EA030483B1 - Производные мочевины, полезные в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Производные мочевины, полезные в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA030483B1
EA030483B1 EA201591906A EA201591906A EA030483B1 EA 030483 B1 EA030483 B1 EA 030483B1 EA 201591906 A EA201591906 A EA 201591906A EA 201591906 A EA201591906 A EA 201591906A EA 030483 B1 EA030483 B1 EA 030483B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methoxy
ethoxy
oxy
butyl
tert
Prior art date
Application number
EA201591906A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591906A1 (ru
Inventor
Мэттью Колин Тор Файф
Стефен Малкольм Том
Томас Мэттью Бейкер
Гарет Уилльям Харботтл
Ведран Хасимбегович
Премдзи Мегхани
Аарон Ригби
Колин Сэмбрук-Смит
Original Assignee
Респайверт Лимитед
Топайверт Фарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201305945A external-priority patent/GB201305945D0/en
Priority claimed from GBGB1322678.2A external-priority patent/GB201322678D0/en
Priority claimed from GB201402647A external-priority patent/GB201402647D0/en
Application filed by Респайверт Лимитед, Топайверт Фарма Лимитед filed Critical Респайверт Лимитед
Publication of EA201591906A1 publication Critical patent/EA201591906A1/ru
Publication of EA030483B1 publication Critical patent/EA030483B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Предложены соединения формулы Iгде заместители R-R, R-R, L и X-Xимеют значения, определенные в описании, которые обладают противовоспалительной активностью (например, через ингибирование одного или нескольких членов из числа семейства ферментов p38 митоген-активируемой протеинкиназы; Syk-киназы; Src семейства тирозинкиназ) и находят применение при лечении, в том числе в фармацевтических комбинациях, особенно при лечении воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания легких, глаз и желудочно-кишечного тракта.

Description

Данное изобретение в числе прочего относится к соединениям, которые являются противовоспалительными средствами (например, через ингибирование одного или нескольких членов из: семейства ферментов р38 митоген-активируемой протеинкиназы (именуемых здесь как ингибиторы р38 MAP киназы), например, их подтипа альфа-киназ; Syk-киназы и Src-семейства тирозинкиназ). Изобретение также относится к применению таких соединений в терапии, в том числе в моно- и комбинированной терапии, особенно при лечении воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания легких (такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ (COPD)), глаз (такие как увеит) и желудочно-кишечного тракта (такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит).
Перечисление или обсуждение несомненно ранее опубликованных документов в этом описании не следует обязательно рассматривать, как подтверждение, что документ является частью современного состояния в данной области техники или представляет собой обычные общедоступные знания.
Идентифицировано четыре изоформы р38 МАРК (альфа, бета, гамма и дельта соответственно), каждая из которых проявляет разные модели экспрессии в тканях. Альфа- и бета-изоформы р38 MAPK обнаружены повсеместно во всем организме, присутствуют во многих типах разных клеток и ингибируются рядом ранее описанных низкомолекулярных соединений. Ранние классы ингибиторов были высокотоксичными вследствие широкого распространения в тканях этих изоформ, что приводило к побочным эффектам соединений. Некоторые из недавно идентифицированных ингибиторов проявляют улучшенную селективность для альфа- и бета-изоформ р38 MAPK и имеют более широкие пределы безопасности.
Как полагают, р38 МАР-киназа играет ключевую роль во многих путях передачи сигнала, которые вовлечены в инициирование и поддержание хронического, трудноизлечимого воспаления при заболевании человека, например при тяжелой астме, ХОЗЛ или воспалительном заболевании кишечника (ВЗК (IBD)). В настоящее время существует обширная литература, в которой демонстрируется, что р38 МАРкиназу активирует целый ряд провоспалительных цитокинов и что ее активация приводит к рекрутингу и высвобождению дополнительных провоспалительных цитокинов. Действительно, данные некоторых клинических исследований показывают благоприятные изменения в заболевании у пациентов во время лечения с помощью ингибиторов р38 МАР-киназы. Например, Смит описывает ингибирующий эффект ингибиторов р38 МАР-киназы на высвобождение TNFa (но не IL-8) из мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК (РВМС)) человека (Smith, S.J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404).
Также предложено использование ингибиторов р38 МАР-киназы при лечении ХОЗЛ и ВЗК. Низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на р38 MAPKa/β, как подтверждено, эффективны при снижении различных показателей воспаления в
клетках и тканях, полученных от больных ХОЗЛ, которые обычно являются кортикостероиднечувствительными (Smith, S.J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404);
биопсии от больных ВЗК (Docena, G. et al., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115) и
in vivo животных моделях (Underwood, D.C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al.,
Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167).
Irusen и соавторы также подтверждают вероятность вовлечения р38 МАРКа/β в кортикостероидную нечувствительность через уменьшение связующего сродства глюкокортикоидного рецептора (GR) в ядре клетки (Irusen, E. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109:649-657). Клинические исследования при воспалительных заболеваниях с целым рядом ингибиторов р38 МАР-киназы, включая AMG548, BIRB 796, VX702, SCIO469 и SCIO323, описаны в публикации Lee, M.R., Dominguez, С., Current Med. Chem., 2005, 12:2979-2994. Однако основной помехой, препятствующей применению ингибиторов р38 МАРкиназы при лечении хронических воспалительных заболеваний человека, является токсичность, отмеченная у пациентов. Токсичность была достаточно тяжелой, чтобы привести к отклонению от клинических испытаний многих предложенных соединений, в том числе всех соединений, конкретно упомянутых выше.
ХОЗЛ представляет собой состояние, при котором лежащее в основе воспаление, как сообщают, является, по существу, устойчивым к противовоспалительным эффектам ингаляционных кортикостероидов. Следовательно, необходима лучшая стратегия лечения ХОЗЛ, чтобы выработать вмешательство, которое проявляет как собственные противовоспалительные эффекты, так способность повышать чувствительность тканей легкого у больных ХОЗЛ к ингаляционным кортикостероидам. Недавняя публикация Mercado et al. (2007; American Thoracic Society Abstract A56) показывает, что выключение р38 MAPKy обладает потенциалом для восстановления чувствительности к кортикостероидам. Таким образом, может иметь место двойная польза для пациентов при использовании ингибитора р38 МАР-киназы в ходе лечения ХОЗЛ.
Большое число больных с диагностированной астмой или ХОЗЛ продолжают страдать от неконтролируемых симптомов и от обострений их болезненного состояния, что может привести к госпитализации. Это происходит несмотря на применение наиболее перспективных, доступных в настоящее время схем лечения, включающих комбинированные лекарства из ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих β-агонистов. Данные, накопленные за последнее десятилетие, показывают, что неудача в сдерживании развития лежащего в основе воспалительного компонента заболевания в легких
- 1 030483
наиболее вероятно является причиной того, что происходит обострение. С учетом установленной эффективности кортикостероидов в качестве противовоспалительных средств и, в частности, ингаляционных кортикостероидов, при лечении астмы, эти открытия спровоцировали интенсивные исследования. Проведенные исследования показали, что некоторые факторы окружающей среды инициируют кортикостероид-нечувствительность воспалительных изменений в легких больных. Примером является реакция, возникающая из-за опосредуемых вирусом инфекций верхних дыхательных путей (ОРВИ (URTI)), которые имеют особое значение в увеличении смертности, связанной с астмой и ХОЗЛ.
Ранее было раскрыто, что соединения, которые ингибируют активность как c-Src, так и Syk-каназ, являются эффективными средствами против репликации риновируса (Charron, C.E. et al., WO 2011/158042), и что соединения, которые ингибируют р59-HCK, являются эффективными против репликации вируса гриппа (Charron, C.E. et al., WO 2011/070369). Вместе с ингибированием р38 MAPK такие свойства являются особенно привлекательными свойствами для соединений, которые предназначены для лечения больных с хроническими респираторными заболеваниями.
Некоторые ингибиторы р38 MAPK описаны как ингибиторы репликации респираторного синцитиального вируса (Cass L. et al., WO 2011/158039).
Точная этиология ВЗК не ясна, но, как полагают, она управляется генетическими факторами и факторами окружающей среды, которые взаимодействуют, стимулируя избыточную или плохо контролируемую воспалительную реакцию слизистых, направленную против компонентов внутриполостной микрофлоры. Эта реакция опосредуется инфильтрацией воспалительных нейтрофилов, дендритными клетками и Т-клетками с периферии. р38 становится очевидной мишенью для исследования в моделях ВЗК вследствие с ее повсеместной экспрессии в воспалительных клетках. Исследования эффективности ингибиторов р38 в животных моделях ВЗК и биопсиях человека от больных, показали, что р38 могли бы быть мишенью в случае лечения ВЗК (Hove, Т. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. Trans. Immunol,. 2010, 162:108-115). Однако такие открытия не полностью соответствуют другим группам, сообщающим об отсутствии эффекта с помощью ингибиторов р38 (Malamut G. et al., Dig. Dis. Sci, 2006, 51:1443-1453). Клинические исследования на пациентах с болезнью Крона с использованием ингибитора р38-альфа BIRB796 показали потенциальную клиническую пользу с улучшением уровней С-реактивного белка. Однако улучшение было временным, возвращаясь к начальному уровню к 8 неделе. (Schreiber, S. et al., Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325-334). Немногочисленные клинические исследования эффективности CNI-1493, ингибитора р38 и Jnk, у пациентов с серьезной болезнью Крона показывали значительное улучшение клинического показателя на протяжении 8 недель (Hommes, D. et al. Gastroenterology. 2002 122:7-14).
Как известно, Т-клетки играют ключевую роль при опосредовании воспаления желудочнокишечного тракта. Уникальная работа Powrie с коллегами показала, что перенос нативных CD4+ клеток в животных с тяжелой комбинированной иммунонедостаточностью (ТКИН (SCID)) приводит к развитию колита, который зависит от присутствия условно-патогенных бактерий (Powrie F. et al. Int Immunol. 1993 5:1461-71). Кроме того, изучение мукозных мембран от больных ВЗК показало повышающую регуляцию CD4+ клеток, которая является или Th1 (IFNy/IL-2) или Th2 (IL5/TGFb) смещенной в зависимости от того, болен ли пациент болезнью Крона или неспецифическим язвенным колитом (Fuss I.J. et al. J. Immunol. 1996 157:1261-70). Аналогично, Т-клетки, как известно, играют ключевую роль в воспалительных нарушениях глаз, причем ряд исследований сообщает о повышенных уровнях ассоциированных с Т-клетками цитокинов (IL-17 и IL-23) в сыворотке больных с синдромом Бехчета (Chi W. et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 49:3058-64). В поддержку этих наблюдений Direskeneli с коллегами показал, что больные с синдромом Бехчета имеют повышенные уровни клеток Th17 и пониженные уровни клеток Treg в их периферической крови (Direskeneli Н. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 128:665-6).
Один из приемов ингибирования активации Т-клеток включает киназы-мишени, которые вовлечены в активацию сигнального комплекса Т-клеточного рецептора. Киназы семейства Syk и Src, как известно, играют ключевую роль в этом метаболическом пути, где киназы семейства Src, Fyn и Lck, представляют собой первые сигнальные молекулы, которые должны быть активированы ниже Т-клеточного рецептора (Barber E.K. et al. PNAS 1989, 86:3277-81). Они инициируют фосфорилирование тирозина Т-клеточного рецептора, приводя к рекрутингу киназы семейства Syk, ZAP-70. Исследования на животных показали, что выключение ZAP-70 приводит к клиническому проявлению ТКИН (Chan A.C. et al. Science. 1994, 10; 264 (5165):1599-601).
Клинические испытания на больных ревматоидным артритом с применением ингибитора Syk, фостаматиниба (Fostamatinib), показали возможности Syk в качестве противовоспалительной мишени, причем больные проявили улучшенные клинические результаты и пониженные уровни в сыворотке IL-6 и ММР-3 (Weinblatt M.E. et al. Arthritis Rheum. 2008, 58:3309-18). Syk киназа широко экспрессирует с клетках кроветворной системы, наиболее заметно в В-клетках и зрелых Т-клетках. Через взаимодействие с иммунорецепторными тирозиновыми активирующими мотивами (ИТАМ (ITAM)) она играет важную роль при регуляции Т-клеток и росте В-клеток, также опосредуя передачу сигнала иммунорецептора в воспалительных клетках. Активация Syk приводит к высвобождению IL-6 и ММР - медиаторов воспаления, обычно считаемых повышающими регуляцию при воспалительных заболеваниях, включая ВЗК и
- 2 030483
ревматоидный артрит (Wang Y.D. et al. World J. Gastroenterol. 2007; 13: 5926-5932, Litinsky I. et al. Cytokine. 2006 Jan 33:106-10).
Помимо ключевой роли в системах клеточных сигналов, которые контролируют провоспалительные пути метаболизма, киназные ферменты, как также установлено в настоящее время, регулируют активность целого ряда клеточных функций, включая поддержание целостности ДНК (Shilo, Y. Nature Reviews Cancer, 2003, 3: 155-168) и координацию сложных процессов деления клеток. Действительно, некоторые ингибиторы киназ (так называемых "киназ Olaharski"), как было найдено, меняют частоту образования микроядер in vitro (Olaharski, A.J. et al., PLoS Comput. Biol., 2009, 5(7), e1000446; doi:10.1371/journal.pcbi.1000446). Образование микроядер вовлечено в, или связано с нарушением митотических процессов и, следовательно, нежелательно. Ингибирование глюкоген-синтаза-киназы 3α (GSK3a), как установлено, является особенно значимым фактором, который повышает вероятность появления ингибитора киназы, стимулирующего образование микроядер. Кроме того, ингибирование киназы GSK33 с помощью RNAi, как сообщается, стимулирует образование микроядер (Tighe, A. et al., ВМС Cell Biology, 2007, 8:34).
Хотя возможно смягчение отрицательных эффектов ингибирования киназ Olaharski, таких как GSK3a, за счет оптимизации дозы и/или за счет изменения пути введения молекулы, было бы целесообразно идентифицировать другие терапевтически полезные молекулы с низким или незначительным ингибированием киназ Olaharski, таких как GSK3a, и/или иметь низкое или незначительное нарушение митотических процессов (например, которые измеряют при оценке митоза).
Различные соединения, в том числе производные мочевины, раскрыты как ингибирующие одну или несколько киназ. Примеры таких соединений можно найти в публикациях WO 99/23091, WO 00/041698, WO 00/043384, WO 00/055139, WO 01/36403, WO 01/4115, WO 02/083628, WO 02/083642, WO 02/092576, WO 02/096876, WO 2003/005999, WO 2003/068223, WO 2003/068228, WO 2003/072569, WO 2004/014870, WO 2004/113352, WO 2005/005396, WO 2005/018624, WO 2005/023761, WO 2005/044825, WO 2006/015775, WO 2006/043090, WO 2007/004749 и WO 2007/053394. Другие примеры можно найти в статьях, опубликованных в
Curr. Opin. Drug Devel. (2004, 7(5), 600-616);
J. Med. Chem. (2007, 50, 4016-4026; 2009, 52, 3881-3891; and 2010, 53, 5639-5655);
Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007, 11, 354-357; 2008, 18, 3251-3255; 2009, 19, 2386-2391; и 2010, 20, 4819-4824);
Curr. Top. Med. Chem. (2008, 8, 1452-1467);
Bioorg. Med. Chem. (2010, 18, 5738-5748);
Eur. J. Pharmacol. (2010, 632, 93-102) и
J. Chem. Inf. Model. (2011, 51, 115-129).
Тем не менее, остается потребность в идентификации и разработке новых ингибиторов киназ, точнее альтернативных ингибиторов р38 МАР-киназы, которые приемлемы для лечения воспаления. Особенно существует потребность в таких ингибиторах, которые обладают улучшенным терапевтическим потенциалом в сравнении с современными доступными способами лечения, или, в частности, которые проявляют превосходный терапевтический индекс (например, ингибиторы, которые, по меньшей мере, являются такими же эффективными и с одной или нескольких точек зрения являются менее токсичными при соответствующей терапевтической дозе, чем предыдущие средства).
В настоящее время неожиданно установлено, что некоторые анилин-замещенные диарилмочевины ингибируют одну или несколько киназ из числа р38 МАР-киназы, семейств киназ Syk и Src, и, следовательно, обладают хорошими противовоспалительными свойствами.
Таким образом, в соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение формулы I
в которой
R1A представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу,
Огв-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, ^^-алкиксигруппу, и последние четыре группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C^-алкила, атома галогена,
- 3 030483
гидроксигруппы и С1_2-алкоксигруппы,
фенил или Het1 и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C^-алкила и C^-алкоксигруппы,
или R1A и R1B вместе представляют собой структурный фрагмент, выбираемый из следующих фрагментов:
в которых волнистые линии означают точки присоединения к фенильному кольцу,
А представляет собой О, S или N(RA2),
RA1 представляет собой Н, C1-4-алкил или гидроксигруппу,
RA2 представляет собой Н или C1-4^km;
R1B представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, -C1-4-алкилен-CN, -CY.-i-алкилен-ОН, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXS(O)2RY1, -NRX2S(O)2NRXRY, NRXP(O) RY1RY2, -NRXC(O)ORY1 или Het1, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидроксигруппы, С1-2-алкила и С1-2-алкоксигруппы;
RX и RX1 независимо представляют собой Н или О^алкил, или RX и RX1 вместе представляют собой С3-6-н-алкилен или С4-5-н-алкилен, прерванный между атомами С2 и С3 группой -O- или -N(RX2)-, или RX1 представляет собой Het1, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидроксигруппы, С1-2-алкила и С1-2-алкоксигруппы;
RY, RY1 и RY2 независимо представляют собой Ci.g-алкил, С3-7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 и Het2, и последние шесть групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из С1-2-алкила, атома галогена, гидроксигруппы, C1-2-алкоксигруппы, NH2, N(Н)-C1-4-алкила, N(C14-алкила)2, С(О)ОН и С(О)О-(С1-4-алкила),
или RY представляет собой Н,
или RX и RY вместе представляют собой С3-6-н-алкилен или C^-н-алкилен, прерванный между атомами С2 и С3 группой -О- или -N(RX2)-;
каждый RX2 независимо представляет собой Н или C^-алкил;
R1C и R1E независимо представляют собой Н, атом галогена, цианогруппу или метил;
при условии, что по меньшей мере один из заместителей R1A, R1B, R1C и R1E не является атомом Н;
R1D представляет собой триметилсилил, С2-7-алкил, С2-7-алкенил, С2-7-алкинил, С3-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, и последние семь групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C1-2-алкила, атома галогена, циано-, гидрокси- и C^-алкоксигруппы;
R2 и R3 вместе с С-атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное фенильное или пиридильное кольцо, и последние два кольца необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C^-алкила, C1-3-галогеналкила, цианогруппы и атома галогена,
или один из заместителей R2 и R3 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C^-алкил или C^-галогеналкил, а другой независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C^-алкил или
C^-галогеналкил,
или R2 и R3 объединены вместе с образованием С3-5-алкилена или С3-5-алкенилена, и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C^-алкила, С1-3-галогеналкила, цианогруппы и атома галогена;
X1 представляет собой N или СН;
L представляет собой простую связь или C^-алкилен;
X и X обе представляют собой CR или одна из групп X и X представляет собой N, а другая представляет собой CRz;
RZ представляет собой атом водорода, атом галогена, циано-, гидроксигруппу, C1-3^km или C1-3алкоксигруппу, и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
R4 представляет собой -Q1-[С(R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-O]l-l2-CH2(СН2)o-lCH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[Cl-5-алкилен]-R6a,
и эта C’us-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, -S(O)nR6b, -COR63, -СН2ОН, или когда R1B представляет собой или группу -C(O)NRXRY, в которой RY представляет собой необязательно замещенный Het1 или необязательно замещенный Het2, или группу -NRY^ENRYr то R4 может альтернативно представлять собой Н, атом галогена, циано-, гидроксигруппу, C^-алкил или C1-3алкоксигруппу, и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
R5 представляет собой C1-3-алкоксигруппу или C1-3^km, и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, или R5 представляет собой Н, цианогруппу, -C(O)NH2, гидроксигруппу, атом галогена или С2-3-алкинил;
- 4 030483
R6a представляет собой OR7a, N(R7b)R7c или СО2Н;
R6b представляет собой Ci.s-алкил, С3-8-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, и последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидроксила, Г3-алкила и C^-алкоксигруппы;
R6c и R6d независимо представляют собой Н или метил;
R7a-R7c независимо представляют собой Н или Гд-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, или R7b и R7c вместе с N-атомом, к которому они присоединены; образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, частично насыщенной и полностью ароматической; и эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, к которому R7b и R7c присоединены) и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, S и N; и эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидрокси-, оксогруппы, С1-4-алкила и С1-4-алкоксигруппы;
Q1 и Q2 независимо представляют собой C(O)NH, О или S(O)p; и n и p независимо имеют значения 0, 1 или 2,
Het1 представляет собой, независимо в каждом случае, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, и эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О и S;
Het2 представляет собой, независимо в каждом случае, 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О и S;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, и эти соединения далее могут быть названы "соединениями изобретения".
Фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть упомянуты, включают кислотноаддитивные соли и основно-аддитивные соли. Такие соли могут быть получены обычными способами, например реакцией соединения формулы I в форме свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами подходящей кислоты или подходящего основания, необязательно в растворителе или в среде, в которых соль нерастворима, после чего следует удаление указанного растворителя или указанной среды с использованием стандартных методик (например, в вакууме, сушкой вымораживанием или фильтрованием). Соли также могут быть получены обменом противоиона соединения формулы I в форме соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают кислотно-аддитивные соли, полученные из минеральных кислот и органических кислот, а также соли, полученные из металлов.
Для исключения неоднозначности толкования следует уточнить, что соединения формулы I могут содержать указанные атомы в любых их природных или неприродных изотопных формах. В этой связи варианты осуществления настоящего изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых:
(a) соединение формулы I не является изотопно-обогащенным или меченым относительно какихлибо атомов соединения; и
(b) соединение формулы I является изотопно-обогащенным или меченым относительно одного или нескольких атомов соединения.
В данном случае ссылки на "изотопное производное" относятся ко второму из этих двух вариантов осуществления. В конкретных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I является изотопно-обогащенным или меченым (относительно одного или нескольких атомов соединения) одним или несколькими стабильными изотопами. Следовательно, соединения изобретения, которые могут быть упомянуты, включают, например, соединения формулы I, которые являются изотопно-обогащенными или мечеными одним или несколькими атомами, такими как дейтерий или другие.
Соединения формулы I могут проявлять таутомеризм. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем изобретения. Например, структурный фрагмент, содержащий заместитель RA1, может проявлять кето-енольный таутомеризм, когда группа RA1 представляет собой ОН (давая фрагмент -N=C(OH)A-, который может подвергаться таутомерии с образованием фрагмента -НИ-С^ОТА-).
Если конкретно не указано другое, алкильные группы и алкоксигруппы, определенные в документе, могут быть линейными или, когда существует значительное число (т.е. минимум три) атомов углерода, разветвленными. Конкретными алкильными группами, которые можно упомянуть, являются, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, н-бутил и трет-бутил. Конкретные алкоксигруппы, которые можно упомянуть, включают, например, метокси-, этокси-, пропокси- и бутоксигруппы.
Если конкретно не указано другое, циклоалкильные группы, определенные в документе, когда существует достаточное число (например, минимум четыре) атомов углерода, могут быть циклическими/алициклическими.
Если конкретно не указано другое, алкиленовые группы, определенные в документе, могут быть линейными или, когда существует достаточное количество (т.е. минимум два) атомов углерода, разветвленными. В конкретных вариантах осуществления алкилен относится к линейному алкилену.
- 5 030483
Если конкретно не указано другое, точка присоединения арильных групп может быть реализована через любой атом кольцевой системы. Однако когда арильные группы являются бициклическими или трициклическими, они соединены с остальной молекулой через ароматическое кольцо. С6-14-арильные группы включают фенил, нафтил и подобные группы. Варианты осуществления изобретения, которые можно упомянуть, включают варианты, в которых арил представляет собой фенил.
Для исключения неоднозначности толкования следует уточнить, что оксозаместители, которые могут присутствовать на гетероциклических группах, представленных формулой N(R7b)R7c, могут быть присоединены к любым подходящим атомам в гетероциклическом кольце, в том числе там, где позволяет валентность, к атомам С-, N- и/или S- в пределах кольца (в результате чего образуя кетогруппу, N-оксид, группы S(O) и/или S(O)2).
Значения Het1, которые могут быть упомянуты, включают оксадиазолил (например, 1,3,4оксадиазол-2-ил), пиримидинил (например, пиримидин-2-ил) и триазолил (например, 1,2,3-триазол-4-ил).
Значения Het2, которые могут быть упомянуты, включают морфолинил (например, морфолин-4-ил), оксетанил (например, 3-оксетанил) и тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил).
Если конкретно не указано другое, определение "атом галогена" включает ссылки на атомы фтора, хлора, брома или йода, в частности на атомы фтора, хлора или брома, в особенности на атомы фтора или хлора.
Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ix
в которой
R1A представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, О1-б-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, C1-6алкоксигруппу, и последние четыре группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из С1-2-алкила, атома галогена, гидроксигруппы и С1-2-алкоксигруппы,
фенил или Het1 и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из О-2-алкила и С1-2-алкоксигруппы,
R1B представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxS(O)2RY1, -NRxP(O)RY1RY2 или -NRXC(O)ORY1;
RX и RX1 независимо представляют собой Н или C^-алкил, или RX и RX1 вместе представляют собой С3-6-н-алкилен или С4-5-н-алкилен, прерванные между атомами С2 и С3 группой -O- или -N(RX2)-;
RY, RY1 и RY2 независимо представляют собой О^-алкил, С3-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, и последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из С1-2-алкила, атома галогена, гидроксигруппы и C^-алкоксигруппы,
или RY представляет собой Н,
или RX и RY вместе представляют собой С3-6-н-алкилен или C4-5-н-алкилен, прерванный между атомами С2 и С3 группой -О- или -N(RX2)-;
RX2 представляет собой Н или C1-4^km;
R4 представляет собой
-Q1 - [CH2(CH2)0-1 CH2-O] 1.12-^2(0¾)^ CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[Сl-5-алкилен]-R6a или -S(O)nR6b;
R6a представляет собой OR7a или N(R7b)R7c; и/или
Het1 представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, и эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбираемых N, О и S.
Альтернативные варианты осуществления, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение представляет собой соединение формулы I или Ix, в которой
R1A и R1B вместе представляют собой структурный фрагмент, выбираемый из следующих фрагментов:
RA1
- 6 030483
в которых волнистые линии означают точки присоединения к фенильному кольцу,
А представляет собой О, S или N(RA2),
RA1 представляет собой Н, Cl_4-алкил или гидроксигруппу,
RA2 представляет собой Н или С1_4-алкил;
или R1B представляет собой -С1-4-алкилен-СЫ, -С1-4-алкилен-ОН или, в частности, Het1, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидроксигруппы, С1-2-алкила и С1-2-алкоксигруппы или -NRX2S(O)2NRXRY;
RX1 представляет собой Het1, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидроксигруппы, С1-2-алкила и С1-2-алкоксигруппы;
RY, RY1 и/или RY2 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми С1-2-алкила, атома галогена, гидроксигруппы, С1-2-алкоксигруппы, NH2, ^Н)-С1-4-алкила, ^С1-4-алкила)2, С(О)ОН и С(О)О-(С1-4-алкила),
или RY, RY1 и/или RY2 представляют собой С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, и последние шесть групп замещены NH2, ^Н)-С1-4-алкилом, ^С1-4-алкилом)2, С(О)ОН или С(О)О-(С1-4алкилом) и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из С1-2-алкила, атома галогена, гидроксигруппы. С1-2-алкоксигруппы, NH2, ^Щ^^-алкила, Ν(Οι-4алкила)2, С(О)ОН и С(О)О-(С1-4-алкила);
R1D представляет собой С2-7-алкил, С2-7-алкенил, С2-7-алкинил, С3-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, и последние семь групп необязательно замещены цианогруппой и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из С1-2-алкила, атома галогена, циано-, гидрокси- и С1-2-алкоксигруппы;
RZ представляет собой гидроксигруппу;
R4 представляет собой -р2-СЩ6с)Щ6<1)-[С1-5-алкилен]Ж6а, и эта С1-5-алкиленовая группу замещена оксогруппой, или, в частности, R4 представляет собой -СН2ОН, -COR6b или -рПСЩ^Щ^ХСНЩиСЩ0^^-0^(0^)0^¾^6^ в которых R6c и/или R6d представляет собой метил (например, R4 представляет собой -COR6b или ^-¾¾6^%¾¾)^¾^^¾¾¾)^¾^ в которой R6c и/или R6d представляет собой метил);
или,когда R1B представляет собой или группу -C(O)NRXRY, в которой RY представляет собой необязательно замещенный Het1 или необязательно замещенный Het2, или группу -NR^S^fNR^h то R4 альтернативно может представлять собой Н, атом галогена, циано-, гидроксигруппу, С1-3-алкил или С1-3алкоксигруппу, и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
R5 представляет собой -C(O)NH2 или, в особенности, гидроксигруппу; и/или
R6a представляет собой СО2Н.
Конкретные альтернативные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают соединения формулы I, в которой
R1B представляет собой -С1-4-алкилен-СН или -С1-4-алкилен-ОН;
L представляет собой С1-2-алкилен;
R4 представляет собой -СН2ОН и/или
R5 представляет собой ^^NH^
Другие альтернативные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают соединения формулы I, в которой R4 представляет собой -Q2-G (R6c) Щ6<1)-[С1-5-алкилен]-К6а, и эта С1-5-алкиленовая группа замещена оксогруппой.
Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение формулы I (или Ix) представляет собой соединение формулы Ia
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, где заместители от R1A до R1E, от R2 до R5, L и от X1 до X3 имеют значения, которые определены ранее.
Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых одно или несколько приведенных ниже определений применимо к соединениям формулы I (или Ix) и Ia:
(a) R1A и R1B
вместе представляют собой структурный фрагмент, выбираемый из следующих фраг- 7 030483
ментов:
R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из метила и метоксигруппы, или, в частности, R1A представляет собой Н, атом галогена, C1-4алкил или C1-4-алкоксигруппу, и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора;
(b) RA1 представляет собой Н, С1-2-алкил или гидроксигруппу,
(c) R1B представляет собой -CH2CN, -CH2OH или, в частности, R1B представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXS(O)2RY1, NRXC(O)ORY1, Het1 или -NRX2S(O)2NRXRY (например, R1B представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, -NRXRX1, -C(O)ORX, C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXS(O)2RY1 или -NRXC(O)0RY1);
(d) RX1 представляет собой Het1 или, в частности, RX и RX1 независимо представляют собой Н или C'i i-алкил. или RX и RX1 вместе представляют собой С4-5-н-алкилен, необязательно прерванный между атомами С2 и С3 группами -O- или -N(RX2)-;
(e) RY представляет собой бензил, Het2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из метила, атома галогена, гидрокси- и метоксигруппы, или, в частности, RY и RY1 независимо представляют собой C1-4-алкил, С3-6-циклоалкил или фенил, и эти последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, атома галогена, гидрокси-, метоксигруппы, NH2, N(H)-C1-2-алкила, ^С1-2-алкила)2, С(О)ОН и С(O)O-(С1-2-алкила) (например, одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, атома галогена, гидрокси- и метоксигруппы),
или RY представляет собой Н,
или Rx и RY вместе представляют собой С4-5-н-алкилен, необязательно прерванный между атомами С2 и С3 группой -O- или -N(RX2)-;
(f) RX2 представляет собой Н или С1-2-алкил;
(g) R1C и R1E независимо представляют собой Н или атом галогена;
(h) R1D представляет собой триметилсилил, С3-7-алкил, C(C1-2-алкил)2-СΞСН, С3-5-циклоалкил, фенил или Het2, и эти последние три группы необязательно замещены одним или несколькими, заместителями, выбираемыми из C^-алкила, атома галогена и С1-2-алкоксигруппы;
(i) R2 и R3 вместе с С-атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное фенильное кольцо, или R2 и R3 независимо представляют собой атом галогена или C1-2-алкил;
(j) X1 представляет собой N или СН;
(k) L представляет собой СН2 или, в частности, простую связь;
(l) X2 и X3 обе представляют собой СН или одна из X2 представляет собой СН, и X3 представляет собой N или CRZ;
(m) RZ представляет собой Н или атом галогена;
(n) R4 представляет собой СН2ОН или, в частности, -QNQR^XRACH^OEs-CH^H^R63, -Q2-C(R6c)(R6d)-[Cl-4-алкилен]-R6a (например, -Q2-C(R6c)(R6d)-[Cl-з-алкилен]- или -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-2алкилен]-И6а), и эта С1-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, -S(O)nR6b, -COR6b;
или, когда R1B представляет собой или группу -C(O)NRXRY, в которой RY представляет собой необязательно замещенный Het2, или группу -NRX2S(O)2NRXRY, то R4 может альтернативно представлять собой Н, (например, R4 представляет собой -Q1-[CH2CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a), -Q2-CH2-[C1-2-алкилен]-R6a или -S(O)nR6b);
(o) R5 представляет собой Н или, в частности, цианогруппу, атом хлора, атом фтора, С2-3-алкинил, C1-2-алкил или C1-2-алкоксигруппу, и эти последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора;
(p) R6a представляет собой СО2Н или, в частности, ОН, O-C^-алкил или N(R7b)R7c;
(q) R6I:i представляет собой C^-алкил или С3-5-циклоалкил;
7b
(r) R7b и R c независимо представляют собой Н или C^-алкил (например, метил), или R/D и R c вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая полностью насыщена, и эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, к которому R7b и R7c присоединены) и необязательно один другой гетероатом, выбираемый из О, S и N, и эта гетероциклическая группу необязательно замещена одной или несколькими C1-2-алкильными группами;
(s) Q1 и Q2 независимо представляют собой C(O)NH или О;
(t) n имеет значения 0 или 2;
(u) Het1 представляет собой, независимо в каждом случае, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, и эта группа содержит от одного до трех гетероато- 8 030483
мов, выбираемых из N, О и S;
(v) Het2 представляет собой 4-6-членную (например, 5- или 6-членную) гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и эта группа содержит один или два гетероатома, выбираемых из N, О и S.
Другие варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение формулы I, Ix или Ia представляет собой соединение формулы Ib
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, в которой заместители от R1A до R1E, от R2 до R5, X1 и L имеют значения, определенные ранее.
Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых одно или несколько из следующих определений применимо к соединениям формулы I, Ix, Ia и Ib:
(a) R1A представляет собой Н или, в частности, атом фтора, атом хлора, метил или С1-2-алкоксигруппу (например, метоксигруппу), и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора;
(b) R1B представляет собой Н, цианогруппу, -C(O)ORX или, в частности, атом фтора, атом хлора, Het1, -C(O)NRXRY, -NRXS(O)2RY1 или -N(H)S(O)2NRXRY (например, Н, цианогруппу, -C(O)ORX или, в частности, атом фтора, атом хлора, -C(O)NRXRY или -Ж%(О)Щ%;
(c) RX представляет собой Н или метил;
(d) RY представляет собой Н, Het2, Ci-з-алкил или С3-5-циклоалкил, и эти последние две группы необязательно замещены атомом фтора, гидрокси-, метоксигруппой, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 и С(О)ОСН3,
или Rx и RY вместе представляют собой С4-5-н-алкилен, необязательно прерванный между атомами С2 и С3 группой -О- или -N(RX2)- (например, RY представляет собой Н или метил);
(e) RX2 представляет собой Н или метил;
(f) RY1 представляет собой C^-алкил, С3-6-циклоалкил или фенил, и эти последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, метила и метоксигруппы;
(g) R1C и R1E независимо представляют собой атом фтора или, в особенности, Н;
(h) R1D представляет собой С4-6-алкил, С(СН3)2-С=СН, циклопропил или морфолинил (например, морфолин-4-ил), и эти две последние группы необязательно замещены метилом;
(i) R2 и R3 вместе с С-атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное фенильное кольцо, или R2 и R3 вместе представляют собой метил или, в частности, атом хлора;
(j) X1 представляет собой N или СН;
(k) L представляет собой СН2 или, в частности, простую связь;
(l) RZ представляет собой атом хлора или, в частности, Н;
(m) R4 представляет собой ^[QR^CR^^-Ob-^CHz-R68, -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-3алкилен]Щ6Е1 (например, -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-2-алкилен]-R6a), и эта C^-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, -S(O)2R6b, -COR6b;
или, когда R1B представляет собой или группу -C(O)NRXRY, в которой RY представляет собой Het2, или -N(H)S(О)2NRXRY, то R4 может альтернативно представлять собой Н, (например, R4 представляет собой -Q1-[CH2CH2-O]1-7-CH2CH2-R6a, -С(О)NH-CH2-[C1-2-алкилен]-R6a или -S(O)2R6b);
(n) R5 представляет собой Н или, в частности, С2-3-алкинил, С1-2-алкил или С1-2-алкоксигруппу, и эти две последние группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора (например, R5 представляет собой метил, трифторметил или, в частности, -С'АСН или метоксигруппу, и эта последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора);
(o) R6a представляет собой ОН или, в частности, СО2Н, О-СН3 или N(R7b)R7c (например, О-СН3 или N(R7b)R7c);
(p) R6b представляет собой С3-5-циклоалкил (например, циклопропил);
(q) R7b и R7c оба представляют собой метил, или R7b и R7c, вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, и эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, к которому R7b и R7c присоединены) и необязательно один другой гетероатом, выбираемый из О, S и N, и эта гетероциклическая группа необязательно замещена одной или несколькими метильными группами;
(r) Q1 представляет собой C(O)NH или О;
- 9 030483
(s) Het1 представляет собой 5-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, и эта группа содержит от одного до трех гетероатомов, выбираемых из N, О и S;
(t) Het2 представляет собой 4-6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и эта группа содержит один или два гетероатома, выбираемых из N, О и S.
Другие варианты осуществления, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение формулы I, Ix, Ia или Ib представляет собой соединение формулы Ic
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, в которой заместители R1A, R1B и R1D, от R2 до R5, X1, L и RZ имеют значения, определенные ранее.
Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых одно или несколько из следующих определений применимо к соединениям формулы I, Ix, Ia, Ib и Ic:
(a) R1A представляет собой Н или, в частности, О1-2-алкоксигруппу (например, метоксигруппу), необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора (например, R1A представляет собой метоксигруппу);
(b) R1B представляет собой Н, цианогруппу, -С(О)ОН, C(O)N(CH3)2, атом фтора, атом хлора или, в частности, C(O)N(H)RY, -NHS(O)2CH3, -N(H)S(O)2NRXRY или Het1 (например, Н, цианогруппу, -С(О)ОН, -С(О)ЖСН3)2. атом фтора, атом хлора, или, в частности, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3 или -nHs(O)2CH3 (например, R1B представляет собой Н, цианогруппу, -С(О)ОН, -C(O)N(CH3)2, атом фтора, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3 или, в частности, -NHS(O)2СН3));
(c) RX представляет собой Н или метил;
(d) RY представляет собой Н, Het2, С3-5-циклоалкил или Ц-3-алкил, и эта последняя группа необязательно замещена гидрокси-, метоксигруппой, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 или С(О)ОСН3 (например, RY представляет собой Н или метил),
или RX и RY вместе представляют собой С4-5-н-алкилен, необязательно прерванный между атомами С2 и С3 группой -O-;
(e) R1D представляет собой морфолинил, циклопропил, необязательно замещенные метилом или, в частности, разветвленный С4-6-алкил (такой как трет-бутил) (например, R1D представляет собой морфолин-4-ил или, в частности, трет-бутил);
(f) R2 и R3 вместе с С-атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное фенильное кольцо, или R2 и R3 оба представляют собой атом хлора;
(g) X1 представляет собой N или СН;
(h) L представляет собой СН2 или, в частности, простую связь;
(i) R4 представляет собой -Q1-[С(Н)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a, -C(O)NH-C(H)(R6c)-[С1-3-алкилен]-R6a (например, -C(O)NH-С(Н)(R6c)-[С1-2-алкилен]-R6a), и эта C^-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, -S (О)2-циклопропил или, когда R1B представляет собой или группу -C(O)N(H)RY, в которой RY представляет собой Het2, или группу -N^S^^NR^^ то R4 альтернативно может представлять собой Н, (например, R4 представляет собой -Ц1-[СН2СН2-О]2-6-СН2СН2-ОСН3, -С(O)NH-CH2-CH2N(R7b)R7c или ^(О)2-циклопропил;
(j) R5 представляет собой Н, -С^СН или метоксигруппу, и эта последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора (например, R5 представляет собой -С^СН или, в частности, метоксигруппу, и эта последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора (например, R5 представляет собой -С'ЬСН или, в частности, ОСН3 или OCHF2));
(k) R6a представляет собой ОН или, в частности, СО2Н, О-СН3 или N(R7b)R7c (например, О-СН3 или N(R7b)R7c);
(l) R7b и R7c оба представляют собой метил, или R7b и R7c вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, необязательно замещенную метилом, пирролидинильную группу или морфолинильную группу (например, пиперазинильную группу, необязательно замещенную метилом или, в частности, морфолинильную группу); и/или
(m) Q1 представляет собой О или, в частности, C(O)NH.
(n) Het1 представляет собой 5-членную гетероциклическую группу, которая являются полностью
- 10 030483
ароматической, и эта группа содержит от одного до трех гетероатомов, выбираемых из N и О (например, Het1 представляет собой оксадиазолил, такой как 1,2,4-оксадиазолил, или триазолил, такой как 1,2,3триазолил);
(о) Het2 представляет собой 4-6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и эта группа содержит один или два гетероатома, выбираемых из N, О и S (например, Het2 представляет собой оксетанил, такой как 3-оксетанил).
Конкретные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых одно или несколько из следующих определений применено к соединениям формулы I, Ix, Ia, Ib и Ic:
(a) R1A представляет собой метокси- или этоксигруппу;
(b) R1B представляет собой Het1 или в частности C(O)N(H)RY, -NHS(О)2СН3;
(c) RY представляет собой Н, Het2, циклопропил, Q-алкил, необязательно замещенный С(О)ОСН3, или С2-алкил, и последняя группа необязательно замещена гидроки-, метоксигруппой, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 или С(О)ОСН3,
(d) R1D представляет собой трет-бутил;
(e) R2 и R3 вместе с С-атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо;
(f) X1 представляет собой N или СН (например, X1 представляет собой N или, в частности, СН);
(g) L представляет собой простую связь;
(h) R4 представляет собой -Q1-[С(Н)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a, -С(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3-алкилен]R6a, и эта C^-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой (например, -C(O)NH-С(Н)(СН3) CH2-R6a, -C(O)NH-CH2C(CH3)2-R6a, -С(О)NH-CH2CH2CH2-R6a, -C(O)NH-CH2C (О)-1А61 или, в частности, -С(О)NH-CH2CH2-R6a) или А(О)2-циклопропил,
или, в частности, когда R1B представляет собой группу -С(О)N(Н)-Het2, в которой RY представляет собой Het2, то R4 альтернативно может представлять собой Н, (например, R1B представляет собой -С(О)N(Н)-Het2 и R4 представляет собой Н);
(i) R5 представляет собой -С^СН или метоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора (образуя, например, ОСН3 или OCHF2) или, в частности, когда R1B представляет собой группу -С(О)N(Н)-Het2, в которой RY представляет собой Het2, то R5 альтернативно может представлять собой Н.
Более конкретные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых:
(i) когда R4 представляет собой -С(О)NH-C(H)(R6c)-[C1-3 алкилен]-^, и эта C^-алкиленовая группа необязательно замещена окогруппой (например, -C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R6a, С(О)NH-CH2C(СН3)2-R6a, -C^NH-CH^H^H^R® -C^NK-CH^^-R^1 или -С(O)NH-CH2CH2-R6a), то R6a представляет собой N(R7b)R7c; или
(ii) когда R4 представляет собой -Q1-[С(Н)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a, то R6a представляет собой ОН, СО2Н или О-СН3 (например, О-СН3).
Другие варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых
R1B представляет собой -NRX2S(О)2NRXRY или -C(O)NRXRY, в которых последняя группа RY представляет собой необязательно замещенный Het1 или необязательно замещенный Het2; и
оба заместителя R4 и R5 представляют собой Н.
В еще одних других вариантах осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых в соединении формулы I, Ix, Ia, Ib и Ic
R4 представляет собой -С)'-|С (R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-O]l-l2-CH2(СН2)o-lCH2-R6a, -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5алкилен]Ж6а, и эта C^-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, -S(O)nR6b, -COR6b, -СН2ОН, или, когда R1B представляет собой или группу -C(O)NRXRY, в которой RY представляет собой необязательно замещенный Het1 или необязательно замещенный Het2, или группу -NR^S^^NR^^ то R4 альтернативно может представлять собой Н, атом галогена, цианогруппу или C^-алкил, и последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена;
Q1 и Q2 независимо представляют собой C(O)NH или S(O)p; и n и p независимо имеют значения 1 или 2.
С другой стороны, варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых в соединении формулы I, Ix, Ia, Ib и Ic
когда R4 представляет собой -SR6b, гидроксигруппу, C^-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a, где Q1 представляет собой О или S, или -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5-алкилен]-R6a, и эта C^-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, где Q2 представляет собой О или S, то R5 представляет собой C1-3алкил, и эта последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или R5 представляет собой Н, цианогруппу, -C(O)NH2, атом галогена или С2-3-алкинил.
Конкретные соединения изобретения, которые могут быть упомянуты, включают соединения, где в соединении формулы I, Ix, Ia, Ib и Ic R4 представляет собой -сАхИлСщАщАдСНДмСЩ-ОЕ^-СЩ
- 11 030483
(CH2)o-iCH2-R6a или -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[Ci_5-aaKnaeH]-R6a, и эта C^-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой.
Другие соединения формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которые могут быть упомянуты, включают соединения примеров, описанных далее. Таким образом, варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic представляет собой соединение, выбранное из перечня
3-((4 — ((4-(3-(5-( трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5этинил-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
З-этинил-5-((4-((4-(3-(З-фтор-5-морфолинофенил)уреидо)нафталии-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
И-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(циклопропилсульфонил)5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)2-метоксифенил)метансульфонамид;
3-((4-((4-(3-(5-( трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
1-(5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((З-метокси-5(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4- 12 030483
ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2 - ((З-этинил-5-( (2морфолиноэтил)-карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид;
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(2,З-дихлор-4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)фенил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
Ы-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
1-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)-3-(2метокси-5-морфолинофенил)мочевина;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-N-метилбензамид;
Ы-(3-(3-(4—((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22илокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1ил)-уреидо)-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-диметиламино)этокси)этокси)этокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4ил)окси)-нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5этинил-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(дифторметокси)-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)-нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
N—(5—(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)-окси)нафталии-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)-нафталин-1-ил)уреидо)-N,N-диметилбензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4- 13 030483
ил)окси)-нафталии-1-ил)уреидо)бензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)-нафталии-1-ил)уреидо)бензойная кислота;
1-(5-(трет-бутил)-З-циано-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
3-(трет-бутил)-5-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2-метокси· этокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин1-ил)уреидо)-N-метилбензамид;
N-(3-(трет-бутил)-5-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
1-(3-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
3-(2-(2-(3-((4- ((4-(3-(5-( трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксибензамидо)этокси)этокси)пропановая кислота;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил) уреидо)нафталии-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
1- (5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(пиримидин-2-иламино)фенил) 3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)мочевина;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-N-метилбензамид;
3-(2-(2-(3-((4- ((4-(3-(5-( трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенокси)этокси)этокси)пропановая кислота;
3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенокси)этокси)пропановая кислота;
2- метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин- 14 030483
1-ил)уреидо)-11-метил-5-морфолинобензамид;
5-(трет-бутил)-Ы-циклопропил-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
5-(трет-бутил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-З-(3-(4-((2((З-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-метоксиэтокси)этокси)-фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
метил-2-(5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3-метокси· 5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4 ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)бензамидо)ацетат;
Ы-бензил-5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3-метокси· 5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4 ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((З-этинил-5-((2морфолиноэтил)-карбамоил)фенил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)-2-метокси-11-метилбензамид;
3-(< 4 — ((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталии-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-N(2,5,8,11,14,11,20-гептаоксадокозан-22-ил)-5-метоксибензамид;
5-(трет-бутил)-Ы-этил-2-метокси-3-(3-(4-((2-((З-метокси-5 (2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)бензамид;
5-(трет-бутил)-Ы-изопропил-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)-нафталии-1-ил)уреидо)-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
2-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)- 15 030483
окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамидо)уксусная кислота;
N-(3-(3-(4-((2— ( (3-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22 илокси)-5-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-Тил) уреидо)-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
5-(трет-бутил)-N-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-З-(3-(4 ((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-1Т-(2морфолиноэтил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-Б-этинил-Ы-(2морфолиноэтил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5этинил-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(циклопропанкарбонил)-5 метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2 метоксифенил)метансульфонамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)-нафталин-1-ил)уреидо)-N-(оксетан-3-ил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5этинил-N-(2-(2-метоксиэтокси)этил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо) нафталин-1-ил) окси) пиридин-2-ил) амино) -5-этинил-1Т- (2- (2 (2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5этинил-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензолсульфонамид;
(R)-3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З(метилсульфон-амидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин- 16 030483
2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(1-морфолинопропан-2-ил)бензамид;
(S)-3-((4- ((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З(метилсульфон-амидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин2- ил)амино)-5-этинил-Ы-(1-морфолинопропан-2-ил)бензамид;
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((4-хлор-3-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
1-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(1,3,4-оксадиазол-2-ил) фенил)-3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
(S)-5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((З-этинил-5-((1-морфолино· пропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин 1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид;
(R) -5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((З-этинил-5-((1-морфолино· пропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин 1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид;
3-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-карбамоилфенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
1-(5-(трет-бутил)-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-7-ил)
3- (4-((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
1-(5-(трет-бутил)-2-метилбензо[d]оксазол-7-ил)-3-(4-((2((З-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)-пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
3-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2морфолиноэтил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид;
(S) -3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З(метилсульфон-амидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2ил)амино)-5-этинил-14-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2ил)бензамид;
- 17 030483
(R)-3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил) -2-метокси-3(метилсульфон-амидо)фенил)уреидо)нафталии-1-ил)окси)пиридин-2ил)амино)-З-этинил-N-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2ил)бензамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-этокси-З-(3-(4-((2 - ((3-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)-нафталии-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
1-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)фенил )-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
N-(5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид;
N-(5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)фенил)циклогексансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)пиперидин-1-сульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)фенил)диметиламиносульфонамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-Р-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)бензамид;
5-(трет-бутил)-N-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-З-(3-(4((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
N-(4-(трет-бутил)-6-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)морфолин-4-сульфонамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)-N-(оксетан-3-ил)бензамид;
- 18 030483
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2гидроксиэтокси)-этокси)этокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин4-ил)окси)-нафталин-1-ил)уреидо)-2метоксифенил)метансульфонамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-11-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2(фениламино)пиримидин-4-ил)окси)нафталии-1-ил)уреидо)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-( трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталии-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталии-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)морфолин-4сульфонамид;
N-(2-аминоэтил)-5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
5-трет-бутил-2-метокси-14-(оксетан-3-ил)-3-[[4-[[2-(2пиридилметиламино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карСамоиламино]бензамид;
5-трет-бутил-2-метокси-3-[[4-[[2-(3-метоксианилино)-4пиридил]окси]-1-нафтил]-карбамоиламино]-N-(оксетан-3-ил)бензамид;
3- [ [ 4-[(2-анилино-4-пиридил)окси]-2,3-дифторфенил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-Ы-(оксетан-3ил)бензамид;
3-[[4-[(2-анилино-4-пиридил)окси]-1нафтил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-Ытетрагидропиран-4-ил-бензамид;
3-[[4 -[(2-анилино-4-пиридил)окси 1-1нафтил] карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-Ы-(1-метил-4пиперидил)бензамид;
- 19 030483
3-[[4-[(2-анилино-4-пиридил)окси]-1нафтил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-Ы-[(3R)тетрагидрофуран-3-ил]бензамид;
3-[[4-[(2-анилино-4-пиридил)окси]-1нафтил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-Ы-[(3S)тетрагидрофуран-3-ил]бензамид;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3[4-[[2-[3-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-5-метоксианилино] -4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевина;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино]-4-пиридил]окси]-1нафтил]мочевина;
5-трет-бутил-З-[[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино] -4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-2-метоксибензамид;
5-трет-бутил-З-[[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино] -4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-2-метокси-Ыметилбензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)бензамид;
3- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(гидроксиметил)-2метоксифенил]-карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]5-этинил-14-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-этинилN-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-этинилN-(3-морфолинопропил)бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]-5метокси-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]-5метокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид;
- 20 030483
5-трет-бутил-З-[[4-[2-[З-этинил-5-(2-морфолиноэтилкарбамоил)анилино]пиримидин-4-ил]окси-1-нафтил]карбамоиламино]
2-метоксибензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-N-(2-метил-2-морфолинопропил)бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-N-(2-тиоморфолиноэтил)бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-N-[2-(1-оксо-1, 4-тиазинан-4-ил)этил]бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил]-5-метоксибензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2(3, З-диметилморфолин-4-ил)этил]-5-метоксибензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2(2,2-диметилморфолин-4-ил)этил]-5-метоксибензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2[(2R, 6S)-2, 6-диметилморфолин-4-ил]этил]-5-метоксибензамид;
3- [ [ 4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-Ы-[2-(1, 4-оксазепан-4-ил)этил]бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-N-[2-(4-метил-1, 4-диазепан-1-ил)этил]бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-Ы-(2-пиперазин-1-илэтил)бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-[2(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-5-метоксибензамид;
- 21 030483
3-[[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2ил]амино]метил]-N-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид;
3-[[[4-[ [4- [ [5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карОамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2ил]амино]метил]-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-N-[2-(2-метоксиэтокси)этил]бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-N-[2-[2-[2- (2метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(4гидрокси-1-пиперидил)этил]-5-метоксибензамид;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3[4-[2-[З-метокси-5-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси]этилсульфинил]-анилино]пиридин-4-ил]окси1-нафтил]мочевина;
1-[5-трет-Бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3[4-[2-[З-метокси-5-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси]этилсульфонил]-анилино]пиридин-4-ил]окси1-нафтил]мочевина;
5-трет-бутил-З-[[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-2-метокси-Ы(оксетан-3-ил)бензамид;
3- [ [[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метокси фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2ил]амино]метил]-5-метокси-Ы-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид;
3-[[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2ил]амино]метил]-5-метокси-14-(2-морфолиноэтил)бензамид;
1-[5-трет-бутил-З-(цианометил)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2[З-метокси-5-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]анилино]-4- 22 030483
пиридил]окси]-1-нафтил]мочевина;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(цианометил)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-метокси-Ц-(2морфолиноэтил)бензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(цианометил)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-этинил-Ц-[2[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид;
5-трет-бутил-З-[[4-[[2-[З-этинил-5(гидроксиметил)анилино]-4-пиридил]окси]-1нафтил]карбамоиламино]-2-метоксибензамид;
3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5метокси-N-[2-(4-оксо-1-пиперидил)этил]бензамид; и
5-трет-бутил-З-[[4-[[2-[З-этинил-5(гидроксиметил)анилино]-4-пиридил]окси]-1нафтил]карбамоиламино]-2-метокси-Л-метил-бензамид,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное.
В связи с этим конкретные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic представляет собой соединение, выбранное из перечня
3- ( (4 - ( (4-(3-(5-( трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталии-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
3—((4-((4-(3-(5-( трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5этинил-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталии-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-N-метилбензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид; и
5- (трет-бутил) -2-метокси-КГ- (оксетан-3-ил) -3- (3-(4-( (2(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное.
Другие конкретные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединением формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic не являются
- 23 030483
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино) -5метокси-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-N-ме тилбензамид;
5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
3—((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо) фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5метокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид; и/или
5-(трет-бутил)-2-метокси-Ы-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное.
Другие конкретные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic или представляет собой или не представляет собой 3-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное.
Примеры солей соединений формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic включают все фармацевтически приемлемые соли, такие как, но без ограничения, кислотно-аддитивные соли сильных минеральных кислот, например соли HCl и HBr, и кислотно-аддитивные соли сильных органических кислот, таких как метансульфоновая кислота.
В данном описании ссылки на соединение изобретения (соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic), как подразумевают, включают ссылки на соединение и на все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или таутомеры указанных соединений, если в контексте конкретно не указано другое. В этой связи сольваты, которые могут быть упомянуты, включают гидраты.
Соединения изобретения (соединения формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic) являются ингибиторами р38 МАР-киназы (особенно подтипа альфа) и, следовательно, полезны в медицине, в частности для лечения воспалительных заболеваний. Таким образом, другие аспекты изобретения, которые могут быть упомянуты, включают приведенные ниже аспекты.
(a) Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
(b) Комбинированное лекарственное средство, содержащее:
(A) соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное,
(B) другое терапевтическое средство, где каждый из компонентов (А) и (В) составлен в смеси с
- 24 030483
фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В этом аспекте изобретения комбинированное лекарственное средство может представлять собой или один (комбинированный) фармацевтический препарат, или набор из частей.
Таким образом, этот аспект изобретения охватывает фармацевтический препарат, включающий соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, и другое терапевтическое средство в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем (и этот препарат далее называют "комбинированным лекарственным спедством").
Изобретение также охватывает набор из частей, содержащий компоненты
(i) фармацевтический препарат, включающий соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(ii) фармацевтический препарат, включающий другое терапевтическое средство, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,
и эти компоненты (i) и (ii), каждый, представлены в форме, которая приемлема для введения в сочетании с другим.
Компонент (i) набора из частей, таким образом, представляет собой компонент (А), описанный выше, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Аналогично, компонент (ii) представляет собой компонент (В), описанный выше, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
(c) Способ получения фармацевтического препарата аспекта (а), описанного выше, причем указанный способ включает стадию смешения соединения формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Варианты осуществления этого аспекта изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, представляет собой адъювант, разбавитель или носитель, приемлемый для локального применения (и/или где способ предназначен для получения локального фармацевтического препарата, т.е. фармацевтического препарата, который адаптирован для локального применения).
(d) Соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное для применения в медицине (или для применения в качестве лекарственного средства или в качестве фармацевтического средства).
(e) Соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, или фармацевтический препарат или комбинированное лекарственное средство, которые определены выше в связи с аспектом (а) или (b) изобретения, для применения при лечении или для профилактики воспалительного заболевания.
(f) Применение соединения формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое описано выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного, или фармацевтического препарата или комбинированного лекарственного средства, которые определены в связи с аспектом (а) или (b) изобретения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания.
(g) Способ лечения или профилактики воспалительного заболевания, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного, или фармацевтического препарата или комбинированного лекарственного средства, которые определены в связи с аспектом (а) или (b) изобретения.
(h) Способ сенсибилизации субъекта к противовоспалительным эффектам кортикостероида, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного, или фармацевтического препарата или комбинированного лекарственного средства, которые определены в связи с аспектом (а) или (b) изобретения.
Варианты осуществления этого аспекта изобретения, которые могут быть упомянуты, включают варианты, где субъектом является субъект, который стал невосприимчивым к противовоспалительным эффектам кортикостероида.
Препараты.
Что касается описанных выше аспектов (а) и (b), то разбавители и носители, которые могут быть упомянуты, включают разбавители и носители, приемлемые для парентерального, перорального, локального, мукозального и ректального введения.
Фармацевтические препараты и комбинированные лекарственные препараты описанных выше аспектов (а) и (b) могут быть приготовлены, например, для парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраартикулярного, интравитриального, периокулярного, ретробульбарного, субконъюктивального, субтенонового, местного офтальмологического или перисуставного введения, в част- 25 030483
ности, в форме жидких растворов, эмульсий или суспензий; для перорального введения, в частности, в форме таблеток или капсул, и особенно с использованием методик, направленных на достижение высвобождения лекарства в толстой кишке (Patel, Ы.М. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258); для локального, например ингаляционного или интраназального, введения, в частности, в форме порошков, назальных капель или аэрозолей, и трансдермального введения; для местного офтальмологического введения, в частности, в форме растворов, эмульсий, суспензий, мазей, имплантатов/вставок, гелей, желе или препаратов липосомальных микрочастиц (Ghate, D.; Edelhauser, H.F. Expert Opin. Drug Deliv. 2006, 3 (2), 275-287); для офтальмологического введения, в частности, в форме биоразрушаемых и небиоразрушаемых имплантатов, липосом и наночастиц (Thrimawithana, TR. et al. Drug Discov. Today 2011, 16 (5/6), 270-277); для мукозального введения, например, на слизистые оболочки щеки, под язык или вагинально, и для ректального введения, например, в форме свечей или клизмы.
Фармацевтические препараты и комбинированные лекарственные средства описанных выше аспектов (а) и (b) обычно могут быть введены в стандартной дозированной лекарственной форме и могут быть приготовлены способами, хорошо известными в фармацевтической области, например описанными в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985). Препараты для парентерального введения могут содержать в качестве наполнителей стерильную воду или физиологический раствор, алкиленгликоли, такие как пропиленгликоль, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения, гидрированные нафталины и т.д. Препараты для назального введения могут быть твердыми и могут содержать наполнители, например лактозу или декстрин, или они могут представлять собой водные или масляные растворы для применения в форме назальных капель или дозированных спреев. В случае буккального введения местные наполнители включают сахара, стеарат кальция, стеарат магния, прежелатинизированный крахмал и другие.
Фармацевтические препараты и комбинированные лекарственные средства, приемлемые для перорального введения, могут содержать один или несколько физиологически совместимых носителей и/или наполнителей и могут находиться в твердой или жидкой форме. Таблетки и капсулы могут быть получены со связующими агентами, например с сиропом, аравийской камедью, желатином, сорбитом, трагакантом или поливинилпирролидоном; наполнителями, такими как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицерин; смазывающими веществами, такими как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; и поверхностно-активными веществами, такими как лаурилсульфат натрия. Жидкие композиции могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сироп сорбита, метилцеллюлозу, сахарный сироп, желатин, карбоксиметилцеллюлозу или пищевые жиры; эмульгирующие агенты, такие как лецитин или аравийская камедь; растительные масла, такие как миндальное масло, кокосовое масло, рыбий жир или арахисовое масло; консерванты, такие как бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ). Жидкие композиции могут быть инкапсулированы, например, в желатине с получением стандартной дозированной лекарственной формы.
Твердые пероральные дозированные лекарственные формы включают таблетки, капсулы из состоящей из двух частей твердой оболочки и мягкие эластичные желатиновые капсулы (SEG). Такие капсулы из состоящей из двух частей твердой оболочки могут быть изготовлены, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ (НРМС)).
Рецептура сухой оболочки, как правило, содержит приблизительно от 40 до 60% мас./мас. желатина, приблизительно от 20 до 30% пластификатора (такого как глицерин, сорбит или пропиленгликоль) и приблизительно от 30 до 40% воды. Другие материалы, такие как консерванты, красители, замутнители и вкусоароматизирующие вещества, также могут присутствовать. Жидкий наполняющий материал содержит твердое лекарство, которое растворено, солюбилизировано или диспергировано (с помощью суспендирующих агентов, таких как пчелиный воск, гидрированное касторовое масло или полиэтиленгликоль 4000), или жидкое лекарство в носителях или в комбинации носителей, таких как минеральное масло, растительные масла, триглицериды, гликоли, полиолы и поверхностно-активные агенты.
Соединение настоящего изобретения может быть введено локально (например, в легкие, глаза или стенки кишечника). Таким образом, варианты осуществления описанных выше аспектов (а) и (b), которые могут быть упомянуты, включают фармацевтические препараты и комбинированные лекарственные средства, которые приспособлены для локального введения. Такие препараты включают препараты, в которых наполнители (в том числе любой адъювант, разбавитель и/или носитель) являются локально приемлемыми.
Локальное введение на легкие может быть осуществлено путем использования аэрозольного препарата. Аэрозольные препараты, как правило, содержат активный ингредиент, суспендированный или растворенный в подходящем аэрозольном пропелленте, таком как хлорфторуглерод (ХФУ (CFC)) или гидрофторуглерод (ГФУ (HFC)). Подходящие ХФУ пропелленты включают трихлормонофторметан (пропеллент 11), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114) и дихлордифторметан (пропеллент 12). Подходящие ГФУ пропелленты включают тетрафторэтан (HFC-134a) и гептафторпропан (HFC-227). Пропеллент, как правило, составляет от 40 до 99,5%, например от 40 до 90 мас.% всей ингаляционной композиции. Препарат может содержать наполнители, в том числе сорастворители (например, этанол) и поверхностно- 26 030483
активные вещества (например, лецитин, сорбитан триолеат и подобные вещества). Другие возможные наполнители включают полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, глицерин и др. Аэрозольные препараты упаковывают в емкости и подходящие дозы доставляют посредством дозирующего клапана (например, поставляемого Bespak, Valois или 3М, или, с другой стороны, Aptar, Coster или Vari).
Локальное введение в легкие также может быть достигнуто за счет использования не находящегося под давлением препарата, такого как водный раствор или суспензия. Он может быть введен посредством распылителя, например распылителя, который может быть ручным и портативным или предназначенным для использования дома или в больнице (т.е. не портативным). Препарат может содержать наполнители, такие как вода, буферные растворы, регулирующие тоничность агенты, рН-регулирующие агенты, поверхностно-активные вещества и сорастворители. Суспензионные жидкие и аэрозольные препараты (или под давлением или не находящиеся под давлением), как правило, будут содержать соединение изобретения в тонкоизмельченной форме, например, с D50 0,5-10 мкм, например около 1-5 мкм. Распределение частиц по размерам может быть представлено с использованием значений D10, D50 и D90. Медианное значение D50 распределений частиц по размерам определяют, как размер частиц в микронах, который делит распределение пополам. Значение, полученное при лазерной дифракции, более точно описывается как объемное распределение, и, следовательно, значение D50, полученное с использованием этой методики, более достоверно относится к значению Dv50 (медианное для распределения по объему). Как используется в данном случае, значения Dv относятся к распределениям частиц по размерам, измеренным с использованием лазерной дифракции. Аналогично, значения D10 и D90, используемые в контексте лазерной дифракции, как считают, дают значения Dv10 и Dv90 и относятся к размеру частиц, при котором 10% распределения лежит ниже значения D10, а 90% распределения лежит ниже значения D90 соответственно.
Локальное введение в легкие также может быть достигнуто за счет использования сухого порошкового препарата. Сухой порошковый препарат будет содержать соединение изобретения в тонкоизмельченной форме, как правило, с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАД (MMAD)) 1-10 мкм или D50 0,5-10 мкм, например около 1-5 мкм. Порошки соединения изобретения в тонкоизмельченной форме могут быть приготовлены с помощью процесса микронизации или аналогичного процесса уменьшения размера. Микронизация может быть осуществлена с использованием струйной мельницы, такой как мельницы, производимые Hosokawa Alpine. Полученное распределение частиц по размерам может быть измерено с использованием лазерной дифракции (например, с помощью прибора Malvern Mastersizer 2000S). Препарат, как правило, будет содержать приемлемый для локального применения разбавитель, такой как лактоза, глюкоза или маннит (предпочтительно лактоза), обычно с большим размером частиц, например, со значением ММАД 50 мкм или больше, например 100 мкм или больше, или с D50 40-150 мкм. Как используется в данном случае, определение "лактоза" относится к содержащему лактозу компоненту, включая моногидрат α-лактозы, моногидрат β-лактозы, безводную α-лактозу, безводную β-лактозу и аморфную лактозу. Лактозные компоненты могут быть переработаны микронизацией, просеиванием, помолом, прессованием, агломерацией или распылительной сушкой. Коммерчески доступные формы лактозы в различных формах также охватывают, например, препараты Lactohale® (лактоза для ингаляций; DFE Pharma), InhaLac® 70 (просеянная лактоза для сухого порошкового ингалятора; Meggle), Pharmatose® (DFE Pharma) и Respitose® (просеянная лактоза для ингаляций; DFE Pharma). В одном варианте осуществления компонент лактозы выбирают из группы, включающей моногидрат αлактозы, безводную α-лактозу и аморфную лактозу. Предпочтительной лактозой является моногидрат αлактозы.
Сухие порошковые препараты также могут содержать другие наполнители, такие как стеарат натрия, стеарат кальция или стеарат магния.
Сухой порошковый препарат, как правило, доставляют с использованием сухого порошкового ингалятора (DPI). Примеры систем доставки сухого порошка включают СПИНХАЛЕР, ДИСКХАЛЕР, ТУРБОХАЛЕР, ДИСКУС и КЛИКХАЛЕР. Другие примеры систем доставки сухого порошка включают ECLIPSE, NEXT, РОТАХАЛЕР, ХАНДИХАЛЕР, АЭРОЛАЙЗЕР, ЦИКЛОХАЛЕР, БРИЗХАЛЕР/NEOHALER, MONODOSE, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, ТУРБОСПИН, ELPENHALER, MIATHALER, ТВИСТХЕЙЛЕР, НОВОЛАЙЗЕР, ПРЕССЭЙР, ЭЛЛИПТА, ингалятор сухого порошка ORIEL, MICRODOSE, ПУЛВИНАЛ, ИЗИХЕЙЛЕР, УЛЬТРАХАЛЕР, ТАЙФУН, ПУЛЬМОДЖЕТ, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR и PROHALER.
В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения представлено в микронизированном сухом порошковом препарате, например, также содержащем лактозу подходящего качества необязательно вместе со стеаратом магния, которым заполнено одноразовое устройство, такое как АЭРОЛАЙЗЕР, или которым заполнено многоразовое устройство, такое как ДИСКУС.
