EA030513B1 - Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики инфекционных заболеваний - Google Patents

Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики инфекционных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA030513B1
EA030513B1 EA201300135A EA201300135A EA030513B1 EA 030513 B1 EA030513 B1 EA 030513B1 EA 201300135 A EA201300135 A EA 201300135A EA 201300135 A EA201300135 A EA 201300135A EA 030513 B1 EA030513 B1 EA 030513B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bie
zeg
pharmaceutical composition
antibody
azr
Prior art date
Application number
EA201300135A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300135A1 (ru
Inventor
Олег Ильич ЭПШТЕЙН
Сергей Александрович ТАРАСОВ
Original Assignee
Олег Ильич ЭПШТЕЙН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45507292&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030513(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from RU2010133051/15A external-priority patent/RU2505312C2/ru
Priority claimed from RU2010133053/15A external-priority patent/RU2521392C2/ru
Priority claimed from RU2010133047/15A external-priority patent/RU2517085C2/ru
Priority claimed from RU2010133041/15A external-priority patent/RU2010133041A/ru
Priority claimed from RU2010133043/15A external-priority patent/RU2519862C2/ru
Priority claimed from RU2010133050/15A external-priority patent/RU2502521C2/ru
Priority claimed from RU2010133052/15A external-priority patent/RU2500422C2/ru
Priority claimed from RU2011127226/15A external-priority patent/RU2577299C2/ru
Application filed by Олег Ильич ЭПШТЕЙН filed Critical Олег Ильич ЭПШТЕЙН
Publication of EA201300135A1 publication Critical patent/EA201300135A1/ru
Publication of EA030513B1 publication Critical patent/EA030513B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2815—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/40—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum bacterial
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0004—Homeopathy; Vitalisation; Resonance; Dynamisation, e.g. esoteric applications; Oxygenation of blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/249—Interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащей: а) активированную-потенцированную форму антитела по крайней мере к одному цитокину, выбранному из интерферона-γ, интерферона-α и фактора некроза опухоли α, и б) активированную-потенцированную форму антитела по крайней мере к одному рецептору, выбранному из CD4- и CD8-рецепторов, и к способам лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных инфекций, вызванных различными возбудителями, таких как псевдотуберкулез, коклюш, иерсинеоз, пневмония различной этиологии, а также острых и хронических вирусных инфекций, таких как острые инфекции дыхательных путей, грипп различных типов, острый вирусный гепатит А, В, С и другие типы гепатита, заболевания и состояния, вызванные ВИЧ или ассоциированные с ВИЧ, в том числе СПИД.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и способу лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных инфекций, вызванных различными возбудителями инфекции, таких как псевдотуберкулез, коклюш, иерсинеоз, пневмония различной этиологии, а также острые и хронические вирусные инфекции, такие как острые инфекции дыхательных путей, грипп различных типов, острый вирусный гепатит А, В, С и другие типы гепатита, заболевания и состояния, вызванные ВИЧ или ассоциированные с ВИЧ, в том числе СПИД.
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к области медицины и может применяться для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных инфекций, вызванных различными возбудителями инфекции, таких как псевдотуберкулез, коклюш, иерсинеоз, пневмония различной этиологии, а также острых и хронических вирусных инфекций, таких как острые инфекции дыхательных путей, грипп различных типов, острый вирусный гепатит А, В, С и другие типы гепатита, заболевания и состояния, вызванные ВИЧ или связанные с ВИЧ, в том числе СПИД.
Лечение вирусных заболеваний, основанное на сверхмалых дозировках антител к интерферону, известно из данной техники (КИ 2192888 С1, А61К 39/395, 11.20.2002). Однако данное лекарственное средство может быть недостаточно эффективным для лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Терапевтический эффект многократно разведенной формы (или сверхмалой формы) антител, усиленных гомеопатической технологией (активирванная-потенцированная форма), был открыт заявителем по настоящей заявке доктором О.И. Эпштейном. Например, в патенте США № 7582294 описывается лекарственное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы или простатита с помощью применения гомеопатически активированной формы антител к простатическому специфическому антигену (ПСА). Сверхмалые дозировки антител к γ-интерферону проявили полезные качества при лечении и профилактике заболеваний вирусной этиологии, см. патент США № 7572441, полностью включенный в данную заявку посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и способам ее применения в лечении и профилактике инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных инфекций, вызванных различными возбудителями инфекции, таких как псевдотуберкулез, коклюш, иерсинеоз, пневмония различной этиологии, а также острых и хронических вирусных инфекций, таких как острые инфекции дыхательных путей, грипп различных типов, острый вирусный гепатит А, В, С и другие типы гепатита, заболевания и состояния, вызванные ВИЧ или связанные с ВИЧ, в том числе СПИД.
Решение существующей проблемы представлено в виде комбинированной фармацевтической композиции для лечения и профилактики (предотвращения) инфекционных заболеваний, состоящей из а) активированной-потенцированной формы антитела по крайней мере к одному цитокину и б) активированной-потенцивированной формы антитела по крайней мере к одному рецептору.
Раскрытие изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает комбинированную фармацевтическую композицию, содержащую: а) активированную-потенцированную форму антитела по крайней мере к одному цитокину и б) активированную-потенцированную форму антитела по крайней мере к одному рецептору. В одном осуществлении изобретения фармацевтическая композиция также состоит из твердого носителя, при этом указанные активированные-потенцированные формы антител нанесены на указанный твердый носитель. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, состоящая из указанных активированныхпотенцированных форм антител, представлена в форме смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200. В частности, предполагается, что указанная смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С200 нанесена на твердый носитель.
Активированные-потенцированные формы указанных антител могут быть активированнымипотенцированными формами моноклонального, поликлонального или естественного антитела. Предпочтительно активированная-потенцированная форма указанных антител является активированнойпотенцированной формой поликлонального антитела. Настоящее изобретение описывает активированные-потенцированные формы антител к антигену(ам), имеющим последовательности, указанные в описании изобретения и заявленные в приложенной формуле изобретения.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция состоит из активированных-потенцированных форм антител, приготовленных с помощью последовательных сотенных разведений наряду со встряхиванием каждого разведения. В частности предпочтительным является вертикальное встряхивание.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в указанный способ входит прием нуждающимся пациентом а) активированнойпотенцированной формы антитела по крайней мере к одному цитокину, и б) активированнойпотенцированной формы антитела по крайней мере к одному рецептору. Предпочтительно активированные-потенцированные формы антител применяются в виде лекарственного препарата.
- 1 030513
В одном осуществлении изобретения фармацевтическая композиция применяется в виде твердой оральной лекарственной формы, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя, активированной-потенцированной формы антитела по крайней мере к одному цитокину и активированнойпотенцированной формы антитела по крайней мере к одному рецептору, указанные активированныепотенцированные формы наносятся на указанный носитель. В другом варианте осуществления изобретения указанной твердой оральной лекарственной формой является таблетка. Варианты и осуществления изобретения предлагаются.
В соответствии с аспектом способа изобретения фармацевтическая композиция может применяться в виде единичных лекарственных форм от одной до трех, каждая лекарственная форма применяется от одного до шести раз в день. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция применяется два раза в день, каждый прием состоит из двух оральных лекарственных форм. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция применяется в виде однойдвух единичных лекарственных форм, каждая лекарственная форма принимается два раза в день. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция применяется в виде однойдвух единичных лекарственных форм, каждая лекарственная форма принимается по четыре раза в день. Все варианты и осуществления изобретения, описанные в отношении аспекта состава изобретения, могут быть использованы с аспектом способа изобретения.
Варианты осуществления изобретения
Изобретение определяется на базе формулы изобретения, изложенной ниже. Нижеприведенный глоссарий предлагает соответствующие определения терминов, указанных в формуле изобретения.
Термин антитело в контексте данной заявки означает иммуноглобулин, который специфически связывается с конкретной пространственной и полярной организацией молекулы, и поэтому является комплементарным. Антитела, описанные в формуле изобретения, могут включать цельный иммуноглобулин или его фрагмент, могут быть естественными, поликлональными или моноклональными, а также могут включать различные классы и изотипы, как, например, 1дА, 1§И, 1дЕ, 1дС1. 1дС2а. 1§С2Ь и 1дС3, 1дМ и т.д. К его фрагментам могут относиться РаЬ, Ρν и Р(аЬ')2, РаЬ' и т.п. Антитело в единственном числе также включает и термин антитела во множественном числе.
Термин активированная-потенцированная форма или потенцированная форма соответственно, в отношении антител, описываемых в данной заявке, используется для обозначения изделия гомеопатического потенцирования любого исходного раствора антител. Гомеопатическое потенцирование означает использование методов гомеопатии для придания гомеопатической активности исходному раствору соответствующего вещества. Не ограничиваясь следующим, гомеопатическое потенцирование может включать, например, многократные последовательные разведения, совмещенные с внешней обработкой, в частности вертикальным (механическим) встряхиванием. Другими словами, исходный раствор антитела подвергается последовательному многократному разведению и множественным вертикальным встряхиваниям каждого полученного раствора в соответствии с гомеопатической технологией. Предпочтительная концентрация исходного раствора антитела в растворителе, предпочтительно в воде или смеси воды и этилового спирта, варьируется от приблизительно 0,5 до 5,0 мг/мл. Предпочтительной процедурой приготовления каждого компонента, т.е. раствора антитела, является использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора (матричной настойки) антител, разведенных 100, 100 и 100 раз соответственно, что является эквивалентом сотенных гомеопатических разведений (С12, С30 и С200), или использованием смеси трех водных или водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора антител, разведенных 100 , 100 и 100 раз соответственно, что является эквивалентом сотенных гомеопатических разведений (С12, С30 и С50). Примеры гомеопатического потенцирования приведены в Патентах США №№ 7572441 и 7582294, которые полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки для заявленной цели. В то время как термин активированнаяпотенцированная форма используется в патентных формулах, термин сверхмалые дозы используется в примерах. Термин сверхмалые дозы стал специальным термином в данной сфере, созданный а процессе изучения и использования гомпеопатически разведенных и потенцированных форм веществ. Термины сверхмалая доза или сверхмалые дозы являются полностью взаимозаменяемыми и синонимичными по отношению к термину активированная-потенцированная форма, используемому в формуле изобретения.
Другими словами, антитело находится в активированной-потенцированной или потенцированной форме при наличии трех факторов. Во-первых, активированная-потенцированная форма антитела это продукт процесса приготовления, общепринятого в гомеопатической практике. Во-вторых, активированная-потенцированная форма антитела должна иметь биологическую активность, установленную методами, общепринятыми в современной фармакологии. И, в-третьих, биологическая активность, проявляемая активированной-потенцированной формой антитела, не может быть объяснена наличием молекулярной формы антитела в конечном продукте гомеопатического процесса.
Например, активированная-потенцированная форма антител может быть приготовлена применением к исходному изолированному антителу в молекулярной форме последовательных множественных разведений наряду с внешним воздействием, например механическим встряхиванием. Внешняя обработ- 2 030513 ка в ходе снижения концентрации также может производиться, например, ультразвуковому, электромагнитному воздействию или другим физическим факторам. В. Швабе (V. 8кс\уаЬс) Гомеопатические препараты, М., 1967, Патенты США № 7229648 и 4311897, которые полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки для данной цели, описывают процессы, являющиеся общепринятыми методами гомеопатического потенцирования в области гомеопатии. Данная процедура приводит к однородному снижению молекулярной концентрации исходной молекулярной формы антитела. Данную процедуру повторяют до получения желаемой гомеопатической активности. Для конкретного антитела необходимая гомеопатическая активность может быть установлена с помощью проведения над промежуточными разведениями биологического испытания на желаемой фармакологической модели. Не ограничиваясь следующим, гомеопатическое потенцирование может включать, например, многократные последовательные разведения, совмещенные с внешней обработкой, в частности вертикальным (механическим) встряхиванием.
Другими словами, исходный раствор антитела подвергается последовательному многократному разведению и множественным вертикальным встряхиваниям каждого полученного раствора в соответствии с гомеопатической технологией. Предпочтительная концентрация исходного раствора антитела в растворителе, предпочтительно в воде или смеси воды и этилового спирта, варьируется от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0 мг/мл. Предпочтительной процедурой приготовления каждого компонента, т.е. раствора антитела, является использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора (матричной настойки) антител, разведенных 100 , 100 и 100 раз соответственно, что является эквивалентом сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С200 или смесью трех водных или водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора (материнской
30 50 тинктуры) антител, разведенных 100 , 100 и 100 раз соответственно, что является эквивалентом сотенных гомеопатических разведений (С12, С30 и С50). Примеры получения желаемой активности также приведены, например, в патентах США №№ 7229648 и 4311897, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки с заявленной целью. Процедура, применяемая к активированной-потенцированной форме антител, описанная в данной заявке, более подробно приведена ниже.
Существует много споров в отношении гомеопатического лечения людей. Хотя настоящее изобретение опирается на приемлемые гомеопатические процессы по получению активированнойпотенцированной формы антител, в целях доказательства активности оно опирается не исключительно на гомеопатию, применимую к людям,. Неожиданно автором настоящей заявки было обнаружено и в достаточной мере продемонстрировано на приемлемых фармакологических моделях, что раствор, в конечном счете, получаемый из последовательных многократных разведений исходной молекулярной формы антитела, имеет характерную активность, не связанную с наличием следов молекулярной формы антитела в целевом разведении. Активированная-потенцированная форма антитела, предлагаемая в данной заявке, проверяется на биологическую активность на общепринятых фармакологических моделях активности, либо в экспериментах ίη νίΐτο, либо на подходящих животных моделях ίη νινο. Эксперименты, описанные далее, представляют доказательство биологической активности в таких моделях. Клинические испытания на людях также представляют доказательства того, что активность, наблюдаемая в животных моделях, также переносится и на лечение людей. Исследования на людях также представляют доказательства пригодности активированных-потенцированных форм, описываемых в настоящей заявке, для лечения указанных заболеваний и расстройств, общепринятых в медицине как патологические состояния.
Также заявленная активированная-потенцированная форма антитела включает только те растворы или твердые формы, биологическую активность которых нельзя объяснить наличием молекулярной формы антитела, оставшейся от исходного, начального раствора. Другими словами, хотя предполагается, что активированная-потенцированная форма антитела может содержать следы исходной молекулярной формы антитела, специалист в данной области не может приписывать наблюдаемую биологическую активность на приемлемых фармакологических моделях остаточной молекулярной форме антитела с любой степенью вероятности из-за чрезвычайно низкой концентрации молекулярной формы антитела, оставшейся после последовательных разведений. Хотя изобретение не ограничивается какой-либо конкретной теорией, биологическая активность активированной-потенцированной формы антител по настоящему изобретению не приписывается изначальной молекулярной форме антитела. Предпочтительной является активированная-потенцированная форма антитела в жидком или твердом виде, в которой концентрация молекулярной формы антитела находится ниже границы определения приемлемых аналитических технологий, таких как капиллярный электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография. В частности, предпочтительной является активированная-потенцированная форма антитела в жидком или твердом виде, в которой концентрация молекулярной формы антитела находится ниже числа Авогадро. В фармакологии молекулярных форм лечебных веществ создание кривой зависимости дозаэффект, в которой уровень фармакологического эффекта изображается в зависимости от концентрации активного препарата, вводимого субъекту или исследуемого ίη νίΐτο, является обычной практикой. Минимальный уровень препарата, который производит любой определяемый эффект, известен как пороговая доза. В частности, предполагается и является предпочтительным, чтобы активированная- 3 030513 потенцированная форма антител содержала молекулярное антитело, при наличии, в концентрации ниже пороговой дозы молекулярной формы антитела в данной биологической модели.
Настоящее изобретение предлагает комбинированную фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антитела по крайней мере к одному цитокину и активированную-потенцированную форму антитела по крайней мере к рецептору, приготовленные в соответствии с гомеопатической технологией потенцирования с помощью многократных последовательных разведений и промежуточного внешнего воздействия в виде встряхивания согласно более подробному описанию, приведенному ниже. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, в частности, пригодна для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных инфекций, вызванных различными возбудителями инфекции, такие как псевдотуберкулез, коклюш, иерсинеоз, пневмония различной этиологии, а также острые и хронические вирусные инфекции, такие как острые инфекции дыхательных путей, грипп различных типов, острый вирусный гепатит А, В, С и другие типы гепатита, заболевания и состояния, вызванные ВИЧ или связанные с ВИЧ, в том числе СПИД. Как показано в примерах, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает неожиданным суммарным (синергетическим) действием, которое проявляется в виде особой терапевтической эффективности в лечении и профилактике инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных инфекций, вызванных различными возбудителями инфекции, такие как псевдотуберкулез, коклюш, иерсинеоз, пневмония различной этиологии, а также острых и хронических вирусных инфекции, таких как острые инфекции дыхательных путей, грипп различных типов, острый вирусный гепатит А, В, С и другие типы гепатита, заболевания и состояния, вызванные ВИЧ или ассоциированные с ВИЧ, в том числе СПИД.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению расширяет арсенал средств, пригодных для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных инфекций и острых и хронических вирусных инфекций.
Комбинированная фармацевтическая композиция в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения может быть в жидкой или твердой форме. Активированная-потенцированная форма антител, входящая в фармацевтическую композицию, приготавливается из исходной молекулярной формы антитела с помощью процесса, принятого в гомеопатической практике. Исходными антителами могут быть моноклональные или поликлональные антитела, приготовленные в соответствии с известными процессами, например, как описано в иммунотехногологиях Г. Фримель, М, Медицина, 1987, с. 9-33; Шум. Антитела. Моноклональные и рекомбинантные антитела, 30 лет спустя, Лаффли Э., Содойер Р. 2005. Т. 14. № 1-4, с. 33-55, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Моноклональные антитела могут быть получены, например, посредством технологии гибридомы. Начальный этап процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных в ходе приготовления поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы включают производство гибридных клеток, генерирующих клоны антител с идентичной спецификой. Их выделение осуществляется с помощью тех же методов, что и в случае приготовления поликлональных антисывороток.
Поликлональные антитела могут быть получены с помощью активной иммунизации животных. Для этого, например, подходящие животные (например, кролики) получают серию инъекций соответствующего антигена (цитокин и рецептор). Иммунная система животных генерирует соответствующие антитела, которые собираются у животных известным способом. Этот процесс позволяет приготавливать моноспецифическую сыворотку, богатую антителами.
При необходимости, сыворотка, содержащая антитела, может быть очищена, например, с помощью аффинной хроматографии, фракционым осаждением солей или ионообменной хроматографии. Получаемая в результате обогащенная антителами сыворотка может использоваться в качестве исходного стартового материала для приготовления активированной-потенцированной формы антител. Предпочтительная концентрация получаемого исходного раствора антитела в растворителе, предпочтительно в воде или смеси воды и этилового спирта, варьируется от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0 мг/мл.
Предпочтительной процедурой приготовления каждого компонента комбинированного препарата по настоящему изобретению является использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора антител, разведенных 100 , 100 и 100 раз соответственно, что является эквивалентом сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С50, или разведенных 10012,
200
10030 и 100200 раз соответственно, что является эквивалентом сотенных гомеопатических разведений (С12, С30 и С200). Для приготовления твердой лекарственной формы твердый носитель обрабатывают желаемым разведением, полученным с помощью гомеопатического процесса. Для получения твердой единичной лекарственной формы комбинации по настоящему изобретению массу носителя пропитывают каждым из разведений. Оба порядка пропитки подходят для приготовления желаемой комбинированной лекарственной формы.
В предпочтительном осуществлении изобретения исходным материалом для приготовления активированной-потенцированной формы, составляющей комбинированную фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, является поликлональное антитело животного происхождения к соответствующему антигену. Для получения активированной-потенцированной формы поликлональных антител к цитокину или рецептору желаемый антиген может быть введен в качестве иммуногена в лабораторное
- 4 030513 животное, предпочтительно кроликов.
Поликлональные антитела к рецептору СБ4 могут быть получены с помощью цельной молекулы человеческого рецептора СБ4 со следующей последовательностью:
последовательность № 1
МеЪ Азп Агд О1у Уа1 Рго РЬе Агд ΗΪ3 Ьеи Ьеи Ьеи Уа1 Ьеи С1п
1 5 10 15
Ьеи А1а Ьеи Ьеи Рго А1а А1а ТЬг С1п О1у Ьуз Ьуз Уа1 Уа1 Ьеи
16 20 25 30
С1у Ьуз Ьуз С1у Азр ТЬг Уа1 О1и Ьеи ТЬг Суз ТЬг А1а Зег С1п
31 35 40 45
Ьуз Ьуз Зег Не О1п РЬе Н1з Тгр Ьуз Азп Зег Азп С1п Не Ьуз
46 50 55 60
Не Ьеи О1у Азп С1п С1у Зег РЬе Ьеи ТЬг Ьуз С1у Рго Зег Ьуз
61 65 70 75
Ьеи Азп Азр Агд А1а Азр Зег Агд Агд Зег Ьеи Тгр Азр С1п С1у
76 80 85 90
Азп РЬе Рго Ьеи Не Не Ьуз Азп Ьеи Ьуз Не О1и Азр Зег Азр
91 95 100 105
ТЬг Туг Ив Суз С1и Уа1 01 и Азр С1 п Ьуз С1 и О1и Уа1 О1п Ьеи
106 НО 115 120
Ьеи Уа1 РЬе С1у Ьеи ТЬг А1а Азп Зег Азр ТЬг ΗΪ3 Ьеи Ьеи С1п
121 125 130 135
С1у С1п Зег Ьеи ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи О1и Зег Рго Рго С1у Зег Зег
136 140 145 150
Рго Зег νβΐ О1п Суз Агд Зег Рго Агд О1у Ьуз Азп Не С1п С1у
151 155 160 165
01 у Ьуз ТЬг Ьеи Зег νβΐ Зег С1п Ьеи О1и Ьеи С1п Азр Зег С1у
166 170 175 180
ТЬг Тгр ТЬг Суз ТЬг Уа1 Ьеи С1п Азп С1п Ьуз Ьуз Уа1 О1и РЬе
181 185 190 195
Ьуз Не Азр Не Уа1 Уа1 Ьеи А1а РЬе 61п Ьу$ А1а Зег Зег Не
196 200 205 210
Уа1 Туг Ьуз Ьуз С1и С1у С1и С1п ν$1 О1и РЬе Зег РЬе Рго Ьеи
211 215 220 225
А1а РЬе ТЬг Уа1 С1и Ьуз Ьеи ТЫ С1у Зег С1 у О1и Ьеи Тгр Тгр
226 230 235 240
С1п А1а С1и Агд А1а Зег Зег Зег Ьуз Зег Тгр Не ТЬг РЬе Азр
241 245 250 255
Ьеи Ьуз Азп Ьуз С1 и Уа1 Зег Уа1 Ьуз Агд νβΐ ТЬг С1п Азр Рго
256 260 265 270
- 5 030513
Ьуз Ьеи С1п МеГ С1у Ьуз Ьуз Ьеи Рго Ьеи ΗΪ3 Ьеи ТЬг Ьеи Рго
271 275 280 285
СЮ А1а Ьеи Рго С1п Туг А1а С1у Зег С1у АЗП Ьеи ТЬг Ьеи А1а
286 290 295 300
Ьеи СЮ А1а Ьуз ТЬг С1у ьуз Ьеи ΗΪ5 СЮ СЮ Уа1 Азп Ьеи Уа1
301 305 310 315
νβΐ МеГ Агд А1а ТЫ СЮ Ьеи СЮ Ьуз Азп Ьеи ТЬг Суз СЮ Уа1
316 320 325 330
Тгр С1у Рго ТЬг Зег Рго Ьуз Ьеи Мег Ьеи Зег Ьеи Ьуз Ьеи СЮ
331 335 340 345
Азп Ьуз С1и А1а Ьуз νβ! Зег Ьуз Агд СЮ Ьуз А1а Уа1 Тгр Уа1
346 350 355 360
Ьеи Азп Рго СЮ А1а 01 у Мее Тгр СЮ Суз Ьеи Ьеи Зег Азр Зег
361 365 370 375
С1у 01 п Уа1 Ьеи Ьеи сю Зег Азп Не Ьуз Уа1 Ьеи Рго ТЬг Тгр
376 380 385 390
Зег ТЬг Рго Уа1 ею Рго мег А1а Ьеи Не Уа1 Ьеи С1у С1у νβΐ
391 395 400 405
А1а С1у Ьеи Ьеи Ьеи РЬе Не С1у Ьеи О1у Не РЬе РЬе Суз Уа1
406 410 415 420
Агд Суз Агд ΗΪ3 Агд Агд Агд С1п А1а СЮ Агд Мег Зег СЮ Не
421 425 430 435
Ьуз Агд Ьеи Ьеи Зег СЮ Ьуз Ьуз ТЬг Суз С1п Суз Рго К15 Агд
436 440 445 4 50
РЬе 61п Ьуз ТЬг Суз Зег Рго Не
451 445 458
Поликлональные антитела к рецептору СЭ4 могут быть получены с помощью полипептидного фрагмента рецептора СЭ4. выбранного, например, из следующих последовательностей аминокислот:
последовательность № 2
С1у 26 Ьуз Ьуз Уа1 Уа1 Ьеи 30
С1у Ьуз Ьуз С1у Азр ТЬг Уа1 ОЮ Ьеи ТЫ Суз ТЬг А1а Зег СЮ
31 35 40 45
Ьуз Ьуз Зег Не СЮ РЬе ΗΪ5 Тгр Ьуз Азп Зег Азп СЮ Не Ьуз
46 50 55 60
Не Ьеи С1у Азл СЮ С1у Зег РЬе Ьеи ТЬг Ьуз С1у Рго Зег Ьуз
61 65 70 75
Ьеи Азп Азр Агд А1а Азр Зег Агд Агд Зег Ьеи Тгр Азр С1п С1у 76 80 85 90
Азп РЬе Рго Ьеи Не Не Ьуз Азп Ьеи Ьуз Не ОЮ Азр Зег Азр
91 95 100 105
ТЬг Туг Не Суз СЮ Уа1 СЮ Азр С1п Ьуз СЮ сю Уа1 С1(1 Ьеи
106 110 115 120
Ьеи Уа1 РЬе С1у Ьеи ТЫ А1а Азп Зег Азр ТЬг Н1з Ьеи Ьеи ОЮ
121 125 130 135
С1у СЮ Зег Ьеи ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи СЮ Зег Рго Рго С1у Бег Зег
- 6 030513
136 140 145 150
Рго Зег Уа1 С1п Суз Агд Зег Рго Агд С1у Ьуз АЗП Не СЮ С1у
151 155 160 165
С1у Ьу5 ТЪг Ьеи Бег Уз1 Зег С1п Ьеи СЮ Ьеи С1п Азр Зег 01у
166 170 175 160
ТЪг Тгр ТЪг Суз ТЪг 7а1 Ьеи СЮ Азп С1п Ьуз Ьуз ν*ι сю РЪе
161 185 190 195
Ьуз Не Азр Не Уа1 Уа1 Ьеи А1а РЪе СЮ Ьуа АЮ Зег Зег Не
196 200 205 210
νβΐ Туг Ьуа Ьуа ею 61у СЮ СЮ νπ С1и РЪе Зег РЪе Рго Ьеи
211 215 220 225
А1а РЪе ТЬг 7а1 31 и Ьуз Ьеи ТЪг С1у Зег 01 у С1 и Ьеи Тгр Тгр
226 230 235 240
С1п А1а СЮ Агд А1а Зег Зег Зег Ьуз Зег Тгр Не ТЪг РЪе Аар
241 245 250 255
Ьеи ьуз Азп Ьуз СЮ ν»ι Зег Уа1 Ьуз Агд Уа1 ТЪг СЮ Азр РГО
256 260 265 270
Ьуз Ьеи С1п МеЬ С1у Ьуз Ьуз Ьеи Рго Ьеи Н1з Ьеи ТЪг Ьеи Рго
271 275 280 285
С1п А1а Ьеи Рго СЮ Туг А1а О1у Бег С1у Азп Ьеи ТЪг Ьеи А1а
2В6 290 295 300
Ьеи СЮ А1а Ьуз ТЪг С1у Ьуз Ьеи Н1з С1п СЮ Уа1 Азп Ьеи Уа1
301 305 310 315
Уа1 МеГ Агд А1а ТЪг СЮ Ьеи СЮ Ьуз АЗП Ьеи ТЪг Суз 01 и Уа1
316 320 325 330
Тгр С1у Рго ТЪг Зег Рго Ьуз Ьеи Μβΐ Ьеи Зег Ьеи Ьуз Ьеи СЮ
331 335 340 345
Азп Ьуз С1и А1а ьуз Уа1 Зег Ьуз Агд сю Ьуз А1а Уа1 Тгр Уа1
346 350 355 360
Ьеи Азп Рго СЮ А1а С1у Мег Тгр СЮ Суз Ьеи Ьеи Зег АЗр зег
361 365 Э70 375
01 у С1п Уа1 Ьеи Ьеи СЮ Зег АЗП Не Ьуа νβΐ Ьеи Рго ТЪг Тгр
376 380 385 390
Зег ТЪг Рго ν*1 СЮ Рго ИеЪ А1а Ьеи Не Уа1 Ьеи С1у С1у Уа1
391 395 400 405
А1а С1у Ьеи Ьеи Ьеи РЪе Не 01у Ьеи 01 у Не РЪе РЪе Суя Уа1
406 410 415 420
Агд Суз Агд Шз Агд Агд Агд СЮ А1а сю Агд мес Зег СЮ Не
421 425 430 435
Ьуз Агд Ьеи Ьеи Бег СЮ Ьуз Ьуз ГЪг Суз ею Суз Рго Нхз Агд
436 440 445 4 50
РЪе СЮ Ьуз ТЬ г Суз Зег Рго 11е
451 445 456
последовательность № 3
11е 01 у 412 Ьеи С1у 415 Не РЪе РЪе Суз Уа1 420
Агд Суз Агд НЬз Агд Агд Агд 01п АЮ СЮ Агд МеС Зег СЮ Не
421 425 430 435
Ьуз Агд Ьеи Ьеи Зег СЮ Ьуз Ьуз ТЪг Суз С1п Суз Рго Нхз Агд
436 440 445 450
РЪе С1п Ьуз ТЫ Суз Зег Рго Не
451 445 4 58
последовательность № 4
С1у Ьуз Ьуз Уа1 Уа1 Ьеи 26 30
С1у Ьуз Ьуз С1у Азр ТЪг Уа1 СЮ Ьеи ТЪг Суз ТЬг А1а Зег С1п
31 35 40 45
Ьуз Ьуз Зег Не 01п РЪе Нхз Тгр Ьуз АЗП Зег Азп С1п Не Ьуз
46 50 55 60
- 7 030513 последовательность № 5
Азр
95 100 Ю5
ТЪг Туг Не Суз (Пи νβΐ С1и Авр С1п Ьув С1и С1и Уа1 С1п
108 110 115 119 последовательность № 6
Ьуз С1и С1и Уа1 С1п Ьеи 115 120
Ьеи \/а1 РЪе С1у Ьеи ТЪг А1а А5п 5ег Азр ТЪг Шз Ьеи Ьеи С1п
121 125 130 135
С1у О1п 5ег Ьеи
136 139
Предпочтительный способ приготовления исходных поликлональных антител к рецептору СЭ4 может быть описана следующим образом.
