154 mg, 수율:96%). LCMS: Rt = 1.32 분, m/z 473.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 - 8.00 (m, 3H), 7.55 (br. s., 1H), 7.32 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.80 (s, 3 H), 2.54 - 2.74 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.11 - 2.29 (m, 9H).
실시예 18. 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-4-카복사마이드 (I-18)
Figure pct00091
5-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-4-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 5-메틸이속사졸-4-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (62.1 mg, 수율: 40%). LCMS: Rt = 1.24 분, m/z 404.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.55 Hz, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 19: N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복사마이드 (I-19)
반응식 2
Figure pct00092
Figure pct00093
N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00094
DMF (2 mL) 중 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TEA (48 mg, 0.48 mmol, 2.0 당량)을 부가하고, 혼합물을 RT에서 10 분 동안 교반했다. 그 다음 CDI (39 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한 후 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (48 mg, 0.48 mmol, 2.0 eq)을 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 12 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복사마이드 (68 mg, 수율: 52%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+:474.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.05 (m, 2H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H).
실시예 20: 4 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페리딘-1-카복사마이드 (I-20)
Figure pct00095
4-(tert-부틸)피페리딘의 합성
Figure pct00096
AcOH (5 mL) 중 4-(tert-부틸)피리딘 (270 mg, 2 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 PtO2 (27 mg, 10%)을 부가했다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 수득한 여과물을 농축하여 4-(tert-부틸)피페리딘 (130 mg, 수율: 48%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H): 142.2.
4-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )피페리딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00097
4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페리딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 19의 합성과 유사했고, 단, 4-(tert-부틸)-피페리딘을 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 사용했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페리딘-1-카복사마이드 (73 mg, 수율: 65%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+:462.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
실시예 21: 3 - 이소프로폭시 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-21)
Figure pct00098
N,N-디메틸포름아미드 (1.58 mL, 20.4 mmol) 중 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 (실시예 1에서 제조됨) (200 mg, 0.7 mmol), 3-이소프로폭시 아제티딘 (113 mg, 0.747mmol), 및 N,N-카보닐디이미다졸 (0.110 g, 0.679 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.473 mL, 2.72 mmol)을 실온에서 밤새 서서히 부가했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DMF로 세정하고 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (82 mg, 수율: 30%). LCMS: Rt = 1.05 분, m/z 436.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.55 (br. s., 1H), 7.35 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.15 - 4.48 (m, 3H), 3.90 - 4.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.46 - 3.69 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.27 Hz, 6H).
실시예 21a: 3-((2-d-프로판-2-일) 옥시 )-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
테트라하이드로푸란 (5 mL, 60 mmol) 중 N,N-카보닐디이미다졸 (66.1 mg, 0.4077 mmol)의 용액에 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (120.0 mg, 0.4077 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.223 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 3-((2-d-프로판-2-일)옥시)아제티딘 하이드로클로라이드 (124.4 mg, 0.8153 mmol)을 그 다음 부가했다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정했다. 상기 유기 상을 분리하고, 건조시키고 농축했다. 상기 조 물질을 HPLC로 정제하여 3-((2-D-프로판-2-일)옥시)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 분말로서 얻었다 (155 mg, TFA 염, 수율: 87%). LCMS: RT 1.06 분; MH+ 437.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.56 (br. s., 1H), 7.36 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 5.27 Hz, 1H), 4.27 - 4.38 (m, 1H), 4.23 (d, J = 4.77 Hz, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 4.64, 8.66 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.07 (s, 6H).
실시예 21b: 3- 이소프로폭시 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1-d 3 - 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
1. 1-(d 3 -메틸-1H-피라졸-4-아민의 합성
Figure pct00099
물 (50.0 mL) 중 NaOH의 1 M 용액 중 4-니트로-1H-피라졸 (5.0 g, 44 mmol) 및 d6-디메틸 설페이트 (10.0 g, 75.7 mmol)의 혼합물을 35 ℃에서 밤새 가열했다. 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시켜서 1-d3-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 백색 결정으로서 얻었다 (3.9 g, 수율: 68%). LCMS: RT 0.36 분; MH+ 131.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
Figure pct00100
EtOH (50.0 mL) 중 1-d3-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (3.9 g, 30 mmol)의 용액을 질소로 탈기하고, 그 다음 10% 탄소상 팔라듐 (0.32 g, 0.30 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 H2의 부위기 하에서 두었고 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 1-(d3-메틸-1H-피라졸-4-아민을 오일 (2.9g, 수율: 96%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
2. N-(4-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00101
THF (100 mL) 중 N, N-카보닐디이미다졸 (1.20 g, 7.40 mmol)의 용액에 (4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 (2.0 g, 7.40 mmol) 및 Et3N (1.0 mL, 7.40 mmol)의 용액을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하고, 그 다음 3-이소프로폭시아제티딘 하이드로클로라이드 (1.12 g, 7.40 mmol) 및 Et3N (2.1 mL, 14.8 mmol)을 부가하고, 그 다음 RT에서 12 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 진공에서 제거하여 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여 N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드를 백색 분말로서 얻었다 (1.68 g, 수율: 60%). LCMS: RT 1.40 분; MH+ 375.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 - 8.13 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 4.16 - 4.41 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 6.78, 8.53 Hz, 2H), 3.51 - 3.69 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.27 Hz, 6H).
PhCH3 (4 mL) 중 N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (150 mg, 0.40 mmol) 및 1-메틸-d3-1H-피라졸-4-아민 (52 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기하고, 그 다음 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (16 mg, 0.04 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (18 mg, 0.02 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (77 mg, 0.80 mmol)을 부가하고 추가 5 분 동안 탈기하고, 반응을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 그 다음 상기 반응을 rt로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고 유기 상을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 상기 조물질을 얻었고, 이것을 HPLC로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-d3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 밝은 황색 분말로서 얻었다 (78 mg, 수율: 43%). LCMS: RT 1.05 분; MH+ 439.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.55 (br. s., 1H), 7.35 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.27 - 4.37 (m, 1H), 4.23 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.99 - 4.09 (m, 2H), 3.51 - 3.68 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.02 Hz, 6H).
실시예 21c: 3-(1,1,1,3,3,3-d6) 이소프로폭시 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
1. 3-(1,1,1,3,3,3- d6 ) 이소프로폭시아제티딘 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00102
수소화나트륨 (1.4 g, 35 mmol)을 DMF (50 mL, 600 mmol) 중 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 12 mmol)의 용액에 부가하고 RT에서 3 시간 동안 교반한 후 2-브로모프로판-1,1,1,3,3,3-d6 (1.6 mL, 2.2 g, 17 mmol)을 부가하고 80 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. LC-MS은 원하는 생성물의 형성 (1.45분, 214 nM에서 아주 약함 및 254 nM에서 흡수 없음, ES+/166.2(M-Boc), 244.1(M+Na), 267.2(M+2Na), 및 465.4(2M+Na)) 및 잔여 개시 물질 (0.84 분, ES+/369.2(2M+Na))을 보여주었다. 또 하나의 부분의 2-브로모프로판-1,1,1,3,3,3-d6 (1.6 mL, 2.2 g, 17 mmol)을 부가하고 반응을, 반응이 LCMS에 의해 완료된 것으로 보여질 때까지 3 시간 동안 가열했다. 상기 반응을 rt로 냉각하고, 디에틸 에테르 및 물로 희석했다. 상기 유기 상을 분리하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 정제하여 생성물을 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9 H), 3.80 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 4.46 - 4.62 (m, 1 H).
1,4-디옥산 (50 mL, 600 mmol) 중 3-(1, 1, 1, 3, 3, 3-d6)이소프로폭시아제티딘-1 (2.5 g, 11 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (12 mL, 46 mmol) 중 4 M의 HCl의 용액을 부가하고 12 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 고형물을 얻었고, 이것을 여과하고, 디에틸 에테르 으로 세정하고 건조하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (1.5g, 수율: 84%, HCl 염으로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.60 (s, 1 H) 3.66 - 3.82 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=11.55, 6.78 Hz, 2 H) 4.40 (quin, J=6.46 Hz, 1 H) 9.17 (br. s., 1 H).
2. 3-(1,1,1,3,3,3- d6 ) 이소프로폭시 -N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
DMF (10 mL, 100 mmol) 중 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 (0.2 g, 0.6 mmol) 및 DIEA (0.53 mL, 3.0 mmol)의 용액에 DMF (2 mL, 20 mmol) 중 CDI (0.11 g, 0.66 mmol)의 용액을 RT에서 적가했다. 용액에 3-(1, 1, 1, 3, 3, 3-d6)이소프로폭시아제티딘 (0.081 g, 0.66 mmol) HCl 염을 부가하고 RT에서 48 시간 동안 교반했다. 상기 반응을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 분취 HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 원하는 생성물를 황색 고형물로서 얻었다 (80mg, 수율: 30%, TFA 염으로서). MS ES+/442.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.92 (s, 3 H) 7.55 (br. s., 1 H) 7.35 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 6.84 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 4.23 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.62 (dd, J=8.78, 4.52 Hz, 2 H) 3.56 (s, 1 H) 2.37 (s, 3 H).
실시예 22: 1 -( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-3-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)우레아 (I-22)
Figure pct00103
1-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)우레아의 합성은 실시예 19의 합성과 유사했고, 단, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민을 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 사용했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DMF로 세정하고 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (17 mg, 수율: 6%). LCMS: Rt = 1.32분, m/z 446.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.93 (br. s., 3H), 7.55 (br. s., 1H), 7.33 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.73 (d, J = 11.55 Hz, 6H), 1.58 (d, J = 7.28 Hz, 6H), 1.49 (br. s., 1H).
실시예 23: 4 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페라진-1-카복사마이드 (I-23)
Figure pct00104
4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페라진-1-카복사마이드의 합성은 실시예 19의 합성과 유사했고, 단, 1-(tert-부틸)피페라진을 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 사용했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DMF로 세정하고 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (39.7 mg, 수율: 10%). LCMS: Rt = 0.8 분, m/z 463.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.81 - 8.02 (m, 3H), 7.03 - 7.51 (m, 3H), 4.30 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 3.38 - 3.73 (m, 2H), 2.81 - 3.24 (m, 4H), 2.26 - 2.44 (m, 3H), 1.09 - 1.43 (m, 9H).
실시예 24: 2 -이소프로필-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)모폴린-4-카복사마이드 (I-24)
Figure pct00105
2-이소프로필-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)모폴린-4-카복사마이드의 합성은 실시예 19의 합성과 유사했고, 단, 2-이소프로필모폴린을 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 사용했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DMF로 세정하고 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (69 mg, 수율: 20%). LCMS: Rt = 1.17 분, m/z 450.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.56 (br. s., 1H), 7.35 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.27 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 3.70 - 4.03 (m, 6H), 3.41 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 2.90 - 3.08 (m, 1H), 2.69 - 2.88 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.64 (qd, J = 6.78, 13.55 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 6.78, 10.54 Hz, 6H).
실시예 25: 2-( tert -부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-25)
반응식 3
Figure pct00106
N-(4-브로모-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00107
DMF (5 mL) 중 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 (185 mg, 1.0 mmol), HBTU (455 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA (387 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반했다. 그 다음 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 (300 mg, 1.5 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 물 (40 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10:1~4:1)로 정제하여 N-(4-브로모-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (220 mg, 수율: 60%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 367.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤질 )티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00108
건조 1,4-디옥산 (6 mL) 중 N-(4-브로모-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (220 mg, 0.6 mmol), KOAc (176 mg, 1.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (130 mg, 0.06 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (168 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 질소 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축하고 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc =4:1)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (188 mg, 수율: 75%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 415.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0, 1H), 6.00 (br, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).
2-( tert -부틸)-N-(4-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )티아졸-5- 카복사마이드의 합성
Figure pct00109
디옥산/H2O (4:1) (5 mL) 중 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (188 mg, 0.45 mmol)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (80 mg, 0.54 mmol) 그 다음 Pd(dppf)Cl2 DCM (44 mg, 0.045 mmol) 및 K2CO3 (124 mg, 0.9 mmol)을 질소 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (60 mL x 2)로 추출했다. 상기 유기 층을 염수 (40 mL)으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 3:1)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드를 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (144 mg, 수율: 80%). ESI-MS (M+H) +: 401.2
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00110
DMSO (2 mL) 중 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (60 mg, 0.15 mmol), 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (26 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 상기 고형물을 여과 제거하고 여과물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (40 mg, 수율: 56%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 479.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
실시예 26: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-26)
Figure pct00111
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 25의 합성과 유사했고, 단, 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (80 mg, 수율: 63%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 466.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 27: (R)-2-( tert -부틸)-N-(4-(2-((1- 사이클로헥실에틸 )아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-27)
Figure pct00112
(R)-2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-사이클로헥실에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 25의 합성과 유사했고, 단, (R)-1-사이클로헥실에틸)아민을 1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 (R)-2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-사이클로헥실에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (35 mg, 수율: 52%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 492.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.13-8.12 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.80-1.41 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.22-0.93 (m, 8H).
실시예 28: (S)-2-( tert -부틸)-N-(4-(2-((1- 사이클로헥실에틸 )아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-28)
Figure pct00113
(S)-2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-사이클로헥실에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 25의 합성과 유사했고, 단, (S)-1-사이클로헥실에틸)아민을 1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (S)-2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-사이클로헥실에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (73 mg, 수율: 63%). ESI-MS (M+H) +: 491.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75-1.46 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.23-0.97 (m, 8H).
실시예 29: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-29)
Figure pct00114
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 25의 합성과 유사했고, 단, 1-(피리딘-4-일)에탄아민을 1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (40 mg, 수율: 45%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 487.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.46-8.45 (m, 2H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 30: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1,1- 디옥시도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-30)
Figure pct00115
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 32의 합성과 유사했고, 단, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드를 1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (40 mg, 수율: 45%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 514.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.16 (m, 4H), 2.16 (s, 9H).
실시예 31: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-(((1,1- 디옥시도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-31)
Figure pct00116
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 25의 합성과 유사했고, 단, 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드를 1-메틸피페리딘-4-아민 대신 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (37 mg, 수율: 42%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 528.2. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.19-6.18 (m, 1H), 5.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 32: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((피리딘-4- 일메틸 )아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-32)
Figure pct00117
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 25의 합성과 유사했고, 단, 피리딘-4-일메탄아민을 1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (40 mg, 수율: 72%). ESI-MS (M+H) +: 473.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 33: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-33)의 합성
Figure pct00118
메틸아민/THF (2M, 4 mL) 중 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (65 mg, 0.16 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에 두었고, 이것을 60 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 그 다음 용매를 제거했다. 상기 조 물질을 (석유 에테르/EtOAc =1/1)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (30 mg, 수율: 47%). ESI-MS (M+H) +: 395.9. HPLC: (214 nm: 96.80%, 254 nm: 98.36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 34: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-( 에틸아미노 )피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-34)의 합성
Figure pct00119
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 33의 합성과 유사했고, 단, 에틸아민을 메틸 아민 대신에 사용했다. 수득된 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (51 mg, 수율: 75%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 409.9. HPLC: (214 nm: 98.10%, 254 nm: 98.67%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 35: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-( 이소프로필아미노 )피리미딘-4-일)-2- 메틸벤질 )티아졸-5-카복사마이드 (I-35)의 합성
Figure pct00120
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 33의 합성과 유사했고, 단, 이소프로필아민을 메틸 아민 대신에 사용했다. 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (53 mg, 수율: 76%)을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-MS (M+H) +: 423.9. HPLC: (214 nm: 95.52%, 254 nm: 95.83%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 36: N-(4-(2-((1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-36)
반응식 4
Figure pct00121
Figure pct00122
tert -부틸 4-니트로-1H- 피라졸 -1- 카복실레이트의 제조
Figure pct00123
20 mL THF 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.13 g, 10.00 mmol) 및 Boc2O (2.39 g, 11.00 mmol)의 용액을 0 ℃에서 냉각하고 그 다음 DIEA (1.29 g, 10.00 mmol) 및 DMAP (122 mg, 1.0 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. EtOAc(120 mL)로 희석한 후, 혼합물을 0.5 N HCl (30 mL) 및 물 (50 mL)으로 세정했다. 상기 유기 상을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물 tert-부틸 4-니트로-1H-피라졸-1-카복실레이트를 황색 고형물로 (2.4 g, 수율: 100%)로서 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+H-56) +: 158.0.
tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00124
에탄올 (30 mL) 중 tert-부틸 4-니트로-1H-피라졸-1-카복실레이트 (3.00 g, 14.08 mmol) 및 목탄상 팔라듐 (300 mg, 10%wt)의 혼합물을 RT에서 H2 분위기 (밸룬 압력) 하에서 16 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1 with 0.01% TEA)로 정제하여 생성물 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 얻었다 (2.30 g, 수율: 89%). ESI-MS (M+H) +: 129.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 1.63 (s, 9H).
tert -부틸 4-((4-(4-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00125
tert-부틸 4-((4-(4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/2 내지 1/1)로 정제하여 생성물 tert-부틸 4-((4-(4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (90 mg, 수율: 31%). ESI-MS (M+H) +: 481.0.
N-(4-(2-((1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2- 메틸벤질 )-2-( tert -부틸)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00126
N-(4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 생성물 N-(4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (37 mg, 수율: 46%). ESI-MS (M+H) +: 447.9. HPLC: (214 nm: 93%, 254 nm: 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.47 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 37: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-37)
Figure pct00127
2-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일)에탄올
Figure pct00128
아세토니트릴 (30 mL) 중 2-브로모에탄올 (3.75 g, 30.00 mmol), 4-니트로피라졸 (3.39 g, 30.00 mmol) 및 K2CO3 (4.97 g, 36.00 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과물을 농축 건조하여 조 생성물 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄올을 백색 고형물로서 얻었다 (4.70 g, 수율: 100%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 158.0.
4-니트로-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00129
THF (20 mL) 중 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄올 (2.00 g, 12.73 mmol), 3,4-디하이드로-2H-pyran (1.60 g, 19.10 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (87 mg, 0.51 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨 (50 mL) 및 물 60 mL 으로 세정했다. 상기 유기 상을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물 4-니트로-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸을 무색 오일로서 얻었다 (2.00 g, 수율: 67%). ESI-MS (M+H) +: 242.0.
1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure pct00130
1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성은 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/8 내지 1/4)로 정제하여 생성물 1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 적색 오일로서 얻었다 (1.20 g, 수율: 69%). ESI-MS (M+H) +: 212.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.87 (br, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 4H).
tert -부틸 2- 메틸 -4-(2-((1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00131
tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/2 내지 1/1)로 정제하여 생성물 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (105 mg, 수율: 28%). ESI-MS (M+H) +: 508.9.
2-( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00132
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.01% 암모니아를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (56 mg, 수율: 56%). ESI-MS (M+H) +: 492.0. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (br, 1H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 38: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-38)
Figure pct00133
4-니트로-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸의 제조
Figure pct00134
20 mL 건조 THF 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.00 g, 9.80 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (1.10 g, 9.80 mmol), 트리페닐 포스핀 (3.34 g, 12.74 mmol)의 용액에 DIAD (2.57 g, 12.74 mmol)을 한번에 N2 하에서 부가했다. 부가 후, 용액을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE = 1/4)로 정제하여 생성물 4-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸을 백색 고형물로서 얻었다 (950 mg, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 198.0.
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure pct00135
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민의 합성은 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 핑크색 고형물 (614 mg, 수율: 76%)로서 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 168.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 4H).
tert -부틸 2- 메틸 -4-(2-((1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00136
tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/2 내지 1/1)로 정제하여 생성물 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (75 mg, 수율: 33%). ESI-MS (M+H) +: 468.1.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00137
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (32 mg, 수율: 36%). ESI-MS (M+H) +: 532.0. HPLC: (214 nm: 97%, 254 nm: 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.52 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
실시예 39: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-39)
Figure pct00138
1-(2- 메톡시에틸 )-4-니트로-1H- 피라졸
Figure pct00139
CH3CN (5 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (113 mg, 1 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에, 1-브로모-2-메톡시에탄 (138 mg, 1 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (276 mg, 2 mmol, 2.0 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. EtOAc(100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (50 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 층을 농축하고 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (170 mg, 수율: 100%)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 172.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H).
1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성
Figure pct00140
1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성은 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 화합물 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민 (140 mg, 수율: 100%)을 적색 오일로서 수득했다. ESI-MS (M+H)+: 142.1.
tert -부틸 4-(2-((1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2- 메틸벤질카바메이트의 합성
Figure pct00141
tert-부틸 4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 농축하고 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (160 mg, 수율: 90%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 439.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.87 (br, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00142
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (55 mg, 수율: 27%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 506.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 40: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-40)
Figure pct00143
5 mL 1,4-디옥산 중 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (100 mg, 0.25 mmol), 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 (28 mg, 0.25 mmol), t-BuONa (72 mg, 0.75 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0.03 mmol), S-Phos (25 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 및 질소 하에서 가열했다. rt로 냉각하고 EtOAc(120 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (60 mL)으로 세정했다. 상기 유기 상을 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 pre-TLC (MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (50 mg, 수율: 44%). ESI-MS (M+H) +: 476.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.05 (br, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 41: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-41)
Figure pct00144
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 37의 합성과 유사했고, 단, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% 암모니아를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (45 mg, 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 490.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H).
실시예 42: N-(4-(2-((1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-42)
Figure pct00145
tert -부틸 3-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00146
DIAD (3.92 mL, 19.9 mmmol, 1.5 당량)을 N2 하에서 빙욕에 둔 THF (30 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.5 g, 13.27 mmol), 1-Boc-3-하이드록시아제티딘 (2.3 g, 13.27 mmol, 1 당량) 및 트리페닐포스핀 (5.22 g, 19.9 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 적가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 rt로 따뜻하게 하고 16 시간 동안 교반했다. EA (100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (40 mL), 염수 (30 mL x 2)로 세정했다. 상기 조합된 유기 층을 건조시키고, 농축했다. 상기 조 물질을 (석유 에테르/EtOAc =1/10)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트를 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (3 g, 수율: 85%). ESI-MS (M+H-56) +: 213.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00147
tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (1 g, 수율: 95%)을 자주색 적색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56) +: 183.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 2H), 2.94 (br, 2H), 1.45 (s, 9H).
tert -부틸 3-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00148
tert-부틸 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. (MeOH/DCM=1/20)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (150 mg, 수율: 69%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 603.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.11-6.09 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.42-4.33 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
N-(4-(2-((1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00149
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 제거했다. 상기 조 물질을 를 통해 정제 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-(2-((1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (125 mg, 수율: 100%). ESI-MS (M+H) +: 503.1. HPLC: (214 nm: 97.49%, 254 nm: 98.23%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.57-4.54 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 43: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-43)
Figure pct00150
MeOH (4 mL) 중 N-(4-(2-((1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (95 mg, 0.189 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드 (24 mg, 0.757 mmol, 4 당량), NaBH3CN (24 mg, 0.378 mmol, 2 당량) 및 AcOH (cat.)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. EtOAc (80 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (20 mL)으로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 상기 조 물질을 분취-TLC (MeOH/DCM=1/15)를 통해 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (42 mg, 수율: 43%). ESI-MS (M+H) +: 517.3. HPLC: (214 nm: 97.38%, 254 nm: 97.27%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 44: 3 -(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸 페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카복실산 (I- 44)의 제조
Figure pct00151
3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카복실산의 합성은 메틸 3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트로부터 개시하는 실시예 37의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% 암모니아를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카복실산을 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (25 mg, 수율: 12%). ESI-MS (M+H) +: 546.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 45: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-45)
Figure pct00152
tert -부틸 4-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00153
tert-부틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 (석유 에테르/EtOAc =1/10)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (3.2 g, 수율: 84%). ESI-MS (M+H-56) +: 241.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00154
tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 수율: 95%)을 자주색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 267.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert -부틸 4-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00155
tert-부틸 4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 (MeOH/DCM=1/25)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 수율: 84%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 631.2.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00156
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 42의 합성과 유사했다. 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)를 통해 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (220 mg, 수율: 95%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 531.0. HPLC: (214 nm: 99.77%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.23 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
실시예 46: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-46)
Figure pct00157
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 43의 합성과 유사했다. 분취-TLC (MeOH/DCM=1/15)를 통해 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (20 mg, 수율: 55%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 545.2. HPLC: (214 nm: 99.51%, 254 nm: 98.97%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
실시예 47: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(1-( 메틸설포닐 )피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-47)의 합성
Figure pct00158
DCM (5 mL) 중 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (63 mg, 0.119 mmol)의 용액에 Ms2O (22 mg, 0.125 mmol, 1.05 당량) 및 TEA (24 mg, 0.238 mmol, 2 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. DCM (80 mL)로 희석한 후, 혼합물을 염수 (30 mL)로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/20)를 통해 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (30 mg, 수율: 40%). ESI-MS (M+H) +: 609.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (br, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 48: 시스 -4-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (I-48) 및 트랜스-4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (I-49)
Figure pct00159
메틸 4-( 토실옥시 ) 사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure pct00160
피리딘 (2 mL) 중 메틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (172 mg, 1 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에, TsCl (285 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 교 rt 12 시간 동안 교반했다. EtOAc(100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 HCl (1 N, 50 mL), 물 (50 mL)으로 세정했다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축하여 메틸 4-(토실옥시)사이클로헥산카복실레이트 (326 mg, 수율: 100%)을 무색 오일로서 얻었고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+Na) +: 355.1.
메틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure pct00161
메틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성은 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄올의 합성과 유사했다. 상기 유기 층을 농축하고 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 메틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 (110 mg, 수율: 49%)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 254.1.
메틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure pct00162
메틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성은 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 촉매를 여과 제거하고 수득한 여과물을 농축하여 표적 화합물 메틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 (93 mg, 수율: 97%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 224.1.
메틸 4-(4-((4-(4-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure pct00163
메틸 4-(4-((4-(4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 메틸 4-(4-((4-(4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 (94 mg, 수율: 50%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 521.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 4.79 (br, 1H), 4.37 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
메틸 4-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure pct00164
메틸 4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 메틸 4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 (40 mg, 수율: 38%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 588.3.
시스 -4-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 및 트랜스-4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산의 합성
Figure pct00165
MeOH (3 mL)/H2O (1 mL) 중 메틸 4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에, NaOH (11 mg, 0.28 mmol, 4.0 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반했다. 농축하고 물 (5 mL)로 희석한 후, 혼합물을 HCl (1 N)로 pH = 5로 산성화하고, 침전물을 수집하고 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 시스-4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (9 mg, 수율: 23%) 및 트랜스-4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (13 mg, 수율: 33%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 574.2.