Соединения настоящего изобретения также могут быть введены ректально, например, в форме свечей или клизм, которые включают водные или масляные растворы, а также суспензии и эмульсии. Такие композиции готовят, следуя стандартным методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники. Например, свечи могут быть получены смешением активного ингредиента с обычной суппозиторной основой, такой как масло какао или другие глицериды, например Suppocire. В этом случае лекар- 27 030483
ство смешивают с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли.
Как правило, в случае композиций, предназначенных для введения локально в глаза в форме глазных капель или глазных мазей, общее количество ингибитора будет составлять приблизительно от 0,0001 и до менее чем 4,0% (мас./мас.).
Предпочтительно в случае локального офтальмологического введения композиции, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть приготовлены в виде растворов, суспензий, эмульсий и других дозированных лекарственных форм. Водные растворы обычно являются предпочтительными, исходя из простоты препарата, а также из-за возможности для больного легко вводить такие композиции путем закапывания одной-двух капель растворов в пораженные глаза. Однако композиции также могут представлять собой суспензии, вязкие или полувязкие гели, или другие типы твердых или полутвердых композиций. Свечи могут быть предпочтительными для соединений, которые умеренно растворимы в воде.
Композиции, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, также могут включать различные другие ингредиенты, в том числе, но без ограничения, регулирующие тоничность агенты, буферы, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие полимеры, консерванты, сорастворители и структурообразующие агенты. Предпочтительные фармацевтические композиции настоящего изобретения включают ингибитор с регулирующим тоничность агентом и буфером. Фармацевтические композиции настоящего изобретения также необязательно могут включать поверхностно-активное вещество и/или успокоительное средство и/или стабилизирующий полимер.
Различные регулирующие тоничность агенты могут быть использованы для корректировки тоничности композиции, предпочтительно до тоничности естественных слез в случае офтальмологических композиций. Например, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, простые сахара, такие как декстроза, фруктоза, галактоза, и/или простые полиолы, такие как сахароспирты, маннит, сорбит, ксилит, лактит, изомальтит, мальтит и гидролизаты гидрированного крахмала, могут быть добавлены к композиции до приблизительно физиологической тоничности. Такое количество регулирующего тоничность агента будет меняться в зависимости от конкретного добавляемого агента. В общем случае, однако, композиции будут содержать регулирующий тоничность агент в количестве, достаточном, чтобы получить конечную композицию, которая имеет офтальмологически приемлемую осмоляльность (обычно приблизительно 150-450 мОсм, предпочтительно 250-350 мОсм и наиболее предпочтительно приблизительно 290 мОсм). В общем случае регулирующие тоничность агенты настоящего изобретения будут присутствовать в интервале от 2 до 4% мас./мас. Предпочтительными регулирующими тоничность агентами являются простые сахара или сахароспирты, такие как D-маннит.
Соответствующие буферные системы (например, фосфат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия, борат натрия или борная кислота) могут быть добавлены к композициям, чтобы предупредить смещение рН в условиях хранения. Конкретные концентрации будут меняться в зависимости от используемого агента. Предпочтительно, однако, буфер будут выбрать так, чтобы сохранить целевое значение рН в интервале рН от 5 до 8 и более предпочтительно при целевом значении рН от 5 до 7.
Поверхностно-активные вещества необязательно могут быть использованы, чтобы создать более высокие концентрации ингибитора. Функция поверхностно-активных веществ состоит в солюбилизации ингибитора и стабилизации коллоидной дисперсии, такой как мицеллярный раствор, микроэмульсия, эмульсия и суспензия. Примеры поверхностно-активных веществ, которые необязательно могут быть использованы, включают полисорбат, полоксамер, полиоксил-40-стеарат, полиоксил касторового масла, тилоксапол, тритон и сорбитан монолаурат. Предпочтительные поверхностно-активные вещества, которые используют в настоящем изобретении, имеют гидрофильно/липофильный баланс (ГЛБ) в интервале от 12,4 до 13,2 и являются приемлемыми для офтальмологического применения, например TritonX114 и тилоксапол.
Дополнительные агенты, которые могут быть добавлены к офтальмологическим композициям настоящего изобретения, представляют собой уменьшающие раздражение средства, которые функционируют как стабилизирующий полимер. Стабилизирующий полимер должен быть ионообменным полимером с предпочтением для локального офтальмологического применения, более конкретно, полимером, который несет отрицательный заряд на своей поверхности, который может проявлять зета-потенциал (-)10-50 мВ для физической стабильности, и способный давать дисперсию в воде (т.е, водорастворимый). Предпочтительный стабилизирующий полимер изобретения должен быть полиэлектролитом или полиэлектролитами, если присутствует больше чем один, из семейства поперечно-сшитых полиакрилатов, таких как карбомеры, поликарбофил и пемулен(И) (Pemulen(R)), в частности Carbomer 974p (полиакриловая кислота), при концентрации 0,1-0,5% мас./мас.
Другие соединения также могут быть добавлены к офтальмологическим композициям настоящего изобретения для повышения вязкости носителя. Примеры повышающих вязкость агентов включают, но без ограничения, полисахариды, такие как гиалуроновая кислота и ее соли, сульфат хондроитина и его соли, декстраны, различные полимеры семейства целлюлозы, виниловые полимеры и полимеры акрило- 28 030483
вой кислоты.
Типичные офтальмологические препараты, как правило, упаковывают в многоразовую форму. Следовательно, необходимы консерванты, чтобы предупредить микробное заражение во время применения. Подходящие консерванты включают бензальконийхлорид, хлорбутанол, бензододецинийбромид, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, динатрия эдентат, сорбиновую кислоту, поликватерний1 и другие агенты, известные специалисту в данной области техники. Такие консерванты обычно используют на уровне от 0,001 до 1,0% мас./мас. Стандартные дозированные композиции настоящего изобретения будут стерильными, но, как правило, безконсервантными. Такие композиции, следовательно, обычно не будут содержать консерванты.
Практикующий врач или другой квалифицированный специалист будет способен определить подходящие дозировки для соединений изобретения и, следовательно, количество соединения изобретения, которое должно быть включено в любую конкретную фармацевтическую рецептуру (или в стандартную дозированную лекарственную форму или в другую форму).
Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты в связи с комбинированными лекарственными средствами, описанными выше в пункте (b), включают варианты, в которых другое терапевтическое средство представляет собой одно или несколько терапевтических средств, которые, как известно специалисту в данной области техники, являются приемлемыми для лечения воспалительных заболеваний (например, конкретных заболеваний, перечисленных ниже).
Например, для лечения респираторных нарушений (таких как ХОЗЛ или астма) другое терапевтическое средство представляет собой одно или несколько средств, выбираемых из списка, включающего
стероиды (например, будесонид, беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, флутиказона фурорат; другим примером является циклесонид);
бета-агонисты, в частности, бета-2-агонисты (например, тербуталин, салбутамол, салметерол, формотерол; другими примерами являются вилантерол, олодатерол, репротерол и фенотерол); и
ксантины (например, теофиллин).
Например, для лечения респираторных нарушений (таких как ХОЗЛ или астма) другое терапевтическое средство представляет собой одно или несколько средств, выбираемых из списка, включающего
мускариновые антагонисты (например, тиотропий, умеклидиний, гликопирроний, аклидиний и даротропий, любой из этих антагонистов, например, в виде бромид-соли); и
ингибиторы фосфодиэстеразы.
Например, для лечения желудочно-кишечных нарушений (таких как болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) другое терапевтическое средство представляет собой одно или несколько средств, выбираемых из списка, включающего
5-аминосалициловую кислоту или ее пролекарство (например, сульфасалазин, олсалазин или бисалазид (bisalazide));
кортикостероиды (например, преднизолон, метилпреднизолон или будесонид); иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус, метотрексат, азатиоприн или 6меркаптопурин);
анти-TNFa антитела (например, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол или голимумаб); анти-Ш2/Ш23 антитела (например, устекинумаб) или низкомолекулярные ингибиторы IL12/IL23
(например, апилимод);
анти-а4в7 антитела (например, ведолизумаб); блокаторы MAdCAM-1 (например, PF-00547659);
антитела к а4-интегрину молекулы клеточной адгезии (например, натализумаб); антитела к α-субединице рецептора IL2 (например, даклизумаб или базиликсимаб); ингибиторы JAK3 (например, тофацитиниб или R348);
ингибиторы Syk и их пролекарства (например, фостаматинид и R-406); ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (например, тетомиласт);
HMPL-004;
пробнотики;
дерсалазин;
семапимод/СР31-2364 и
ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071).
Для лечения глазных нарушений (таких как увеит и сухой кератоконъюнктивит (сухость глаз)), другое терапевтическое средство может представлять собой, например, одно или несколько средств, выбираемых из списка, включающего
кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон, триамцинолона ацетонид, дифлупреднат или флуоцинолона ацетонид);
агонисты глюкокортикоидов (например, мапракорат);
иммуносупрессанты (например, циклоспорин, воклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил или такролимус);
- 29 030483
анти-TNFa антитела (например, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, ESBA-105 или голимумаб);
анти-1Ш7А антитела (например, секукинумаб); ингибиторы mTOR (например, сиролимус);
VGX-1027;
агонисты A3 рецептора аденозина (например, CF-101); лифитеграст;
ингибиторы JAK3 (например, тофацитиниб или R348) и ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071).
В конкретных вариантах осуществления для лечения глазных нарушений (таких как увеит и сухой кератоконъюнктивит (сухость глаз)), другое терапевтическое средство может представлять собой, например, одно или несколько средств, выбираемых из списка, включающего
кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон, триамцинолона ацетонид, дифлупреднат или флуоцинолона ацетонид);
иммуносупрессанты (например, циклоспорин, воклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил или такролимус);
анти-TNFa антитела (например, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, ESBA-105 или голимумаб);
анти-1Ш7А антитела (например, секукинумаб); ингибиторы mTOR (например, сиролимус);
VGX-1027;
ингибиторы JAK3 (например, тофацитиниб или R348) и ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071).
Медицинское применение.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве монотерапии в случае воспалительных заболеваний или при комбинированной терапии в случае таких заболеваний.
Таким образом, варианты осуществления описанных выше аспектов (е)-(д), которые могут быть упомянуты, включают варианты, в которых соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic (или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное) представляет собой единственный фармакологически активный ингредиент, используемый при лечении.
Однако в других вариантах осуществления описанных выше аспектов (е)-(д) соединение формулы I, Ix, Ia, Ib или Ic (или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное) вводят субъекту, которому также вводят одно или несколько терапевтических средств (например, где одно или несколько других терапевтических средств представляют собой средства, которые определены выше в связи с комбинированными лекарственными средствами).
При использовании в данном изобретении определение "воспалительное заболевание" включает, в частности, ссылки на любое одно или несколько заболеваний из числа следующих:
(i) легочные заболевания или нарушения, имеющие воспалительный компонент, такие как кистозный фиброз, легочная гипертензия, саркоидоз легких, идиопатический легочный фиброз или, в частности, ХОЗЛ (включая хронический бронхит и эмфизему), астма или детская астма;
(ii) кожные заболевания или нарушения, имеющие воспалительный компонент, такие как атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит или псориаз;
(iii) назальные заболевания или нарушения, имеющие воспалительный компонент, такие как аллергический ринит, ринит или синусит;
(iv) глазные заболевания или нарушения, имеющие воспалительный компонент, такие как конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, глаукома, диабетическая ретинопатия, макулярный отек (включая диабетический макулярный отек), окклюзия центральной вены клетчатки (CRVO), сухая и/или влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки (AMD), послеоперационное воспаление после удаления катаракты или, в частности, сухой кератоконъюнктивит (сухость глаз), увеит (включая задний, передний и панувеит), отторжение роговичного и лимбального трансплантата; и
(v) желудочно-кишечные заболевания или нарушения, имеющие воспалительный компонент, такие как глютензависимая энтеропатия (глютеновая болезнь), эозинофильный эзофагит, интестинальная реакция "трансплантат против хозяина" или, в частности, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.
В данном случае ссылки на заболевания, имеющие воспалительный компонент, включают ссылки на заболевания, которые вызывают воспаление, независимо от того, имеют ли место или нет другие (не воспалительные) симптомы или последствия заболевания.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ получения соединения формулы I, и этот способ включает:
(а) реакцию соединения формулы II
- 30 030483
с соединением формулы III
А 2
N—Z2 III н
где один из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы IV
и другой заместитель из Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V
где заместители от R1A до R1E, от R2 до R5, L и от X1 до X3 имеют значения, которые определены выше; например, при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, при температуре от комнатной (например, от 15 до 30°С) до приблизительно 110°С в присутствии подходящего органического растворителя (например, полярного апротонного растворителя, такого как ДМФА, ТГФ, 1,4диоксан или их смеси);
(b) реакцию соединения формулы IIa,
где Z1 имеет значения, определенные выше, с подходящим азид-образующим агентом (т.е. с подходящим источником уходящей группы и активированного азид-иона, таким как дифенил-фосфоразидат; см., например, Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157) в условиях, известных специалисту в данной области техники, например, при температуре от пониженной температуры до комнатной температуры (например, от начальной температуры приблизительно от -5 до 5°С до комнатной температуры после реакции) в присутствии аминного основания (например, триэтиламина или пространственно-затрудненного основания, такого как N.N-диизопропилэтиламин) и подходящего органического растворителя (например, полярного апротонного растворителя, такого как ДМФА, ТГФ, 1,4-диоксан или их смеси), и за этой реакцией следует, без выделения, термическая перегруппировка (например, при нагревании) промежуточного ацилазида (формулы Z1-C(O)-N3), например, при комнатной температуре (например, от 15 до 30°С), с получением in situ соединения формулы II, и это соединение затем вводят в реакцию с соединением формулы III, которое определено выше, с получением соединения формулы I;
(с) реакцию соединения формулы IIb
ИЬ
где LG1 представляет собой подходящую уходящую группу (например, имидазолил, хлор или арилоксигруппу, такую как феноксигруппа) и Z1 имеет значения, определенные выше, с соединением формулы III, которое определено выше, например, при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, при комнатной температуре (например, при температуре от комнатной температуры до 80°С), необязательно в присутствии аминного основания (например, триэтиламина или пространственнозатрудненного основания типа Ν,Ν-диизопропилэтиламина) и подходящего органического растворителя (например, апротонного растворителя, такого как дихлорметан или сложный эфир, такой как изопропилацетат);
(d) реакцию соединения формулы VI
- 31 030483
R1D r3
где LG2 представляет собой уходящую группу (например, галоген, такой как хлор или бром) и заместители от R1A до R1E, R2, R3 и X1 имеют значения, определенные выше, с соединением формулы VII
где R4, R5, L, X2 и X3 имеют значения, определенные выше, например, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, как описано в публикации J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15686-15696), например, при повышенной температуре (например, от 50 до 110°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, полярного апротонного растворителя, такого как ДМФА, ТГФ, 1,4-диоксан или их смеси) и необязательно в присутствии кислотного катализатора (например, сульфоновой кислоты, такой как паратолуолсульфоновая кислота); или
(е) в случае соединений формулы I, в которой R4 представляет собой -S(O)l-2-[С(R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-O]l-l2-CH2(CH2)o-lCH2-R6a,
-S(O)l-2-C(R6c)(R6d)-[Cl-5-алкилен]-R6a, -S(O)1-2R6b,
окисление соответствующего соединения формулы I, в которой, соответственно, R4 представляет собой
-S-[С(R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-O]l-l2-CH2(CH2)o-lCH2-R6a, ^-^ЖА-^^-алкилен]-^, -S-R6b, где заместители от R6a до R6d имеют значения, определенные ранее, например, при условиях, известных специалисту в данной области техники, (например, при температуре от 0 до 25°С) в присутствии подходящего растворителя (такого как дихлорметан, метанол или их смесь) и надкислоты, такой как мета-хлор-надбензойная кислота);
(f) в случае соединений формулы I, в которой R4 представляет собой -С^КИДС^А^АДСНД или
-С(O)NH-C(R6c)(R6d)-[Cl-5-алкилен]-R6a,
и эта C1-5-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, реакцию соединения формулы Vila
где R4 представляет собой Н или C^-алкильную группу (например, метил) и заместители от R1A до R1E, R2, R3, R5, L и от X1 до X3 имеют значения, определенные выше, с соединением формулы VIIb или VIIc,
H2N-[С(R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-O]l-l2-CH2(CH2)o-lCH2-R6a1 VIIb, H2N-C(R6c)(R6d)-[Сl-5-алкилен]-R6a1 VIIc,
и эта С1-5-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, где R6c и R6d имеют значения, определенные выше, и R6a1 имеет те же самые значения, как и R6a, за исключением того, что СО2Н присутствует только в защищенной форме (например, в виде ССО^^-д-алкила), например, при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, (i) когда R4 представляет собой C1-3алкильную группу, реакцию при комнатной температуре в присутствии подходящего катализатора, кислоты Льюиса (например, триалкилалюминиевого реагента, такого как триметилалюминий) и апротонного органического растворителя (например, ТГФ); или (ii) когда R4 представляет собой Н, реакцию в присутствии третичного аминного основания (например, триалкиламина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или циклического амина, такого как N-метилпирролидин или N-метилморфолин), амидного (пептидного) сочетающего реагента (например, Т3Р, HATU, CDI, ВОР, РуВОР, HOAt, HOBt или карбодиимида, такого как ДЦК (DCC) или диизопропилкарбодиимид) и апротонного органического растворителя (например, хлорированного растворителя, такого как ДХМ (DCM), сложного эфира, такого как этилацетат, амида диметиламина, такого как ДМФА, или смеси любых таких растворителей), после
- 32 030483
чего, если необходимо, следует снятие защиты с группы R6a1, когда эта группа представляет собой С(О)О-С1 -4-алкил;
(g) в случае соединения формулы I, в которой R1 представляет собой -C(O)NRXRY, реакцию соединения формулы VIId
где R1A, R1C, R1D, R1E, Ra, Rb, от X1 до X3, L, R4 и R5 имеют значения, определенные ранее, и RX представляет собой Н или Ci^-алкил, с соединением формулы VIIe
где RX и RY имеет значения, определенные ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, когда RX представляет собой Н, реакцию в присутствии подходящего растворителя, основания (например, триэтиламина или N, N-диизопропилэтиламина) и амидного (пептидного) сочетающего реагента, такого как HATU, CDI, N.N'-дициклогексилкарбодиимид. N,N'диизопропилкарбодиимид, ВОР или РуВОР, необязательно в сочетании с активированным эфиробразующим агентом, таким как HOBt или 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
когда RX представляет собой Н, конверсию карбоновой кислоты в галогенангидрид (например, по реакции с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид), после чего следует реакция с соединением формулы (XI) в присутствии подходящего растворителя и подходящего основания (например, триэтиламина или ^^диизопропилэтиламина); или
когда RX представляет собой C^-алкил (например, метил), реакцию в присутствии триалкилалюминия (например, триметилалюминия) и апротонного растворителя (например, ТГФ);
(h) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы I при условиях, известных специалисту в данной области техники, где защищенное производное несет защитную группу на О- или N-атоме соединения формулы I (и во избежание неправильного толкования следует указать, что защищенное производное одного соединения формулы I может представлять собой или не представлять собой другое соединение формулы I).
Соединение формулы II может быть получено в соответствии со способами или по аналогии со способами, известными в данной области техники, например, реакцией соединения формулы IIa, которое определено выше, с азид-образующим агентом, после чего следует перегруппировка промежуточного ацилазида (как описано выше в пункте (b); см., например, Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157).
Соединения формулы IIb могут быть получены реакцией соединения формулы VIII
LG
Л,
LG1
VIII
где LG1 имеет значения, определенные ранее, с соединением формулы IX
г.1 .·
где Z имеет значения, определенные ранее, например, при условиях, известных специалисту в данной области техники.
Амины формулы IX могут быть получены из карбоновых кислот формулы IIa по схеме, описанной выше в пункте (b), где промежуточный изоцианат II гидролизуют водой с получением карбаминовой кислоты, которая теряет диоксид углерода, давая соединение IX. Подобным же образом промежуточный изоцианат II может быть введен в реакцию со спиртом, таким как t-бутанол, с получением защищенного варианта соединения IX.
Некоторые соединения формулы III, в которой Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V, или соединения формулы IX, в которой Z1 представляет собой структурный фрагмент формулы V, могут быть синтезированы с использованием метода, описанного на схеме 1 (см., например: WO 2003/072569 и WO 2008/046216), где R2, R3 и группы от X1 до X3 имеют значения, определенные ранее, LG3 и LG4 представляют собой уходящие группы, например галоген или метансульфонил, и FG представляет собой реальную или скрытую ПН2-группу, т.е. группу, которая легко преобразуется в NH2- 33 030483
группу, такую как нитрогруппа или защищенный вариант NH-PG2, где PG2 представляет собой типичную защитную группу (см., например, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, 4th revised edition, 2006; ISBN-10: 0471697540), например, карбаматный эфир или карбоксамид. Последовательность реакций начинается при содействии основания с SNAr замещения группы LG3 в соединении XI ароксидами, полученными, когда соединение X обрабатывают основанием, чтобы получить простые эфиры XII.
Оставшийся галогеновый или метансульфонильный заместитель (LG4) простого эфира XII затем замещают i) амином формулы VII во второй SNAr реакции или (ii) посредством сочетания Бухвальда (см., например, WO 2009/017838) с амином формулы VII с получением целевого соединения (где FG представляет собой NH2) или соединения XIII (где FG представляет собой нитрогруппу или NH-PG2). Когда FG представляет собой нитрогруппу в соединении XIII, ИЩ-группа может быть высвобождена с помощью реакции восстановления, как правило, проводимой посредством гидрирования с использованием подходящего катализатора, например палладия на углероде, или путем использования растворяющих металл условий, например, с железом в ледяной уксусной кислоте. С другой стороны, когда FG представляет собой защитную группу, ХН2-группа может быть высвобождена по реакции снятия защитной группы. Хотя скрытая ХН2-группа показана только как присутствующая на конечной стадии последовательности реакций, необходимо отметить, что высвобождение скрытой ИЩ-группы, представленной FG, может иметь место на любой стадии в методе синтеза, показанном на схеме 1.
Схема 1
R3 R3
Аналогичным образом амины формулы IX, в которой Z1 представляет собой структурный фрагмент формулы IV, могут быть синтезированы превращением скрытой группы в реальную ХН2-группу в соединении формулы XIIIa
где FG' имеет значения, определенные выше для FG, за исключением того, что она не является NH2, а заместители от R1A до R1E имеют значения, определенные выше.
Соединения формулы III, в которой Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V, или соединения формулы IX, в которых Z1 представляет собой структурный фрагмент формулы V, где в структурном фрагменте формулы V R4 представляет собой -C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-iCH2-O]i-i2-CH2 (CH2)0-iCH2-R6a или -С(О)ХП-СЩ6с)Щ6<1)-[С1-5-алкилен|^6а, и эта С1-5-алкиленовая группа необязательно замещена окогруппой, могут быть получены по аналогии со способами, описанными в изобретении для получения соединений формулы I (см. выше способ (f)) и других соединений формулы III (см., например, выше схему 1), например, по реакции соединения формулы XIIIa
- 34 030483
где FG, R2, R3, R4', R5, L и группы от X1 до X3 имеют значения, определенные ранее, с соединением формулы VIIb или VIIc, которые определены ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, в условиях пептидного сочетания, описанных выше в связи со способом (f)), после чего следует превращение (если необходимо) группы FG в КИ2-группу, например, как описано выше в связи со схемой 1.
Соединения формулы VI могут быть синтезированы по аналогии с соединениями формулы I (см., например, выше альтернативные способы от (а) до (с)). Например, соединение формулы VI может быть получено по реакции соединения формулы IIx с соединением формулы IIIx, где соединения формул IIx и IIIx имеют те же самые определения, как и соединения формул II и III, за исключением того, что один из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы IV, как определено ранее, а другой из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы Va
Соединения формулы VII, в которой L представляет собой простую связь, могут быть получены в соответствии или по аналогии с методиками, известными специалисту в данной области техники, например, как описано ниже.
(i) В случае соединений формулы VII, в которой R4 представляет собой
-O-[C(R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-O]l-l2-CH2(CH2)o-lCH2-R6a или -O-С(R6c)(R6d)-[Cl-5-алкилен]-R6a, реакция соединения формулы XIV
где FG1 представляет собой или FG или С(О)О-(С1-6-алкил), и FG, R5, X2 и X3 имеют значения, определенные ранее, с соединением формулы XVa или XVb
LG5-|G Щ6с)Щ6<1)-(СН2)о-1СН2-О]1-12-СН2(СН2)о-1СН2Ж6а1 XVa LG5-C(R6c)(R6d)-[Cl-5-алкилен]-R6a1 XVb
где LG5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, (перфтор)алкансульфонат или арилсульфонат (например, метансульфонат или п-толуолсульфонат), и R6a1, R6c и R6d имеют значения, определенные ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, в присутствии органического растворителя и любого подходящего основания), после чего следует,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, снятие защитной группы PG2, когда FG1 представляет собой NO2, восстановление NO2 до NH2, или
когда FG1 представляет собой С(О)О-(С1-6-алкил), омыление с получением соответствующей карбоновой кислоты и затем реакция с подходящим азид-образующим агентом и термическая перегруппировка полученного ацилазида (см., например, выше способ (b)) и/или снятие защитной группы R6a1, когда эта группа представляет собой С(О)О-С1-4-алкил.
(ii) В случае соединений формулы VII, в которой R4 представляет собой
-O-[C(R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-O]l-l2-CH2(CH2)o-lCH2-R6a или -(О-С(И6С)(И)-|С.-;1.1килен|-И6а реакция соединения формулы XIV, которая определена ранее, с соединением формулы XVIa или
XVIb
НО-[СЩ6с)Щ6<1)-(СН2)0-1 CH2-O] 1 -12-СН2(СН2)0-1 CH2-R6a XVIa НО-СЩ6с)Щ6<1)-[С1 -5-алкилен] -NR6a XVIb
где R6a1, R6c и R6d имеют значения, определенные ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, в условиях реакции Мицинобу, т.е. в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат), после чего
- 35 030483
следует,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удаление защитной группы PG2, когда FG1 представляет собой NO2, восстановление NO2 до NH2, или
когда FG1 представляет собой СЩ^-Щ^-алкил), омыление с получением соответствующей карбоновой кислоты и затем реакция с подходящим азид-образующим агентом и термическая перегруппировка полученного ацилазида (см., например, выше способ (b)) и/или снятие защитной группы R6a1, когда эта группа представляет собой С(О)O-C1-4-алкил.
(iii) В случае соединений формулы VII, в которой R4 представляет собой
-S-[С(R6c)(R6d)-(СН2)o-lСН2-О]l-l2-CH2(СН2)o-lCH2-R6a, -S-C(R6c)(R6d)-[Сl-5-алкилен]-R6a или -S-IC. реакция соединения формулы XVII
где FG1, R5, X2 и X3 имеют значения, определенные ранее, с соединением формулы XVa или XVb, которые определены выше, или с соединением формулы XVIII
LG5-R6b XVIII
где LG5 и R6b имеют значения, определенные ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники, (например, в присутствии подходящего основания и органического растворителя), после чего следует,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, снятие защитной группы PG2, когда FG1 представляет собой NO2, восстановление NO2 до NH2, или
когда FG1 представляет собой СЩ^-Щ^-алкил), омыление с получением соответствующей карбоновой кислоты и затем реакция с подходящим азид-образующим агентом и термическая перегруппировка полученного ацилазида (см., например, выше способ (b)).
(iv) В случае соединений формулы VII, в которой оба заместителя X2 и X3 представляют собой CRZ и R4 представляет собой -S(O)l-2-[С(R6c)(R6d)-(СН2)o-lСН2-О]l-l2-CH2(СН2)o-lCH2-R6a, -S(O)l-2-C(R6c)(R6d)-[Сl-5-алкилен]-R6a или -S(O)1-2-R6b,
реакция соединения формулы XIX
FGi
R5
где R представляет собой -[QR'^XR^XGH^o^CH^Oh^-CH^CH^o^CH^R'61, -C(R6c)(R6d)-[С1-5-алкилен]R6a или -R6b,
и FG1 и R5 имеют значения, определенные ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, в присутствии надкислоты, такой как мета-хлорнадбензойная кислота), после чего следует,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, снятие защитной группы PG2, когда FG1 представляет собой NO2, восстановление NO2 до NH2, или
когда FG1 представляет собой СЩ^-Щ^-алкил), омыление с получением соответствующей карбоновой кислоты и затем реакция с подходящим азид-образующим агентом и термическая перегруппировка полученного ацилазида (см., например, выше способ (b)).
(v) В случае соединений формулы VII, в которой R4 представляет собой -S-R61’. сочетание соединения формулы XX
в которой LG6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или трифторметансульфонат, FG1, R5, X2 и X3 имеют значения, определенные ранее, с соединением формулы XXI
H-S-R6b XXI
где R6b имеет значения, определенные ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, в присутствии катализатора Pd(0), иодида Cu(I) и подходящего основания), после чего следует,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, снятие защитной группы PG2,
- 36 030483
когда FG1 представляет собой NO2, восстановление NO2 до NH2, или
когда FG1 представляет собой С(О)О-(C1-6-алкил), омыление с получением соответствующей карбоновой кислоты и затем реакция с подходящим азид-образующим агентом и термическая перегруппировка полученного ацилазида (см., например, выше способ (b)).
(vi) В случае соединений формулы VII, в которой R4 представляет собой
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-O]l-l2-CH2(CH2)o-lCH2-R6a, где Q1 и R6a имеют значения, определенные ранее, реакция соединения формулы XXII
Η,Ν
в которой R4a представляет собой -Q1-[С(R6c)(R6d)-(СН2)o-1CH2-O]x-CH2(CH2)o-1CH2-OH, с соединением формулы XXIII
LG5-[CH2(CH2)0-1 CH2-O]y-CH2(CH2)0-1 CH2-R6a XXIII где х и у представляют собой целое число от 0 до 11, причем сумма х и у составляет от 0 до 11, и
Q1, LG5 и R6a имеют значения, определенные выше, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, при комнатной температуре в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и полярного органического растворителя, такого как ДМФА).
(vii) В случае соединений формулы VII, в которой обе группы X2 и X3 представляют собой CRZ и R4 представляет собой -S-C(R6c)(R6d)-[C1-5-алкилен]-N(R7b)R7c,
реакция соединения формулы XXIV
где R' представляет собой -С(R6c)(R6d)-[C1-5-алкилен]-LG0, с соединением формулы HN(R7b)R7c, где FG1, R5, R6b, R6c, R7b, R7c, RZ и LG6 имеют значения, определенные ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, в присутствии подходящего органического основания (например, ацетона) и необязательно катализатора нуклеофильного замещения, такого как йодидная соль (например, йодида натрия)), после чего следует, когда FG1 представляет собой NH-PG2, снятие защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой NO2, восстановление NO2 до NH2, или
когда FG1 представляет собой СЩ^-Щ^-алкил), омыление с получением соответствующей карбоновой кислоты и затем реакция с подходящим азид-образующим агентом и термическая перегруппировка полученного ацилазида (см., например, выше способ (b)).
(viii) В случае соединений формулы VII, в которой R4 представляет собой
-С(О)NH-[CH2(CH2)0-1CH2-O] i.i2-CH2 (СЩГЩЩ^ или -С(О)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5-алкилен]-R6a, и эта C1-5-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой, реакция соединения формулы XXV
где FG1, R4', R5, R6a, R6b и R6d, X2 и X3 имеет значения, определенные выше, с соединением формулы VIIb или VIIc, которая определена ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, в условиях пептидного сочетания, описанного выше в связи со способом (f)), после чего следует,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, снятие защитной группы PG2, когда FG1 представляет собой NO2, восстановление NO2 до NH2, или
когда FG1 представляет собой СЩ^-Щ^-алкил), омыление с получением соответствующей карбоновой кислоты и затем реакция с подходящим азид-образующим агентом и термическая перегруппировка полученного ацилазида (см., например, выше способ (b)).
(ix) В случае соединений формулы VII, в которой R4 представляет собой -S(O)2-R6b, сочетание соединения формулы XXVI
- 37 030483
где R5, X2, X3, FG1 и LG6 имеют значения, определенные ранее, с соединением формулы XXVII (M^XO-S^XR63), XXVII,
где Ms+ представляет собой катион металла, s имеет значения 1 или 2 (например, s равно 1 и М представляет собой щелочной металл, такой как калий или, в частности, натрий) и R6b имеет значения, определенные ранее, при условиях, известных специалисту в данной области техники (например, при повышенной температуре (например, от 80 до 100°С) в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, такого как йодид Cu(I); апротонного органического растворителя, такого как ДМСО; подходящего основания, такого как гидроксид щелочного металла (например, NaOH), и необязательно органического лиганда для Cu(I), такого как L-пролин), после чего следует,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, снятие защитной группы PG2, когда FG1 представляет собой NO2, восстановление NO2 до NH2, или
когда FG1 представляет собой СЮЮХО^-алкил), омыление получением соответствующей карбоновой кислоты и затем реакция с подходящим азид-образующий агент и термическая перегруппировка полученного ацилазида (см., например, выше способ (b)).
Соединения формулы VII, в которой L представляет собой О-2-алкилен, могут быть получены по аналогичным методикам.
Аналогичные взаимные превращения функциональных групп также могут быть использованы для получения соединений формулы XIIIa. Например, соединения формулы XIIIa, в которой R1B представляет собой -CH2CN, могут быть получены реакцией соединения формулы XXVIIa
где FG, LG2, R1A и заместители от R1C до R1E имеют значения, определенные ранее, с источником цианид-иона (например, NaCN), например, при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, в присутствии полярного, апротонного органического растворителя (например, ДМСО).
Соединения формулы XXIV, в которой LG6 представляет собой атом галогена, могут быть получены в соответствии или по аналогии с методиками, которые известны специалисту в данной области техники, например, реакцией соединения формулы XXVIII
где R'' представляет собой -СН^О^-алкиле^-ОН, с галогенирующим агентом (например, со смесью 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина и диметилформамида).
Соединения формулы XXVIIa могут быть получены в соответствии (или по аналогии) с методиками, известными специалистам в данной области техники. Например, соединения формулы XXVIIa, в которой LG2 представляет собой Cl, могут быть получены хлорированием соответствующего соединения формулы XXVIIb
где FG, R1A и заместители от R1C до R1E имеют значения, определенные ранее, например, при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, при взаимодействии с тионилхлоридом.
Соединения формулы XXVIIb, например, могут быть получены восстановлением соответствующих соединений формулы XXVIIc
- 38 030483
где FG, RX, R1A и заместители от R1C до R1E имеют значения, определенные ранее, например, при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, реакцией восстанавливающего агента на основе боргидрида или алюминий-гидрида (например, боргидрида или алюминийгидрида щелочного металла, такого как литийборгидрид или литийалюминийгидрид) в присутствии инертного в реакции органического растворителя.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, представленные формулами II, IIx и IIb, представляют собой, как правило, реакционноспособные промежуточные соединения. Такие промежуточные соединения могут быть образованы in situ и введены в реакцию напрямую, без выделения, с соединениями формулы III с получением соединений формулы I. Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что может быть необходимо применение соответствующих защитных групп во время осуществления способов, описанных выше, для любых групп Z1 и Z2, которые имеют химически-чувствительные функциональные группы, например гидроксильную группу или аминную функциональность.