За 7-9 дней до отбора образцов крови кроликам делают 1-3 инъекции желаемого антигена для увеличения уровня поликлональных антител в кровотоке кроликов. После иммунизации берут образцы крови для исследования уровня антител. Обычно максимальный уровень иммунной реакции растворимого антигена достигается в течение 40-60 дней после первой инъекции антигена. По завершении первого цикла иммунизации у кроликов есть 30-дневный реабилитационный период, после которого выполняется повторная иммунизации еще 1-3 внутривенными инъекциями.
Для получения антисыворотки, содержащей желаемые антитела, у кроликов собирают иммунизурованную кровь и помещают в 50 мл центрифужную пробирку. Сгустки продукта, сформированные на стенках пробирки, снимают с помощью деревянного шпателя, в сгусток в середине пробирки помещают палочку. Далее кровь помещают в холодильник на одну ночь при температуре приблизительно 40°С. На следующий день сгусток на палочке вынимают, а оставшуюся жидкость центрифугируют в течение 10 мин при 13000 об/мин. Надосадочная жидкость является целевой антисывороткой. Полученная антисыворотка обычно имеет желтый цвет. В антисыворотку добавляют 20% ΝαΝ3 (весовая концентрация) до конечной концентрации 0,02% и хранят перед использованием в замороженном состоянии при температуре -20°С или без ΝαΝ3 - при температуре -70°С. Для выделения целевых антител к γ-интерферону из антисывортки подходит следующая последовательность абсорбции твердой фазы: 10 мл антисыворотки кроликов разводят дважды с 0,15М ΝαΟ. после чего добавляют 6,26 г Ыа28О4, смешивают и инкубируют в течение 12-16 ч при 4°С. Осадок удаляют центрифугированием, разводят в 10 мл фосфатного буфера и диализируют на том же буфере в течение одной ночи при температуре среды. После удаления осадка раствор наносят на колонку из ДЭАЭ-целлюлозы, уравновешенную фосфатным буфером. Фракцию антитела определяют измерением оптической плотности элюата при 280 нм.
Изолированные неочищенные антитела очищают с помощью метода аффинной хроматографии, присоединяя полученные антитела к антигену СИ4, расположенному на нерастворимом матриксе среды хроматографии с последующим элюированием концентрированными водными растворами солей.
Полученный буферный раствор используют в качестве исходного раствора для процесса гомеопатического разведения, используемого для приготовления активированной-потенцированной формы антител. Предпочтительная концентрация исходного матричного раствора антиген-очищенных поликлональных антител кроликов к рецептору СИ4 составляет от 0,5 до 5,0 мг/мл, предпочтительно от 2,0 до 3,0 мг/мл.
Поликлональные антитела к γ-интерферону также можно получить с помощью методики аналогичной методу, описанному для антител к рецептору СИ4, с использованием адъюванта. Поликлональные антитела к γ-интерферону можно получить с помощью целой молекулы γ-интерферона со следующей последовательностью:
- 8 030513 последовательность № 7
Мес 1 Ьуз Туг ТЫ Зег 5 Туг Не Ьеи А1а РЬе 10 С1п Ьеи Суз Не νβΐ 15
Ьеи С1у Зег Ьеи С1у Суз Туг Суз С1п Азр Рго Туг ν*ι Ьуз 01и
16 20 25 30
А1а С1и Азп Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЬе Азп А1а 61 у Н1з Зег Азр ν«1
31 35 40 45
А1а Азр Азп С1у ТЬг Ьеи РЬе Ьеи С1у Не Ьеи Ьуз Азп Тгр Ьуз
46 50 55 60
С1и С1и Зег Азр Агд Ьуз Не МеС С1п Зег С1п Не νβΐ Зег РЬе
61 65 70 75
Туг РЬе Ьуз Ьеи РЬе Ьуз Азп РЬе Ьуз Азр Азр С1п Зег Не С1п
76 30 85 90
Ьуз Зег ν*ι 31 и ТЬг не Ьуз С1и Азр Мес Азп Уа1 Ьуз РЬе РЬе
91 95 100 105
АЗП Зег Азп Ьуз Ьуз Ьуз Агд Азр Азр РЬе 61и Ьуз Ьеи ТЬг Азп
106 но 115 120
Туг Зег Уа1 ТЬг Азр Ьеи Азп Уа1 С1п Агд Ьуз А1а Не Нгз С1и
121 125 130 135
Ьеи Не С1п Уа1 МеС А1а С1и Ьеи Зег Рго А1а Л1а Ьуз ТЬг С1у
136 140 145 150
Ьуз Агд Ьуз Агд Зег С1п Мее Ьеи РЬе Агд С1у Агд Агд А1а Зег
151 155 160 165
С1п
166
Поликлональные антитела к γ-интерферону можно получить с помощью целой молекулы γинтерферона со следующей последовательностью:
последовательность № 8
МеЪ Ьуз Туг ТЬг Бег Туг Не Ьеи А1а РЬе С1п Ьеи Суз 11е Уа1
1 5 10 15
Ьеи С1у Зег Ьеи С1у Суз Туг Суз 61 п Азр Рго Туг Уа1 Ьуз С1и
16 20 25 30
А1а С1и Азп Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЬе Азп А1а С1у Н1з Бег Азр Уа1
31 35 40 45
А1а Азр Азп С1у ТЫ Ьеи РЬе Ьеи С1у 11е Ьеи Ьуз Азп Тгр Ьуз
46 50 55 60
С1и С1и Бег Азр Агд Ьуз Не Мес б1п Бег С1п Не Уа1 Бег РЬе
61 65 70 75
Туг РЬе Ьуз Ьеи РЬе Ьуз Азп РЬе Ьуз Азр Азр С1п Бег 11е С1п
76 90 85 90
Ьуз Зег Уа1 61и ТЫ Не Ьуз 61и А8р МеС Азп Уа1 Ьуз РЬе РЬе
91 95 100 105
Азп Бег Азп Ьуз Ьуз Ьуз Агд Азр Азр РЬе 61и Ьуз Ьеи ТЬг Азп
106 ПО 115 120
Туг Зег Уа1 ТЬг Азр Ьеи Азп Уа1 С1п Агд Ьуз А1а 11е ΗΪ6 С1и
121 125 130 135
Ьеи 11е С1п Уа1 Мес А1а С1и Ьеи Зег Рго А1а А1а Ьуз ТЬг б1у
136 140 145 150
Ьуз Агд Ьуз Агд Зег С1п Мес ьеи РЬе С1п С1у Агд Агд А1а Бег
151 155 160 165
С1п
166
Также предусматривается использование фрагментов γ-интерферона в качестве антигена. Подходящая последовательность такого антигена может быть следующей:
последовательность № 9
Не ьеи А1а РЬе 61п Ьеи Суз 11е Уа1
7 10 15
Ьеи С1у Бег Ьеи С1у Суз Туг Суз С1п Азр Рго Туг Уа1 Ьуз С1и
16 20 25 30
А1а 61 и Азп Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЬе Азп А1а С1у Н1 з Бег Азр Уа1
31 35 40 45
А1а Азр Азп О1у ТЬг Ьеи РЬе Ьеи С1у 11е
46 50 55
- 9 030513 последовательность № 10
С1п 24 Азр Рго Туг Уа1 Ьуз С1и 30
А1а С1и Азп Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЪе Азп А1а О1у Ше Бег Азр Уа1
31 35 40 45
А1а Аар Лап С1у ТЬг Ьеи РЪе Ьеи С1у Не ьеи Ьуа АЗП Тгр Ьуз
46 50 55 60
С1и С1и Бег Азр Агд Ьуз Не МеЬ С1п Бег С1п Не Уа1 Бег РЪе
61 65 70 75
Туг РЪе Ьуз Ьеи РЪе Ьуэ Азп РЪе Ьуз Азр Азр С1п Бег Не С1о
16 во 85 90
Ьуз Бег Уа1 С1и ТЬг Не Ьуз С1и Азр Мес Лап Уа1 Ьуз РЪе РЪе
91 95 100 105
Азп Зег Азп Ьуз Ьуз Ьуа Агд Аар Аар РЪе о!и Ьуз Ьеи ТЪг Аэп
106 110 115 120
Туг Бег Уа1 ТЬг Азр Ьеи Азп Уа1 С1п Агд Ьуз А1а Не НВ С1и
121 125 130 135
Ьеи Не С1п Уа1 Меб А1а О1и Ьеи Бег Рго А1а А1а Ьуз ТЪг С1у
136 140 145 150
ьуз Агд Ьуз Агд Зег О1п МеС Ьеи РЪе Агд С1у Агд Агд А1а Бег
151 155 160 165
С1п
1бё последовательность № 11
С1л Азр Рго Туг Уа1 24 Ьуз С1и эо
А1а С1и Лап Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЪе Азл А1а С1у Н1з Бег Азр Уа1
31 35 40 45
А1а Азр Азп С1у ТЪг Ьеи РЪе Ьеи С1у Не Ьеи ьуз Аал ТГР Ьуз
46 50 55 60
С1и С1и Бег Азр Агд Ьуз Не МеЬ С1п Бег С1п Не νβ1 Бег РЪе
61 65 70 75
Туг РЪе Ьуз Ьеи РЪе Ьуз Азл РЪе Ьуз Аар Азр С1п Бег Не С1п
76 80 85 90
Ьуз Бег Уа1 С1и ТЪг Пе Ьуз 61и Азр МеС Азл Уа1 Ьуз РЪе РЪе
91 95 100 105
Азп Бег Азл Ьуз Ьуз Ьуз Агд Азр Азр РЪе С1и Ьуз Ьеи ТЪг Азп
106 110 115 120
Туг Бег νβΐ ТЪг Азр Ьеи Азп Уа1 01п Агд Ьуз А1а 11е Н1з С1и
121 125 130 135
Ьеи Не С1п Уа1 МеС А1а С1и Ьеи Бег Рго А1а А1а Ьуз ТЬг С1у
136 140 145 150
Ьуа Агд Ьуз Агд Бег С1п Мес Ьеи РЪе С1п С1у Агд Агд А1а Бег
151 155 160 165
01л
166 последовательность № 12
С1п 69 Бег О1п Не νβΐ Бег РЪе 75
Туг РЪе Ьуз Ьеи РЪе Ьуз Аз π РЪе Ьуз Авр Азр С1п Зег Не С1п
76 80 85 90
ьуа Бег Уа1 С1и ТЪГ Не Ьуз О1и Азр МеЬ Азп νβΐ ЬуЗ РЪе РЪе
91 95 100 105
Азп Бег Азп Ьуз Ьуз Ьуа Агд Авр Азр РЪе С1и Ьуз Ьеи ТЪг Азп
106 НО 115 120
Туг Бег Уа1 121 123
- 10 030513 последовательность № 13
Мес Азп Уа1 Ьуз РЪе РЪе
100 105
Азп 5ег Азп Ьуз Ьуз Ьуз Агд Азр Азр РЪе С1и Ьуз Ьеи ТЪг Азп
106 110 115 120
Туг Зег Уа1 ТЪг Азр Ьеи Азп Уа1 С1п Агд Ьуз А1а 11е Нгз С1и
121 125 130 135
Ьеи Не С1п ν&1 МеС А1а С1и Ьеи 5ег Рго
136 140 145
последовательность № 14
Зег νβΐ С1и ТЪГ 11е Ьуз С1и Азр Мес АЗП Уа1 Ьуз РЪе РЪе
92 95 100 105
Азп 5ег Азп Ьуз Ьуз Ьуз Агд Азр Азр РЪе С1и Ьу® Ьеи ТЪг Аз п
106 110 115 120
Туг Зег Уа1 ТЪг Азр Ьеи Азп Уа1 С1п Агд
121 125 130
последовательность № 15
νβΐ ТЪг Азр Ьеи АЗП Уа1 С1п Агд Ьуз А1а 11е Нгз С1и
123 125 130 135
Ьеи 11е С1л Уа1 МеС А1а С1и Ьеи Зег Рго А1а А1а
136 140 145 147
последовательность № 16
Зег Туг Не Ьеи А1а РЪе С1п Ьеи Суз Пе Уа1
5 10 15
Ьеи С1у Зег Ьеи С1у Суз Туг Суз С1п Аар Рго Туг Уа1 ьуз 01 и
16 20 25 30
А1а С1и Азл Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЪе Азп А1а С1 у Нгз Зег Азр Уа1
31 35 40 45
последовательность № 17
С1и ТЪг Не Ьуз с1и Авр Мес Азп Уа1 Ьуз РЪе РЪе 94 100 105
Азп 5ег Азп Ьуз Ьуз Ьун Агд Азр Азр 106 110 114
Поликлональные антитела к γ-интерферону можно получить с помощью молекулы рекомбинантного γ-интерферона с одной из следующих последовательностей:
последовательность № 18
Мес С1п 24 Азр Рго Туг Уа1 Ьуз <31и 30
А1а С1и Азп Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЪе Азп А1а С1у Н1з Зег Азр Уа1
31 35 40 45
А1а Азр Азл О1у ТЪг Ьеи РЪе Ьеи С1у Не Ьеи Ьуз Азп Тгр Ьуз
46 50 55 60
С1и С1и Зег Азр Агд Ьуз Не МеС С1п зег С1п 11е νβΐ Зег РЪе
61 65 70 75
Туг РЪе Ьуз Ьеи РЬе Ьуз Азп РЪе Ьуз Азр Азр О1п Зег Не С1п
76 60 Θ5 90
Ьуз Зег νβΐ С1и ТЪг Не Ьуз С1и Азр МеС Азп Уа1 Ьуз РЪе РЪе
91 95 100 105
Азп Бег Азп Ьуз Ьуз Ьуз Агд Азр Азр РЪе С1и Ьуз Ьеи ТЪг Азп
106 110 115 120
Туг Зег ν*ι ТЪг Азр Ьеи Азп Уа1 01 п Агд Ьуз А1а Не »13 С1и
121 125 130 135
Ьеи 11е С1п Уа1 МеС А1а С1и Ьеи Зег Рго А1а АЬа Ьуз ТЪг С1у
136 140 145 150
Ьуз Агд Ьуз Агд Зег С1п Мес Ьеи РЪе С1п С1у Агд Агд А1а Зег
151 155 160 165
С1п
166
- 11 030513 последовательность № 19
Мес С1п 24 Азр Рго Туг Уа1 Ьуз С1и 30
А1а С1и Азп Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЬе Азп А1а С1у ΗΪ3 Вес Азр Уа1
31 35 40 45
А1а Азр Азп С1у ТЬГ Ьеи РЬе Ьеи С1у Не Ьеи Ьуз Азп Тгр Ьуз
46 50 55 60
С1о С1и Зег Азр Агд Ьуз Не МеЪ С1п Вег С1 п 11е νβΐ Вег РЬе
61 65 70 75
Туг РЬе Ьуз Ьеи РЬе Ьуз Азп РЬе Ьуз Азр Азр О1п Зег Не О1п
76 80 85 90
Ьуз Вег Уа1 С1и ТЬг Не Ьуз С1и Азр Мес Азп Уа1 Ьуз РЬе РЬе
91 95 100 105
Азп Вес АЗП Ьуз Ьуз Ьуз Агд Азр Азр РЬе С1и Ьуз Ьеи ТЬг Азп
106 110 115 120
Туг Зег Уа1 ТЬг Азр Ьеи Азп Уа1 С1п Агд Ьуз А1а Не К1з С1и
121 125 130 135
Ьеи Не С1п Уа1 МеС А1а С1и Ьеи Вес Рго А1а А1а Ьуз ТЬг С1у
136 140 145 150
Ьуз Агд Ьуз Агд Зег С1п Μβΐ Ьеи РЬе Агд С1у Агд Агд А1а Вес
161 155 160 165
С1п
166
Поликлональные антитела к α-интерферону также можно получить по методике, аналогичной методу, описанному для антител рецептора С.П4. с использованием адъюванта. Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы α-интерферона человека типа 8 со следующей последовательностью:
последовательность № 20
Мес 1 А1а Ьеи ТЬг РЬе 5 Туг Ьеи Ьеи Уа1 А1а 10 Ьеи νβΐ ν»ι Ьеи Зег 15
туг Ьуз Вег РЬе Зег Зег Ьеи С1у Суз Азр Ьеи Рга С1п ТЫ Нхз
16 20 25 30
Вег Ьеи С1у Азп Агд Агд А1а Ьеи Не Ьеи Ьеи А1а С1п МеС Агд
Э1 35 40 45
Асд 11е Зег Рго РЬе Зег Суз Ьеи Ьуз Азр Агд Нгз Азр РЬе С1и
46 50 55 60
РЬе Рго С1п С1и С1и РЬе Азр Азр Ьуз С1п РЬе С1п Ьуз А1а С1п
61 65 70 75
А 1а Не Вег 7а1 Ьеи ΗΪ3 С1и Мес Не С1п С1п ТЬг РЬе Азп Ьеи
76 80 85 90
РЬе Вег ТЬг Ьуз Азр Вег Вег А1а А1а Ьеи Азр С1и ТЬг Ьеи Ьеи
91 95 100 105
Азр С1и РЬе Туг Не С1и Ьеи Азр □ 1п С1п Ьеи Азп Азр Ьеи С1и
106 110 115 120
Зег Суз Уа1 МеЬ С1п С1и Уа1 С1у Уа1 Не С1и Зег Рго Ьеи Мес
121 125 130 135
Туг С1и Аар Вег Не Ьеи А1а Уа1 Агд Ьуз Туг РЬе С1п Агд Не
136 140 145 150
ТЬг Ьеи Туг Ьеи ТЫ С1и Ьуз Ьуз Туг Вег Вег Суз А 1а Тгр С1и
151 155 160 165
Уа1 7а 1 Агд А1а С1и На Мес Агд Зег РЬе Вег Ьеи Вег Не Азп
166 170 175 180
Ьеи С1п Ьуз Агд Ьеи Ьуз Зег Ьуз С1и
181 185 189
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 2 со следующей последовательностью:
последовательность № 21
Мес А1а Ьеи ТЬг РЬе А1а Ьеи Ьеи Уа1 А1а Ьеи Ьеи Уа1 Ьеи Зег
1 5 10 15
Суз Ьуз Вег Вег Суз Вег Уа1 О1у Суз Азр Ьеи Рю от ТЬг НЬз
16 20 25 30
зег Ьеи О1у Вег Агд Агд ТЬг Ьеи МеС Ьеи Ьеи А1а С1п Мес Агд
31 35 40 45
Ьуз Не Зег Ьеи РЬе Зег Суз Ьеи Ьуз Азр Агд Нхз Азр РЬе С1у
46 50 55 60
- 12 030513
РЪе Рго С1п С1и С1и РЪе 61у Азп 61η РЪе 61п Ьуз А1а С1и ТЪг
61 65 70 75
Не Рго Уа1 Ьеи ΗΪ3 С1и МеС Не С1ъ С1п 11е РЪе Азп Ьеи РЪе
76 80 85 90
Зег ТЪг Ьуз Азр Зег Зе с А1а А1а Тгр Азр С1и ТЪг Ьеи Ьеи Азр
91 95 100 105
Ьуз РЪе Туг ТЪг С1и Ьеи Туг С1п С1п Ьеи Азп Азр Ьеи С1и А1а
106 110 115 120
Суз Уа1 Не 6ΐη 61у Уа1 61у Уа1 ТЪг С1и ТЪг Рго Ьеи Мес Ьуз
121 125 130 135
О1и Аар Зег Пе Ьеи А1а Уа1 Агд Ьуз Туг РЪе 61п Агд Не ТЪг
136 140 145 150
Ьеи Туг Ьеи Ьуз С1и Ьуз Ьуз Туг Зег Рго Суз Л1а Тгр С1и ν»ι
151 155 160 165
Уа1 Агд А1а 6Ьи Не МеС Агд Зег РЪе Зег Ьеи Зег ТЪг Азп Ьеи
166 170 175 180
С1п С1и Зег Ьеи Агд Зег Ьуз 61 и
181 185 188
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 17 со следующей последовательностью:
последовательность № 22
МеС А1а Ьеи Зег РЪе Зег Ьеи Ьеи Мес А1а Уа1 Ьеи Уа1 Ьеи Зег
1 5 10 15
Туг Ьуз Зег Не Суз Зег Ьеи б1у Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЪг Ηίδ
16 20 25 30
Зег Ьеи С1у Азп Агд Агд А1а Ьеи Не Ьеи Ьеи А1а С1п МеС С1у
31 35 40 45
Агд Не Бег Рго РЪе Зег Суз Ьеи Ьуз Азр Агд Н1з Азр РЪе 61у
46 50 55 60
Ьеи Рго С1п С1и 61и РЪе Азр 61у Азп С1п РЪе 61п Ьуз ТЪг 61п
61 65 70 75
А1а Не Бе г Уа1 Ьеи Н1з 61и МеС Не С1п С1п ТЪг РЪе Азп Ьеи
76 80 85 90
РЪе Зег ТЪг бЬи Азр Зег Зег А 1а А1а Тгр 61и 61п Зег Ьеи Ьеи
91 95 100 105
61 и Ьуз РЪе Бег ТЪг С1и Ьеи Туг 61 п С1п Ьеи Азп Азп Ьеи С1и
106 110 115 120
А1а Суз Уа1 Не С1п С1и Уа1 С1у МеС С1и С1и ТЪг Рго Ьеи МеС
121 125 130 135
Азп С1и Азр Бег 11е Ьеи А1а Уа1 Агд Ьуз Туг РЪе 61п Агд Не
136 140 145 150
ТЪг Ьеи Туг Ьеи ТЪг С1и Ьу® Ьуз Туг Зег Рго Суз А1а Тгр С1и
151 155 160 165
Уа1 Уа1 Агд А1а 61и Не МеС Агд Зег Ьеи Зег РЪе Зег ТЪг Азп
166 170 175 180
Ьеи С1п Ьуз Не Ьеи Агд Агд Ьуз Азр
181 185 189
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 4 со следующей последовательностью:
- 13 030513 последовательность № 23
МеС А1а Ьеи Зег РЪе Зег Ьеи Ьеи Мее А1а Уа1 Ьеи νβΐ Ьеи Зег
1 5 10 15
Туг Ьуз Зег Не Суз Зег Ьеи С1у Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЪг Н1з
16 20 25 30
Зег Ьеи С1у Азп Агд Асд А1а Ьеи 11е Ьеи Ьеи А1а Е1п Не С С1у
31 35 40 45
Агд Не Зег ΗΪ3 РЪе Зег Суд Ьеи Ьуз Азр Агд Нгз Азр РЪе С1у
46 50 55 60
РЪе Рго С1и С1и С1и РЪе Азр О1у ΗΪ3 О1п РЪе С1п Ьуз А1а С1п
61 65 70 75
А1а Не 5ег νβΐ Ьеи Н1е С1и МеЬ Не С1п С1п ТЪг РЪе Азп Ьеи
76 80 85 90
РЪе Зег ТЪг С1и Азр Зег Зег А1а А1а Тгр С1и С1п Зег Ьеи Ьеи
91 95 100 105
С1и Ьуз РЪе Зег ТЪг С1и Ьеи Туг С1п С1п Ьеи Азп Азр Ьеи С1и
106 110 115 120
А1а Суз Уа1 не 61п 61и νβΐ С1у Уа1 О1и С1и ТЪГ РГО Ьеи МеГ
121 125 130 135
АЗП С1и Азр зег 11е Ьеи А1а νβΐ Агд Ьуз Туг РЪе С1п Агд Не
136 140 145 150
ТЪг Ьеи Туг Ьеи ТЪг Е1и Ьуз Ьуз Туг Зег Рго Суз А1а Тгр Е1и
151 155 160 165
Уа1 Уа1 Агд А1а С1и Не Мег Асд Зег Ьеи Зег РЪе Зег ТЪг Азп
166 170 175 180
Ьеи С1п Ьуз Агд Ьеи Агд Агд Ьуз Азр
181 185 189
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 21 со следующей последовательностью:
последовательность № 24
Мег 1 А1а Ьеи Зег РЪе 5 Зег Ьеи Ьеи Мес А1а 10 νβ1 Ьеи Уа1 Ьеи Зег 15
Туг Ьуз Зег 11е Суз Зег Ьеи С1у Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЪг ΗΪ 5
16 20 25 30
Зег ьеи С1у Азп Агд Агд А1а Ьеи 11е Ьеи Ьеи А1а С1п Мег С1 у
31 35 40 45
Агд Не Зег Нго РЪе 5ег Суз Ьеи Ьуз Азр Агд Н1з Азр РЪе С1у
46 50 55 60
РЪе Рго С1п С1и С1и РЪе Азр С1у Азп С1п РЪе С1п Ьуз А1а С1п
61 65 70 75
Л1а Не Зег νβΐ Ьеи ΗΪ 3 С1и Мес Не С1п С1п ТЪг РЪе Азп Ьеи
76 80 85 90
РЪе 5ег ТЪг Ьуз Азр Зег Зег А1а ТЪг Тгр С1и С1п Зег Ьеи Ьеи
91 95 100 105
С1и Ьуз РЪе Зег ТЪг С1и Ьеи Азп С1п С1п Ьеи Азп Азр Ьеи О1и
106 110 115 120
А1а Суз νβΐ Не С1п С1и Уа1 С1у Уа1 С1и С1и ТЪг Рго Ьеи Мес
121 125 130 135
Азп Уа1 Аар Зег 11е Ьеи А1а ν«ι Ьуз Ьуз Туг РЪе С1л Агд Не
136 140 145 150
ТЪг Ьеи Туг Ьеи ТЪг С1и Ьуз Ьуз Туг Зег Рго Суз А1а Тгр С1и
161 155 160 165
νβΐ νβι Агд А1а С1и 11е Мес Агд Зег РЪе Зег Ьеи Зег Ьуз Не
166 170 175 180
РЪе С1п С1и Асд Ьеи Агд Агд Ьуз С1и
181 185 189
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 1/13 со следующей последовательностью:
- 14 030513 последовательность № 25
меЕ А1а Зег Рго РЬе А1а Ьеи Ьеи МеЕ Уа1 Ьеи Уа1 Уа1 Ьеи Зег
1 5 10 15
Суз Ьуз Зег Зег суз зег Ьеи С1у Суз Азр Ьеи Рго С1и ТЬг Н1з
16 20 25 30
Зег Ьеи Азр Азп Агд Агд ТЬг Ьеи Мес Ьеи Ьеи А1а С1п МеЕ Зег
31 35 40 45
Агд Не Зег Рго Зег Зег Суз Ьеи МеЕ Азр Агд Нгз Азр РЬе С1у
46 50 55 60
РЬе Рго С1п С1и С1и РЬе Азр Е1у Азп С1п РЬе Б1п Ьуз А1а Рго
61 65 70 75
А1а Не Зег Уа1 Ьеи Нз б1и Ьеи Не С1п С1п не рье Азп ьеи
76 во 85 90
РЬе ТЬг ТЬг Ьуз Азр Зег Зег А1а А1а Тгр Азр С1и Азр Ьеи Ьеи
91 95 100 105
Авр Ьуз РЬе Суз ТЬг С1и Ьеи Туг С1п С1п Ьеи Азп Азр Ьеи С1и
106 110 115 120
А1а Суз Уа1 МеЕ С1п Й1и С1и Агд νβΐ С1у С1и ТЬг Рго Ьеи МеЕ
121 125 130 135
Азп А1а Азр Зег 11е Ьеи А1а Уа1 Ьуз Ьуз Туг РЬе Агд Агд Не
136 140 145 150
ТЬг Ьеи Туг Ьеи ТЬг С1и Ьуз Ьуз Туг Зег Рго Суз А1а Тгр С1и
151 155 160 165
Уа1 Ча1 Агд А1а С1и Не МеЕ Агд Зег ьеи Зег Ьеи зег ТЬг Азп
166 170 175 180
Ьеи С1п О1и Агд Ьеи Агд Агд Ьуз С1и
101 185 189
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 10 со следующей последовательностью:
последовательность № 26
МеЕ 1 А1Э Ьеи Зег РЬе 5 Зег Ьеи Ьеи МеЕ А1а 10 Уа1 Ьеи νβΐ Ьеи Зег 15
Туг Ьуз Зег Не Суз Зег Ьеи С1у Суз Азр Ьеи Рго е1п ТЬг Н1з
16 20 25 30
Зег Ьеи С1у Азп Агд Агд А1а Ьеи :1с Ьеи Ьеи С1у С1п МеЕ С1у
31 35 40 45
Агд 11е Зег Рго РЬе Зег Суз Ьеи Ьуз Азр Агд Ηί3 Азр РЬе Агд
46 50 55 60
Не Рго С1п с1и С1и РЬе А5р С1у Азп С1п РЬе С1п Ьуз А1а С1п
61 65 70 75
А1а 11е 5е г νβΐ Ьеи Ηΐβ С1и МеЕ 11е С1п С1п ТЬг РЬе Авп Ьеи
76 во 85 90
РЬе Зег ТЬг С1и Азр Зег Зег А1а А1а Тгр С1и С1п Зег Ьеи Ьеи
91 95 100 105
С1и Ьуз РЬе Зег ТЬг С1и Ьеи Туг С1п С1п Ьеи Азп Азр Ьеи С1и
106 110 115 120
А1а Суз Уа1 Не С1п С1и Уа1 С1у ν«ι С1и С1и ТЬг Рго Ьеи Мес
121 125 130 135
Азп С1и Азр Зег Не Ьеи А1а Уа1 Агд Ьуз Туг РЬе С1п Агд 11е
136 140 145 150
ТЬг Ьеи Туг Ьеи Не О1и Агд Ьуз Туг Зег Рго Суз А1а Тгр С1и
151 155 160 165
7а1 Уа1 Агд А1а С1и Не МеЕ Агд Зег Ьеи Зег РЬе Зег ТЫ Азп
166 170 175 180
Ьеи С1п Ьуз Агд Ьеи Агд Агд Ьуз Авр
181 185 189
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 5 со следующей последовательностью:
- 15 030513 последовательность № 27
Мес А1а Ьеи Рго РЪе Уа1 Ьеи Ьеи Мее А1а Ьеи ν«1 Уа1 Ьеи Азп
1 5 10 15
Суз Ьуз Зег Не Суз Зег Ьеи С1у Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЪг Ηίβ
16 20 25 30
Зег Ьеи Зег Азп Агд Ахд ТЪг Ьеи МеГ Не Мее А1а С1п Мее С1у
31 35 40 45
Агд не Зег Рго РЪе Зег Суз Ьеи ЬуЗ Азр Агд Ыз Азр РЪе 61у
46 50 55 60
РЪе Рсо С1п С1и С1и РЪе Азр С1у Азп С1п РЪе С1п Ьуз А1а 61η
61 65 70 75
А1а Не Зег 7а1 Ьеи Н1з С1и Мее Не С1п С1п ТЪг РЪе Азп Ьеи
76 80 85 90
РЪе Зег ТЫ Ьуз Азр Зег Зег А1а ТЪг Тгр Азр С1и ТЪг Ьеи Ьеи
91 95 100 105
Авр Ьуз РЪе Туг ТЪг С1и Ьеи Туг 61 п С1п Ьеи Азл Азр Ьеи С1и
106 110 115 120
А1а Суз Мее Мее С1п О1и Уа1 61у Уа1 С1и Азр ТЪг Рго Ьеи Мее
121 125 130 135
Авп Уа1 Азр Зег 11е Ьеи ТЪг Уа1 Агд Ьуз Туг РЪе О1п Агд Не
136 140 145 150
ТЪг Ьеи Туг Ьеи ТЪг С1и Ьуз Ьуз Туг Зег Рго Суз А1а Тгр С1и
151 155 160 165
7а1 Уа1 Агд А1а С1и Не Мее Агд Зег РЪе Зег Ьеи Зег А1а Азп
166 170 175 180