시스-4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
트랜스-4-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 49: N-(4-(2-((1-(2- 아미노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-50)
Figure pct00166
tert -부틸 (2-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)에틸) 카바메이트의 제조
Figure pct00167
tert-부틸 (2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물 (470 mg. 수율: 98%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 227.1.
tert -부틸 (2-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00168
tert-부틸 (2-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 tert-부틸 (2-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸)카바메이트를 백색 고형물로서 얻었다 (62 mg, 수율: 53%). ESI-MS (M+H) +: 591.2.
N-(4-(2-((1-(2- 아미노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2- 메틸벤질 )-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00169
TFA/DCM (10 mL, 1:1) 중 tert-부틸 (2-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸)카바메이트 (78 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 제거했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-(2-((1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (36 mg, 수율: 56%). ESI-MS (M+H) +: 491.1. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 50: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-51)
Figure pct00170
tert -부틸 4-(2-((1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2- 메틸벤질카바메이트 및 tert -부틸 4-(2-((1,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 제조
Figure pct00171
tert-부틸 4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 수득한 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc =5:1 내지 1:2)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (116 mg) 및 tert-부틸 4-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (218 mg, 수율: 86%). ESI-MS (M+H) +: 409.3.
tert-부틸 4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
tert-부틸 4-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(4-(2-((1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2- 메틸벤질 )티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00172
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 수득한 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (88 mg, 수율: 45%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 476.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 51: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-52)의 제조
Figure pct00173
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 50의 합성과 유사했다. 수득한 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (135 mg, 수율: 50%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 476.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (br, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (br, 1H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
실시예 52: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-53)
Figure pct00174
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-아민으로부터 개시하는 실시예 50의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 황색 고형물을 얻었다 (15 mg, 수율: 25%). ESI-MS (M+H) +: 490.2. HPLC: (214 nm: 98.13%, 254 nm: 97.13%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.14-8.12 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
실시예 53: 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-54)
Figure pct00175
2-니트로-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진의 합성
Figure pct00176
메탄올 (5.73 mL, 40 mmol, 20 eq) 중 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모메틸)-3-니트로-1H-피라졸 (625 mg, 2 mmol) 및 암모니아의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 제거했다. 상기 조 물질을 정제 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=1/20)을 통해 정제하여 2-니트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진을 백색 고형물로서 얻었다 (270 mg, 수율: 80%).
tert -부틸 2-니트로-6,7- 디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -5(4H)- 카복실레이트의 합성
Figure pct00177
DCM (20 mL) 중 2-니트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (270 mg, 1.61 mmol)의 용액에 Boc2O (368 mg, 1.69 mmol, 1.05 당량) 및 TEA (324 mg, 3.2 mmol, 2 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. DCM (20 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (40 mL)으로 세정하고 염수 (20 mL)로 세정했다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc =1/3)를 통해 정제하여 tert-부틸 2-니트로-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트를 백색 고형물로서 얻었다 (380 mg, 수율: 88%).
tert -부틸 2-아미노-6,7- 디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -5(4H)- 카복실레이트의 합성
Figure pct00178
메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 2-니트로-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트 (380 mg, 1.42 mmol)의 용액에 Pd/C (38 mg, 10% wt)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 H2 분위기 (밸룬 압력) 하에서 교반했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 상기 여과물을 농축하여 tert-부틸 2-아미노-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트를 백색 고형물로서 얻었다 (330 mg, 수율: 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.41 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert -부틸 2-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00179
tert-부틸 2-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 2-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트 (140 mg, 수율: 60%)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.77 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00180
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 2-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트 (120 mg, 0.2 mmol)의 용액을 TFA (1.5 mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 제거했다. 상기 조 물질을 물에서 용해시키고 NH3H2O로 pH 내지 7-8로 조정했다. 그 다음 형성된 고형물을 여과하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (70 mg, 수율: 70%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 502.8. HPLC: (214 nm: 97.70%, 254 nm: 96.52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.66 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44-8.33 (m, 2H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.10-3.08 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 54: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-55)
Figure pct00181
tert -부틸 2- 메틸 -4-(2-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00182
tert-부틸 2-메틸-4-(2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 pre-TLC (MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 생성물 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (50 mg, 수율: 37 %). ESI-MS (M+H) +: 449.9.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00183
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% 암모니아를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (31 mg, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 516.9. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 55: 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-56)
Figure pct00184
tert -부틸 4-(2-((5-에틸-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 제조
Figure pct00185
5 mL 1,4-디옥산 중 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (100 mg, 0.30 mmol), 5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (50 mg, 0.30 mmol), t-BuONa (86 mg, 0.90 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0.03 mmol), X-Phos (28 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 가열했다. rt로 냉각하고 EtOAc(120 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (60 mL)으로 세정했다. 상기 유기 상을 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 pre-TLC (MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 표제 생성물를 황색 고형물로서 얻었다 (40 mg, 수율: 29 %). ESI-MS (M+H) +: 464.0.
2-( tert -부틸)-N-(4-(2-((5-에틸-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00186
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% 암모니아를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (15 mg, 수율: 36%). ESI-MS (M+H) +: 530.9. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 56: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((3- 메틸이속사졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-57)
Figure pct00187
tert -부틸 (3- 메틸이속사졸 -4-일) 카바메이트의 제조
Figure pct00188
디페닐 포스포르아지데이트 (642 mg, 2.34 mmol) 및 TEA (236 mg, 2.34 mmol)을 tert-부탄올 (10 mL) 중 3-메틸이속사졸-4-카복실산 (300 mg, 2.34 mmol)의 용액에 50 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc =1:4)로 정제하여 tert-부틸 (3-메틸이속사졸-4-일)카바메이트 (412 mg, 수율: 66%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 199.1.
3-메틸이속사졸-4-아민의 제조
Figure pct00189
TFA/DCM (10 mL, 1:1) 중 tert-부틸 (3-메틸이속사졸-4-일)카바메이트 (150 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 DCM (20 mL)에서 용해시키고 고형 K2CO3 (1 g)을 부가했다. 상기 고형물을 여과 제거하고 여과물을 농축하여 조 표제 생성물 (96 mg, 수율: 93%)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
tert -부틸 2- 메틸 -4-(2-((3- 메틸이속사졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질카바메이트의 제조
Figure pct00190
tert-부틸 2-메틸-4-(2-((3-메틸이속사졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 1:2)로 정제하여 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((3-메틸이속사졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (234 mg, 수율: 59%). ESI-MS (M+H) +: 396.1.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((3- 메틸이속사졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00191
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((3-메틸이속사졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((3-메틸이속사졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (54 mg, 수율: 59%). ESI-MS: (M+H) +:463.0. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
실시예 57: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-58)
Figure pct00192
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민로부터 개시하는 실시예 56의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 황색 고형물을 얻었다 (35 mg, 수율: 25%). ESI-MS (M+H) +: 463.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 9.11-9.08 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 58: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-59)
Figure pct00193
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 으로부터 개시하는 실시예 56의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% 암모니아를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (100 mg, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 479.9. HPLC: (214 nm: 93%, 254 nm: 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 59: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-(피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드. (I-60)
Figure pct00194
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 피리딘-2-아민 으로부터 개시하는 실시예 56의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (17 mg, 수율: 53%). ESI-MS (M+H) +: 459.3. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.76 (s, 1H), 9.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 60: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-61)
Figure pct00195
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 56의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (39 mg, 수율: 78%). ESI-MS (M+H) +: 502.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 98%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 61: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-62)
Figure pct00196
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 으로부터 개시하는 실시예 56의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (18 mg, 수율: 17%). ESI-MS: (M+H) +:557.0. HPLC: (214 nm: 89%, 254 nm: 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.41 (br, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 62: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-63)
반응식 5
Figure pct00197
tert -부틸 4-(6- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질카바메이트의 합성
Figure pct00198
tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성은 실시예 1에서 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했고, 단, 4,6-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로피리미딘 대신에 사용했다. 수득된 tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (327 mg, 수율: 48%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 333.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (br, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
tert -부틸 2- 메틸 -4-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성
Figure pct00199
tert-부틸 2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은 실시예 1에서 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했고, 단, 상기에서 보여진 바이사이클릭 아민을 1-메틸-피라졸-4-아민 대신에 사용했고, tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트를 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 대신에 사용했다. 수득된 tert-부틸 2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트 (40 mg, 수율: 15%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 450.1.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00200
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1에서 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성과 유사했고, 단, tert-부틸 2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트를 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트 대신에 사용했다. 수득된 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (20 mg, 수율: 43%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 516.8. HPLC: (214 nm: 99.33%, 254 nm: 97.39%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
실시예 63: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-64)
Figure pct00201
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 62의 합성과 유사했다. 수득된 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (50 mg, 수율: 48%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 461.9. HPLC: (214 nm: 99.47%, 254 nm: 99.16%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 64: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((1- 메틸 -1H-이미다졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-65)
Figure pct00202
1- 메틸 -1H-이미다졸-4- 아민의 제조
Figure pct00203
MeOH (10 mL) 중 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 3.94 mmol)의 용액에 Pd/C (50 mg)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 상기 조 생성물 (340 mg. 수율: 89%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 98.1.
6-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00204
n-BuOH (4 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 (80 mg, 0.80 mmol)의 용액에 4,6-디클로로피리미딘 (140 mg, 0.96 mmol) 및 DIPEA (205 mg, 1.60 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 130 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 하에서 교반했다. 용액의 제거 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2:1)로 정제하여 화합물 6-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-아민 (70 mg, 수율: 41%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 210.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.73 (s, 3H).
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((1- 메틸 -1H-이미다졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00205
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (40 mg, 수율: 26%). ESI-MS (M+H) +: 462.1. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 65: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-66)
Figure pct00206
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 으로부터 개시하는 실시예 62의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (1/4)로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 칼럼로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (48 mg, 수율: 52%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 462.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
실시예 66: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((2- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-67)
Figure pct00207
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민으로부터 개시하는 실시예 62의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 황색 고형물을 얻었다 (47 mg, 수율: 41%). ESI-MS (M+H) +: 463.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (s, 1H), 9.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
실시예 67: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-68)
Figure pct00208
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 으로부터 개시하는 실 시예 62의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 황색 고형물을 얻었다 (7 mg, 수율: 11%). ESI-MS (M+H) +: 464.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.01 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 68: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-69)
Figure pct00209
tert-부틸 4-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성
Figure pct00210
tert-부틸 4-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 4-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (170 mg, 수율: 52%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 315.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.95 (br, 2H), 4.78 (br, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
tert -부틸 2- 메틸 -4-(6-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성
Figure pct00211
tert-부틸 2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트 (30 mg, 수율: 21%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 490.1.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00212
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (28 mg, 수율: 39%). ESI-MS (M+H) +: 556.9. HPLC: (214 nm: 93%, 254 nm: 93%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
실시예 69: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-70)
Figure pct00213
tert -부틸 4-(2- 아미노피리딘 -4-일)-2- 메틸벤질카바메이트의 합성
Figure pct00214
1,4-디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트 (347 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 4-브로모피리딘-2-아민 (172 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (81 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 EA (60 mL x 2)로 추출했다. 상기 유기 층들을 수집하고, 농축했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 4:1 내지 2:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (210 mg, 수율: 65%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 314.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.76 (br, 1H), 4.62 (br, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
tert -부틸 2- 메틸 -4-(2-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)벤질카바메이트의 합성
Figure pct00215
tert-부틸 2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)벤질카바메이트 (75 mg, 수율: 51%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 489.1.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00216
TFA/DCM (4 mL, 1:1) 중 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)벤질카바메이트 (123 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 4 mL DMF 에서 용해시키고 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 (46 mg, 0.25 mmol), HATU (114 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (65 mg, 0.50 mmol)을 부가했다. RT에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 H2O (20 mL x 2)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (61 mg, 수율: 43%). ESI-MS (M+H) +: 556.3. HPLC: (214 nm: 99%, 254 nm: 96%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.97-6.96 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
실시예 70: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-카복사미도)피리딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드. (I-71)
Figure pct00217
N-(4- 브로모피리딘 -2-일)-1- 메틸피페리딘 -4- 카복사마이드의 합성
Figure pct00218
DCM (5 mL) 중 1-메틸피페리딘-4-카복실산 (207 mg, 1.45 mmol) 및 DMF (cat)의 용액에 (COCl)2 (182 mg, 1.45 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 제거했다. 상기 잔류물을 피리딘 (5 mL)에서 용해시키고, 4-브로모피리딘-2-아민 (207 mg, 1.2 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 추가 16 시간 동안 교반했다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-브로모피리딘-2-일)-1-메틸피페리딘-4-카복사마이드 (270 mg, 수율: 75%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 297.9.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-(1- 메틸피페리딘 -4- 카복사미도 )피리딘-4-일) 벤질 )티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00219
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-(1-메틸피페리딘-4-카복사미도)피리딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-(1-메틸피페리딘-4-카복사미도)피리딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (40 mg, 수율: 26%). ESI-MS (M+H) +: 506.3. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
실시예 71: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-카복사마이드 (I-72)의 제조
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Figure pct00220
Figure pct00221
DMF (3 mL) 중 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (56 mg, 0.2 mmol 5-(tert-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-카복실산 (44 mg, 0.2 mmol), HATU (81 mg, 0.24 mmol) 및 TEA (34 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반했다. EtOAc (60 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)으로 세정했다. 상기 유기 상을 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 DCM/TFA (4 mL, 1:1)에서 용해시키고 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-카복사마이드 (40 mg, 수율: 54%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 378.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 2H).
실시예 72: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-카복사마이드 (I-73)
Figure pct00222
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-카복사마이드의 합성은 6-(tert-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-카복실로부터 개시하는 실시 예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-카복사마이드 (40 mg, 수율: 55%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 395.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.14-2.98 (m, 8H), 2.46 (s, 3H).
실시예 73: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2-카복사마이드 (I-74)
Figure pct00223
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복사마이드의 합성은 7-(tert-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산으로부터 개시하는 실 시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복사마이드 (18 mg, 수율:51%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 364.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 74: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-카복사마이드 (I-75)
Figure pct00224
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성은 5-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복실산으로부터 개시하는 실 시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복사마이드 (36 mg, 수율: 42%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 381.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 75: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 피라졸로 [1,5-a]피라진-2-카복사마이드 (I-76)
Figure pct00225
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복사마이드의 합성은 5-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산으로부터 개시하는 실 시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복사마이드 (28 mg, 수율: 45%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 364.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
실시예 76: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -6-카복사마이드 (I-77)
Figure pct00226
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복사마이드의 합성은 2-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복사마이드 (38 mg, 수율: 47%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 374.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 77: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카복사마이드 (I-78)
Figure pct00227
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카복사마이드의 합성은 6-(tert-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카복사마이드 (15 mg, 수율: 23%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 375.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 78: ( 7R,9aR )-N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 ) 옥타하이드 로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카복사마이드 (I-79)
Figure pct00228
(7R,9aR)-N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카복사마이드의 합성은 (7R,9aR)-2-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 (7R,9aR)-N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카복사마이드 (43 mg, 수율: 52%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 381.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (ABq, J = 80.0, 15.2 Hz, 2H), 3.11-2.79 (m, 5H), 2.58-2.57 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.08 (m, 5H), 1.79-1.22 (m, 3H).
실시예 79: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복사마이드 (I-80)
Figure pct00229
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (30 mg, 수율: 58%). ESI-MS (M+H) +: 323.3. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 80: N- (4-(2-아미노피리미딘-4-일) -2-메틸벤질)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복사마이드 (I-81)
Figure pct00230
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복사마이드의 합성은 2-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복사마이드 (20 mg, 수율: 43%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 352.1. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.74-2.73 m, 3H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H).
실시예 81: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘 -2-카복사마이드 (I-82)
Figure pct00231
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성은 6-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드 (40 mg, 수율: 50%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 379.9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
실시예 82: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5-카복사마이드 (I-83)
Figure pct00232
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드 (15 mg, 수율: 33%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 394.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 83: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )티아졸-5- 카복사마이드 (I-84)
Figure pct00233
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 티아졸-5-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (51 mg, 수율: 53%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 326.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 84: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-2- 사이클로프로필티아졸 -5-카복사마이드 (I-85)
Figure pct00234
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-사이클로프로필티아졸-5-카복사마이드의 합성은 2-사이클로프로필티아졸-5-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 백색 고형물 (62 mg, 수율: 53 %)을 수득했다. ESI-MS (M+H) +: 366.0. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 94%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.45-2.41 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.11-1.09 (m, 2H).
실시예 85: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-2- 이소프로필티아졸 -5- 카복사마이드 (I-86)
Figure pct00235
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-이소프로필티아졸-5-카복사마이드의 합성은 2-이소프로필티아졸-5-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 수득된 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-이소프로필티아졸-5-카복사마이드 (70 mg, 수율: 63%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 368.0. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 99.60%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 86: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-2-(1- 메톡시에틸 )티아졸-5-카복사마이드 (I-87)
Figure pct00236
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 수득된 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(1-메톡시에틸)티아졸-5-카복사마이드 (75 mg, 수율: 65%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 384.0. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 87: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-2-( 테트라하이드로푸란 -2-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-88)
Figure pct00237
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 2-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸-5-카복실산으로부터 개시하는 실시예 71의 합성과 유사했다. 백색 고형물 (56 mg, 수율: 44 %)을 수득했다. ESI-MS (M+H) +: 396.1. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 3H).
실시예 88: 2 -( tert -부틸)-N-(2-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-89)
반응식 7
Figure pct00238
(E)-5-(3- 브로모페닐 ) 펜트 -4- 에노산의 합성
Figure pct00239
건조 DMSO (50 mL) 중 (3-카복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 (12.87 g, 30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaH (3 g, 75 mmol, 2.5 당량)을 0 ℃에서 나누어서 부가했다. 상기 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 3-브로모벤즈알데하이드 (5.5 g, 30 mmol, 1.0 당량)을 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하고 그 다음 물 (200 mL) 에 부었고 EA (100 mL)로 추출했다. 수용액을 농축된 HCl로 산성화하고 EA (200 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 염수 (100 mL x 3)로 세정했다. 상기 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 (E)-5-(3-브로모페닐)펜트-4-에노산 (4.4 g, 수율: 58%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 254.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 4H).
5-(3-브로모페닐)펜탄산의 합성
Figure pct00240
에탄올 (20 mL) 중 (E)-5-(3-브로모페닐)펜트-4-에노산 (2.4 g, 9.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PtO2 (200 mg, 10%)을 부가했다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 수득한 여과물을 농축하여 표적 화합물 5-(3-브로모페닐)펜탄산 (2.1 g, 수율: 87%)을 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+1)+: 256.9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.24 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H).
2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온의 합성
Figure pct00241
PPA (5 ml) 중 5-(3-브로모페닐)펜탄산 (2.1 g, 8.2 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 130 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 NaOH (1 N)로 pH = 7~8로 염기성화했다. 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 농축하고 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (1.1 g, 수율: 56%)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 239.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H).
2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-올의 합성
Figure pct00242
MeOH (10 mL) 중 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (600 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaBH4 (144 mg, 3.8 mmol, 1.5 당량)을 부가하고 그 다음 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (EtOAc/헥산=1:5)로 정제하여 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-올 (600 mg, 수율: 99%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H-17) +: 222.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 2.88-8.82 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H).
5-아지도-2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌의 합성
Figure pct00243
톨루엔 (10 mL) 중 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-올 (600 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 빙욕에서 냉각하고 N2 하에서 교반하고 DPPA (2.06 g, 7.5 mmol, 3.0 당량)으로 한번에, 그 다음 DBU (1.14 g, 7.5 mmol, 3.0 당량)으로 처리했다. 상기 반응 온도를 0 ℃에서 1 시간 동안 유지하고 그 다음 실온으로 12 시간 동안 따뜻하게 했다. 상기 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 2N HCl (2 x 50 mL), 염수로 세정하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 농축했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 (PE로 용출됨)로 정제하여 5-아지도-2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌 (350 mg, 수율: 45%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H-N3) +: 223.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 5H).
2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-아민의 합성
Figure pct00244
THF (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 5-아지도-2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌 (375 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 PPh3 (741 mg, 2.8 mmol, 2.0 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 HCl (1 N)로 pH = 1로 산성화하고 EA (100 mL)로 추출했다. 분리된 수성 층을 NaOH (1 N)로 pH = 10으로 염기성화했다. 분리된 수성 층을 NaOH (1 N)로 pH = 10으로 염기성화했다. 100%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H-17)+: 222.9.
tert -부틸 (2- 브로모 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00245
DCM (5 mL) 및 TEA (303 mg, 3.0 mmol, 2.0 당량) 중 tert-부틸 (2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (360 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 Boc2O (394 mg, 1.8 mmol, 1.2 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. EtOAc(100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (100 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 층을 농축하고 실리카겔 칼럼 (PE : EA = 30 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (310 mg, 수율: 61%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M-55): 284.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.82 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).
tert -부틸 (2-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일)카바메이트의 합성
Figure pct00246
tert-부틸 (2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 (PE : EA = 4 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (200 mg, 수율: 66%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 374.1.
tert -부틸 (2-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성
Figure pct00247
tert-부틸 (2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 (DCM : MeOH = 30 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (80 mg, 수율: 34%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 435.2.
2-( tert -부틸)-N-(2-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00248
2-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)티아졸-5-카복사마이드 (32 mg, 수율: 69%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 502.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.10-1.77 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.43-1.38 (m, 1H).
실시예 89: 2 -( tert -부틸)-N-(5-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-90)
Figure pct00249
tert -부틸 (5-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00250
tert-부틸 (5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (790 mg, 수율: 49%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 346.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
tert -부틸 (5-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 합성
Figure pct00251
tert-부틸 (5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (80 mg, 수율: 45%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 406.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88-7.87 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.05 (m, 2H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(5-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00252
2-(tert-부틸)-N-(5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (48 mg, 수율: 43%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 474.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
실시예 90: 2 -( tert -부틸)-N-(6-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-91)
Figure pct00253
2-(tert-부틸)-N-(6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 89의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (90 mg, 수율: 76%). ESI-MS (M+H) +: 488.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.53 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93-7.92 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89-2.88 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 91: 2 -( tert -부틸)-N-(6-(6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-92)
Figure pct00254
tert -부틸 (6-(6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)카바메이트의 합성
Figure pct00255
tert-부틸 (6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 (6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트 (170 mg, 수율: 47%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 421.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(6-(6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00256
2-(tert-부틸)-N-(6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 수득된 2-(tert-부틸)-N-(6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (55 mg, 수율: 50%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 488.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
실시예 92: N-(6-(6-((1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-93)
Figure pct00257
N-(6-(6-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 89의 합성과 유사했다. 수득된 N-(6-(6-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (32 mg, 수율: 26%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 474.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
실시예 93: N-(6-(6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-94)의 합성
Figure pct00258
N-(6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산으로부터 개시하는 실시예 89의 합성과 유사했다. 수득된 N-(6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (45 mg, 수율: 43%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 486.8. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.56 (br, 1H), 8.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H).
실시예 94: N-(6-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-95)
Figure pct00259
N-(6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산으로부터 개시하는 실시예 89의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 생성물를 황색 고형물로서 얻었다 (23 mg, 수율: 24%). ESI-MS (M+H) +: 487.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94-2.86 (m, 4H), 2.10-1.84 (m, 4H), 1.28-1.27 (m, 2H).
실시예 95: 2 -( tert -부틸)-N-(6-(2-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-96)
Figure pct00260
2-(tert-부틸)-N-(6-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 89의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(6-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (10 mg, 수율: 18%). ESI-MS (M+H) +: 582.9. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1H), 9.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 3.12 (t, J = 3.2 Hz, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.46 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 96: 2 -( tert -부틸)-N-(7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)크로만-4-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-97)
반응식 8
Figure pct00261
Figure pct00262
7- 브로모크로만 -4-올의 합성
Figure pct00263
MeOH (10 mL) 중 7-브로모크로만-4-온 (1.63 g, 7.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaBH4 (545 mg, 14.4 mmol, 2.0 당량)을 부가하고 그 다음 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (EtOAc/헥산=1:2)로 정제하여 7-브로모크로만-4-올 (1.61 g, 수율: 98%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H-18) +: 211.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H) 2.14-1.99 (m, 2H).
4-아지도-7-브로모크로만의 합성
Figure pct00264
톨루엔 (5 mL) 중 7-브로모크로만-4-올 (200 mg, 0.88 mmol, 1.0 당량)의 용액을 빙욕에서 N2 하에서 냉각하고 DPPA (532 mg, 1.93 mmol, 2.2 당량)으로 한번에, 그 다음 DBU (293 mg, 1.93 mmol, 2.2 당량)으로 처리했다. 상기 반응 온도를 0 ℃에서 1 시간 동안 유지하고 그 다음 실온으로 16 시간 동안 따뜻하게 했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (50 mL), 2N HCl (2 x 30 mL), 염수로 세정하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 농축했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 (PE로 용출됨)로 정제했다. 4-아지도-7-브로모크로만 (188 mg, 수율: 90%)을 백색 고형물로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07-7.06 (m, 3H), 4.56 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 2.19-1.99 (m, 2H).