Многие из соединений, представленных на схемах, являются или коммерчески доступными, или могут быть легко получены с использованием процитированных методик, или могут быть легко получены обычными способами, которые известны специалисту в данной области техники. См., например, публикации Regan, J. et al.; J. Med. Chem. 2003, 46, 4676-4686, WO 2000/043384, WO 2007/053346, WO 2007/087448, WO 2007/089512, WO 2009/117080 и WO 2014/027209.
Новые промежуточные соединения, которые описаны в изобретении, образуют аспект настоящего изобретения. В этой связи еще один аспект изобретения относится к соединению формулы IIb, которая определена ранее (например, к соединению формулы IIb, в которой LG1 представляет собой феноксигруппу). Конкретные соединения формулы IIb, которые могут быть упомянуты, включают соединения, в которых
Z1 представляет собой структурный фрагмент формулы IV, в которой заместители R1A, R1B, RlC, R1D и R1E имеют ранее определенные значения (например, в которой R1A, R1B, RlC, R1D и R1E включают комбинации определений, проиллюстрированных в связи с этими группами в любом из соединений примеров); и
LG1 имеет значения, определенные выше (например, LG1 представляет собой феноксигруппу).
Аспекты изобретения, описанные в настоящем документе (например, упомянутые выше соединения, комбинации, способы и варианты применения), могут иметь преимущество в том, что при лечении состояний, описанных в изобретении, они могут быть более удобными для врача и/или пациента, более эффективными, менее токсичными, могут иметь лучшую селективность, иметь более широкий спектр активности, быть более сильнодействующими, давать меньше побочных эффектов, иметь улучшенный фармакокинетический и/или фармакодинамический профиль, могут иметь более подходящую морфологию твердого состояния, иметь улучшенную долговременную стабильность или могут иметь другие полезные фармакологические свойства в сравнении с аналогичными соединениями, комбинациями, способами (способами лечения) или вариантами применения, которые известны из предшествующего уровня техники для применения при лечении этих состояний или других состояний.
Соединения настоящего изобретения дополнительно (или альтернативно) могут
проявлять длительную продолжительность действия и/или устойчивость действия (например, в
сравнении с другими ранее открытыми ингибиторами р38 МАР-киназы, такими как, например, BIRB796);
не сильно ингибировать GSK 3α (например, они могут иметь IC50 относительно GSK 3α 1000 нМ или больше; например 1500, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 или 10000 нМ или больше);
воздействовать на меньшую часть кинома, т.е. действовать с улучшенной селективностью, что иллюстрируется пониженными показателями KinomeScan Selectivity Scores;
поддерживать относительно высокую локальную концентрацию лекарства между приемами доз (например, высокую локальную концентрацию относительно других ранее открытых ингибиторов р38 МАР-киназы, таких как, например, BIRB796);
проявлять свойства, которые особенно приемлемы для локального/местного введения (например, после топикального/местного введения обеспечение высоких концентраций в желаемой ткани, но низких концентраций в плазме, соединений формулы (I) и/или быстрое выведение соединений формулы (I) из плазмы, например, в результате высокого почечного или печеночного выведения);
проявлять незначительную индукцию β-катенина и/или незначительное ингибирование митоза в клетках или их отсутствие;
- 39 030483
не продуцировать рост двухъядерных клеток, содержащих микроядра, в лимфоцитах человека в in vitro микроядерном тесте;
проявлять незначительное зависимое от времени ингибирование членов суперсемейства цитохрома Р450 или его отсутствие;
демонстрировать улучшенную химическую стабильность в присутствии воды (например, устойчивость к гидролизу в водных смесях при повышенных температурах) по сравнению с ранее открытыми ингибиторами р38 МАР-киназы, такими как, например, BIRB796);
после введения пациенту вызывать образование метаболитов, незначительно связанных или не ассоциирующихся с проблемой безопасности (например, с токсичностью);
проявлять хорошую растворимость и/или клеточную проницаемость; иметь высокую степень кристалличности и/или
проявлять незначительную гигроскопичность или ее отсутствие в твердом состоянии.
Экспериментальные способы
Общие методики.
Все исходные материалы и растворители получены из коммерческих источников или приготовлены в соответствии с цитируемыми литературными источниками. Если не указано другое, все реакции проводят с перемешиванием. Органические растворители сушат в установленном порядке над безводным сульфатом магния. Г идрирование проводят в проточном реакторе Thales H-cube при заявленных условиях или с водородом из баллона. Микроволновые реакции проводят в микроволновом реакторе СЕМ Discover и Smithcreator, нагретом до постоянной температуры с использованием микроволнового излучения переменной мощности.
Колоночную хроматографию с нормальными фазами в установленном порядке проводят на автоматизированной системе флэш-хроматографии, такой как CombiFlash Companion или CombiFlash RF, с использованием набитых силикагелем (230-400 меш, 40-63 мкм) картриджей. Катионообменную смолу SCX приобретают у Supelco и перед использованием обрабатывают 1М соляной кислотой. Если не указано другое, реакционную смесь, которую необходимо очистить, вначале разбавляют МеОН и подкисляют несколькими каплями АсОН. Этот раствор загружают непосредственно на SCX и промывают МеОН. Целевой материал затем элюируют путем промывания с помощью 1%-го раствора NH3 в МеОН.
Аналитические методы.
Аналитическую ВЭЖХ проводят с использованием прибора Waters Xselect CSH C18, 2,5 мкм, колонка 4,6x30 мм, элюируя с градиентом 0,1%-ной муравьиной кислоты в MeCN в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте, или прибора Waters Xbridge ВЕН С18, 2,5 мкм, колонка 4,6x30 мм, элюируя с градиентом MeCN в водном 10 мМ растворе бикарбоната аммония. УФ-спектры элюированных пиков измеряют с использованием или диодно-матричного детектора или детектора с переменной длиной волны на системе Agilent 1100.
Аналитическую ЖХ-МС проводят с использованием прибора Waters Xselect CSH C18, колонка 2,5 мкм, 4,6x30 мм, элюируя с градиентом 0,1%-ной муравьиной кислоты в MeCN в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте, или Waters Xbridge ВЕН С18, 2,5 мкм, колонка 4,6x30 мм, элюируя с градиентом MeCN в водном 10 мМ растворе бикарбоната аммония. УФ- и масс-спектры получают с использованием детектора с переменной длиной волны или на системе Agilent 1200, или на системе Agilent Infinity 1260 LCMS с 6120 одноквадрупольным масс-спектрометром с электрораспылением с регистрацией положительных и отрицательных ионов.
Препаративную ВЭЖХ проводят с использованием прибора Waters Xselect CSH C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, с использованием любого градиента или 0,1%-ной муравьиной кислоты в MeCN в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте, или градиента MeCN в водном 10 мМ растворе бикарбоната аммония, или с использованием прибора Waters Xbridge ВЕН С18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, с использованием градиента MeCN в водном 10 мМ растворе бикарбоната аммония. Фракции собирают, затем детектируют с помощью УФ при одной длине волны, измеренной детектором с переменной длиной волны, на препаративной ВЭЖХ Gilson 215 или препаративной ВЭЖХ Varian PrepStar, или по массе и УФ при одной длине волны, измеренных с помощью ZQ одноквадрупольного масс-спектрометра с электрораспылением с регистрацией положительных и отрицательных ионов и двухволнового детектора на приборе Waters FractionLynx LCMS.
Спектроскопия 1Н ЯМР. Спектры 1Н ЯМР получают на спектрометре Bruker Avance III при 400 МГц. Любой из центральных сигналов хлороформа-d, диметилсульфоксида-dg или внутреннего стандарта, тетраметилсилана, используют в качестве стандарта сравнения.
Получение соединений изобретения
Пример 1. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Л-(2-морфолиноэтил)бензамид
- 40 030483
(i) 3 -Амино-5 -бром-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид.
Т3Р (50% мас./мас., в EtOAc, 56,2 мл, 94 ммоль) осторожно добавляют к раствору 3-амино-5бромбензойной кислоты (13,6 г, 63,0 ммоль), 2-морфолиноэтанамина (16,52 мл, 126 ммоль) и Et3N (26,3 мл, 189 ммоль) в ДХМ (DCM) (200 мл). Время от времени используют ледяную баню, чтобы предупредить повышение температуры свыше 35°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Распределяют с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 (250 мл). Водный слой отделяют и распределяют с помощью свежего ДХМ (250 мл). Органические слои отделяют, объединяют и распределяют с помощью 20% мас./мас. раствора NaCl (250 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают. Сырой продукт растворяют в ДХМ (100 мл), соединение подзаголовка (13 г) кристаллизуется при стоянии в виде желтовато-коричневого кристаллического твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA δ 8,29 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 3,57 (т, 4Н), 3,41-3,26 (м, 2Н), 2,48-2,33 (м, 6Н).
ЖХ-МС (LCMS) m/z: 328/330 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 3-Амино-Ы-(2-морфолиноэтил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамид.
Pd(PPh3)4 (2,90 г, 2,51 ммоль) добавляют к обезгаженной суспензии соединения со стадии (i) (16,5 г, 50,3 ммоль), CuI (0,479 г, 2,51 ммоль) и этинилтриизопропилсилана (16,92 мл, 75 ммоль) в Et3N (30 мл) и ДМФА (150 мл). Реакционную смесь нагревают при 85°С (температура блока) в течение 5 ч, затем охлаждают и фильтруют (набивка фильтра стекловолокно GF/C Whatman). Растворители упаривают и остаток распределяют между EtOAc (500 мл) и 20% мас./мас. раствором NaCl (500 мл). Водный слой отделяют и промывают свежим EtOAc (500 мл). Органические слои объединяют, промывают свежим 20% мас./мас. раствором NaCl (500 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают до густого коричневого масла. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 220 г, от 2% МеОН:ДХМ до 10%), получают соединение подзаголовка (18,5 г) в виде светло-желтого стеклообразного вещества.
Спектр ' H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 8,29 (т, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,57 (т, 4Н), 3,37-3,28 (м, 2Н), 2,47-2,36 (м, 6Н), 1,11 (с, 21Н).
ЖХ-МС m/z: 430 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 3-Амино-5-этинил-И-(2-морфолиноэтил)бензамид.
Соединение со стадии (ii) (18,5 г, 43,1 ммоль) растворяют в EtOAc (250 мл) и добавляют ТБАФ (TBAF) (1,0 М в ТГФ, 43,1 мл, 43,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч, затем распределяют между водой (500 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяют, промывают 20%-ным мас./мас. раствором NaCl (400 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и растворители упаривают. Сырой продукт суспендируют в Et2O (100 мл) в течение 30 мин, фильтруют и промывают свежим Et2O (20 мл). Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при 45°С, получают соединение подзаголовка (9,2 г).
Спектр ' H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 8,28 (т, 1Н), 7,12-6,97 (м, 2Н), 6,76 (т, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,08 (с, 1Н), 3,57 (т, 4Н), 3,41-3,25 (м, 2Н), 2,48 - 2,32 (м, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 274 (М+Н)+ (ES+).
(iv) трет-Бутил-(4-((2-((3-этинил-5-((2-морфолиноэтил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Раствор трет-бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см., например, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 6,46 г, 17,37 ммоль), соединения со стадии (iii) (7,12 г, 26,0 ммоль) и моногидрата п-ТСК (n-TCK) (5,62 г, 29,5 ммоль) в ДМФА (60 мл) нагревают при 55°С (внутренняя температура) в течение 7 ч. Смесь охлаждают и добавляют по каплям к насыщенному водному раствору NaHCO3 (1 л). Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (50 мл), затем изогексаном (100 мл). Аморфное твердое вещество перемешивают в МеОН (200 мл) и продукт кристаллизуют. Суспендируют в течение ночи, фильтруют, твердое вещество промывают МеОН (20 мл) и сушат, получают соединение подзаголовка (9 г).
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,76 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,41-8,33 (м, 1Н), 8,16-8,03 (м, 2Н), 7,90 (т, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,67-7,51 (м, 3Н), 7,48-7,37 (м, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 3,56 (т, 4Н), 3,46-3,27 (м, 2Н), 2,49-2,30 (м, 6Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 609 (М+Н)+ (ES+).
(v) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил) бензамид.
ТФУК (TFA) (22 мл, 286 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании к раствору соединения
- 41 030483
со стадии (iv) (9 г, 14,05 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь добавляют по каплям при перемешивании в воду (100 мл) и 1,0 М раствор K2CO3 (280 мл, 280 ммоль) и перемешивание продолжают до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков. Смесь экстрагируют ДХМ (2x250 мл), затем объединенные органические фазы сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 120 г, от 2% МеОН:ДХМ до 6%), получают соединение подзаголовка (6,7 г) в виде светло-коричневой пены.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,77 (с, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,17-8,10 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,67-7,59 (м, 1Н), 7,49-7,38 (м, 3Н), 7,15 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 4,20 (с, 1Н), 3,56 (т, 4Н), 3,41-3,30 (м, 2Н), 2,48-2,34 (м, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 509 (М+Н)+ (ES+).
(vi) Фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамат.
Фенилхлорформиат (0,5 мл, 3,99 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору ^(3-амино-5(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см., например, Cirillo, P.F. et al., WO 2002/083628, 24 октября 2002; 1 г, 3,67 ммоль) и NaHCO3 (620 мг, 7,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ДХМ (10 мл). Смесь перемешивают 2 ч, затем добавляют воду (20 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают, получают коричневую пену, которую перемешивают в циклогексане (20 мл), получают соединение подзаголовка (1,4 г) в виде неокрашенного твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,49 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,13 (м, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 393 (М+Н)+ (ES+); 391 (м-Н)- (ES-).
(vii) 3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид.
Триэтиламин (5 мкл, 0,036 ммоль) добавляют к смеси продукта со стадии (vi) (75 мг, 0,191 ммоль) и продукта со стадии (v) (100 мг, 0,197 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на 72 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают изопропилацетатом (1 мл) . Сырой продукт перекристаллизовывают из MeCN (3 мл), промывают MeCN (1 мл), фильтруют и сушат, получают названное соединение (100 мг) в виде неокрашенного твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,76 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,92-7,80 (м, 2Н), 7,72-7,64 (м, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 7,50-7,37 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,63-3,48 (м, 4Н), 3,40-3,33 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,47-2,33 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 807 (М+Н)+ (ES+).
Пример 2. 3 -Этинил-5 -((4-((4-(3 -(3 -фтор-5-морфолинофенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-И-(2-морфолиноэтил)бензамид
(i) Фенил-(3-фтор-5-морфолинофенил)карбамат.
При перемешивании суспензию 3-фтор-5-морфолиноанилина (1,00 г, 5,10 ммоль) и бикарбоната натрия (0,878 г, 10,45 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ТГФ (4 мл) обрабатывают по каплям фенилхлорформиатом (0,7 мл, 5,57 ммоль). После добавления ~0,1 мл смесь становится очень густой и ее трудно перемешивать, поэтому ее разбавляют еще ДХМ (5 мл) и ТГФ (2 мл) и перемешивают в течение ночи. Смесь обрабатывают еще бикарбонатом натрия (0,086 г, 1,019 ммоль) и фенилхлорформиатом (0,07 мл, 0,557 ммоль) и перемешивают в течение выходных дней. Смесь разбавляют ДХМ (30 мл), промывают водой (30 мл) и фильтруют через фазоразделительный картридж. Фильтрат упаривают и остаток очищают на 40 г картридже диоксида кремния Redisep с использованием градиента от 0 до 50% этилацетата в изогексане в качестве элюента, получают соединение подзаголовка (1,565 г) в виде розового твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц; ДМСО-de), δ: 10,27 (с, 1Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,29-7,20 (м, 3Н), 6,90 (уш.с, 1Н) , 6,82-6,79 (м, 1Н), 6,51-6,47 (м, 1H), 3,73-3,70 (м, 4H), 3,10-3,08 (м, 4Н). Чистота 90%.
ЖХ-МС m/z: 317 (М+Н)+ (ES+).
(ii) трет-Бутил (4-((2-((3-этинил-5-((2-морфолиноэтил)-карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
трет-Бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат (см., например, Ito, K, et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 6,46 г, 17,37 ммоль), 3-амино-5-этинил-И-(2-морфолиноэтил)бензамид
- 42 030483
(см. выше пример l (iii); 7,12 г, 26,0 ммоль) и моногидрата п-ТСК (5,62 г, 29,5 ммоль) в ДМФА (60 мл) нагревают при 60°С (температура блока, внутренняя температура 55°С) в течение 7 ч. Смесь охлаждают и добавляют по каплям к насыщенному водному раствору NaHCO3 (1 л). Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (50 мл), затем изогексаном (100 мл). Аморфное твердое вещество перемешивают в МеОН (200 мл) и продукт кристаллизуют. Суспендируют в течение ночи, затем фильтруют и твердое вещество промывают МеОН (20 мл), сушат и получают соединение подзаголовка (8 г).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6), δ: 9,76 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,41-8,33 (м, 1Н), 8,16-8,03 (м, 2Н), 7,90 (т, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,67-7,51 (м, 3Н), 7,48-7,37 (м, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 3,56 (т, 4Н), 3,46-3,27 (м, 2Н), 2,49-2,30 (м, 6Н), 1,52 (с, 9Н). 10% мас./мас. соединения со снятой ВОСгруппой.
ЖХ-МС m/z: 609 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил) бензамид.
ТФУК (22 мл, 286 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании к раствору продукта со стадии
(ii) (9 г, 14,05 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем по каплям при перемешивании добавляют в воду (100 мл) и 1М раствор карбоната калия (280 мл, 280 ммоль) и перемешивание продолжают до тех пор, пока не прекратиться выделение пузырьков. Смесь экстрагируют дихлорметаном (2x250 мл), затем объединенные органические фазы сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 120 г, от 2% МеОН:ДХМ до 6%), получают соединение подзаголовка (6,7 г) в виде светлокоричневой пены.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,77 (с, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,17-8,10 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,67-7,59 (м, 1Н), 7,49-7,38 (м, 3Н), 7,15 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 4,20 (с, 1Н), 3,56 (т, 4Н), 3,41-3,30 (м, 2Н), 2,48-2,34 (м, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 509 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 3 -Этинил-5-((4-((4-(3 -(3 -фтор-5 -морфолинофенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2ил)амино)-Ы-(2-морфолино-этил)бензамид.
При перемешивании суспензию продукта со стадии (i) (100 мг, 0,295 ммоль) и продукта со стадии
(iii) (150 мг, 0,295 ммоль) в изопропилацетате (6 мл) обрабатывают Et3N (10 мкл, 0,072 ммоль) и перемешивают при 50°С (баня) в течение 1 ч (все растворяется) и затем при 60°С в течение 4 ч, получают густую суспензию. Смесь обрабатывают еще триэтиламином (10 мкл, 0,072 ммоль) и разбавляют изопропилацетатом (6 мл), чтобы обеспечить перемешивание, и перемешивают при 60°С в течение ночи. Смеси дают остыть, затем фильтруют. Твердое вещество промывают изопропилацетатом (2x 2 мл) и настаивают с кипящим ацетонитрилом (20 мл) 20 мин. Суспензии дают остыть, затем фильтруют. Твердое вещество промывают ацетонитрилом (2x4 мл), затем эфиром (2x4 мл) и сушат, получают названное соединение (97 мг) в виде темного-желтого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц; ДМСО<), δ: 9,76 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,45-7,43 (м, 2Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,47-6,43 (м, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 3,76-3,73 (м, 4Н), 3,573,54 (м, 4Н), 3,14-3,12 (м, 4Н), 2,46-2,40 (м, 6Н). 2Н скрыты под сигналом воды.
ЖХ-МС m/z: 366 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 3. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид
(i) 3 -Амино-5 -метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
3-Амино-5-метоксибензойную кислоту (1,0 г, 5,98 ммоль) добавляют к охлажденной льдом суспензии 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанамина (1,2 г, 7,35 ммоль), 50% Т3Р в этилацетате (4,50 мл, 7,56 ммоль) и ТЭА (TEA) (2,5 мл, 17,94 ммоль) этилацетате (15 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным рассолом (20 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получают желтое масло. Масло очищают хроматографией на системе Gompanion (колонка 40 г, 0-100% ацетон/толуол), получают светло-желтое масло. Масло очищают хроматографией на системе r^mpanton (колонка 40 г, 0100% ТГФ/ДХМ), получают соединение подзаголовка (843 мг) в виде светло-желтого масла.
- 43 030483
ЖХ-МС m/z: 313 (М+Н)+ (ES+).
(ii) трет-Бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Смесь 4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-амина (см., например, Ito, K. et al., WO 2010/112936, 07 октября 2010; 1000 мг, 3,69 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (750 мг, 3,44 ммоль) в tBuOH (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником 18 ч. Смесь разбавляют водой (15 мл) и твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество растирают в диэтиловом эфире, получают соединение подзаголовка (1002 мг) в виде светло-серого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,37 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,66-7,54 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 371 (М+Н)+ (ES+); 369 (м-Н)- (ES-).
(iii) трет-Бутил-(4-((2-((3-метокси-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)амино) пиридин-4-ил)окси)-нафталин-1-ил)карбамат.
Pd2dba3 (22 мг, 0,024 ммоль) и BINAP (30 мг, 0,048 ммоль) перемешивают в 1,4-диоксане (1 мл) 10 мин в атмосфере N2. В отдельном сосуде, продутом N2, перемешивают в 1,4-диоксане (5 мл) карбонат цезия (455 мг, 1,396 ммоль), продукт со стадии (i) (291 мг, 0,930 ммоль) и продукт со стадии (ii) (345 мг, 0,930 ммоль). Добавляют раствор катализатора к основной реакционной смеси, и все нагревают до 90°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь разбавляют водой (40 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным рассолом (15 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 0-50% ацетон/этилацетат), получают соединение подзаголовка (320 мг) в виде вязкого оранжевого масла.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО^6) 400 МГц, δ: 9,37 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 8,17-8,05 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,67-7,46 (м, 5Н), 7,35 (д, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,09 (д, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,58-3,44 (м, 8Н), 3,44-3,34 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 647 (М+Н)+ (ES+); 645 (м-Н)- (ES-).
(iv) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этил)бензамид.
Раствор продукта со стадии (iii) (320 мг, 0,495 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывают ТФУК (1000 мкл, 12,98 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл) и ДХМ (10 мл). Смесь нейтрализуют водным раствором NaHCO3 и пропускают через фазоразделительный картридж. Органическую фазу сушат (MgSO4) и концентрируют, получают соединение подзаголовка (270 мг) в виде коричневой смолы.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,00 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,20-8,10 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,51 (дд, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,58-3,45 (м, 8Н), 3,45-3,35 (м, 4Н), 3,21 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 547 (М+Н)+ (ES+).
(v) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
При перемешивании добавляют Et3N (5,33 мкл, 0,038 ммоль) к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1 (vi); 75 мг, 0,191 ммоль) и продукта со стадии (iv) (110 мг, 0,201 ммоль) в изопропилацетате (5 мл) и нагревают до 50°С в течение 8 ч. Добавляют Et3N (5,33 мкл, 0,038 ммоль) и смесь нагревают при 60°С еще 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 0-50% ацетон/EtOAc), получают почти белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают в ацетонитриле (2 мл), получают белое твердое вещество. Твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде), получают белое твердое вещество, которое повторно растворяют в метаноле (2 мл), загруженном на колонку SCX. Колонку промывают метанолом (3x3 мл), затем элюируют 1%-ным раствором аммиака в метаноле, получают названное соединение (21 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,41 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,65-7,56 (м, 2Н),
7,50 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,91-6,86 (м, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,55-3,46 (м, 8Н), 3,42-3,36 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 845 (М+Н)+ (ES+); 843 (М-Н)- (ES-).
Пример 4. ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)
этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
- 44 030483
(i) 3-Метокси-5-нитрофенол.
Смесь KOH (29,0 г, 517 ммоль) и 1-бром-3-метокси-5-нитробензола (30 г, 129 ммоль) в воде (70 мл) и диоксане (70 мл) обезгаживают 5 мин, затем добавляют ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропил-[1,1'бифенил]-2-ил)фосфин (1,2 63 г, 2,97 ммоль) и Pd2(dba)3 (1,184 г, 1,2 93 ммоль) . Полученную смесь обезгаживают еще 2 мин, затем нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают, затем подкисляют с помощью 5 М HCl до ~рН 1 и экстрагируют EtOAc (2x500 мл) . Органический слой промывают насыщенным рассолом (200 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают через слой диоксида кремния, элюируя 30% EtOAc/изогексан, получают соединение подзаголовка (20,76 г) в виде желтого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц; ДМСО-de), δ: 10,46 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,82 (с,
3Н).
ЖХ-МС m/z: 168 (М-Н)- (ES-).
(ii) 1-Метокси-3-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)-5-нитробензол.
К суспензии продукта со стадии (i) (8,14 г, 45,7 ммоль) и K2CO3 (12,64 г, 91 ммоль) в ацетоне (150 мл) добавляют 1-бром-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этан (8,85 мл, 48,0 ммоль).
Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка 220 г, 0-60% EtOAc/изогексан) получают соединение подзаголовка (13,41 г) в виде желтого масла.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 7,34-7,32 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 4,22-4,20 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,77-3,74 (м, 2Н), 3,60-3,57 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 4Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 316 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 3-Метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)анилин.
Продукт со стадии (ii) (13,4 г, 42,5 ммоль) растворяют в этаноле (150 мл) и добавляют порошок Fe (13 г, 233 ммоль), затем добавляют раствор NH4Cl (2,3 г, 43,0 ммоль) в воде (150 мл). Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через Celite. Фильтрат концентрируют в вакууме, затем распределяют между водой (250 мл) и EtOAc (400 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г, 0-4% МеОН/ДХМ), получают соединение подзаголовка (10,95 г) в виде масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 5,76-5,73 (м, 2Н), 5,68 (т, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,98-3,89 (м, 2Н), 3,72-3,65 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,60-3,48 (м, 6Н), 3,47-3,40 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 286 (М+Н)+ (ES+).
(iv) трет-Бутил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
трет-Бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат (см., например, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 1 г, 2,69 ммоль), продукт стадии (iii) (1,15 г, 4,03 ммоль) и моногидрат пТСК (0,100 г, 0,526 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревают при 55°С (внутренняя температура) в течение 14 ч. Смесь охлаждают и добавляют по каплям к насыщенному водному раствору NaHCO (100 мл), затем распределяют с помощью EtOAc (2x50 мл). Органические фазы объединяют и промывают 20%-ным мас./мас. раствором NaCl (50 мл), затем сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают растворитель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г), получают соединение подзаголовка (1,14 г) в виде прозрачного коричневого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,44 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,86-7,76 (м, 1Н), 7,66-7,49 (м, 3Н), 7,39 (д, 1Н), 6,85 (с, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 3,88 (дд, 2Н), 3,71-3,63 (м, 2Н), 3,59-3,48 (м, 9Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 621 (М+Н)+ (ES+).
(v) 4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)^-(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил) пиримидин-2-амин.
ТФУК (2,8 мл, 36,3 ммоль) по каплям при перемешивании добавляют к раствору продукта со стадии (iv) (1,1 г, 1,772 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь при перемешивании добавляют по каплям в воду (10 мл) и 1 М K2CO3 раствору (35 мл, 35,0 ммоль) и перемешивание продолжают до тех пор, пока не прекратится высвобождение пузырьков. Смесь экстрагируют ДХМ (2x25 мл), затем объединенные органические фазы сушат (MgSO4) и концентрируют
- 45 030483
при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 2% МеОН:ДХМ до 5%), получают коричневую смолу. Перекристаллизовывают из iPrOAc (3 мл), получают соединение подзаголовка (0,80 г) в виде неокрашенного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06), δ: 9,42 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,22-8,03 (м, 1Н), 7,69-7,56 (м, 1Н), 7,51-7,35 (м, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 3,943,78 (м, 2Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,60- 3,47 (м, 9Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 521 (М+Н)+ (ES+).
(vi) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)
фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид.
При перемешивании добавляют Et3N (7 мкл, 0,050 ммоль) к суспензии фенил-(5-(трет-бутил)-2метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример l (vi); 114 мг, 0,282 ммоль) и продукта со стадии (v) (150 мг, 0,282 ммоль) в i-PrOAc (6 мл). Полученную смесь нагревают при 7 0°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН в ДХМ), получают почти белое твердое вещество при чистоте ~90%. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), Waters X-Bridre Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 20-65% MeCN в воде), получают бесцветное стеклообразное вещество, которое растирают с диэтиловым эфиром, получают названное соединение (21 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,44 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,83-6,77 (уш.м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,03-6,02 (м, 1Н), 3,89-3,83 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,66-3,64 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 9Н), 3,40-3,37 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 819 (М+Н)+ (ES+); 817 (М-Н)- (ES-).
Пример 5. ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(циклопропилсульфонил)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) 1 -(Циклопропилсульфонил) -3 -метокси-5 -нитробензол.
Смесь 1-бром-3-метокси-5-нитробензола (9,05 г, 39,0 ммоль), циклопропансульфината натрия (6,5 г, 50,7 ммоль), иодида медиЦ) (0,743 г, 3,90 ммоль), L-пролина (0,908 г, 7,88 ммоль) и NaOH (0,315 г, 7,88 ммоль) в ДМСО (50 мл) нагревают при 90°С в течение 18 ч и при 100°С в течение 12 ч. Смесь распределяют между EtOAc (500 мл) и водой (300 мл), органический слой отделяют, промывают рассолом (200 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г, 0-40% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (4,226 г) в виде твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц; ДМСО-de), δ: 8,31 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 2,55-2,49 (м, 1Н), 1,48-1,36 (м, 2Н), 1,15-1,10 (м, 2Н).
(ii) 3 -(Циклопропилсульфонил) -5 -метоксианилин.
Смесь продукта со стадии (i) (4,22 г, 16,40 ммоль), порошка Fe (4,3 г, 7 7 ммоль) и NH4Cl (0,439 г, 8,20 ммоль) в EtOH (40 мл) и воде (20 мл) нагревают при кипени с обратным холодильником 1 ч. Смесь охлаждают, разбавляют EtOH (50 мл) и фильтруют через Celite. Фильтрат упаривают, распределяют между EtOAc (300 мл) и рассолом (200 мл), органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром и фильтруют, получают соединение подзаголовка (3,308 г).
ЖХ-МС m/z: 228 (М+Н)+ (ES+).
(iii) трет-Бутил (4-((2-((3-(циклопропилсульфонил)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси) нафталин-1-ил)карбамат.
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см., например, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 2,92 г, 7,86 ммоль), продукта со стадии (ii) (2,5 г, 11,00 ммоль) и моногидрата п-ТСК (0,3 г, 1,577 ммоль) в ТГФ (40 мл) нагревают при 55°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают, распределяют между EtOAc (150 мл) и водой (100 мл), органический слой отделяют, промывают рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г, 0-50% EtOAc/изогексан), получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из эфира, получают соединение подзаголовка (3,8 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 563 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)-Ы-(3-(циклопропилсульфонил)-5-метоксифенил)пиримидин-2- 46 030483
амин.
Смесь продукта со стадии (iii) (3,8 г, 6,75 ммоль) и ТФУК (3 мл, 38,9 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Добавляют еще 5 мл ТФУК и перемешивают еще 2 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между ДХМ (150 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (150 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г, 0-2% МеОН/ДХМ), получают пену, которую перекристаллизовывают из смеси ДХМ/эфир, получают соединение подзаголовка (2,332 г) в виде твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц; CDCl3), δ: 8,29 (д, 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,52-7,45 (м, 4Н), 7,22 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,42-2,36 (м, 1Н), 1,32-1,28 (м, 2Н), 1,01-0,96 (м, 2Н).
ЖХ-МС m/z: 463 (М+Н)+ (ES+); 461 (М-Н)- (ES-).
(v) Ю(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(циклопропилсульфонил)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
Добавляют Et3N (6 мкл, 0,043 ммоль) к смеси фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1 (vi); 85 мг, 0,216 ммоль) и продукта со стадии
(iv) (100 мг, 0,216 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 70°С (температур блока) в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и МеОН, затем концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (94 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (ДМСО-а6) 400 МГц, δ: 9,85 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,48 (д,1Н), 8,29 (д,1Н), 8,18 (д,1Н), 8,11 (Д,1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,66-7,70 (м, 1Н), 7,57-7,61 (м, 1Н),
7,51 (с, 1Н), 7,43 (д,1Н), 7,03 (д,1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,65 (Д,1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,702,76 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 0,99-1,09 (м, 4Н).
ЖХ-МС m/z: 761 (М+Н)+ (ES+).
Пример 6. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
(i) 3-((4-((4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5метоксибензойная кислота.
Барботируют N2 при перемешивании через смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см., например, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 10 г, 26,9 ммоль), 3-амино-5-метоксибензойной кислоты (8,99 г, 53,8 ммоль) и моногидрата п-ТСК (1,02 г, 5,36 ммоль) в ТГФ (150 мл) в течение 10 мин. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 20 ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают, добавляют МеОН (300 мл) и твердое вещество отфильтровывают, промывают МеОН, затем эфиром, получают соединение подзаголовка (10,063 г).
Спектр Ή ЯМР (400 МГц; ДМСО-d..). δ: 12,83 (уш.с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,13-8,10 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, 4Н), 7,41 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 503 (М+Н)+ (ES+).
(ii) трет-Бутил-(4-((2-((3-метокси-5-((2-морфолиноэтил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Т3Р, 50% мас./мас. в EtOAc (592 мкл, 0,995 ммоль), добавляют к раствору продукта со стадии (i) (500 мг, 0,995 ммоль), 2-морфолиноэтанамина (150 мкл, 1,143 ммоль) и ТЭА (420 мкл, 3,01 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель упаривают и остаток растирают с водой (50 мл), получают соединение подзаголовка (540 мг).
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..). δ: 9,61 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,32-8,17 (м, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,68-7,48 (м, 4Н), 7,48-7,35 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,62-6,47 (м, 1Н), 3,58 (с, 7H), 3,45-3,25 (м, 2Н), 2,43 (с, 6Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 615 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил) бензамид.
Продукт со стадии (ii) (570 мг, 0,927 ммоль) суспендируют в ДХМ (10 мл) и добавляют ТФУК (1500 мкл, 19,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 2 ч. Растворители упаривают и остаток распределяют между водой (20 мл) и ДХМ (20 мл). Водный слой отделяют и подщелачивают NaHCO3, затем экс- 47 030483
трагируют ДХМ (3x20 мл). Органические фазы объединяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают, получают коричневое твердое вещество. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 5% МеОН:ДХМ до 10%), получают соединение подзаголовка (350 мг) в виде неокрашенного твердого вещества.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,47 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,21-8,11 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,72-7,56 (м, 2Н), 7,52-7,33 (м, 3Н), 7,12 (д, 1Н), 6,94-6,80 (м, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,58 (т, 4Н), 3,36 (кв, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 2,42 (т, 4Н).
ЖХ-МС m/z: 515 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)-амино)-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид.