Ьеи С1п 61и Агд Ьеи Агд Агд Ьуз С1и
181 185 189
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 7 со следующей последовательностью:
последовательность № 28
Мее 1 А1а Агд Зег РЪе 5 Зег Ьеи Ьеи Мес νπ 10 7а1 Ьеи Уа1 Ьеи Зег 15
Туг Ьуз Зег Не Суз Зег Ьеи С1у Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЪг Н1з
16 20 25 30
Зег Ьеи Агд А$п Агд Агд А1а Ьеи Не Ьеи Ьеи А1а С1п мес С1у
31 35 40 45
Агд Не Зег Рго РЪе 5ег Суз Ьеи Ьуз Азр Агд ΗΪ3 С1и РЪе Агд
46 50 55 60
РЪе Рго С1и С1и С1и РЪе Азр С1у Н1з С1п РЪе с1п Ьуз ТЪг 61п
61 65 ?0 75
А1а Не Зег Уа1 Ьеи ΗΪ8 61и Мес Не С1п 61п ТЫ РЪе Азп Ьеи
76 80 85 90
РЪе Зег ТЪг 61и Азр Зег Зег А1а А1а Тгр С1и С1п зег Ьеи Ьеи
91 95 100 105
С1и Ьуз РЪе Зег ТЪг С1и Ьеи Туг С1п С1п Ьеи Азп Азр Ьеи С1и
106 110 115 120
А1а Суз Уа1 Не С1п С1и Уа1 С1у νβΐ С1ч С1и ты Рго Ьеи МеС
121 125 130 135
Азп С1и Азр РЪе Не Ьеи А1а Уа1 Агд Ьуз Туг РЪе С1г Агд Не
136 140 145 150
ТЪг Ьеи Туг Ьеи Мес С1и Ьуз Ьуз Туг Зег Рго Суз А1а Тгр О1и
151 155 160 165
Уа1 Уа1 Агд А1а О1и Не Мес Агд Зег РЪе Зег РЪе Зег ТЫ Азп
166 170 175 180
Ьеи Ьуз Ьуз О1у Ьеи Агд Агд Ьуз Азр
181 185 189
Поликлональные антитела к α-интерферону можно получить с помощью целой молекулы αинтерферона человека типа 14 со следующей последовательностью:
- 16 030513 последовательность № 29
Мес А1а Ьеи Рго РНе А1а Ьеи Мес МеС А1а Ьеи Уа1 Уа1 Ьеи Бес
1 5 10 15
Суз Ьуз Бег Бег Суз Бег Ьеи С1у Суз Азп Ьеи Бег С1п ТНг ΗΪ3
16 го 25 30
Бег Ьеи Азп Азп Агд Агд ТНг Ьеи Мес Ьеи Мес А1а С1п мес Агд
31 35 40 45
Агд Не Бег Рго РНе Бег Суз Ьеи Ьуз Азр Агд Н1з Азр РНе 01 и
46 50 55 60
РНе Рго С1п 61и С1и РНе Азр С1у Азп С1п РНе 61п Ьуз А1а 61п
61 65 70 75
А1а Не Бег Уа1 Ьеи Ηί5 61и Мес Мес ст С1п ТНг РНе Азп ьеи
76 80 85 90
РНе Бег ТНг Ьуз Азп Бег Бег А1а А1а Тгр Азр С1и ТНг Ьеи Ьеи
91 95 100 105
61ч Ьуз РНе Туг Не С1и Ьеи РНе С1л С1п МеС Азп Азр Ьеи С1и
106 110 115 120
А1а Суз Уа1 11е С1п С1и Уа1 е1у Уа1 С1и С1и ТНг Рго Ьеи Мес
121 125 130 135
Азп С1и Азр Бег Не Ьеи А1а νβΐ Ьуз Ьуз туг РНе 61 п Агд не
136 140 145 150
ТНг Ьеи Туг Ьеи Мес С1и Ьуз Ьуз Туг Бег Рго Суз А1а Тгр С1и
151 155 160 165
Уа1 Уа1 Агд А1а С1и Не МеС Агд Бег Ьеи Бег РНе Зег ТНг Азп
166 170 175 180
Ьеи С1п Ьуз Агд Ьеи Агд Агд Ьуз Азр
181 185 189
Поликлональные антитела к рецептору ί'Ό8 можно также получить по методике, аналогичной методу, описанному для антител к рецептору ί'Ό4. с использованием адъюванта. Поликлональные антитела к рецептору ί'Ό8 можно получить с помощью целой молекулы рецептора СЭ8 со следующей последовательностью:
последовательность № 30
МеС А1а Ьеи Рго Уа1 ТНг А1а Ьеи Ьеи Ьеи Рго Ьеи А1а Ьеи Ьеи
1 5 10 15
Ьеи Н1 з А1а А1а Агд Рго Бег С1п РНе Агд Уа1 Бег Рго Ьеи Азр
16 20 25 30
Агд ТНг Тгр АЗП Ьеи С1у С1и ТНг Уа1 С1и Ьеи ьуз Суз 51л Уа1
31 35 40 45
Ьеи Ьеи Бег Азп Рго ТНг Бег С1у Суз Бег Тгр Ьеи РНе С1п Рго
46 50 55 60
Агд □1у А1а А1а А1а Бег Рго ТНг РНе Ьеи Ьеи Туг Ьеи Бег С1п
61 65 70 75
Азп Ьуз Рго Ьуз А1а А1а С1и С1у Ьеи Азр ТЬг С1п Агд РНе Зег
7« 80 85 90
С1у Ьуз Агд Ьеи Б1у Азр ТНг РНе Уа1 Ьеи ТЬг Ьеи Бег Азр РНе
91 95 100 105
Агд Агд 51и Азп С1и С1у Туг Тус РНе Суз Бег А1а Ьеи Бег Азп
106 110 115 120
Зег Не Мес Туг РНе Бег «15 РНе Уа1 Рго Уа1 РНе Ьеи Рго А1а
121 125 130 135
Ьуз Рго ТНг ТНг ТНг Рго А1а Рго Агд Рхо Рго ТНг Рго А1а Рго
136 140 145 150
ТНг Не А1а Зег С1п Рго Ьеи Бег Ьеи Агд Рго С1и А1а Суз Агд
151 155 160 165
Рго А1а А1а С1у С1у А1а Уа1 ΗΪ3 ТЫ Агд 51у Ьеи Азр РНе А1а
166 170 175 180
Суз Азр 11е Туг Не Тгр А1а Рго Ьеи А1а С1у ТНг Суз С1у Уа1
181 185 190 195
Ьеи Ьеи Ьеи Бег Ьеи Уа1 Не ТНг Ьеи Туг Суз Азп Н1з Агд Азп
196 200 205 210
Агд Агд Агд Уа1 Суз Ьуз Суз Рго Агд Рго Уа1 Уа1 Ьуз Бег С1у
211 215 220 225
Азр Ьуз Рго Бег Ьеи Бег А1а Агд Туг Уа1
226 230 235
Также предполагается использование фрагментов рецептора ί'Ό8 в качестве антигена. Подходящие последовательности такого антигена следующие:
- 17 030513 последовательность №31
последовательность № 32
последовательность № 33
последовательность № 34
Уа1 Не ТЬг Ьеи Туг Суз Азп Ηίβ Агд Азл 201 205 210 последовательность № 35
Уа1 Уа1 Ьуз Зег С1у 221 225
Азр Ьуз Рго Зег Ьеи Зег А1а Агд Туг Уа1 226 230 235
Поликлональные антитела к фактору некроза опухолей α (ФНО-α) можно получить по описанному выше методу получения антител к рецептору СЭ4 с помощью целой молекулы фактора некроза опухолей α со следующей последовательностью:
последовательность № 36
МеС 1 Зес ТЬг С1и Зег Иск 5 Не Агд Азр Уа1 10 С1и Ьеи А’а С1и С1и 15
А1а Ьеи Рго Ьуз Ьуз ТЬг С1у С1у Рго С1п С1у Зег Агд Агд Суз
16 20 25 30
Ьеи РЬе Ьеи Зег Ьеи РЬе Зег РЬе Ьеи Не νβΐ А1з С1у А1а ТЬг
31 35 40 45
ТЬг Ьеи РЬе Суз Ьеи Ьеи ΗΪ3 РЬе е1у νβΐ Не С1у Рго С1п Агд
46 50 55 60
С1и С1и РЬе Рго Агд Азр Ьеи Зег Ьеи не Зег Рго Ьеи А1а С1п
61 65 70 75
А 1а Уа1 Агд Зег Зег Зег Агд ТЬг Рго Зег Азр Ьуз Рго Уа1 А1а
76 90 85 90
ΗΪ5 ν«ι Уа1 А1а Азп Рго 01п А1а С1и С1у С1п Ьеи С1п Тгр Ьеи
91 95 100 105
Азп Агд Агд А1а Азп А1а Ьеи Ьеи А1« Азп О1у νοί О1и Ьеи Агд
106 110 115 120
Азр Азп ΟΪΠ Ьеи ν*ι Уа1 Рго Зег С1и С1у Ьеи Туг Ьеи Не Туг
121 125 130 135
Зег С1п Уа1 Ьеи РЬе Ьуз О1у С1п О1у Суз Рго Зег ТЫ Нгз νβΐ
136 140 145 150
Ьеи Ьеи ТЬг Нхз ТЬг Не Зег Агд Не А1а νβΐ Зег Туг С1п ТЬг
151 155 160 165
Ьуз νβΐ Азп Ьеи Ьеи Зег А1а Не Ьуз Зег Рго Суз С1п Агд С1и
166 170 175 180
ТЫ Рго С1и С1у А1а С1и А1а Ьуз Рго Тгр Туг С1и Рго Не Туг
ί а ί 185 190 195
Ьеи С1у С1у Уа1 РЬе С1п Ьеи С1и Ьуз С1у Азр Агд Ьеи Зег А1а
196 200 205 210
С1и Не Азп Агд Рго Азр Туг Ьеи Азр РЬе А1а С1и Зег С1у С1п
211 215 220 225
Уа1 Туг РЬе 61у Не Не А1а Ьеи
226 230 233
Чтобы получить поликлональные антитела к фактору некроза опухоли α (ФНО-α), также можно
- 18 030513 использовать полипептидный фрагмент фактора некроза опухоли, выбранного, например, из следующих последовательностей:
последовательность № 37
Рго 5ег Азр Ьув Рго 84 68 последовательность № 38
Уа1 А1а Аап Рго С1п 93 97 последовательность № 39
Агд 65 АЭр Ьеи Зег Ьеи Не 70 Зег Рго Ьеи А1а С1п 75
А1а Уа1 Агд Зег 5ег Зег Агд ТЬг Рго Зег Азр Ьуз Рго νβΐ А1а
76 80 85 90
Н1® νβΐ Уа1 А1а Азп Рго 01л А1а С1и Е1у е1п Ьеи С1п тгр Ьеи
91 95 100 105
Азп Агд Агд А1а АЗП А13 Ьеи Ьеи А1а Азп 51у ν*1 С1и Ьеи Агд
106 110 115 120
Азр Азп С1п Ьеи Уа1 νβΐ Рго Зег С1и С1у Ьеи Туг Ьеи 11е Туг
121 125 1Э0 135
Зег С1П Уа1 Ьеи РЬе Ьуз 51у С1п 61у Суз Рго Зег ТЬг ΗΪ3 Уа1
136 140 145 150
Ьеи Ьеи ТЬг Н1в ТВ г Пе Зег Агд Не А1а νβΐ Зег Туг 51л ТЬг
151 155 16С 165
Ьуз νβΐ Азп Ьеи Ьеи Зег А1а Не Ьуз Зег Рго Суз С1п Агд С1и
166 170 175 130
ТЬг Рго С1и С1у А1а С1и А1а Ьуз Рго Тгр Туг С1и Рго Не Туг
181 185 190 195
Ьеи □1у С1у νβΐ
196 199
последовательность № 40
Уз1 Агд Зег Зег Зег Агд ТЬг Рго Зег Аар Ьуэ Рго νβΐ А1а 77 60 65 90
Ηίβ Уа1 Уа1 91 93 последовательность № 41
РЬе 32 Ьеи Зег Ьеи 35 РЬе Зег РЬе Ьеи Пе ν&1 А1а 61у А1а ТЬг
40 45
ТЬг Ьеи РЬе Суз Ьеи Ьеи Нгз РЬе С1у
46 50 54
последовательность № 42
Не С1у Рго С1п Агд
56 60
С1и С1и РЬе Рго Агд Азр Ьеи Зег Ьеи Не Зег Рго Ьеи
61 65 70 73
последовательность № 43
61п Ьеи νβΐ Уа1 РГО Зег 51 и С1у Ьеи Туг Ьеи Пе Туг
123 125 130 135
Зег 51п Уа1 Ьеи РЬе Ьуз С1у С1п 51 у Суа Рго Зег ТЬг Н1з Уа1
136 140 145 150
Ьеи Ьеи ТЬг Н1з ТЬг 11е Зег Агд Пе А1а
151 155 160
- 19 030513 последовательность № 44
Рго Суз С1п Агд С1и 176 180
ТЬг Рго б1и С1у А1а С1и А1а Ьуз Рго Тгр 181 185 190 последовательность № 45
5ег 5 МеГ 11е Агд Азр Уа1 10 61 и Ьеи А1а С1и С1и 15
А1а Ьеи Рго Ьуз Ьуз ТЬг С1у 61у Рго С1п 61 у Зег Агд Агд Суз
16 20 25 30
Ьеи РЬе Ьеи Зег ьеи РЬе Зег РЬе Ьеи Не ν*ι А1а 61у А1а ТЬг
31 35 40 45
последовательность № 46
Уа1
150
Ьеи Ьеи ТЬг Нхз ТЬг 11е Зег Агд 11е А1а Уа1 Зег Туг 61η ТЬг
151 155 160 165
Ьуз Уа1 Азп Ьеи Ьеи Зег А1а 11е Ьуз Зег Рго Суз С1п Агд б1и
166 170 175 180
ТЬг Рго С1и С1у
181 184
последовательность № 47
Уа1 77 Агд Зег Зег 80 Зег Агд ТЫ Рго Зег 85 Азр Ьуз Рго Уа1 А1а 90
Н1з Уа1 Уа1 А1а Азп Рго С1п А1а С1и 61 у С1п Ьеи С1п Тгр Ьеи
91 95 100 105
Азп Агд Агд А1а Азп А1а Ьеи Ьеи А1а АЗП С1у νβΐ С1и Ьеи Агд
106 110 115 120
Азр Азп С1п Ьеи Уа1 Уа1 Рго Зег С1и С1у Ьеи Туг Ьеи 11е Туг
121 125 130 135
Зег 61п Уа1 Ьеи РЬе Ьуз С1у 61 п 61 у Суз Рго Зег ТЬг ΗΪ3 Уа1
136 140 145 150
Ьеи Ьеи ТЬг Н1з ТЬг Не Зег Агд Не А1а Уа1 Зег Туг С1п ТЬг
151 155 160 165
Ьуз 7а1 Азп Ьеи Ьеи Зег А1а 11е Ьуз Зег Рго Суз С1п Агд С1и
166 170 175 180
ТЬг Рго С1и С1у А1а С1и А1а Ьуз Рго Тгр Ту г 61и Рго 11е Туг
181 185 190 195
Ьеи С1у С1у Уа1 РЬе С1п Ьеи б1и Ьуз 61у Азр Агд Ьеи Зег А1а
196 200 205 210
С1и Не АЗП Агд Рго Азр Туг Ьеи Азр РЬе А1а 61и Зег С1у С1п
211 215 220 225
Уа1 Туг РЬе б1у Не Не А1а Ьеи
226 230 233
Поликлональные антитела к гистамину, который является биогенным амином (4(2-аминоэтил)имидазол или β-имидазолилэтиламин с химической формулой С5Н9К). можно получить по вышеописанному методу получения антител к СЭ4 с использованием адъюванта и промышленно изготавливаемого гистамина дигидрохлорида в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов.
Активированная-потенцированная форма антитела к цитокину или рецептору может быть приготовлена из исходного раствора гомеопатическим потенцированием предпочтительно с помощью метода пропорционального снижения концентрации серийным разведением 1 части каждого предыдущего раствора (начиная с исходного раствора) в 9 частях (для десятичного разведения Ό), или в 99 частях (для сотенного разведения С), или в 999 частях (для тысячного разведения М) нейтрального растворителя, предпочтительно начиная с концентрации исходного раствора антитела в растворителе, предпочтительно воде или смеси воды и этилового спирта, в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0 мг/мл, совместно с внешним воздействием. Предпочтительно внешнее воздействие означает множественное вертикальное встряхивание (динамизацию) каждого разведения. Предпочтительно для каждого последующего разведения используются отдельные емкости до получения необходимого уровня активности или коэффициента разведения. Этот метод общепринят в сфере гомеопатии. См., например, В. Швабе Гомеопатические препараты, М, 1967, с. 14-29, включенный в настоящую заявку посредством ссылки для заявленной цели.
Например, для приготовления 12-сотенного разведения (обозначается С12) одну часть исходного матричного раствора антител к рецептору СЭ4 с концентрацией 0,3 мг/мл разводят в 99 частях нейтраль- 20 030513 ного водного или водно-спиртового растворителя (предпочтительно 15% этиловый спирт) и далее многократно вертикально встряхивают (10 и более раз) для создания 1-го сотенного разведения (обозначается С1). 2-е сотенное разведение (С2) приготавливают из 1-го сотенного разведения С1.Эту процедуру повторяют 11 раз для приготовления 12-го сотенного разведения С12. Таким образом, 12-е сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный 12 серийными разведениями одной части исходного матричного раствора антител к γ-интерферону с концентрацией 3,0 мг/мл в 99 частях нейтрального растворителя в различных контейнерах, что является эквивалентом сотенного гомеопатического разведения С12. Аналогичные процедуры с соответствующим коэффициентом разведения выполняются для получения разведений С30, С50 и С200. Промежуточные разведения могут быть проверены на желаемой биологической модели на предмет активности. Предпочтительной активированной-потенцированной формой препарата по настоящему изобретению является смесь разведений С12, С30 и С50 или разведений С12, С30 и С200. При использовании смеси различных гомеопатических разведений (преимущественно сотенных) активного вещества в качестве биологически активного жидкого компонента каждый компонент препарата (например, С12, С30, С50, С200) приготавливается отдельно в соответствии с вышеописанной процедурой до получения предпоследнего разведения (например, до С11, С29 и С199 соответственно), затем одну часть каждого компонента добавляют в одину емкость в соответствии с составом смеси и смешивают с необходимым количеством растворителя (например, 97 частями для сотенного разведения).
Можно использовать активное вещество в качестве смеси различных гомеопатических разведений, например десятичного и/или сотенного (Ό20, С30, С100 или С12, С30, С50 или С12, С30, С200 и т.д.), эффективность которых определяется экспериментально с помощью исследования разведения на подходящей биологической модели, например на моделях, описанных в примерах в настоящей заявке.
В ходе потенцирования и снижения концентрации вертикальное встряхивание можно заменить на внешнее воздействие ультразвуком, электромагнитным полем или процедурой любого аналогичного внешнего воздействия, принятого в гомеопатии.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть в форме жидкости или в виде твердой единичной лекарственной форме. Предпочтительным жидким носителем является вода или смесь воды и этилового спирта.
Твердая единичная лекарственная форма лекарственного препарата по настоящему изобретению может быть приготовлена с помощью пропитки твердого, фармацевтически приемлемого носителя со смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формы активного компонента. Или носитель может пропитываться последовательно каждым необходимым разведением. Оба порядка пропитки приемлемы.
Предпочтительно фармацевтическая композиция в твердой единичной лекарственной форме приготавливается из гранул фармацевтически приемлемого носителя, который ранее был насыщен водными или водно-спиртовыми разведениями активированной-потенцированной формы антител по меньшей мере к одному цитокину или активированной-потенцированной формы антител по меньшей мере к одному рецептору. Твердая лекарственная форма может быть представлена в любой форме, известной в фармацевтике, в том числе в виде таблетки, капсулы, леденца и т.д. В качестве неактивных фармацевтических компонентов можно использовать глюкозу, сахарозу, мальтозу, крахмал, изомальтозу, изомальт и другие моно-, олиго- и полисахариды, применяемые в производстве лекарственных средств, а также технологические смеси вышеперечисленных неактивных фармацевтических ингредиентов с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например изомальтом, кросповидоном, цикламатом натрия, сахарином натрия, безводной лимонной кислотой и т.д.), в том числе смазками, разрыхлителями, связующими веществами и красителями. Предпочтительными носителями являются лактоза и изомальт. К лекарственной форме могут также относиться стандартные фармацевтические вспомогательные вещества, например микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния и лимонная кислота.
Для приготовления твердой оральной формы 100-300 мкм гранулы лактозы пропитывают водными или водно-спиртовыми растворами активированных-потенцированных форм в соотношении 1 кг раствора антитела к 5 или 10 кг лактозы (от 1:5 до 1:10). Для осуществления пропитки гранулы лактозы подвергают насыщению, промывке в псевдоожиженном кипящем слое в установке с кипящим слоем (например, Ηϋΐίίίη РПоИаЬ Ηϋΐίίίη ОшЬН) с последующим высушиванием потоком нагретого воздуха при температуре ниже 40°С. Подсчитанное количество высушенных гранул (от 10 до 34 мас.ч.), насыщенных активированной-потенцированной формой антител, помещается в миксер и смешивается с 25-45 мас.ч. ненасыщенной чистой лактозы (используется с целью снижения затрат, упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечения), вместе с 0,1-1 мас.ч. стеарата магния и 3-10 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы. Полученная таблетмасса однородно смешивается и таблетируется прямым сухим прессованием (например, в таблеточном прессе КотксЬ-ХЬ 400) для формирования круглых пилюль по 150-500 мг, предпочтительно 300 мг. После таблетирования получают пилюли по 300 мг, насыщенные водно-спиртовым раствором (3,0-6,0 мг/пилюлю) активированной-потенцированной формы антител в виде смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С50 или смеси сотенных
- 21 030513 гомеопатических разведений С12, 30 и С200.
Хотя изобретение не ограничено какой-либо конкретной теорией, считается, что активированнаяпотенцированная форма антител, описанная в настоящей заявке, не содержит молекулярной формы антитела в количестве, достаточном для обладания биологической активностью, приписываемой такой молекулярной форме. Биологическая активность комбинированного препарата (лекарственного препарата) по настоящему изобретению в достаточной мере продемонстрирована в приложенных примерах.
Предпочтительно с целью лечения препарат по настоящему изобретению вводится от одного раза в день до шести раз в день, предпочтительно два раза в день или четыре раза в день, каждый прием включает одну или три комбинированных единичных лекарственных формы.
Настоящее изобретение далее поясняется со ссылкой на приложенные не ограничивающие примеры.
Примеры
Пример 1.
Изучение действия комбинированной фармацевтической композиции, содержащей сверхмалые дозировки активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных антител кролика к рецептору СЭ4 (анти-СЭ4) и γ-интерферону (анти-ΙΡΝ-γ), полученных многократным разведением исходного матричного раствора (концентрация: 2,5 мг/мл) (100 , 100 , 100 раз), эквивалента смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50 (соотношение: 1:1) (анти-СО4+анти-1Р%-·,'). а также их компонентов: активированной-потенцированной формы поликалональных аффинно очищенных антител кроликов к рецептору ΤΌ4, очищенных на антигене, полученных многократным разведением исходного матричного раствора (100 , 100 , 100 раз), эквивалента смеси сотенного гомеопатического разведения С12, С30, С50 (анти-ΙΡΝ-γ) ίη νίΐτο на связывании стандартного лиганда [3Н]-пентазоцина к рекомбинантному рецептору σ1 человека, оценивалось с помощью радиолигандного метода. Потенцированная дистиллированная вода (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) использовалась в качестве контроля испытуемых препаратов.
Рецептор сигма-1 (σ1) - внутриклеточный, расположенный в клетках центральной нервной системы, клетках большинства периферийных тканей и иммунных компонентных клеток. Этот рецептор через контроль гомеостаза внутриклеточного кальция регулирует внутриклеточные сигнализирующие события, которые приводят к активации соответствующих факторов транскрипции и транскрипции кодировки всего семейства генов, в частности факторов сопротивления возбудителям инфекций и цитокинам. В связи с этим способность препаратов влиять на эффективность взаимодействия лигандов с рецептором сигма-1 указывает на наличие антивирусных и иммуномодулирующих компонентов в спектре их фармакологического действия, что позволяет считать эти препараты эффективными для лечения и профилактики различных инфекционных заболеваний.