7-브로모크로만-4-아민의 합성
Figure pct00265
THF (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중 4-아지도-7-브로모크로만 (2.2 g, 8.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 PPh3 (4.5 g, 17 mmol, 2.0 당량)으로 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 농축 건조한 후, 잔류물을 1N HCl (100 mL)로 희석하고, EA (100 mL)로 추출했다. 수성물을 2N NaOH로 pH = 10으로 염기성화하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 농축했다. 7-브로모크로만-4-아민 (1.4 g, 수율: 71%)을 무색 오일로서 수득했다. ESI-MS (M+H-17) +: 210.9.
tert-부틸 (7-브로모크로만-4-일)카바메이트의 합성
Figure pct00266
디클로로메탄 (30 mL) 중 7-브로모크로만-4-아민 (1.4 g, 6.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N (933 mg, 9.24 mmol, 1.5 당량) 및 Boc2O (1.5 g, 6.8 mmol, 1.1 당량)을 부가했다. 상기 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc =30:1). tert-부틸 (7-브로모크로만-4-일)카바메이트 (1.5 g, 수율: 74%)을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-MS (M+H-56) +: 272.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.14-7.12 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.78-4.77 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 2H) 2.19-1.99 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert-부틸 (7-(2-클로로피리미딘-4-일)크로만-4-일)카바메이트의 합성
Figure pct00267
tert-부틸 (7-(2-클로로피리미딘-4-일)크로만-4-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (7-(2-클로로피리미딘-4-일)크로만-4-일)카바메이트 (500 mg, 수율: 70%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 362.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
tert -부틸 (7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 크로만 -4-일) 카바메이트
Figure pct00268
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (7-(2-클로로피리미딘-4-일)크로만-4-일)카바메이트 (180 mg, 0.5 mmol) 및 1-메틸-피라졸-4-아민 (97 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에, Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol)， Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol) 및 S-Phos (41 mg, 0.1 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. EtOAc(150 mL)로 희석한 후, 혼합물을 염수로 세정하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)크로만-4-일)카바메이트 (120 mg, 수율: 57%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 423.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.46 (s, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 크로만 -4-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00269
2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)크로만-4-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)크로만-4-일)티아졸-5-카복사마이드 (48 mg, 수율: 43%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 490.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.49 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 97: 2 -( tert -부틸)-N-(7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)이소크로만-4-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-98)
반응식 9
Figure pct00270
Figure pct00271
4- 브로모 -2-( 하이드록시메틸 )벤조산의 합성
Figure pct00272
리튬 하이드록사이드 (3.45 g, 70.42 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 몇 분에 걸쳐 THF/MeOH/ H2O (80 mL)의 2:1:1 용액 중 5-브로모프탈라이드 (5.0 g, 23.47 mmol, 1.0 당량)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, HCl (2 N)로 pH = 3으로 조정하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 상기 유기 층들을 수집하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기를 통해 농축하여 표제 생성물 (3.47 g, 수율: 94%)을 백색 고형물로서 얻었고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 231.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88-7.86 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
4-브로모-2-((카복시메톡시)메틸)벤조산의 합성
Figure pct00273
수소화나트륨 (3.46 g, 86.56 mmol, 4.0 당량)을 소량씩 0.5 시간에 걸쳐 실온에서, THF (60 mL) 중 4-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조산 (5.0 g, 21.64 mmol, 1.0 당량) 및 브로모아세트산 (2.99 g, 21.64 mmol)의 혼합물, 그 다음 나트륨 아이오다이드 (324.6 mg, 2.164 mmol, 0.1 당량)을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (150 mL)에 부었고 그 다음 디에틸 에테르 (100 mL x 3)로 추출했다. 수성 상을 10% 염산으로 pH = 3-4로 산성화하고 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 에틸 아세테이트 상들을 물 (150 mL) 및 염수로 세정하고, (황산나트륨) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-브로모-2-((카복시메톡시)메틸)벤조산을 백색 고형물 (4.37 g, 수율: 70%)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.93-7.87 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 4.98 (s, 2 H), 4.23 (s, 2H).
7-브로모이소크로만-4-온의 합성
Figure pct00274
칼륨 아세테이트 (7.61g, 77.64 mmol, 4.3 당량)를 함유하는 아세트산 무수물 (100 mL) 중 4-브로모-2-((카복시메톡시)메틸)벤조산 (5.2 g, 18.06 mmol, 1.0 당량)의 용액을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분할했다. 상들을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 에틸 아세테이트 상들을 그 다음 염수로 세정하고, (황산나트륨) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 EtOH (50 mL)에서 용해시키고, NaOH (2.89 g, 72.24 mmol, 4.0 eq)을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분할하고, 포화된 염수로 세정하고, (황산나트륨) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 1:1)로 정제하여 7-브로모이소크로만-4-온 (725 mg, 수율: 18%)을 누르스름한 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 227.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
7-브로모이소크로만-4-올의 합성
Figure pct00275
7-브로모이소크로만-4-올의 합성은 7-브로모크로만-4-올의 합성과 유사했다. 상기 조 (1.3 g, 수율: 89%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 229.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.66 (ABq, J = 20.4, 15.2 Hz, 2H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H).
4-아지도-7-브로모이소크로만의 합성
Figure pct00276
4-아지도-7-브로모이소크로만의 합성은 4-아지도-7-브로모크로만의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 50:1)로 정제하여 4-아지도-7-브로모이소크로만 (568 mg, 수율: 39%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H-28) +: 226.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.44 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.77 (ABq, J = 20.4, 15.6 Hz, 2H), 4.22-4.16 (m, 2 H), 3.96-3.92 (m, 1H).
7-브로모이소크로만-4-아민의 합성
Figure pct00277
THF (5 mL) 중 4-아지도-7-브로모이소크로만 (207 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 1N LiAlH4 (0.82 mL, 0.82 mmol, 1.0 당량)을 0 ℃에서 부가했다. 그 다음 혼합물을 1 시간 동안 환류했다. rt로 냉각한 후, Na2SO4.10 H2O을 부가하고 혼합물을 추가 0.5 시간 동안 교반했다. 상기 고형물을 여과 제거하고 여과물을 농축하여 표제 생성물 (153 mg, 수율: 82%)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 228.0.
tert-부틸 (7-브로모이소크로만-4-일)카바메이트의 합성
Figure pct00278
tert-부틸 (7-브로모이소크로만-4-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 (7-브로모크로만-4-일)카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 tert-부틸 (7-브로모이소크로만-4-일)카바메이트 (332 mg, 수율: 55%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56) +: 272.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 3H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
tert -부틸 (7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 이소크로만 -4-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00279
tert-부틸 (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소크로만-4-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 10:1)로 정제하여 tert-부틸 (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소크로만-4-일)카바메이트 (310 mg, 수율: 81%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56) +: 320.2.
tert -부틸 (7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 이소크로만 -4-일)카바메이트의 제조
Figure pct00280
tert-부틸 (7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)이소크로만-4-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 1:2)로 정제하여 표제 화합물를 황색 고형물로서 얻었다 (272 mg, 수율: 79%). ESI-MS (M+H-56) +: 367.2.
2-( tert -부틸)-N-(7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)이소크로만-4-일)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00281
2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)이소크로만-4-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 황색 고형물을 얻었다 (105 mg, 수율: 61%). ESI-MS (M+H) +: 490.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.52 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
실시예 98: 2 -( tert -부틸)-N-(7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-99)
Figure pct00282
메틸 3-((3-브로모페닐)아미노)프로파노에이트의 제조
Figure pct00283
아세트산 (0.4 mL) 중 3-브로모아닐린 (10.00 g, 58.14 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (5.30 mL, 58.14 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 그 다음 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/10 내지 1/6)로 정제하여 생성물 메틸 3-((3-브로모페닐)아미노)프로파노에이트 (11.92 g, 수율: 80%)을 적색 액체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 257.8
메틸 3-(N-(3-브로모페닐)-4-메틸페닐설폰아미도)프로파노에이트의 제조
Figure pct00284
피리딘 (10 mL) 중 메틸 3-((3-브로모페닐)아미노)프로파노에이트 (11.90 g, 46.30 mmol)의 용액에 p-토실 클로라이드 (10.58 g, 55.56 mmol)을 실온에서 나누어서 부가했다. 상기 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석했다. 상기 유기 상을 1N HCl (60 mL) 및 염수 (60 mLx2)로 세정했다. Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과하고 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/10 내지 1/4)로 정제하여 생성물 메틸 3-(N-(3-브로모페닐)-4-메틸페닐설폰아미도)프로파노에이트 (15.30 g, 수율: 80%)을 갈색의 점착성 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 411.9.
3-(N-(3-브로모페닐)-4-메틸페닐설폰아미도)프로판산의 제조
Figure pct00285
농축된 HCl (21.80 mL), 물 (68.6 mL) 및 1,4-디옥산 (192.6 mL) 중 메틸 3-(N-(3-브로모페닐)-4-메틸페닐설폰아미도)프로파노에이트 (15.23 g, 37.06 mmol)의 용액을 환류에서 5 시간 동안 가열했다. 그 다음 용액을 농축하여 반 용적 (~130 mL)을 얻고, 포화된 NaHCO3 용액으로 pH = 8~9로 중화하고 EtOAc (80 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 상을 물 (80 mL)로 역-추출했다. 상기 조합된 수성 상을 농축 HCl 용액 (pH = 3)로 산성화하고, EtOAc (80 mLx3)로 추출했다. 상기 유기 상을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조하여 3-(N-(3-브로모페닐)-4-메틸페닐설폰아미도)프로판산 (7.00 g, 수율: 48%)을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 397.9.
7-브로모-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure pct00286
DCM (20 mL) 중 3-(N-(3-브로모페닐)-4-메틸페닐설폰아미도)프로판산 (5.00 g, 12.59 mmol), SOCl2 (4.60 mL, 62.97 mmol) 및 1 방울의 DMF의 용액을 2 시간 동안 환류했다. 그 다음 용액을 농축 건조하여 카복실 클로라이드를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. DCM (20 mL) 중 AlCl3 (3.40 g, 25.18 mmol)의 혼합물을 5 ℃에서 냉각하고, 그 다음 DCM (10 mL) 중 상기 제조된 카복실 클로라이드의 용액을 30 분에 걸쳐 적가했다. 부가 후, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 빙수로 켄칭하고, NaOH 용액으로 중화하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 상을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/4)로 정제하여 생성물 7-브로모-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온을 황색 고형물로서 얻었다 (1.86 g, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 226.0
7-브로모-1-토실-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure pct00287
7-브로모-1-토실-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온의 합성은 메틸 3-(N-(3-브로모페닐)-4-메틸페닐설폰아미도)프로파노에이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/6)로 정제하여 생성물 7-브로모-1-토실-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온을 황색 고형물로서 얻었다 (2.57 g, 수율: 85%). ESI-MS (M+H) +: 380.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
(E)-N-(7- 브로모 -1-토실-2,3- 디하이드로퀴놀린 -4(1H)- 일리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드의 제조
Figure pct00288
건조 THF (10 mL) 중 7-브로모-1-토실-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온 (700 mg, 1.84 mmol), t-부틸설핀아미드 (245 mg, 2.02 mmol) 및 티타늄 에톡사이드 (890 mg, 3.68 mmol)의 용액을 환류에서 16 시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 EA (150 mL)로 희석하고 염수 (60 mL), 물 (60 mL)으로 세정했다. 상기 유기 상을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (E)-N-(7-브로모-1-토실-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 백색 고형물 (740 mg, 수율: 83%)로서 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 482.9.
7-브로모-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민의 제조
Figure pct00289
메탄올 (7 mL) 중 (E)-N-(7-브로모-1-토실-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (740 mg, 1.53 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (117 mg, 3.07 mmol)을 나누어서 0 ℃에서 부가했다. 그 다음 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 유기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(7 mL)에서 용해시키고 하기로 처리했다: 농축 HCl (3 mL). 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 고형 중탄산나트륨으로 pH = 8로 조정하고 EtOAc (10 mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 물 (40 mL)으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 7-브로모-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민을 백색 고형물 (400 mg 조물질)로서 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 381.0
tert -부틸 (7- 브로모 -1-토실-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 카바메이트의 제조
Figure pct00290
tert-부틸 (7-브로모-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 (7-브로모크로만-4-일)카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/6)로 정제하여 생성물 tert-부틸 (7-브로모-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 를 백색 폼으로서 얻었다 (438 mg, 수율: 60%, 2 단계로). ESI-MS (M+H) +: 480.9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
tert -부틸 (7-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1-토실-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)카바메이트의 제조
Figure pct00291
tert-부틸 (7-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/6 내지 1/4)로 정제하여 생성물 tert-부틸 (7-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트를 백색 고형물로서 얻었다 (208 mg, 수율: 61%). ESI-MS (M+H) +: 515.1.
tert -부틸 (7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트의 제조
Figure pct00292
tert-부틸 (7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/2 내지 2/1)로 정제하여 생성물 tert-부틸 (7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트를 녹색 고형물로서 얻었다 (92 mg, 수율: 40 %). ESI-MS (M+H) +: 576.2.
2-( tert -부틸)-N-(7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00293
2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (70 mg, 수율: 73%). ESI-MS (M+H) +: 643.2.
2-( tert -부틸)-N-(7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00294
농축 HCl 용액 (1.5 mL) 중 2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-토실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티아졸-5-카복사마이드 (60 mg, 0.09 mmol)의 용액을 50 ℃로 3 시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc(50 mL)에서 용해시켰다. 상기 유기 상을 포화된 Na2CO3으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (12 mg, 수율: 27%). ESI-MS (M+H) +: 489.0. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 99: 2 -( tert -부틸)-N-((3- 메틸 -5-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-100)
반응식 10
Figure pct00295
tert -부틸 ((3- 메틸 -5-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00296
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 ((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메틸)카바메이트 (150 mg, 0.5 mmmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (140 mg, 0.55 mmol, 1.1 당량), Pd(dppf)Cl2.DCM (20 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량) 및 KOAc (147 mg, 1.5 mmol, 3 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 110 ℃로 1 시간 동안 N2 하에서 가열했다. Rt로 냉각한 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.5 mmol, 1 당량), Pd(dppf)Cl2.DCM (20 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량) 및 K2CO3 (138 mg, 1 mmol, 2 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃로 추가 2 시간 동안 가열했다. EA (150 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (50 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 농축하고 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc =2/1)를 통해 정제하여 tert-부틸 ((3-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (145 mg, 수율: 70%). ESI-MS (M+H) +: 396.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.99 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-((3- 메틸 -5-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00297
2-(tert-부틸)-N-((3-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-TLC (MeOH/DCM=1/25)를 통해 정제하여 2-(tert-부틸)-N-((3-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (50 mg, 수율: 65%). ESI-MS (M+H) +: 463.2. HPLC: (214 nm: 98.74%, 254 nm: 98.43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
실시예 100: N-((3- 메틸 -5-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-101)
Figure pct00298
N-((3-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 실시예 99의 합성과 유사했다. 분취-TLC (MeOH/DCM=1/20)를 통해 정제하여 N-((3-메틸-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (40 mg, 수율: 45%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 462.1. HPLC: (214 nm: 94.50%, 254 nm: 95.27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 101: 2 -( tert -부틸)-N-((6- 메틸 -2'-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-102)
Figure pct00299
N-((6- 브로모 -2- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사마이드의 합성
Figure pct00300
N-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 N-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (140 mg, 수율: 38%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 368.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-((2'- 클로로 -6- 메틸 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-일) 메틸 )티아졸-5- 카복사마이드의 합성
Figure pct00301
2-(tert-부틸)-N-((2'-클로로-6-메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-((2'-클로로-6-메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (80 mg, 수율: 52%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 400.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-((6- 메틸 -2'-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00302
2-(tert-부틸)-N-((6-메틸-2'-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-((6-메틸-2'-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (20 mg, 수율: 22%)을 갈색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 462.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 102: 2 -( tert -부틸)-N-((2- 메틸 -6-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-103)
Figure pct00303
1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)구아니딘의 합성
Figure pct00304
디옥산 (10 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (500 mg, 5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NCNH2 (273 g, 6.5 mmol, 1.3 당량) 및 농축 HCl (1 mL)을 부가했다. 상기 반응을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 감압 하에서 제거했다. 상기 잔류물을 MeOH 및 Et2O의 보조용매로부터 재결정화했다. 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 (600 mg, 수율: 55%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 140.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
tert-부틸 ((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00305
DCM (10 mL) 및 TEA (909 mg, 9.0 mmol, 3.0 당량) 중 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 (709 mg, 3 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 Boc2O (981 mg, 4.5 mmol, 1.5 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 8 : 1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (728 mg, 수율: 82%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 301.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
tert-부틸 ((6-아세틸-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00306
톨루엔 (20 ml) 중 tert-부틸 ((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (1.49 g, 5 mmol, 1.0 당량) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.7 g, 7.5 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에, Pd(PPh3)4 (288 mg, 0.25 mmol, 0.05 당량)을 N2 하에서 빠르게 부가했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 중간체를 얻었고, 이것을 5 mL THF 에서 용해시키고 그 다음 HCl (0.6 N, 1 mL, 6 mmol, 1.2 당량)의 용액을 부가했다. RT에서 5 분 동안 교반하고 포화 중탄산나트륨으로 pH = 8으로 염기성화한 후, 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 농축하여 tert-부틸 ((6-아세틸-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (550 mg, 수율: 42%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 265.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (br, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
(E)- tert -부틸 ((6-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-2- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ) 카바메이트의 합성
Figure pct00307
DMF-DMA (5 mL)tert-부틸 ((6-아세틸-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (550 mg, 2.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 (E)-tert-부틸 ((6-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (600 mg, 수율: 90%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 320.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
tert -부틸 ((2- 메틸 -6-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00308
EtOH (10 mL) 중 (E)-tert-부틸 ((6-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (300 mg, 0.95 mmol, 1.0 당량)의 용액을 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 (400 mg, 1.89 mmol, 2.0 당량) 및 K2CO3 (393 g, 2.85 mmol, 3.0 당량)으로 처리했다. 상기 반응을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 조 생성물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 tert-부틸 ((2-메틸-6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (120 mg, 수율: 32%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 396.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-((2- 메틸 -6-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00309
2-(tert-부틸)-N-((2-메틸-6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-((2-메틸-6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)티아졸-5-카복사마이드 (35 mg, 수율: 54%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+:463.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 103: N-((2- 메틸 -6-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-104)
Figure pct00310
N-((2-메틸-6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산으로부터 개시하는 실시예 102의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 N-((2-메틸-6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (20 mg, 수율: 29%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+:462.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67-4.66 (m, 4H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).
실시예 104: N-(1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-105)
Figure pct00311
tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00312
tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/4)로 정제하여 생성물 tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)카바메이트를 녹색 오일로서 얻었다 (460 mg, 수율: 60%). ESI-MS (M+H) +: 347.9.
tert -부틸 (1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00313
tert-부틸 (1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 4/1 내지 1/2)로 정제하여 생성물 tert-부틸 (1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)카바메이트를 녹색 오일로서 얻었다 (165 mg, 수율: 30%). ESI-MS (M+H) +: 408.9.
N-(1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00314
N-(1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.01% 암모니아를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 N-(1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (77 mg, 수율: 81%). ESI-MS (M+H) +: 475.0. HPLC: (214 nm: 93%, 254 nm: 94%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 105: 2 -( tert -부틸)-N-(1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-106)
Figure pct00315
2-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. ESI-MS (M+H) +: 476.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H).
실시예 106: N-(1-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸페닐 )에틸)-2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5-카복사마이드 (I-107)
Figure pct00316
N-(1-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(1-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (20 mg, 수율: 57%). ESI-MS (M+H) +: 408.0. HPLC: (214 nm: 96%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.46 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.78 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 107: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 하이드록시 -1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-108)
Figure pct00317
2-( tert -부틸)-N-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00318
2-(tert-부틸)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/2 내지 2/1)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (64 mg, 수율: 50%). ESI-MS (M+H) +: 606.2.
2-( tert -부틸)-N-(2- 하이드록시 -1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00319
HCl (메탄올 중 3M 용액) 중 2-(tert-부틸)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드 (64 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 농축하고 잔류물을 (CH3CN/물를 이동상으로서 갖는) 분취-HPLC로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(2-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (27 mg, 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 492.0. HPLC: (214 nm: 97%, 254 nm: 97%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 108: N-(2- 하이드록시 -1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-109)
Figure pct00320
N-(2-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 실시예 107의 합성과 유사했고, 단, 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (이동상으로 CH3CN/물)로 정제하여 생성물 N-(2-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (40 mg, 수율: 51%). ESI-MS (M+H) +: 491.0. HPLC: (214 nm: 98%, 254 nm: 98%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
반응식 11
Figure pct00321
실시예 109: N-(4-(2-아미노-5- 플루오로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-2-( tert -부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-110)
Figure pct00322
N-(4-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-아민으로부터 개시하는 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. (MeOH/DCM=1/20)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제 하여 N-(4-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (45 mg, 수율: 59%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 400.1. HPLC: (214 nm: 98.20%, 254 nm: 97.80%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.24 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 110: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(5- 플루오로 -2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-111)
Figure pct00323
tert -부틸 4-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질카바메이트의 합성
Figure pct00324
디옥산 (5 ml) 및 H2O (0.5 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트 (220 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량) 및 2, 4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (209 mg, 1.26 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에, NaHCO3 (159 mg, 1.89 mmol, 3.0 당량), Pd(dppf)Cl2.DCM (46 mg, 0.06 mmol, 0.1 당량)을 빠르게 N2 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 냉각하고 물 (20 ml)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 농축하고 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (180 mg, 수율: 71%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 352.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (br, 1H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
tert -부틸 4-(5- 플루오로 -2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2- 메틸벤질카바메이트의 합성
Figure pct00325
tert-부틸 4-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성은1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로부터 개시하는 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 실리카겔 칼럼 (DCM : MeOH = 40 : 1)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (200 mg, 수율: 94%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 413.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(4-(5- 플루오로 -2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00326
2-(tert-부틸)-N-(4-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(4-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (38 mg, 수율: 45%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 480.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 111: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(5- 메틸 -2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-112)
Figure pct00327
tert-부틸 4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성
Figure pct00328
tert-부틸 4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성은2,4-디클로로-5-메틸피리미딘으로부터 개시하는 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. (석유 에테르/EtOAc =6/1)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제 하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (200 mg, 수율: 44%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 348.2.
tert -부틸 2- 메틸 -4-(5- 메틸 -2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질카바메이트의 합성
Figure pct00329
tert-부틸 2-메틸-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로부터 개시하는 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. (석유 에테르/EtOAc =1/1)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제 하여 tert-부틸 2-메틸-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트 (230 mg, 수율: 78%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 409.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.30 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(5- 메틸 -2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00330
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. (석유 에테르/EtOAc =2/1)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (60 mg, 수율: 52%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 476.1. HPLC: (214 nm: 97.05%, 254 nm: 97.87%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 112: N-((5-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3- 플루오로피리딘 -2-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-113)
Figure pct00331
N-((5- 브로모 -3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사마이드의 합성
Figure pct00332
DMF (10 mL) 중 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 (480 mg, 2 mmol)의 용액에 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복실산 (364 mg, 2 mmol), HBTU (909 mg, 2.4 mmol) 및 TEA (606 mg, 6 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. EtOAc (180 mL)로 희석한 후, 혼합물을 H2O (60 mL x 2) 및 염수 (60 mL)으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2:1)로 정제하여 N-((5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (496 mg, 수율: 77%). ESI-MS (M+H)+: 369.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.76-1.70 (m, 4H).
(5- 플루오로 -6-((4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사미도)메틸)피리딘-3-일)보론산의 합성
Figure pct00333
건조 디옥산 (5 mL,) 중 N-((5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (147 mg, 0.4 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (116 mg, 0.48 mmol), KOAc (78 mg, 0.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (33 mg, 0.04 mmol)을 질소 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 (5-플루오로-6-((4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사미도)메틸)피리딘-3-일)보론산 (115 mg, 수율: 86%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 ESI-MS (M+H)+: 335.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.76-1.72 (m, 4H).
N-((5-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사마이드의 합성
Figure pct00334
N-((5-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-((5-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (23 mg, 수율: 12%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 384.2. HPLC: (214 nm: 95.06%, 254 nm: 99.27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.05 (s, 1H), 8.89 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H).
실시예 113: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노) 피리다진 -4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-114)
Figure pct00335
2-( tert -부틸)-N-(4-(6- 하이드록시피리다진 -4-일)-2- 메틸벤질 )티아졸-5- 카복사마이드의 합성
Figure pct00336
2-(tert-부틸)-N-(4-(6-하이드록시피리다진-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은5-클로로피리다진-3-올로부터 개시하는 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 2-(tert-부틸)-N-(4-(6-하이드록시피리다진-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (200 mg, 수율: 87%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 383.2.
2-( tert -부틸)-N-(4-(6- 클로로피리다진 -4-일)-2- 메틸벤질 )티아졸-5- 카복사마이드의 합성
Figure pct00337
POCl3 (10 mL) 중 2-(tert-부틸)-N-(4-(6-클로로피리다진-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (200 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔류물을 pre-TLC (석유 에테르/EtOAc =1:1)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(4-(6-클로로피리다진-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (90 mg, 수율: 43%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 401.1.
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노) 피리다진 -4-일) 벤질 )티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00338
2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리다진-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은1-메틸-1H-피라졸-4-아민로부터 개시하는 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리다진-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (7 mg, 수율: 7%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 462.2. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ:8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
실시예 114: N-(4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-( 트리플루오로메틸 )벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-115)
Figure pct00339
tert-부틸 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트의 합성
Figure pct00340
THF (10 mL) 얼음/물 배쓰 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.5 g, 10 mmol)의 용액에 BH3/THF (1M, 30 mL, 30 mmol, 3 당량)을 서서히 질소 하에서 부가했다. 부가 후, 혼합물을 80 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고 메탄올로 켄칭하고, EA 중 HCl (농축)의 용액으로 산화했다. 형성된 침전물을 여과를 통해 수집하여 백색 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 DCM (20 mL)에서 용해시키고 그 다음 Boc2O (2.38 g, 11 mmol) 및 TEA (3.03 g, 30 mmol, 3 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 DCM (80 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 층을 건조시키고, 농축했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 =1/10)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트를 백색 고형물로서 얻었다 (1.76 g, 수율: 50%). ESI-MS (M+H-56) +: 298.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (br, 1H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
tert -부틸 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2-( 트리플루오로메틸 )벤질카바메이트의 합성
Figure pct00341
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. (EtOAc/석유 에테르 =1/10)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트 (268 mg, 수율: 45%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+Na) +: 424.1.
tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트의 합성
Figure pct00342
tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. (EtOAc/석유 에테르 =1/5)를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트 (175 mg, 수율: 70%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 388.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (br, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert -부틸 4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-( 트리플루오로메틸 )벤질카바메이트의 합성
Figure pct00343
tert-부틸 4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 =3/2)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (105 mg, 수율: 60%). ESI-MS (M+H) +: 449.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
N-(4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-( 트리플루오로메 틸)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성
Figure pct00344
N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 분취-TLC (MeOH/DCM=1/25)를 통해 정제하여 N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (45 mg, 수율: 75%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 515.0. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 99.25%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 115: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-5-카복사마이드. (I-116)
Figure pct00345
2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 분취-TLC (MeOH/DCM=1/20)를 통해 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (30 mg, 수율: 57%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 516.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 98.40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.59 (s, 1H), 9.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
실시예 116: N-(2- 플루오로 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-117)
Figure pct00346
N-(2-플루오로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은(4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민로부터 개시하는 실시예 115의 합성과 유사했다. 수득한 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2:1-1:2)로 정제하여 N-(2-플루오로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (22 mg, 수율: 24%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 465.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 117: 2 -( tert -부틸)-N-(2- 클로로 -5- 플루오로 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-118)
Figure pct00347
N-(4- 브로모 -2- 클로로 -5- 플루오로벤질 )-2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사마이드의 제조
Figure pct00348
4 mL DMF 중 (4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)메탄아민 (427 mg, 2.31 mmol)의 용액에 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 (500 mg, 2.10 mmol), HBTU (955 mg, 2.52 mmol) 및 DIEA (542 mg, 4.20 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1.5 시간 동안 교반했다. 물 (30 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (60 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/4)로 정제하여 생성물 N-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (540 mg, 수율: 72%). ESI-MS (M+H) +: 405.0.