Добавляют Et3N (6 мкл, 0,043 ммоль) к смеси фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1 (vi); 76 мг, 0,194 ммоль) и продукта со стадии (iii) (100 мг, 0,194 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 70°С (температура блока) в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и МеОН, затем концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-10% МеОН в ДХМ), получают продукт в виде прозрачного масла, которое дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде), получают формиатную соль продукта в виде белого твердого вещества. Материал растворяют в МеОН и загружают на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX. Смолу промывают МеОН и продукт высвобождают с помощью 1%-ного раствора NH3 в МеОН. Раствор NH3 концентрируют в вакууме, получают названное соединение (54 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,61 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,49-3,59 (м, 4Н), 3,32-3,41 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,33-2,50 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 407 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 7. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-Н-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид
(i) №(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
В пузырьке объемом 20 мл раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1 (vi); 0,5 г, 1,261 ммоль) и 4-((2-хлорпиримидин-4ил)окси)нафталин-1-амина (см., например, Cirillo, P.F. et al., WO 2002/92576, 21 ноября 2000; 0,361 г, 1,261 ммоль) в изопропилацетате (13 мл) обрабатывают по каплям Et3N (0,035 мл, 0,252 ммоль). Полученный коричневый раствор нагревают при 70°С в течение 72 ч и растворитель удаляют в вакууме, получают густое коричневое масло. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г, 0-60% EtOAc в гексане) получают соединение подзаголовка (0,1584 г) в виде чисто белого твердого вещества.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,40 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,70 (ддд, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 570/572 (М+Н)+ (ES+); 568/570 (М-Н)- (ES-).
(ii) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-Н-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
Продукт со стадии i) (158 мг, 0,277 ммоль), 3-амино-5-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид (см. выше пример 3(i); 100 мг, 0,32 0 ммоль) и моногидрат п-ТСК (13,18 мг, 0,069 ммоль) нагревают до 65°С в ДМФА (3 мл) в течение 1,5 ч. Температуру повышают до 8 5°С и смесь перемешивают еще 3 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), затем экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывают 20%-ным рассолом (2x10 мл), насыщенным рассолом (10 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 0100% ТГФ/EtOAc), получают светло-коричневое стеклообразное вещество. Стеклообразное вещество растирают в диэтиловом эфире, получают белое твердое вещество, которое очищают препаративной
- 48 030483
ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 40% изократного MeCN в воде), получают названное соединение (65 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (ДМСО-а6) 400 МГц, δ: 9,60 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 9,14 (уш.с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,35-8,24 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,72-7,64 (м, 1Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,91-6,86 (м, 1Н), 6,54 (д,1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,55-3,45 (м, 8Н), 3,42-3,35 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н),3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 846 (М+Н)+ (ES+); 844 (М-Н)- (ES-).
Пример 8. 1-(5-(трет-Бутил)-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)мочевина
(i) Фенил-(5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)карбамат.
Фенилхлорформиат (1,40 мл, 11,16 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору 5-(третбутил)-2-метоксианилина (2,00 г, 11,16 ммоль) и NaHCO3 (1,90 г, 22,62 ммоль) в ТГФ (20 мл) и ДХМ (20 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют водой (40 мл) и ДХМ (20 мл), затем пропускают через фазоразделительный картридж. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (3,53 г) в виде красно-коричневого масла.
Спектр Ή ЯМР (ДМСО-й6) 400 МГц, δ: 9,04 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,40-7,44 (м, 2Н), 7,19-7,27 (м, 3Н), 7,14 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н).
(ii) 1-(5-(трет-Бутил)-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина.
Добавляют Et3N (6 мкл, 0,043 ммоль) к смеси продукта со стадии (i) (58 мг, 0,194 ммоль) и 4-((4аминонафталин-1-ил)окси)-^(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)пиримидин-2амина (см. выше пример 4 (v); 100 мг, 0,192 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 70°С (температура блока) в течение 7 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют МеОН. Раствор концентрируют в вакуум на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ) получают названное соединение (56 мг) в виде желтого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (ДМСО-а6) 400 МГц, δ: 9,46 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,42 (д,1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,29 (д,1Н), 8,08 (д,1Н), 7,84 (д,1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,95-6,99 (м, 2Н), 6,81 (д,2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 726 (М+Н)+ (ES+).
Пример 9. 5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((2-морфолиноэтил)-карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид
(i) Фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилкарбамоил)фенил)карбамат.
Фенилхлорформиат (300 мкл, 2,391 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору 3-амино-5(трет-бутил)-2-метокси-Н-метилбензамида (см., например, Cirillo, P.F. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2386-2391; 550 мг, 2,327 ммоль) и NaHCO3 (300 мг, 3,57 ммоль) в ТГФ (5 мл) и ДХМ (5 мл). Смесь перемешивают 2 ч, фильтруют и растворитель упаривают, получают светло-коричневое масло. Масло растирают с изогексаном (10 мл), получают соединение подзаголовка (470 мг) в виде неокрашенного твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,47 (с, 1Н), 8,19 (q, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,54-7,36 (м, 2Н), 7,33-7,14 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 2,80 (д, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 357 (М+Н)+ (ES+).
- 49 030483
(ii) 5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((2-морфолино-этил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид.
Добавляют Et3N (5 мкл, 0,036 ммоль) к смеси продукта со стадии (i) (70 мг, 0,196 ммоль) и 3-((4-((4аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамида (см. пример 2 (iii); 100 мг, 0,197 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают. Остаток перекристаллизовывают из MeCN (3 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают MeCN и сушат в вакууме, получают бежевое твердое вещество. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), Waters X-Bridre Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 35-70% MeCN в воде), получают названное соединение (17 мг) в виде неокрашенного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,75 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,50-8,38 (м, 2Н), 8,34 (т, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,17 (кв, 1Н), 8,10-7,99 (м, 2Н), 7,95-7,79 (м, 2Н), 7,68 (ддд, 1Н), 7,59 (ддд, 1Н), 7,507,37 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,54 (т, 4Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 2,82 (д, 3Н), 2,47-2,33 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 771 (М+Н)+ (ES+); 769 (М-Н)- (ES-).
Пример 10. ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(2,3-дихлор-4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)фенил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) 2,3-Дихлор-4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)анилин.
В течение 5 мин при перемешивании добавляют ДБУ (DBU) (11,85 мл, 79 ммоль) к смеси 4-амино2,3-дихлорфенола (10 г, 56,2 ммоль) в MeCN (150 мл) при 0-5°С. После перемешивания в течение 5 мин порциями добавляют 2,4-дихлорпиримидин (8,95 г, 60,1 ммоль), затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между эфиром (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагируют эфиром (200 мл), затем объединенные органические слои промывают рассолом (200 мл), сушат (MgSO4), фильтруют через слой силикагеля и упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью эфир-изогексан, фильтруют и сушат, получают соединение подзаголовка (14,403 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 8,45 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,22 (с, 2Н).
ЖХ-МС m/z: 290/2/4 (М+Н)+ (ES+).
(ii) ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(2,3-дихлор-4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)фенил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
При перемешивании добавляют Et3N (11 мкл, 0,079 ммоль) к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1 (vi); 200 мг, 0,504 ммоль) и продукта со стадии (i) (154 мг, 0,504 ммоль) в i-PrOAc (8 мл).
Смесь перемешивают при 70°С в течение 48 ч. Реакционная смесь больше не солюбилизируется и реакция останавливается.
Растворитель удаляют в вакууме и к полученному остатку добавляют ДМФА (5 мл). Добавляют свежее количество Et3N (11 мкл, 0,079 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч. Добавляют дополнительное количество фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (396 мг, 1,009 ммоль), затем добавляют Et3N (35,2 мкл, 0,252 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между EtOAc (50 мл) и водой (40 мл). Органическую фазу промывают водой (40 мл), рассолом (40 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают твердое вещество (514 мг). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-100% EtOAc в изогексане), получают соединение подзаголовка (106 мг) в виде почти белого полутвердого вещества (чистота 85%).
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,22 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 588/590 (М+Н)+ (ES+); 586/588 (М-Н)- (ES-).
(iii) ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(2,3-дихлор-4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)фенил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (ii) (100 мг, 0,144 ммоль) и 3-метокси-5-(2-(2-(2- 50 030483
метоксиэтокси)этокси)этокси)анилина (см. выше пример 4 (iii); 64 мг, 0,218 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют моногидрат п-ТСК (14 мг, 0,074 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 60°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, распределяют между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают густое оранжевое масло (150 мг). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-100% EtOAc в изогексане), получают белое полутвердое вещество (57 мг), которое растирают со смесью диэтиловый эфир/изогексан и фильтруют, получают почти белое твердое вещество (30 мг). Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 40-70% MeCN в воде), получают названное соединение (14 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСОД6) 400 МГц, δ: 9,51 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,21-9,10 (уш.м, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,08-8,06 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,79 (уш.с, 1Н), 6,75 (уш.с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,07 (т, 1Н), 3,95-3,92 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,69-3,67 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,56-3,53 (м, 2Н), 3,51-3,47 (м, 4Н), 3,41-3,39 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 837/839 (М+Н)+ (ES+); 835/837 (М-Н)- (ES-).
Пример 11. ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)-окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
(i) трет-Бутил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Перемешивают Pd2(dba)3 (22 мг, 0,024 ммоль) и BINAP (30 мг, 0,048 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) в течение 10 мин в атмосфере N2. В отдельном сосуде, продутом N2, Cs2CO3 (455 мг, 1,396 ммоль), 3метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)анилин (см. выше пример 4 (iii); 265 мг, 0,930 ммоль) и трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат (см. выше пример 3 (ii); 345 мг, 0,930 ммоль) перемешивают в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляют раствор катализатора к основной реакционной смеси, и все нагревают до 90°С в течение 48 ч. Добавляют Pd2(dba)3 (22 мг, 0,024 ммоль) и BINAP (30 мг, 0,048 ммоль) и смесь перемешивают 18 ч. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным рассолом (15 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 50-100% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (194 мг) в виде густого коричневого масла.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,35 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,18-8,08 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,677,52 (м, 3Н), 7,35 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,07-6,02 (м, 2Н), 4,01-3,95 (м, 2Н), 3,746,67 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,60-3,48 (м, 6Н), 3,46-3,39 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 620 (М+Н)+ (ES+); 618 (М-Н)- (ES-).
(ii) 4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)-Л-(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил) пиридин-2-амин.
Раствор продукта со стадии (i) (190 мг, 0,307 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) обрабатывают ТЭА (500 мкл, 6,49 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл) и ДХМ (10 мл). Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором NaHCO3 и пропускают через фазоразделительный картридж. Органическую фазу сушат (MgSO4) и концентрируют, получают соединение подзаголовка (135 мг) в виде коричневой смолы.
Спектр 1H ЯМР (ДМСОД6) 400 МГц, δ: 8,08 (с, 1Н), 8,20-8,10 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,67-7,59 (м, 1Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,52 (дд, 1Н), 6,06-5,55 (м, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,74-3,66 (м, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 3,60-3,47 (м, 6Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 520 (М+Н)+ (ES+).
(iii) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид.
Добавляют Et3N (6 мкл, 0,043 ммоль) добавляют к смеси фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1 (vi); 68,0 мг, 0,173 ммоль) и продукта со стадии (ii) (90 мг, 0,173 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 70°С (температура блока) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Раствор концентрируют в вакууме на силикагель и очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12
- 51 030483
г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают продукт в виде розового твердого вещества. Твердое вещество растирают с Et2O три раза, получают названное соединение (73 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,38 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,88 (уш., 1Н), 8,29 (д,
1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,59-7,63 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н),
7,03 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,09 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,97-3,99 (м, 2Н), 3,81 (с,
3Н), 3,69-3,72 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,56-3,58 (м, 2Н), 3,50-3,54 (м, 4Н), 3,43 (дд, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,10 (с,
3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 818 (М+Н)+ (ES+).
Пример 12. 1-(4-((2-((3-Метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин4-ил)окси)нафталин-1 -ил)-3 -(2-метокси-5-морфолинофенил)мочевина
(i) Фенил-(2-метокси-5-морфолинофенил)карбамат.
Фенилхлорформиат (300 мкл, 2,391 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору 2-метокси-5морфолиноанилина (500 мг, 2,401 ммоль) и NaHCO3 (400 мг, 4,76 ммоль) в ТГФ (5 мл) и ДХМ (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют водой (40 мл) и ДХМ (20 мл), затем смесь пропускают через фазоразделительный картридж. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (789 мг) в виде желтого масла, которое при стоянии затвердевает.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,04-9,31 (м, 1Н), 7,23-7,44 (м, 1Н), 7,14-7,21 (м, 2Н), 6,957,01 (м, 1Н), 6,69-6,81 (м, 4Н), 3,78-3,85 (с, 3Н), 3,68-3,73 (м, 4Н), 2,96-3,00 (м, 4Н).
ЖХ-МС m/z: 329 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 1-(4-((2-( (3-Метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)-3-(2-метокси-5-морфолинофенил)мочевина.
Добавляют триэтиламин (6 мкл, 0,043 ммоль) к смеси продукта со стадии (i) (58 мг, 0,177 ммоль) и 4-((4-аминонафталин-1-ил)-окси)^-(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)пиримидин-2-амина (см. выше пример 4 (v); 100 мг, 0,192 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 70°С (температура блока) в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют МеОН. Раствор концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают продукт в виде почти белого твердого вещества. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 25-70% MeCN в воде), получают названное соединение (51 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (ДМСОЦ6) 400 МГц, δ: 9,44 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,29 (д,
1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,08 (уш., 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,81 (д,
2Н), 6,68 (уш., 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,85-3,87 (м, 2Н), 3,78 (уш., 4Н), 3,64-3,66 (м,
2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,50 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,08 (уш., 4Н).
ЖХ-МС m/z: 378 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 13. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-^метилбензамид
Добавляют триэтиламин (15 мкл, 0,108 ммоль) к смеси фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилкарбамоил)фенил)карбамата (см. выше пример 9 (i); 150 мг, 0,421 ммоль) и 4-((4-аминонафталин1-ил)окси)^-(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)пиримидин-2-амина (см. выше пример 4 (v); 200 мг, 0,384 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 24 ч. Растворители упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 2% МеОН:ДХМ до 5%), получают светло-коричневое стеклообразное вещество, которое растирают с Et2O, получают названное соединение (255 мг) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,43 (с, 2Н), 8,89 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д,
- 52 030483
1Н), 8,17 (q, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,89-7,81 (м, 1Н), 7,72-7,65 (м, 1Н), 7,64-7,56 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,87-6,75 (м, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,71-3,61 (м, 2Н), 3,60-3,46 (м, 9Н), 3,44-3,39 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,82 (д, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z:783 (M+H)+ (ES+); 781 (М-Н)- (ES-).
Пример 14. ^(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-Гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) 22-(3-Метокси-5-нитрофенокси)-2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозане.
При перемешивании по каплям добавляют ДИАД (DIAD) (2,76 мл, 14,19 ммоль) к раствору 3метокси-5-нитрофенола (2 г, 11,82 ммоль), 2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-ола (4,03 г, 11,82 ммоль) и PPh3 (3,72 г, 14,19 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0-5°С. Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают 18 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 220 г, EtOAc затем 0-10% EtOH/EtOAc), получают соединение подзаголовка (3,905 г, чистота 70%) в виде масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3), δ: 7,38 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,19-4,17 (м, 2Н), 3,893,85 (м, 5Н), 3,73-3,62 (м, 22Н), 3,56-3,53 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н).
(ii) 3-(2,5,8,11,14,17,20-Г ептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксианилин.
Продукт со стадии (i) (3,90 г, 5,55 ммоль) растворяют в EtOH (30 мл) и добавляют порошок Fe (3,10 г, 55,5 ммоль), затем раствор NH4Cl (2,97 г, 55,5 ммоль) в воде (15 мл). Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, подщелачивают до рН 10 путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (80 мл), затем экстрагируют EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают оранжевое масло (3,7 г). Сырой продукт растворяют в минимальном количестве МеОН и загружают на смолу SCX. Колонку элюируют вначале МеОН (3 объема колонки) и затем 1%-ным раствором NH3 в МеОН (3 объема колонки). Содержащие продукт фракции концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (2,54 г) в виде коричневого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^), δ: 5,75-5,74 (м, 2Н), 5,68 (т, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,95-3,93 (м, 2Н), 3,69-3,67 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,58-3,49 (м, 22Н), 3,43-3,41 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 462 (М+Н)+ (ES+).
(iii) трет-Бутил (4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)амино) пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
При перемешивании к раствору трет-бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1ил)карбамата (см. выше, например, Ito, K, et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 289 мг, 0,7 01 ммоль) и продукта со стадии (ii) (500 мг, 1,051 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют моногидрат п-ТСК (67 мг, 0,352 ммоль). Полученный раствор нагревают при 60°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции EtOAc (80 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3x50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают оранжевое масло. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-2% МеОН в EtOAc), получают соединение подзаголовка (498 мг) в виде оранжевого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<), δ: 9,40 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,82-7,80 (м, 1Н), 7,62-7,52 (м, 3Н), 7,38 (д, 1Н), 6,85 (с, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,90-3,84 (м, 2Н), 3,69-3,63 (м, 2Н), 3,58-3,48 (м, 25Н), 3,42-3,40 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н),
(iv) ^(3-(2,5,8,11,14,17,20-Гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)-4-((4-аминонафталин-1ил)окси)пиримидин-2-амин.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (iii) (452 мг, 0,567 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют ТФУК (2,2 мл, 28,6 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в минимальном количестве МеОН, затем загружают на смолу SCX. Колонку элюируют МеОН (3 объема колонки), затем 1%-ным раствором NH3 в МеОН (3 объема колонки). Содержащие продукт фракции концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (258 мг) в виде темно-оранжевого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,30 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,14-8,10 (м, 1Н), 7,66-7,63 (м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,87 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,893,87 (м, 2Н), 3,69-3,67 (м, 2Н), 3,60-3,47 (м, 25Н), 3,45-3,41 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н).
- 53 030483
ЖХ-МС m/z: 349 (М+2Н)2+ (ES+).
(v) ^(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-Гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
Смесь фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1 (vi); 74 мг, 0,187 ммоль), продукта со стадии (iv) (120 мг, 0,170 ммоль) и триэтиламина (5 мкл, 0,036 ммоль) в i-PrOAc (2 мл) нагревают при 70 °С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-10% МеОН в EtOAc), получают масло. Масло растворяют в MeCN и в воде (4 мл, 1:1) и сушат вымораживанием в течение ночи, получают названное соединение (118 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,41 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,82-6,80 (м, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 3,87-3,85 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,67-3,64 (м, 2Н), 3,55-3,47 (м, 25Н), 3,41-3,39 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 995 (М+Н)+ (ES+).
Пример 15. ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(диметиламино)этокси)этокси)этокси)-5метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) 2-(2-(2-(3 -Метокси-5 -нитрофенокси)этокси)этокси)^Х-диметилэтанамин.
Добавляют по каплям при перемешивании ДИАД (480 мкл, 2,469 ммоль) к раствору 3-метокси-5нитрофенола (350 мг, 2,069 ммоль), 2-(2-(2-(диметиламино)этокси)этокси)этанола (440 мг, 2,483 ммоль) и РРп3 (651 мг, 2,483 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0-5°С. Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают 18 ч, затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт загружают на колонку SCX в МеОН. Колонку промывают МеОН, затем продукт элюируют 7М раствором аммиака в МеОН. Полученную смесь концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-10% МеОН/ДХМ), получают соединение подзаголовка (428 мг) в виде желтого масла.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц; CDCl3), δ: 7,38-7,36 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 4,19-4,17 (м, 2Н), 3,89-3,86 (м, 5Н), 3,57-3,58 (м, 6Н), 2,51 (т, 2Н), 2,26 (с, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 329 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 3 -(2-(2-(2-(Диметиламино)этокси)этокси)этокси)-5 -метоксианилин.
Добавляют Pd/C, 10% мас./мас. (50 мг) к раствору продукта со стадии (i) (420 мг, 1,279 ммоль) в EtOH (10 мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода (5 бар) 2 ч. Смесь фильтруют и растворитель упаривают, получают соединение подзаголовка (380 мг) в виде густого желтого масла.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 5,79-5,72 (м, 2Н), 5,68 (т, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,01-3,90 (м, 2Н), 3,73-3,65 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,59-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 2,39 (т, 2Н), 2,14 (с, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 299 (М+Н)+ (ES+).
(iii) ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(диметиламино)этокси)этокси)этокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
Суспензию ^(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 7 (i); 7 3,6 мг, 0,12 9 ммоль), продукта со стадии (ii) (77 мг, 0,258 ммоль) и моногидрата п-ТСК (54,0 мг, 0,284 ммоль) в смеси ТГФ/ДМФА (6 мл, 1:2) нагревают при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x50 мл) и рассолом (2x50 мл), затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 4-10% МеОН), получают названное соединение (51 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц; ДМСО-de), δ: 9,43 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 9,15 (уш.с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65-3,68 (м, 2Н), 3,49-3,60 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,51-2,55 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 832 (М+Н)+ (ES+); 417 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 16. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил^-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид
- 54 030483
Способ 1.
(i) 3-Бром-Н-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-5-нитробензамид.
Медленно добавляют ТЗР, 50% мас., в EtOAc (25 мл, 42,0 ммоль) к раствору 3-бром-5нитробензойной кислоты (7,05 г, 28,7 ммоль), 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанамина (4 г, 24,25 ммоль) и Et3N (12 мл, 86 ммоль) в EtOAc (50 мл), охлаждаемого ледяной баней. По завершении добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой промывают водным раствором K2CO3 (10 г в 100 мл) и рассолом (100 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (8,23 г) в виде коричневого масла.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,02 (т, 1Н), 8,65-8,64 (м, 1Н), 8,53 (т, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 3,57-3,43 (м, 10Н), 3,41-3,38 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 391/393 (М+Н)+ (ES+); 389/391 (М-Н)- (ES-).
(ii) 3-Амино-5-бром-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
Порошок железа (5,90 г, 106 ммоль) добавляют к раствору продукта со стадии (i) (8,24 г, 20,43 ммоль) и конц. HCl (2 мл, 23,40 ммоль) в EtOH (65 мл) и воде (15 мл). Смесь нагревают при 75°С (температура блока) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (30 мл), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подщелачивают (NaHCO3), затем распределяют между EtOAc (350 мл) и водой (275 мл). Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают оранжевое масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (колонка 220 г, 0-5% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (5,25 г) в виде оранжевого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 8,36 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,00-6,99 (м, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 3,52-3,48 (м, 8Н), 3,42-3,39 (м, 2Н), 3,35 (кв, 2Н), 3,22 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 361/363 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 3-Амино-Н-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамид.
К обезгаженному раствору продукта со стадии (ii) (5,06 г, 13,31 ммоль), этинилтриизопропилсилана (4,5 мл, 20,06 ммоль), Cu(I)I (130 мг, 0,683 ммоль) и Et3N (8 мл, 57,4 ммоль) в ДМФА (45 мл) добавляют Pd(PPh3)4 (770 мг, 0,666 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между EtOAc (250 мл) и рассолом (250 мл). Водную фазу дополнительно экстрагируют EtOAc (250 мл), затем объединенные органические экстракты промывают водой (3x200 мл) и рассолом (200 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают темно-коричневое масло. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 220 г, 0-3% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (5,4 г) в виде оранжевого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 8,39 (т, 1Н), 7,06-7,03 (м, 2Н), 6,79-6,78 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,54-3,49 (м, 8Н), 3,41-3,33 (м, 4Н), 3,21 (с, 3Н), 1,10 (с, 21Н).
ЖХ-МС m/z: 463 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 3 -Амино-5 -этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (iii) (5,33 г, 11,40 ммоль) в EtOAc (75 мл) добавляют 1М раствор ТБАФ в ТГФ (11,40 мл, 11,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем распределяют между (300 мл) и EtOAc (400 мл), водный слой дополнительно экстрагируют EtOAc (300 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (400 мл), затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получают оранжевое масло. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве МеОН и загружают на SCX. Колонку элюируют МеОН (3 объема колонки), затем 1%-ным раствором NH3 в МеОН (3 объема колонки). Содержащую продукт фракцию концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (3,27 г) в виде коричневого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 8,38 (т, 1Н), 7,06-7,04 (м, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,09 (с, 1Н), 3,53-3,48 (м, 8Н), 3,41-3,39 (м, 2Н), 3,37-3,33 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 307 (М+Н)+ (ES+).
(v) трет-Бутил (4-((2-((3-этинил-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (iv) (1 г, 3,13 ммоль) и трет-бутил-(4-((2хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше, например, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 777 мг, 2,090 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляют моногидрат п-ТСК (200 мг, 1,051 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 60°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнат- 55 030483
ной температуры, затем распределяют между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют EtOAc (2x150 мл), затем объединенные органические экстракты промывают водой (3x200 мл) и рассолом (200 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получают оранжевое масло (1,17 г). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 80 г, 0-5% МеОН в EtOAc), получают соединение подзаголовка (552 мг) в виде светокоричневой пены.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,73 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,46-8,43 (м, 2Н), 8,11-8,09 (м, 2Н), 7,92-7,88 (уш.м, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,62-7,53 (м, 3Н), 7,56-7,55 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 4,14 (с, 1Н), 3,54-3,48 (м, 8Н), 3,40-3,35 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 642 (М+Н)+ (ES+).
(vi) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Х-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (v) (54 0 мг, 0,825 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляют ТФУК (3,2 мл, 41,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме, полученное масло растворяют в минимальном количестве МеОН и загружают на SCX. Колонку элюируют МеОН (3 объема колонки), затем 1%-ным раствором NH3 в МеОН (3 объема колонки). Содержащую продукт порцию концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (405 мг) в виде светлой коричневой пены.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,73 (с, 1Н), 8,45 (т, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,14-8,10 (м, 1Н), 8,07-8,05 (уш. м, 1Н), 7,94-7,92 (уш. м, 1Н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 7,47-7,40 (м, 3Н), 7,15 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,87 (уш. м, 2Н), 4,17 (с, 1Н), 3,54-3,48 (м, 8Н), 3,40-3,36 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 542 (М+Н)+ (ES+).
(vii) 3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Х-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
Смесь фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1 (vi); 95 мг, 0,239 ммоль), продукта со стадии (vi) (120 мг, 0,217 ммоль) и Et3N (6 мкл, 0,043 ммоль) в iPrOAc (3 мл) нагревают при перемешивании и при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН в EtOAc), получают масло, которое растирают с диэтиловым эфиром, получают светло-бежевое твердое вещество. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (10 мМ бикарбоната аммония), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 35-70% MeCN в воде), получают названное соединение (69 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ), δ: 9,74 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,46-8,43 (м, 2Н), 8,26 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,09-8,07 (м, 2Н), 7,87-7,83 (м, 2Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,45-7,43 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,53-3,47 (м, 8Н), 3,40-3,35 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 840 (М+Н)+ (ES+); 838 (М-Н)- (ES-).
Способ 2.
(I) 3-Бром-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-5-нитробензамид.
В колбу объемом 10 л, оборудованную скруббером с атмосферой азота, добавляют 3-бром-5нитробензойную кислоту (2686 г, 10,91 моль) и тионилхлорид (5,37 л, 75,8 моль). Реакционную смесь нагревают до 68°С (выделение газа) и затем перемешивают при 60°С в течение ночи, после чего анализ с помощью ЖХ указывает на окончание реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, получают 3,2 кг материала, количество которого указывает на присутствие тионилхлорида (выход 100% = 2,88 кг). Смесь концентрируют из толуола (2x3 л), чтобы удалить все следы тионилхлорида. Получено суммарное количество хлорангидрида 3370 г, причем избыточный выход объясняется наличием толуола.
В колбу объемом 20 л с атмосферой азота добавляют 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанамин (890 г, 5,45 моль) и ДХМ (3,5 л). После этого добавляют 8%-ный водный раствор NaHCO3 (9л). Затем к смеси добавляют хлорангидрид (1373 г активного компонента, 4,89 моль), поддерживая при этом температуру ниже 25°С (экзотерма и выделение газа). Смесь перемешивают 30 мин, после чего данные ЖХ указывают на окончание реакции. Органическую часть отделяют и промывают 1М HCl (4,5 л) и 8%-ным водным раствором NaHCO3 (4,5 л), затем сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают суммарно 1956 г соединения подзаголовка (выход 95%). Данные 1Н ЯМР указывают на чистоту продукта >95%.
(II) 3-Амино-5-бром-Х-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
Продукт со стадии (I) (1 кг, 2,56 моль) растворяют в ТГФ (3,5 л) и АсОН (50 0 мл) и гидрируют при давлении 3 МПа (30 бар) Н2 при температуре до 60°С с использованием 5% Pt/C (30 г, тип JM 18 МА, 55% воды). Данные анализа через 5 ч показывают соотношение 1:1 для ArNHOH и ArNH2. Реакция завершается после выдерживания в течение ночи, причем данные 1Н ЯМР показывают присутствие 3% побочного продукта без брома. Катализатор отфильтровывают, затем остаток разбавляют этилацетатом (3 л) и промывают 20%-ным раствором карбоната калия (3,5 л). Органическую часть затем сушат, фильт- 56 030483
руют и концентрируют в вакууме, получают остаток, который затем суспендируют в 5 объемах диэтилового эфира в течение ночи, чтобы уменьшить количество образцов без атома брома (<2% после суспендирования). Получают соединение подзаголовка с выходом 90% с чистотой 86% (по данным ЖХ).
(III) 3-Амино-^(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамид.
В колбу объемом 10 л в атмосфере азота добавляют продукт со стадии (II) (700 г, 1,93 моль) и ТГФ (5,59 л). После этого добавляют Си! (19,2 г, 0,1 моль), триэтиламин (1,29 л, 9,27 моль) и этинилтриизопропилсилан (38 9 г, 2,13 моль). Реакционную смесь обезгаживают и продувают азотом три раза. Добавляют Pd(PPh3)4 (125,5 г, 0,198 моль) и реакционную смесь обезгаживают и продувают азотом. Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение ночи, после чего данные ЖХ указывают на 91% продукта и <1% исходного материала. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем остаток забирают в этилацетат (2 л) и пропускают через слой диоксида кремния (2 кг), элюируя дополнительным количеством этилацетата (30 л). Содержащие продукт фракции концентрируют в вакууме, затем сырой продукт растворяют в ТВМЕ (5 л) и экстрагируют 6н. НС1 (5л). Фазу водной НС1 промывают ТВМЕ (2x5 л), затем подщелачивают 6н. раствором NaOH до рН 9-10. Продукт затем экстрагируют ТВМЕ (2x5 л), органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 635 г соединения подзаголовка с чистотой >95% (данные 'Н ЯМР, исключая растворители).
(IV) 3-Амино-5-этинил^-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
К продукту со стадии (III) (1200 г, 2,59 моль) в MeCN (8,8 л) добавляют CsF (433,6 г, 2,85 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего данные ВЭЖХ показывают 1,7% продукта, 97,4% исходного материала. Загружают дополнительное количество CsF (420 г, 2,76 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего данные ВЭЖХ показывают 91,0% продукта, 4,4% исходного материала. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получают материал, который содержит 92,5% продукта, 0,7% исходного материала (данные ВЭЖХ). Остаток растворяют в ДХМ (3 л) и EtOAc (3 л), затем делят на две равные порции. Каждую порцию пропускают через слой диоксида кремния (1,6 кг), элюируя EtOAc (50 л). Фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме. Сырой материал промывают гептаном (2x 4 л) для удаления силильных примесей. Выделяют суммарно 719 г соединения подзаголовка (83% (по данным 1Н ЯМР), выход активного компонента 75%, 597 г).
(V) трет-Бутил-(4-((2-((3-этинил-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
В атмосфере N2 загружают продукт со стадии (IV) (301,2 г, 250,0 г активного компонента, 0,816 моль), трет-бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат (см. выше, например, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 252,8 г, 0,680 моль), п-ТСК-Н2О (24,7 г, 0,130 моль) и ТГФ (7600 мл). Темно-красный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, после чего данные ВЭЖХ указывают на 0,25% продукта стадии (IV), 22,24% продукта стадии (VI), 8,98% хлорпиримидинового исходного материала и 64,08% продукта со стадии (V). Загружают дополнительное количество продукта со стадии (IV) (27,1 г, 22,5 г активного компонента, 73,4 ммоль), реакционную смесь снова нагревают до кипения с обратным холодильником и кипятят в течение ночи, данные ВЭЖХ в дальнейшем указывают на 0,20% продукта со стадии (IV), 30,23% продукта со стадии (VI), 4,50% исходного хлорпиримидина и 58,61% продукта со стадии (V).
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят реакцию с помощью 20%-ного раствора Κ2ί'.Ό3, (735 мл), затем слои разделяют, затем органический слой промывают насыщенным рассолом (880 мл) . Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, выделяют коричневое липкое твердое вещество. Выход 491,2 г (93,8%). Данные ВЭЖХ дают 30,59% продукта стадии (VI) и 59,50% продукта стадии (V), и данные спектров 1Н ЯМР подтверждают структуру.
(VI) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-^(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
В атмосфере N2 загружают смесь сырых продуктов со стадии (V) (491,2 г) и ДХМ (3700 мл). По каплям добавляют ТФУК (695 мл, 12,3 эквивалента), при этом температуру поддерживают ниже 20°С. Темно-коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего данные ВЭЖХ указывают на 86,90% продукта стадии (VI) и 0,94% продукта стадии (V). Смесь концентрируют и остаток забирают в EtOAc (3700 мл), затем промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2x2000 мл), пока не будет достигнуто значение рН 7-8. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, выделяют фиолетовое твердое вещество. Выход 360,8 г. Чистота 78,58% (данные ВЭЖХ).
(VII) 5 -трет-Бутил-2-метокси-3 -нитроанилин.
В атмосфере N2 загружают 4-трет-бутил-2,6-динитроанизол (620 г, 2,439 моль), IMS (4774 мл) и 10% Pd/С (31,8 г).
Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (78°С) и по каплям в течение 4,5 часов добавляют 4-метил-1циклогексен (500 мл, 4,159 моль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным хо- 57 030483
лодильником в течение ночи, после чего данные ВЭЖХ указывают на 72,13% продукта и 27,17% исходного материала. Дополнительное количество 4-метил-1-циклогексена (160 мл, 1,331 моль) добавляют по каплям в течение 3 ч и реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником 72 ч. Данные ВЭЖХ указывают на 92,72% продукта и 0% исходного материала. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, катализатор удаляют посредством вакуумного фильтрования и промывают IMS (500 мл). Растворители концентрируют приблизительно до 1200 мл, получают соотношение 1:4,45 продукта к этанолу (целевое 1:5). К остатку загружают по каплям 2М HCl (124 мл), поддерживая при этом температуру ниже 23°С. Загружают воду (3100 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают посредством вакуумного фильтрования и промывают водой (2x1000 мл). Полученные оранжевые иголочки сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Выход 475,2 г (86,9%). Чистота >97% (данные спектров Ή ЯМР) . Чистота 98,8% (данные ВЭЖХ). KF 0,36%.
(VIII) Ы-(5-трет-Бутил-2-метокси-3-нитрофенил)метансульфонамид.