В ходе испытания (по измерению всего связывания) 20 мкл комплексного препарата антиСО4+анти-1РХ-·,', или 10 мкл анти-СО4, или 10 мкл анти ΙΡΝ-γ добавили в инкубационную среду. Таким образом, количество СМД анти-СО4+анти-1РХ-·,', помещаемое в тестовую лунку во время испытания комплексного препарата, было идентично количеству анти-СЭ4 и СМД анти-ΙΡΝ-γ, испытываемых в качестве монопрепаратов, что позволяет сравнить эффективность препарата с его отдельными компонентами. 20 мкл и 10 мкл потенцированной воды поместили в инкубационную среду.
Далее поместили 160 мкл (около 200 мкл белка) гомогената мембран клеточной линии Битка! (линия лейкемических Т-лимфоцитов человека) и, наконец, 20 мкл меченного тритием радиолиганда [3Н]пентазоцина (15 нм).
С целью измерения неспецифического связывания 20 мкл немеченого лиганда-галоперидола (10 мкМ) поместили в инкубационную среду вместо препаратов или потенцированной воды.
Радиоактивность была измерена с помощью сцинтилометра (Торсоипр Раккатб) и сцинтилляционной смеси (Мюгоксш! 0, Раскагб) после инкубации в течение 120 мин при 22°С в 50 мМ буфере ТП5-НС1 (рН 7,4) и фильтрации с помощью стекловолоконных фильтров (ΟΡ/Β, Раскагб). Специфическое связывание (в течение испытания или контроля) было рассчитано как разница между общим (в течение испытания или контроля) и неспецифическим связыванием.
Результаты представлены в виде процентного содержания ингибирования специфического связывания в контроле (в качестве контроля использовалась дистиллированная вода) (табл. 1).
- 22 030513
Таблица 1
Тестируемая группа Количество на испытательн ую лунку % специфического связывания радиолиганда в контроле %оГ ингибирова ния связывания радиолиган дав контроле
1-е испытание 2-е испытание Среднее значение
анти- СО4+анти- ΙΡΝ-γ 20 мкл 50,8 49,1 49,9 50,1
анти-СО4- 10 мкл 74,0 76,2 75,1 24,9
анти-ΙΡΝ-γ 10 мкл 158,9 149,8 154,3 -54,3
Потенцирован ная вода 20 мкл 98,1 75,8 86,9 13,1
Потенцирован ная вода 10 мкл 140,1 106,2 123,2 -23,2
Влияние препаратов и потенцированной воды на связывание стандартного лиганда [3Н]пентазоцина с рекомбинантным рецептором σ1 человека.
Примечание: % специфического связывания в контроле = (специфическое связывание в течение испытания/специфическое связывание в контроле) х 100%;
% ингибирования специфического связывания в контроле = 100% - (специфическое связывание во время испытания/специфическое связывание в контроле) х 100%).
Результаты, отражающие ингибирование выше 50%, указывают на значительный эффект испытываемых соединений; ингибирование от 25 до 50% подтверждает эффект от слабого до умеренного; ингибирование менее 25% считается незначительным эффектом испытываемого соединения и находится в рамках фонового уровня.
Поэтому эта модель испытания показала, что комплексный препарат анти-СП4+анти-1РМ-у более эффективен, чем его отдельные компоненты (анти-СИ4 и анти-ΙΡΝ-γ) в ингибировании связывания стандартного радиолиганда [3Н]-пентазоцина к рекомбинантному рецептору σ1 человека; анти-СИ4, помещенный в испытательную лунку, а именно 10 мкл, ингибирует связывание стандартного радиолиганда [3Н]-пентазоцина к рекомбинантному рецептору σ1 человека, но выраженность эффекта ниже, чем у комплексного препарата анти-СО4+анти-1Р^·,'; анти-ΙΡΝ-γ, помещенный в тест-лунку, а именно 10 мкл, не оказал влияние на связывание стандартного радиолиганда [3Н]-пентазоцина к рекомбинантному рецептору σ1 человека; потенцированная вода, помещенная в испытательную лунку, а именно 10 мкл или 20 мкл, не оказала влияния на связывание стандартного радиолиганда [3Н]-пентазоцина к рекомбинантному рецептору σ1 человека.
Пример 2 (мононуклеарные клетки; обратная транскриптаза; режим лечение).
ТСГО50 означает дозу заражения 50% культуры ткани.
Оценка антиретровирусного действия комплексной фармацевтической композиции, содержащей сверхмалые дозировки поликлональных антител кролика к СИ4 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) и сверхмалые дозировки поликлональных антител кролика к интерферону гамма (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) в соотношении 1:1 (далее по тексту - комплексный препарат), и компонентов, формирующих его часть (сверхмалые дозировки поликлональных антител кролика к СИ4 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту - СМД АТ к СИ4) и сверхмалые дозировки поликлональных антител кролика к интерферону гамма (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту - СМД АТ к ΙΡΝ-γ)), выполнялась с использованием мононуклеарных клеток периферической крови человека, инфицированного штаммом ίη νίίτο ВИЧ-1-ЬАЕ В качестве препарата сравнения использовался азидотимидин (Сигма - ΑΖ169-100 мг, партия 107 К1578).
Мононуклеарные клетки периферической крови человека были выделены из крови здорового серонегативного донора с помощью центрифугирования в градиенте плотности ЛссоРфрасщс. Клетки активировались в течение 3 дней с использованием 1 мкг/мл фитогемагглютинина Р и 5 МЕ/мл рекомбинантного интелейкина-2 человека в среде ΚΡΜΙ1640 (ИГРСО) с 10% фетальной телячьей сыворотки (комплемент был удален с помощью нагревания в течение 45 мин при температуре 56°С), 1% раствора антибиотиков (ΡδΝ О1Ьсо, содержащего 50 мкг/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 100 мк/мл неомицина).
Для оценки антиретровирусного действия комбинированные медицинские препараты были введены
- 23 030513 в лунку через 15-30 мин после заражения клеток штаммом ВИЧ-1-ЬЛ1 с дозой 100 ТСГО50 (50 мкл инокулята штамма ВИЧ-1-ЬЛ1). На 7-й день после инфицирования клеток была выбрана надосадочная жидкость, используемая для оценки влияния препаратов на ингибирование репликации ВИЧ.
Перед введением в лунку, содержащую 150 мкл клеточной культуры, препараты развели средой ΚΡΜΙ1640 (Э1РСО) до получения окончательного объема 50 мкл. СМД АТ к СЭ4 и СМД АТ к ΙΡΝ-γ были разведены в среде ΚΡΜΙ1640 (Э1РСО) в 8 раз (степень разведения 1/4). Поэтому количество СМД АТ к СЭ4 и СМД АТ к ΙΡΝ-γ, вводимое в экспериментальную лунку во время испытания комплексного препарата было аналогичным количеству СМД АТ к СЭ4 и СМД АТ к ΙΡΝ-γ, тестируемых как монокомпоненты, что позволяет сравнивать эффективность комплексного препарата с его отдельными компонентами. Азидотимидин был разведен средой ΚΡΜΙ1640 (ОГЕСО) до получения концентрации 8 нМ.
Была определена эффективность лекарственных препаратов при ингибировании репликации ВИЧ, которое оценивалось по ферментативной активности ВИЧ-обратной транскриптазы в надосадочных жидкостях макрофагов периферической крови человека с использованием производственного набора ВИЧ в реальном времени Ке1го§у8 INNОVАСΕN (партия 10-059С). Для расчета % ингибирования репликации ВИЧ в качестве контроля использовалась надосадочная жидкость клеток, в которые не были введены испытуемые лекарственные препараты (см. табл. 2).
Таблица 2
Антиретровирусное действие лекарственных препаратов с использованием мононуклеарных клеток периферической крови человека, инфицированного ίη νίΐτο штаммом ВИЧ-1-ΡΛΙ
Лекарственный препарат Степень разведения в среде ΚΡΜΙ1640 (О1РСО) Ингибирование ферментативной активности ВИЧ-об ратной транскриптазы (% от контроля)
7-й день
СМД АТ к ΙΡΝ гамма 1/8 0±5
СМД АТ к СО4 1/8 67±22
Комплексный препарат (СМД АТ к ΙΡΝ гамма и СМД АТ к СТ>4 в соотношении 1:1) 1/4 85±1
Азидотимидин (8 нМ) ___ 58±7
Таким образом, в условиях настоящей экспериментальной модели показано, что антиретровирусное действие комплексного препарата превышает антиретровирусное действие его отдельных компонентов (СМД АТ к ΙΡΝ-γ и СМД АТ к СО4).
Пример 3 (макрофаги; обратная транскриптаза; режим профилактика).
ТСГО50 означает дозу заражения 50% культуры ткани.
Оценка антиретровирусного действия комбинированной фармацевтической композиции, содержащей сверхмалые дозировки поликлональных антител кролика к СЭ4 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) и сверхмалые дозировки поликлональных антител кролика к интерферону гамма (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) в соотношении 1:1 (далее по тексту - комплексный препарат), и компонентов, формирующих его часть (сверхмалые дозировки поликлональных антител кролика к ί'.Ό4 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту - СМД АТ к СЭ4) и сверхмалые дозировки поликлональных антител кролика к интерферону гамма (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту - СМД АТ к ΙΡΝ-γ)), выполнялась с использованием мононуклеарных клеток периферической крови человека, инфицированного штаммом ίη νίίτο ВИЧ-1-^ΛI. В качестве препарата сравнения использовался азидотимидин (сигма - А2169-100 мг, партия 107 К1578).
Макрофаги донорской периферической крови, получаемые из мононуклеарных клеток человеческой периферической крови, выделяли из крови двух здоровых серонегативных доноров с помощью центрифугирования в градиенте плотности ПссоВщрасще. Мононуклеарные клетки человеческой периферической крови выращивали 3 дня в среде ΚΡΜΙ1640 (ΟΙΡΡΌ). в которую добавляли 10% фетальную телячью сыворотку (комплемент удаляли с помощью нагревания в течение 45 мин при температуре 56°С), % раствора антибиотиков (ΡδΝ ОЛсо, содержащий 50 мкг/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 100 мкг/мл неомицина), 15 нг/мл ΟΜ-ί'.'δΡ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Далее клетки поместили на культурный планшет (150000 клеток/лунку в 48-луночном планшете), выращивали в течение 7 дней вместе с 1 нг/мл ΟΜ-ί'ΈΡ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и 10 нг/мл Μ-ί'.'δΡ (макрофагальный колониестимулирующий фактор) так, чтобы клетки могли полностью отличаться от макрофагов.
- 24 030513
Для оценки антиретровирусного действия комбинированные препараты вводили в лунку за 24 ч до заражения клеток штаммом ВИЧ-1-ЬЛ1 с дозой 1000 ТСЮ50 (100 мкл инокулятов штамма ВИЧ-1-Ва-Ь) и на 3-й, 7-й, 10-й, 14-й, 17-й день после заражения. На 3-й, 7-й, 10-й, 14-й, 17-й день после инфицирования клеток выбиралась надосадочная жидкость, используемая для оценки влияния препаратов на ингибирование репликации ВИЧ.
Перед введением в лунку, содержащую 750 мкл клеточной культуры, препараты развели средой ΚΡΜΙ1640 (01ЕС0) до получения окончательного объема 250 мкл. СМД АТ к СЭ4 и СМД АТ к ΙΡΝ-γ были разведены в среде ΚΡΜΙ1640 (Э1ЕС0) в 8 раз (степень разведения 1/4). Поэтому количество СМД АТ к СЭ4 и СМД АТ к ΙΡΝ-γ, вводимое в экспериментальную лунку во время испытания комплексного препарата, было аналогичным количеству СМД АТ к СЭ4 и СМД АТ к ΙΡΝ-γ, тестируемых как монокомпоненты, что позволяет сравнивать эффективность комплексного препарата с его отдельными компонентами. Азидотимидин был разведен средой ΚΡΜΙ1640 (ΌΙΡί'Ό) до получения концентрации 8 нМ.
Была определена эффективность лекарственных препаратов при ингибировании репликации ВИЧ, которая оценивалось по ферментативной активности ВИЧ-обратной транскриптазы в надосадочных жидкостях надосадочных макрофагов периферической крови человека с использованием производственного набора ВИЧ в реальном времени Ке1то8у5 INNΟVАСΕN (партия 10-059С). Для расчета % ингибирования репликации ВИЧ в качестве контроля использовалась надосадочная жидкость клеток, в которые не были введены испытуемые лекарственные препараты или азидотимидин (см. табл. 3 и 4).
Таблица 3
Антиретровирусноей действие лекарственных препаратов с использованием макрофагов периферической крови человека (донор № 1), инфицированного ίη νίίτο штаммом ВИЧ-1-Ва-Ь
Лекарственный препарат Степень разведения в среде ΚΡΜΙ1640 (01РС0) Ингибирование ферментативной активности ВИЧ-обратной транскриптазы (% от контроля)
14-й день 17-й день 21-й день
СМД АТ к 1ΡΝ гамма 1/8 24±4 24±4 0±0
СМДАТкСТМ 1/8 53±1 37±7 0±0
Комплексный препарат (СМД АТ к 1ΡΝ гамма и СМД АТ к СО4 в соотношении 1:1) 1/4 б9±1 74±9 37±3
Азидотимидин (8 нМ) .... 97±1 97±0 98±2
Таблица 4
Антиретровирусное действие лекарственных препаратов с использованием макрофагов периферической крови человека (донор № 2), инфицированного ίη νίίτο штаммом ВИЧ-1-Ва-Ь
Препарат Степень разведения в среде Κ.ΡΜΙ1640 (Р1РСО) Ингибирование ферментативной активности ВИЧ-обратной транскриптазы (% от контроля)
14-й день 17-й день 21-й день
СМД АТ к ΙΡΝ гамма 1/8 39±20 0±0 0±0
СМДАТкСТН 1/8 0±0 0±0 0±0
Комплексный препарат (СМД АТ к ΙΡΝ гамма и СМД АТ к СЫ в соотношении 1:1) 1/4 50±5 42±4 30±6
Азидотимидин (8 нМ) .... 82±2 54±1 41±1
Таким образом, в условиях настоящей экспериментальной модели показано, что
1. Антиретровирусное действие комплексного препарата превышает антиретровирусное действие его отдельных компонентов (СМД АТ к ΙΡΝ-γ и СМД АТ к ί'.Ό4).
2. Антиретровирусное действие комплексного препарата длится в течение всего эксперимента в отличие от антиретровирусного действия его отдельных компонентов (СМД АТ к ΙΡΝ-γ и СМД АТ к СЭ4).
- 25 030513
3. Только комплексный препарат выявил антитретровирусное действие в модели ίη νίίτο инфицированной макрофагами человеческой периферической крови, полученной от различных серонегативных доноров, что является доказательством более выраженного антиретровирусного эффекта комплексного препарата, по сравнению с его компонентами (СМД АТ к ΙΡΝ-γ и СМД АТ к СЭ4), антиретровирусное действие которых было зарегистрировано в модели ίη νίίτο инфицированной макрофагами периферической крови человека, полученной только от одного серонегативного донора.
Пример 4 (мононуклеарные клетки; обратная транскриптаза; режим терапии).
ТСГО50 означает дозу заражения 50% культуры ткани.
Оценка антиретровирусного действия комплексного изделия, состоящего из сверхмалых дозировок поликлональных антител кролика к интерферону альфа, сверхмалых дозировок поликлональных антител кролика к интерферону гамма, сверхмалых поликлональных антител к СЭ4 и сверхмалых поликлональных антител кролика к СЭ8 в соотношении 1:1:1:1 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту - комплексный препарат) осуществлялась с использованием мононуклеарных клеток человеческой периферической крови, инфицированных штаммом ВИЧ-1ЬА1 ίη νίίτο. Азидотимидин (сигма - ΑΖ169-100 мг, партия 107 К1578) использовался в качестве сравниваемого изделия.
Мононуклеарные клетки человеческой периферической крови выделили из крови серонегативного здорового донора с помощью центрифугирования на градиенте плотности Р|со11-Нурацис. Клетки стимулировались в течение 3 дней с 1 мкг/мл фитогемагглютинина Р и 5 МЕ/мл рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 в среде ΚΡΜΙ1640 (ЭШСО), в которую добавили 10% фетальной телячьей сыворотки (комплемент удалили нагреванием в течение 45 мин при 56°С), 1% раствора антибиотиков (ΡδΝ СлЬсо, содержащий 50 мкг/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 100 мкг/мл неомицина).
С целью оценки антиретровирусного действия изделия поместили в лунку через 15-30 мин после инфицирования штаммом ВИЧ-1-ЬА1 при дозировке 100 ТСГО50 (50 мкл инокулята штамма ВИЧ-1-ЬА1). Надосадочные жидкости, используемые для оценки влияния изделий на ингибирование репликации ВИЧ, также собрали на 7-й день после инфицирования клеток.
Перед помещением в лунку, в которой содержалось 150 мкл клеточной культуры, комплексное изделие развели средой ΚΡΜΙ1640 (Э1РСО) при 4-кратном разведении (при разведении 1/4) до окончательного объема 50 мкл. Азидотимидин развели средой ΚΡΜΙ1640 (Э1РСО) до получения концентрации 8 нМ.
Эффективность изделий устанавливали по ингибированию репликации ВИЧ, которая оценивалась по активности ВИЧ-обратной транскриптазы в надосадочной жидкости из мононуклеарных клеток человеческой периферической крови с использованием набора ВИЧ в реальном времени Ке1то8у8 от ΙΝΝΟνΑΟΕΝ (партия 10-059С). Надосадочная жидкость клеток, в которые не инокулировали тестируемые изделия или азидотимидин, использовалась в качестве контроля для расчета процентного содержания ингибирования репликации ВИЧ (см. табл. 5).
Таблица 5
Антиретровирусное действие комплексного изделия с использованием мононуклеарных клеток человеческой периферической крови, инфицированной штаммом ВИЧ-1-ΕΑΙ ίη νίίτο
Изделие Коэффициент разведения среды Κ.ΡΜΙ640 (ШРСО) Ингибирование активности ВИЧ-обратной транскриптазы (% контроля)
День 7
Комплексный (Сверхмалая антител к Сверхмалая антител к Сверхмалая антител к Сверхмалая антител к соотношении 1 продукт дозировка ΙΡΝ-альфа дозировка ΪΡ'Ρ’-гамма дозировка СО-1 и дозировка С1М в и.-1) 1/4 81±11
Азидотимидин (8 нМ) ... 58±7
Таким образом, данная экспериментальная модель продемонстрировала антиретровирусное действие комплексного изделия, состоящего из сверхмалой дозировки поликлональных антител кролика к интерферону альфа, сверхмалой дозировки поликлональных антител кролика к интерферону гамма, сверхмалой дозировки поликлональных антител кролика к СЭ4 и сверхмалой дозировки поликлональных антител кролика к СЭ8 в соотношении 1:1:1:1 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50).
Пример 5 (мононуклеарные клетки; нуклеокапсидный белок р24; режим профилактики и терапии).
Оценка антиретровирусного действия сверхмалой дозировки поликлональных антител кролика к интерферону-альфа (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50), сверхмалой дозировки поликлональных антител кролика к интерферону-гамма (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50)
- 26 030513 (СМД ΙΡΝ-γ)), сверхмалой дозировки поликлональных антител кролика к рецептору СЭ4 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) и сверхмалой дозировки поликлональных антител кролика к рецептору СЭ8 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (СМД ΑΤΙΡΝ-α + IΡN-γ+С^4+С^8) осуществлялась с использованием мононуклеарных клеток человеческой периферической крови, инфицированной штаммом ВИЧ-1ЬА1 ίη νίίΓΟ.
Мононуклеарные клетки человеческой периферической крови были выделены из крови серонегативного здорового донора посредством центрифугирования в градиенте плотности Псо11-Нурас|ис. Клетки стимулировались в течение 3 дней с 1 мкг/мл фитогемагглютинина Р и 5 МЕ/мл рекомбинантного человеческого интерлейкина-2.
Для оценки антиретровирусного деймтвия изделия поместили в лунку, содержащую 100 мкл активированных мононуклеаров, за 24 ч до или через 15 мин после инфицирования клетки штаммом ВИЧ-1ЬА1 в дозировке 100 ТСШ50 (50 мкл инокулята штамма ВИЧ-1-ЬА1). Перед добавлением в лунку СМД АТ ΙΡΝ-α+ΙΡΝ-γ+ί'.Ό4+ί'.Ό8 (12,5 мкл) или эталонный азидотимидин (1000 нм) смешали со средой ΚΡΜΙ1640 (Э1РСО) для достижения окончательного объема пробы 50 мкл.
Надосадочные жидкости собрали на 7-й день после инфицирования клеток. Действие изделий измеряли по ингибированию репликации ВИЧ, которое оценивали по уровню сердцевинного нуклеокапсидного белка р24 в надосадочной жидкости из мононуклеарных клеток человеческой периферической крови с помощью набора Рс1го1ск Ейка.
Было показано, что СМД АТ ΙΡΝ-α+ΙΡΝ-γ+ί'.Ό4+ί'.Όδ ингибировали репликацию ВИЧ на 94±6% при добавлении в лунку за 24 ч до инфицирования и на 46±13% при добавлении в лунку через 15 мин после инфицировании клеток штаммом ВИЧ-1ЬА1. Азидотимидин в дозировке 1000 нМ ингибировал репликацию ВИЧ на 99±0 и 99±1% при добавлении в лунку за 24 до и через 15 мин после инфицирования клеток штаммом ВИЧ-1ЬА1 соответственно.
Таким образом, данная экспериментальная модель продемонстрировала антиретровирусное действие сверхмалых дозировок поликлональных антител кролика к СМД АТ ΙΡΝ-α+ΙΡΝ-γ+ί'.Ό4+ί'.Ό8 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50).
Пример 6.
Исследование эффективности комбинированного использования сверхмалых дозировок антител к интерферону альфа (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту - СМД АТ к ΙΡΝ-α) и сверхмалых дозировок антител к СЭ4 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту - СМД АТ к СЭ4) и СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к СЭ4 отдельно в контексте инфекции гриппа у самок мышей линии Ва1Ь/с, выполнялось на основании ФГБУ НИИ гриппа при Министерстве здравоохранения и социального развития России (Санкт-Петербург) в два этапа. На первом этапе исследовалась эффективность СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к С.Н4. на втором этапе исследовалась эффективность комбинированного использования СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к СЭ4 (в соотношении 1:1) (далее по тексту - комбинированный препарат). В качестве препарата для сравнения использовался озельтамивир в ходе тестирования комбинированного препарата и тестирования СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к СО4.
Инфекционный процесс стимулировался внутриносовым введением вируса гриппа А/СаПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) в дозировке 10ΕΌ50.
СМД АТ к ΙΡΝ-α, СМД АТ к СЭ4 и комбинированный препарат вводили мышам внутрижелудочно (η = 20 в каждой группе) в дозировки 0,2 мл/мышь дважды в день (ежедневная доза 0,4 мл/мышь) в течение 5 дней перед инфицированием и в течение 10 дней после инфицирования. Кроме того, СМД АТ к ΙΡΝ-α, СМД АТ к СЭ4 и комбинированный препарат добавляли в поильник для животных соответствующей экспериментальной группы (разрешался свободный доступ).
Эталонный препарат озельтамивир вводили мышам внутрижелудочно (η = 20) дважды в день в дозировке 10 мг/кг (ежедневная дозировка 20 мг/кг) начиная за 1 ч до инфицирования. Озельтамивир вводили в течение 5 дней после инфицирования. В течение 4 дней до инфицирования и начиная через 6 дней после инфицирования мышам этой экспериментальной группы вместо озельтамивира внутрижелудочно вводили дистиллированную воду в дозировке 0,2 мл/мышь (ежедневная доза 0,4 мл/мышь). Дистиллированную воду внутрижелудочно вводили мышам контрольной группы (η = 20) дважды в день в дозировке 0,2 мл/мышь (ежедневная дозировка 0,4 мл/мышь). В течение всего эксперимента поильники для животных этих двух экспериментальных групп содержали дистиллированную воду (разрешался свободный доступ).
Эффективность препаратов оценивали по уровню выживаемости животных. Результаты исследования антивирусного действия СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к СЭ4 (этап 1) см. в табл. 6, результаты исследования антивирусного действия комбинированного препарата (этап 2) см. в табл. 7. Статистическую достоверность разницы между экспериментальными группами и контролем (дистиллированная вода) рассчитывали с помощью непараметрического критерия хи-квадрат.
- 27 030513
Таблица 6
Антивирусное действие СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к СЭ4 в модели инфекции гриппа у самок мышей Ва1Ь/с, инфицированных через внутриносовое введение вируса гриппа А/СаПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) в дозировке 10ΤΌ50 (10-й день после инфицирования)
№ Экспериментальная группа Выживаемость, % Разница между % выживаемости в группе, получавшей препарат, и % выживаемости в группе, получавшей дистиллированную воду
10Εϋ50
1. СМД АТ к ΙΡΝ альфа 25 +5%
2. СМД АТ к СЦ4 30 +10%
3. Озельтамивир 80* +60%
4. Дистиллированная вода 20 —
* р <0,05 по сравнению с контролем
Таблица 7
Антивирусное действие комбинированного препарата, содержащего СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к СЭ4 в модели инфекции гриппа у самок мышей Ва1Ь/с, инфицированных через внутриносовое введение вируса гриппа А/СаПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) в дозировке 10ΤΌ50 (10-й день после инфицирования)
Ка Экспериментальная группа Выживаемость, % Разница между % выживаемости в группе, получавшей препарат, и % выживаемости в группе, получавшей дистиллированную воду
10ΙΌ50
1. Комбинированный препарат (СМД АТ к 1ΡΝ альфа + СМД АТ кСО4в соотношении 1:1) 30* +25%
2. Озельтамивир 70* +65%
3. Дистиллированная вода 5 —
* р <0,05 по сравнению с контролем
Показано, что выживаемость у мышей, инфицированных гриппом А/СаПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) при дозировке 10ΤΌ50, была выше на этапе 1, чем на этапе 2: выживаемость в группе, получавшей дистиллированную воду, составляла 20 и 5% соответственно; выживаемость в группе с препаратом сравнения озельтамивиром составляла 80 и 70% соответственно. Это доказывает более выраженный летальный эффект, вызванный внутриносовым введением вируса гриппа А/СаПГогша/07/20095\у1 (Η1Ν1) при дозировке 10ΤΌ50, на этапе 2 исследования.
Однако комбинированный препарат увеличил выживаемость на 25% у экспериментальных животных, зараженных вирусом гриппа А/СаПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) при дозировке 10ΤΌ50, по сравнению с контролем. При этом выживаемость в группе, получавшей СМД АТ к ΙΡΝ-α, была всего на 5% выше, чем выживаемость в контрольной группе, а коэффициент выживаемости в группе, получавшей СМД АТ к СЭ4. был всего на 10% выше, чем выживаемость в контрольной группе.
Поэтому в качестве результата проведенного исследования было показано, что комбинированное использование СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к СЭ4 (комбинированного препарата) обеспечивает более выраженный антивирусный эффект, чем отдельных компонентов, несмотря на то, что дозировка СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к СЭ4 как части комбинированного препарата в два раза ниже дозировки СМД АТ к ΙΡΝ-α и СМД АТ к ΤΌ4, тестированных в качестве отдельных препаратов.
Пример 7.
Исследование эффективности комбинированного использования сверхмалых дозировок антител к фактору некроза опухоли альфа (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту СМД АТ к ФНО-α) и сверхмалых дозировок антител к СЭ4 (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С50) (далее по тексту - СМД АТ к ΤΌ4), и СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СЭ4 по отдельно- 28 030513 сти в контексте инфекции гриппа у самок мышей линии Ва1Ь/с, было проведено на основании ФГБУ НИИ гриппа при Министерстве здравоохранения и социального развития России (Санкт-Петербург) в два этапа. На первом этапе исследовалась эффективность СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СИ4, на втором этапе исследовалась эффективность комбинированного использования СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СИ4 (в соотношении 1:1) (далее по тексту - комбинированный препарат). В качестве препарата сравнения использовался озельтамивир в течение тестирования комбинированного препарата и в течение тестирования СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СИ4.
Инфекционный процесс стимулировался внутриносовым введением вируса гриппа А/СаПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) в дозировке 10ЬИ50.
СМД АТ к ФНО-α, СМД АТ к СИ4 и комбинированный препарат внутрижелудочно вводили мышам (п = 20 в каждой группе) в дозировки 0,2 мл/мышь дважды в день (ежедневная доза 0,4 мл/мышь) в течение 5 дней перед инфицированием и в течение 10 дней после инфицирования. Кроме того, СМД АТ к ФНО-α, СМД АТ к СИ4 и комбинированный препарат добавляли в поильник для животных соответствующей экспериментальной группы (дозволялся свободный доступ).