2-( tert -부틸)-N-(2- 클로로 -5- 플루오로 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00349
DMF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 N-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (240 mg, 0.60 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (156 mg, 0.60 mmol), 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (136 mg, 0.60 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (48 mg, 0.06 mmol), K2CO3 (246 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 마이크로웨이브로 2 시간 동안 질소 하에서 가열했다. 상기 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (60 mL x 2)로 추출했다. 상기 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC(0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 2-(tert-부틸)-N-(2-클로로-5-플루오로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (26 mg, 수율: 9%). ESI-MS (M+H) +: 500.1. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 9.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 5.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 118: N-(2- 메틸 -4-(2-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (I-119)
Figure pct00350
N-(2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성은 실시예 I-72의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 생성물 N-(2-메틸-4-(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드를 옅은 황색 오일로서 얻었다 (12 mg, 수율: 27%). ESI-MS (M+H) +: 555.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07-7.94 (m, 3H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.95-3.49 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 119: N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-120)
Figure pct00351
N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/2 그 다음 EA)로 정제하여 생성물 N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (70 mg, 수율: 56%). ESI-MS (M+H) +: 491.1. HPLC: (214 nm: 94%, 254 nm: 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
실시예 120: 3 - 이소프로폭시 -N-(2- 메틸 -4-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-121)
Figure pct00352
N-(4-(6- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-3- 이소프로폭시아제티딘 -1- 카복사마이드
Figure pct00353
N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/30)를 통해 정제하여 N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (130 mg, 수율: 77%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 375.0.
3- 이소프로폭시 -N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[ 1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00354
3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/20)를 통해 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (30 mg, 수율: 18%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 491.2. HPLC: (214 nm: 95.69%, 254 nm: 97.57%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.48 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 121: (R)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-122)
Figure pct00355
(S)-tert-부틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00356
피리딘 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (1 g, 5.3 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에, TsCl (1.53 g, 7.95 mmol, 1.5 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 물 (50 mL), HCl (1 N, 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정했다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축하여 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 수율: 71%)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+Na) +: 364.0.
(R)-tert-부틸 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00357
NMP (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 3.8 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에, 4-니트로-1H-피라졸 (429 mg, 3.8 mmol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3 (2.47 g, 7.6 mmol, 2.0 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고 물 (50 mL x 4)로 세정했다. 상기 유기 층을 농축하고 실리카겔 칼럼 (PE : EA = 3 : 1)로 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 수율: 47%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+Na) +:305.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00358
MeOH (5 mL) 중 Pd/C (29 mg, 10%wt) 및 (R)-tert-부틸 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (290 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 수소 분위기 (밸룬 압력) 하에서 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 수득한 여과물을 농축하여 표적 화합물 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (260 mg, 수율: 100%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 253.2.
(R)- tert -부틸 3-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00359
1,4-디옥산 (10 mL) 중 2-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (250 mg, 0.625 mmol, 1.0 당량) 및 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (189 mg, 0.75 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에, Cs2CO3 (407 mg, 1.25 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3 (57 mg, 0.063 mmol, 0.1 eq) 및 S-Phos (51 mg, 0.13 mmol, 0.2 당량)을 N2 하에서 빠르게 부가했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고 EtOAc(150 mL)로 희석했다. 상기 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 수율: 53%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 617.3
(R)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00360
TFA/DCM (0.5 mL / 2 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 용액을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: 물 중 0.5% NH3, B: 77%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 517.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 122: (R)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-123)
Figure pct00361
MeOH (5 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (170 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (HCHO)n (20 mg, 0.64 mmol, 2.0 당량) 및 NaBH3CN (41 mg, 0.64 mmol, 2.0 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 농축한 후, 잔류물을 pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 (R)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (53 mg, 수율: 30%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 531.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
실시예 123: (S)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-124)
Figure pct00362
(S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 121의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 농축하고 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% TFA, B: CH3CN)로 정제하여 (S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (51 mg, 수율: 64%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 517.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
실시예 124: ( S)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-125)
Figure pct00363
(S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 122의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 25 : 1 내지 10:1)로 정제하여 (S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (76 mg, 수율: 69%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 531.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 3H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
실시예 125: (S)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 모폴린 -2- 일메틸 )-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-126)
Figure pct00364
(S)-tert-부틸 2-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00365
THF (건조, 25 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.85 mmol)의 용액에, (S)-4-Boc-2-(하이드록시메틸)모폴린 (1.9 g, 8.85 mmol, 1 당량) 및 PPh3 (3.5 g, 13.3 mmol, 1.5 당량)을 각각 부가했다. DIAD (2.69 g, 13.3 mmol, 1.5 당량)을 0 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 제거했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 (EtOAc/석유 에테르 = 1:3)로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다 (1.0 g, 수율: 69%). ESI-MS (M+H-56) +: 257.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.99-3.77 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
(S)-tert-부틸 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00366
(S)-tert-부틸 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 합성은 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 촉매를 제거한 후, 여과물을 농축하고, 조 표제 생성물 (870 mg, 수율: 96)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 283.2.
(S)- tert -부틸 2-((4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00367
(S)-tert-부틸 2-((4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 합성은 (R)-tert-부틸 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 생성물를 황색 고형물로서 얻었다 (73 mg, 수율: 73%). ESI-MS (M+H) +: 647.3.
(S)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 모폴린 -2- 일메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00368
(S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(모폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 121의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(모폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (58 mg, 수율: 93%). ESI-MS (M+H) +: 547.3. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.89 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 126: (R)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 모폴린 -2- 일메틸 )-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-128)
Figure pct00369
(R)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(모폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 121의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (R)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(모폴린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (103 mg, 수율: 82%). ESI-MS (M+H) +: 547.3. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.88 (t, J =11.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 127: ( R)-N-(4-(2-((1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-127)
Figure pct00370
(S)-2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00371
DMF (5 mL) 중 N-(4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (223 mg, 0.5 mmol) 및 Cs2CO3 (487 mg, 1.5 mmol, 3 당량)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 (R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (171 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EA (80 mL)로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축했다. 상기 조 물질을 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/20)를 통해 정제하여 (S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(옥시란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (65 mg, 수율: 26%). ESI-MS (M+H) +: 504.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.54 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
(R)-N-(4-(2-((1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성
Figure pct00372
7N NH3/MeOH (4 mL) 중 (S)-2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(옥시란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액을 65 ℃로 2 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 그 다음 혼합물을 rt로 냉각하고 용매를 제거했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (이동상으로서 TFA/MeCN/물)를 통해 정제하여 (R)-N-(4-(2-((1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (62 mg, 수율: 75%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 521.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 3H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 128: (S)-N-(4-(2-((1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-129)
Figure pct00373
(S)-N-(4-(2-((1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 127의 합성과 유사했다. 농축한 후, 잔류물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 화합물 (S)-N-(4-(2-((1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (140 mg, 수율: 92%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 521.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 3H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 129: (S)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (I-130)
Figure pct00374
(S)- 메틸 2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-3-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일) 프로파노에이트의 제조
Figure pct00375
MeCN (30 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.5 g, 13.2 mmol)의 용액에 (R)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (2.7 g, 13.2 mmol) 및 K2CO3 (2.2 g, 15.8 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 고형물을 여과 제거하고 여과물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 4:1)로 정제하여 생성물 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (1.44 g, 수율: 21%)을 황색 액체로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56)+: 259.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
(S)- 메틸 3-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 프로파노에이트의 제조
Figure pct00376
MeOH (20 mL) 중 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (1.44 g, 4.6 mmol)의 용액에 Pd/C (144 mg, 10%wt)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 수소 분위기 (밸룬 압력) 하에서 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 상기 조 생성물 (1.29 g. 수율: 99%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 285.1.
(S)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-3-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 )메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산의 제조
Figure pct00377
(S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산의 합성은 (R)-tert-부틸 3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산을 황색 고형물로서 얻었다 (62 mg, 수율: 56%). ESI-MS (M+H) +: 635.2.
(S)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산의 제조
Figure pct00378
(S)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산의 합성은 실시예 129의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산을 황색 고형물로서 얻었다 (90 mg, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 535.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.55 (s, 1H), 9.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.67 (br, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55-4.94 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 130: (S)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3- 하이드록시프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-131)
Figure pct00379
(S)- tert -부틸 (1-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00380
15 mL DME 중 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (224 mg, 0.35 mmol)의 용액에 NMM (35 mg, 0.35 mmol), 이소부틸 카보노클로리데이트 (53 mg, 0.39 mmol)을 -15 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 상기 고형물을 여과 제거하고 NaBH4 (27 mg, 0.70 mmol)을 -15 ℃에서 여과물에 부가했다. 그 다음 혼합물을 -15 ℃에서 추가 1 시간 동안 교반했다. 물 (4 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 H2O (40 mL)으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 상기 조 생성물 (300 mg, 수율: 80%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
(S)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3- 하이드록시프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 제조
Figure pct00381
(S)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 121의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (64 mg, 수율: 25%). ESI-MS (M+H) +: 521.2. HPLC: (214 nm: 97%, 254 nm: 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.49 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.56 (br, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72-4.71 (m, 1H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 131: (R)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-( tert -부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (I-132)
Figure pct00382
(R)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산의 합성은 실시예 129의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(4-((4-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판산을 황색 고형물로서 얻었다 (55 mg, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 535.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.54 (s, 1H), 9.13 (br, 1H), 8.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 132: (R)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3- 하이드록시프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-133)
Figure pct00383
(R)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 130의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (R)-N-(4-(2-((1-(2-아미노-3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (15 mg, 수율: 8%). ESI-MS (M+H) +: 521.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.49 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.57 (br, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72-4.71 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 133: 2-(tert-부틸)-N-(6-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (I-134)
Figure pct00384
tert -부틸 (6-(6- 클로로피리미딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00385
tert-부틸 (6-(6-클로로피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 (6-(6-클로로피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트 (260 mg, 수율: 68%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 359.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.01 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).
tert -부틸 (6-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트의 합성
Figure pct00386
tert-부틸 (6-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 수득된 tert-부틸 (6-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트 (100 mg, 수율: 28%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 476.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.89-4.87 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).
2-( tert -부틸)-N-(6-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드
Figure pct00387
2-(tert-부틸)-N-(6-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 수득된 2-(tert-부틸)-N-(6-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티아졸-5-카복사마이드 (80 mg, 수율: 70%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 542.8. HPLC: (214 nm: 99.33%, 254 nm: 97.39%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.00-2.89 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 134: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사마이드 (I-135)
Figure pct00388
tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성
Figure pct00389
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트 (347 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 4-클로로피리미딘-2-아민 (129 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7.5 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (414 mg, 3.0 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 H2O (60 mL)로 켄칭하고 EA (60 mLx3)로 추출했다. 상기 유기 층들을 수집하고, 농축했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 1:1 내지 1:2)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (257 mg, 수율: 82%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 315.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 (br, 2H), 4.77 (br, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-2-( tert -부틸)티아졸-5- 카복사마이드의 합성
Figure pct00390
TFA/DCM (6 mL, 1:1) 중 tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (79 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 DMF (4 mL)에서 용해시키고, 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 (47 mg, 0.25 mmol), HBTU (143 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA (167 mg, 1.30 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 추가 16 시간 동안 교반했다. 물 (60 mL)로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mLx2)로 추출했다. 상기 조합된 추출물을 증발시키고 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (62 mg, 수율: 65%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
실시예 135: N-(6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드 (I-136)
Figure pct00391
N-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드의 합성은 실시예 134의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (42 mg, 수율: 26%). ESI-MS (M+H) +: 408.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.22-5.20 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 136: N-(6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-137)
Figure pct00392
N-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드의 합성은 실시예 134의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (50 mg, 수율: 30%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 405.1. HPLC: (214 nm: 100.00%, 254 nm: 100.00%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 5.29 (br, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20-2.14 (m, 1H),1.94-1.77 (m, 7H).
실시예 137: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-6,7- 디하이드로 -4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복사마이드 5,5-디옥사이드 (I-138)
Figure pct00393
에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00394
POCl3 (2.12 g, 13.79 mmol)을 DMF (1.13 g, 15.52 mmol)에 빙욕에서 적가했다. DCM (20 mL)을 부가하고 배쓰를, 반응 매질이 페이스트상으로 보일 때 제거했다. 상기 반응을 실온에서 2 시간 동안 유지했다. 그 다음 그것을 0 ℃로 다시 냉각했다. 10 mL DCM 중 테트라하이드로-티오피란-4-온 (1.0 g, 8.62 mmol)을 그 다음 3 분 내로 적가했다. 상기 반응을 0 ℃에서 2 시간 동안 유지하고, DCM (250 ml)로 희석하고 그 다음 빙랭된 포화된 수성 나트륨 아세테이트 용액 (100 mL)으로 세정했다. 상기 유기 층을 건조하여 여과하고, 농축했다. 상기 조 화합물을 DCM (30 mL)에서 용해시키고 그 다음 에틸 2-머캅토-아세테이트 (1.66 g, 13.79 mmol) 및 1 mL TEA를 부가했다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 그 다음 그것을 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10)로 정제하여 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실레이트를 얻었다 (900 mg, 수율: 46%). ESI-MS (M+H) +: 229.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3,2-c]티오피란 -2- 카복실레이트 5,5- 디옥사이드의 합성
Figure pct00395
DCM (30 mL) 중 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실레이트 (300 mg, 1.32 mmol)의 용액에 m-CPBA (500 mg, 2.89 mmol)을 나누어서 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 포화된 수성 아황산나트륨 (40 mL)로 세정한 후, 유기 상을 증발시키고 잔류물을 pre-TLC (EtOAc/석유 에테르 = 1:5)로 정제하여 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실레이트 5,5-디옥사이드를 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 261.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실산 5,5-디옥사이드의 합성
Figure pct00396
EtOH/H2O (4:1, 20 mL) 중 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실레이트 5,5-디옥사이드 (180 mg, 0.692 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (83 mg, 2.08 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. 농축한 후, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1 N HCl로 pH = 4-5로 산성화했다. 상기 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실산 5,5-디옥사이드 (150 mg, 수율: 93%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 233.0.
N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3,2-c]티오피란 -2-카복사마이드 5,5-디옥사이드의 합성
Figure pct00397
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복사마이드 5,5-디옥사이드의 합성은 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실산 5,5-디옥사이드로부터 개시하는 실시예 134의 합성과 유사했다. 잔류물을 prep-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복사미드 5,5-디옥사이드 (80 mg, 수율: 29%)을 백색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 429.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 138: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-6,7- 디하이드로 -4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드 (I-139)
Figure pct00398
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복사마이드의 합성은6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카복실산으로부터 개시하는 실시예 134의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (40 mg, 수율: 44%). ESI-MS (M+H) +: 381.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
실시예 139: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-카복사마이드 (I-140)
Figure pct00399
5- tert -부틸 2-에틸 6,7- 디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2,5(4H)- 디카복실레이트의 합성
Figure pct00400
5-tert-부틸 2-에틸 6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트의 합성은 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트로부터 개시하는 에틸 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실레이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10)로 정제하여 5-tert-부틸 2-에틸 6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트 (4.1 g, 수율: 52%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 312.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H) 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
5-( tert - 부톡시카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2- 카복실산의 합성
Figure pct00401
5-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산의 합성은 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실산 5,5-디옥사이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물 (500 mg, 수율: 55%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 284.1.
tert -부틸 2-((4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 ) 카바모일 )-6,7- 디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00402
tert-부틸 2-((4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)카바모일)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트의 합성은 실시예 134의 합성과 유사했다. 상기 조 tert-부틸 2-((4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)카바모일)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (200 mg, 수율: 66%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 480.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.07 (br, 1H), 5.09 (br, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-카복사마이드의 합성
Figure pct00403
TFA/DCM (1:1, 20 mL) 중 tert-부틸 2-((4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)카바모일)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (200 mg, 0.418 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8로 조정하고 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (100 mg, 수율: 63%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 380.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 140: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-카복사마이드 (I-141)
Figure pct00404
에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00405
에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성은 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성과 유사했다. 조 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트 (678 mg, 수율: 100%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 212.1.
에틸 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00406
포름산 (30 mL) 중 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트 (678 mg, 3.22 mmol)의 용액에 포르말린 (37%, 1.8 mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 상기 잔류물을 1 N NaOH로 pH = 8로 조정하고 EtOAc (80 mLx2)로 추출했다. 상기 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, pre-TLC (EtOAc/석유 에테르 = 1:1)로 정제하여 에틸 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트 (130 mg, 수율: 18%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 226.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00407
5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산의 합성은 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실산 5,5-디옥사이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물 (100 mg, 수율: 88%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 198.1.
N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-5- 메틸 -4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성
Figure pct00408
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드의 합성은 실시예 134의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 (53 mg, 수율: 43%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 394.2. HPLC: (214 nm: 100%, 254 nm: 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 141: N-(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사마이드 (I-142)
Figure pct00409
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드의 합성은 실시예 134의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (120 mg, 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 379.1. HPLC: (214 nm: 98%, 254 nm: 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.97 (br, 1H), 5.13 (br, 2H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 4H).
실시예 142: N-(4-(6- 아세트아미도피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사마이드 (I-143)
Figure pct00410
N-(4- 브로모 -2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2- 카복사마이드의 합성
Figure pct00411
30 mL DMF 중 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복실산 (2.1 g, 12 mmol)의 용액에 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 (2.4 g, 12 mmol), HBTU (5.4 g, 14.4 mmol) 및 TEA (3.6 g, 36 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 물 (100 ml)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (100 mLx2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 H2O (80 mLx2)으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 (EtOAc/석유 에테르 = 1:5)로 정제하여 N-(4-브로모-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (3.8 g, 수율: 86%). ESI-MS: 364.1 (M+H) +.
N-(2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사마이드의 합성
Figure pct00412
DMF (15 mL) 중 N-(4-브로모-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (1 g, 2.7 mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (740 mg, 3.2 mmol)의 용액에 KOAc (544 mg, 5.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (112 mg, 0.14 mmol)을 각각 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 N2 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고 EtOAc (80 mLx2)로 추출했다. 상기 유기 층을 염수 (80 mL)으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 (EtOAc/석유 에테르 = 1:4)로 정제하여 N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (883 mg, 수율: 76%). ESI-MS (M+H) +: 412.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.88 (br, 1H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
N-(4-(6- 아세트아미도피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사마이드의 합성
Figure pct00413
N-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (60 mg, 수율: 41%). ESI-MS (M+H) +: 421.1. HPLC: (214 nm: 99%, 254 nm: 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (br, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.94 (br, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H) 2.21 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 4H).
실시예 143: tert -부틸 5-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- ( (4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사미도)메틸)벤질(메틸)카바메이트 (I-144)
Figure pct00414
4-브로모-2-(브로모메틸)벤조니트릴의 합성
Figure pct00415
15 mL CCl4 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (2 g, 10.2 mmol)의 용액에 NBS (1.8 g, 10.2 mmol) 및 AIBN (340 mg, 2.08 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 물 (30 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM (50 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 H2O (30 mL x 2)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 상기 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
tert-부틸 5-브로모-2-시아노벤질(메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00416
건조 DMF (15 mL) 중 tert-부틸 메틸카바메이트 (3.5 g, 26.4 mmol)의 용액에 NaH (0.64 g, 26.4 mmol)을 빙욕에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 DMF (15 mL) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조니트릴 (6.0 g, 22 mmol)의 용액을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 추가 16 시간 동안 교반했다. 물 (50 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 H2O (60 mL x 2)으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE = 1:10)로 정제하여 tert-부틸 5-브로모-2-시아노벤질(메틸)카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (900 mg, 수율: 13%). ESI-MS (M+Na) +: 347.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54-7.51 (m, 3H). 4.60-4.58 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 3H), 1.50-1.43 (m, 9H).
tert-부틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노벤질(메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00417
tert-부틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노벤질(메틸)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1:5)로 정제하여 tert-부틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노벤질(메틸)카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (1.6 g, 수율: 64%). ESI-MS (M+H) +: 340.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.91-2.89 (m, 3H), 1.17-1.15 (m, 9H).
tert-부틸 2-(아미노메틸)-5-(2-아미노피리미딘-4-일)벤질(메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00418
30 mL MeOH 중 tert-부틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노벤질(메틸)카바메이트 (1.6 g, 4.7 mmol)의 용액에 라니-Ni (160 mg) 및 NH3.H2O (3 mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 농축하여 tert-부틸 2-(아미노메틸)-5-(2-아미노피리미딘-4-일)벤질(메틸)카바메이트를 무색 오일 (1.04 g, 수율: 65%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 344.1.
tert -부틸 5-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2- ( (4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜 -2-카복사미도)메틸)벤질(메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00419
tert-부틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사미도)메틸)벤질(메틸)카바메이트의 합성은 실시예 I-7의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 (EtOAc/석유 에테르 = 1:4)로 정제하여 tert-부틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사미도)메틸)벤질(메틸)카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (600 mg, 수율: 51%). ESI-MS (M+H) +: 508.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.87-1.82 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
실시예 144: N -(4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 벤질 )-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-145)
Figure pct00420
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((메틸아미노)메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드의 합성은 실시예 139의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 (CH3CN/H2O를 이동상으로서 갖는) 분취-HPLC로 정제하여 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((메틸아미노)메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (21 mg, 수율: 58%). ESI-MS (M+H) +: 408.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47-9.45 (m, 2H), 9.29 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.72-2.67 (m, 5H) 2.56-2.55 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 4H).
실시예 145: N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((N-메틸아크릴아미도)메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (I-146)
Figure pct00421
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((N-메틸아크릴아미도)메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드의 합성은 실시예 143의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-((N-메틸아크릴아미도)메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (10 mg, 수율: 28%). ESI-MS (M+H) +: 462.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91-8.89 (m, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.63 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.91-6.70 (m, 2H), 6.22-6.19 (m, 1H), 5.78-5.63 (m, 1H), 4.87-4.76 (m, 2H), 4.47-4.46 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H).
실시예 146: 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드
Figure pct00422
2-( tert -부틸)-N-(4-(6- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )티아졸-5- 카복사마 이드의 합성. 1,4-디옥산 (25 mL) 중 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (2.5 g, 6.0 mmol) 및 피리미딘, 4,6-디클로로- (1.08 g, 7.24 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 탈기했다. 물 (2.0 mL, 110 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (1:1) (493 mg, 0.60 mmol) 및 탈산칼륨 (1.67 g, 12.07mmol)과의 착물을 그 다음 부가하고, 추가 5 분 동안 탈기하고, 반응을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 후, 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정했다. 상기 유기 상을 건조시키고, 농축했다. 상기 조 물질을 Si gel (10/90 내지 100/0의 EtOAc/헵탄 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 분말로서 얻었다 (1.82g). LCMS: RT 1.75 분; MH+ 401.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 - 9.17 (m, 2H), 8.31 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 8.02 - 8.15 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Figure pct00423
tert -부틸 2-((6-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-5(6H)-카복실레이트 (I-149) 및 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I- 148)의 합성. 톨루엔 (6.0 mL, 56 mmol) 중 2-(tert-부틸)-N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (200 mg, 0.50 mmol) 및 2-아미노-7,8-디하이드로-4H,6H-1,5,8a-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (164 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 탈기하고, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (41 mg, 0.1 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (46 mg, 0.05 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (144 mg, 1.5 mmol)을 그 다음 부가하고, 추가 5 분 동안 탈기하고, 반응을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 그 다음 상기 반응을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정했다. 상기 유기물을 건조시키고, 농축했다. 상기 조 물질을 ISCO (구배 DCM + 1% 내지 10%2M NH3/MeOH)로 정제하여 tert-부틸 2-((6-(4-((2-(tert-부틸)티아졸-5-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-5(6H)-카복실레이트 (I- 149)을 밝은 황색 분말 (LCMS: RT 1.37 분; MH+ 617.3)로서 얻었고, 이것을 그 다음 메틸렌 클로라이드 (4.0 mL, 62 mmol)에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.4 mL, 5 mmol)으로 처리했다. 상기 반응을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 상기 조 물질을 ISCO (역상 ACN/물 w/0.1%TFA 구배)로 정제하여 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (1- 148)을 황색 분말로서 얻었다 (48 mg, TFA 염). LCMS: RT 0.97분; MH+ 517.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.27 (br. s., 1H), 8.98 - 9.18 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 - 7.87 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 1H), 4.31 - 4.60 (m, 6H), 3.41 (br. s., 2H), 2.41 (s, 3H), 2.02 (br. s., 2H), 1.39 (s, 9H).
Figure pct00424
2-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((5- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I- 147)의 합성. 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드 (30.0 mg, 0.06 mmol)을 메탄올 (1.0 mL) 및 포름알데하이드 (0.5 mL, 20 mmol)에서 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (62 mg, 0.29 mmol)을 그 다음 부가했다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 10분 동안 가열했다. LCMS는 반응의 완료를 보여주었다. 상기 조 물질을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 분말로서 얻었다 (16 mg, TFA 염). LCMS: RT 0.96 분; MH+ 531.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (br. s., 1H), 9.12 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.70 - 7.89 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 4.27 - 4.76 (m, 6H), 3.36 - 3.71 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.85 - 2.28 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 147: 1 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00425
1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-150)의 합성은 실시예 62의 합성과 유사했고, 단, 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용하여 표제 화합물을 황색 고형물 분말로서 얻었다 (45mg). ESI-MS (M+H) +: 500.3. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.80 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.81 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 6.61 (br. s., 1H), 4.61 (d, J = 15.56 Hz, 4H), 4.47 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
실시예 148: 3 -( tert - 부톡시 )-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00426
3-(tert-부톡시)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (I-152)의 합성은 실시예 19의 합성과 유사했고, 단, 3-(tert-부톡시)아제티딘을 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 사용하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (70 mg, 수율: 20%). ESI-MS (M+H) +: 450.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.55 (br. s., 1H), 7.35 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.53 - 3.68 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.04 - 1.14 (m, 9H).
실시예 149: 2 -( tert -부틸)-N-(4-(6-((1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드
Figure pct00427
2-(tert-부틸)-N-(4-(6-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)티아졸-5-카복사마이드 (I-151)의 합성은2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올로부터 개시하는 실시예 62의 합성과 유사했다. ESI-MS (M+H) +: 492.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 9.14 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 (s., 1H), 7.85 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (brd, 1H), 4.92 (brd, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 150: 5 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-3-카복사마이드
Figure pct00428
5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-3-카복사마이드 (I-153)의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 5-(tert-부틸)이속사졸-3-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (39 mg, 수율 50%). ESI-MS (M+H) +: 446. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 - 7.97 (m, 3H), 7.72 - 7.81 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.67 - 4.74 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 151: 1 -( tert -부틸)- N -(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00429
1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-154)의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (30 mg, 수율 23%). ESI-MS (M+H) +: 446. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 7.59 (br. s., 1H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.48 - 1.52 (m, 9H).