В атмосфере N2 загружают продукт стадии (VII) (471 г, 2,099 моль), толуол (1880 мл) и пиридин (471 мл), затем по каплям в течение 1 ч добавляют метансульфонилхлорид (179 мл), поддерживая температуру ниже 35°С. Реакционную смесь перемешивают при 30-35°С в течение ночи, затем охлаждают до температуры ниже 20°С, загружают воду (1880 мл) и 2М HCl (1880 мл) (до рН 3). Слои разделяют и органическую фазу промывают 2,5%-ным рассолом (1880 мл). Гептан (3760 мл) добавляют к органическому слою в течение 0,5 ч, чтобы выделить осадок. Смесь охлаждают до 0°С и перемешивают 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают вакуумным фильтрование и промывают гептаном (1880 мл), затем сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Выход 551 г (87%). Чистота по данным ВЭЖХ 98,5%. Чистота по данным Ή ЯМР >97%.
(IX) Ы-(3-Амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамид.
В аппарат гидрирования объемом 5 л загружают продукт со стадии (VIII) (209,4 г, 0,693 моль), метанол (1675 мл, 8 объемов) и 10% Pd/C (10,2 г). Аппарат продувают 3xN2 и 3xН2 и затем перемешивают при давлении Н2 0,3447 МПа (50 фунт/кв.дюйм) до тех пор, пока больше не будет наблюдаться экзотерма, причем данные ВЭЖХ указывают 96,35% продукта и 1,10% исходного материала. Реакционную смесь разбавляют ТГФ (314 мл) и катализатор удаляют посредством вакуумного фильтрования (фильтр Cuno), затем промывают ТГФ (1000 мл). Растворители концентрируют, выделяют светло-коричневое твердое вещество, которое сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Выход 167,0 г (88,5%). Чистота по данным ВЭЖХ 96,7%. Чистота по данным Ή ЯМР >95%.
(X) Фенил-N-|5 -трет-бутил-3 -(метансульфонамидо)-2 -метоксифенил] карбамат.
В атмосфере N2 загружают продукт со стадии (IX) (167,0 г, 613 ммоль), NaHCO3 (77,3 г, 920 ммоль), ТГФ (870 мл) и ДХМ (1440 мл). По каплям добавляют фенилхлорформиат (82,6 мл, 659 ммоль), при этом температуру поддерживают ниже 20°С, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Данные ВЭЖХ реакционной смеси указывают на 98,6% продукта и 0,03% исходного материала. Реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают ТГФ (~50 мл). Фильтрат концентрируют до ~900 мл и добавляют циклогексан (2400 мл), затем смесь перемешивают в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают посредством вакуумного фильтрования и промывают циклогексаном (500 мл). Полученное светло-розовое твердое вещество сушат в вакууме при 40°С в течение 4 ч. Выход 232,6 г (96,7%). По данным вЭжХ чистота 94,5%. Чистота по данным ЯМР >95%.
(XI) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
В атмосфере N2 загружают продукт стадии (vi) (175,5 г, 0,324 моль), продукт стадии (X) (145,0 г, 0,369 ммоль) и iPrOAc (8800 мл). Полученный раствор нагревают до 60°С и в одну порцию загружают NEt3 (9,3 мл), затем смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, после чего данные ВЭЖХ указывают на 25,77% продукта стадии (VI), 3,60% продукта стадии (X) и 57,85% продукта стадии (XI). Загружают дополнительное количество продукта стадии (X) (36,0 г, 0,092 моль), затем реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, после чего данные ВЭЖХ указывают на 5,47% продукта стадии (VI), 3,72% продукта стадии (X) и 73,33% продукта стадии (XI). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют, выделяют темно-фиолетовое твердое вещество (522,9 г). Это твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила (2615 мл, 5 объемов), затем отфильтровывают посредством вакуумного фильтрования и промывают iPrOAc (2x500 мл). Полученное розовое твердое вещество сушат в вакууме при 40°С в течение ночи, получают 181,1 г (66,5%) названного соединения с чистотой (данные ВЭЖХ) 99,27%. Данные спектров 1Н ЯМР подтверждают структуру.
Пример 17. Ы-(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(дифторметокси)-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
- 58 030483
(i) 1 -Бром-3 -(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)-5 -нитробензол.
Смесь 3-бром-5-нитрофенола (1,5 г, 6,88 ммоль), 1-бром-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этана (1,72 г, 7,57 ммоль), йодида натрия (0,103 г, 0,688 ммоль) и K2CO3 (2,85 г, 20,64 ммоль) в MeCN (30 мл) нагревают при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc (150 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-50% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (2,5 г) в виде масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц; ДМСО-de), δ: 7,97 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,22-4,19 (м, 2Н), 3,90-3,87 (м, 2Н), 3,74-3,54 (м, 8Н), 3,38 (с, 3Н).
(ii) 3-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)-5-нитрофенол.
Смесь KOH (1,54 г, 2 7,4 ммоль) и продукта со стадии (i) (2,5 г, 5,83 ммоль) в воде (10 мл) и диоксане (10 мл) обезгаживают в течение 5 мин, затем добавляют ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропил-[1,1'бифенил]-2-ил)фосфин (0,067 г, 0,158 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,063 г, 0,069 ммоль). Полученную смесь обезгаживают еще 2 мин и затем нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают, затем распределяют между эфиром (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой подкисляют водной 1М HCl до рН ~1 и экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (200 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-80% EtOAc/изогексан), получают масло, которое растирают в смеси эфир/изогексан, получают твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают соединение подзаголовка (1,46 г).
Спектр 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3), δ: 7.61 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,13-4,11 (м, 2Н), 3,85-3,83 (м, 2Н), 3,76-3,67 (м, 6Н), 3,61-3,59 (м, 2Н), 3,39 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 302 (М+Н)+ (ES+); 300 (М-Н)- (ES-).
(iii) 1-(Дифторметокси)-3-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)-5-нитробензол.
Смесь продукта со стадии (ii) (1,4 г, 4,65 ммоль), 2-хлор-2,2-дифторацетата натрия (1,771 г, 11,62 ммоль) и Cs2CO3 (3,03 г, 9,29 ммоль) в ДМФА (15 мл) нагревают при 100°С в течение 1 ч. Смесь распределяют между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают водой (100 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-80% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (900 мг) в виде масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,64 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 4,23-4,20 (м, 2Н), 3,90-3,88 (м, 2Н), 3,75-3,64 (м, 6Н), 3,56-3,54 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 352 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 3-(Дифторметокси)-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-этокси)анилин.
Смесь продукта со стадии (iii) (890 мг, 2,53 ммоль), порошка Fe (890 мг, 15,94 ммоль) и NH4Cl (50 мг, 0,935 ммоль) в EtOH (12 мл) и воде (4 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником 1 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и удаляют МеОН при пониженном давлении. Остаток распределяют между EtOAc (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), органический слой промывают рассолом (100 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (749 мг).
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 6,45 (т, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,74-3,71 (м, 2Н), 3,69-3,64 (м, 4Н), 3,56-3,54 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 322 (М+Н)+ (ES+).
(v) ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(дифторметокси)-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
При перемешивании к раствору ^(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 7(i); 150 мг, 0,250 ммоль) и продукта со стадии (iv) (104 мг, 0,317 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляют моногидрат п-ТСК (24 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 48 ч.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем распределяют между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) . Водную фазу подвергают обратной экстракции EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3x50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло (212 мг). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 100% EtOAc), получают пену, которую растирают с
- 59 030483
диэтиловым эфиром, получают названное соединение (90 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,63 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,44 (д,
1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,23-6,86 (м, 4Н), 6,58 (д, 1Н), 6,28 (т, 1Н), 3,92-3,89 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,68-3,66 (м, 2Н), 3,55-3,53 (м, 2Н), 3,50-3,47 (м, 4Н), 3,40-3,38 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 855 (М+Н)+ (ES+).
Пример 18. ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-морфолиноэтокси) этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
(i) 4-(2-(2-(2-(3-Метокси-5-нитрофенокси)этокси)этокси)этил)морфолин.
При перемешивании по каплям добавляют ДИАД (530 мкл, 2,73 ммоль) к раствору 3-метокси-5нитрофенола (386 мг, 2,280 ммоль), 2-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)этанола (600 мг, 2,74 ммоль) и PPh3 (718 мг, 2,7 4 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0-5°С.
Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают 18 ч, затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт загружают на колонку SCX в МеОН. Колонку промывают МеОН и затем продукт элюируют 7М раствором аммиака в МеОН. Полученную смесь концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН/ДХМ), получают соединение подзаголовка (728 мг) в виде желтого масла.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц; CDCl3), δ: 7,40-7,36 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,89-3,96 (м, 5Н), 3,73-3,62 (м, 10Н), 2,59 (т, 2Н), 2,50 (уш. с, 4Н).
ЖХ-МС m/z: 371 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 3 -Метокси-5 -(2-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)этокси)анилин.
Добавляют Pd/C, 10% мас./мас. (100 мг), к раствору продукта со стадии (i) (720 мг, 1,944 ммоль) в EtOH (10 мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода (5 бар) 2 ч. Смесь фильтруют и растворитель упаривают, получают соединение подзаголовка (650 мг) в виде густого желтого масла.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 5,79-5,71 (м, 2Н), 5,68 (т, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,98-3,90 (м, 2Н), 3,73-3,65 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,59-3,48 (м, 10Н), 2,45 (т, 2Н), 2,42-2,33 (м, 4Н).
ЖХ-МС m/z: 341 (М+Н)+ (ES+).
(iii) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид.
Суспензию ^(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 7 (i); 84 мг, 0,147 ммоль), продукта со стадии (ii) (100 мг, 0,294 ммоль) и моногидрата п-ТСК (62 мг, 0,326 ммоль) в ТГФ/ДМФА (6 мл, 1:2) нагревают при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x50 мл), рассолом (2x50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН) и продукт растирают с Et2O, получают светло-розовое твердое вещество. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 35-70% MeCN в воде), получают названное соединение (52 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц; ДМСО-de), δ: 9,43 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,493,58 (м, 10Н), 3,52 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,30-2,46 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 438 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 19. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Х^-диметилбензамид
- 60 030483
(i) Фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Фенилхлорформиат (125 мкл, 0,996 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору 4-((4аминонафталин-1-ил)окси)-^(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)пиримидин-2амина (см. выше пример 4 (v); 500 мг, 0,960 ммоль) и NaHCO3 (125 мг, 1,488 ммоль) в ТГФ (5 мл) и ДХМ (5 мл) и смесь перемешивают 2 ч. Смесь фильтруют и из фильтрата растворитель упаривают, получают светло-коричневое масло, которое перемешивают в изогексане (20 мл) в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают соединение подзаголовка (600 мг).
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 8,30 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,03-7,79 (м, 3Н), 7,70-7,57 (м, 1Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 7,48-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,16 (м, 4Н), 7,04 (с, 1Н), 6,69-6,54 (м, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 3,79-3,70 (м, 6Н), 3,70-3,65 (м, 4Н), 3,63 (с, 3Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 641 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил) амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-^^диметилбензамид.
Добавляют ТЭА (10 мкл, 0,072 ммоль) к раствору продукта со стадии (i) (100 мг, 0,156 ммоль) и 3амино-5-(трет-бутил)-2-метокси-^^диметилбензамида (40 мг, 0,160 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 16 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 2% МеОН:ДХМ до 8%) получают названное соединение (124 мг) в виде бежевого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,41 (д, 2Н), 8,89 (с, 1Н), 8,51-8,36 (м, 2Н), 8,28 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,74-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,52 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,94-6,68 (м, 3Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,72-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,45 (м, 9Н), 3,45-3,36 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 797 (М+Н)+ (ES+); 795 (М-Н)- (ES-).
Пример 20. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамид
Добавляют ТЭА (10 мкл, 0,072 ммоль) добавляют к раствору фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19 (i); 100 мг, 0,156 ммоль) и 3-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксибензамида (35 мг, 0,157 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 16 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 2% МеОН:ДХМ до 8%), получают названное соединение (110 мг) в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,43 (с, 2Н), 8,92 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,76-7,64 (м, 2Н), 7,64-7,53 (м, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,89-6,70 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,73-3,62 (м, 2Н), 3,61-3,44 (м, 9Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 769 (М+Н)+ (ES+); 767 (М-Н)- (ES-).
Пример 21. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензойная кислота
(i) 3-Амино-5-(трет-бутил)-2-метоксибензойная кислота.
Добавляют 5% Pd-C (50 мг) к раствору 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-нитробензойной кислоты (450 мг, 1,777 ммоль) в EtOH (3 мл) и уксусной кислоты (2 капли). Реакционную массу перемешивают в атмосфере водорода (5 бар) 2 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают, получают соединение подзаголовка (380 мг) в виде темно-коричневой пены. ЖХ-МС m/z: 224 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил) амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойная кислота.
Добавляют ТЭА (30 мкл, 0,215 ммоль) к раствору фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше
- 61 030483
пример 19 (i); 100 мг, 0,156 ммоль) и продукта со стадии (i) (50 мг, 0,168 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 16 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 5% MeOH:DCM до 10%). Этот продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 25-55% MeCN в воде), получают названное соединение (25 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Спектр !H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,52 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,72-7,63 (м, 1Н), 7,63-7,51 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,92-6,70 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86 (с, 5Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,57-3,45 (м, 9Н), 3,44-3,35 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 770 (М+Н)+ (ES+).
Пример 22. 1-(5-(трет-Бутил)-3-циано-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина
Добавляют ТЭА (10 мкл, 0,072 ммоль) к раствору фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 100 мг, 0,156 ммоль) и 3-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксибензонитрила (35 мг, 0,171 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 16 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 2% МеОН:ДХМ до 8%). Этот продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 35-70% MeCN в воде), получают названное соединение (40 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Спектр !H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 9,60-9,29 (м, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,76-7,65 (м, 1Н), 7,65-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,30 (м, 2Н), 6,93-6,69 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,94-3,79 (м, 2Н), 3,78-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,45 (м, 9Н), 3,45-3,37 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 751 (М+Н)+ (ES+); 749 (М-Н)- (ES-).
Пример 23. 3-(трет-Бутил)-5-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил) амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метилбензамид
(i) Метил-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-5 -(трет-бутил)бензоат.
При перемешивании к раствору 3-(трет-бутил)-5-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (2,3 г, 9,73 ммоль) и триэтиламина (1,628 мл, 11,68 ммоль) в диоксане (15 мл) и tBuOH (10 мл, 105 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С добавляют ДФФА (DPPA) (2,52 мл, 11,68 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин, затем нагревают до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывают 1М водной HCl (50 мл), водой (50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 80 г, 0-25% EtOAc в гексане), получают соединение подзаголовка (1,80 г) в виде белого твердого вещества.
Спектр !H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц, δ: 9,49 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 252 (M+H-tBu)+ (ES+).
(ii) 3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-(трет-бутил)бензойная кислота.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (i) (1,80 г, 5,09 ммоль) в ТГФ (50 мл) и МеОН (10 мл) добавляют NaOH (2,0 М, водн.) (7,6 мл, 15,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще NaOH (4 мл) и перемешивание продолжают еще 5 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме и полученную водную фазу промывают Et2O. Вод- 62 030483
ную фазу подкисляют 1М HQ и экстрагируют EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают маслянистое светло-желтое твердое вещество. Твердое вещество растирают с гексаном и затем отфильтровывают, промывают еще гексаном, получают соединение подзаголовка (1,21 г) в виде текучего белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц; ДМСО-de) δ: 12,84 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 238 (M+H-tBu)+ (ES+); 292 (М-Н)- (ES-).
(iii) трет-Бутил-(3-(трет-бутил)-5-(метилкарбамоил)фенил)карбамат.
При перемешивании к раствору метанамина (2,0 М в ТГФ) (520 мкл, 1,040 ммоль), продукта со стадии (ii) (300 мг, 1,023 ммоль) и HATU (514 мг, 1,352 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют основание Хенига (725 мкл, 4,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и водную фазу экстрагируют EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагеле. Сырой продукт очищают хроматографией на системе ^mpan^ (колонка 40 г, 0-50% EtOAc в гексане), получают соединение подзаголовка (220 мг) в виде бесцветного масла.
Спектр Ή ЯМР (ДМСО-d,·,) 400 МГц, δ: 9,35 (с, 1Н), 8,32 (кв, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 2,77 (д, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 307 (М+Н)+ (ES+); 251 (M+H-tBu)+ (ES+).
(iv) 3 -Амино-5 -(трет-бутил)-Ы-метилбензамид.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (iii) (220 мг, 0,718 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют ТФУК (2 мл, 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток повторно растворяют в МеОН (1 мл) и загружают на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX. Смолу промывают МеОН, затем продукт высвобождают 1%-ным раствором NH3 в МеОН. Раствор NH3 концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (110 мг) в виде почти белой пены.
ЖХ-МС m/z: 207 (М+Н)+ (ES+).
(v) 3 -(трет-Бутил)-5 -(3 -(4-((2-((3 -метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метилбензамид.
Добавляют триэтиламин (9,0 мкл, 0,065 ммоль) к смеси фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19 (i); 64,4 мг, 0,312 ммоль) и продукта со стадии (iv) (200 мг, 0,312 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме на силикагель. Материал очищают колоночной хроматографией на системе ^mpan^ (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (97 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: 9,43 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,39-8,42 (м, 2Н), 8,20 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,66-7,70 (м, 2Н), 7,59 (т, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,80 (д, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 377 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 24. N-(3-(трет-Бутил)-5-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
(i) ди-трет-Бутил-(5-(трет-бутил)-1,3-фенилен)дикарбамат.
При перемешивании к раствору 5-(трет-бутил)изофталевой кислоты (1,0 г, 4,50 ммоль) и триэтиламина (1,380 мл, 9,90 ммоль) в диоксане (15 мл) и tBuOH (10 мл, 105 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С добавляют ДФФА (2,15 мл, 9,98 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре при комнатной температуре 10 мин, затем нагревают при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывают 1М водным раствором HQ (50 мл), водой (50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе ^mpan^ (колонка 40 г, 0-15% EtOAc в гексане) получают соединение подзаголовка (1,01 г) в виде белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,14 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 1,47 (с, 18Н), 1,21 (с,
- 63 030483
9Н).
ЖХ-МС m/z: 253 (М+Н-2 x tBu)+ (ES+).
(ii) 5 -(трет-Бутил)бензол-1,3 -диамин.
При перемешивании раствор продукта со стадии (i) (1,01 г, 2,217 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляют ТФУК (5 мл, 64,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток повторно растворяют в МеОН (5 мл) и загружают на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX. Смолу промывают МеОН, затем продукт высвобождают в 1%-ный раствор NH3 в МеОН. Раствор NH3 концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (269 мг) в виде почти белой пены.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 5,85 (д, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 4,62 (уш., 4Н), 1,16 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 165 (М+Н)+ (ES+).
(iii) N-(3 -Амино-5 -(трет-бутил)фенил)метансульфонамид.
Метансульфонилхлорид (125 мкл, 1,604 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании к раствору продукта со стадии (ii) (269 мг, 1,638 ммоль) и триэтиламина (320 мкл, 2,293 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0-5°С. Смесь перемешивают 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 20 ч. Добавляют еще триэтиламин (0,1 мл) и метансульфонилхлорид (0,02 мл) и перемешивание продолжают 1 ч. Смесь промывают 10%-ным рассолом (10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 0-50% EtOAc в гексане), получают соединение подзаголовка (258 мг) в виде светло-коричневой смолы.
ЖХ-МС m/z: 243 (М+Н)+ (ES+).
(iv) ^(3-(трет-Бутил)-5-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид.
Добавляют триэтиламин (24 мкл, 0,172 ммоль) к смеси продукта со стадии (iii) (258 мг, 0,852 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)-пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 545 мг, 0,851 ммоль) в изопропилацетате (6 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют ТГФ и концентрируют в вакууме на силикагель.
Материал очищают колоночной хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 1-4% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (372 мг) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 9,66 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,56 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,41 (д, 2H), 3,22 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 789 (М+Н)+ (ES+); 395 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 25. 1-(3-Амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина
Добавляют триэтиламин (25 мкл, 0,179 ммоль) к смеси 5-(трет-бутил)-2-метоксибензол-1,3-диамина (150 мг, 0,772 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 495 мг, 0,772 ммоль) в изопропилацетате (6 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют Et2O и перемешивают 15 мин, в результате выпадает осадок светлого твердого вещества, который отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме на силикагель. Материал очищают колоночной хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (220 мг) в виде розовой пены.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,42 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,56 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 371 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 26. 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо) нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)-амино)-5-метоксибензамидо)этокси)этокси)пропановая кислота
- 64 030483
(i) трет-Бутил 3-(2-(2-(3-амино-5-метоксибензамидо)этокси)этокси)пропаноат.
Смесь 3-амино-5-метоксибензойной кислоты (178 мг, 1,066 ммоль), трет-бутил-3-(2-(2аминоэтокси)этокси)пропаноата (500 мг, 2,132 ммоль) и триэтиламина (450 мкл, 3,23 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании охлаждают на ледяной бане. Добавляют 50 мас.% Т3Р в EtOAc (950 мкл, 1,596 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и ДХМ (20 мл) . Водный слой подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (40 мл), рассолом (40 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло (496 мг). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-100% EtOAc в изогексане), получают соединение подзаголовка (295 мг) в виде масла.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6), δ: 8,19 (т, 1Н), 6,62 (т, 1Н), 6,53-6,52 (м, 1Н), 6,25 (т, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,58 (т, 2Н), 3,53-3,47 (м, 6Н), 3,34 (кв, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 383 (М+Н)+ (ES+).
(ii) трет-Бутил-3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо) нафталин-1 -ил)окси)-пиримидин-2-ил)амино)-5 -метоксибензамидо)этокси)этокси)пропаноат.
При перемешивании к раствору ^(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 7(i); 200 мг, 0,333 ммоль) и продукта со стадии (i) (191 мг, 0,500 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляют п-ТСК (32 мг, 0,168 ммоль). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и EtOAc (50 мл). В водном слое образуется белое твердое вещество. Добавляют воду (50 мл) и слои разделяют. Водный слой подвергают обратной экстракции EtOAc (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН в EtOAc), получают соединение подзаголовка (185 мг) в виде масла.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,59 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,29-8,26 (м, 2Н), 8,20-8,17 (м, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,88-6,87 (м, 1Н), 6,54-6,52 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,60-3,54 (м, 5Н), 3,53-3,46 (м, 6Н), 3,38-3,33 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,38 (т, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 459 (М+2Н)2+ (ES+).
(iii) 3 -(2-(2-(3 -((4-((4-(3 -(5 -(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксибензамидо)этокси)этокси)пропановая кислота.
При перемешивании добавляют ТФУК (600 мкл, 7,79 ммоль) к раствору продукта со стадии (ii) (179 мг, 0,156 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло растворяют в минимальном количестве МеОН и загружают на колонку SCX. Колонку элюируют МеОН, затем 1%-ным NH3 в МеОН. Содержащую продукт фракцию концентрируют в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-10% МеОН в ДХМ), получают бесцветное стеклообразное вещество. Стеклообразное вещество растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат, получают названное соединение (31 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6), δ: 12,13 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,31-8,26 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,59-3,56 (м, 5Н), 3,523,46 (м, 6Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,41 (т, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 860 (М+Н)+ (ES+); 858 (М-Н)- (ES-).
Пример 27. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
(i) 3 -Амино-5 -метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид.
- 65 030483
При перемешивании к смеси 3-амино-5-метоксибензойной кислоты (5,20 г, 31,1 ммоль), Et3N (4,50 мл, 32,3 ммоль) и 2-морфолиноэтанамина (4,23 мл, 32,3 ммоль) в ТГФ (150 мл) и ДМФА (4 мл) добавляют HATU (14,72 г, 38,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем забирают в этилацетат (300 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2x100 мл). Водный слой подвергают обратной экстракции дополнительным количеством этилацетата (4x50 мл) и органические слои объединяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Растирают с изогексанами (100 мл), получают светло-оранжевую смолу (15 г). Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 220 г, 0-60% ИПА (IPA) в ДХМ). Фракции объединяют в виде двух отдельных партий, получают соединение подзаголовка в виде двух отдельных партий (2,48 г и 2,87 г) в виде оранжевого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц; CDCl3), δ: 6,69-6,64 (м, 3Н), 6,35 (т, 1Н), 3,81 (уш.с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (м, 4Н), 3,53 (дд, 2Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,53-2,49 (м, 4Н).
ЖХ-МС m/z: 280 (М+Н)+ (ES+).
Первую партию (2,0 г) перекристаллизовывают в ацетонитриле (18 мл), получают соединение подзаголовка (1,70 г) в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии.
(ii) трет-Бутил-(4-((2-((3-метокси-5-((2-морфолиноэтил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Pd2dba3 (123 мг, 0,135 ммоль) и BINAP (168 мг, 0,270 ммоль) перемешивают в 1,4-диоксане (5 мл) 10 минут в атмосфере N2. В отдельном сосуде, продутом N2, перемешиванию карбонат цезия (1318 мг, 4,04 ммоль), продукт со стадии (i) (753 мг, 2,70 ммоль) и трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат (см. выше пример 3(ii); 1000 мг, 2,70 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Раствор катализатора добавляют к основной реакционной смеси и все нагревают при 90°С в течение 18 ч. По охлаждении смесь разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным рассолом (75 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 80 г, 010% МеОН(10% NH3)/ДХМ), получают соединение подзаголовка (750 мг) в виде желтовато-коричневого стеклообразного вещества.
ЖХ-МС m/z: 614 (М+Н)+ (ES+); 612 (М-Н)- (ES-).
(iii) 3 -((4-((4-Аминонафталин-1 -ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5 -метокси^-(2-морфолиноэтил)бензамид.
Раствор продукта со стадии (ii) (750 мг, 1,222 ммоль) в изопропаноле (2 мл) добавляют к 4М раствору HCl (10 мл) при комнатной температуре и перемешивают 1 ч. Смесь подщелачивают насыщенным раствором Na2CO3 (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное коричневое масло растирают в диэтиловом эфире (25 мл) и фильтруют, получают соединение подзаголовка (490 мг) в виде кремового твердого вещества. ЖХ-МС m/z: 514 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси^-(2-морфолиноэтил)бензамид.
Триэтиламин (5 мкл, 0,036 ммоль) добавляют к смеси фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 75 мг, 0,191 ммоль) и продукта со стадии
(iii) (82 мг, 0,159 ммоль) в изопропилацетате (5 мл) и смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 48 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении на рыхлом силикагеле. Силикат очищают хроматографией на силикагеле (колонка 80 г, EtOAc), получают бесцветное стеклообразное вещество. Стеклообразное вещество очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 10-60% MeCN в воде), получают бесцветное стеклообразное вещество. Стеклообразное вещество снова растворяют EtOAc (40 мл) и промывают раствором NaHCO3 (40 мл), насыщенным рассолом (40 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получают названное соединение (55 мг) в виде желтовато-коричневого стеклообразного вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,38 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,33-8,27 (д, 1Н), 8,26-8,20 (м, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,14-8,08 (м, 2Н), 7,91-7,81 (м, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,67-7,58 (м, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,60-3,53 (м, 4Н), 3,39-3,32 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,48-2,35 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 812 (М+Н)+ (ES+); 810 (М-Н)- (ES-).
Пример 28. 1-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(4-((2-( (3-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина
- 66 030483
Суспензию 1-(3-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевины (см. выше пример 25; 100 мг, 0,135 ммоль), 2-хлорпиримидина (16 мг, 0,140 ммоль) и моногидрата п-ТСК (52 мг, 0,273 ммоль) в смеси ТГФ/ДМФА (3 мл, 1:2) нагревают при 70°С в течение ночи, затем при 60°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и объединяют с 50 мг такой же реакционной смеси. Объединенную смесь распределяют между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x50 мл), рассолом (2x50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 1-5% МеОН/ДХМ), получают розовое твердое вещество. Сырой продукт дополнительно очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 100% EtOAc), получают названное соединение (38 мг) в виде розового твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц; ДМСО-d..). δ: 9,43 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,46 (д, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,11-8,13 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 6,81-6,84 (м, 3Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,56 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 410 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 29. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метилбензамид
Фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилкарбамоил)фенил)карбамат (см. выше пример 9(i); 107 мг, 0,301 ммоль), 4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)-Ы-(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)пиридин-2-амин (см. выше пример 11 (ii); 125 мг, 0,241 ммоль) и Et3N (33,5 мкл, 0,241 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревают при 50°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 1-5% МеОН/ДХМ), получают белую пену. Пену дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 25-80% MeCN в воде). Фракции объединяют, концентрируют с удалением ацетонитрила и разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (3x50 мл) и органические фазы промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получают названное соединение (100 мг) в виде желтовато-коричневого стеклообразного вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..). δ: 9,47 (с, 1Н), 8,89 (с, 2Н), 8,44 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (кв, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,11 (Д, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,09 (д, 1Н), 6,04 (дд, 1Н), 4,01-3,94 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,74-3,68 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,48 (м, 4Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,82 (д, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 782 (М+Н)+ (ES+); 780 (М-Н)- (ES-).
Пример 30. 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо) нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенокси)этокси)этокси)пропановая кислота
(i) трет-Бутил 3 -(2-(2-(3 -метокси-5-нитрофенокси)этокси)этокси)пропаноат.
При перемешивании по каплям добавляют ДИАД (730 мкл, 3,60 ммоль) к раствору 3-метокси-5- 67 030483
нитрофенола (510 мг, 2,99 ммоль), трет-бутил-3-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)пропаноата (700 мг, 2,99 ммоль) и трифенилфосфина (950 мг, 3,59 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0-5°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 80 г, 0-100% EtOAc в изогексане), получают соединение подзаголовка (1,13 г) в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^), δ: 7,34-7,32 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 4,21-4,19 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,76-3,74 (м, 2Н), 3,60-3,56 (м, 4Н), 3,52-3,50 (м, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Присутствует 42 мас.% гидразинового побочного продукта.
(ii) трет-Бутил 3-(2-(2-(3-метокси-5-нитрофенокси)этокси)этокси)пропаноат.
Продукт со стадии (i) (1,10 г, 1,598 ммоль) растворяют EtOH (15 мл) и добавляют порошок Fe (895 мг, 16,03 ммоль), затем добавляют раствор NH4Cl (855 мг, 15,98 ммоль) в воде (7 мл). Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, разбавляют водой (40 мл), затем распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и EtOAc (60 мл). Органическую фазу подвергают обратной экстракции EtOAc (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают оранжевое масло. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве МеОН и загружают на колонку SCX. Колонку элюируют МеОН (3 объема колонки), после чего 1%-ным раствором NH3 в МеОН (3 объема колонки). Содержащую продукт порцию концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (422 мг) в виде коричневого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^), δ: 5,75-5,73 (м, 2Н), 5,67 (т, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,94-3,91 (м, 2Н), 3,68-3,66 (м, 2Н), 3,62-3,58 (м, 5Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,52-3,49 (м, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 356 (М+Н)+ (ES+).
(iii) трет-Бутил 3 -(2-(2-(3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенокси)этокси)этокси)пропаноат.
При перемешивании к раствору ^(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 7(i); 204 мг, 0,340 ммоль) и продукта со стадии (ii) (185 мг, 0,510 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляют моногидрат п-ТСК (32 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (40 мл), затем распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывают водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают пену. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-100% EtOAc в изогексане), получают соединение подзаголовка (180 мг) в виде бежевой пены.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<), δ: 9,41 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,83-6,78 (уш. м, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 6,02 (т, 1Н), 3,87-3,84 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,66-3,64 (м, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,54-3,45 (м, 7Н), 3,09 (с, 3Н), 2,39 (т, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,26 (с, 9Н).
(iv) 3 -(2-(2-(3 -((4-((4-(3 -(5 -(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенокси)этокси)этокси)пропановая кислота.
Добавляют при перемешивании ТФУК (698 мкл, 9,06 ммоль) к раствору продукта со стадии (iii) (179 мг, 0,181 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло растворяют в минимальном количестве МеОН и загружают на колонку SCX. Колонку элюируют МеОН (3 объема колонки), затем 1%-ным раствором NH3 в МеОН (3 объема колонки). Имеет место образование того же самого метилового эфира. Сырой продукт растворяют в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл), добавляют 2М раствор NaOH (0,5мл) и перемешивают 4 ч. Смесь подкисляют до рН 2 с помощью 1М HCl, затем экстрагируют EtOAc (40 мл). Органический слой промывают водой (10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 0-10% МеОН/ДХМ), получают твердое вещество, которое растирают с 5% МеОН/ДХМ (5 мл), твердое вещество отфильтровывают, промывают MeCN (5 мл) и ДХМ (5 мл), получают названное соединение (47 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО<) 400 МГц, δ: 12,08 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,07 (уш.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,74 (с, 2H), 6,47 (д, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,80-3,78 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,59-3,57 (м, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,47-3,40 (м, 7Н), 3,03 (с, 3Н), 2,35 (т, 2Н), 1,20 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 833 (М+Н)+ (ES+); 831 (М-Н)- (ES-).
Пример 31. 3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метил-сульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенокси)этокси)пропановая кислота
- 68 030483
Названное соединение получают с использованием способа примера 30, получают продукт (53 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО<) 400 МГц, δ: 9,36 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 6,48 (д, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,80-3,77 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,58-3,55 (м, 4Н), 3,44 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,37 (т, 2Н), 1,20 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 789 (М+Н)+ (ES+); 787 (М-Н)- (ES-).
Пример 32. 2-Метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метил-5-морфолинобензамид
(i) Метил-2-метокси-5-морфолино-3-нитробензоат.
Обезгаженный раствор Pd2(dba)3 (17 0 мг, 0,186 ммоль) и BINAP (240 мг, 0,385 ммоль) добавляют к обезгаженной суспензии метил-5-бром-2-метокси-3-нитробензоата (1680 мг, 3,82 ммоль), морфолина (500 мкл, 5,73 ммоль) и Cs2CO3 (1900 мг, 5,83 ммоль) и нагревают при 90°С в течение 48 ч. Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным рассолом (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 80 г, 0-50% EtOAc/изогексаны), получают воскообразное желтое твердое вещество. Добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (389 мг) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 297 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 2-Метокси-Ы-метил-5-морфолино-3-нитробензамид.
Продукт со стадии (i) (340 мг, 1,148 ммоль) и 40%-ный водный раствор метанамина (5 мл, 64,4 ммоль) нагревают при 50°С в этаноле в герметичной пробирке в течение ночи. Смесь упаривают вместе с толуолом (150 мл) и остаток абсорбируют на силикагель. Силикат очищают хроматографией на системе Companion (колонка 4 г, 0-50% EtOAc/изогексаны), получают соединение подзаголовка (210 мг) в виде желтого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<), δ: 8,40-8,27 (м, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,75-3,67 (м, 4Н), 3,21-3,13 (м, 4Н), 2,78 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 296 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 3-Амино-2-метокси-Ы-метил-5-морфолинобензамид.