Эталонный препарат озельтамивир вводили мышам внутрижелудочно (п = 20) дважды в день в дозировке 10 мг/кг (ежедневная дозировка 20 мг/кг) начиная за 1 ч до инфицирования. Озельтамивир вводили в течение 5 дней после инфицирования. В течение 4 дней до инфицирования и начиная через 6 дней после инфицирования мышам этой экспериментальной группы вместо озельтамивира внутрижелудочно вводили дистиллированную воду в дозировке 0,2 мл/мышь (ежедневная доза 0,4 мл/мышь). Дистиллированную воду внутрижелудочно вводили мышам контрольной группы (п = 20) дважды в день в дозировке 0,2 мл/мышь (ежедневная дозировка 0,4 мл/мышь). В течение всего эксперимента поильники для животных этих двух экспериментальных групп содержали дистиллированную воду (разрешался свободный доступ).
Эффективность препаратов оценивали по уровню выживаемости животных. Результаты исследования антивирусного действия СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СИ4 (этап 1) см. в табл. 8, результаты исследования антивирусного действия комбинированного препарата (этап 2) см. в табл. 9. Статистическую достоверность разницы между экспериментальными группами и контролем (дистиллированная вода) рассчитывали с помощью непараметрического критерия хи-квадрат.
Таблица 8
Антивирусное действие СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СИ4 в модели инфекции гриппа у самок мышей Ва1Ь/с, инфицированных через внутриносовое введение вируса гриппа А/С’аПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) в дозировке 10ЬИ50 (10-й день после инфицирования)
№ Экспериментальная группа Выживаемость, % Разница между % выживаемости в группе, получавшей препарат, и % выживаемости в группе, получавшей дистиллированную воду
1012350
1. СМД АТ к ФНО- альфа 25 +5%
2. СМД АТ к СО4 30 + 10%
3. Озельтамивир 80* +60%
4. Дистиллированная вода 20 —
* р <0,05 по сравнению с контролем
- 29 030513
Таблица 9
Антивирусное действие комбинированного препарата, содержащего СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СЭ4. в модели инфекции гриппа у самок мышей Ва1Ь/с, инфицированных через внутриносовое введение вируса гриппа А/СаПГогша/07/20095\у1 (Η1Ν1) в дозировке 10ΤΌ50 (10-й день после инфицирования)
№ Экспериментальная группа Выживаемость, % Разница между % выживаемости в группе, получавшей препарат, и % выживаемости в группе, получавшей дистиллированную воду
10иЭ50
1. Комбинированный препарат (СМДАТ к ФНО-альфа + СМД АТ кСО4в соотношении 1:1) 30* +25%
2. Озельтамивир 70* +65%
3. Дистиллированная вода 5 —
* р <0,05 по сравнению с контролем
Показано, что выживаемость у мышей, инфицированных гриппом А/СаПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) при дозировке 10ΤΌ50, была выше на этапе 1, чем на этапе 2: выживаемость в группе, получавшей дистиллированную воду, составляла 20 и 5% соответственно; выживаемость в группе с препаратом сравнения озельтамивиром составляла 80 и 70% соответственно. Это доказывает более выраженный летальный эффект, вызванный внутриносовым введением вируса гриппа А/СаПГогша/07/20095\у1 (Η1Ν1) при дозировке 10ΤΌ50, на этапе 2 исследования.
Однако комбинированный препарат увеличил выживаемость на 25% у экспериментальных животных, зараженных вирусом гриппа А/СаПГопиа/07/20095\у1 (Η1Ν1) при дозировке 10ΤΌ50, по сравнению с контролем. При этом выживаемость в группе, получавшей СМД АТ к ФНО-α, была всего на 5% выше, чем выживаемость в контрольной группе, а коэффициент выживаемости в группе, получавшей СМД АТ к СЭ4, был всего на 10% выше, чем выживаемость в контрольной группе.
Поэтому в качестве результата проведенного исследования было показано, что комбинированное использование СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СЭ4 (комбинированного препарата) обеспечивает более выраженный антивирусный эффект, чем отдельных компонентов, несмотря на то, что дозировка СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СЭ4 как части комбинированного препарата в два раза ниже дозировки СМД АТ к ФНО-α и СМД АТ к СЭ4, тестированных в качестве отдельных препаратов.
Пример 8
В исследовании использовалась фармацевтическая композиция (таблетки), содержащая активированную-потенцированную форму сверхмалых дозировок (СМД) антител к интерферону гамма (АТ к ΙΡΝ гамма), антител к СЭ4 (АТ к СЭ4), антител к гистамину (АТ к Гис), нанесенные на лактозу в виде водного спиртового раствора смеси гомеопатических разведений С12, С30, С200 каждый (АТ к ΙΡΝ-γ + АТ к СЭ4 + АТ к Гис).
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проводимом на мужчинах и женщинах возрастом от 18 до 60 лет с вирусом верхних дыхательных путей с сопутствующей интоксикацией, включены признаки катара. В исследование были включены пациенты с температурой тела 37,8°С и выше (при условии, что температура регистрируется в начале заболевания), с продолжительностью заболевания, не превышающей 48 ч ко времени начала терапии, не имеющие тяжелых осложнений. Был проведен экспресс-анализ на обнаружение антигенов вируса гриппа. В исследование не были включены пациенты с положительными результатами анализов. До начала всех процедур пациенты подписывают информированное согласие для участия в исследовании. Пациентам выдали дневники, в которых дважды в день регистрировалась температура тела, сопутствующая терапия и т.д. Пациенты получают АТ к ΙΡΝγ+АТ к СЭ4+АТ к Гис или плацебо в дозировке 8 таблеток в день в День 1 и в дозировке 3 таблетки в день в Дни 2-5. При необходимости, пациентам разрешили принимать жаропонижающие средства. Принимать антивирусные, иммуномодулирующие, антигистаминные средства и антибиотики не разрешалось. До начала терапии и в последнее посещение собирали образцы крови и мочи для оценки лабораторных показателей с целью наблюдения за безопасностью проводимой терапии. Общая продолжительность терапии - 5 дней, продолжительность последующего наблюдения - 2 дня. Таким образом, продолжительность участия каждого пациента в исследовании - 7 дней.
Время до снижения температуры тела до 37,0°С и ниже считалось критерием эффективности терапии; кроме того, сравнивалось количество приемов жаропонижающих средств.
- 30 030513
Ко времени проведения анализа 78 пациентов завершили терапию (40 пациентов получали АТ к ΙΡΝ-γ+ΑΤ к СИ4+АТ к Гис, 38 пациентов получили плацебо). Процентное содержание пациентов с температурой тела, сниженной до 37,0°С и ниже, представлено на фиг. 1. На чертеже показано, что прием АТ к ΙΡΝ-γ+ΑΤ к СИ4+АТ к Гис к концу Дня 2 от начала терапии привел к снижению температуры тела пациентов на 17,4% по сравнению с группой плацебо (р<0,05). Причем количество приемов жаропонижающих средств в группах было значительно меньше, чем в группе, принимавшей АТ к ΙΡΝγ+АТ к СИ4+ АТ к Гис (3,5±0,25 приемов жаропонижающих средств к концу Дня 2 лечения по сравнению с 3,9±0,32 в группе плацебо, р<0,05). Превосходство АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СИ4+АТ к Гис над группой плацебо было заметно уже утром Дня 2 лечения и сохранялось в течение периода терапии.
Данные обо всех 78 пациентах, включенных в испытание и прошедших лечение в указанные сроки, были включены в анализ безопасности; не было зарегистрировано выписки пациентов. В течение всего периода наблюдения проявлялась хорошая переносимость препарата. Нежелательных явлений, связанных с приемом АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СИ4+АТ к Гис, зафиксировано не было. Анализы крови, проводимые в начале и конце лечения, не показали каких-либо патологических отклонений от нормы. Анализ мочи, сделанный в День 1 и в последний день исследования, также не выявил патологических изменений у всех пациентов.
При сравнении данных с результатами, полученными в ходе двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования клинической эффективности и безопасности приема АТ к ΙΡΝ- γ при гриппе и других вирусных инфекциях верхних дыхательных путей, проведенного в 2005 г. (Грипп, респираторные инфекции, РАМС, Санкт-Петербург, 2005 г.), было выявлено, что АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СИ4+ АТ к Гис снижает температуру тела более эффективно, чем АТ к ΙΡΝ-γ (фиг. 1, табл. 10 и 11).
Таблица 10
Соотношение пациентов с температурой тела, сниженной до 37,0°С и ниже, на фоне приема АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СИ4+АТ к Гис/плацебо
День 1, утро День 1, вечер День 2, утро День 2, вечер День 3, утро День 3, вечер День 4, утро
АТ к IΡΝ гамма + АТ к €ϋ4 + АТ к Гис, η = 40 Общее количество пациентов 40 40 40 40 40 40 40
Количество пациентов с нормальной температурой 19 20 24 28 27 30 31
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 47,5 50,0 60,0 70,0 67,5 75,0 77,5
00 <*> II а о Έ а я ч С Общее количество пациентов 38 38 38 38 38 38 38
Количество пациентов с нормальной температурой 18 17 19 20 23 24 27
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 47,4 44,7 50,0 52,6 60,5 63,2 71,1
о ? а •м я г г я Ζ и а ί Общее количество пациентов 30 30 30 30 30 30 30
Количество пациентов с нормальной температурой 0 3 14 12 18 19 25
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 0 10,0 46,7 40,0 60,0 63,3 83,3
а ** о I я о Ч ГО Б II Общее количество пациентов 30 30 30 30 30 30 30
Количество пациентов с нормальной температурой 0 0 10 7 16 15 28
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 0 0 33,3 23,3 53,3 50,0 93,3
- 31 030513
День 4, вечер День 5, утро День 5, вечер День 6, утро День 6, вечер День 7, утро
АТ к ΙΓΝ гамма + АТ к СО4 + АТ к Гис, η = 40 Общее количество пациентов 40 40 40 40 40 40
Количество пациентов с нормальной температурой 33 36 38 40 40 40
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 82,5 90,0 95,0 100,0 100,0 100,0
90 II £ О 'δ 3 4 в Общее количество пациентов 38 38 38 38 38 38
Количество пациентов с нормальной температурой 24 29 30 33 37 38
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 63,2 76,3 78,9 86,8 97,4 100,0
АТ к ΙΓΝ гамма*, п=30 Общее количество пациентов 30 30 30 30 30 30
Количество пациентов с нормальной температурой 29 29 30 29 30 29
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 96,7 96,7 100 96,7 100 96,7
О го II £ О £ 93 ч В Общее количество пациентов 30 30 30 30 30 30
Количество пациентов с нормальной температурой 28 28 30 30 30 30
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 93,3 93,3 100 100 100 100
* В соответствии с результатами двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования клинической эффективности и безопасности приема АТ к ΙΡΝ-γ при гриппе и других вирусных инфекциях верхних дыхательных путей (Грипп, респираторные инфекции, РАМС, СанктПетербург, 2005 г.).
- 32 030513
Таблица 11
Средние значения температуры тела у пациентов в зависимости от групп лечения, °С, Μ±δΌ
День 1, утро День 1, вечер День 2, утро День 2, вечер День 3, утро День 3, вечер День 4, утро
ζ 54 и * ζ НО « : + ; 1 а · Нана < 2 и 37,5±0,5 1 37,7±0,5 4 6 37,2±0, 67 37,1±0,5 3 36,8±0,4 3 36,8±0, 49 36,7±0 ,31
• 3 I н ч с В с 37,6±0,7 I 37,6±0,6 3 37,2±0, 48 37,1 ±0,4 9 36,9±0,4 1 36,9±0, 36 36,8±0 ,49
АТ к 1ΡΝ гамма, п=30 38,1 ±0,6 2 38,0±0,4 8 38,0±0,5 8 37,4±0, 80 37,3±0,6 1 37,4±0,4 7 37,1±0,5 0 37,0±0, 47 36,8±0 ,35
И о ю в ® с г 38,0±0,5 0 37,4±0, 60 37,0±0,3 7 37,0±0, 42 36,8±0 ,23
День 4, вечер День 5, утро День 5, вечер День 6, утро День 6^ вечер День 7, УШ»
Ζ ϋ и & н Н < 4 $ и + + Л с . м < г и и 36,6±0,33 36,6±0,25 36,6±0,23 36,6±0,22 36,6±0.15 36,6±0,18
« 3 ч с В о 36,7±0,37 36,6±0,32 36,6±0,21 36,6±0,28 36,5±0,18 36,5±0,18
г г Ьч Ζ йь о $ V < а 36,6±0,32 36,6±0,21 36,5±0,26 36,6±0,21 36,6±0,26 36,6±0,26
•Г с «Ф 3 ф л И Ζ 36,6±0,34 36,6±0,28 36,6±5,42 36,6±0,2! 36,5±0,24 36,6±0,18
* В соответствии с результатами двойного слепого плацеооконтролируемого рандомизированного исследования клинической эффективности и безопасности приема АТ к ΙΡΝ-γ при гриппе и других вирусных инфекциях верхних дыхательных путей (Грипп, респираторные инфекции, РАМС, СанктПетербург, 2005 г.).
Пример 9.
В исследовании использовалась фармацевтическая композиция (таблетки), содержащая активиро- 33 030513 ванную-потенцированную форму сверхмалых дозировок (СМД) антител к интерферону гамма (АТ к ΙΡΝγ), антител к СЭ4 (АТ к СЭ4), антител к гистамину (АТ к Гис), нанесенные на лактозу в виде водной спиртовой смеси гомеопатических разведений С12, С30, С200 каждый (АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис).
В открытом сравнительном контролируемом клиническом исследовании АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис и ТатШи® (Ρ. Нойшапп-Ьа КосВе Ыб. Швейцария, Озельтамивир), проводимом на мужчинах и женщинах возрастом от 18 до 60 лет с гриппом с сопутствующей интоксикацией, включены признаки катара. В исследование были включены пациенты с температурой тела 37,8°С и выше (при условии, что температура регистрируется в начале заболевания), с продолжительностью заболевания, не превышающей 48 ч ко времени начала терапии, не имеющие тяжелых осложнений. Был проведен экспресс-анализ на обнаружение антигенов вируса гриппа. В исследование не были включены пациенты с положительными результатами анализов. До начала всех процедур пациенты подписывают информированное согласие для участия в исследовании. Пациентам выдали дневники, в которых дважды в день регистрировалась температура тела, сопутствующая терапия и т.д. Пациенты получают АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис в дозировке 8 таблеток в день в День 1 и в дозировке 3 таблетки в день в Дни 2-5 или Таштйц в дозировке 75 мг 2-3 раза в день в соответствии с информационным листком пациента. При необходимости, пациентам разрешили принимать жаропонижающие средства. Принимать антивирусные, иммуномодулирующие, антигистаминные средства и антибиотики не разрешалось. До начала терапии и в последнее посещение собирали образцы крови и мочи для оценки лабораторных показателей с целью наблюдения за безопасностью проводимой терапии. Общая продолжительность терапии - 5 дней, продолжительность последующего наблюдения - 2 дня. Таким образом, продолжительность участия каждого пациента в исследовании - 7 дней.
Время до снижения температуры тела до 37,0°С и ниже считалось критерием эффективности терапии; кроме того, сравнивалось количество приемов жаропонижающих средств.
Ко времени проведения анализа 17 пациентов завершили терапию (6 пациентов из группы, получавшей АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис, и 11 пациентов из группы, получавшей Озельтамивир).
Процентное содержание пациентов с температурой тела, сниженной до 37,0°С и ниже в группах, значительно не отличалось от хода терапии. Уже ко Дню 4 лечения пациенты обеих групп практически выздоровели (см. фиг. 2). Уже ко Дню 2 лечения у 1/3 пациентов в обеих группах была зафиксирована нормализация температуры тела. Разница в среднем значении приемов жаропонижающих средств также не была значительной и к утру Дня 4 терапии составляла 7,6±0,8 в группе, получавшей АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис, и 7,4±0,90 группе, получавшей Озельтамивир, соответственно.
Данные обо всех 17 пациентах, включенных в испытание и прошедших лечение в указанные сроки, были включены в анализ безопасности; не было зарегистрировано выписки пациентов. В течение всего периода наблюдения проявлялась хорошая переносимость препарата. Нежелательных явлений, связанных с приемом АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис, зафиксировано не было. Анализы крови, проводимые в начале и конце лечения, не показали каких-либо патологических отклонений от нормы. Анализ мочи, сделанный в День 1 и в последний день исследования, также не выявил патологических изменений у всех пациентов.
При сравнении данных с результатами, полученными в ходе двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования клинической эффективности и безопасности приема АТ к ΙΡΝ-γ при гриппе и других вирусных инфекциях верхних дыхательных путей, проведенного в 2005 г. (Грипп, респираторные инфекции, РАМС, Санкт-Петербург, 2005 г.), было выявлено, что АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис снижает температуру тела более эффективно, чем АТ к ΙΡΝ-γ (фиг. 2, табл. 12 и 13).
- 34 030513
Таблица 12
Соотношение пациентов с температурой тела, сниженной до 37,0°С и ниже, на фоне приема АТ к ΙΡΝ-γ+ΑΤ к СЭ4+АТ к Гис/Озельтамивира
Утро, День 1, Вечер, День 1, Утро, День 2 Вечер День 2, Утро День 3 Вечер День 3, Утро, День 4 Вечер, День 4
’Т О У 2 и < + я * ε и £ е «9 .. Сь К а а н н < < + Общее количество пациентов 6 6 6 6 6 6 6 6
Количество пациентов с нормальной температурой 0 0 2 3 4 4 6 5
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 0 0 33,3 50,0 66,7 66,7 100,0 83,3
Озельтамивир η = 11 Общее количество пациентов 11 11 11 11 11 11 11 11
Количество пациентов с нормальной температурой 0 1 4 5 5 6 10 8
Соотношение пациентов с 0 9,1 36,4 45,5 45,5 54,5 90,9 80,0
нормальной температурой, %
О ? е к* г г я и Ζ а ί- < Общее количество пациентов 30 о 30 30 Й 30 30 30 30 30
Количество пациентов с нормальной температурой 12 18 19 25 29
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 0 10,0 46,7 40,0 60,0 63,3 83,3 96,7
о ес н © V а С Общее количество пациентов 30 30 30 30 30 30 30 30
Количество пациентов с нормальной температурой 0 0 10 7 16 15 28 28
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 0 0 33,3 23,3 53,3 50,0 93,3 93,3
- 35 030513
Утро, День 5, Вечер, День 5, Утро, День 6 Вечер День 6, Утро День 7 Вечер День 7, Утро, День 8
н < + т О υ Общее количество пациентов 6 6 5 4 4 Нет дайны X
а + я £ £ Количество пациентов с нормальной температурой 6 6 5 5 4 4 Нет данны X
АТ к ΙΓΝ га к Гис, η = 6 Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Нет данны X
О Общее 10 10 9 7 5 4 3
количество пациентов
Количество пациентов с нормальной температурой 9 9 9 7 5 4 3
Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 90,0 90,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
о Общее количество пациентов 30 30 30 30 30 30 30
т е «к* Л г г Количество пациентов с нормальной температурой 29 30 29 30 29 30 30
Л — Ζ Ьь 2 н Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 96,7 100 96,7 100 96,7 100 100
Общее количество пациентов 30 30 30 30 30 30 30
о еп II Количество пациентов с нормальной температурой 28 30 30 30 30 30 30
С О 1 я ч с Соотношение пациентов с нормальной температурой, % 93,3 100 100 100 100 100 100
* В соответствии с результатами двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования клинической эффективности и безопасности приема АТ к ΙΡΝ-γ при гриппе и других вирусных инфекциях верхних дыхательных путей (Грипп, респираторные инфекции, РАМС, Санкт-Петербург, 2005 г.).
- 36 030513
Таблица 13
Средние значения температуры тела у пациентов, в зависимости от групп лечения, °С, М±§И.
Утро, День 1, Вечер, День 1, Утро, День 2 Вечер День 2, Утро День 3 Вечер День 3, Утро, День 4 Вечер, День 4
ζ а а & Н н -: + н | 2 < 2 υ 38,5±0 ,49 38,1±0 ,62 37,2±1,0 1 37,2±0 ,67 36,5±0 ,61 36,8±0 ,47 36,5±О ,37 36,6±0 ,46
Л 5 | 2 ί м А = 11 С г & 38,14=0 ,82 37,3±0 ,72 37,3±0,7 2 36,9±0 ,53 36,9±0 ,47 36,7±0 ,46 36,8±0 ,37 36,5±0 ,38
Л г г я и г Ьь о и 7 < в 38,1±0 ,62 38,0±0 ,58 37,4±0,8 0 37,3±0 ,61 37,1±0 ,50 37,0±0 ,47 36,8±0 ,35 36,6±0 ,32
Плацебо*, N=30 38,0±0 ,48 38,0±0 ,50 37,4±0,6 0 37,4±0 ,47 37,0±0 ,37 37,0±0 ,42 36,8±0 ,23 36,6±0 ,34
Утро, День 5, Вечер, День 5, Утро, День 6 Вечер День 6, Утро День 7 Вечер День 7, Утро, День 8
Ζ и а 36,5±0 36,6±0 36,4±0,3 36,5±0 36,4±0 36,5±0 Нет
й 5 н 18 +. + н | 2 ,26 ,28 5 ,20 ,26 ,22 данных
1 & 36,7±0 36,5±0 36,6±0,2 36,3±0 36,5±О 36,б±0 36,5±0,1
δ § в δ ! ί ,25 ,21 1 ,19 ,10 ,12 4
Л г £ « и Ζ ь и о с_ ео <1 в 36,6±0 ,21 36,5±0 ,26 36,6±0,2 1 36,6±0 ,26 36,6±0 ,26 36,5±О ,27 36,5±0,2 3
* о 40 о 5 ® « еп В Ζ 36,6±0 ,28 36,6±5 ,42 36,6±0,2 1 36,5±0 ,24 О -н о хо 00 СП 36,5±0 ,19 36,4±0,2 1
* В соответствии с результатами двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования клинической эффективности и безопасности приема АТ к ΙΡΝ-γ при гриппе и других вирусных инфекциях верхних дыхательных путей (Грипп, респираторные инфекции, РАМС, СанктПетербург, 2005 г.).
- 37 030513
Пример 10.
В исследовании использовалась фармацевтическая композиция (таблетки), содержащая активированную-потенцированную форму сверхмалых дозировок (СМД) антител к интерферону гамма (АТ к ΙΡΝγ), антител к СЭ4 (АТ к СЭ4). антител к гистамину (АТ к Гис), нанесенные на лактозу в виде водной спиртовой смеси гомеопатических разведений С12, С30, С200 каждый (АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис).
В настоящем двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании эффективности и безопасности АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис при вирусных инфекция верхних дыхательных путей (пример 8) и в настоящем открытом сравнительном исследовании эффективности и безопасности АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис при гриппе (пример 9) также оценивался ряд осложнений, в том числе бактериальных (бактериальная пневмония, трахеит, отит, гломерулонефрит и т.д.), развившихся на фоне острого инфекционного процесса.
Если защитная система организма функционирует надлежащим образом, инфекционный процесс можно задержать или локализовать, что таким образом не приводит к развитию явных клинических симптомов, т.е. адекватная защитная реакция вызывает быструю инактивацию возбудителя инфекции, восстановление нарушенных функций организма и выздоровление. У субъектов с высокой чувствительностью к возбудителям инфекции и нехваткой надлежащего механизма организма специфической и неспецифической защиты (больные с подавленным иммунитетом) могут наблюдаться различные ситуации. В таких случаях все больше воспроизведенных возбудителей инфекции и продукты их взаимодействия с эпителиальными иммунными клетками, а также поврежденные клетки проникают в кровь, приводя к тяжелому ходу заболевания, развитию осложнений и возможному плохому исходу.
Использование АТ к ΙΡΝ-γ+АТ к СЭ4+АТ к Гис как при гриппе, так и при вирусных инфекциях верхних дыхательных путей, привело к значительному снижению частоты бактериальных осложнений, по сравнению с плацебо (табл. 14) и, следовательно, сокращению антибактериальной терапии. Повидимому препарат ингибирует развитие вторичного иммунодефицита на стадии выздоровления, оказывая иммуномодулирующий эффект и усиливая естественную защиту тела. Способность АТ к ΙΡΝ-γ + АТ к СЭ4+АТ к Гис снижать частоту развития бактериальных осложнений превысило аналогичную способность АТ к ΙΡΝ-γ.
Таблица 14
Частота бактериальных осложнений
Препарат Количество пациентов Бактериальные осложнения
Отит, п/ % Трахеит, п/ % Пневмония, п/% Всего, п/ %
АТ к ΙΡΝ гамма + АТ к СЭ4 + АТ к Гис (вирусные инфекции верхних дыхательных путей) 40 0/0 1 /2,5 0/0 1/2,5
Плацебо (вирусные инфекции верхних дыхательных путей) 38 3/7,9 7/18,4 0/0 10/26,3
АТ к ΙΡΝ гамма + АТ к СО4 + АТ к Гис (грипп) 6 0/0 0/0 0/0 0/0
Озельтамивир (грипп) 11 0/0 2/18,2 1/9,1 3 / 27,2
АТ к ΙΡΝ гамма + АТ к ΟΌ4 + АТ к Гис (грипп и 30 1/3,3 2/6,7 0/0 3/10,0
- 38 030513
вирусные инфекций верхних дыхательных путей)*
Плацебо (грипп и вирусные инфекции верхних дыхательных путей)* 30 4/13,3 5 /16,7 0/0 9/30
* В соответствии с результатами двойного слепого плацеооконтролируемого рандомизированного исследования клинической эффективности и безопасности приема АТ к ΙΡΝ-γ при гриппе и других вирусных инфекциях верхних дыхательных путей (Грипп, респираторные инфекции, РАМС, СанктПетербург, 2005 г.).
Пример 11.
Для исследования активности лекарственных препаратов для лечения пациентов группы № 1 использовались таблетки по 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водноспиртовые растворы (6 мг/таблетка) активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных антител кролика к человеческому интерферону гамма (анти-ΙΡΝ-γ) и СЭ4 (анти-СЭ4) в сверхмалых дозировках (СМД), полученных с помощью многократного разведения исходного матричного раствора в 100 , 100 , 100 раз, равных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50; для лечения пациентов группы № 2 использовались таблетки по 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/таблетка) активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных антител кролика к человеческому интерферону гамма (антиΙΡΝ-γ) и СЭ4 (анти-СО4), и гистамину (анти-Гис) в сверхмалых дозировках (СМД), полученных с помощью многократного разведения исходного матричного раствора в 100 , 100 , 100 раз, равных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50; для лечения пациентов группы № 3 использовались таблетки по 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (3 мг/таблетка) активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных антител кролика к человеческому интерферону гамма (анти-ΙΡΝ-γ) и в сверхмалых дозировках (СМД),
30 50 полученных с помощью многократного разведения исходного матричного раствора в 10012, 10030, 10050 раз, равных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50.
Антиретровирусное действие лекарственных препаратов с СМД анти-ШН^+анти-СП4 и СМД антиШН^+анти-СП4+анти-Гис оценивалось в ходе открытого сравнительного клинического испытания с участием пациентов, зараженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в Локальном центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями. В исследование было включено 97 пациентов (65 мужчин и 32 женщины) возрастом от 18 до 48 лет, с вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 >150 копий/мл в плазме крови и содержанием лимфоцитов СЭ-4 >250 клеток/мкл (или >0,25х109/л). 34 из 97 участников исследования ранее не проходили лечение. 63 из 97 пациентов проходили антиретровирусную терапию (АРТ) в течение одного или двух лет. В исследование не были включены пациенты с циррозом печени, вирусным гепатитом С, тяжелыми сопутствующими заболеваниями в период обострения, беременные женщины, а также пациенты, внутривенно принимающие наркотические вещества. Испытание проводилось в осенне-зимний период, когда сезонный всплеск гриппа и острых респираторных вирусных инфекций является обычным.
Семьдесят пять участников исследования в произвольном порядке были распределены на три группы, которым прописывались либо испытуемые лекарственные препараты (группы № 1 и 2) или эталонный лекарственный препарат (группа № 3) в режимах, соответствующих профилактике ОРВИ - 1 таблетка в день в течение 6 недель:
пациентам из группы № 1 (п=25) прописали СМД анти-IΡN-γ+анти-С^4 (подгруппа 1А: пациенты, ранее не получавшие лечение, п=12) или СМД анти-ШН^+анти-СП4+АРТ (подгруппа 1Б, п=13);
пациентам группы № 2 (п=23) прописали СМД анти-IΡN-γ+анти-С^4+анти-Гис (подгруппа 2А: пациенты, ранее не получавшие лечение, п=11) или СМД анти-IΡN-γ+анти-С^4+анти-Гис+АРТ (подгруппа 2Б, п=12);
пациентам группы № 3 (п=27) прописали СМД анти-ΙΡΝ-γ (подгруппа 3А: пациенты, ранее не получавшие лечение, п=11) или СМД анти-ΙΡΝ-γ (подгруппа 3Б, п=16).