실시예 152: 1 - 메틸 - N -(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1 H -피롤-3-카복사마이드
Figure pct00430
1-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드 (I-155)의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 1-메틸-1H-피롤-3-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (35 mg, 수율 50%). ESI-MS (M+H) +: 402. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.21 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.79 (br. m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 153: N -(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00431
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사마이드 (I-156)의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (20 mg, 수율 27%). ESI-MS (M+H) +: 443. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.21 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.02 Hz, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (d, J = 1.51 Hz, 2H), 2.84 - 2.96 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 - 2.06 (m, 4H).
실시예 154: 1 - 메틸 - N -(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00432
1-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (I-157)의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (90 mg, 수율 60%). ESI-MS (M+H) +: 403. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.21 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.90 (s,1H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.87 (br,s 6H), 2.41 (s, 3H).
실시예 155: 1 - 메틸 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피롤-2-카복사마이드
Figure pct00433
1-메틸-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피롤-2-카복사마이드 (I-158)의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 1-메틸-1H-피롤-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (40 mg, 수율 30%). ESI-MS (M+H) +: 402. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 1.38, 3.89 Hz, 1H), 6.24 (br. s., 1H), 6.12 (dd, J = 2.76, 3.76 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
실시예 156: N -(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00434
N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복사마이드 (I-159)의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했고, 단, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산을 2-(tert-부틸)티아졸-5-카복실산 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 고형물로서 얻었다 (50 mg, 수율 50%). ESI-MS (M+H) +: 443. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.35 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.95 - 8.09 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.02 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 2.50 (s,3H), 2.09 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 1.85 - 1.98 (m, 2H).
실시예 157: 3-이소프로폭시- N -(2-(2-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00435
1. N-(2- 브로모 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일)-3- 이소프로폭시아제티딘 -1-카복사마이드의 합성
Figure pct00436
DMF (5 mL) 중 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-아민 (200 mg, 0.84 mmol)의 혼합물에, CDI (118 mg, 0.84 mmol) 및 TEA (340 mg, 3.40 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 3-이소프로폭시아제티딘 하이드로클로라이드 (127 mg, 0.84 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 RT에서 추가 12 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (150 mL)로 희석한 후, 혼합물을 염수 (50 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 진공에서 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (290 mg, 수율: 74%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 381.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.27-7.23 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 5H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.16 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
2. 3- 이소프로폭시 -N-(2-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00437
건조 1,4-디옥산 (10 mL) 중 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (200 mg, 0.53 mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (135 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에, KOAc (97 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (37 mg, 0.05 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 냉각 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (133 mg, 0.63 mmol), K2CO3 (110 mg, 0.8 mmol) 및 물 (1 mL)을 부가했다. 수득한 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반했다. EtOAc (150 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (50 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 진공에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 (CH2Cl2 : MeOH = 50 : 1)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (60 mg, 수율: 24%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 476.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 5H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.01-2.86 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 158: (R)-3- 이소프로폭시 - N -(2-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 및 ( S )-3- 이소프로폭시 -N-(2-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00438
3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (160 mg)에 대해 하기 SFC 분리: (AS-H (2 x 25 cm), 20% 메탄올/CO2, 100 bar, 70 mL/분, 220 nm. 주입 용적: 1 mL, 4 mg/mL 메탄올)를 수행하여 53.5 mg의 피크-1 (화학적 순도 95%, ee >99%) 및 69.4 mg의 피크-2 (화학적 순도 95%, ee >99%)를 얻었다. 피크 1을 (S)-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 로서 배정했다: LCMS: Rt 1.20 분, m/z 476.30. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.39 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 7.91 - 8.02 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 8.88 Hz, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 1H), 4.13 - 4.32 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 3.70 (td, J = 6.09, 12.37 Hz, 1H),3.39 (s, 3H), 2.80 - 3.19 (m, 2H), 1.26 - 2.19 (m, 6H), 1.18 (s, 6H).
피크 2를 (R)-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 로서 배정했다: LCMS: Rt 1.20 분, m/z 476.20. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.39 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 7.91 - 8.02 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 8.88 Hz, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 1H), 4.13 - 4.32 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 3.70 (td, J = 6.09, 12.37 Hz, 1H),3.39 (s, 3H), 2.80 - 3.19 (m, 2H), 1.26 - 2.19 (m, 6H), 1.18 (s, 6H).
실시예 159: 3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00439
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시 예 157의 합성과 유사했고, 단, 3-tert-부톡시아제티딘 하이드로클로라이드로부터 3-이소프로폭시아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 사용했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 (CH2Cl2 : MeOH = 40 : 1)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (60 mg, 수율: 35%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 490.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.19 (s, 9H).
실시예 160: ( R )-3-( tert - 부톡시 )- N -(2-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 및 ( S )-3-( tert - 부톡시 )- N -(2-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00440
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (90 mg)에 대해 하기 SFC 분리: (IA (2 x 25 cm), 35% MeOH(0.1 DEA)/CO2, 100 bar, 70 mL/분, 220 nm. 주입 용적: 1 mL, 9 mg/mL 메탄올)를 수행하여 42 mg의 피크-1 (화학적 순도 99%, ee >99%) 및 42 mg의 피크-2 (화학적 순도 99%, ee >99%)를 얻었다. 피크 1을 (R)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 로서 배정했다: LCMS: Rt 1.27 분, m/z 490.30. 1H NMR (400 MHz,CD3OD-d4) 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 4.95 - 5.20 (m, 1H), 4.54 - 4.71 (m, 1H), 4.14 - 4.33 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 13.30 Hz, 2H), 2.79 - 3.12 (m, 2H), 1.27 - 2.16 (m, 6H), 1.24 (s, 9H).
피크 2를 (S)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 로서 배정했다: LCMS: Rt 1.27 분, m/z 490.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.92 - 8.07 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.03 Hz, 0H), 4.94 - 5.17 (m, 1H), 4.52 - 4.69 (m, 1H), 4.16 - 4.32 (m, 2H), 3.89 (br. s., 3H), 3.83 (dd, J = 5.02, 13.80 Hz, 2H), 2.78 - 3.13 (m, 2H), 1.29 - 2.14 (m, 6H), 1.24 (s, 9H).
실시예 161: N -(2-(2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00441
1. N-(2-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00442
1,4-디옥산 (20 mL) 중 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (1.6 g, 4.2 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (1.2 g, 4.6 mmol), KOAc (848 mg, 8.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (171 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (626 mg, 4.2 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (171 mg, 0.21 mmol), K2CO3(1.16 g, 8.4 mmol) 및 H2O (5 mL)을 부가하고 수득한 혼합물을 100 ℃에서 추가 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물 (80 mLx2)으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (1.1 g, 수율: 57%). ESI-MS (M+H) +: 415.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
2. N-(2-(2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00443
1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (130 mg, 0.32 mmol)의 용액에 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 (36 mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0.032 mmol), S-Phos (26 mg, 0.064 mmol) 및 Cs2CO3 (312 mg, 0.96 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 물 (50 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (60 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (129 mg, 수율: 73%). ESI-MS (M+H) +: 490.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.18 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 162: 3-이소프로폭시- N -(2-(2-((1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00444
3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시 예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (128 mg, 수율: 71%). ESI-MS (M+H) +: 504.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 163: N -(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00445
1. N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00446
N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 15:1)로 정제하여 생성물을 황색 고형물로서 얻었다 (150 mg, 수율: 50%). ESI-MS (M+H) +: 620.0.
2. N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00447
HCl/디옥산 (10 mL) 중 N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (150 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 진공에서 농축 후, 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (46 mg, 수율: 38%). ESI-MS (M+H) +: 506.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 4H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 164: (R)- N -(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 및 ( S )- N -(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00448
N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (40 mg)에 대해 하기 SFC 분리: (IA (2 x 25 cm), 30% 메탄올(0.1 DEA)/CO2, 100 bar, 60 mL/분, 280 nm. 주입 용적: 0.75 mL, 4 mg/mL 메탄올)를 수행하여 16 mg의 피크-1 (화학적 순도 99%, ee >99%) 및 14 mg의 피크-2 (화학적 순도 99%, ee >99%)를 얻었다. 피크 1을 (S)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 로서 배정했다: LCMS: Rt 1.09 분, m/z 506.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)8.38 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.99 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 4.38 - 4.52 (m, 1H), 4.14 - 4.31 (m, 4H), 3.79 - 3.97 (m, 4H), 3.60 - 3.76 (m, 1H), 2.82 - 3.10 (m, 2H), 1.27 - 2.16 (m, 6H), 1.18 (s, 6H). 피크 2를 (R)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드로서 배정했다: LCMS: Rt 1.09 분, m/z 506.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.37 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 - 7.99 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 5.05 (d, J = 10.23 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.13 - 4.32 (m, 4H), 3.79 - 3.99 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 6.09, 8.53 Hz, 1H), 2.79 - 3.13 (m, 2H), 1.30 - 2.13 (m, 6H), 1.18 (d, J = 6.09 Hz, 6H).
실시예 165: 3-이소프로폭시- N -(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00449
3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (47 mg, 수율: 31%). ESI-MS (M+H) +: 520.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 166: 3-이소프로폭시- N -(2-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00450
3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (75 mg, 수율: 58%). ESI-MS (M+H) +: 546.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 8H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 167: 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00451
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시 예 161의 합성과 유사했다. 조 생성물을 prep-HPLC (0.05% NH4OH을 갖는 CH3CN/H2O, 이동상으로서)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-ethyl-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (42 mg, 수율: 40%). ESI-MS (M+H) +: 504.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 4H), 3.76-3.68 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
실시예 168: 3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00452
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시 예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (11 mg, 수율: 10%). ESI-MS (M+H) +: 518.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28-1.18 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
실시예 169: 3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00453
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (41 mg, 수율: 37%). ESI-MS (M+H) +: 534.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.96-2.83 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
실시예 170: ( R )-3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 및 ( S )-3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00454
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (100 mg)에 대해 하기 SFC 분리 (AS-H (2 x 15 cm), 30% 메탄올(0.1 DEA)/CO2, 100 bar, 55 mL/분, 280 nm. 주입 용적: 1.0 mL, 5 mg/mL 메탄올)를 수행하여 34.4 mg의 피크-1 (화학적 순도 99%, ee >99%) 및 28.8 mg의 피크-2 (화학적 순도 99%, ee >99%)을 얻었다. 피크 1을 (S)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드로서 배정했다: LCMS: Rt 1.27 분, m/z 534.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:.37 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.10 - 4.32 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.80 - 3.10 (m, 2H), 1.26 - 2.09 (m, 6H), 1.22 (s, 9H). 피크 2를 (R)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드로서 배정했다: LCMS: Rt 1.27 분, m/z 534.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 2H), 4.08 - 4.35 (m, 4H), 3.79 - 3.92 (m, 2H), 3.69 - 3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.78 - 3.12 (m, 2H), 1.26 - 2.09 (m, 6H), 1.23 (s, 9H).
실시예 171: 3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00455
1. N-(2- 브로모 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일)-3-( tert - 부톡시 )아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00456
N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/ EtOAc =1:3)로 정제하여 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사마이드 (2.9 g, 수율: 50%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 395.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 5H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
2. 3-( tert - 부톡시 )-N-(2-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00457
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (720 mg, 수율: 70%). ESI-MS (M+H) +: 429.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.19 (s, 9H).
3. 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00458
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc /MeOH = 10:1)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (160 mg, 수율: 51%). ESI-MS (M+H) +: 634.0.
4. 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00459
MeOH (10 mL) 중 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (140 mg, 0.22 mmol) 및 SOCl2 (26 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 농축 후, 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (48 mg, 수율: 37%). ESI-MS (M+H) +: 520.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 4H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
실시예 172: 3-( tert- 부톡시)- N -(2-(2-((1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00460
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (57 mg, 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 560.0.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 1.98-1.77 (m, 8H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
실시예 173: 3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00461
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (33 mg, 수율: 41%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 573.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 7H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
실시예 174: N -(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00462
1. N-(2- 브로모 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일)-3- 이소프로필피롤리딘 -1-카복사마이드의 제조
Figure pct00463
DMF (20 mL) 중 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-아민 하이드로클로라이드 (1.5 g, 5.5 mmol), DIPEA (2.1 g, 16.5 mmol) 및 CDI (1.1 g, 6.6 mmol)의 혼합물을 RT에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 3-이소프로필피롤리딘 (746 mg, 6.6 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (60 mL)을 부가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합 유기물을 진공에서 농축하고, 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (760 mg, 수율: 35%). ESI-MS (M+H) +: 379.1.
2. N-(2-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00464
N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 1:4)로 정제하여 N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (480 mg, 수율: 58%). ESI-MS (M+H) +: 413.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 4H), 2.02-1.86 (m, 6H), 1.75-1.53 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 6H).
3. N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00465
1-부탄올 (5 mL) 중 N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드 (80 mg, 0.2 mmol)의 용액에 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민 (48 mg, 0.2 mmol) 및 TFA (cat)를 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 농축 후, 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로필피롤리딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (35 mg, 수율: 29%). ESI-MS (M+H) +: 504.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 6H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H).
실시예 175: 3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((5,6-디하이드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00466
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 174의 합성과 유사했다. 농축 후, 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (70 mg, 수율: 29%). ESI-MS (M+H) +: 516.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
실시예 176: 3-이소프로필- N -(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00467
3-이소프로필-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 실 시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-이소프로필-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (17 mg, 수율: 17%). ESI-MS (M+H) +: 518.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 5H), 1.65-1.43 (m, 3H), 1.33-1.24 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 6H).
실시예 177: 3 -( tert -부틸)- N -(2-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00468
1. N-(2- 브로모 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -5-일)-3-( tert -부틸)피롤리딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00469
N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-(tert-부틸)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (5% 내지 95%의, 0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-(tert-부틸)피롤리딘-1-카복사마이드 (1.0 g, 수율: 47%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:393.1.
2. 3-( tert -부틸)-N-(2-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00470
3-(tert -부틸)-N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (5% 내지 95%의, 0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (780 mg, 수율: 72%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 427.2.
3. 3-( tert -부틸)-N-(2-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00471
3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (5% 내지 95%의, 0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (48 mg, 수율: 42%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:488.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.15-1.85 (m, 6H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
실시예 178: 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00472
1. 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00473
3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (5% 내지 95%의, 0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (144 mg, 수율: 65%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:632.4.
2. 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00474
3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (5% 내지 95%의, 0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)를 통해 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (90 mg, 수율: 76%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:518.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.38 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.10-2.81 (m, 3H), 2.02-1.77 (m, 6H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
실시예 179: 3-( tert -부틸)- N -(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00475
3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (5% 내지 95%의, 0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)피롤리딘-1-카복사마이드 (70 mg, 수율: 47%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:532.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.06-1.80 (m, 6H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
실시예 180: 3-이소프로폭시- N -(8-(2-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00476
1. 3-(3-브로모-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00477
MeOH (1.2 L) 중 에틸 3-아미노프로파노에이트 (46.0 g, 0.3 mol) 및 3-브로모벤즈알데하이드 (55.5 g, 0.3 mol)의 용액에 Et3N (60.7 g, 0.6 mol) 및 NaCNBH3 (56.5 g, 0.9 mol)을 나누어서 부가했다. 수득한 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물 (600 mL)로 희석했다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 3-(3-브로모-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (46.5 g, 수율: 54%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
2. 3-[(3- 브로모 - 벤질 )-(톨루엔-4- 설포닐 )-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 ( 3)의 제조
Figure pct00478
피리딘 (500 mL) 중 3-(3-브로모-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (45.6 g, 0.16 mol)의 용액에 TosCl (61.0 g, 0.32 mol)을 RT에서 부가했다. 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 제거된 진공에서 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (61 g, 수율: 88%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
3. 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산의 제조
Figure pct00479
EtOH (600 mL) 및 H2O (60 mL)의 혼합된 용액 중 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (60.0 g, 0.14 mol)의 용액을 NaOH (11.2 g, 0.28 mol)을 나누어서 부가하고, 반응 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 0 ℃로 냉각하고 농축된 HCl로 pH = 5로 산성화했다. 상기 용매를 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 EtOAc (3 x150 mL)로 추출했다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하고 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 (45.2 g, 수율: 78.6%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.28 (br, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
4. 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피오닐 클로라이드의 제조
Figure pct00480
DCM (1000 mL) 중 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 (45.2 g, 0.11 mol)의 용액에 DMF (1 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (27.9 g, 0.22 mol)을 나누어서 적가했다. 상기 반응 용액을 55 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 조 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피오닐 클로라이드 (47.2 g, 수율: 99%)을 흑색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
5. 8- 브로모 -2-(톨루엔-4- 설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 벤조[c]아제핀 -5-온의 제조
Figure pct00481
무수 DCM (1200 mL) 중 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피오닐 클로라이드 (47.0 g, 0.11 mol)의 용액에 AlCl3 (29.3 g, 0.22 mol)을 나누어서 RT에서 부가했다. 상기 반응 혼합물을 55 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 빙수 (1.2 L) 에 부었고 DCM (500 mL)로 추출했다. 상기 유기 층을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 5:1 내지 2:1)로 정제하여 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-5-온 (35 g, 수율: 81%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.42 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
6. [8- 브로모 -2-(톨루엔-4- 설포닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -5-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00482
EtOH (600 mL) 중 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-5-온 (32.0 g, 0.08 mol)의 용액에 NH4OAc (18.5 g, 0.24 mol) 및 NaCNBH3 (14.9 g, 0.24 mol)을 나누어서 RT에서 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 95 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 빙수 (500 mL)에 부었고 그 다음 EtOH를 진공에서 제거했다. 상기 잔류물을 DCM (3 x 500 mL)로 추출했다. 상기 조합된 용매를 농축했다. 상기 잔류물을 DCM (300 mL)에서 재용해시키고 Et3N (12.2 g, 0.12 mol) 및 (Boc)2O (34.6 g, 0.12 mol)을 RT에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 8:1 내지 2:1)로 정제하여 [8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (16.7 g, 수율: 42%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO_d 6, 300 MHz): δ 7.62-7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
7. 8- 브로모 -2-(톨루엔-4- 설포닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -5- 일아민의 제조
Figure pct00483
HCl/EtOAc (150 mL) 중 [8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (14.8 g, 0.03 mol)의 용액을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 수득한 고형물을 여과하고 MeOH 및 Et2O으로 세정하여 생성물 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일아민 (10.5 g, 수율: 89%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 8.79 (br, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H). LC-MS: m/z 395.0/397.0 [M+H]+.
8. 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-아민의 합성
Figure pct00484
HBr (아세트산 중 33% 용액, 20 mL) 중 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일아민 (2.00 g, 5.06 mmol)의 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석했다. 상기 무색 고형물을 여과로 수집하고 진공에서 건조하여 조 생성물 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-아민 (1.66 g, 수율: 82%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. ESI-MS (M+H) + 241.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H).
9. tert -부틸 5-아미노-8- 브로모 -4,5- 디하이드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -2(3H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00485
DCM (20 mL) 중 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-아민 (640 mg, 1.60 mmol) 및 TEA (490 mg, 4.8 mmol)의 용액에 (Boc)2O (314 mg, 1.44 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. DCM (100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 염수 (20 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 진공에서 농축하고 잔류물을 분취-HPLC 0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 (CH3CN/H2O)로 정제하여 tert-부틸 5-아미노-8-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었다 (364 mg, 수율: 67%). ESI-MS (M+H) +: 341.1.
10. tert -부틸 8- 브로모 -5-(3- 이소프로폭시아제티딘 -1- 카복사미도 )-4,5- 디하이드로 -1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00486
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-8-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (300 mg, 0.90 mmol)의 용액에 TEA (138 mg, 1.35 mmol) 및 CDI (219 mg, 1.35 mmol)을 부가했다. RT에서 1 시간 동안 교반한 후, 3-이소프로폭시아제티딘 (204 mg, 1.35 mmol)을 용액에 부가했다. 수득한 용액을 추가 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 tert-부틸 8-브로모-5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2-(3H)-카복실레이트를 백색 고형물로서 얻었다. (178 mg, 수율: 42%). ESI-MS (M+H) + 482.2.
11. tert -부틸 5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00487
tert-부틸 5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H 피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 합성은 실시예 157의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 tert-부틸 5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H 피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (120 mg, 수율: 60%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) + 577.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 6H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
12. 3- 이소프로폭시 -N-(8-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00488
tert-부틸 5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H 피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (120 mg, 0.21 mmol)을 TFA/DCM 용액 (1/1, 10 mL)에서 용해시켰다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 분취-HPLC 0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 갈색 고형물로서 얻었다 (70 mg, 수율: 71%). ESI-MS (M+H) +: 477.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.85-3.71 (m, 5H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13. 3-이소프로폭시-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00489
DMF (6 mL) 중 3-이소프로폭시-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (140 mg, 0.29 mmol)의 용액에 DIPEA (114 mg, 0.88 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (69 mg, 0.29 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (20 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 염수 (20 mL x 2)로 세정하고, 건조시키고 진공에서 농축했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (15 mg, 수율: 9%). ESI-MS (M+H) +: 559.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 181: 3-이소프로폭시- N -(8-(2-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00490
MeOH (5 mL) 중 3-이소프로폭시-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (80 mg, 0.16 mmol) 및 옥세탄-3-온 (60 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 아연 클로라이드 (114 mg, 0.81 mmol) 및 NaBH3CN (30 mg, 0.5 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반한 후 물 (5 mL)을 부가했다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 염수 (120 mL x 2)로 세정하고, 건조시키고 진공에서 농축했다. 상기 조 생성물을 분취-TLC (MeOH/EA = 1/8)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (45 mg, 수율: 45%). ESI-MS (M+H) +: 533.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 3H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 3H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 182: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(8-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ b ]옥세핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00491
1. 메틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트의 제조
Figure pct00492
DMF (20 mL) 중 3-브로모페놀 (3.44 g, 20.0 mmol) 및 메틸 4-브로모부타노에이트 (4.32 g, 24.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.52 g, 40.0 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 0.5 시간 동안 교반하고 그 다음 교반하면서 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (50 mL x 3)로 세정하고, 건조시키고 진공에서 농축했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc /EA = 10:1)로 정제하여 메틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이를 백색 액체로서 얻었다 (5.2 g, 수율: 96%). ESI-MS (M+H) +: 273.1.
2. 4-(3-브로모페녹시)부탄산의 제조
Figure pct00493
4-(3-브로모페녹시)부탄산의 합성은 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물 (4.8 g, 수율: 98%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 259.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24-7.20 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H).
3. 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온의 제조
Figure pct00494
8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온의 합성은 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-5-온의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 4:1)로 정제하여 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온을 백색 고형물로서 얻었다 (1.2 g, 수율: 71%). ESI-MS (M+H) +: 241.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H).
4. 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-아민의 제조
Figure pct00495
8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-아민의 합성은 [8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (900 mg, 수율: 75%). ESI-MS (M+H) +: 225.1.
5. N-(8- 브로모 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]옥세핀 -5-일)-3-( tert - 부톡시 ) 아제티딘 -1-카복사마이드의 제조
Figure pct00496
N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (224 mg, 수율: 50%). ESI-MS (M+H) +: 397.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.12 (m, 3H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 3H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
6. 3-( tert - 부톡시 )-N-(8-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 제조
Figure pct00497
3-(tert-부톡시)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실 시예 157의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)아제티딘-1-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (192 mg, 수율: 69%). ESI-MS (M+H) +: 492.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29-8.28 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 3H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
실시예 183: 3 -( tert - 부톡시 )-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00498
1. (E)-4-브로모-2-(2-(디메틸아미노)비닐)벤조니트릴의 합성
Figure pct00499
1-tert-부톡시-N, N, N', N'-테트라메틸메탄디아민 (8.2 mL, 40.00 mmol) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (3.92 g, 20.00 mmol)의 용액을 140 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 황색 결정이 침전되었다. 상기 고형물을 여과 제거하고 석유 에테르로 세정하고, 그 다음 건조하여 (E)-4-브로모-2-(2-(디메틸아미노)비닐)벤조니트릴 (4.16 g, 수율: 83%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 251.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H).
2. 4-브로모-2-(2-옥소에틸)벤조니트릴의 합성
Figure pct00500
4N 아세트산 수용액 (30 mL) 중 (E)-4-브로모-2-(2-(디메틸아미노)비닐)벤조니트릴 (4.00 g, 0.10 mmol)의 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 물로 세정하고 건조하여 화합물 4-브로모-2-(2-옥소에틸)벤조니트릴 (3.30 g, 수율: 92%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 223.9.
3. 2-(2-(아미노메틸)-5-브로모페닐)에탄올의 합성
Figure pct00501
2-(2-(아미노메틸)-5-브로모페닐)에탄올의 합성은 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민의 합성과 유사했다. 조 생성물 2-(2-(아미노메틸)-5-브로모페닐)에탄올 (2.05 g, 수율: 100%)을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-MS (M+H)+: 230.0.
4. tert -부틸 4- 브로모 -2-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸) 벤질카바메이트의 합성
Figure pct00502
DCM (30 mL) 중 2-(2-(아미노메틸)-5-브로모페닐)에탄올 (2.56 g, 11.2 mmmol)의 용액에 Boc2O (3.66 g, 16.8 mmol, 1.5 당량) 및 TEA (3.4 g, 33.6 mmol, 3 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 진공에서 제거했다. 상기 조 물질을 EtOAc (60 mL)에서 용해시키고, 물 (30 mL x 2), 및 염수 (30 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 층을 진공에서 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 THF (50 mL)에서 용해시키고 TBSCl (2.38 g, 16 mmol, 1.5 당량), DIPEA (4 g, 31.8 mmol, 2 당량) 및 DMAP (129 mg, 1 mmol, 0.1 당량)으로 처리했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물 (60 mL x 2) 및 염수 (60 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 층을 진공에서 건조시키고 농축하고 tert-부틸 4-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤질카바메이트를 황색 오일로서 얻었다 (4.5 g, 85% 순도, 및 총 수율: 80%). ESI-MS (M+H) +: 444.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (br, 1H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.001 (s, 6H).
5. tert -부틸 2-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성
Figure pct00503
디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸) 벤질카바메이트 (1 g, 2.26 mmmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (635 mg, 2.5 mmol, 1.1 당량), Pd(dppf)Cl2DCM (92 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량) 및 KOAc (664 mg, 6.78 mmol, 3 당량)을 부가했다. 상기 혼합물을 110 ℃로 1 시간 동안 질소의 분위기 하에서 가열했다. rt로 냉각한 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (472 mg, 2.26 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2DCM (92 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량), K2CO3 (623 mg, 4.52 mmol, 2 당량) 및 물 (4 mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 상기 여과물을 진공에서 농축하고 및 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc; 석유 에테르=1/1)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (320 mg, 총 수율: 26%). ESI-MS (M+H) +: 539.1.