Суспензию продукта со стадии (ii) (100 мг, 0,339 ммоль) и Pd/C (36,0 мг) в этаноле (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона 18 ч. Повторяют дважды. Объединенные реакционные суспензии фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 0-5% МеОН/ДХМ), получают соединение подзаголовка (159 мг) в виде коричневого масла.
ЖХ-МС m/z: 266 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 2-Метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метил-5-морфолинобензамид.
Триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль) добавляют к смеси продукта со стадии (iii) (70 мг, 0,264 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 125 мг, 0,195 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 18 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают водой (10 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), насыщенным рассолом (10 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 30-70% MeCN в воде), получают названное соединение (61 мг) в виде желтовато-коричневого стеклообразного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ), δ: 9,47 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,28 (д,
- 69 030483
1Н), 8,17 (кв, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (ддд, 1Н), 7,59 (ддд, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,866,74 (м, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,03 (дд, 1Н), 3,90-3,81 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,693,61 (м, 2Н), 3,58-3,45 (м, 6Н), 3,50 (с, 3Н), 3,44-,3,38 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,09-2,99 (м, 4Н), 2,81 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 812 (М+Н)+ (ES+); 810 (М-Н)- (ES-).
Пример 33. 5-(трет-Бутил)-И-циклопропил-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
(i) Метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензоат.
Триэтиламин (45 мкл, 0,323 ммоль) добавляют к смеси метил-3-амино-5-(трет-бутил)-2метоксибензоата (370 мг, 1,561 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19 (i); 1000 мг, 1,561 ммоль) в изопропилацетате (12 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме на силикагель и сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 1-3% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (1,02 г) в виде белой пены.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,45 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 393 (М+2Н)2+ (ES+).
(ii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойная кислота.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (i) (1,02 г, 1,301 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (10 мл) добавляют NaOH (2M водн.) (3,90 мл, 7,81 ммоль) и реакционную смесь интенсивно перемешивают 3 ч. Добавляют МеОН (10 мл) и перемешивание продолжают еще в течение выходных. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получают светло-фиолетовое твердое вещество. Материал суспендируют в воде и подкисляют 1М раствором HCl, при этом твердое вещество выпадает в осадок. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40°С в вакууме, получают соединение подзаголовка (877 мг) в виде бежевого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,54 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 6,80 (д, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 5,59 (уш.с, 1Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,47-3,55 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,40 (д, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 385 (М+2Н)2+ (ES+).
(iii) 5-(трет-Бутил)-Н-циклопропил-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид.
При перемешивании смесь продукта со стадии (ii) (70 мг, 0,091 ммоль), циклопропанамина (13,0 мкл, 0,188 ммоль) и триэтиламина (38,0 мкл, 0,273 ммоль) в ДХМ (4 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (80 мкл, 0,134 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-4% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (51 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,44 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,85-2,90 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н), 0,70-0,75 (м, 2Н), 0,55-0,59 (м, 2Н).
ЖХ-МС m/z: 405 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 34. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
- 70 030483
(i) Фенил-4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Фенилхлорформиат (37 мкл, 0,295 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору 4-((4аминонафталин-1-ил)окси)-Ы-(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)пиридин-2амина (см. выше пример 19 (i); 150 мг, 0,289 ммоль) и NaHCO3 (50 мг, 0,595 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и ДХМ (5 мл). Смесь перемешивают в течение выходных. Смесь разбавляют водой (5 мл) и ДХМ (5 мл) и пропускают через фазоразделительный картридж. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получают продукт в виде розовой смолы. Материал интенсивно перемешивают 1 ч в гексане, затем концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (183 мг) в виде розового твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 640 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид.
Триэтиламин (7 мкл, 0,050 ммоль) добавляют к смеси 3-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксибензамида (51 мг, 0,229 ммоль) и продукта со стадии (i) (183 мг, 0,229 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме на силикагель и сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 4 0 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают продукт в виде розовой пены. Материал растворяют в МеОН и загружают на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX. Смолу промывают метанолом МеОН, затем высвобождают продукт 1%-ным раствором NH3 в МеОН. Раствор аммиака концентрируют в вакууме и остаток дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, XS основная, 40-80% MeCN, 10 мин), получают названное соединение (24 мг) в виде бежевого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6)Д δ: 9,47 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,69-7,73 (м, 2Н), 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,97-3,99 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,69-3,72 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,50-3,58 (м, 6Н), 3,42 (дд, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 385 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 35. 5-(трет-Бутил)-И-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
При перемешивании смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты (см. выше пример 21; 70 мг, 0,091 ммоль), 2-аминоэтанола (11 мкл, 0,182 ммоль) и триэтиламина (38,0 мкл, 0,273 ммоль) в ДХМ (4 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (80 мкл, 0,134 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 2 ч. Добавляют еще эквивалент 2-аминоэтанола и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагеле. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (26 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,44 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,24-8,29 (м, 2Н), 8,09 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,59 (м, 8Н), 3,51 (с, 3Н), 3,36-3,41 (м, 4Н), 3,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 407 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 36. ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фе- 71 030483
нил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
(i) 1 -Метокси-3 -(2 -(2-метоксиэтокси)этокси) -5 -нитробензол.
Смесь 3-метокси-5-нитрофенола (2 г, 11,82 ммоль), 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана (2,4 г, 13,11 ммоль) и K2CO3 (4,90 г, 35,5 ммоль) в ацетоне (40 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником 30 ч. Смесь распределяют между EtOAc (200 мл) и водой (100 мл), органический слой отделяют, промывают рассолом (100 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г, 0-40% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (2,762 г) в виде масла.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 7,39 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,73-3,71 (м, 2Н), 3,60-3,57 (м, 2Н), 3,39 (с, 3Н).
(ii) 3 -Метокси-5 -(2-(2-метоксиэтокси)этокси)анилин.
Смесь продукта со стадии (i) (2,75 г, 10,14 ммоль) и 5% Pd-C (500 мг) в EtOH (30 мл) гидрируют при давлении 4 бар 18 ч. Смесь фильтруют через Celite и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (2,294 г) в виде коричневого масла.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 5,93 (т, 1Н), 5,88 (т, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,72-3,69 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 3,39 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 242 (М+Н)+ (ES+).
(iii) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид.
Смесь ^(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 7(i); 150 мг, 0,263 ммоль), продукта со стадии (ii) (127 мг, 0,526 ммоль) и моногидрата п-ТСК (15 мг, 0,079 ммоль) в ТГФ (6 мл) нагревают при 60°С в течение 18 ч.
Смесь распределяют между (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), органический слой отделяют, промывают рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-50% EtOAc/изогексан), получают твердое вещество, которое растирают со смесью эфир/EtOAc, затем фильтруют и сушат, получают названное соединение (83 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,45 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,81 (уш. д, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,87-3,85 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,66-3,64 (м, 2Н), 3,55-3,51 (м, 5Н), 3,43-3,41 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 775 (М+Н)+ (ES+); 773 (М-Н)- (ES-).
Пример 37. Метил-2-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)
этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамидо)ацетат
При перемешивании смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты (см. выше пример 21; 60 мг, 0,078 ммоль), метил-2-аминоацетата, HCl (20 мг, 0,159 ммоль) и триэтиламина (35 мкл, 0,251 ммоль) в ДХМ (4 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (70 мкл, 0,118 ммоль), ледяную баню удаляют, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (35 мг) в виде почти белого твердого вещества.
- 72 030483
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,44 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,67 (т, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,10 (д, 2Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 421 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 38. ^Бензил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)
этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
Смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты (см. выше пример 21; 60 мг, 0,078 ммоль), фенилметанамина (17 мкл, 0,156 ммоль) и триэтиламина (35 мкл, 0,251 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (70 мкл, 0,118 ммоль), ледяную баню удаляют, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (38 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,43 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,78 (т, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,36-7,43 (м, 5Н), 7,267,30 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 430 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 39. 5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((2-морфолиноэтил)карбамоил)фенил)амино) пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид
(i) трет-Бутил (4-((2-((3 -((2-морфолиноэтил)карбамоил)-5 -((триизопропилсилил)этинил)фенил)
амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Добавляют Pd2(dba)3 (0,125 г, 0,137 ммоль) к обезгаженной суспензии трет-бутил-(4-((2хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 3(ii); 1 г, 2,70 ммоль), 3-амино-Ы-(2морфолиноэтил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамида (см. выше пример 1(ii); 1,26 г, 2,93 ммоль), BINAP (0,17 г, 0,273 ммоль) и Cs2CO3 (2,7 г, 8,29 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 90°С (температура блока) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и распределяют между (20 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой отделяют и промывают снова EtOAc (20 мл). Органические фазы объединяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают до коричневой смолы. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 80 г, от 2% МеОН:ДХМ до 8%), получают соединение подзаголовка (1,8 г) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,37 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,41 (т, 1Н), 8,19-8,10 (м, 2Н), 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,88-7,79 (м, 1Н), 7,68-7,53 (м, 3Н), 7,42-7,32 (м, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 3,66-3,51 (м, 4Н), 3,41- 3,33 (м, 2Н), 2,49-2,34 (м, 6Н), 1,53 (с, 9Н), 1,11 (с, 21Н).
ЖХ-МС m/z: 764 (М+Н)+ (ES+); 762 (М-Н)- (ES-).
(ii) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-Ы-(2-морфолиноэтил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамид.
Продукт со стадии (i) (1,8 г, 2,356 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл) и добавляют ТФУК (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Растворители упаривают и остаток распределяют между ДХМ (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Водный слой отделяют и промывают свежим ДХМ (20 мл). Органические фазы отделяют, объединяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают, получают соединение подзаголовка (1,3 г) в виде коричневой пены.
- 73 030483
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,11 (с, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,23-8,11 (м, 1Н), 8,11-8,00 (м, 2Н), 7,96-7,85 (м, 1Н), 7,70-7,56 (м, 1Н), 7,50-7,39 (м, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 3,69-3,48 (м, 4Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 2,49-2,27 (м, 6Н), 1,10 (с, 21Н).
ЖХ-МС m/z: 664 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-Ы-метил-3-(3-(4-((2-((3-((2-морфолиноэтил)карбамоил)-5-((триизопропилсилил)этинил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид.
Триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль) добавляют к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилкарбамоил)фенил)карбамата (см. выше пример 9(i); 64 мг, 0,180 ммоль) и продукта со стадии (ii) (120 мг, 0,181 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 4% МеОН:ДХМ до 10%), получают соединение подзаголовка (120 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 927 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((2-морфолиноэтил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид.
Продукт со стадии (iii) (120 мг, 0,130 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и добавляют ТБАФ, 1М раствор в ТГФ, (150 мкл, 0,150 ммоль). Смесь перемешивают 1 ч, затем распределяют между водой (10 мл) и ДХМ (10 мл). Органический слой отделяют и промывают 20% мас./мас. раствором NaQ (10 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворители упаривают, получают желтоватокоричневое твердое вещество. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 4 0 г, от 4% МеОН:ДХМ до 10%), получают названное соединение (60 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,48 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,21-8,12 (м, 2Н), 8,12-8,03 (м, 2Н), 7,93 (т, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,77-7,67 (м, 1Н), 7,66-7,55 (м, 1Н), 7,47-7,34 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,56 (т, 4Н), 3,50-3,37 (м, 2Н), 2,82 (д, 3Н), 2,49-2,30 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 770 (М+Н)+ (ES+); 768 (М-Н)- (ES-).
Пример 40. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-^(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-ил)-5-метоксибензамид
(i) трет-Бутил-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-илкарбамоил)-5-метоксифенил) амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Смесь 3-((4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5метоксибензойной кислоты (см. выше пример 6(i); 800 мг, 1,5 92 ммоль), 2,5,8,11,14,17,20гептаоксадокозан-22-амина (513 мг, 1,512 ммоль) и триэтиламина (666 мкл, 4,78 ммоль) в ДХМ (60 мл) при перемешивании охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (1422 мкл, 2,388 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHTOs (100 мл) и ДХМ (100 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе ^mpanion (колонка 80 г, 2-5% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (1,01 г) в виде белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,60 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,54-7,63 (м, 4Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,48-3,52 (м, 24Н), 3,37-3,43 (м, 4Н), 3,23 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 385 (M-tBu+2H)2+ (ES+).
(ii) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-Ы-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22 -ил)-5 -метоксибензамид.
При перемешивании при комнатной температуре добавляют ТФУК (1,0 мл, 12,98 ммоль) к раствору продукта со стадии (i) (1,01 г, 1,226 ммоль) в ДХМ (50 мл), затем перемешивают в течение ночи. Добавляют еще ТФУК (5 мл) и перемешивание продолжают еще 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем остаток распределяют между ДХМ и водным раствором NaHTOs. Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (816 мг) в виде светло-желтой смолы.
ЖХ-МС m/z: 363 (М+2Н)2+ (ES+).
- 74 030483
(iii) 3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-Н-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-ил)-5-метоксибензамид.
Добавляют триэтиламин (7,0 мкл, 0,050 ммоль) к смеси фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 100 мг, 0,255 ммоль) и продукта со стадии (ii) (172 мг, 0,238 ммоль) в изопропилацетате (5 мл) и смесь нагревают при 50°С (температура блока) в течение 65 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают бесцветное стеклообразное вещество. Материал растворяют в ДХМ и промывают 1М HCl. Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают названное соединение (131 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,65 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,29-8,33 (м, 2Н), 8,19 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,47-3,51 (м, 24Н), 3,35-3,42 (м, 4Н), 3,23 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 512 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 41. 5-(трет-Бутил)-Н-этил-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
Смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты (см. выше пример 21; 60 мг, 0.078 ммоль), этанамина (13 мкл, 0,161 ммоль) и триэтиламина (35 мкл, 0,2 51 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (70 мкл, 0,118 ммоль), ледяную баню удаляют, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (22 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,42 (с, 2Н), 8,99 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н),
6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 365-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,28-3,55 (м, 2Н под сигналом Н2О), 3,22 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н), 1,16 (т, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 797 (М+Н)+ (ES+) ; 795 (М-Н)- (ES-).
Пример 42. 5-(трет-Бутил)-И-изопропил-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
Смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты (см. выше пример 21; 60 мг, 0,078 ммоль), пропан-2-амина (14 мкл, 0,163 ммоль) и триэтиламина (35 мкл, 0,251 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (70 мкл, 0,118 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (21 мг) в виде почти белого твердого вещества.
- 75 030483
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,43 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,08 (т, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н),
6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,06-4,15 (м, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н), 1,20 (д, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 811 (М+Н)+ (ES+); 809 (М-Н)- (ES-).
Пример 43. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-(2-метоксиэтил)бензамид
Смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты (см. выше пример 21; 60 мг, 0,078 ммоль), 2-метоксиэтанамина (14 мкл, 0,161 ммоль) и триэтиламина (33 мкл, 0,237 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (70 мкл, 0,118 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (33 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,43 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,27-8,30 (м, 2Н), 8,09 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,47-3,55 (м, 10Н), 3,51 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 827 (М+Н)+ (ES+); 414 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 44. 2-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамидо)уксусная кислота
При перемешивании к раствору метил-2-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамидо) ацетата (см. выше пример 37; 29 мг, 0,034 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляют NaOH (2M водн.) (100 мкл, 0,200 ммоль) и реакционную смесь интенсивно перемешивают 4 ч. ТГФ удаляют в вакууме, получают светло-фиолетовый раствор. Раствор подкисляют 1М раствором НС1, вызывая образование осадка твердого вещества. Твердое вещество солюбилизируют в смеси 3:1 ДХМ/EtOAc и органическую фазу сушат пропусканием через фазоразделительный картридж. Органическую фазу концентрируют в вакууме, получают названное соединение (23 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,45 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,02 (д, 2Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,483,55 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 827 (М+Н)+ (ES+) ; 414 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 45. ^(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-Гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)-5 -(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамид
- 76 030483
(i) 22-Хлор-2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан.
В течение 5 мин при комнатной температуре SOCl2 (900 мкл, 12,33 ммоль) добавляют к раствору 2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-ола (3,2 г, 9,40 ммоль) и пиридина (760 мкл, 9,40 ммоль) в CHCl3 (20 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 3 часа, охлаждают и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между EtOAc (200 мл) и водой (100 мл), органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (1,616 г) в виде масла.
Спектр Ή ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 3,77-3,74 (м, 2Н), 3,68-3,62 (м, 24Н), 3,56-3,54 (м, 2Н), 3,38 (с,
3Н).
(ii) 22-(3-Метокси-5-нитрофенокси)-2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан.
Смесь 3-метокси-5-нитрофенола (0,830 г, 4,90 ммоль), продукта со стадии (i) (1,6 г, 4,46 ммоль), KI (0,370 г, 2,229 ммоль) и K2CO3 (1,3 г, 9,41 ммоль) в MeCN (20 мл) нагревают при 60°С в течение 30 ч. Смесь распределяют между EtOAc (150 мл) и водой (100 мл), органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 80 г, 0-5% МеОН/ДХМ) получают соединение подзаголовка (1,958 г) в виде масла.
Спектр Ή ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 7,38 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 4,19-4,17 (м, 2Н), 3,893,87 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,74-3,63 (м, 22Н), 3,56-3,53 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 492 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 3-(2,5,8,11,14,17,20-Гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксианилин.
Смесь продукта со стадии (ii) (1,95 г, 3,97 ммоль) и 10% Pd/C (300 мг) в EtOH (30 мл) гидрируют в атмосфере водорода из баллона 5 ч, затем фильтруют через Celite. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (1,51 г) в виде масла.
Спектр Ή ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 5,93 (т, 1Н), 5,88 (т, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 4,08-4,05 (м, 2Н), 3,833,80 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,71-3,63 (м, 22Н), 3,56-3,53 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н).
(iv) трет-Бутил-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)амино) пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Барботируют N2 через смесь продукта со стадии (iii) (1,5 г, 3,25 ммоль), трет-бутил-(4-((2хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 3(ii); 900 мг, 2,427 ммоль), BINAP (0,079 г, 0,126 ммоль), Pd2(dba)3 (0,058 г, 0,063 ммоль) и Cs2CO3 (1,2 г, 3,68 ммоль) в диоксане (20 мл) в течение 5 мин, затем смесь нагревают при 100°С в течение 20 ч. Смесь охлаждают, распределяют между EtOAc (150 мл) и водой (100 мл), органический слой промывают рассолом (100 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 120 г, 0-5% МеОН/ДХМ), получают соединение подзаголовка (785 мг, чистота 50%) в виде масла.
ЖХ-МС m/z: 796 (М+Н)+ (ES+); 794 (М-Н)- (ES-).
(v) N-(3-(2, 5, 8, 11,14,17,20-Гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)-4-((4-аминонафталин-1ил)окси)пиридин-2-амин.
Добавляют ТФУК (1 мл, 12,98 ммоль) к раствору продукта со стадии (iv) (780 мг, 0,490 ммоль) в ДХМ (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между ДХМ (80 мл) и водным раствором NaHCO3 (50 мл). Органическую фазу отделяют, промывают рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 80 г, 0-5% МеОН/ДХМ), получают соединение подзаголовка (252 мг) в виде коричневого масла.
Спектр Ή ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 7,98 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 3,84-3,76 (м, 4Н), 3,743,60 (м, 25Н), 3,53-3,51 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 696 (М+Н)+ (ES+).
(vi) №(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-Гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
Смесь фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 176 мг, 0,448 ммоль), продукта со стадии (v) (240 мг, 0,345 ммоль) и Et3N (20 мкл, 0,143 ммоль) в iPrOAc (3 мл) нагревают при 60°С в течение 4 ч. Растворитель упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН/ДХМ), затем очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson,
- 77 030483
кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), 20-80% MeCN в воде), получают смолу, которую загружают на колонку SCX в МеОН. Колонку промывают МеОН и затем продукт элюируют 0,7 М раствором аммиака в МеОН. Полученную смесь концентрируют в вакууме, получают красную смолу, которую очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 0-20% MeCN/EtOAc), получают названное соединение (53 мг) в виде розовой пены.
Спектр 'll ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,39 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 6,59-6,57 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,99-3,97 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,72-3,70 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,59-3,46 (м, 22Н), 3,42-3,40 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 994 (М+Н)+ (ES+); 992 (М-Н)- (ES-).
Пример 46. 5-(трет-Бутил)-^(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
Смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты (см. выше пример 21; 60 мг, 0,078 ммоль), Ш,Ш-диметилэтан-1,2-диамина (17,03 мкл, 0,156 ммоль) и триэтиламина (32,6 мкл, 0,234 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (69,6 мкл, 0,117 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл) . Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 5-10% МеОН в ДХМ), получают продукт в виде белого твердого вещества. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм), получают названное соединение (22 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,44 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,8 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,39-3,41 (м, 4Н), 3,31-3,34 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,27 (уш., 6Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 840 (М+Н)+ (ES+); 420 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 47. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси) пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-^(2-морфолиноэтил)бензамид
(i) Фенил-(4-((2-((3-метокси-5-((2-морфолиноэтил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
К смеси 3-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)-амино)-5-метокси-^(2-морфолиноэтил)бензамида (см. выше пример 27(iii); 372 мг, 0,703 ммоль) и NaHCO3 (117 мг, 1,398 ммоль) в ДХМ (1,4 мл) и ТГФ (0,6 мл) при перемешивании добавляют фенилхлорформиат (93 мкл, 0,734 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между водой (10 мл) и ДХМ (10 мл), затем пропускают через фазоразделительный картридж. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают светло-бежевую пену, которую растирают со смесью диэтилового эфира и изогексана, фильтруют и сушат, получают соединение подзаголовка (272 мг, чистота 77%) в виде твердого вещества песочного цвета.
ЖХ-МС m/z: 634 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин2-ил)амино)-5-метокси-^(2-морфолиноэтил)бензамид.
Триэтиламин (23 мкл, 0,165 ммоль) при перемешивании добавляют к смеси 3-амино-5-(трет-бутил)2-метоксибензамида (75 мг, 0,334 ммоль) и продукта со стадии (i) (275 мг, 0,334 ммоль) в i-PrOAc (4,5
- 78 030483
мл). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. Добавляют ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, затем распределят между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органическую фазу промывают водой (2x20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают коричневый остаток. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-10% (1% NH3 в МеОН) в ДХМ), получают стеклообразное вещество, которое растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат, получают почти белое твердое вещество. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 0-10% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (19 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр !H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,47 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 8,11-8,08 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,62-7,55 (м, 3Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,87-6,84 (м, 1Н), 6,58-6,56 (м, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,57-3,54 (м, 4Н), 2Н под пиком Н2О при 3,33 м.д., 2,45-2,36 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 762 (М+Н)+ (ES+); 760 (М-Н)- (ES-).
Пример 48. 3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-Бутил)-3 -карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
(i) Фенил-(5-(трет-бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)карбамат.
Фенилхлорформиат (300 мкл, 2,391 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору 3-амино-5(трет-бутил)-2-метоксибензамида (390 мг, 1,755 ммоль) и NaHCO3 (450 мг, 5,36 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ДХМ (10 мл). Смесь перемешивают 2 ч, затем фильтруют и из фильтрата упаривают растворитель, получают светло-коричневое масло, которое перемешивают в циклогексане (20 мл) в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают соединение подзаголовка (500 мг) в виде желтовато-коричневого кристаллического твердого вещества.
Спектр !H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 8,40 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,387,31 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 343 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин2-ил)амино)-Ы-(2-морфолиноэтил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамид.
Добавляют ТЭА (10 мкл, 0,072 ммоль) к раствору 3-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2ил)амино)-Ы-(2-морфолиноэтил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамида (см. выше пример 39(ii); 260 мг, 0,392 ммоль) и продукта со стадии (i) (150 мг, 0,438 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 16 ч. Температуру повышают до 65°С и перемешивание продолжают еще 24 ч. Растворители упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 5% МеОН:ДХМ до 8%), получают желтовато-коричневое стеклообразное вещество. Этот материал перемешивают в MeCN (8 мл) при 65°С в течение 1 ч, затем охлаждают, фильтруют и промывают MeCN (2 мл), получают соединение подзаголовка (168 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС m/z: 913 (М+Н)+ (ES+)
(iii) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид.
Продукт со стадии (ii) (168 мг, 0,184 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл) и добавляют ТБАФ, 1М раствор в ТГФ, (250 мкл, 0,250 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Растворители упаривают и остаток перемешивают в диэтиловом эфире (8 мл) 72 ч. Полученный осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (3 мл), получают бесцветное твердое вещество. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 40%-80% MeCN в воде), получают названное соединение (75 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр !H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: 9,49 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,93 (т, 1Н), 7,91-7,83 (м, 1Н), 7,80-7,67 (м, 2Н), 7,67-7,53 (м, 2Н), 7,47-7,32 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,65-3,48 (м, 4Н), 3,41-3,34 (м, 2Н), 2,48-2,33 (м, 6Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 756 (М+Н)+ (ES+); 754 (М-Н)- (ES-).
Пример 49. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
- 79 030483
Добавляют ТЭА (10 мкл, 0,072 ммоль) к раствору 3-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2ил)амино)-^(2-морфолиноэтил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамида (см. выше пример 39(ii); 120 мг, 0,181 ммоль) и фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 75 мг, 0,191 ммоль) в iPrOAc. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 16 ч, затем температуру повышают до 65°С и перемешивание продолжают еще 24 ч. Растворители упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 2% МеОН:ДХМ до 8%), получают бежевое стеклообразное вещество (143 мг), которое растворяют в ТГФ (2 мл) и добавляют ТБАФ, 1М раствор в ТГФ, (200 мкл, 0,200 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Растворители упаривают и остаток перемешивают в диэтиловом эфире (8 мл) 72 ч. Полученный осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (3 мл), получают бесцветное твердое вещество. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 40-80% MeCN в воде), получают названное соединение (25 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,40 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,22-8,06 (м, 4Н), 7,97-7,90 (м, 1Н), 7,90-7,84 (м, 1Н), 7,75-7,67 (м, 1Н), 7,66-7,57 (м, 1Н), 7,46-7,32 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,56 (т, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 2,47-2,35 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н). 2Н под пиком воды при 3,32 м.д.
ЖХ-МС m/z: 806 (М+Н)+ (ES+); 804 (М-Н)- (ES-).
Пример 50. ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(циклопропанкарбонил)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) (3 -Амино-5 -метоксифенил)(циклопропил)метанон.
Добавляют циклопропилмагнийбромид (1М раствор в 2-Ме-ТГФ, 20 мл, 20,00 ммоль) к смеси 3амино-5-метоксибензонитрила (1 г, 6,75 ммоль) и бромида медиЦ) (20 мг, 0,139 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем нагревают при кипении с обратным холодильником 2 ч. Смесь охлаждают и добавляют 1М водный раствор HCl (20 мл) и перемешивают 1 ч. Смесь распределяют между EtOAc (100 мл) и водным раствором NaHCO3 (50 мл), органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-40% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (71 мг) в виде оранжевого масла.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 6,95-6,93 (м, 2Н), 6,42 (т, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 2,622,56 (м, 1Н), 1,23-1,19 (м, 2Н), 1,03-0,99 (м, 2Н).
ЖХ-МС m/z: 192 (М+Н)+ (ES+).
(ii) ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(циклопропанкарбонил)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
Смесь N-(5 -(трет-бутил)-3 -(3 -(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)-окси)нафталин-1 -ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 7(i); 194 мг, 0,340 ммоль), продукта со стадии (i) (65 мг, 0,340 ммоль) и моногидрата п-ТСК (20 мг, 0,105 ммоль) в ТГФ (3 мл) нагревают при 60°С в течение 20 ч. Смесь распределяют между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), органический слой отделяют, промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН/ДХМ) и продукт растирают с MeCN, получают твердое вещество (110 мг). Твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 50-95% MeCN в воде), получают названное соединение (5 мг) в виде твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСОО 400 МГц, δ: 9,68 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,87-7,83 (м, 2Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,11-6,96 (м, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 2,69-2,62 (м, 1Н),
- 80 030483
1,27 (с, 9Н), 0,98 (д, 4Н).
ЖХ-МС m/z: 725 (М+Н)+ (ES+); 723 (М-Н)- (ES-).
Пример 51. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-(оксетан-3-ил)бензамид
Смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты (см. выше пример 21; 60 мг, 0,078 ммоль), оксетан-3-амина (10,85 мкл, 0,156 ммоль) и триэтиламина (35 мкл, 0,251 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 50 мас.% Т3Р в EtOAc (70 мкл, 0,118 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе ^mpan^ (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ) получают названное соединение (38 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,43 (с, 2Н), 8,98 (д, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,99-5,08 (м, 1Н), 4,81 (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,653,67 (м, 2Н), 3,48-3,56 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
LCMS m/z 825 (М+Н)+ (ES+); 413 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 52. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-метоксиэтокси)этил)бензамид
(i) 3-Амино-5-((триизопропилсилил)этинил)бензойная кислота.
Добавляют Pd(PPh3)4 (9,36 г, 8,10 ммоль) к обезгаженной суспензии 3-амино-5-бромбензойной кислоты (50 г, 231 ммоль), Сц! (1,499 г, 7,87 ммоль) и этинилтриизопропилсилана (80 мл, 35 6 ммоль) в Et3N (300 мл) и ДМФА (300 мл). Смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают, осторожно выливают в охлажденную льдом HQ (2,0 М водн.) (1100 мл, 2200 ммоль) и разбавляют диэтиловым эфиром (500 мл). Двухфазную смесь фильтруют, чтобы удалить остатки палладия. Слои фильтрата разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительной порцией диэтилового эфира (300 мл). Органические фазы объединяют и промывают 20% рассолом (2x300 мл), 40% рассолом (300 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают светло-оранжевое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают в ацетонитриле (250 мл) и фильтруют, промывают свежим ацетонитрилом (2x30 мл), получают продукт в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в гексане (250 мл) в течение 5 ч, затем фильтруют, промывают еще гексаном, получают соединение подзаголовка (45,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 12,87 (уш., 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 5,54 (уш., 2Н), 1,10 (с, 21Н).
ЖХ-МС m/z: 318 (М+Н)+ (ES+); 316 (М-Н)- (ES-).
(ii) 3-((4-((4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензойная кислота.
Барботируют N2 через смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 3(ii); 0,5 г, 1,348 ммоль), продукта со стадии (i) (0,490 г, 1,544 ммоль), Cs2CO3 (0,966 г, 2,97 ммоль), BINAP (0,078 г, 0,125 ммоль) и Pd2dba3 (0,056 г, 0,061 ммоль) в диоксане (15 мл) в течение 10 мин, затем нагревают при 90°С в течение 4 ч. Смесь распределяют между эфиром (100 мл) и 1М HQ (50 мл), органический слой отделяют, промывают, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью эфир/изогексан, фильтруют и сушат, получают сырое соединение подзаголовка (760 мг).
- 81 030483
(iii) 3-((4-((4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинилбензойная кислота.
Добавляют при перемешивании 1,0 М раствор ТБАФ в ТГФ (2,5 мл, 2,500 ммоль) к раствору сырого продукта со стадии (ii) (760 мг) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивают 2 ч, затем добавляют воду (10 мл) и подкисляют до рН ~4 с помощью 1М HCl. Смесь распределяют между EtOAc (70 мл) и водой (40 мл), органическую фазу промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0100% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (344 мг) в виде пены.
Спектр Ή ЯМР (ДМСО-d,·,) 400 МГц, δ: 13,07 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,18-8,13 (м, 4Н), 7,84 (д, 1Н), 7,66-7,56 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 1,53 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 496 (М+Н)+ (ES+).
(iv) трет-Бутил-(4-((2-((3-этинил-5-((2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
При перемешивании и при комнатной температуре добавляют HATU (422 мг, 1,110 ммоль) к раствору продукта со стадии (iii) (500 мг, 1,009 ммоль), 2-(2-метоксиэтокси)этанамина (180 мг, 1,514 ммоль) и основания Хенига (529 мкл, 3,03 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают 3 ч, затем распределяют между EtOAc (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой промывают рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 20-100% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (530 мг) в виде пены.
Спектр Ή ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 8,06 (д, 1Н), 7,96-7,93 (м, 2Н), 7,80-7,76 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,60-7,48 (м, 2Н), 7.41 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,83-6,76 (м, 2Н), 6.42 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,673,53 (м, 8Н), 3,36 (с, 3Н), 3,07 (с, 1Н), 1,57 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 597 (М+Н)+ (ES+); 595 (М-Н)- (ES-).
(v) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-метоксиэтокси) этил)бензамид.
Добавляют по каплям ТФУК (1 мл, 12,98 ммоль) к раствору продукта со стадии (iv) (520 мг, 0,871 ммоль) в ДХМ (10 мл).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Растворители упаривают и остаток распределяют между ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), водный слой отделяют и промывают ДХМ (20 мл). Органические слои объединяют, сушат, фильтруют и упаривают, получают названное соединение (430 мг) в виде коричневого стеклообразного вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,14 (с, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,23-8,13 (м, 1Н), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,92 (т, 1Н), 7,69-7,57 (м, 1Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 4,18 (с, 1Н), 3,58-3,47 (м, 4Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 497 (М+Н)+ (ES+).
(vi) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-метоксиэтокси)этил)бензамид.
Добавляют Et3N (10 мкл, 0,072 ммоль) к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 100 мг, 0,252 ммоль) и продукта со стадии (v) (100 мг, 0,201 ммоль) в iPrOAc (3 мл) при 60°С (температура блока) и смесь перемешивают 16 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 1% МеОН:ДХМ до 6%), получают 120 мг в виде коричневого стеклообразного материала. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters XBridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 35-70% MeCN в воде), получают названное соединение (65 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,39 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,47 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,13-8,09 (м, 2Н), 7,93 (т, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,78-7,67 (м, 1Н), 7,66-7,57 (м, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,58-3,47 (м, 4Н), 3,47-3,41 (м, 2Н), 3,41-3,35 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 795 (М+Н)+ (ES+); 793 (М-Н)- (ES-).
Пример 53. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси) пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид
(i) трет-Бутил (4-((2-((3-этинил-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)амино)пи- 82 030483
ридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
При перемешивании добавляют HATU (500 мг, 1,315 ммоль) к раствору 3-((4-((4-((третбутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинилбензойной кислоты (см. выше пример 52(iii); 500 мг, 1,009 ммоль), 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанамина (277 мг, 1,695 ммоль) и триэтиламина (250 мкл, 1,796 ммоль) в N.N-диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают водой (50 мл), 20% рассолом (3x50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, EtOAc), получают соединение подзаголовка (580 мг) в виде желтовато-коричневой пены.
ЖХ-МС m/z: 641 (М+Н)+ (ES+); 639 (М-Н)- (ES-).
(ii) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Н-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этил)бензамид.
При комнатной температуре добавляют ТФУК (1 мл, 12,98 ммоль) к раствору продукта со стадии (i) (580 мг, 0,905 ммоль) в ДХМ (5 мл) и перемешивают в течение ночи. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в ДХМ (20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (475 мг).
ЖХ-МС m/z: 541 (М+Н)+ (ES+); 539 (М-Н)- (ES-).