В контрольную группу (группа № 4, п=22) были включены пациенты, продолжавшие получать только АРТ в соответствии с более ранними предписаниями (группа АРТ).
На этапе включения и после 6 недель терапии всех пациентов обследовали на вирусную нагрузку, содержание лимфоцитов ί'.Ό4 и СЭ8, иммунорегуляторный индекс СЭ4/СЭ8. Для выявления копий РНК ВИЧ-1 в плазме крови использовался набор СОВА8 АМРЫСОК ΗΙΥ-1 ΜΟΝΙΤΟΚ Κίΐ (версия 1,5 для
- 39 030513 автоматического ПЦР-анализатора СОВА8 АМРЫСОК, КосЬе, Швейцария). Фенотипирование циркулирующих лимфоцитов периферической крови проводилось на поточной цитофлуориметрии РАСБСоиШ (Вес1ои Оюкиъоп, США) с использованием набора РАСБСоиШ Кеадей КЬ, ФЕТЦ ПЕ меченных флуорохромом антител к ΟΌ3, СЭ4, СЭ8.
Данные по вирусной нагрузке (количество копий РНК вируса гепатита С) представлены в табл. 15 в качестве средней величины (Ме) и диапазона между первыми и третьими квартилями [01-03]. Результаты исследования указывают на то, что 6-недельное лечение с применением СМД анти-ШЫ-у+анти-СП4 снизило количество копий РНК ВИЧ-1 у 58% пациентов, ранее не получавших лечение (у 7 их 12 людей подгруппы 1А), среднее снижение вирусной нагрузки составило 16,9%. Сочетание СМД анти-ΙΡΝу+анти-С04 выявило сравнительную эффективность, количество копий РНК ВИЧ-1 снизилось у 62% пациентов (у 8 их 13 людей в подгруппе 1Б), снижение средней вирусной нагрузки от исходного значения составило 18,2%. Аналогичные результаты были получены у пациентов, получавших СМД анти-ΙΡΝу+анти-С04+анти-Гис: антивирусное действие было зафиксировано у 55% ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение (у 6 из 11 человек в подгруппе 2А) и у 67% пациентов, получавших сочетание СМД анти-!РК-у+анти-С04+анти-Гис и АРТ (у 8 из 12 человек в подгруппе 2Б); среднее снижение вирусной нагрузки составило 17,3% и 18,9% соответственно. Антиретровирусное действие, наблюдаемое у первых двух групп, было немного выше, чем результат лечения контрольной группы. Монотерапия СМД анти-ΙΡΝ-γ в течение 6 недель снизила количество копий РНК ВИЧ-1 у 36% пациентов, ранее не получавших лечение (у 4 из 11 человек в подгруппе 3А), среднее снижение вирусной нагрузки составило 9,5%. Сочетание СМД анти-ΙΡΝ-γ и АРТ улучшило эффективность терапии: снижение вирусной нагрузки было зафиксировано у 50% пациентов (у 8 из 16 человек в подгруппе 3Б), среднее снижение вирусной нагрузки составило 14,2%. У пациентов, получавших только АТР (группа № 4), снижение вирусной нагрузки было зафиксировано у 32% пациентов (у 7 из 22 пациентов), а среднее снижение вирусной нагрузки составило 13,3%.
Оценка субпопуляций циркулирующих лимфоцитов в течение исследования (табл. 16) выявила более выраженное по сравнению с контрольной группой увеличение количества лимфоцитов СЭ4 после 6 недель терапии с применением СМД анти-ШЫ^+анти-СП4, СМД анти-ШЫ^+анти-СП4+анти-Гис и СМД анти-ΙΡΝ-γ в качестве монотерапии у пациентов, ранее не получавших лечение (группы 1А, 2А и 3А) или в сочетании с АРТ (подгруппы 1Б, 2Б и 3Б). Количество лимфоцитов СЭ8 после 6 недель терапии (без АРТ или в сочетании с ней) осталось неизменным во всех группах исследования. Положительная динамика в содержании СО4-лимфоцитов в ходе лечения привела к увеличению иммунорегуляторного индекса ί'.Ό4/ί'.Ό8, что было более значительным в подгруппах пациентов, принимавших СМД анти-ШЫ^+анти-СП4 и СМД анти-IΡN-γ+анти-С^4+анти-Гис (без АРТ или в сочетании с ней, т.е. группы 1 и 2) и СМД анти-IΡN-γ+АРТ (подгруппа 3Б).
Во время исследования нежелательных явлений, связанных с препаратом, зафиксировано не было, что свидетельствует об их хорошей переносимости. Отсутствие патологических изменений в анализах крови и мочи, включая маркеры почечной и печеночной недостаточности, подтвердило безопасность лечения.
Таким образом, настоящее исследование продемонстрировало антиретровирусное действие лекарственных препаратов с СМД анти-ШЫ^+анти-СП4 и СМД анти-ШЫ^+анти-СП4+анти-Гис, возможно опосредованное изменением функциональной активности рецепторов ί'.Ό4, что блокирует проникновение ВИЧ в клетки, а также подавляет репликацию ВИЧ внутри клетки благодаря активации транскрипции мРНК антивирусных белков. Было показано, что снижение вирусной нагрузки в конце 6-недельного курса СМД анти-ШЫ^+анти-СП4 и СМД анти-IΡN-γ+анти-С^4+анти-Гис в дозировке 1 таблетка в день, было более выраженным по сравнению со снижением в конце 6-недельного лечения с применением СМД анти-ΙΡΝ-γ в такой же дозировке или у пациентов, продолжавших получать только АРТ в соответствии с ранее сделанными предписаниями. Сочетание препарата СМД анти-ШЫ^+анти-СП4, СМД антиIΡN-γ+анти-С^4+анти-Гис или СМД анти-ΙΡΝ-γ с АРТ в некоторой степени увеличивает антивирусное действие последней, что было показано на снижении средней вирусной нагрузки после 6 недель у большей части пациентов.
Было показано влияние СМД анти-ШЫ^+анти-СП4 и СМД анти-ШЫ^+анти-СП4+анти-Гис на соотношение лимфоцитов ί'.Ό4/ί'.Ό8 у ВИЧ-инфицированных пациентов (благодаря снижению количества клеток ί'.Ό4), что больше всего было явным при сочетании с АРТ. Принимая во внимание одновременное снижение вирусной нагрузки у пациентов, принимавших СМД анти-ШЫ^+анти-СП4 и СМД анти-ШЫ^+ анти-СО4+анти-Гис, можно предположить, что увеличение клеток СЭ4 связано с пополнением популяции за счет здоровых (неинфицированных клеток). Сочетание АРТ с анти-ШЫ^+анти-СП4, СМД антиIΡN-γ+анти-С^4+анти-Гис или СМД анти-ΙΡΝ-γ более эффективно восстанавливает иммунорегуляторный индекс СЭ4/СЭ8, чем только АРТ.
Наблюдаемое антиретровирусное действие лекарственных препаратов, содержащих СМД анти-ΙΡΝ,'+анти-СО4 и СМД анти-ШН^+анти-СП4+анти-Гис дает возможность использовать их для лечения и
- 40 030513 профилактики ВИЧ инфекции как у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не проходивших лечение, так и у пациентов, получающих АРТ.
Таблица 15
Динамика вирусной нагрузки в зависимости от терапии
Вирусная нагрузка, копий/мл Среднее снижение вирусной нагрузки, %
СИД анти-ΙΓΝ-γ + анти-С1>4 (Ме [Ц1 -ОЗ])
Исходные значения 5769 [368-62584] 16,9
После 6 недель лечения 4575 [337-58526]
АРТ и СМД анти-ΙΡΝ-γ + анти-СО4 (Ме [φ 1 -03])
Исходные значения 5238 [385-59695] 18,2
После 6 недель лечения 4408 [320-50197]
СМД анти-ΙΡΝ-γ + анти-СЦ4 + анти Г (Ме [р!-03] |
Исходные значения 5638 [385-61742] 17,3
После 6 недель лечения 4754 [278-57426]
АРТ и СМД анти-ΙΡΝ-γ + анти-С 04 + анти Г (Ме [01-03])
Исходные значения 5189 [350-59798] 18,9
После 6 недель лечения 46108 [269-47987]
СМД анти-ΙΓΝ-γ (Ме [01-03Ц
Исходные значения 5813[150-33356] 9,5
После 6 недель лечения 5786 [150-38359]
АРТ и СМД анти-ΙΡΝ-γ (Ме [Ц1-ЦЗ])
Исходные значения 4680 [274-9838] 14,2
После 6 недель лечения 4652 [272-8874]
АРТ (Ме [01-03])
Исходные значения 5547 [385-58996] 13,3
После 6 недель лечения 5308 [338-57709]
Таблица 16
Уровень субпопуляции циркулирующищх лимфоцитов у пациентов в исследуемых группах
Период наблюдения С'Ц4. дл/мкл (М±5Е) СО4/СО8 (М±8Е)
СМД анти-ΙΡΝ-γ + анти-С Г>4 (п = 12)
Исходные значения 516±33 0,46±0,09
После 6 недель лечения 712±24 0,58 ±0,07*
АРТ и СМД анти-ΙΡΝ-γ + анти-С'04 (п = 13)
Исходные значения 499±41 0,50±0,08
После 6 недель лечения 728±29 0,60 ±0,06*
СМД анти-ΙΡΝ-γ + анти-СО4 + анти Г(о = 11)
Исходные значения 509±45 0,49±0,06
После 6 недель лечения 706±27 0,58±0,08*
АРТ и СМД анти-ΙΡΝ-γ + анти-СО4 + анти Г(п = 12)
Исходные значения 521±37 0,48±0,09
После 6 недель лечения 734±22 0,62±0,10*
СМД анти-ΙΓΝ-γ (п = 11)
Исходные значения 513±98 0,38±0,19
После 6 недель лечения 563±26 0,44±0,12*
АРТ и СМД анти-ΙΡΝ-γ (п = 16)
Изначально 491±49 0,55±0,06
После 6 недель лечения 623±45 0,67±0,05*
АРТ (о = 22)
Изначально 510±29 0,44±0,06
После 6 недель лечения 595±35 0,50±0,12
* разница достоверна по сравнению с исходными значениями при р<0,05
- 41 030513
Пример 12.
Для исследования действия лекарственных препаратов для лечения пациентов группы № 1 использовались таблетки по 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водноспиртовые растворы (6 мг/таблетка) активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных антител кролика к человеческому интерферону гамма (анти-ΙΡΝ-γ) и СЭ4 (анти-СЭ4) в сверхмалых дозировках (СМД), полученных с помощью многократного разведения исходного матричного раствора в 100 , 100 , 100 раз, равных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50; для лечения пациентов группы № 2 использовались таблетки по 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/таблетка) активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных антител кролика к человеческому интерферону гамма (антиΙΡΝ-γ) и СЭ4 (анти-СЭ4), и гистамину (анти-Гис) в сверхмалых дозировках (СМД), полученных с помощью многократного разведения исходного матричного раствора в 100 , 100 , 100 раз, равных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50; для лечения пациентов группы № 3 использовались таблетки по 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (3 мг/таблетка) активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных антител кролика к человеческому интерферону гамма (анти-ΙΡΝ-γ) в сверхмалых дозировках (СМД), по12 30 50 лученных с помощью многократного разведения исходного матричного раствора в 100 , 100 , 100 раз, равных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50.
Оценка эффективности трех лекарственных препаратов, содержащих СМД анти-ШН^+анти-СО4, СМД анти-ШН^+анти-СО4+анти-Гис и СМД анти-ΙΡΝ-γ при лечении хронического вирусного гепатита С выполнялась в ходе сравнительного исследования на параллельных группах. Было задействовано восемнадцать пациентов (14 мужчин и 4 женщины) в возрасте от 27 до 52 лет. Диагноз гепатита С подтверждался сывороточными маркерами (анти-НСУ и РНК НСУ). Все пациенты, включенные в исследование, имели 2-й или 3-й генотип НСУ, слабый медленно прогрессирующий курс хронического гепатита С с низкой активностью заболевания (аминотрансферазы сыворотки <3-кратные нормальные значения или <100 Е/л); никто из пациентов ранее не получал специфической антивирусной терапии. В исследование не были включены пациенты с положительным результатом серологического анализа на ВИЧ, реакцию Вассермана, антиген карциномы человека, НВкАд или НВсотАд АЬ, с циррозом, тяжелыми сопутствующими заболеваниями на стадии обострения, эритробластической анемией или другой гемоглобинопатией, алкогольной и/или медикаментозной/наркотической зависимостью, пациенты после трансплантации органов, которые постоянно принимали иммунодепрессивные препараты, а также беременные женщины и в период лактации. Пациентам трех исследуемых групп давали медицинские препараты в соответствии со следующим режимом: 1 таблетка три раза в день в течение 14 недель: пациентам 1-й группы (η=5) - СМД анти-ШЫ^+анти-СП4; пациентам 2-й группы (η=4) - СМД анти-ШЫ^+антиСЭ4+анти-Гис; пациентам 3-й группы (η=4) - СМД анти-ΙΡΝ-γ. Контрольная группа, состоявшая из 5 пациентов с устойчивой виремией и постоянными нормальными уровнями аминотрансфераз (<20 Е/л), не получала специфической терапии. В течение хода исследования проводились постоянные обследования, контроль вирусной нагрузки и лабораторных уровней, также фиксировалась сопутствующая терапия и нежелательные явления. Эффективность терапии оценивалась на 24-ую неделю по вирусной нагрузке с РНК НСУ и действию аланин-аминотрансферазы (АЛТ).
Данные по вирусной нагрузке (количество копий РНК вируса гепатита С) представлены в таблице в качестве средней величины (Ме) и диапазона между первыми и третьими квартилями |О1-О3|, что указывает на положительное влияние терапии у пациентов групп 1-3 к концу 24-недельного лечения. Прием лекарственного препарата СМД анти-ШН^+анти-СО4 снизило количество копий РНК НСУ у 2 из 5 пациентов 1-й группы, а среднее снижение вирусной нагрузки составило 75%. Аналогичные результаты были получены у пациентов, получавших фармацевтическую композицию СМД анти-ШН^+анти-СО4+ анти-Гис: его антивирусное действие было зафиксировано у всех пациентов (4 из 4 субъектов группы 2), среднее снижение вирусной нагрузки составило 70%. Более того, полное выведение вируса было зафиксировано у 2 пациентов (у одного из группы 1 и одного из группы 2) к концу терапии. Антивирусное действие монокомпонента СМД анти-ΙΡΝ-γ было немного ниже, а снижение количество копий РНК вируса гепатита С было зафиксировано у 3 из 4 пациентов 3-й группы, среднее снижение вирусной нагрузки составило 55%. В контрольной группе положительных изменений вирусной нагрузки зарегистрировано не было.
Антивирусное действие исследуемых лекарственных препаратов сопровождалось положительными изменениями уровня АЛТ, зафиксированного у пациентов групп 1-3 к концу 24-недельной терапии. Нормализация уровня АЛТ была замечена у 2 пациентов группы, получавшей СМД анти-кК-'.'+антиСЭ4, у 1 пациента группы, получавшей СМД анти-ШН^+анти-СО4+анти-Гис, и у 1 пациента группы, получавшей СМД анти-ΙΡΝ-γ. У 1 пациента контрольной группы уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы (>20 Е/л) из-за увеличения вирусной нагрузки в конце 24-недельного периода исследования.
Во время исследования нежелательных явлений, связанных с препаратами, зафиксировано не было, что подтверждает их хорошую переносимость. Отсутствие патологических изменений в анализах крови
- 42 030513 и мочи, в том числе маркеров почечной и печеночной недостаточности, подтверждали безопасность лечения.
Таким образом, было проведено исследование эффективности и безопасности лекарственных препаратов, содержащих СМД анти-ШЫ^+анти-СП4, СМД анти-IΡN-γ+анти-С^4+анти-Гис и анти-ΙΡΝ-γ у пациентов с хроническим гепатитом С. Самое сильное антивирусное действие было зарегистрировано для СМД анти-ШЫ^+анти-СП4, СМД 3^11-^^-/+3^11^04+3^11-^^ что подтвердило положительную динамику вирусной нагрузки и выведения вируса к концу 24-недельной терапии у 2 пациентов. Антивирусная эффективность СМД знти-IΡN-γ+знти-С^4. СМД анти-IΡN-γ+анти-С^4+анти-Гис и анти-ΙΡΝ-γ сопровождалась снижением активности хронического гепатита С, что подтверждалось снижением и даже нормализацией уровня АЛТ у некоторых пациентов в конце 24-недельного курса лечения.
Таблица 17
Динамика вирусной нагрузки в исследуемых группах
РНК вируса гепатита С. копий/мл
Среднее снижение вирусной нагрузки, %
СМД анти-ΙΡΝ-γ + аиги-СВ4 (Ме [()1-()3])
Исходные значения 66200 [450-181400] 75
После 24 недель лечения 12500 [50-30560]
СМД анти-ΙΓΝ-γ + анти-СВ4 + анти Гис (Ме [()1-()3])
Исходные значения 58900 [600-124500] 70
После 24 недель лечения 15600 [50-45700]
СМД анти-ΙΡΝ-γ (Ме [()1-()3])
Исходные значения 84700 [350-172800] 55
После 24 недель лечения 22400 [150-58500]
Контрольная группа (Ме [()1-()3])
Исходные значения 79500 [300-155600]
После 24 недель лечения 87900 [450-64300]
- 43 030513
Перечень последовательностей <110> Эпштейн Олег ильин <120> КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ <140> ЕА2О13ОО135 <141> 2013-02-14 <150> ки2010133053 <151> 2010-08-06 <150> Ки2010133052 <151> 2010-08-06 <150> КЫ2010133051 <151> 2010-08-06 <150> КО2ОЮ133О5О <151> 2010-08-06 <150> ки2О11127226 <151> 2011-07-04 <150> КЫ2010133043 <151> 2010-08-06 <150> Ки2О1О133О47 <151> 2010-08-06 <150> КО2010133041 <151> 2010-08-06 <160> 47 <17О> ВтББАР 1.0 <21О> 1 <211> 458 <212> РКТ <213> Ното 5артепз <400> 1
мег АЗП Агд СТ у УаТ РГО РЬе Агд НТ5 ьеи ьеи Ьеи УаТ ьеи СТп ьеи
1 5 10 15
А1а Ьеи Ьеи Рго АТа АТа тЬг сТп с1у ьуз ьуз УаТ УаТ ьеи ст у ьуз
ьуз СТ у АЗр ζυ ТЬг УаТ СТи ьеи тЬг Ζ Э суз ТЬг АТа Бег СТп □и ьуз ьуз Бег
35 40 45
IIе СТп Рпе нтз Тгр 1_уз азп Бег Αεη СТп Не Суз Пе сей сТу Азп 50 55 60 б1п СТу 5ег РЬе Ьеи ТЬг Ьуз СТу Рго Бег Ьуз Ьеи Азп Азр Агд АТ а 65 70 75 80
Азр Бег Агд Агд Бег Ьеи Тгр А5р СТп СТу Азп РЬе Рго Ьеи Пе Пе 85 90 95
Ьуз А5П ьеи Ьу5 Пе СТи А5р Бег А5р тЬг Туг Пе Суз сТи УаТ сТи 100 105 110
Азр сТп ьуэ сТи сТи УаТ сТп ьеи ьеи УаТ РЬе сТу ьеи тЬг АТа азп 115 120 125
- 44 030513
Зег Д5р 130 ТЬг Нтз беи беи 01п О1у О1п зег беи ТЬг беи ТЬг беи 01 и
135 140
Зег РГО РГО с1у 5ег зег Рго 5ег Уа1 о1п суз Агд Зег Рго Агд 01 у
145 150 155 160
буз Азп Не οίη О1у 01у буз ТЬг беи Зег Уа! Зег 01 п беи 01 и беи
165 170 175
с1п Азр Зег С1у ТЬг 1 βΛ тгр тЬг суз тЬг Уа1 185 беи 01п Азп 01 п 1 ОП буз буз
Уа1 О1и рЬе хои буз 11 е Азр Не Уа1 Уа1 беи л1а РЬе 01 п буз А1а Зег
195 200 205
зег 11е Уа1 Туг буз буз с1и с1у с1и с1п Уа! С1и РЬе 5ег РЬе РГО
210 215 220
беи А1а РЬе ТЬг Уа1 01и буз беи ТЬг с!у Зег С1у 01 и беи тгр тгр
225 230 235 240
Οίη д!а 61 и дгд А1а зег зег зег буз зег тгр 11е ТЬг РЬе АЗр беи
245 250 255
буз Азп буз 01 и Уа! Зег Уа1 буз Агд Уа1 тЬг 01п Α5Ρ Рго буз беи
260 265 270
οίη меб б1у буз буз беи Рго беи нтз беи тЬг беи Рго 01 п А1а беи
275 280 285
РГО οίη ?лл туг А1а 01у Зег 01 у Азп беи тЬг беи А1а кол беи о!и д1а буз
ТЬг С1у буз беи Нтз X 2/ Э 01п 01 и Уа1 абп беи Уа! Уа1 Мег Агд А1а ТЬг
305 310 315 320
Οίη беи οίη бу5 АЗП беи тЬг суз о1и уа! тгр 01 у Рго ТЬг зег РГО
325 330 335
бУ5 беи Меб беи Зег беи бу5 беи С1и Азп бу5 С1и А1а буз уа! Зег
340 345 350
буз Агд С1и буз А1а Уа1 Тгр Уа1 беи Азп Рго С1и А1а с1у мег тгр
355 360 365
Οίη Суз беи беи Зег Азр Зег о1у С1п уа! беи беи 01 и зег АЗП ΐΐ е
370 375 380
буз Уа1 беи Рго тЬг тгр Зег тЬг Рго Уа1 01п Рго Меб А1а беи 11 е
385 390 395 400
уа! беи с!у с!у Уа! А1а с1у беи беи беи РЬе 11е с1у беи с1у 11 е
405 410 415
РЬе РЬе Суз Уа1 Агд Суз Агд нт 5 Агд Агд Агд 01 п а! а 01и Агд меб
Зег οίη 11е *ТАи буз Агд беи беи Зег 01и буз буз тЬг суз οίη суз РГО
435 440 445
Нтз рЬе 01п буз тЬг суз Зег рго Не
450 455 <210> 2 <211> 434 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 2
01у буз буз уа! Уа1 беи О1у буз буз С1у АЗР ТЬг Уа! 01и беи тЬг
26 30 35 40
Суз тЬг А1а Зег аз 01 п буз буз зег 11е Οίη РЬе нтз Тгр буз ее А5П Зег
АЗП Οίη 11е буз 11е беи 01 у АЗП эи οίη С1у зег РЬе беи э э тЬг буз с1у
60 65 70
РГО Зег буз беи АЗП Азр Агд А1а Азр Зег Агд Агд Зег беи тгр Азр
75 80 85
01 п 01 у АЗП РЬе Рго беи 11е 11е буз АЗП беи буз 11е С1и АЗР Зег
90 95 100 105
АЗр тЬг туг ΐΐ е Суз т тп о1и Уа1 о1и А5р Οίη 11 з буз 01 и О1и уа1 01п беи 1
беи уа1 рЬе с!у ххи беи тЬг А1а АЗП Зег Азр ТЬг Нтз беи беи οίη о1у
125 130 135
Οίη 5ег беи тЬг беи тЬг беи о!и Зег Рго Рго с1у зег Зег РГО Зег
140 145 150
Уа! οίη суз Агд зег Рго Агд О1у буз А5П 11е οίη с1у О1у буз тЬг
155 160 165
- 45 030513
ьеи зег УаТ 5ег СТп Ьеи сТи Ьеи СТп Азр зег сТу тЪг тгр тЪг Суз
170 175 180 185
тЪг УаТ Ьеи СТп Азп СТп Ьуз Ьуз УаТ ОТ и РЪе ьуз Пе Азр Пе УаТ
190 195 200
УаТ ьеи АТ а РЪе СТп Ьуз АТа Зег Зег Не УаТ туг ьуз ьуз еТи сТу
205 210 215
бТи СТп УаТ СТ и РЪе зег РЪе Рго ьеи АТа рЪе тЪг уа1 сТи ьуз ьеи
220 225 230
тЪг сТу Зег СТ у С1и ьеи тгр тгр сТп АТа сТи дгд АТа Зег зег Зег
235 240 245
Ьуз Зег тгр 1Те тЪг РЪе Азр ьеи ьуз азп ьуз сТи УаТ зег УаТ ьуз
250 255 260 265
Агд УаТ ТЪг СТп Азр Рго ьуз ьеи сТп мет сТу Ьуз Ьуз Ьеи Рго Ьеи
270 275 280
нт5 ьеи ТЪг Ьеи Рго сТп АТа Ьеи Рго сТп туг АТа с1у зег сТу АЗП
285 290 295
Ьеи тЪг Ьеи зал АТа ьеи сТи АТа ьуз тЪг сТу ЭЛС Ьуз ьеи Нтз СТп СТ и уаТ
зии Азп ьеи Уа1 УаТ Эи? мет дгд дТа тЪг сТп ьеи сТп ьуз Азп ьеи тЪг суз
315 320 325
еТи УаТ тгр СТ у рго тЪг зег Рго ьуз ьеи Мет ьеи 5ег ьеи ьуз ьеи
330 335 340 345
оТи Азп ьуз сТи дТа ьуз УаТ зег ьуз Агд сТи ьуз АТа УаТ тгр уаТ
350 35! ϊ 360
ьеи Азп Рго СТи АТа сТу мет тгр СТп Суз ьеи ьеи зег Азр зег СТу
365 370 375
СТп УаТ ьеи Ьеи сТи зег Азп Пе ьуз УаТ ьеи Рго тЪг тгр зег тЪг
380 385 390
рго Уа1 СТп РГО мет АТа ьеи Пе УаТ ьеи СТу СТу УаТ дТа СТу ьеи
395 400 405
Ьеи Ьеи РЪе Пе СТу Ьеи СТу Пе РЪе РЪе Суз УаТ Агд Суз Агд Нтз
410 415 420 425
Агд Агд Агд СТп АТа еТи Агд мет Зег сТп Не ьуз Агд Ьеи Ьеи Зег
430 435 440
СТ и Ьуз Ьуз ТЪг Суз сТп Суз РГО НТ 5 дгд рЪе СТп ьуз тЪг Суз Зег
445 450 455
рго Пе
<210> 3 <211> 47 <212> РРТ <213> Ното зартепз
<400> 3 Пе сТу ьеи СТу Пе РЪе РЪе су 5 УаТ Агд суз Агд НТ 5 Агд Агд Агд
412 415 420 425
сТп АТа сТи Агд мет Зег СТп Пе ьуз Агд ьеи ьеи Зег С1и ьуз ьуз
430 435 440
ТЪг Суз СТп суз Рго нтз лгд РЪе СТп ьуз тЪг Суз Зег РГО Пе
445 440 445
<210> 4 <211> 36 <212> ркт <213> Ното зартепз
<400> 4 СТу Ьуз Ьуз УаТ УаТ ьеи СТу ьуз ьуз СТу АЗр тЪг УаТ сТи ьеи ТЪг
25 30 35 40
Суз тЪг АТа Зег сТп ьуз Ьуз зег Пе сТп РЪе нтз тгр ьуз А5П 5ег
50 55
Азп СТп Пе Ьуз 60
- 46 030513 <210> 5 <211> 15 <212> РКТ <213> ното зартепз <400> 5
АЗр ТЬГ ТУГ 11 е Суз б1и Уа1 61 и Азр б1п Ьуз С1и 61 и Уа1 б1п
105 110 115
<210> 6 <211> 25 <212> РКТ
<213> Ното ι >артеп5
<400> 6 ьуз б!и 61 и Уа1 б1п Ьеи ьеи Уа1 РЬе б1у Ьеи тЬг А1а Азп Бег Азр
115 тЬг Нт 5 Ьеи Ьеи 61 п 120 б1у б1п Бег Ьеи 125 130
135
<210> 7 <211> 166 <212> РКТ
<213> Ното ; эартепз
<400> 7 мес ьуз Туг ТЬг Бег Туг Пе Ьеи А1а РЬе б1п Ьеи Суз Пе Уа1 Ьеи
1 5 10 15
б1у Бег Ьеи С1у 20 ьуз Суз туг су 5 б1п Азр 25 61 у РГО туг Уа1 ьуз 61 и 30 А1а А1а 61 и
Азп Ьеи 1_уа туг РЬе АЗП А1а Н15 Бег Азр Уа1 Азр Азп
35 40 45
б1у ТЬг ьеи РЬе ьеи б1у Пе ьеи Ьуз АЗП тгр Ьуз 61 и б!и Бег Азр
50 55 60
Агд Ьуз 11е мет 61η Бег б!п Пе Уа1 Бег РЬе Туг РЬе Ьуз ьеи РЬе
65 70 75 80
ьуз Азп РЬе ьуз АЗр 85 АЗП Азр б!п Бег Пе б!п 90 АЗП ьуз Бег Уа1 б1и тЬг 95 ьуз Пе
ьуз 61 и Азр мет Уа1 ьуз РЬе РЬе Бег Азп ьуз ьуз Агд
100 105 110
Азр Азр РЬе б1и ьуз ьеи ТЬг Азп Туг ) Бег уа1 тЬг Азр ьеи Азп Уа1
115 12( 125
6ΐη Агд ьуз А1а Пе Н1 5 б!и Ьеи Пе с1п Уа1 мет А1а с1и Ьеи Бег
130 135 140
рго А1а А1а ьуз ТЬг 61 у ьуз Агд ьуз Агд Бег 61 п мет ьеи РЬе Агд
145 150 155 160
б1у Агд Агд А1а Бег 165 С1п
<210> 8 <211> 166 <212> РКТ
<213> ното : $артеп$
<400> 8
мет Ьуз туг тЬг Бег туг 11 е Ьеи л!а РЬе 61 п Ьеи суз Пе Уа1 ьеи
1 5 10 15
б1у Бег Ьеи 61 у Суз Туг Суз 61 п А5р РГО Туг Уа1 Ьуз б!и А1а б1и
Азп Ьеи Ьуз Ьуз Туг РЬе АЗП А1а ί. □ б!у Н13 Бег Азр Уа1 л1а Азр АЗП
35 40 45
61 у ТЬг ьеи РЬе ьеи с1у Пе Ьеи ьуз АЗП тгр ьуз б!и б!и Бег Азр
55 60
- 47 030513
Агд ьуэ 11е мех 6ΐη Зег б!п 11е уа! Зег РЬе туг РЬе ьуз ьеи РЬе
65 70 75 80
ьуз азп РЬе ьуз АЗр Азр 6ΐη Зег Не б1п Ьуз зег Уа1 б1и тЬг Пе
85 90 95
Ьуэ б1и Азр МеХ Азп Уа! Ьуз РЬе РЬе Азп Зег А5П Ьуз Ьуз Ьуз Агд
100 105 110
Азр Α5Ο РЬе б1и ьуз ьеи ТЬг АЗП туг Зег Уа! ТЬг Азр ьеи А5П Уа!