6. 4-(4-( 아미노메틸 )-3-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)페닐)-N-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00504
2-(2-(아미노메틸)-5-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에탄올의 합성은 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성과 유사했고 4-(4-(아미노메틸)-3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성은 tert-부틸 4-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-(0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/물)로 정제하여 4-(4-(아미노메틸)-3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민을 황색 고형물로서 얻었다 (77 mg, 총 수율: 29%). ESI-MS (M+H) +: 439.2.
7. 3-( tert - 부톡시 )-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00505
3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 19의 합성과 유사했다. 상기 반응 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (75 mg, 수율: 42%). ESI-MS (M+H) +: 480.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H).
실시예 184: 1 -( tert -부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00506
1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/EA=1/10)를 통해 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (40 mg, 수율: 40%). ESI-MS (M+H) +: 475.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 5H), 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H).
실시예 185: 1 -( tert -부틸)-5-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-1 H -피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00507
1. 메틸 5-(2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)에틸)-1-( tert -부틸)-1H- 피라졸 -4- 카복실레이트의 합성
Figure pct00508
THF (18 mL) 중 CDI (972 mg, 6.0 mmol)의 용액에 N-Boc-3-아미닐프로판산 (945 mg, 5 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 MgCl2 (475 mg, 5 mmol) 및 칼륨 수소 메틸 말로네이트 (1.56 g, 10 mmol)의 잘 균질화되고 분말화된 고형 혼합물을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 제거하고 조 물질을 EtOAc(80 mL)에서 용해시키고, KHSO4 (1M, 20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 상기 유기 층을 진공에서 건조시키고 농축했다. 상기 조 생성물을 DCM (16 mL)에서 용해시키고 DMF-DMA (773 mg, 6.5 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 제거하고 조 물질을 이소프로판올 (10 mL)에서 용해시키고 tert부틸하이드라진 (682 mg, 5.5 mmol)으로 처리했다. 상기 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 용매를 제거했다. 상기 조 물질을 EtOAc (60 mL)에서 용해시키고, 염수 (20 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 층을 진공에서 건조시키고 농축했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/4)로 정제하여 메틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)에틸)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다 (250 mg, 3 단계 수율: 15%). ESI-MS (M+H) +: 326.2.
2. 5-(4- 브로모 -2- 메틸벤질 )-1-( tert -부틸)-6,7- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4(5H)-온의 합성
Figure pct00509
DCM (4 mL) 중 메틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)에틸)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (500 mg, 1.54 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고, 조 물질을 CH2Cl2 (10 mL)에서 용해시키고 4-브로모-2-메틸벤즈알데하이드 (370 mg, 1.87 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.63 g, 7.7 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, DCM (60 mL)로 희석하고, 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 100 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(4-브로모-2-메틸벤질)-1-(tert-부틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온을 백색 고형물로서 얻었다 (116 mg, 수율: 20%). ESI-MS (M+H) +: 376.1.
3. 1-( tert -부틸)-5-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온의 합성
Figure pct00510
1-(tert-부틸)-5-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온의 합성은 실시예 13의 합성과 유사했다. 상기 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/15)를 통해 정제하여 1-(tert-부틸)-5-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온을 황색 고형물로서 얻었다 (80 mg, 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 471.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
실시예 186: 1 -( tert -부틸)- N -(4-(6-((5,6- 디하이드로 -4 H - 피롤로[1,2- b ]피라졸 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00511
1. (4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)메탄아민의 제조
Figure pct00512
TFA/DCM (8 mL, 1:1) 중 tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (240 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물 (150 mg, 수율: 89%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
2. 1-( tert -부틸)-N-(4-(6- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-1H- 피라졸 -4- 카복사마이드의 제조
Figure pct00513
DMF (5 mL) 중 (4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)메탄아민 (150 mg, 0.64 mmol) 및 산 (118 mg, 0.70 mmol)의 용액에 HATU (292 mg, 0.77 mmol) 및 DIPEA (247 mg, 1.92 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 물 (60 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 진공에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc= 1:2)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (230 mg, 수율: 93%). ESI-MS (M+H) +: 384.1.
3. 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-이움-3-올레이트의 제조
Figure pct00514
물 (100 mL) 중 피롤리딘-2-카복실산 (17.2 g, 150 mmol) 및 아질산나트륨 (14.5 g, 210 mmol)의 용액에 HCl (7.6 g, 200 mmol)을 0 ℃에서 서서히 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (100 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 상을 진공에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 PhCH3 (50 mL)에서 취했다. 상기 용액을 트리플루오로아세트산 무수물 (47.3 g, 230 mmol)으로 처리하고 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-이움-3-올레이트를 갈색 액체로서 얻었다 (17.0 g, 수율: 90%). ESI-MS (M+H) +: 127.1.
4. 메틸 5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2- 카복실레이트 및 메틸 5,6- 디하이드로 -4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00515
자일렌 (150 mL) 중 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-이움-3-올레이트 (9.4 g, 75 mmol)의 용액에 메틸 프로피올레이트 (18.9 g, 225 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 125 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 농축 후, 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 5:1)로 정제하여 메틸 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카복실레이트 및 메틸 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트의 혼합물을 황색 액체로서 얻었다 (7.9 g, 수율: 35%). ESI-MS (M+H) +: 167.1.
5. 5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2- 카복실산 및 5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -3-카복실산의 제조
Figure pct00516
MeOH (50 mL) 중 메틸 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카복실레이트 및 메틸 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트 (3.5 g, 21.0 mmol)의 용액에 NaOH (2.5 g, 63.0 mmol)을 부가하고 50 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 물 (50 mL)을 부가하고, 혼합물을 농축된 HCl 으로 pH = 6으로 조정하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 진공에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (2.2 g, 수율: 69%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H).
6. 에틸 (5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -3-일) 카바메이트 및 에틸 (5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00517
디옥산 (20 mL) 중 상기 혼합물 (1.0 g, 6.6 mmol)의 용액에 DIPEA (2.5 g, 19.8 mmol) 및 DPPA (1.8 g, 6.6 mmol)을 부가하고 RT에서 2 시간 동안 교반했다. EtOH (10 mL)을 부가하고 혼합물을 110 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 1:3)로 정제하여 백색 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 MeOH (15 mL)에서 현탁시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 (5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)카바메이트 (300 mg, 수율: 23%)을 백색 고형물로서 얻었다. 상기 무색 침전물는 에틸 (5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)카바메이트이다 (120 mg, 수율: 9%). ESI-MS (M+H) +: 196.1.
7. 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-아민의 제조
Figure pct00518
EtOH (20 mL) 중 에틸 (5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)카바메이트 (130 mg, 0.67 mmol)의 용액에 NaOH (1.3 g, 33.3 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 농축 후, 혼합물을 물 (50 mL)에서 용해시키고 DCM (50 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물 (31 mg, 수율: 33%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18 (s, 1H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H).
8. 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-아민의 제조
Figure pct00519
5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-아민의 합성은 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-아민의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물 (85 mg, 수율: 90%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
9. 1-( tert -부틸)-N-(4-(6-((5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 제조
Figure pct00520
1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 실시예 171의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (30 mg, 수율: 41%). ESI-MS (M+H) +: 471.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
실시예 187: 3 -( tert -부틸)- N -(4-(2-((5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00521
3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 174의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)피롤리딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (27 mg, 수율: 31%). ESI-MS (M+H) +: 474.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.78 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
실시예 188: 시스 -4-(4-((4-(4-((1-( tert -부틸)-1 H - 피라졸 -4- 카복사미도 ) 메틸 )-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산
Figure pct00522
1. 메틸 4-(4-((4-(4-((1-( tert -부틸)-1H- 피라졸 -4- 카복사미도 ) 메틸 )-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure pct00523
메틸 4-(4-((4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 메틸 4-(4-((4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 (160 mg, 수율: 73%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 571.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.60 (s, 9H).
2. 트랜스-4-(4-((4-(4-((1-( tert -부틸)-1H- 피라졸 -4- 카복사미도 ) 메틸 )-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산의 합성
Figure pct00524
MeOH (5 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 4-(4-((4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 (160 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에, NaOH (22 mg, 0.56 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. MeOH의 제거 후, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 HCl (1 N)로 pH = 5로 산성화하고, 침전물을 여과로 수집하고 분취-HPLC (구배: 5% B는 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% TFA, B: CH3CN)로 정제하여 트랜스-4-(4-((4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (30 mg, 수율: 19%)을 황색 고형물로서 얻었고 시스-4-(4-((4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카복실산 (77 mg, 수율: 49%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+:557.3. 트랜스-A 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.36-8.34 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 4H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.62 (s, 9H). 시스 -B 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.36-8.34 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 9H).
실시예 189: 5 -( tert -부틸)- N -(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-3-카복사마이드
Figure pct00525
1. tert -부틸 4-(4-((4- 메톡시피리미딘 -2-일)아미노)-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00526
1,4-디옥산 (18 mL) 중 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (970 mg, 6.7 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.8 g, 6.77 mmol), S-phos (548 mg, 1.35 mmol), Pd2(dba)3 (577 mg, 0.63 mmol) 및 NaOtBu (1.9 g, 20.2 mmol)의 혼합물을 115 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 교반했다. EtOAc (200 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 및 염수로 세정했다. 상기 유기 상을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르: EtOAc, 4:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 tert-부틸 4-(4-((4-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.15 g, 수율: 48%)을 회색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 375.2.
2. 4-메톡시-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00527
화합물 tert-부틸 4-(4-((4-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.14 g, 3.0 mmol)을 TFA/DCM (10 mL, 1:1)에서 용해시켰다. 상기 용액을 RT에서 1 시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 포화된 수성 Na2CO3 용액 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (60 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 4-메톡시-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (0.9g, 수율: 100%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 275.1.
3. 4-메톡시-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00528
MeOH (35 mL) 중 4-메톡시-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (0.9 g, 3.28 mmol), 파라포름알데하이드 (594 mg, 19.8 mmol), NaBH3CN (623 mg, 9.9 mmol) 및 AcOH (0.1 mL)의 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 DCM (150 mL)로 희석하고 염수 (50 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (0.5% NH3H2O를 갖는 DCM/MeOH, 20:1)로 정제하여 4-메톡시-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (895 mg, 수율: 94%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 545.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 3H).
4. 2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-올의 합성
Figure pct00529
4-메톡시-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (890 mg, 3.1 mmol)을 40% HBr (aq. 12 mL)에서 용해시켰다. 상기 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물 2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-올 (조 900 mg, 수율: 100%)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 275.1.
5. 4-클로로-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00530
2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-올 (0.9 g, 3.1 mmol)을 POCl3 (10 mL)에서 현탁시켰다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 과잉의 POCl3의 제거 후, 잔류물을 빙랭수 (10 mL) 상에 부었다. pH 값을 포화된 NaHCO3 (aq.)로 7.0-8.0로 조정했다. 수득한 용액을 EtOAc (50 mL x 4)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% NH4OH를 갖는 EA/MeOH, 20:1)로 정제하여 4-클로로-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (560 mg, 수율: 77%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 293.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 4H).
6. tert -부틸 2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성
Figure pct00531
1,4-디옥산/H2O (20 mL, 4:1) 중 4-클로로-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (518 mg, 1.77 mmol), tert-부틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트 (640 mg, 1.84 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (120 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (488 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 115 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 교반했다. EtOAc (150 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 유기 상을 진공에서 농축하고 및 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 80:1 내지 50:1)로 정제하여 화합물 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트 (720 mg, 수율: 85%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 478.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.91 (br, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23- 2.02 (m, 6H), 1.48 (s, 9H).
7. 4-(4-( 아미노메틸 )-3- 메틸페닐 )-N-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-아민의 합성.
Figure pct00532
tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트 (0.2 g, 0.42 mmol)을 TFA/DCM (4 mL, 1:1)에서 용해시켰다. 상기 용액을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (160 mg, 수율: 100%)을 밝은 황색 폼으로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 378.3.
8. 5-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-3-카복사마이드의 합성
Figure pct00533
5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-3-카복사마이드의 합성은 실시예 71의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)이속사졸-3-카복사마이드 (23 mg, 수율: 24%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 529.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
실시예 190: 1 -( tert -부틸)- N -(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00534
DMF (5 mL) 중 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-카복실산 (252 mg, 0.15 mmol), 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (58 mg, 0.15 mmol), HATU (69 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (60 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 혼합물을 EtOAc (60 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 H2O (40 mL x 2)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (82 mg, 수율: 75%). ESI-MS (M+H) +: 528.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14-2.12 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
실시예 191: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00535
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 157의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (34 mg, 수율: 26%). ESI-MS (M+H) +: 504.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (br, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
실시예 192: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1-이소프로필-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00536
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (67 mg, 수율: 37%). ESI-MS (M+H) +: 532.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).
실시예 193: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00537
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (65 mg, 수율: 33%). ESI-MS (M+H) +: 587.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.73-3.69 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.10 (s, 9H).
실시예 194: 1 -( tert -부틸)- N -(4-(2-((1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00538
1. 1-( tert -부틸)-N-(4-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H- 피라졸 -4-카복사마이드의 제조
Figure pct00539
1-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 1:1)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (215 mg, 수율: 78%). ESI-MS (M+H) +: 438.1.
2. 1-( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 제조
Figure pct00540
1-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 MeOH/H2O)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (50 mg, 수율: 35%). ESI-MS (M+H) +: 554.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
실시예 195: 1 -( tert -부틸)- N -(4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00541
1-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 -(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (85 mg, 수율: 69%). ESI-MS (M+H) +: 499.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
실시예 196: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00542
1. N-(4- 브로모 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-3-( tert - 부톡시 ) 아제티딘 -1-카복사마이드의 합성
Figure pct00543
N-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 200에서 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했고, 단, 3-(tert-부틸)피롤리딘을 3-(tert-부톡시)아제티딘 하이드로클로라이드으로 치환했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (1.1 g, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 409.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
2. 3-( tert - 부톡시 )-N-(4-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-2-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00544
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질) 아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 (EtOAc: 석유 에테르 = 1:1)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (830 mg, 수율: 86%). ESI-MS (M+H) +: 442.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
3. 3-( tert - 부톡시 )-N-(4-(2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00545
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (73 mg, 수율: 41%). ESI-MS (M+H) +: 518.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H).
실시예 197: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1-(2- 메톡시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00546
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (75 mg, 수율: 40%). ESI-MS (M+H) +: 548.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
실시예 198: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00547
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 진공에서 농축 후, 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (64 mg, 수율: 58%). ESI-MS (M+H) +: 534.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 4H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
실시예 199: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00548
1. tert -부틸 3-(4-((4-(4-((3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00549
tert-부틸 3-(4-((4-(4-((3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 (EtOAc: 석유 에테르 = 10:1)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-((4-(4-((3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트를 황색 고형물로서 얻었다 (230 mg, 수율: 46%). ESI-MS (M+H) +: 645.2.
2. 3-( tert - 부톡시 )-N-(4-(2-((1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00550
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성. MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((4-(4-((3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐) 피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (230 mg, 0.36 mmol) 및 SOCl2 (43 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 농축 후, 조 물질 (80 mg, 0.16 mmol)을 MeOH (5 mL)에서 용해시키고, NaBH3CN (41 mg, 0.64 mmol) 및 (CHO)n (24 mg, 0.64 mmol)으로 처리했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 진공에서 농축 후, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 10:1)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (11 mg, 수율: 11%). ESI-MS (M+H) +: 559.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
실시예 200: 3 -( tert -부틸)- N -(4-(2-((1-((S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00551
1. N-(4- 브로모 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 -3-( tert -부틸) 피롤리딘 -1- 카복사마이드의 합성
Figure pct00552
포화된 수성 NaHCO3 / DCM (30 mL, 1:1) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (1.46 g, 5.8 mmol)의 용액에 BTC (690 mg, 2.3 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. DCM (120 mL)로 희석한 후, 혼합물을 염수 (50 mL)로 세정했다. 상기 유기 상을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 약 20 mL로 감소시켰다. 그 다음 DIPEA (2.24 g, 17.4 mmol) 및 3-(tert-부틸)피롤리딘 (737 mg, 5.8 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고 염수 (50 mL)로 세정했다. 상기 유기 상을 진공에서 농축하고 및 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으서 갖는 MeCN/물)로 정제하여 N-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(tert-부틸)피롤리딘-1-카복사마이드 (1.5 g, 수율: 64%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 407.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 7.72-7.67 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
2. 3-( tert -부틸)-N-(4-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 피롤리딘-1-카복사마이드의 합성.
Figure pct00553
1,4-디옥산 (20 mL) 중 N-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(tert-부틸)피롤리딘-1-카복사마이드 (1.5 g, 3.7 mmol) 및 PinB-BPin (940 mg, 3.7 mmol)의 혼합물에, KOAc (718 mg, 7.4 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (300 mg, 0.37 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (658 mg, 4.44 mmol), K2CO3 (766 mg, 5.55 mmol) 및 H2O (5 mL)을 부가했다. 수득한 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 N2 하에서 교반했다. EtOAc (200 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (50 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 진공에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/물)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (750 mg, 수율: 50%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 441.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.76-8.74 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
3. (3S)- tert -부틸 3-(4-((4-(4-((3-(tert-부틸)피롤리딘-1-카복사미도)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00554
(3S)-tert-부틸 3-(4-((4-(4-((3-(tert-부틸)피롤리딘-1-카복사미도)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성은 실시예 161의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-TLC (PE:EA=1/3)로 정제하여 (3S)-tert-부틸 3-(4-((4-(4-((3-(tert-부틸)피롤리딘-1-카복사미도)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (280 mg, 수율: 63%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 657.3.
4. 3-( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-((S)- 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00555
3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-((S)-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 121의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/물)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-((S)-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (144 mg, 수율: 68%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:557.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 3H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
5. 3-( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-((S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 벤질 ) 피롤리딘 -1- 카복사마이드의 합성
Figure pct00556
MeOH (10 mL) 중 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (86 mg, 0.155 mmol)의 용액에 MeOH (10 mL) 중 NaBH3CN (20 mg, 0.74 mmol), (CH2O)n (47 mg, 1.55 mmol) 및 AcOH (cat.)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (0.05% NH4HCO3를 이동상으로서 갖는 MeCN/물)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 벤질)피롤리딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (53 mg, 수율: 40%). ESI-MS (M+H) +: 571.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.07-2.86 (m, 4H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
실시예 201: 3 -( tert -부틸)- N -(4-(2-((1-(( R )-1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00557
3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 200의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (36 mg, 수율: 35%)을 누르스름한 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 571.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.36-8.33 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).
실시예 202: 3 -( tert -부틸)- N -(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00558
3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 198와 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/물)로 정제하여 N-(4-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (68 mg, 수율: 59%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 532.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64-4.63 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
실시예 203: 3 -( tert -부틸)- N -(2- 시아노 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00559
1. tert-부틸 2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00560
tert-부틸 2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 제조 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르: EtOAc = 5:1-3:1)로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤질카바메이트를 백색 고형물로서 얻었다 (1.3 g, 수율: 78%). ESI-MS (M+H) +: 354.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.26 (s, 9H).
2. tert -부틸 2- 클로로 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질카바메이트의 제조
Figure pct00561
tert-부틸 2-클로로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc = 1:4)로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트를 황색 고형물로서 얻었다 (143 mg, 수율: 41%). ESI-MS (M+H) +: 415.2.
3. 3-( tert -부틸)-N-(2- 클로로 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00562
DMF (5 mL) 중 4-(4-(아미노메틸)-3-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 DIPEA (248 mg, 1.92 mmol) 및 CDI (125 mg, 0.77 mmol)을 부가했다. RT에서 30 분 동안 교반한 후, 3-(tert-부틸)피롤리딘 (126 mg, 0.77 mmol)을 용액에 부가했다. 수득한 용액을 추가 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(2-클로로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (120 mg, 수율: 53%). ESI-MS (M+H) +: 468.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.04 (t, 10.0 Hz, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
4. 3-( tert -부틸)-N-(2- 시아노 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00563
자석 교반 막대가 구비된 오븐-건조된 압력관에 Pd(OAc)2 (6 mg, 0.026 mmol), X-phos (25 mg, 0.052), K4[Fe(CN)6]3H2O (27 mg, 0.065 mmol), K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol)을 충전했다. 튜브를 진공처리하고 N2로 3회 역충전하고 그 다음 3-(tert-부틸)-N-(2-클로로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (120 mg, 0.26 mmol) 및 1,4-디옥산/물 (4:1, 2.0 mL)을 부가했다. 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100 ℃에서 10 시간 동안 교반하고 그 다음 rt로 냉각했다. 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(2-시아노-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (54 mg, 수율: 46%). ESI-MS (M+H) +: 459.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70-4.54 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64-3.39 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
실시예 204: 1 -( tert -부틸)- N -(2- 시아노 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00564
1. 1-( tert -부틸)-N-(2- 클로로 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 제조
Figure pct00565
1-(tert-부틸)-N-(2-클로로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 실시예 1의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3.H2O를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(2-클로로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (58 mg, 수율: 62%). ESI-MS (M+H) +: 465.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
2. 1-( tert -부틸)-N-(2- 시아노 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 제조
Figure pct00566
1-(tert-부틸)-N-(2-시아노-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 실시예 203의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-TLC (석유 에테르: EtOAc =1/3)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(2-시아노-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (6 mg, 수율: 4%). ESI-MS (M+H) +: 456.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.59 (br, 1H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
실시예 205: 3 - 이소프로폭시 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(2- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00567
1. N-(4-(6- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-3- 이소프로폭시아제티딘 -1-카복사마이드의 합성
Figure pct00568
N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/30)를 통해 정제하여 N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (130 mg, 수율: 77%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 375.0.
2. 3- 이소프로폭시 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(2- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00569
3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (112 mg, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 521.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.17 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
실시예 206: 3 - 이소프로폭시 - N -(4-(2-((1-(2- 메톡시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00570
3-이소프로폭시-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: 석유 에테르 = 2:1)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (85 mg, 수율: 25%). ESI-MS (M+H) +: 480.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 207: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00571
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 N-(4-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했고, 단, 3-이소프로폭시아제티딘은 3-(tert-부톡시)아제티딘 대신에 사용되었다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (80 mg, 수율: 54%). ESI-MS (M+H) +: 480.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
실시예 208: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00572
3-(tert-부톡시)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/8)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (95 mg, 수율: 40%). ESI-MS (M+H) +: 505.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.69-3.66 ( m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
실시예 209: 3 -( tert - 부톡시 )- N -(4-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00573
3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: 석유 에테르 =4/1)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (100 mg, 수율: 57%). ESI-MS (M+H) +: 464.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.80-3.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H).
실시예 210: N -(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00574
1. N-(4-(2-((1-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00575
N-(4-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE = 3/1)로 정제하여 N-(4-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (70 mg, 수율: 53%). ESI-MS (M+H) +: 580.4.
2. N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00576
메탄올 (4 mL) 중 3 N HCl 중 N-(4-(2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (70 mg, 0.12 m mol)의 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH3H2O를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (32 mg, 수율: 57%). ESI-MS (M+H) +: 466.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
실시예 211: 3 - 이소프로폭시 - N -(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00577
3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 tert-부틸 2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 2:1)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 황색 고형물로서 얻었다 (48 mg, 수율: 30%). ESI-MS (M+H) +: 491.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 4H), 3.59-3.48 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 212: 3 - 이소프로폭시 - N -(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00578
1. tert -부틸 4-(4-((4-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00579
tert-부틸 4-(4-((4-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성은 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2=1/20)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다 (105 mg, 수율: 32%). ESI-MS (M+H) +: 605.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
2. 3- 이소프로폭시 -N-(2- 메틸 -4-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00580
3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 199에서 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-TLC (실리카겔, MeOH/CH2Cl2 =1/9)를 통해 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (30 mg, 수율: 33%). ESI-MS (M+H) +: 519.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 213: 트랜스 - N -(4-(2-((1-((3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00581
1. tert-부틸 3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00582
MeOH (15 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 9.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에, NaBH4(525 mg, 13.8 mmol, 1.5 당량)을 0 ℃에서 서서히 부가했다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반했다. 물 (80 mL)로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 5:1)로 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.8 g, 수율: 90%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56) +: 164.1.
2. tert -부틸 3- 플루오로 -4-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00583
THF (25 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.13 g, 10 mmol), tert-부틸 3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.19 g, 10 mmol) 및 PPh3 (2.88 g, 11 mmol)의 용액에 DIAD (2.22 g, 11 mmol)을 질소 하에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고 물 (50 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 진공에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: EtOAc =3:1)로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 3-플루오로-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 수율: 91%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 315.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.91-4.88 (m, 2H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.11-4.10 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
3. tert -부틸 3- 플루오로 -4-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00584
tert-부틸 3-플루오로-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성은 실시예 121에서 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성과 유사했다. 촉매를 제거한 후, 용매를 제거하고 조 생성물 (410 mg, 수율: 91%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 285.2.
4. N-(4-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00585
N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 205의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 분취-HPLC (이동상으로서 NH3H2O(0.05%)/MeCN)를 통해 정제하여 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(4-((4-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (88 mg, 수율: 26%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:623.3.
5. 트랜스- tert -부틸 3-플루오로-4-(4-((4-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00586
트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(4-((4-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사미도)메틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성은 트랜스-N-(4-(2-((1-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 트랜스-N-(4-(2-((1-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (72 mg, 수율: 97%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:523.3.
6. 트랜스-N-(4-(2-((1-((-3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00587
트랜스-N-(4-(2-((1-((-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시예 199의 합성과 유사했다. 상기 조 생성물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 트랜스-N-(4-(2-((1-(-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (28 mg, 수율: 38%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:537.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.13-4.03 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 214: 3 - 이소프로폭시 - N -(2- 메틸 -4-(2-((1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00588
3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 3-이소프로폭시-N-(4-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/물)로 정제하여 3-이소프로폭시-N-(2-메틸-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (63 mg, 수율: 39%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 506.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.64-3.52 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 215: N -(4-(2-((1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2- 메틸벤질 )-3- 이소프로폭시아제티딘 -1-카복사마이드
Figure pct00589
건조 1,4-디옥산 (8 mL) 중 N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드 (220 mg, 0.60 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트 (132 mg, 0.72 m mol)의 용액에 Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol), S-phos (49 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 N2 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고 물 (60 mL x 2)로 세정했다. 상기 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 상기 잔류물을 MeOH (10 mL) 중3 N HCl 에서 용해시키고 수득한 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-이소프로폭시아제티딘-1-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (88 mg, 수율: 35%). ESI-MS (M+H) +: 544.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 3H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 216: 3 -( tert - 부톡시 )-N-(4-(2-((1,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00590
1. N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메톡시피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00591
1,4-디옥산 (25 mL) 중 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (1.44 g, 10 mmol)의 용액에 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민 (1.21 g, 11 mmol), Pd2(dba)3 (915 mg, 1.0 mmol), S-Phos (822 mg, 2.0 mmol) 및 Cs2CO3 (6.5 g, 20 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 상기 여과물을 진공에서 농축하고, 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc =2/1)로 정제하여 N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메톡시피리미딘-2-아민을 황색 고형물로서 얻었다 (1.75 g, 수율: 80%). ESI-MS (M+H) +: 220.1.
2. 2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-올의 합성
Figure pct00592
HBr (15 mL) 중 N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메톡시피리미딘-2-아민 (1.0 g, 4.57 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고 조 생성물 (930 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 206.1
3. 4-클로로-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00593
POCl3 (20 mL) 중 2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-올 (930 mg, 4.51 mmol)의 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 빙수에 붓고 Na2CO3 (sat)로 pH = 8로 조정했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출했다. 상기 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 1:1)로 정제하여 4-클로로-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (680 mg, 수율: 67%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 224.1.
4. 3-( tert - 부톡시 )-N-(4-(2-((1,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00594
5 mL 건조 1,4-디옥산 중 N-(4-브로모-2-메틸벤질)-3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사마이드 (193 mg, 0.5 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (134 mg, 0.55 mmol), KOAc (98 mg, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (41 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 4-클로로-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (134 mg, 0.6 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol) 및 H2O (2 mL)을 부가했다. 수득한 혼합물을 100 ℃에서 추가 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (80 mLx2)으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (5% 내지 95%의, 0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 MeCN/H2O)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(4-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)아제티딘-1-카복사마이드 (43 mg, 수율: 22%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +:464.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
실시예 217: 3 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00595
DMF (4 mL) 중 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 (165 mg, 0.50 mmol), CDI (123 mg, 0.75 mmol) 및 TEA (151 mg, 1.5 mmol)의 용액을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 3-(tert-부틸)피롤리딘 (65 mg, 0.50 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 추가 16 시간 동안 교반했다. 물 (15 mL)로 희석한 후, 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL x 3)로 추출했다. 상기 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% 암모니아를 이동상으로서 갖는 MeCN/물)로 정제하여 3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (89 mg, 수율: 41%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 448.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (ABq, J = 23.2, 16.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 0.97 (s, 9H).
실시예 218: 1 -( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00596
1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성은 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (10 mg, 수율: 30%). ESI-MS (M+H) +: 540.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 (d, J=2.51 Hz, 11 H) 2.42 (s, 2 H) 2.86 - 2.89 (m, 2 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.15 - 3.25 (m, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 4.45 - 4.49 (m, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 7.81 - 7.83 (m, 1 H) 7.83 - 7.86 (m, 1 H) 7.93 (d, J=0.50 Hz, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.33 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.48 - 8.53 (m, 1 H) 8.76 - 8.80 (m, 1 H).
실시예 219: 1 -( tert -부틸)- N -(2- 메틸 -4-(6-((5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1 H -피라졸-3-카복사마이드
Figure pct00597
1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-3-카복사마이드의 합성은 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)티아졸-5-카복사마이드의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 분취-HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-3-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다 (56 mg, 수율: 56%). ESI-MS (M+H) +: 540.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 1.54 (d, J=2.51 Hz, 11 H) 2.42 (s, 2 H) 2.86 - 2.89 (m, 2 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.15 - 3.25 (m, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 4.45 - 4.49 (m, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.77 - 7.79 (m, 1 H) 7.83 - 7.86 (m, 1 H) 7.93 (d, J=0.50 Hz, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.33 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.48 - 8.53 (m, 1 H) 8.76 - 8.80 (m, 1 H).
실시예 220: ( R )-3-이소프로폭시- N -(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 및 ( S )-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00598
3-이소프로폭시-아제티딘-1-카복실산 (2-{2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)-아미드 (20 mg, 0.04 mmol)을 키랄 칼럼으로 분리했다. 하기 SFC 방법을 사용했다: OZ-H (2 x 25 cm) 40% 메탄올 (0.1%DEA)/CO2, 100 bar; 50 mL/분, 220 nm.; 주입 용적: 1mL, 2 mg/mL 메탄올. 2개의 이성질체를 수득했다: 9 mg의 (R)-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (화학적 순도 >99%, ee >99%). LCMS: RT 1.21 분; MH+ 520.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.99 (m, 2H), 7.58 - 7.76 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.98 - 5.10 (m, 1H), 4.39 - 4.51 (m, 1H), 4.15 - 4.35 (m, 4H), 3.75 (t, J = 5.15 Hz, 5H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 3.10 (m, 2H), 1.80 - 2.09 (m, 3H), 1.57 - 1.75 (m, 1H), 1.31 - 1.49 (m, 2H), 1.11 - 1.23 (m, 6H); 및 8 mg의 (S)-3-이소프로폭시-N-(2-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (화학적 순도 >99%, ee >99%). LCMS: RT 1.21 분; MH+ 520.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.99 (m, 2H), 7.58 - 7.76 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 4.39 - 4.51 (m, 1H), 4.14 - 4.34 (m, 4H), 3.60 - 3.94 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 2.90 - 3.09 (m, 2H), 1.84 - 2.06 (m, 3H), 1.59 - 1.75 (m, 1H), 1.31 - 1.50 (m, 2H), 1.13 - 1.23 (m, 6H).
실시예 221: (R)-3-( tert -부톡시)- N -(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 및 ( S )-3-( tert -부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1 H -피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00599
3-tert-부톡시-아제티딘-1-카복실산 (2-{2-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)-아미드 (40 mg, 0.08 mmol)을 키랄 칼럼으로 분리했다. 하기 SFC 방법을 사용했다: IA (2 x 15 cm), 35% 메탄올 (0.1%DEA)/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm.; 주입 용적: 1 mL, 4 mg/mL 메탄올. 2개의 이성질체를 수득했다: 11 mg의 (R)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (화학적 순도 >99%, ee >99%). LCMS: RT 1.16 분; MH+ 520.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 - 7.99 (m, 2H), 7.59 - 7.75 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 4.53 - 4.67 (m, 1H), 4.13 - 4.29 (m, 4H), 3.73 - 3.98 (m, 4H), 2.87 - 3.09 (m, 2H), 1.79 - 2.06 (m, 4H), 1.55 - 1.75 (m, 1H), 1.31 - 1.47 (m, 2H), 1.22 (s, 9H); 및 9 mg의 (S)-3-(tert-부톡시)-N-(2-(2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)아제티딘-1-카복사마이드 (화학적 순도 >99%, ee >99%). LCMS: RT 1.16 분; MH+ 520.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 - 7.99 (m, 2H), 7.60 - 7.76 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 4.55 - 4.66 (m, 1H), 4.12 - 4.32 (m, 4H), 3.74 - 3.98 (m, 4H), 2.89 - 3.09 (m, 2H), 1.78 - 2.06 (m, 4H), 1.55 - 1.75 (m, 1H), 1.30 - 1.49 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
반응식 12
Figure pct00600
실시예 222: 1-( tert -부틸)- N -(2-메틸-4-(6-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)-피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00601
1. (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00602
무수 THF (20 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (3.0 g, 15 mmol)의 용액에 질소 하에서 0 ℃에서 THF (46 mL) 중 보란의 1.0 M 용액을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 80 ℃에서 밤새 가열했다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 서서히 MeOH로 켄칭하고, 진공에서 농축했다. 상기 조 생성물을 EtOAc (20 mL) 및 1,4-디옥산 (8.0 mL, 32 mmol) 중 4 M의 HCl로 5 분 동안 처리했다. 상기 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르로 린스하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (3.24 g, 수율: 100%). LCMS: RT 0.75 분; MH+ 200.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (br. s., 2H), 7.42 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 4.15 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
2. N-(4- 브로모 -2- 메틸벤질 )-1-( tert -부틸)-1H- 피라졸 -4- 카복사마이드의 합성
Figure pct00603
DMF (20 mL) 중 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.4 g, 8.4 mmol)의 용액에 HATU (3.5 g, 9.2 mmol) 및 DIEA (4.4 mL, 25 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 5 분 동안 교반하고, 그 다음 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 (2.0 g, 8.4 mmol)을 부가했다. 상기 반응을 RT에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, 유기 상을 그 다음 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (2.21 g, 수율: 92%). LCMS: RT 1.59 분; MH+ 350.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.28 - 7.44 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
3. 1-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성
Figure pct00604
1,4-디옥산 (50 mL) 중 N-(4-브로모-2-메틸벤질)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (2.0 g, 5.7 mmol) 및 KOAc (1.68 g, 17.1 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1:1) (0.23 g, 0.28 mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (1.6 g, 6.3 mmol)을 부가했다. 상기 용액을 2 시간 동안 가열 환류하고, rt로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 여과했다. 상기 여과물을 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 분말로서 얻었다 (2.1g, 수율: 95%). LCMS: RT 1.71 분; MH+ 398.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.45 - 1.59 (m, 9H), 1.28 (s, 12H).
4. 1-( tert -부틸)-N-(4-(6- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 메틸벤질 )-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성
Figure pct00605
1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (1.33 g, 3.35 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘 (0.60 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고, 그 다음 [Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (273 mg, 0.33 mmol), 및 물 (1.0 mL) 중 K2CO3 (0.92 g, 6.7 mmol)의 용액을 부가했다. 상기 반응을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 상기 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (0.74g, 수율: 55%). LCMS: RT 1.52 분; MH+ 384.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (d, J = 0.50 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 13.05 Hz, 2H), 8.00 - 8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
5. 1-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -4-(6-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)-피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성
Figure pct00606
PhCH3 (10.0 mL) 중 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (350.0 mg, 0.912 mmol) 및 2-아미노-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (282.4 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 탈기했다. 용액에 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (75 mg, 0.18 mmol) 및 Pd2(dba)3 (83 mg, 0.09 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (263 mg, 2.7 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 탈기하고, 그 다음 마이크로웨이브에서 100 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 상기 반응을 rt로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, 유기 상을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 역상 크로마토그래피 (C18-구배 0.1%TFA를 갖는 10 내지 90% ACN/물)로 정제했다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하여 오일 (LCMS: RT 1.29 분; MH+ 586.3)을 얻었고, 이것을 그 다음 1,4-디옥산 (2.0 mL, 26 mmol)에서 용해시키고 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (2.0 mL, 8.0 mmol)으로 처리했다. 상기 반응을 밤새 교반하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 그 다음 디에틸 에테르로부터 침전시켜 고형물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다 (320 mg, 수율: 67%, HCl 염으로서). LCMS: RT 0.85 분; MH+ 486.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (br. s., 2H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 - 7.84 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.36 - 4.53 (m, 4H), 4.30 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 2.42 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
실시예 223: 1-( tert -부틸)- N -(4-(6-((5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00607
물 (2 mL, 9 mmol) 중 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (100 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.20 mmol), 및 5.0 M의 아세트알데하이드의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (87 mg, 0.41 mmol)을 부가하고 마이크로웨이브에서 90 ℃에서 20 분 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 그 다음 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM + 10% 내지 100% 2M NH3/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (86 mg, 수율: 84%). LCMS: RT 0.82 분; MH+ 514.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.59 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (br. s., 1H), 7.40 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.25 (br. s., 1H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.28 Hz, 3H).
실시예 224: 1-( tert -부틸)- N -(4-(6-((5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00608
1,2-디클로로에탄 (4.0 mL) 중 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (240 mg, 0.49 mmol) 및 Et3N (69 uL, 0.49 mmol)의 용액에, AcOH (28 uL, 0.49 mmol), [1,4]디옥산-2,5-디올 (89 mg, 0.74 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (200mg, 0.99 mmol)을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 상기 유기 층을 분리하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 역상 크로마토그래피 (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (178 mg, 수율: 51%, TFA 염으로서). LCMS: RT 0.85 분; MH+ 530.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.41 (br. s., 1H), 8.73 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.50 Hz, 1H), 7.71 - 7.87 (m, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.52 (br. s., 1H), 4.17 - 4.76 (m, 6H), 3.65 - 3.97 (m, 4H), 3.38 (br. s., 2H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
실시예 225: 1-( tert- 부틸)- N -(2-메틸-4-(6-((5,6,7,8-테트라하이드로-4 H -피라졸로[1,5- a ][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드 (I-25)
Figure pct00609
PhCH3 (10 mL, 94 mmol) 중 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (350 mg, 0.91 mmol) 및 tert-부틸 2-아미노-7,8-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-5(6H)-카복실레이트 (406 mg, 1.2 mmol)의 용액을 5 분 동안 탈기하고, 그 다음 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (75 mg, 0.18 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (83 mg, 0.09 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (263 mg, 2.7 mmol)을 부가하고, 추가 5 분 동안 탈기했다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 상기 유기 상을 물로 세정하고, 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 조 물질을 분취 HPLC (C18-구배 0.1%TFA를 갖는 10 내지 90% ACN/물)로 정제하고, 그 다음 EtOAc로 추출하고 진공에서 농축하여 밝은 황색 오일을 얻었다 (LCMS: RT 1.27 분; MH+ 600.3). Boc 보호된 중간체를 1,4-디옥산 (2.0 mL)에서 용해시키고 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (2.0 mL, 8.0 mmol)으로 처리했다. 상기 반응을 RT에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 그 다음 디에틸 에테르로부터 침전시키고, 여과하고 에테르 (3 x 5 mL)로 세정하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (289 mg, 수율: 59%, HCl 염으로서). LCMS: RT 0.88 분; MH+ 500.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (br. s., 2H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 - 7.80 (m, 2H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 4.26 - 4.49 (m, 6H), 3.32 (br. s., 2H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (br. s., 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 226: 1-( tert -부틸)- N -(4-(6-((5-(2-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5- a ][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00610
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (100 mg, 0.20 mmol) 및 Et3N (28 uL, 0.20mmol)의 용액에, AcOH (11 uL, 0.20 mmol), [1,4]디옥산-2,5-디올 (36 mg, 0.30 mmol)을 부가하고 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (84.8 mg, 0.40 mmol)을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 상기 유기 상을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취 HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (48 mg, 수율: 37%, TFA 염으로서). LCMS: RT 0.87 분; MH+ 544.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (br. s., 1H), 10.10 (br. s., 1H), 8.66 - 8.79 (m, 1H), 8.51 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 2H), 7.58 (br. s., 1H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 4.26 - 4.83 (m, 6H), 3.40 - 3.86 (m, 4H), 2.98 - 3.22 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.97 - 2.24 (m, 2H), 1.42 - 1.65 (m, 9H).
실시예 227: 1-( tert -부틸)- N -(2-메틸-4-(6-((5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4 H -피라졸로[1,5- a ][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00611
1,2-디클로로에탄 (4.0 mL) 중 1-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드 (150 mg, 0.28 mmol) 및 Et3N (39 uL, 0.28 mmol)의 혼합물에 포름알데하이드 (0.75 mL, 27 mmol) 및 AcOH (16 uL, 0.28 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (119 mg, 0.56 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 분취 HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 분말로서 얻었다 (98 mg, 수율: 57%, TFA 염으로서). LCMS: RT 0.80 분; MH+ 514.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (br. s., 1H), 10.27 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 4.29 - 4.76 (m, 6H), 3.39 - 3.72 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.99 (br. s., 1H), 1.53 (s, 9H).
실시예 228: 1-( tert -부틸)- N -(4-(6-((6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00612
2-부탄올 (5.0 mL) 중 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 e (85 mg, 0.22 mmol) 및 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민 (62 mg, 0.44 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.10 mL, 0.40 mmol) 중 4 M HCl의 용액을 부가하고 50 ℃에서 밤새 가열했다. 상기 반응을 rt로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정했다. 상기 유기 층을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 분취 HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 분말로서 얻었다 (36 mg, 수율: 28%, TFA 염으로서). RT 1.04 분; MH+ 487.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.59 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.50 Hz, 1H), 7.58 - 7.81 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 4.68 - 4.86 (m, 2H), 4.46 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.97 - 4.12 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.62 (m, 9H).
실시예 229: 3 -에틸- N -(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00613
DMF (4.0 mL) 중 N,N-카보닐디이미다졸 (49 mg, 0.30 mmol)의 용액에 4-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 Et3N (0.13 mL, 0.91 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 35 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 3-에틸아제티딘 하이드로클로라이드 (55 mg, 0.45 mmol)을 부가하고, 그 다음 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세정했다. 상기 유기 상을 분리하고, 건조시키고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 분취 HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (114 mg, 수율: 76%, TFA 염으로서). LCMS: RT 1.12 분; MH+ 406.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.01 Hz, 3H), 7.56 (br. s., 1H), 7.36 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 4.23 (d, J = 4.02 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.91 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 5.65, 7.91 Hz, 2H), 2.28 - 2.46 (m, 4H), 1.54 (quin, J = 7.34 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.28 Hz, 3H).
실시예 230: 3-( tert -부톡시)- N -(2-메틸-4-(6-((5-메틸-6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5- a ]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00614
1. 2-((6-(4-( 아미노메틸 )-3- 메틸페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -피라졸로[1,5-a]피라진-6(7H)-온 하이드로클로라이드의 합성
2-부탄올 (6.0 mL) 중 tert-부틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트 (200 mg, 0.60 mmol) 및 2-아미노-5-메틸-4,5-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-6-온 (149 mg, 0.9 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.4 mL, 1.5 mmol) 및 물 (1.0 mL) 중 4 M HCl의 용액을 부가했다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 EtOAc에서 용해시키고 수성 NaHCO3 및 물로 세정했다. 상기 유기 상을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 상기 조 물질을 디에틸 에테르로 희석하고 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (2.0 mL, 8.0 mmol)으로 처리했다. 상기 반응을 RT에서 4 시간 동안 교반하여 고형물을 얻었고, 이것을 여과하고 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 밝은 황색 분말로서 얻었고 (145mg, 60% 수율: HCl 염으로서), 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS: RT 0.33 분; MH+ 364.1.
2. 3-( tert - 부톡시 )-N-(2- 메틸 -4-(6-((5- 메틸 -6-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로 -[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00615
DMF (2.0 mLl) 중 CDI (14 mg, 0.08 mmol)의 용액에 2-[6-(4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 (30 mg, 0.08 mmoll) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.24 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 35 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 3-(tert-부톡시)아제티딘 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.12 mmol)을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, 여과했다. 상기 여과물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취 HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 분말로서 얻었다 (12 mg, 25% 수율:). LCMS: RT 1.00 분; MH+ 519.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.84 (s, 1H), 7.60 - 8.01 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 4.52 - 4.65 (m, 1H), 4.40 (s, 4H), 4.10 - 4.26 (m, 2H), 3.84 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
실시예 231: 1 -( tert -부틸)- N -(2- 클로로 -4-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로 [1,5- a ]-피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00616
DMF (4.0 mL) 중 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-카복실산 (45 mg, 0.27 mmol) HATU (113 mg, 0.30 mmol), 및 DIEA (0.10 mL, 0.54 mmol)의 혼합물을 RT에서 5 분 동안 교반하고, 그 다음 [6-(4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민 (100 mg, 0.27 mmol)을 부가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 반응 혼합물을 그 다음 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 상기 유기 상을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 상기 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (32 mg, 수율: 22%). LCMS: RT 0.87 분; MH+ 520.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/CD3OD) δ: 9.97 (s, 1H), 8.56 - 8.74 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.84 - 7.97 (m, 2H), 7.61 (br. s., 1H), 7.48 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.23 (br. s., 1H), 4.47 - 4.59 (m, 2H), 3.99 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
실시예 232: 1-( tert -부틸)- N -(4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5- a ]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00617
DMF (6.0 mL) 중 1-tert -부틸-1H-피라졸-4-카복실산 (63 mg, 0.37 mmol), HATU (156 mg, 0.41 mmol) 및 DIEA (0.13 mL, 0.74 mmol)의 혼합물을 RT에서 5 분 동안 교반하고, 그 다음 [6-(4-아미노메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민 (150 mg, 0.37 mmol)을 부가했다. 상기 용액을 RT에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, 유기 상을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (106 mg, 52% 수율:). LCMS: RT 0.96 분; MH+ 554.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.61 - 8.70 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 - 7.74 (m, 2H), 6.25 (br. s., 1H), 4.80 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
실시예 233: 1-( tert -부틸)- N -(4-(6-((5,5-디옥시도-6,7-디하이드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1 H -피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00618
1. (3- 니트로피라졸 -5-일)메탄올의 합성
Figure pct00619
THF (200 mL) 중 3-니트로피라졸-5-카복실산 (17 g, 110 mmol)의 용액에 보란-THF 복합물 (THF 중 1.0M, 200 mL)의 용액을 0 ℃에서 질소의 분위기 하에서 서서히 부가했다. 상기 혼합물을 그 다음 RT에서 20 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, 물 (40 mL) 및 4N HCl (40 mL)을 서서히 부가하고 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (4 X 100 mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 분리하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (3-니트로피라졸-5-일)메탄올을 얻었다 (10 g, 수율: 64%).
2. (1-(2-브로모에틸)-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올의 합성
Figure pct00620
DMF (100 ml) 중 (3-니트로피라졸-5-일) MeOH (10 g, 0.07 mol) 및 세슘 카보네이트 (35 g, 0.11mol)의 혼합물을 100 ℃에서 5 분 동안 가열하고 rt로 냉각하고, 그 다음 디브로모에탄 (13 g, 0.07 mol)를 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 빙수에 부었고, 이것에 수성 시트르산을 부가하여 pH = 7로 조정했다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 유기 층을 분리하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 상기 조 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(2-브로모에틸)-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올을 얻었다 (6 g, 수율: 34%).
3. S-(2-(5-( 하이드록시메틸 )-3-니트로-1H- 피라졸 -1-일)에틸) 에탄티오에이트의 합성
Figure pct00621
DMF (50 ml) 중 (1-브로모에틸-3-니트로피라졸-5-일) 메탄올 (5.5 g, 22 mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트 (5.0 g, 44 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 감소시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 DCM 및 물로 희석했다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 상기 조 물질을 칼럼 (용출물로서 DCM/CH3OH=98/2)로 정제하여 S-(2-(5-(하이드록시메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸) 에탄티오에이트를 얻었다 (4 g, 수율: 74%).
4. S-(2-(5-( 하이드록시메틸 )-3-니트로-1H- 피라졸 -1-일)에틸) 에탄티오에이트의 합성
Figure pct00622
CH2Cl2 (50 mL) 중 S-(2-(5-(하이드록시메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸) 에탄티오에이트 (4.0 g, 16.4 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각했다. Et3N (2.5 g, 25 mmol)을 부가하고, 그 다음 메탄설폰 클로라이드 (2.2 g, 19.2 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 수성 NaHCO3으로 세정했다. 상기 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기 조 물질을 칼럼 (용출물로서 DCM/CH3OH=99/1)로 정제하여 S-(2-(5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸) 에탄-티오에이트를 얻었다 (4.2g, 수율: 79%).
5. 2-니트로-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진의 합성
Figure pct00623
CH3OH (60 mL) 중 S-(2-(5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸) 에탄티올레이트 (4.2 g, 13 mmol)의 용액에 LiOH (0.62 g, 26 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 감소시키고 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석했다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 그 다음 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 칼럼 (용출물로서 CH2Cl2)로 정제하여 2-니트로-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진을 얻었다 (2.0 g, 수율: 83%).
6. 2-니트로-6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 5,5- 디옥사이드의 합성
Figure pct00624
CH3OH (150 mL) 중 2-니트로-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 (1.3 g, 7 mmol)의 용액에 물 (150 mL) 중 옥손 (12 g)의 용액을 부가했다. 상기 반응을 RT에서 8 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 감소시키고 수득한 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출했다. 상기 유기 층을 분리하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 2-니트로-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 5,5-디옥사이드 (1.5 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
7. 2-아미노-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진의 합성
Figure pct00625
500 ml 수소화 플라스크에 2-니트로-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 5,5-디옥사이드 (1.2 g, 5.5 mmol), CH3OH (200 ml) 및 10% 탄소상 팔라듐 (50% 습식, 400 mg)을 충전했다. 플라스크를 수소 압력 35 psi의 부위기 하에서 두었고 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 MeOH으로 세정했다. 상기 여과물을 진공에서 농축하여 2-아미노-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 5,5-디옥사이드를 얻었다 (700 mg, 수율: 68%). MH+ 188.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.44 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.02 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.90 Hz, 2H).
8. 1-( tert -부틸)-N-(4-(6-((5,5- 디옥시도 -6,7- 디하이드로 -4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드의 합성
Figure pct00626
2-부탄올 (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 1-(tert-부틸)-N-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (100 mg, 0.26 mmol), 2-아미노-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 5,5-디옥사이드 (98 mg, 0.52 mmol) 및 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (0.07 mL, 0.26 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 그 다음 상기 반응을 rt로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 상기 유기 층을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM + 1% 내지 10% 2M NH3/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (88 mg, 수율: 62%). LCMS: RT 0.99 분; MH+ 535.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.67 (d, J = 0.50 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.88 (m, 2H), 7.62 (br. s., 1H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.45 (br. s., 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 - 4.58 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
실시예 234: ( S )-3-( tert -부틸)- N -(2- 메틸 -4-(6-((5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5- a ]피라진 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 및 ( R )-3-( tert -부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5- a ]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드
Figure pct00627
3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)-피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드) (6.7 g, 9.2 mmol)을 키랄 칼럼으로 분리했다. 하기 SFC 방법을 사용했다: AS-H (2 x 25 cm) 30% ACN:에탄올/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm.; 주입 용적: 2 mL, 20 mg/mL DCM:CH3OH (1% DEA). 2개의 이성질체를 수득했다: 2.7 g의 (S)-3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]-피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (화학적 순도 >99%, ee >99%). LCMS: RT 1.04 분; MH+ 503.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.85 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 - 7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.15 - 6.37 (m, 1H), 4.36 - 4.77 (m, 6H), 3.95 (br. s., 2H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.06 - 3.19 (m, 4H), 2.41 - 2.53 (m, 3H), 2.06 - 2.20 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 1.63 - 1.80 (m, 2H), 0.77 - 1.08 (m, 9H); 및 2.3 g의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(2-메틸-4-(6-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피롤리딘-1-카복사마이드 (화학적 순도 >99%, ee >99%). LCMS: RT 1.03 분; MH+ 503.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.85 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 7.62 - 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.26 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.77 Hz, 5H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 3.53 - 3.64 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.23 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 2.19 (m, 1H), 1.88 - 2.01 (m, 1H), 1.63 - 1.80 (m, 2H), 0.76 - 1.09 (m, 9H). 키랄 중심을 VCD 연구로 확인했다.