115 120 125
6ΐη дгд ьуз А1а 11 е Нтз 61 и ьеи Пе б!п уа1 мет А1а б1и ьеи Зег
130 135 140
рго д!а А1а ьуз тЬг 61 у Ьуз Агд ьуз Агд зег б!п МеХ ьеи РЬе 61 π
145 150 155 160
б1у Агд Агд А1а Зег 165 б!п
<210> 9 <211> 49 <212> РКТ
<213> ното : аартепз
<400> 9 11е Ьеи А1а РЬе С1п ьеи Суз Не Уа1 ьеи С1у Зег Ьеи б1у СУ5 Туг
7 10 15 20
Суз 6ΐη Азр РГО Туг Уа1 ьуз С1и А1а б!и АЗП ьеи ЬУ5 ьуз туг РЬе
25 30 35
Азп А1а с1у НТ 3 зег Азр Уа! А1а Азр Азп С1у ТЬг Ьеи РЬе ьеи б!у
40 45 50
11 е
55
<210> 10 <211> 143 <212> РКТ
<213> Ното : Бартепз
<400> 10
б1п Азр РГО туг Уа1 ьуз б1и А1а б1и Азп Ьеи ьуз ьуз туг РЬе АЗП
24 25 30 35
А1а б1у нтз Зег Азр Уа1 л1а АЗр Азп С1у тЬг ьеи РЬе ьеи 61 у Пе
40 45 50 55
Ьеи Ьуз АЗП тгр ьуз б1и б1и зег Азр Агд ьуз Пе мех б1п 5ег С1п
60 65 70
Пе Уа1 зег РЬе туг РЬе ьуз ьеи РЬе ьуз АЗП РЬе ьуз Азр Азр С1п
75 80 85
зег 11 е б1п □п ьуз зег Уа! б1и тЬг Пе ьуз С1и АЗр мех 1 ПП АЗП Уа1 ьуз
РЬе РЬе А5П зег АЗП ьуз ьуз УД ьуз Агд АЗр АЗр РЬе χνυ С1и ьуз ьеи ТЬг
105 110 115
Азп туг зег Уа1 ТЬг АЗР ьеи АЗП Уа! б1п Агд Ьуз л1а Пе Нтз б!и
120 125 130 135
ьеи Не с!п уа1 мех А1а 61 и ьеи зег РГО А1а А1а ьуз тЬг 61 у Ьуз
140 145 150
Агд ьуз Агд зег 61 п мех ьеи РЬе Агд б!у Агд Агд А1а 5ег б!п
155 160 165 <210> 11 <211> 143 <212> РКТ
<213> Ното 5артеп5
<400> 11
б1п дзр Рго туг Уа1 ьуз б1и А1а б!и Азп ьеи ьуз ьуз туг РЬе Азп
24 25 30 35
А1а с!у нтз зег Азр Уа1 А1а Азр Азп б1у ТЬг Ьеи РЬе ьеи б1у Пе
- 48 030513
40 45
ьеи ьуз Азп тгр Ьуз С1и С1и зег
60
11 е Уа1 5ег РНе Туг РНе ьуз Ьеи
75
зег 11е с!п ьуз Зег Уа1 О1и тНг
90 95
РНе РНе Азп Зег Азп Ьуз Ьуз ЬУЗ )
105 11С
Азп туг Зег Уа1 ТНг Азр [.ей АЗП
120 125
Ьеи 11е οίη Уа1 мет д1а О1и Ьеи
140
Агд Ьуз Агд Зег Οίη меЕ ьеи РНе
155
<210> 12 <211> 55 <212> РКТ
<213> Ното : Бартепз
<400> 12 οίη Зег с!п 11 е Уа1 зег РНе туг
69 70 75
Азр Азр С1п Зег Не 01 π ьуз Зег
85 90
Азп Уа1 1_У5 РНе РНе 105 туг АЗП зег Азп
Ьуз ьеи тНг АЗП Зег Уа1
120 123
<210> 13 <211> 46 <212> РКТ
<213> ното зартепз
<400> 13 МеЕ Азп Уа1 Ьуз РНе РНе Азп 5ег
100 105
01 и ьуз Ьеи тНг АЗП туг Зег уа1
120
А1а 11е нтз с1и ьеи 11 е Οίη уа1
135
<210> 14 <211> 39 <212> РКТ
<213> Ното аартеп5
<400> 14 зег Уа1 с1и тНг Не ьуз С1и Азр
92 95
АЗП ьуз Цуз ьуз Агд АЗр Азр РНе
110 115
ТНг АЗР ьеи АЗП уа1 01 п дгд
125 130
50 55
Азр Агд ьуз Пе мег οίη Зег Οίη
65 70
РНе ЬУЗ Азп РНе ьуз Азр Азр 01 п
80 85
11е Ьу5 01 и Азр меЕ АЗП уа! ьуз
ЮО
Агд АЗР Азр РНе 113 С1и ьуз ьеи ТНг
Уа1 Οΐπ Агд Суз А1а Не Нтз О1и
130 135
зег РГО А1а А1а ьуз ТНг О1у ьуз
145 150
Οίη 01 у Агд дгд А1а зег б!п
160 165
РНе ьуз ьеи РНе ЯЛ ьуз АЗП РНе ьуз
Уа1 С1и ТНг ои Пе [_уз С1и Азр МеЕ
95 100
ьуз ьуз ьуз дгд АЗр Азр РНе 01 и
100 115
Азп Ьуз 1_уз 110 (.ей ьуз Агд А5р АЗр
ТНг Азр АЗП Уа1 Οίη Агд
125 130
меЕ А1а С1и ьеи Зег РГО
140 145
меЕ 100 АЗП Уа1 ьуз РНе РНе 105 АЗП Зег
С1и ьуз ьеи тНг Азп 120 туг 5ег Уа1
<210> 15 <211> 25 <212> РКТ <213> ното 5артеп5 <400> 15
Уа1 ТНг Аар 1.еи азп \2а1 Οίη Агд 123 125 130 ьуз А1а 11е нтз с1и 1_еи 11е б1п 135
Уа1 мек д1а о1и ьеи 5ег рго д1а д1а 140 145 <210> 16 <211> 41 <212> РИТ <213> Ното зартепз <400> 16
Зег туг 11 е Ьеи А1а РКе Οίη Ьеи Суз Не Уа1 Ьеи с1у 5ег ьеи О1у
5 10 15 20
Суз Туг суз Οίη АЗр те рго туг уа1 ьуз 01 и зп А1а о!и азп ьеи ьуз эе ьуз
Туг РЬе АЗП А1а £. □ с! у нтз Зег АЗр Уа1 эи э □
40 45
<210> 17 <211> 21 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 17
О1и Тпг 11е ьуз с!и Азр Мек Азп Уа! 1_уэ РКе РКе Азп 5ег Азп Ьуз 94 95 100 105
Ьуз Ьуз Агд Азр Азр
110 114 <210> 18 <211> 144 <212> РКТ <213> агктГтста! зедиепсез <400> 18
мек Οίη 24 Азр Рго туг уа1 ьуз С1и А1а 01 и А5П ьеи ьуз ьуз туг РКе
30 35
АЗП д1а С1у НТЗ Зег Азр Уа1 д!а А5р АЗП 01У ТКг Ьеи РКе ьеи 01у
40 45 50
11 е Ьеи ьуз АЗП тгр ЬУЗ С1и С1и 5ег Азр Агд ьуз Не Мек οίη Зег
55 60 65 70
Οίη Не Уа1 Зег РКе Туг РКе Ьуз Ьеи РКе ьуз А5П РКе ьуз Азр А5Р
75 80 85
С1п Зег Не Οίη ьуз Зег Уа1 01 и тКг Не ьуз 01 и АЗр мек АЗП Уа1
90 95 100
ьуз РНе РКе Азп Зег Азп ьуз ьуз ЬУЗ Агд Азр Азр РКе о!и ьуз |_еи
105 110 115
тНг АЗП туг 5ег Уа1 тКг А5Р Ьеи АЗП Уа1 οίη Агд ьуз А1а Не Нт 5
120 125 130
01 и |_еи Не Οίη Уа1 Мек А1а 01 и Ьеи Зег Рго А1а А1а ьуз ТКг 01у
135 140 145 150
ьуз Агд ьуз дгд Зег с1п мек Ьеи РКе 01п с1у Агд Агд А1а зег Οίη
155 160 165 166
<210> 19 <211> 144 <212> РКТ <213> агктГтста! зедиепсез
<400> 19 Мек οίη Азр Рго туг уа! ьуз 01 и А1а С1и АЗП ьеи суз ьуз туг РКе
24 30 35
А5П А1а б1у Нтз зег А5р Уа! А1а Азр Азп О1у тКг (_еи рКе Ьеи С1у
40 45 50 Οίη
Не ьеи ьуз Азп тгр ьуз с!и С1и Зег АЗр Агд ЬУЗ Не мек Зег
55 60 65 70
Οίη Не Уа! Зег РКе туг РКе ьуз 1_еи РКе ьуз АЗП рКе ьуз Азр Азр
80 85
- 50 030513
6ΐη 5ег 11е б!п ьуз 5ег 90 Уа1 б1и тНг 11е ьуз б1и 95 Азр мет 100 Азп Уа1
ьуз РНе РНе А5П Зег Азп Ьуз ьуз Ьуз Агд Азр Азр РНе б!и ьуз Ьеи
105 110 115
ТНг АЗП Туг 5ег Уа1 ТНг Азр Ьеи А5П Уа1 б1п Агд ьуз А1а Не НТЗ
120 125 130
б!и ьеи Пе 6ΐη Уа1 мет А1а б1и Ьеи зег рго А1а А1а Ьуз ТНг б!у
135 140 145 150
Ьуз Агд ьуз Агд Зег С1п мет Ьеи РНе Агд С1у Агд Агд А1а зег С1п
155 160 165 166
<210> 20 <211> 189 <212> РКТ <213> Ното ; ;артепз
<400> 20
МеТ А1а Ьеи тНг РНе туг ьеи ьеи Уа1 д1а ьеи Уа1 Уа1 Ьеи 5ег Туг
1 5 10 15
Ьуз Зег РНе Зег Зег ьеи с1у Суз Азр ьеи Рго с1п ТНг Нтз Зег Ьеи
20 25 30
б1у азп Агд 3 5 дгд А1а ьеи Пе ьеи ьеи д!а б!п мет Агд Агд Пе зег 4П 48
Рго РНе зег *+и *т д суэ ьеи ьуз Азр Агд нтз лзр рНе 61 и РНе Рго 61 п С1и
50 55 60
С1и РНе Азр лзр ьуз б1п РНе с1п ьуз Д1а с1п А1а 11е 5ег Уа1 ьеи
65 70 75 80
Нтз С1и МеТ Пе б1п б1п тНг РНе азп ьеи РНе 5ег ТНг Ьуз Азр 5ег
85 90 95
Зег А1а А1а ьеи Азр б!и ТНг ьеи ьеи Азр С1и РНе Туг 11е С1и Ьеи
100 105 110
Азр С1п С1п Ьеи Азп Азр ьеи с1и зег Суз Уа1 мет с1п с1и Уа1 61 у
115 120 125
Уа1 11е б!и 5ег рго ьеи мет туг С1и лзр Зег Пе ьеи д!а Уа1 Агд
130 135 140
ьуз туг РНе б1п Агд 11е тНг ьеи туг ьеи тНг с1и ьуз ьуз Туг Зег
145 150 155 160
зег Суз А1а тгр б!и Уа1 Уа1 лгд л!а б!и Пе мет дгд 5ег РНе 5ег
165 170 175
Ьеи Зег 11е Аэп ьеи б1п ьуз дгд ьеи ьу5 зег ьуз б1и
180 185
<210> 21
<211> 188
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<400> 21
МеТ А1а Ьеи ТНг РНе А1а Ьеи ьеи Уа1 А1а Ьеи Ьеи Уа1 Ьеи зег Суз
1 5 10 15
Ьуз Зег 5ег Суз Зег Уа1 б1у Суз А5р ьеи Рго б1гт ТНг Нтз 5ег Ьеи
20 25 30
б1у Зег Агд 3 5 Агд ТНг Ьеи МеТ Ьеи ьеи А1а б1п МеТ Агд Ьуз Пе Зег ДА Д?
ьеи РНе зег *+ν ЧЭ суз ьеи ьуз Азр Агд нтз лзр РНе б1у РНе Рго с1п е!и
50 55 60
б1и РНе б1у Азп с1п РНе б1п Ьуз А1а с!и тНг Пе Рго Уа1 ьеи нтз
65 70 75 80
С1и мет Пе с1п с1п 11е РНе Азп ьеи РНе зег ТНг ьуз Азр зег Зег
85 90 95
А1а А1а Тгр Азр б!и ТНг ьеи ьеи лзр ьуз РНе туг тНг б1и ьеи туг
100 105 110
б1п 61η ьеи азп А5р ьеи б1и А1а Суз Уа1 11е б!п б1у Уа1 б1у Уа1
115 120 125
ТНг с1и тНг Рго ьеи мет ьуз б!и Аэр зег Пе ьеи А1а Уа1 Агд ьуз
- 51 030513
130 135 140
туг рЪе С1п Агд Пе ТЪг ьеи туг ьеи Ьуз С1и ьуз ьуз Туг Зег РГО
145 150 155 160
Суз д1а тгр С1и УаТ Уа1 Агд Αΐ а С1и Пе МеТ Агд Зег РЪе Зег Ьеи
165 170 175
5ег ТЪг АЗП ьеи С1п С1и зег ьеи Агд Зег ьуз (Ли
180 185 <210> 22 <211> 189 <212> РРТ <213> Ното зартепз <400> 22
мет А1а ьеи Зег РЪе зег ьеи ьеи Мет А1а уа1 ьеи УаТ ьеи зег туг
1 5 10 15
ьуз Зег Пе Суз Зег Ьеи С1у Суз Азр Ьеи Рго С1п ТЪг Нтз Зег Ьеи
20 25 30
С1у АЗП Агд Агд А1а Ьеи Пе ьеи 4П ьеи А1а С1п мет е!у Агд Пе Зег
РГО РЪе сл □ □ зег Суз ьеи ьуз Азр с с Агд НТЗ А5р РЪе С1у АП т-а Ьеи Рго С1п С1и
с!и эи РЪе АЗр С1у Азп С1п Э Э РЪе С1п ьуз ТЪг С1п ου А1а Пе 5ег УаТ ьеи
65 70 75 80
НТЗ С1и мет Пе С1п С1п тЪг РЪе АЗП ьеи РЪе зег ТЪг С1и Азр зег
85 90 95
зег А1а А1а тгр С1и С1п зег ьеи ьеи б!и ьуз РЪе зег тЪг С1и ьеи
100 105 110
туг С1п б!п Ьеи АЗП АЗП ьеи е!и А1а Суз уа1 Пе с!п С1и УаЗ сЗу
115 120 125
мет е!и б1и тЪг РГО ьеи мет АЗП С1и Азр зег Пе ьеи А1а УаЗ Агд
130 135 140
ьуз Туг РЪе СТ η Агд Пе ТЪг Ьеи Туг Ьеи ТЪг С1и ьуз Ьуз Туг Зег
145 150 155 160
Рго Суз А1а Тгр С1и Уа1 Уа1 Агд А1а С1и Пе мет Агд Зег Ьеи Зег
165 170 175
РЪе зег тЪг АЗП Ьеи б!п ьуз 11 е ьеи Агд ί Агд ьуз Азр
180 18;
<210> 23 <211> 189 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 23
мет А1а ьеи Зег РЪе зег ьеи ьеи мет л1а уа1 Ьеи УаЗ ьеи Зег туг
1 5 10 15
ьуз зег Пе Суз зег ьеи сЗу Суз Азр ьеи Рго СЗп тЪг Нтз Зег ьеи
20 25 30
сЗу Азп Агд Агд А1а ьеи Пе ьеи ьеи А1а еЗп мет сЗу Агд 13е зег
35 40 45
Нт 5 РЪе 50 зег Суз ьеи ьуз Азр Агд С С нтз Азр РЪе сЗу АП РЪе РГО бЗи С1и
сЗи РЪе Азр СЗу э э нтз б1ъ РЪе СЗп Ьуз А1а СЗп ου А1а Пе Зег УаЗ ьеи
65 70 75 80
нтз с1и мет Не СЗп СЗп ТЪг РЪе азп ьеи РЪе Зег ТЪг СЗи дзр Зег
85 90 95
зег А1а А1а Тгр сЗи СЗп 5ег ьеи ьеи еЗи ьуз РЪе Зег ТЪг бЗи ьеи
100 105 110
туг с1п еЗп ьеи Азп Азр ьеи сЗи д!а суз УаЗ Пе сЗп сЗи УаЗ б1у
115 120 125
УаЗ б1и сЗи тЪг рго ьеи мет азп еЗи Азр зег Пе Ьеи АЗа УаЗ Агд
130 135 140
Ьуз Туг РЪе сЗп Агд Пе ТЪг Ьеи Туг Ьеи ТЪг СЗи Ьуз ьуз Туг Зег
145 150 155 160
РГО Суз АЗ а тгр сЗи УаЗ УаЗ Агд д!а еЗи Не мет Агд зег ьеи Зег
165 170 175
- 52 030513
РНе Зег тНг Азп 1_еи с1п ьуз Агд Сеи Агд 185 Агд Суз АЗр
180
<210> 24
<211> 189
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<400> 24
мес А1а сеи Зег РНе зег ьеи ьеи мес А1а уа1 сеи Уа1 Сеи 5ег туг
1 5 10 15
Суз 5ег 11е Суз Зег сеи С1у Суз Азр сеи Рго с!п ТНг Нтз Зег сеи
20 25 30
б1у азп Агд Агд А1а 1_еи 11 е Ьеи Сеи А1а с1п мес с!у Агд 11е Зег
35 40 45
Рго РНе 5ег Суз сеи Ьуз Азр Агд Нтз Азр РНе с1 у РНе Рго о1п 61 и
50 55 60
б!и рНе дзр б1у Азп с1п РНе С1п суз А1а б1п А1а 11е Зег Уа1 Сеи
65 70 75 80
нтз б!и мес ιΐβ 61 п б1п ТНг р1пе азп сеи РНе зег ТНг ьуз Азр 5ег
85 90 95
зег д1а ТНг Тгр С1и С1п Зег Сеи Сеи С1и Суз РНе Зег ТНг б1и Сеи
100 105 110
АЗП б!п с!п Ьеи АЗП Азр Сеи с1и А1а суз νβΐ ίίе 61 п б1и Уа1 б!у
115 120 125
Уа1 61 и С1и ТНг Рго Ьеи МеС азп Уа1 Азр Зег 11е Сеи А1а Уа1 Суз
130 135 140
ьуз туг рНе 61 п Агд Пе ТНг ьеи туг сеи ТНг б!и суз Суз туг Зег
145 150 155 160
рго суз А1а Тгр б1и Уа1 Уа1 Агд А1а б1и ίίе мес Агд зег рНе зег
165 170 175
ьеи Зег ьуз 11 е РНе с1п с!и Агд Сеи Агд Агд Ьуз б!и
180 185 <210> 25 <211> 189 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 25
мес л1а зег рго РНе А1а сеи ьеи мес уа1 сеи Уа1 Уа1 сеи Зег Суз
1 5 10 15
суз зег зег суз зег ?П Ьеи б!у Суз Азр тс Сеи Рго 61 и тНг нтз зег сеи
Азр Азп ζ,υ Агд Агд ТНг £ 3 Сеи Мес Сеи Сеи А1а б1п мес зег Агд Пе 5ег
35 40 45
Рго зег Зег Суз сеи мес Азр Агд нт 5 АЗр рНе 61 у РНе РГО б1п 61 и
50 55 60
б!и рНе Азр б!у Азп б1п РНе б1п ьуз А1а РГО А1а Пе зег уа1 ьеи
65 70 75 80
НТ 5 О1и сеи 11е 61п 6ΐη 11е РНе Азп сеи РНе ТНг ТНг суз Азр Зег
85 90 95
Зег л1а А1а тгр Азр с1и Азр Сеи Сеи АЗр Ьуз РНе Суз тНг б1и Сеи
100 105 110
туг б1п 61п Сеи Азп Азр ьеи С1и л1а суз Уа1 Мес 61 п б1и б!и Агд
115 120 125
уа1 61 у б1и ТНг Рго Сеи мес Азп А1а АЗр Зег Пе сеи А1а Уа1 Суз
130 135 140
суз туг РНе Агд Агд 11е тНг сеи туг сеи ТНг б1и суз суз Туг Зег
145 150 155 160
РГО суз А1а тгр б1и Уа1 Уа1 Агд А1а б!и Пе мес Агд 5ег Сеи 5ег
165 170 175
сеи 5ег тНг Азп Сеи б1п б1и Агд сеи Агд Агд суз б1и
180 185
- 53 030513 <210> 26 <211> 189 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 26
мет д1а ьеи зег РНе Зег ьеи Ьеи Мет А1а Уа1 ьеи Уа1 ьеи Зег Туг
1 5 10 15
ЬУ5 Зег Пе Суз 5ег ьеи б!у Суз АЗр Ьеи РГО 61η ТНг нтз зег ьеи
20 25 30
е1у Азп Агд Агд А1а ьеи Пе Ьеи Ьеи С1у б!п мет б!у Агд Пе зег
35 40 45
РГО РНе :л Зег Суз ьеи ьуз Азр сс Агд НТ 5 А5р РНе лгд Не РГО 61 п б1и
б!и эи РНе Азр б!у Азп С1п э э РНе б1п Ьуз А1а с!п оо А1а Пе Зег Уа1 Ьеи
65 70 75 80
НТ 5 б1и мет Пе 61 п б!п ТНг РНе АЗП ьеи РНе Зег тНг б1и Азр Зег
85 90 95
зег д1а А1а Тгр б!и С1п зег ьеи Ьеи б1и ьуз РНе зег тНг б1и ьеи
100 105 110
Туг б1п б1п Ьеи Азп АЗр ьеи б!и А1а Суз Уа1 Пе б1п С1и Уа1 б1у
115 120 125
уа1 с!и б!и ТНг РГО ьеи мет А5П б1и Азр зег Пе Ьеи А1а Уа1 Агд
130 135 140
Ьуз Туг РНе 61 π Агд Пе ТНг ьеи Туг Ьеи Пе б1и Агд ьуз Туг Зег
145 150 155 160
РГО Суз А1а Тгр С1и Уа1 Уа1 Агд А1а б1и Пе МеТ Агд Зег Ьеи Зег
165 170 175
РНе зег ТНг АЗП Ьеи б!п Ьуз Агд Ьеи Агд Агд ьуз АЗр
180 185 <210> 27 <211> 189 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 27
мет А1а ьеи Рго рНе Уа1 ьеи ьеи мет д!а ьеи Уа1 Уа1 ьеи АЗП Суз
1 5 10 15
Ьуз Зег Пе Суз Зег Ьеи 61 у Суз Азр Ьеи Рго б1п ТНг нт 5 Зег Ьеи
20 25 30
зег А5П 359 Агд ТНг ьеи мет 11 е ап мет д1а 61 п мет с!у л ς Агд 11е зег
РГО РНе зег суз ьеи ьуз Азр Агд нтз Азр РНе б1у ч э РНе РГО С1п б1и
50 55 60
б1и РНе Азр б1у А5П б1п РНе б1п Ьуз А1а 61 п А1а Пе 5ег Уа1 ьеи
65 70 75 80
нтз С1и мет Пе с1п б1п тНг РНе АЗП ьеи РНе зег ТНг ьуз АЗр зег
85 90 95
зег А1а тНг тгр АЗр 61 и тНг Ьеи Ьеи А5р ьуз РНе туг ТНг 61 и ьеи
100 105 110
туг С1п 61 п Ьеи АЗП Азр ьеи 61 и А1а суз меТ Мет 61 п 61 и Уа1 61 у
115 120 125
Уа1 б1и Азр тНг Рго Ьеи мет АЗП Уа1 Азр зег Пе Ьеи ТНг Уа1 Агд
130 135 140
ьуз Туг РНе б!п лгд Пе ТНг Ьеи Туг ьеи ТНг б1и ьуз Ьуз туг Зег
145 150 155 160
РГО суз А1а тгр б1и Уа1 Уа1 Агд А1а б!и Пе мет Агд Зег рНе Зег
165 170 175
ьеи зег А1а А5П Ьеи б!п б!и Агд ьеи Агд Агд ьуз 61 и
180 185 <210> 28 <211> 189 <212> РКТ <213> ното зартепз
- 54 030513 <400> 28
Ме! А1а Агд Зег РНе зег ьеи ьеи ме! Уа1 Уа1 Ьеи Уа1 ьеи зег туг
1 5 10 15
ьуз Зег 11е Суз 7ΪΤ зег ьеи 01 у Суз Азр ьеи РГО о1п тНг нтз зп 5ег Ьеи
Агд Азп Агд Агд А1а ьеи 11 е Ьеи С -> Ьеи А1а 01п Ме! 01 у Агд 11 е Зег
35 40 45
Рго РНе Зег Суз ьеи ьуз Азр Агд НТЗ о!и РНе Агд РНе РГО 01и О1и
50 55 60
о!и РНе Азр С1у НТЗ 01 п РНе 01 п ьуз ТНг 01 п л1а 11 е зег Уа1 ьеи
65 70 75 80
нтз О1и ме! ιί е О1п С1п ТНг РНе А5П Ьеи РНе Зег ТНг 01 и Азр Зег
85 90 95
5ег А1а А1а тгр О1и Οίη Зег ьеи ьеи О1и Ьуз РНе Зег тНг с!и ьеи
100 105 110
туг οίη οίη ьеи АЗП АЗр ьеи С1и л1а Суз Уа1 11 е 01п С1и Уа1 01 у
115 120 125
Уа1 01 и 01и ТНг Рго Ьеи Ме! Азп С1и А5Р РНе 11 е Ьеи А1а Уа1 Агд
130 135 140
ьуз туг РНе Οίη Агд 11е ТНг ьеи туг ьеи ме! 01и ьуз ьуз Туг 5ег
145 150 155 160
Рго Суз А1а тгр С1и Уа1 Уа1 Агд А1а С1и 11 е Ме! Агд Зег РНе Зег
165 170 175
РНе Зег ТНг Азп Ьеи Ьуз Ьуз С1у Ьеи Агд Агд ЬУ5 Азр
180 185 <210> 29 <211> 189 <212> РКТ <213> ното зартепз <400> 29
Ме! А1а Ьеи Рго рНе А1а ьеи ме! ме! А1а Ьеи νβΐ νβΐ ьеи Зег суз
1 5 10 15
ьуз Зег Зег Суз Зег Ьеи с1у Суз Азп Ьеи Зег Οίη тНг нтз Зег Ьеи
20 25 30
Азп Азп Агд Агд ТНг ьеи ме! ьеи Ме! А1а οίη ме! Агд Агд 11е Зег
35 40 45
рго РНе Зег Суз Ьеи Ьуз Азр Агд Нтз Азр РНе с1и РНе Рго οίη О1и
50 55 60
с1и РНе Азр 01у азп 01п РНе 01 п ьуз А1а οίη А1а 11е Зег уа1 Ьеи
65 70 75 80
нт5 о1и ме! ме! οίη с1п тНг РНе Азп ьеи РНе зег ТНг ьуз Азп Зег
85 90 95
5ег А1а А1а тгр Азр о1и тНг ьеи ьеи о!и ьуз РНе Туг 11е О1и ьеи
100 105 110
рНе Οίη Οίη Ме! Абп Азр Ьеи С1и А1а Суз Уа1 11 е С1п С1и Уа1 О1у
115 120 125
уа! с!и с!и тНг Рго Ьеи Ме! Азп о!и Азр Зег 11е Ьеи А1а Уа1 ьуз
130 135 140
Ьуз туг РНе οίη лгд ιίе тНг ьеи туг ьеи ме! с1и ьуз Ьуз Туг 5ег
145 150 155 160
рго суз А1а тгр 01и Уа1 Уа1 Агд А1а 01 и Г1е ме! лгд Зег Ьеи Зег
165 170 175
РНе зег тНг Азп ьеи οίη ьуз Агд Ьеи Агд Агд ьуз АЗР
180 185
<210> 30 <211> 235 <212> РКТ <213> ноию зартепз <400> 30 ме! А1а ьеи рго Уа1 ТНг А1а Ьеи ьеи Ьеи Рго Ьеи А1а Ьеи Ьеи Ьеи
1 5 10 15
НТЗ А1а А1а Агд Рго зег б!п РКе Агд 20 25 Уа1 Зег Рго ьеи Азр Агд тКг 30
Тгр АЗП ьеи б1у б1и тКг νβΐ 61 и ьеи 35 40 ьуз Су5 <51 π Уа1 45 ьеи ьеи Зег
АЗП РГО 50 ТКг зег б1у Суз 5ег тгр ьеи 55 РКе <51 п Рго дгд 60 б1у л1а д1а
А1а зег 65 Рго тКг РКе ьеи ьеи туг ьеи 70 Зег <51 п Азп ьуз 75 Рго ьуз д1а 80
А1а б!и <51 у ьеи лзр тКг с!п дгд РКе 85 5ег 61 у Ьуз дгд 90 ьеи б1у Азр 95
тКг РКе Уа1 ьеи тКг ьеи Зег лзр РКе Дгд Агд б1и азп 100 105 Суз зег А1а ьеи зег Азп зег 11е мет туг РКе 115 120 125 б!и б!у туг 110 зег нтз РКе
Туг РКе
Уа1 рго 130 Уа1 РКе ьеи Рго А1а ьуз Рго 135 тКг тКг тКг Рго 140 А1а рго дгд
Рго Рго 145 тКг рго А1а рго тКг 11е А1а 150 Зег б1п Рго ьеи 155 Зег ьеи Агд 160
Рго С1и А1а Суз Агд Рго А1а А1а б1у 165 61 у А1а Уа1 нт 5 170 тКг Агд б!у 175
ьеи Азр РКе А1а суз дзр 11е туг 11е тгр А1а Рго ьеи 180 185 А1а б1у тКг 190
суз 61 у уа1 ьеи ьеи ьеи зег ьеи \/а1 195 200 11 е тКг ьеи туг 205 Суз Азп НТЗ
дгд Азп Агд Агд Агд 7а1 Суз 1_уз Суз 210 215 б!у Азр Ьуз рго зег ьеи 5ег А1а Агд 225 230 <210> 31 <211> 20 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 31 Рго Агд Рго \/а1 220 Туг Уа1 235 Уа1 ьуз зег
Рго ьеи А1а ьеи ьеи ьеи нтз А1а А1а 11 15 Зег рго ьеи Азр 30 <210> 32 <211> 20 <212> ркт <213> ното зартепз <400> 32 Агд рго зег б1п 20 РКе Агд 7а1 25
л1а б1и б1у Ьеи Азр ТКг б1п Агд РКе 80 85 ТКг РКе \/а1 Ьеи 100 <210> 33 <211> 20 <212> РКТ <213> Ното эартепз <400> 33 Зег б1у Ьуз Агд 90 Ьеи б1у Азр 95
5ег 11е 121 мет туг РКе 5ег Нтз РКе Уа! 125 рго Уа1 РКе ьеи 130 Рго А1а ьуз 135
Рго ТКг ТКг тКг 140
- 56 030513 <210> 34 <211> 10 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 34
УаТ 1Те ТВг Ьеи туг Суз Азп нтз Агд Азп 201 205 210 <210> 35 <211> 15 <212> РКТ <213> ното гартепз <400> 35
УаТ УаТ ьуз Зег СТу А5р Ьу5 рго Зег Ьеи Зег АТа Агд Туг УаТ
221 225 230 235
<210> 36
<211> 233 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 36
Мес 1 Зег ТВг СТи Зег 5 мес Пе Агд Азр УаТ 10 СТи ьеи АТа СТи ОТ и 15 АТа
Ьеи Рго ьуз ьуз 20 РВе ТВ г СТу СТу РГО СТп ОТу 25 УаТ АТа Зег Агд Агд Суз 30 ТВ г Ьеи РВе
ьеи зег Ьеи 35 Зег РВе ьеи Пе 40 СТу АТа ТВ г 45 Ьеи РВе
Суз Ьеи 50 Ьеи Нтз РВе СТу Уа1 55 Пе СТу Рго СТп Агд 60 ОТ и ОТ и РВе Рго
Агд 65 АЗР ьеи Зег ьеи Пе 70 Зег РГО Ьеи АТа СТп 75 АТа УаТ Агд зег Зег 80
Зег Агд ТВг Рго Зег 85 Азр Ьуз Рго УаТ АТа 90 НТ 5 УаТ Уа1 А1а Азп 95 Рго
СТп АТа оТи СТу 100 СТу СТп ьеи СТп тгр Ьеи азп 105 Азр АЗП ) Агд Агд лТа Азп 110 УаТ АТа ьеи
ьеи АТа АЗП 115 УаТ оТи ьеи Агд 12С сТп ьеи УаТ 125 РГО зег
сТи сТу 130 Ьеи Туг Ьеи Пе Туг Зег 135 СТп УаТ Ьеи РВе 140 Ьуз сТу ОТп сТу
суз 145 РГО Зег ТВ г НТЗ УаТ ьеи 150 Ьеи ТВг нтз ТВг 155 Пе зег Агд Пе АТа 160
УаТ зег Туг сТп ТВ г 165 ьуз УаТ Азп Ьеи ьеи зег 170 АТа Пе ьуз зег 175 Рго
Суз СТп Агд СТ и 180 ТВ г РГО СТи сТу АТа ОТ и 185 АТа ьуз Рго тгр 190 Туг ОТ и
Рго Пе туг 195 Ьеи С1у С1 у УаТ РВе СТп Ьеи 200 ОТ и Ьуз О1у 205 Азр Агд Ьеи
Зег АТа 210 СТи Пе А5П Агд рго Азр Туг ьеи 215 Азр РВе 220 АТа ОТ и зег СТу
СТп УаТ Туг РЬе оТу 1Те 1Те АТа Ьеи 225 230 <210> 37 <211> 5 <212> РРТ <213> Ното зартепз <400> 37 рго Зег Азр ьуз рго 84 89
- 57 030513 <210> 38 <211> 5 <212> РКТ <213> ното зартепз <400> 38
Уа1 А1а Азп рго <31 η 93 97 <210> 39 <211> 135 <212> РКТ <213> Ното 5артепз <400> 39
Агд 65 Азр ьеи зег ьеи 11е зег Рго ьеи А1а с1п А1а Уа1 Агд зег зег 80
70 75
Зег Агд тЬг Рго Зег Азр ьуз Рго Уа1 А1а НТ 5 Уа1 Уа1 А1а Азп Рго
85 90 95
С1п А1а С1и С1у С1 п Ьеи С1п тгр Ьеи АЗП Агд Агд А1а Азп А1а Ьеи
100 105 110
Ьеи Д1а Азп С1у Уа1 С1и ьеи Агд Азр АЗП с!п ьеи Уа1 Уа1 РГО Зег
115 120 125
с1и С1у ьеи туг ьеи 11е Туг зег С1п Уа1 ьеи РЬе Ьуз С1у С1п б1у
130 135 140
Суз РГО 5ег тНг Нтз уа! ьеи Ьеи ТЬг нтз ТЬг Пе Зег Агд Не л1а
145 150 155 160
уа! зег туг б1п тЬг ьуз Уа1 Азп ьеи ьеи Зег А1а 11е ьуз 5ег РГО
165 170 1.75
суз С1п Агд с!и ТЬг Рго е!и с1у А1а С1и А1а ьуз РГО тгр Туг с1и
180 185 190
РГО 11 е туг ьеи С1у б!у уа!