실시예 235: 1 -( tert -부틸)-N-(4-(2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
Figure pct00628
PhCH3 (6.7 mL, 63 mmol) 중 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-카복실산 4-(6-클로로-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤질아미드 (215 mg, 0.560 mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-일아민 (80.9 mg, 0.73 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 탈기하고, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (45.98 mg, 0.112 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (51.3 mg, 0.056 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (161.5 mg, 1.68 mmol)을 그 다음 부가하고, 추가 5 분 동안 탈기하고, 반응을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 밤새 가열했다. 그 다음 상기 반응을 rt로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정했다. 상기 유기 층을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 분취 HPLC (0.05% TFA를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: ppm 8.21 - 8.34 (m, 2 H) 7.97 (m, J=6.80 Hz, 4 H) 7.69 (s, 1 H) 7.42 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 4.19 (dd, J=8.03, 7.28 Hz, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 1.60 (s, 9 H) 1.48 (t, J=7.28 Hz, 3 H).
실시예 236: 3-( tert -부톡시)- N -(7-(2-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -벤조[d]아제핀-1-일)아제티딘-1-카복사마이드
Figure pct00629
I-248
1. N-(3- 브로모펜에틸 )-4- 메틸벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00630
CH2Cl2 (10 mL) 중 2-(3-브로모페닐)에탄아민 (2 g, 10 mmol)의 혼합물에, TEA (2.02 g, 20 mmol) 및 TsCl (2.18 g, 11.5 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, NaOH (1N, 100 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (100 mL)로 추출했다. 상기 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드 (3.5 g, 수율: 100%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 354.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
2. 에틸 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세테이트의 합성
Figure pct00631
(CH3)2CO (80 mL) 중 N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드 (7.2 g, 20 mmol)의 혼합물에, K2CO3 (19.3 g, 140 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (3.67 g, 22 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, rt로 냉각하고 염을 여과했다. 수득한 여과물을 진공에서 농축하여 에틸 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세테이트 (8.78 g, 수율: 100%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 440.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3. 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세트산의 합성
Figure pct00632
EtOH (40 mL) 및 H2O (40 mL) 중 에틸 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세테이트 (8.78 mg, 20 mmol)의 용액에 NaOH (1.6 g, 40 mmol)을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 감소시키고 잔류물을 HCl (1 N)로 pH = 3으로 조정했다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 상기 유기 층들을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세트산을 황색 고형물로서 얻었다 (8.2 g, 수율: 100%). ESI-MS (M+H) +: 412.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
4. 7- 브로모 -3-토실-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1-온의 합성
Figure pct00633
CH2Cl2 (100 mL) 중 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세트산 (8.2 g, 20 mmol)의 용액에 SOCl2 (11.9 g, 100 mmol) 및 DMF (cat.)을 부가했다. 상기 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하고 진공에서 2 시간 동안 건조했다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에서 용해시키고 빙욕에서 냉각했다. AlCl3 (10.56 g, 80 mmol)을 부가하고 혼합물을 0 ℃-rt에서 12 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축 HCl (20 mL)에 부었고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 상기 유기 층들을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르 : EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-온을 황색 고형물로서 얻었다 (1.88 g, 수율: 24%). ESI-MS (M+H) +: 394.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
5. 7- 브로모 -3-토실-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1- 아민의 합성
Figure pct00634
7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민의 합성은 실시예 180의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민을 황색 고형물로서 얻었다 (154 mg, 수율: 64%). ESI-MS (M+H) +: 395.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.40 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
6. 7- 브로모 -3-토실-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1- 아민의 합성
Figure pct00635
HBr/HOAc (33%, 20 mL) 중 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민 (1.2 g, 3.04 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고 수득한 침전물을 여과하고 진공하에서 건조하여 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민 (870 mg, 수율: 71%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 241.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.63 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H).
7. tert -부틸 1-아미노-7- 브로모 -4,5- 디하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -3(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00636
CH2Cl2 (10 mL) 중 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민 (680 mg, 1.7 mmol) 및 TEA (515 mg, 5.1 mmol)의 혼합물에, Boc2O (333 mg, 1.0 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (100 mL)로 희석한 후, 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 1-아미노-7-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (450 mg, 수율: 77%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 341.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.37-3.14 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
8. tert -부틸 7- 브로모 -1-(3-( tert - 부톡시 ) 아제티딘 -1- 카복사미도 )-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00637
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 1-아미노-7-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (300 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에, CDI (142 mg, 0.88 mmol) 및 DIPEA (227 mg, 1.76 mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한 후 3-(tert-부톡시)아제티딘 HCl (145 mg, 0.88 mmol)을 부가하고 용액을 RT에서 추가 4 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC (0.05% NH4HCO3 이동상을 갖는 MeCN/물)로 정제하여 tert-부틸 7-브로모-1-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (300 mg, 수율: 69%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 496.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.37-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.17-2.91 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 9H), 1.19 (s, 9H).
9. tert -부틸 1-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00638
tert-부틸 1-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트의 합성은 실시예 157의 합성과 유사했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 (CH2Cl2 : MeOH = 40 : 1)로 정제하여 tert-부틸 1-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (200 mg, 수율: 56%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 591.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.16 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.62 (m, 6H), 3.28-3.03 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 9H), 1.20 (s, 9H).
10. 3-( tert - 부톡시 )-N-(7-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성
Figure pct00639
3-(tert-부톡시)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)아제티딘-1-카복사마이드의 합성은 실시 예 180의 합성과 유사했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 3-(tert-부톡시)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)아제티딘-1-카복사마이드를 얻었다 (53 mg, 수율: 49%). ESI-MS (M+H)+: 491.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.13-2.84 (m, 6H), 1.12 (s, 9H).
실시예 237: 4 -이소부틸-1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페라진-2-온
Figure pct00640
1. tert-부틸 4-(4-브로모-2-메틸벤질)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00641
CH2Cl2 (50 mL) 중 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (1.3 g, 6.7 mmol)의 용액에 PBr3 (0.95 mL, 10 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수 (50 mL)로 켄칭하고 pH 값을 50% 수성 NaOH 용액으로 7.0로 조정했다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고 조합된 유기 층들을 물 (50 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (1.56 g, 수율: 89%)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
THF (200 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (1.2 g, 6.0 mmol)의 용액에 NaH (320 mg, 8.1 mmol)을 빙욕 냉각과 함께 부가했다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (1.42 g, 5.4 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가하고, 얼음-배쓰를 제거하고 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 빙수 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고 조합된 유기 상들을 염수 (50 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 5:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-2-메틸벤질)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (1.6 g, 수율: 77%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56) +: 327.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
2. 1-(4-브로모-2-메틸벤질)-4-이소부틸피페라진-2-온의 제조
Figure pct00642
1-(4-브로모-2-메틸벤질)-4-이소부틸피페라진-2-온의 합성은 실시예 199의 합성과 유사했다. 상기 유기 상을 농축하고 조 물질을 분취-HPLC (0.05% NH4OH를 이동상으로서 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 1-(4-브로모-2-메틸벤질)-4-이소부틸피페라진-2-온을 황색 오일로서 얻었다 (120 mg, 수율: 79%). ESI-MS (M+H) +: 339.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
3. 4-이소부틸-1-(2- 메틸 -4-(2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-4-일) 벤질 )피페라진-2-온의 제조
Figure pct00643
4-이소부틸-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페라진-2-온의 합성은 실시예 157의 합성과 유사했다. 상기 조 물질을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc= 1:1=1:4)로 정제하여 4-이소부틸-1-(2-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤질)피페라진-2-온을 황색 고형물로서 얻었다 (180 mg, 수율: 69%). ESI-MS (M+H) +: 434.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (br, 1H), 7.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 238
하기 화합물 I-250 내지 I-360은 실시예 1-237에서 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
실시예 239: 인간 B 세포 자극을 위한 프로토콜.
인간 B 세포를 150 ml의 혈액으로부터 정제한다. 요약하면, 혈액을 PBS를 이용하여 1/2로 희석하고 피콜 밀도 구배를 통해 원심분리한다. B 세포를 Milenyi (Auburn, CA)사로부터의 B 세포 단리 키트 II를 이용하여 음성 선택에 의해 단핵 세포로부터 단리한다. 그리고 나서, 웰당 50,000 B 세포를 96-웰 플레이트에서 10 ug/ml의 염소 F(ab')2 항-인간 IgM 항체 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)로 자극시킨다. 화합물들을 DMSO에서 희석하여 상기 세포에 부가한다. DMSO의 최종 농도는 0.5%이다. 프로메가 CellTiter-Glo (Madison, WI)를 이용하여 3일 후 증식을 측정한다.
실시예 240: 시험관내 BTK 키나아제 검정: BTK - POLYGAT - LS 검정.
BTK 시험관내 검정의 목적은 IC50의 측정을 통해 BTK에 대한 화합물 효능을 결정하는 것이다. 활성 BTK 효소 (Upstate 14-552), ATP, 및 억제제의 존재하에 플루오레신-표지된 폴리GAT 펩타이드 (Invitrogen PV3611)의 인산화 양을 모니터링한 후 화합물 억제를 측정한다. BTK 키나아제 반응을 검정색 96 웰 플레이트 (costar 3694)에서 수행하였다. 전형적인 검정을 위해, 키나아제 버퍼 (10 mM 트리스-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 200 μM Na3PO4, 5 mM DTT, 0.01% 트리톤 X-100, 및 0.2 mg/ml 카세인) 중의 24 μL 분취량의 ATP/펩타이드 마스터 믹스 (최종 농도; ATP 10 M, polyGAT 100 nM)를 각 웰에 부가한다. 다음으로, 100% DMSO 용매 중의 1 μL의 4배, 40X 화합물 적정을 부가한 후, 1X 키나아제 버퍼 중의 15 uL의 BTK 효소 믹스 (0.25 nM의 최종 농도)를 부가한다. 상기 검정을 30분 동안 인큐베이션한 후 28 μL의 50 mM EDTA 용액으로 정지시킨다. 상기 키나아제 반응의 분취량 (5 μL)을 저용량 백색 384 웰 플레이트 (Corning 3674)로 옮기고, 5 L의 2X 검출 버퍼 (Invitrogen PV3574, 4 nM Tb-PY20 항체를 가짐, Invitrogen PV3552)를 부가한다. 상기 플레이트를 덮고 실온에서 45분 동안 인큐베이션한다. Molecular Devices M5 (332 nm 여기; 488 nm 방출; 518 nm 플루오레신 방출) 상에서 시간 분해 형광 (TRF)을 측정한다. DMSO 대조군으로부터 결정된 100% 효소 활성 및 EDTA 대조군으로부터 결정된 0% 활성과의 4개의 파라미터 적합(fit)을 이용하여 IC50 값을 계산한다.
표 1은 시험관내 Btk 키나아제 검정에서 선택된 본 발명의 화합물들의 활성을 보여주며, 상기 각 화합물 번호는 상기 본원 실시예 1-238에 제시된 화합물 번호에 해당한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 < 10 nM를 제공하였고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-99 nM의 IC50을 제공하였으며; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 100-999 nM의 IC50을 제공하였고; "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000-10,000 nM의 IC50을 제공하였으며; "E"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 >10,000 nM의 IC50을 제공하였다. 시험된 화합물이 활성 "E"를 갖는 일부 경우, 상기 검정의 측정가능한 한계를 벗어나는 다른 구조적으로 유사한 화합물들은 표 1에 포함되어 있지 않다.
표 1. 예시적인 화합물에 대한 억제 데이터
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
실시예 241: - 마우스 전혈에서 BTK 활성의 시험관내 억제
항-토끼 MSD 플레이트 (Meso Scale Discovery, Rockville, MD)를 PBS에서 1:50으로 희석된 35 uL/웰의 토끼 항-BTK C82B8 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA)로 코팅하였다. 플레이트를 교반하면서 실온에서 2시간 ± 1 시간 동안 인큐베이션하거나 (설정 3-5) 또는 4°C에서 수행한다. 플레이트를 TBST 중의 3% MSD 차단제 A를 이용하여 MSD 차단제 A (Meso Scale Discovery, Rockville, MD)로 차단시킨다. 코팅된 플레이트를 먼저 250 uL/웰 TBST로 3x 세정한 후, 200 uL/웰 3% 차단제 A/TBST를 부가한다. 플레이트를 교반하면서 RT에서 >2 시간 동안 차단하거나 또는 4°C에서 수행한다.
전혈을 16 x 100 나트륨 헤파린 튜브 (Becton Dickinson, Cat No. 367874)에서 DBA/1 마우스로부터 수집한다. 다수의 DBA/1 마우스로부터 혈액을 모은다. 매번 팁을 바꾸면서 웰당 96 uL의 전혈을 96-둥근 바닥 플레이트로 분주한다. 4 uL 희석된 시험 화합물을 각 샘플에 부가하고, 혼합하고, 37°C에서 30분 동안 인큐베이션한다.
시험 화합물의 연속 희석을 위해, 100% DMSO에서 시험 화합물을 연속 희석하여 1000x 플레이트를 생산한다. 10 mM에서 시작하여, 1:3으로 수행된 10개의 희석물을 하기와 같이 생성한다: 100% DMSO 중의 10 mM의 시험 화합물 15 uL를 웰 A1에 부가하고; 10 uL 100% DMSO를 웰 A2-A12에 부가하고; 웰 A1부터 웰 A2까지 5 uL를 희석하고 혼합하며; 이동 사이에 팁을 바꾸면서 웰 A10까지 1:3 연속 희석을 계속한다. 웰 A11 및 A12는 시험 화합물이 없는 100% DMSO를 함유한다.
희석 1을 위해, 1:40 플레이트를 만든다. 12-웰 다-채널 피펫을 이용하여, 1000x 스톡 플레이트의 각 웰로부터 2 uL를 78 uL 물에 부가하고 혼합함으로써 시험 화합물 또는 DMSO 각각의 농도를 1:40으로 희석한다.
희석 2를 위해, 시험 화합물 또는 DMSO를 1:25로 희석함으로써 전혈에 부가한다. 12-웰 다-채널 피펫을 이용하여, 1:40 플레이트 (B)로부터 4 uL를 96 uL 전혈에 부가하고 혼합한다.
시험 화합물의 최종 농도가 하기에 나타나 있다. DMSO의 농도는 각 웰에서 최종 0.1%이다.
Figure pct00683
전혈을 용해시키기 위해 사용되는 용해 버퍼를 하기와 같이 제조한다. 1500 mM NaCl; 200 mM Tris, pH 7.5; 10 mM EDTA; 10 mM EGTA; 및 10% 트리톤-X-100을 이용하여 10X 세포용해 버퍼를 제조한다. 상기 10X 세포용해 버퍼를 dH2O에서 1X로 희석하고, 완전 용해 버퍼 (+/- 포스파타제 억제제)를 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00684
100 uL의 완전 용해 버퍼 (+/- 포스파타제 억제제)를 각 웰에 부가하고, 몇 분간 피펫팅하여 웰을 혼합한다. 웰 1-10 및 12에는 포스파타제 억제제를 함유하는 1X 세포용해 버퍼를 부가하고 (+PPi) 웰 11에는 포스파타제 억제제가 없는 1x 세포용해 버퍼를 부가한다 (-PPi). 샘플을 얼음 상에서 또는 4°C에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 샘플을 완전 용해를 위해 중간 시점에 다시 혼합한다.
웰당 250 uL TBST를 이용하여 차단된 MSD 플레이트로부터 차단 버퍼를 3회 세정해낸다. 100-150 uL의 전혈 용해물을 상기 코팅되고 차단된 MSD 플레이트의 각 웰에 부가한 후, 교반하면서 냉장실에서 밤새 인큐베이션한다.
그리고 나서, 상기 플레이트를 웰당 250 μL TBST를 이용하여 4회 세정한다. 바이오티닐화된 포스포-티로신 마우스 mAb (pY100, Cell Signaling Technology, Danvers, MA)를 1% 차단제 A에서 1:125로 희석하였다. 마우스 항-BTK mAb (Fitzgerald Industries International, Acton, MA)를 1% 차단제 A에서 1:900으로 희석한다. 35 μL의 희석된 pY100 또는 희석된 항-BTK mAb를 각 웰에 부가하고 교반하면서 실온에서 2시간동안 인큐베이션한다.
그리고 나서, 플레이트를 웰당 250 uL TBST를 이용하여 3회 세정한다. 3% 차단제 A 중의 1:500 스트렙타비딘-설포-태그 표지된 항체 35 uL를 각 웰에 부가한다. 항-BTK를 위해, 3% 차단제 A 중의 1:500 항-마우스-태그 표지된 항체 35 uL를 각 웰에 부가한다. 플레이트를 교반하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
플레이트를 현상하고 판독하기 위해, 4X 스톡으로부터 dH2O 중의 1X 판독 버퍼를 제조한다. 플레이트를 웰당 250 uL TBST을 이용하여 3회 세정한다. 150 uL의 1X MSD 판독 버퍼를 각 웰에 부가한다. 플레이트를 SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Rockville, MD)에서 판독한다.
물질
Figure pct00685
실시예 242 -DBA1 마우스에서 PK/PD 상관관계
마우스에게 CMC-트윈 중의 시험 화합물을 경구 (PO) 투여하고 투여 후 다양한 시간에 CO2 질식에 의해 사멸시킨다. 심장 천자에 의해 곧바로 헤파린첨가된 전혈을 수집하고 이를 두 개의 샘플로 나눈다. 샘플 하나는 존재하는 시험 화합물의 양을 정량하기 위해 사용하고, 나머지 하나는 포스파타제 억제제의 존재하에 MSD 세포용해 버퍼에서 용해시킨다. 비히클 (CMC-트윈) 투여된 마우스의 심장 천자로부터 얻은 헤파린첨가된 전혈을 포스파타제 억제제의 존재 (고 대조군) 또는 부재 (저 대조군)하에 용해시킨다. 용해된 전혈 샘플을 상기에서 기재된 바와 같이 포스포-BTK에 대해 분석한다. 투여된 마우스로부터의 각 전혈 샘플에서 포스포-BTK의 퍼센트 억제를 하기와 같이 계산한다: (1-((pBTK(x +PPi) - pBTK(비히클 -PPi))/(pBTK(비히클 +PPi))))*100, 여기서 pBTK(x +PPi)는 각 시험 화합물-처리된 마우스로부터의 전혈에 대한 ECL 신호이고, pBTK(비히클 -PPi)는 포스파타제 억제제의 부재하에 용해된 비히클-처리된 마우스로부터의 전혈의 평균 ECL 신호 (저 대조군)이며, pBTK(비히클 +PPi)는 포스파타제 억제제의 존재하에 용해된 비히클-처리된 마우스로부터의 전혈의 평균 ECL 신호이다 (고 대조군).
실시예 243: 인간 전혈에서 시험관내 PD 검정
인간의 헤파린첨가된 정맥 혈액을 Bioreclamation, Inc. 또는 SeraCare Life Sciences로부터 구입하고 밤새 운송하였다. 전혈을 96-웰 플레이트로 분주하고 DMSO 중의 시험 화합물의 연속 희석물 또는 약물이 없는 DMSO 로 "스파이크 (spike)"하였다. 모든 웰에서의 DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. 상기 플레이트를 37°C에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 세포용해 버퍼를 약물-함유 샘플 및 DMSO-단독 샘플 중 하나에 부가하였고 (+PPi, 고 대조군), 한편 프로테아제 억제제를 함유하는 세포용해 버퍼를 다른 DMSO-단독 샘플에 부가하였다 (-PPi, 저 대조군). 상기 용해된 전혈 샘플 모두를 실시예 241에 기재된 총 BTK 포착 및 포스포티로신 검출 방법에 적용하였다. ECL 값을 Prism에서 도식화하였고, +PPi 고 대조군 및 -PPi 저 대조군에 의해 정의된 최대 및 최소에 제한이 있는 최적화 곡선 (best-fit curve)을 사용하여 보간법에 의해 ECL 신호의 50% 억제를 야기하는 시험 화합물 농도를 추정하였다.
표 2는 pBTK 검정에서 선택된 본 발명의 화합물들의 활성을 보여주며, 상기 각 화합물 번호는 상기 본원 실시예 1-238에 제시된 화합물 번호에 해당한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 제공된 an IC50 < 500 nM를 제공하였고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 500-1499 nM의 IC50을 제공하였으며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1500-10000 nM의 IC50을 제공하였다. 시험된 화합물이 활성 "C"를 갖는 일부 경우, 상기 검정의 측정가능한 한계를 벗어나는 다른 구조적으로 유사한 화합물은 표 2에 포함되어 있지 않다.
표 2. 예시적인 화합물에 대한 pBTK 억제 데이터
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
Figure pct00689
등가물
개시내용은 그것의 상세한 설명과 관련하여 기재되었지만, 이전의 설명은 첨부된 청구항들의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 설명하고 제한하는 것은 아닌 것으로 의되되는 것으로 이해되어야 한다. 다른 측면, 이점, 및 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (43)

  1. 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I'
    Figure pct00690

    상기 화학식 I'에서,
    A1 및 A2 중 하나는 C-R6이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 것은 C-R6 또는 N으로부터 선택되고;
    A3은 C-H 또는 N으로부터 선택되고, A1 또는 A2가 N일 때 C-H이고;
    Q1은 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
    Q2는 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
    Q3은 C-R7 및 N으로부터 선택되고;
    여기서 Q1, Q2, 및 Q3 중 많아야 하나는 N이고;
    R1은 -N(R)2, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
    R2는 H 또는 C1-6 지방족이고;
    또는 R1 및 R2는, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되고;
    R3은 H, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, 및 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-6 지방족 그룹은 하이드록실로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 또는 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1 -6 지방족은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
    또는 R3 및 R4는, 그것의 개재 원자와 함께, 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 융합 고리 A를 형성하고, 상기 융합 고리 A는 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
    R5는 H, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴은, 하나 이상의 R50으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6 및 R7은 H, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 8-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7- 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 고리, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7- 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은, 하나 이상의 R50으로 임의로 치환되고; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 R50으로 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 할로겐, -OR10a, C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고;
    각각의 R15는 할로겐 및 -OR15a로부터 독립적으로 선택되고;
    R10a는 할로겐으로 임의로 치환된 C1- 6알킬이고;
    R15a는 C1- 6알킬이고;
    각각의 R20은 할로겐, C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6지방족, 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고;
    각각의 R40은 할로겐, C1-6 알킬, 탄소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -C(O)H, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)(R40b), -N(R40a)C(O)2(R40a), -OR40a, -SR40a, 및 -C(O)2R40a로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬 그룹은 할로겐 또는 -OR40a로 임의로 치환되고;
    각각의 R40a는 H 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R40a 그룹은, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고;
    각각의 R40b는 C2- 6알케닐 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴은, 하나 이상의 R45로 임의로 치환되고;
    R45는 C1- 6알킬이고;
    각각의 R50은 C1- 6지방족, -OR50a, -N(R50a)2, -C(O)N(R50a)2, -C(O)2R50a, 옥소, 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1- 6알킬, 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴알킬은, 하나 이상의 R55로 임의로 치환되고;
    R50a는 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R55는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, C1- 6알킬, -OR55a, -C(O)N(R55a)2, 할로겐, -N(R55a)2, -C(O)2R55a, -S(O)2R55b, 및 -S(O)2(NR55a)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R55a는 H 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 할로겐으로 임의로 치환되고; 그리고
    R55b는 C1- 6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 페닐, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R1은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 또는 티오페닐로부터 선택되고, 여기서 R1는 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R10은 하나 이상의 R15으로 임의로 치환된 C1 - 6지방족이고, 여기서 R15는 할로겐인, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1은 피리딜, 피페리디닐, 또는 아제티디닐로부터 선택되고, 여기서 R1는 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R10은 -OR10a, 또는 C1 - 6지방족이고, 상기 C1 - 6지방족은 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고, 여기서 R15는 할로겐인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00691
  8. 제6항에 있어서, R1은
    Figure pct00692
    또는
    Figure pct00693
    인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1 및 R2는, 그것의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 각각의 R20은 C1 -6 지방족 또는 3- 내지 5-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하나 이상의 R40으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고, 여기서 R40은 할로겐인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는, 그것의 개재 원자와 함께, 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 융합 고리 A를 형성하는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, -C(O)R, 또는 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 산소, 질소, 또는 황으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R50으로 임의로 치환되는, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5는 수소인, 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R5는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 또는 피리딜로부터 선택되고, 여기서 R5는 하나 이상의 R50으로 임의로 치환되는, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R5는 하기로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00694

    (상기 각 그룹은 하나 이상의 R50으로 임의로 치환된다)
  20. 제19항에 있어서, 각각의 R50은 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(O)2R50a, -C(CH3)2C(O)N(R55a)2, -(CH2)2OH, -(CH2)2OMe, -(CH2)2NH2, -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CHNH2COOH, -CH2CHNH2CH2OH, -CH2-모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 사이클로부틸, 피페리디닐, 또는 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택되고, 상기 테트라하이드로피라닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 사이클로부틸, 피페리디닐, 피페리지닐, 또는 사이클로헥실은 C1- 6알킬, 할로겐, 하이드록실, 또는 C(O)2R55a로 치환될 수 있는, 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R5는
    Figure pct00695
    Figure pct00696
    또는
    Figure pct00697
    인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 수소, 할로겐, 또는 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 각각의 R6은 수소, 플루오로, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 각각의 R6은 수소인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 각각의 R7은 수소인, 화합물.
  27. 제25항에 있어서, R4는 할로겐이고, 하나의 R7은 할로겐이고, 그리고 다른 R7 그룹은 수소인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II-a, II-b, 또는 II-c의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
    Figure pct00698
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
    Figure pct00699
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV-a, IV-b, 또는 IV-c의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
    Figure pct00700
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
    Figure pct00701
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VI-a, VI-b, VI-c, 또는 VI-d의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
    Figure pct00702
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VII-a, VII-b, VII-c, 또는 VII-d의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
    Figure pct00703

    (여기서, 상기
    Figure pct00704
    모이어티는 하나 이상의 R50으로 임의로 치환된다)
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VIII-a, VIII-b, 또는 VIII-c의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
    Figure pct00705

    (여기서, R10a는 C1 -6 알킬이고, R4는 메틸 또는 CF3이고, 그리고 상기
    Figure pct00706
    및
    Figure pct00707
    모이어티는 하나 이상의 R50으로 임의로 치환된다)
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 실시예 1-238에서 묘사된 화합물 I-1 내지 I-360으로부터 선택되는, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 브루톤 티로신 키나제의 효소에 의한 활성을 감소시키는 방법으로서, 브루톤 티로신 키나제를 효과적인 양의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  38. 브루톤 티로신 키나제의 저해에 대해 반응성인 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 효과적인 양의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  39. 자가면역 장애, 염증성 장애, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 효과적인 양의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 장애는 류마티스성 관절염인, 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 장애는 전신 홍반성 낭창인, 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 장애는 아토피 피부염인, 방법.
  43. 제39항에 있어서, 상기 장애는 백혈병 또는 림프종인, 방법.
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