195 199 <210> 40 <211> 17 <212> РКТ
<213> Ногтю зартепз
<400> 40
Уа1 Агд зег зег зег Агд тЬг Рго Зег Азр Ьуз Рго Уа1 А1а нтз Уа1
77 80 85 90
Уа1
<210> 41 <211> 23 <212> РКТ <213> ното зартепз
<400> 41
РЬе ьеи зег ьеи РЬе зег РЬе Ьеи 11е Уа1 А1а С1у А1а ТЬг тЬг ьеи
32 35 40 45
рЬе суз ьеи ьеи нтз РЬе с1у 50 <210> 42 <211> 18 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 42
- 58 030513
11е с!у Рго С7п Агд с!и с1и РНе Рго Агд А5р Ьеи зег ьеи 11е Зег 15 10 15 рго Ьеи <210> 43 <211> 38 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 43
С1п ьеи Уа1 Уа1 РГО Зег С1и С1у ьеи туг ьеи 11е туг зег с1п Уа1
123 125 130 135
ьеи РЬе ьуз С1у е1п 01у суз РГО зег тНг нтз уа! ьеи ьеи тНг нтз
140 145 150
ТНг Пе 5ег Агд Пе А1а
155 160
<210> 44 <211> 15 <212> РКТ <213> Ното эартепз <400> 44
Рго Суз С1п Агд с1и ТНг Рго с1и с1у а!а с1и А1а ьуз Рго тгр 176 180 185 190 <210> 45 <211> 41 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 45
зег мет Пе Агд Азр УаТ С1и Ьеи А1а С1и С1и А1а ьеи РГО ьуэ ьуз
5 10 15 20
тНг е1у С1у Рго С1п С1у Зег Агд Агд Суз ьеи РНе Ьеи зег ьеи РНе
25 30 35
Зег РНе ьеи Не Уа1 А1а С1у А1а тНг
40 45
<210> 46 <211> 35 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 46
Уа1 ьеи ьеи ТНг нтз ТНг Не зег Агд Пе А1а уа1 зег туг С1п ТНг
150 155 160 165
ьуз УаЧ АЗП ьеи ьеи Зег А1а Не ьуз зег РГО суз С1п Агд С1и ТНг
170 175 180
РГО с1и с1у
184
<210> 47 <211> 157 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 47
Уа1 Агд Зег Зег Зег Агд ТНг Рго Зег Азр Ьу5 Рго Уа1 АТа нтз Уа1
- 59 030513
77 80 85 90
УаТ АТа А5П РГО сТп АТа сТи СТу О1л Ьеи сТп тгр ьеи АЗП Агд дгд
95 100 105
АТа Д5П АТа Ьеи ьеи АТа АЗП ОТ у УаТ СТи ьеи Агд АЗр АЗП СТп ьеи
по 115 12( )
УаТ УаТ РГО Зег сТи СТу ьеи туг Ьеи Пе туг Зег сТп УаТ Ьеи РНе
125 130 135 140
Ьуз СТ у СТп СТу Суз Рго Зег ТНг ΗΪ 5 УаТ Ьеи Ьеи ТНг Нт 5 ТНг Пе
145 150 155
Зег Агд Пе АТа УаТ Зег туг СТп тНг ьуз УаТ АЗП Ьеи Ьеи Зег АТа
160 165 170
Пе ьуз Зег РГО суз СТп Агд сТи ТНг РГО сТи сТу АТа СТи дТа ьуз
175 180 185
Рго Тгр Туг СТ и РГО Пе туг Ьеи СТу СТу УаТ РНе СТп Ьеи ОТи ьуз
190 195 200
ОТ у АЗр Агд ьеи 5ег аТ а СТи Не АЗП Агд РГО АЗр туг Ьеи АЗр РНе
205 210 215 220
дТа сТи Зег сТу сТп УаТ Туг РНе сТу Пе Пе АТа Ьеи
225 230 233
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, содержащая: а) активированную-потенцированную форму антитела по крайней мере к одному цитокину, выбранному из интерферона-гамма, интерферона-альфа и фактора-некроза опухоли альфа, и Ь) активированную-потенцированную форму антитела по крайней мере к одному рецептору, выбранному из ί'.Ό4 и СЭ8 рецепторов, причем указанные активированные-потенцированные формы приготовлены путем последовательного многократного разведения исходного раствора антител со встряхиванием каждого разведения.
  2. 2. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активированнаяпотенцированная форма антитела по крайней мере к одному цитокину представляет собой смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С50, нанесенных на твердый носитель, и активированнаяпотенцированная форма антитела по крайней мере к одному рецептору представляет собой смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С50, нанесенных на твердый носитель.
  3. 3. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активированнаяпотенцированная форма антитела по крайней мере к одному цитокину представляет собой смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С200, нанесенных на твердый носитель, и активированнаяпотенцированная форма антитела по крайней мере к одному рецептору представляет собой смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С200, нанесенных на твердый носитель.
  4. 4. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное антитело является моноклональным, поликлональным или природным антителом.
  5. 5. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанное антитело является поликлональным антителом.
  6. 6. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанным цитокином является гамма-интерферон и указанным рецептором является ί'.Ό4 рецептор.
  7. 7. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит активированную-потенцированную форму антитела к гистамину.
  8. 8. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанным цитокином является гамма-интерферон и альфа-интерферон, а указанным рецептором является ί'.Ό4 рецептор и ί'.Ό8 рецептор.
  9. 9. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанным цитокином является альфа-интерферон, а указанным рецептором является ί'.Ό4 рецептор.
  10. 10. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанным цитокином является фактор некроза опухоли альфа, а указанным рецептором является СЭ4 рецептор.
  11. 11. Способ лечения и профилактики инфекционного заболевания, отличающийся тем, что пациенту вводят комбинированную фармацевтическую композицию по любому из пп.1-10.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанным инфекционным заболеванием является вирусное инфекционное заболевание.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанным вирусным инфекционным заболеванием является заболевание или состояние, вызванное ВИЧ или ассоциированное с ВИЧ.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанным заболеванием или состоянием, вызванным ВИЧ или ассоциированным с ВИЧ, является СПИД.
  15. 15. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанным вирусным инфекционным заболеванием является вирусный гепатит.
  16. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанным вирусным гепатитом является хронический гепатит С.
  17. 17. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанным вирусным инфекционным заболеванием яв- 60 030513 ляется грипп.
  18. 18. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанным вирусным инфекционным заболеванием является острая респираторная инфекция.
  19. 19. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанным инфекционным заболеванием является бактериальное инфекционное заболевание.
  20. 20. Способ по п.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.6.
  21. 21. Способ по п.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.7.
  22. 22. Способ по п.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.8.
  23. 23. Способ по п.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.9.
  24. 24. Способ по п.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.10.
  25. 25. Способ по п.11, отличающийся тем, что вводят от одной до трех дозированных форм указанной комбинированной фармацевтической композиции, при этом каждую из дозированных форм вводят от одного до шести раз в день.
  26. 26. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-10 для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
EA201300135A 2010-08-06 2011-07-15 Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики инфекционных заболеваний EA030513B1 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010133051/15A RU2505312C2 (ru) 2010-08-06 2010-08-06 Комплексное лекарственное средство для лечения гриппа различных типов
RU2010133053/15A RU2521392C2 (ru) 2010-08-06 2010-08-06 Комплексное лекарственное средство для лечения вирусных заболеваний и способ лечения вирусных заболеваний
RU2010133047/15A RU2517085C2 (ru) 2010-08-06 2010-08-06 Комплексное лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
RU2010133041/15A RU2010133041A (ru) 2010-08-06 2010-08-06 Комплексное лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
RU2010133043/15A RU2519862C2 (ru) 2010-08-06 2010-08-06 Комплексное лекарственное средство и способ профилактики и лечения инфекционных вирусных заболеваний
RU2010133050/15A RU2502521C2 (ru) 2010-08-06 2010-08-06 Комплексное лекарственное средство для лечения бактериальных инфекций и способ лечения бактериальных инфекций
RU2010133052/15A RU2500422C2 (ru) 2010-08-06 2010-08-06 Комплексное лекарственное средство для лечения вирусных инфекций и способ лечения вирусных инфекций
RU2011127226/15A RU2577299C2 (ru) 2011-07-04 2011-07-04 Способ лечения инфекционных заболеваний и комплексное лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний
PCT/IB2011/002470 WO2012017328A2 (en) 2010-08-06 2011-07-15 Combination pharmaceutical composition and methods of treating and preventing the infectious diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300135A1 EA201300135A1 (ru) 2014-03-31
EA030513B1 true EA030513B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=45507292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300135A EA030513B1 (ru) 2010-08-06 2011-07-15 Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики инфекционных заболеваний

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20130045237A1 (ru)
EP (1) EP2601219A2 (ru)
JP (3) JP2013537532A (ru)
KR (1) KR20140012021A (ru)
CN (1) CN103154030A (ru)
AU (1) AU2011287292B2 (ru)
BR (1) BR112013002296A2 (ru)
CZ (1) CZ2013159A3 (ru)
DE (1) DE112011102640T5 (ru)
EA (1) EA030513B1 (ru)
ES (1) ES2510940R1 (ru)
FR (1) FR2963563A1 (ru)
GB (2) GB2503066B8 (ru)
IL (1) IL224545A (ru)
MX (1) MX368313B (ru)
NZ (1) NZ606993A (ru)
PE (1) PE20131185A1 (ru)
SG (2) SG187732A1 (ru)
WO (1) WO2012017328A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2181297C2 (ru) * 2000-06-20 2002-04-20 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
UA76638C2 (en) * 2002-08-02 2006-08-15 Oleh Illich Epshtein Homeopathic medication based on anti-interferon antibodies and method for treating a pathological syndrome associated with interferon
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
AU2011287288A1 (en) 2010-07-15 2013-03-07 Oleg Iliich Epshtein Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with neurodegenerative diseases
NZ606767A (en) 2010-07-15 2015-08-28 Oleg Iliich Epshtein A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody
MX2013000807A (es) 2010-07-21 2013-10-28 Oleg Iliich Epshtein Un metodo para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
DE112011102412T5 (de) 2010-07-21 2013-07-04 Oleg Iliich Epshtein Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von mit Atemwegserkrankungen bzw. Atemwegsleiden assoziierten Erkrankungen bzw. Leiden
AU2011287292B2 (en) * 2010-08-06 2017-02-02 Oleg Iliich Epshtein Combination pharmaceutical composition and methods of treating and preventing the infectious diseases
RU2535033C2 (ru) * 2010-08-06 2014-12-10 Олег Ильич Эпштейн Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
RU2013111962A (ru) 2013-03-18 2014-09-27 Олег Ильич Эпштейн Способ определения выраженности модифицирующей активности, ассоциированной с носителем
RU2013111961A (ru) 2013-03-18 2014-09-27 Олег Ильич Эпштейн Способ определения выраженности модифицирующей активности, ассоциированной с носителем
RU2603623C2 (ru) * 2014-06-06 2016-11-27 Олег Ильич Эпштейн Ветеринарная композиция и способ улучшения жизнеспособности животных, стимуляции прироста живой массы млекопитающих и птиц, повышения эффективности иммунизации, профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний (варианты)
WO2021040570A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Oleg Iliich Epshtein Medicament and method for treating infectious diseases
DE102020007979A1 (de) 2020-12-29 2022-06-30 Charité Universitätsmedizin Institut für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie Zusammensetzung zur Behandlung von lnfektionen mit Coronaviren
WO2023230566A2 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods for modulating cytokines
WO2023230249A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Baruch S. Blumberg Institute Novel hepatoselective polyadenylating polymerases inhibitors and their method of use

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055518A1 (fr) * 2001-12-26 2003-07-10 Goldberg, Evgeny Danilovich Procede de traitement d'etats immuno-pathologiques et medicament correspondant
EP1550460A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-06 Oleg Iliich Epshtein Method for correcting immune responses and medicinal agent
US20060024307A1 (en) * 2002-08-02 2006-02-02 Epshteni Oleg I Media and method for treating pathological syndrome
EP1997481A1 (en) * 2006-03-13 2008-12-03 Oleg Iliich Epshtein Solid oral form of a medicinal preparation and a method for the production thereof
EP2123300A1 (en) * 2007-02-02 2009-11-25 Dolgovykh, Lyudmila Fedorovna Medicinal agent for treating bird flu
US20100166762A1 (en) * 2000-06-20 2010-07-01 Oleg Iliich Epshtein Method of treating a pathological syndrome

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4311897A (en) 1979-08-28 1982-01-19 Union Carbide Corporation Plasma arc torch and nozzle assembly
RU2192888C1 (ru) 2001-02-15 2002-11-20 Эпштейн Олег Ильич Лекарственное средство и способ лечения патологического синдрома
UA76641C2 (ru) 2002-08-02 2006-08-15 Олєг Ільіч Епштєйн Гомеопатическое лекарственное средство и способ лечения заболеваний предстательной железы
TWI345470B (en) 2003-03-14 2011-07-21 Nutrition Res Inc Homeopathic formulations useful for treating pain and/or inflammation
EP2395021A1 (en) * 2006-06-06 2011-12-14 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance
EP2094300B1 (en) * 2006-12-22 2012-12-26 Rajesh Shah Medicinal formulation for the treatment for hepatitis c
AU2011287288A1 (en) * 2010-07-15 2013-03-07 Oleg Iliich Epshtein Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with neurodegenerative diseases
CA2805091A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Oleg Iliich Epshtein Pharmaceutical compositions comprising a homopathically potentized form of an antibody to human cannabinoid receptor
WO2012010974A2 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 Oleg Lliich Epshtein Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia
DE112011102412T5 (de) * 2010-07-21 2013-07-04 Oleg Iliich Epshtein Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von mit Atemwegserkrankungen bzw. Atemwegsleiden assoziierten Erkrankungen bzw. Leiden
CZ2013124A3 (cs) * 2010-07-21 2013-06-12 Iliich Epshtein@Oleg Kombinovaná farmaceutická kompozice a zpusoby lécby diabetu a metabolických chorob
AU2011287292B2 (en) * 2010-08-06 2017-02-02 Oleg Iliich Epshtein Combination pharmaceutical composition and methods of treating and preventing the infectious diseases

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100166762A1 (en) * 2000-06-20 2010-07-01 Oleg Iliich Epshtein Method of treating a pathological syndrome
WO2003055518A1 (fr) * 2001-12-26 2003-07-10 Goldberg, Evgeny Danilovich Procede de traitement d'etats immuno-pathologiques et medicament correspondant
EP1550460A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-06 Oleg Iliich Epshtein Method for correcting immune responses and medicinal agent
US20060024307A1 (en) * 2002-08-02 2006-02-02 Epshteni Oleg I Media and method for treating pathological syndrome
EP1997481A1 (en) * 2006-03-13 2008-12-03 Oleg Iliich Epshtein Solid oral form of a medicinal preparation and a method for the production thereof
EP2123300A1 (en) * 2007-02-02 2009-11-25 Dolgovykh, Lyudmila Fedorovna Medicinal agent for treating bird flu

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JONAS WAYNE B ET AL: "A critical overview of homeopathy.", ANNALS OF INTERNAL MEDICINE, AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS, NEW YORK, NY; US, vol. 138, no. 5, 4 March 2003 (2003-03-04), NEW YORK, NY; US, pages 393 - 399, XP002355318, ISSN: 0003-4819 *
M. J. M�KEL�, K. PAUKSENS, T. ROSTILA, D. M. FLEMING, C. Y. MAN, O. N. KEENE AND A. WEBSTER: "Clinical Efficacy and Safety of the Orally Inhaled Neuraminidase Inhibitor Zanamivir in the Treatment of Influenza: a Randomized, Double-blind, Placebo-controlled European Study", JOURNAL OF INFECTION., ACADEMIC PRESS, LONDON., GB, vol. 40, no. 1, 1 January 2000 (2000-01-01), GB, pages 42 - 48, XP007911871, ISSN: 0163-4453, DOI: 10.1053/jinf.1999.0602 *
SHANG, A. ; HUWILER-MUNTENER, K. ; NARTEY, L. ; JUNI, P. ; DORIG, S. ; STERNE, J.A. ; PEWSNER, D. ; EGGER, M.: "Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy", LANCET, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 366, no. 9487, 27 August 2005 (2005-08-27), AMSTERDAM, NL, pages 726 - 732, XP025277623, ISSN: 0140-6736, DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67177-2 *
SHERMAN K E, ET AL.: "COMBINATION THERAPY WITH THYMOSIN ALPHA1 AND INTERFERON FOR THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C INFECTION: A RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED DOUBLE-BLIND TRIAL", HEPATOLOGY, JOHN WILEY & SONS, INC., US, vol. 27, 1 April 1998 (1998-04-01), US, pages 1128 - 1135, XP002905772, ISSN: 0270-9139, DOI: 10.1002/hep.510270430 *
VICKERS A J: "CLINICAL TRIALS OF HOMEOPATHY AND PLACEBO: ANALYSIS OF A SCIENTIFIC DEBATE", JOURNAL OF ALTERNATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE, MARY ANN LIEBERT, NEW YORK, NY,, US, vol. 06, no. 01, 1 February 2000 (2000-02-01), US, pages 49 - 56, XP008055722, ISSN: 1075-5535 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ606993A (en) 2015-11-27
JP2013537532A (ja) 2013-10-03
AU2011287292B2 (en) 2017-02-02
WO2012017328A3 (en) 2012-04-05
GB2548034A (en) 2017-09-06
JP2018135370A (ja) 2018-08-30
GB2503066A (en) 2013-12-18
EA201300135A1 (ru) 2014-03-31
ES2510940A2 (es) 2014-10-21
AU2011287292A1 (en) 2013-03-14
BR112013002296A2 (pt) 2018-01-30
GB2503066B8 (en) 2019-03-13
WO2012017328A2 (en) 2012-02-09
GB201707875D0 (en) 2017-06-28
MX368313B (es) 2019-09-27
SG10201403870XA (en) 2014-08-28
US20150023980A1 (en) 2015-01-22
CN103154030A (zh) 2013-06-12
US20150023972A1 (en) 2015-01-22
SG187732A1 (en) 2013-03-28
IL224545A (en) 2017-11-30
EP2601219A2 (en) 2013-06-12
MX2013001451A (es) 2013-09-26
FR2963563A1 (fr) 2012-02-10
GB2548034B (en) 2018-05-23
ES2510940R1 (es) 2015-03-27
CZ2013159A3 (cs) 2013-06-12
DE112011102640T5 (de) 2013-07-11
GB201303867D0 (en) 2013-04-17
GB2503066A8 (en) 2019-03-13
US20130045237A1 (en) 2013-02-21
KR20140012021A (ko) 2014-01-29
GB2503066B (en) 2017-09-06
JP2016216478A (ja) 2016-12-22
PE20131185A1 (es) 2013-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030513B1 (ru) Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики инфекционных заболеваний
RU2733950C1 (ru) Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2535033C2 (ru) Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
RU2535034C2 (ru) Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
EA029436B1 (ru) Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения рассеянного склероза и инфекционных заболеваний, сопровождающихся нейротоксическими нарушениями, и способы лечения указанных заболеваний
EA029847B1 (ru) Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств
EA029791B1 (ru) Фармацевтическая композиция и способ ингибирования продукции или усиления элиминации белка p24 вич
EP0916344A2 (en) Nef action inhibitor
RU2577299C2 (ru) Способ лечения инфекционных заболеваний и комплексное лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний
RU2521392C2 (ru) Комплексное лекарственное средство для лечения вирусных заболеваний и способ лечения вирусных заболеваний
RU2500422C2 (ru) Комплексное лекарственное средство для лечения вирусных инфекций и способ лечения вирусных инфекций
RU2393872C2 (ru) Лечение вич инфекции посредством т-клеточной модуляции
RU2502521C2 (ru) Комплексное лекарственное средство для лечения бактериальных инфекций и способ лечения бактериальных инфекций
RU2505312C2 (ru) Комплексное лекарственное средство для лечения гриппа различных типов
RU2519862C2 (ru) Комплексное лекарственное средство и способ профилактики и лечения инфекционных вирусных заболеваний
RU2517085C2 (ru) Комплексное лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
RU2595807C2 (ru) Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний
CA2807529A1 (en) Combination pharmaceutical composition and methods of treating and preventing the infectious diseases
WO2023147591A2 (en) Bispecific antibody therapies
RU2525155C2 (ru) Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для комплексной терапии хронической сердечной недостаточности
CN100586474C (zh) 药物组合物、试剂盒及其应用
RU2516931C2 (ru) Способ и композиция для профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
RU2568896C2 (ru) Лекарственное средство на основе вещества, влияющего на эндоканнабиноидную систему
RU2523451C2 (ru) Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности
RU2543332C2 (ru) Лекарственное средство для коррекции эндотелиальной дисфункции

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM TJ TM