(iii) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
При перемешивании к смеси фенил-(5-(трет-бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)карбамата (см. выше пример 48 (i); 127 мг, 0,366 ммоль) и продукта со стадии (ii) (200 мг, 0,366 ммоль) в i-PrOAc (6 мл) добавляют Et3N (11 мкл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН в ДХМ), получают пену, которую растирают с этилацетатом, фильтруют и сушат, получают названное соединение (187 мг) в виде светло-бежевого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06), δ: 9,47 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,48-8,44 (м, 2Н), 8,30 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,11-8,09 (м, 2Н), 7,93 (т, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,53-3,48 (м, 8Н), 3,40-3,35 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 789 (М+Н)+ (ES+).
Пример 54. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид
При перемешивании к смеси фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 144 мг, 0,363 ммоль) и 3-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамида (см. выше пример 53 (ii); 198 мг, 0,363 ммоль) в i-PrOAc (6 мл) добавляют Et3N (11 мкл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% МеОН в ДХМ), получают оранжевую пену с чистотой ~85%. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 35-70% MeCN в воде), получают названное соединение (89 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО<), δ: 9,40 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,47 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,15-8,08 (м, 3Н), 7,92 (т, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,523,48 (м, 8Н), 3,40-3,37 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 839 (М+Н)+ (ES+).
Пример 55 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-( (3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензолсульфонамид
- 83 030483
(i) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-нитробензолсульфонамид.
К охлажденному льдом раствору 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-нитробензол-1-сульфонилхлорида (1,5 г, 4,87 ммоль) а ацетоне (8 мл) добавляют NH4OH (20 мл, 502 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь разбавляют водой (50 мл) и концентрируют при пониженном давлении, удаляя избыток аммиака и ацетона. Водный осадок отфильтровывают, получают соединение подзаголовка (990 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 8,15 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,61 (уш. с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 306 (M+NH4)+ (ES+); 287 (М-Н)- (ES-).
(ii) 3-Амино-5-(трет-бутил)-2-метоксибензолсульфонамид.
Добавляют 5%-ный палладий-на-угле к раствору продукта со стадии (i) (440 мг, 1,526 ммоль) в этаноле (8 мл) и этилацетате (2 мл) и перемешивают в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре 2 ч. Повторяют дважды. Объединенные реакционные смеси фильтруют для удаления катализатора и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, Et2O), получают соединение подзаголовка (870 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 6,98 (с, 2Н), 6,97 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,18 (уш.с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 1,23 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 259 (М+Н)+ (ES+); 257 (М-Н)- (ES-).
(iii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензолсульфонамид.
Продукт со стадии (ii) (65,0 мг, 0,251 ммоль), фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19 (i); 100 мг, 0,156 ммоль) и Et3N (5,00 мкл, 0,036 ммоль) в iPrOAc нагревают до 50°С (температура блока) в течение ночи. Температуру повышают до 63°С и смесь перемешивают еще 18 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 50-100% EtOAc/изогексан), получают названное соединение (55 мг) в виде белого порошка.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 9,46-9,40 (м, 2Н), 8,99 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (ддд, 1Н), 7,60 (ддд, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,866,74 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (дд, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,58-3,45 (м, 6Н),
3,51 (с, 3Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 805 (М+Н)+ (ES+); 803 (М-Н)- (ES-).
Пример 56. да-3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфон-амидо)фенил)уреидо) нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(1-морфолинопропан-2-ил)бензамид
(i) 3 -((4-((4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)нафталин-1 -ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5 -((триизопропилсилил)этинил)-бензойная кислота.
Суспензию трет-бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см., например, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 июня 2010; 42,6 г, 115 ммоль), 3-амино-5-((триизопропилсилил)этинил)бензойной кислоты (см. выше пример 52 (i); 40,00 г, 126 ммоль), BINAP (6,42 г, 10,31 ммоль) и карбонат цезия (74,6 г, 229 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) обезгаживают азотом 10 мин. Добавляют Pd2(dba)3 (4,20 г, 4,58 ммоль) и смесь нагревают при 90°С в течение 2,5 ч. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (600 мл), затем промывают водой (600 мл), затем 0,5 М раствором HCl (500 мл) и насыщенным рассолом (500 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (96 г) в виде красной пены, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(ii) 3-((4-((4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинилбензойная кислота.
Соединение со стадии (i) (96 г) растворяют в ТГФ (60 мл) и разбавляют MeCN (400 мл). Добавляют 1,0 М раствор ТБАФ в ТГФ (235 мл, 235 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют MeCN (300 мл) и водой (600 мл), затем добавляют 1М раствор HCl (100 мл, 1 экв.) и перемешивание продолжают, выпадает осадок розового твердого вещества, который отфильтровывают. Розовое твердое вещество растирают в MeCN при 80°С, отфильтровывают и сушат при 40°С в вакууме 2 ч. Твердое вещество повторно суспендируют в смеси (9:1)
- 84 030483
EtOAc/ТГФ (400 мл) и нагревают при 60°С в течение 90 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Суспендированное твердое вещество отфильтровывают, промывают EtOAc, получают соединение подзаголовка (47 г) в виде светло-желтого/бежевого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 13,12 (уш., 1Н), 9,83 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,54-7,63 (м, 3Н), 7,49 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 497 (М+Н)+ (ES+); 495 (М-Н)- (ES-).
(iii) ^)-трет-Бутил-(4-((2-((3 -этинил-5 -((1 -морфолинопропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
При перемешивании к раствору ^)-1-морфолинопропан-2-амина, HCl (0,364 г, 2,014 ммоль), продукта со стадии (ii) (1,0 г, 2,014 ммоль) и HATU (0,996 г, 2,62 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют основание Хенига (1,403 мл, 8,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, в результате образуется осадок бежевого твердого вещества. Суспензию перемешивают еще 20 мин, затем твердое вещество отфильтровывают, промывают водой. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 80 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (752 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 623 (М+Н)+ (ES+); 312 (М+2Н)2+ (ES+).
(iv) (R)-3 -((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)-амино)-5 -этинил-Ы-( 1 -морфолинопропан-2-ил)бензамид.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (iii) (752 мг, 1,208 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляют ТФУК (2000 мкл, 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток повторно растворяют в ДХМ (100 мл). Раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (667 мг) в виде светло-коричневого стеклообразного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,74 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,12-8,15 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,62-7,64 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 3Н), 7,14 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 4,13-4,20 (м, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,54 (т, 4Н), 2,39-2,45 (м, 5Н), 2,26 (дд, 1Н), 1,13 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 523 (М+Н)+ (ES+); 262 (М+2Н)2+ (ES+).
(v) ^)-3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5 -этинил-Ы-( 1 -морфолинопропан-2-ил)бензамид.
При перемешивании к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил) карбамата (см. выше пример 1(vi); 90 мг, 0,227 ммоль) и продукта со стадии (iv) (100 мг, 0,191 ммоль) в iPrOAc (3 мл) добавляют триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С (температура блока) в течение 18 ч, и в течение этого времени образуется гель. Реакционную смесь разбавляют ТГФ и концентрируют в вакууме на силикагель. Остаток очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, от 3% МеОН:ДХМ до 5%), получают оранжевое твердое вещество. Твердое вещество растирают в iPrOAc, твердое вещество отфильтровывают, промывают еще iPrOAc, получают твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество растворяют в МеОН и дважды повторно концентрируют, получают названное соединение (72 мг) в виде твердого вещества кремового цвета.
Спектр 1H ЯМР (ДМСОД6) 400 МГц, δ: 9,75 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,44-7,46 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 4,12-4,20 (м, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,53 (т, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 2,34-2,44 (м, 5Н), 2,26 (дд, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 1,12 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 821 (М+Н)+ (ES+); 411 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 57. (S)-3-((4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо) нафталин- 1 -ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-( 1 -морфолинопропан-2-ил)бензамид
(i) ^)-трет-Бутил-(4-((2-((3-этинил-5-((1-морфолинопропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
При перемешивании к раствору ^)-1-морфолинопропан-2-амина, HCl (0,364 г, 2,014 ммоль), 3-((4((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинилбензойной кислоты (см. выше пример 56(ii); 1,0 г, 2,014 ммоль) и HATU (0,996 г, 2,62 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют основание Хенига (1,403 мл, 8,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, в результате выпадает осадок бежевого твердого вещества. Суспензию перемешивают еще 20 мин, затем твердое вещество отфильтровывают, промывают водой. Сырой
- 85 030483
продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 80 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (920 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 623 (М+Н)+ (ES+); 312 (М+2Н)2+ (ES+).
(ii) (S)-3 -((4-((4-Аминонафталин-1 -ил)окси)пиримидин-2-ил)-амино)-5-этинил-Ы-( 1 -морфолинопропан-2-ил)бензамид.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (i) (920 мг, 1,477 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляют ТФУК (2000 мкл, 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток повторно растворяют в ДХМ (100 мл). Раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (728 мг) в виде светлокоричневого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,74 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,11-8,15 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,62-7,65 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 3Н), 7,14 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 4,13-4,20 (м, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,54 (т, 4Н), 2,39-2,45 (м, 5Н), 2,26 (дд, 1Н), 1,13 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 523 (М+Н)+ (ES+); 262 (М+2Н)2+ (ES+).
(iii) (S)-3 -((4-((4-(3 -(5 -(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5 -этинил-Ы-( 1 -морфолинопропан-2-ил)бензамид.
При перемешивании к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 91 мг, 0,230 ммоль) и продукта со стадии (ii) (100 мг, 0,191 ммоль) в iPrOAc (3 мл) добавляют триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 18 ч, и в течение этого времени образуется гель. Реакционную смесь разбавляют ТГФ и концентрируют в вакууме на силикагель. Остаток очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, от 3% МеОН:ДХМ до 5%), получают оранжевое твердое вещество. Твердое вещество растирают в iPrOAc и твердое вещество отфильтровывают, промывают еще iPrOAc, получают твердое вещество кремового цвета. Материал растворяют в МеОН и дважды повторно концентрируют, получают названное соединение (64 мг) в виде твердого вещества кремового цвета.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,75 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,44-7,46 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 4,12-4,20 (м, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,53 (т, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 2,34-2,44 (м, 5Н), 2,26 (дд, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 1,12 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 821 (М+Н)+ (ES+); 411 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 58. ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((4-хлор-3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) 5-Амино-2-хлор-3-метоксифенол.
При комнатной температуре по каплям добавляют BBr3 (1,1 мл, 11,64 ммоль) к раствору 4-хлор-3,5диметоксианилина (2,19 г, 11,67 ммоль) в ДХМ. (образуется осадок). Смесь перемешивают 18 ч, затем нагревают при кипении с обратным холодильником 6 ч. Добавляют еще 1 мл BBr3 и смесь перемешивают 24 ч, затем осторожно останавливают реакцию с помощью МеОН (10 мл). Добавляют воду (100 мл) и водный слой отделяют, затем подщелачивают насыщенным водным раствором Na2CO3 до рН 6. Смесь экстрагируют ДХМ (2x100 мл), органические слои объединяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью эфир/изогексан, получают соединение подзаголовка (640 мг).
Спектр 1H ЯМР (400МГц; ДМСО-de), δ: 9,44 (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,69 (с,
3Н).
ЖХ-МС m/z: 174/6 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 4-Хлор-3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)анилин.
Смесь 5-амино-2-хлор-3-метоксифенола (630 мг, 3,23 ммоль), 1-бром-2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этана (907 мг, 3,99 ммоль), иодида натрия (54 мг, 0,360 ммоль) и K2CO3 (1,5 г, 10,85 ммоль) в MeCN (20 мл) нагревают при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc (150 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-100% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (860 мг) в виде масла.
- 86 030483
Спектр 'll ЯМР (400 МГц; CDCl3), δ: 5,98 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,80-3,78 (м, 2Н), 3,69-3,66 (м, 4Н), 3,57-3,55 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 320/2 (М+Н)+ (ES+).
(iii) ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((4-хлор-3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид.
Суспензию ^(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 7(i); 100 мг, 0,175 ммоль), продукта со стадии (ii) (112 мг, 0,351 ммоль) и моногидрата п-ТСК (10 мг, 0,053 ммоль) в смеси ТГФ/ДМФА (6 мл, 1:2) нагревают при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x50 мл), рассолом (2x0 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 1-3% МеОН), получают названное соединение (53 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц; ДМСО-de), δ: 9,15 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 3,82 (с, 5Н), 3,66-3,68 (м, 2Н), 3,57 (дд, 2Н), 3,46-3,50 (м, 7Н), 3,39 (дд, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 427 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 59. 1-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина
(i) трет-Бутил-2-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-нитробензоил)гидразинкарбоксилат.
К раствору 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-нитробензойной кислоты (500 мг, 1,974 ммоль), трет-бутилгидразинкарбоксилата (313 мг, 2,369 ммоль) и основания Хенига (1034 мкл, 5,92 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют HATU (901 мг, 2,369 ммоль) и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенную органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 0-50% этилацетат:изогексан), получают соединение подзаголовка (607 мг) в виде бесцветного масла, которое становится желтым при стоянии и начинает медленно кристаллизоваться.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 10,17 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,31 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 312 (M+H-tBu)+ (ES+); 366 (M-H)- (ES-).
(ii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -нитробензогидразид.
К раствору продукта со стадии (i) (607 мг, 1,487 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют ТФУК (5728 мкл, 74,3 ммоль) и смесь оставлять стоять 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток загружают на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX. Смолу промывают МеОН и продукт высвобождают 1%-ным раствором NH3 в МеОН, получают соединение подзаголовка (302 мг) в виде желтого масла.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,63 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 4,58 (уш. с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 268 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 2- (5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол.
Продукт со стадии (ii) (302 мг, 1,130 ммоль) растворяют триэтилортоформиате (8,0 мл, 48,1 ммоль) и добавляют моногидрат п-ТСК (21,49 мг, 0,113 ммоль). Смесь нагревают при 130°С при перемешивании в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-3% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (350 мг, чистота 90%) в виде желтого масла.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,47 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 1,35 (с,
9Н).
ЖХ-МС m/z: 278 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилин.
Продукт со стадии (iii) (350 мг, 1,136 ммоль) растворяют в этаноле (7 мл) и добавляют порошок Fe (630 мг, 11,28 ммоль), затем добавляют раствор NH4Cl (600 мг, 11,22 ммоль) в воде (3,5 мл). Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры
- 87 030483
и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, затем распределяют между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (25 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 1-5% МеОН в ДХМ) получают соединение подзаголовка (160 мг) в виде бесцветного масла.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,31 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 248 (М+Н)+ (ES+).
(v) 1-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-фенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина.
Добавляют триэтиламин (8 мкл, 0,057 ммоль) к смеси продукта со стадии (iv) (80 мг, 0,259 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси) нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 166 мг, 0,259 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 5 ч, и в это время реакционная смесь становится мутной. Смесь разбавляют ТГФ и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (164 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<), δ: 9,49 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86-3,91 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,47-3,54 (м, 6Н),
3,52 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 794 (М+Н)+ (ES+), 398 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 60. ^)-5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((1-морфолино-пропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид
При перемешивании к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилкарбамоил)фенил)карбамата (см. выше пример 9 (i); 123 мг, 0,344 ммоль) и ^)-3-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(1-морфолинопропан-2-ил)бензамида (см. выше пример 57 (ii); 150 мг, 0,287 ммоль) в iPrOAc (3 мл) добавляет триэтиламин (15 мкл, 0,108 ммоль).
Реакционную смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 24 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-10% EtOH/EtOAc), затем растирают со смесью EtOAc/эфир, получают твердое вещество, которое очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мкл, колонка 19x50 мм, 20-95% MeCN в воде). Содержащие продукт фракции упаривают, распределяют между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), органический слой промывают водой (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Твердое вещество растирают с эфиром, затем фильтруют, получают твердое вещество, которое растворяют в смеси MeCN/ДХМ. Растворитель упаривают, получают названное соединение (41 мг) в виде твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,75 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,45-8,43 (м, 2Н), 8,28 (д, 1Н), 8,19-8,05 (м, 4Н), 7,90 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,71-7,58 (м, 2Н), 7,46-7,44 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 6,566,53 (м, 1Н), 4,21-4,13 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,53 (с, 4Н), 2,82 (д, 3Н), 2,44-2,22 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н), 1,12 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 785 (М+Н)+ (ES+); 783 (М-Н)- (ES-).
Пример 61. Щ)-5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((1-морфолинопропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид
При перемешивании к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилкарбамоил)фенил)карбамата (см. выше пример 9 (i); 123 мг, 0,344 ммоль ) и Щ)-3-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(1-морфолинопропан-2-ил)бензамида (см. выше пример 56(iv); 150 мг, 0,287
- 88 030483
ммоль) в iPrOAc (3 мл) добавляют триэтиламин (15 мкл, 0,108 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 24 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-10% EtOH/EtOAc), затем растирают со смесью EtOAc/эфир, получают твердое вещество, которое очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), Waters X-Select Prep-C18, 5 мм, колонка 19x50 мм, 20-95% MeCN в воде). Содержащие продукт фракции упаривают, распределяют между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), органический слой промывают водой (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Твердое вещество растирают с эфиром, затем фильтруют, получают твердое вещество, которое растворяют в смеси MeCN/ДХМ. Растворитель упаривают, получают названное соединение (47 мг).
Спектр ' H ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,75 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,45-8,43 (м, 2Н), 8,28 (д, 1Н), 8,19-8,05 (м, 4Н), 7,90 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,71-7,58 (м, 2Н), 7,46-7,44 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 6,566,53 (м, 1Н), 4,22-4,13 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,53 (с, 4Н), 2,82 (д, 3Н), 2,44-2,23 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н), 1,12 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 785 (М+Н)+ (ES+); 783 (М-Н)- (ES-).
Пример 62. 3-((4-((4-(3-(3-(трет-Бутил)-5-карбамоилфенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид
(i) Фенил-(3-(трет-бутил)-5-карбамоилфенил)карбамат.
Фенилхлорформиат (99 мкл, 0,779 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору 3-амино-5(трет-бутил)бензамида (128 мг, 0,599 ммоль) и NaHCO3 (151 мг, 1,798 ммоль) в ТГФ (3 мл) и ДХМ (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой (15 мл) и ДХМ (15 мл) и пропускают через фазоразделительный картридж. Органический слой концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (209 мг) в виде липкого масла.
ЖХ-МС m/z: 313 (М+Н)+ (ES+), чистота 75%.
(ii) 3 -((4-((4-(3 -(3 -(трет-Бутил)-5-карбамоилфенил)уреидо)-нафталин-1 -ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-И-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (i) (204 мг, 0,490 ммоль) и 3-((4-((4аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамида (см. выше пример 53 (ii); 188 мг, 0,344 ммоль) в i-PrOAc (5 мл) добавляют Et3N (25 мкл, 0,179 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, получают коричневое масло. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 06% МеОН в EtOAc), получают стеклообразное вещество, которое растирают со смесью (диэтиловый эфир)/изогексан, получают твердое вещество (137 мг). Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters Х-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 35-70% MeCN в воде), получают названное соединение (98 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,22 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,47 (т, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,75-7,67 (м, 2Н), 7,66-7,58 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,55-3,47 (м, 8Н), 3,43-3,37 (м, 4Н), 3,21 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 759 (М+Н)+ (ES+); 757 (М-Н)- (ES-).
Пример 63. 1-(5-(трет-Бутил)-2-оксо-2,3-дигидробензо|Ц]оксазол-7-ил)-3-(4-((2-( (3-метокси-5-(2-(2(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина
(i) 2-Амино-4-(трет-бутил)-6-нитрофенол.
Добавляют 10% Pd-C (J&M тип 39 50% мас./мас. Н2О, 1 г) к раствору 4-(трет-бутил)-2,6динитрофенола (1 г, 4,16 ммоль) и формиата аммония (1,5 г, 23,79 ммоль) в MeCN (10 мл) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 90 мин, затем оставляют при перемешивании в течение ночи. Смесь фильтруют на стекловолоконном фильтре и твердое вещество промывают EtOAc (10 мл). Фильтрат упаривают и полученное твердое вещество фильтруют через диоксид кремния (10 г), элюируя
- 89 030483
ДХМ, получают соединение подзаголовка (300 мг) в виде темно-красного кристаллического твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 7,11 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 1,24 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 211 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 5-(трет-Бутил)-7-нитробензоВДоксазол-2(3Н)-он.
Пиридин (200 мкл, 2,473 ммоль) добавляют к раствору 4-нитрофенилкарбонохлоридата (200 мг, 0,992 ммоль) и продукта со стадии (i) (210 мг, 0,999 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают 72 ч и затем распределяют между ДХМ (10 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Органические фазы отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают до коричневого твердого материала. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 10% EtOAc:изогексан до 60%), получают соединение подзаголовка (150 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 12,24 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 1,34 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 259 (M+Na)+ (ES+); 235 (М-Н)- (ES-).
(iii) 7 -Амино -5 -(трет-бутил)бензо [d] оксазол-2(3Н)-он.
Добавляют 10% Pd-C (J&M тип 39 50% мас./мас. Н2О, 50 мг) к раствору продукта со стадии (ii) (150 мг, 0,635 ммоль) и циклогексана (4 мл, 39,5 ммоль) в EtOH (10 мл) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 3 ч. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры и перемешивают в течении ночи. Смесь фильтруют (стекловолокно Whatmans GF/A) и растворитель упаривают, получают коричневую смолу, используемую сырой на следующей стадии.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 11,18 (с, 1Н), 6,53-6,39 (м, 1Н), 6,34-6,19 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 1,23 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 207 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 1-(5-(трет-Бутил)-2-оксо-2,3-дигидробензоВДоксазол-7-ил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)-этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина.
Добавляют ТЭА (20 мкл, 0,143 ммоль) к раствору фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 250 мг, 0,390 ммоль) и продукта со стадии (iii) (90 мг, 0,436 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С (температура блока) 16 ч, затем перемешивают при комнатной температуре 48 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 50% EtOAc:изогексан до 100%), получают названное соединение (200 мг) в виде бесцветного стеклообразного вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 11,61 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,74-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,55 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,88-6,76 (м, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,73-3,60 (м, 2Н), 3,58-3,45 (м, 9Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 753 (М+Н)+ (ES+); 751 (М-Н)- (ES-).
Пример 64. 1-(5-(трет-Бутил)-2-метилбензоВДоксазол-7-ил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина
(i) 5 -(трет-Бутил) -2-метил-7-нитробензо [d] оксазол.
2-Амино-4-(трет-бутил)-6-нитрофенол (200 мг, 0,951 ммоль) растворяют в триэтилортоацетате (5 мл, 27,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°С (температура блока) в течение 16 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, от 10% EtOAc:изогексан до 40%), получают соединение подзаголовка (150 мг) в виде воскообразного желтого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 8,19 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 2,72 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 235 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 5-(трет-Бутил)-2-метилбензоВДоксазол-7-амин.
Добавляют 5% Pd-C (J&M тип 87L 50%-ная паста в Н2О, 30 мг) к раствору продукта со стадии (i) (150 мг, 0,640 ммоль) в этаноле (3 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и растворитель упаривают, получают соединение подзаголовка (125 мг).
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 6,80 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,27 (с,
9Н).
ЖХ-МС m/z: 205 (М+Н)+ (ES+).
- 90 030483
(iii) 1-(5-(трет-Бутил)-2-метилбензоВДоксазол-7-ил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина.
Добавляют ТЭА (20 мкл, 0,143 ммоль) к раствору фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19 (i); 350 мг, 0,546 ммоль) и продукта со стадии (ii) (125 мг, 0,612 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С (температура блока) 16 ч, затем перемешивают при комнатной температуре 48 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 50% EtOAc:изогексан до 100%), получают названное соединение (300 мг) в виде светложелтого стеклообразного вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^), δ: 9,44 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,73-7,65 (м, 1Н), 7,65-7,57 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,88-6,73 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,91-3,81 (м, 2Н), 3,70-3,61 (м, 2Н), 3,58-3,44 (м, 9Н), 3,43-3,36 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 1,35 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 751 (М+Н)+ (ES+).
Пример 65. 3-((4-((4-(3-(3-(трет-Бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси) пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
(i) Фенил-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)карбамат.
Добавляют при перемешивании фенилхлорформиат (45 мкл, 0,359 ммоль) к раствору ^(3-амино-5(трет-бутил)фенил)метансульфонамида (80 мг, 0,330 ммоль) и NaHCO3 (70 мг, 0,833 ммоль) в ТГФ (1 мл) и ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч, затем фильтруют и фильтрат упаривают до коричневой смолы, которую перемешивают в циклогексане 16 ч. Жидкость декантируют, получают соединение подзаголовка (63 мг).
ЖХ-МС m/z: 363 (M+H)+ (ES+); 361 (М-Н)- (ES-).
(ii) 3 -((4-((4-(3 -(3 -(трет-Бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиридин2-ил)амино)-Ы-(2-морфолиноэтил)-5-((триизопропилсилил)этинил)бензамид.
Добавляют Et3N (10 мкл, 0,072 ммоль) к раствору продукта со стадии (i) (63 мг, 0,174 ммоль) и 3((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-Ы-(2-морфолиноэтил)-5-((триизопропилсилил) этинил)бензамида (см. выше пример 39 (ii); 100 мг, 0,151 ммоль) в iPrOAc (1 мл) при 60°С (температура блока) и смесь перемешивают 16 ч. Растворитель упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, от 2% МеОН:ДХМ до 8%), получают коричневую смолу. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 50-95% MeCN в воде), получают соединение подзаголовка (80 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,66 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,41 (т, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,10-8,05 (м, 2Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,76-7,66 (м, 1Н), 7,66-7,54 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36 (дт, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 3,57 (т, 4Н), 3,01 (с, 3Н), 2,48-2,34 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н), 1,11 (с, 21Н). СН2 под сигналом воды при 3,32 м.д.
(iii) 3 -((4-((4-(3 -(3 -(трет-Бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид.
Продукт со стадии (ii) (80 мг, 0,086 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл) и добавляют ТБАФ, 1М раствор в ТГФ (100 мкл, 0,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Растворители упаривают и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 35-75% MeCN в воде), получают названное соединение (12 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,69 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,657,57 (м, 1Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,56 (т, 4Н), 3,01 (с, 3Н), 2,48-2,32 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н).
СН2 под пиком воды при 3,32 м.д.
ЖХ-МС m/z: 776 (М+Н)+ (ES+).
Пример 66. 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфон-амидо)фенил)уреидо)нафталин1 -ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5 -метокси-Ы-(3 -морфолинопропил)бензамид
- 91 030483
(i) 3-((4-((4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метоксибензойная кислота.
В колбе объемом 100 мл суспензию трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1ил)карбамата (см. выше пример 3(ii); 2,2673 г, 6,11 ммоль), 3-амино-5-метоксибензойной кислоты (1,226 г, 7,34 ммоль), Cs2CO3 (5,98 г, 18,34 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (0,358 г, 0,575 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,258 г, 0,281 ммоль) в диоксане (45 мл) обезгаживают путем барботирования N2 в течение 10 мин. Полученную коричневую суспензию нагревают при 90°С в течение 15 ч. Смесь распределяют между EtOAc (400 мл) и 1М водной HCl (200 мл), органический слой промывают 10% рассолом (2x240 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 220 г, 0,5-5% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (1,19 г) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA δ: 12,86 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,67-7,54 (м, 4Н), 7,36 (д, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,09 (д, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 502 (М+Н)+ (ES+); 500 (М-Н)- (ES-).
(ii) трет-Бутил (4-( (2-((3-метокси-5-((3-морфолинопропил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
В пузырьке объемом 20 мл раствор продукта со стадии (i) (84 мг, 0,151 ммоль), 3морфолинопропан-1-амина (32,6 мг, 0,226 ммоль) и основания Хенига (79 мкл, 0,452 ммоль) в ДМФА (2,9 мл) обрабатывают HATU (63,0 мг, 0,166 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем раствор распределяют между 10% водным рассолом (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), 0,5 М HCl (20 мл). Кислую водную фазу подщелачивают раствором NaHCO3 (100 мл), экстрагируют EtOAc (3x100 мл), органическую фазу промывают 10% водным рассолом (50 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (69 мг, чистота 80%) в виде розового твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 314 (М+2Н)2+ (ES+).
(iii) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(3-морфолинопропил) бензамид.
В пузырьке объемом 20 мл раствор продукта со стадии (ii) (68 мг, 0,108 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывают по каплям ТФУК (334 мкл, 4,33 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Раствор разбавляют толуолом (200 мл) и концентрируют в вакууме, получают коричневое твердое вещество, которое растворяют в EtOAc (100 мл). Фазу EtOAc промывают насыщенным раствором NaHCO3 (3x20 мл), водой (3x20 мл) и рассолом (1x20 мл). Растворитель упаривают в вакууме, получают соединение подзаголовка (47 мг) в виде коричневой пены.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA δ: 8,97 (с, 1Н), 8,30 (т, 1Н), 8,20-8,10 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,68-7,58 (м, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,51 (дд, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 5,81 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,55 (т, 4Н), 3,24 (м, 2Н), 2,40-2,19 (м, 6Н), 1, 65 (м, 2Н).
ЖХ-МС m/z: 528 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(3-морфолинопропил)бензамид.
В пузырьке объемом 20 мл раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 35,9 мг, 0,091 ммоль), продукта со стадии (iii) (42 мг, 0,080 ммоль) в изопропилацетате (1,5 мл) обрабатывают триэтиламином (4,6 мкл, 0,033 ммоль). Полученный коричневый раствор нагревают при 50°С в течение 17 ч, затем упаривают досуха в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 1-10% МеОН в 1% МеОН в ДХМ), получают сырой материал, который очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), кислая, Waters X-Select Prep-C18, 5 мкл, колонка 19x50 мм, 25-70% MeCN в воде), получают названное соединение (9 мг) в виде неокрашенного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,37 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,36-8,24 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,92-7,81 (м, 1Н), 7,76-7,66 (м, 1Н), 7,65-7,57 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,60-3,49 (м, 4Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,32 (д, 6Н), 1,72-1,58 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 826 (М+Н)+ (ES+); 824 (М-Н)- (ES-).
Пример 67. ^)-3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5 -этинил-Ы-( 1 -(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2-ил)бензамид
- 92 030483
(i) ^)-НГДибензил-1-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2-амин.
При перемешивании добавляют NaH (0,188 г, 4,70 ммоль) к раствору ^)-2-(дибензиламино)пропан1- ола (1 г, 3,92 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0-5°С. Смесь перемешивают 20 мин, затем добавляют 1бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (0,860 г, 4,70 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют иодид тетрабутиламмония (0,579 г, 1,566 ммоль) и перемешивают 4 ч. Добавляют еще одну порцию NaH (0,188 г, 4,70 ммоль), затем 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (0,5 г) и перемешивают 18 ч. Смесь гасят водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (80 мл). Органический слой промывают рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-20% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (695 мг) в виде масла.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 7,38 (д, 4Н), 7,29-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 2Н), 3,72 (д, 2Н), 3,65-3,61 (м, 5Н), 3,58 (д, 2Н), 3,55-3,52 (м, 4Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,06-2,98 (м, 1Н), 1,07 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 358 (М+Н)+ (ES+).
(ii) ^)-1-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)пропан-2-амин.
Смесь продукта со стадии (i) (68 5 мг, 1,916 ммоль) и 10% Pd/C (120 мг, JM тип 39) в EtOH (15 мл) гидрируют в атмосфере водорода из баллона 20 ч. Смесь фильтруют через Celite, промывают EtOH (50 мл). Фильтрат упаривают и сырой продукт загружают на колонку SCX в МеОН. Колонку промывают МеОН и затем продукт элюируют 0,7 М раствором аммиака в МеОН. Полученную смесь концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (305 мг) в виде бесцветного масла.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 3,68-3,54 (м, 8Н), 3,43-3,40 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,19-3,10 (м, 2Н), 1,72 (с, 2Н, under water), 1,03 (д, 3Н).
(iii) ^)-трет-Бутил-(4-((2-((3-этинил-5-((1-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
При перемешивании при комнатной температуре добавляют HATU (422 мг, 1,110 ммоль) к раствору 3-((4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинилбензойной кислоты (см. выше пример 52 (iii); 500 мг, 1,009 ммоль), продукта со стадии (ii) (268 мг, 1,514 ммоль) и основания Хенига (530 мкл, 3,03 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают 5 ч, затем распределяют между EtOAc (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), водой (100 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-100% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (536 мг) в виде пены.
ЖХ-МС m/z: 655 (М+Н)+ (ES+).
(iv) (S)-3-((4-((4-Аминонафталин-1 -ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-( 1 -(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2-ил)бензамид.
При перемешивании при комнатной температуре добавляют ТФУК (625 мкл, 8,11 ммоль) к раствору продукта со стадии (iii) (531 мг, 0,811 ммоль) в ДХМ (5 мл) и перемешивают 18 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток повторно растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (4 55 мг) в виде коричневой пены.
ЖХ-МС m/z: 555 (М+Н)+ (ES+); 599 (М+НСО2)- (ES-).
(v) ^)-3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2-ил)бензамид.
При перемешивании раствор продукта со стадии (iv) (160 мг, 0,288 ммоль), фенил-(5-(трет-бутил)2- метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример 1(vi); 130 мг, 0,331 ммоль) и Et3N (20 мкл, 0,143 ммоль) в изопропилацетате (5 мл) нагревают при 50°С (температура блока) в течение выходных. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), кислая, Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 20-95% MeCN в воде). Фракции концентрируют для удаления ацетонитрила, подщелачивают NaHCO3 (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывают насыщенным рассолом (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получают розовую пену. Пену растирают в диэтиловом эфире (20 мл), получают названное соединение (107 мг) в виде розового твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,39 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,24-8,08 (м, 5Н), 7,91-7,84 (м, 2Н), 7,77-7,65 (ддд, 1Н), 7,65-7,57 (ддд, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,14 (ддкв, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,57-3,33 (м, 10Н),
- 93 030483
3,20 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н), 1,11 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 853 (М+Н)+ (ES+); 851 (М-Н)- (ES-).
Пример 68. Щ)-3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфон-амидо)фенил)уреидо) нафталин- 1 -ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-( 1 -(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2-ил)бензамид
Названное соединение получают с использованием способа примера 67, получают продукт (112 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,39 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,24-8,08 (м, 5Н), 7,91-7,84 (м, 2Н), 7,77-7,65 (ддд, 1Н), 7,65-7,57 (ддд, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,14 (ддкв, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,57-3,33 (м, 10Н),
3,20 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н), 1,11 (д, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 853 (М+Н)+ (ES+); 851 (М-Н)- (ES-).
Пример 69. ^(5-(трет-Бутил)-2-этокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)
этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
Добавляют ТЭА (10 мкм, 0,072 ммоль) к раствору фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19 (i); 170 мг, 0,265 ммоль) и ^(3-амино-5-(трет-бутил)-2-этоксифенил)метансульфонамида (см., например, Wagner, H. et al., WO 2010/026095, 11 марта 2010; 80 мг, 0,279 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 16 ч. Растворитель упаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, от 50% EtOAc:изогексан до 100%), получают названное соединение (183 мг) в виде бесцветного стеклообразного вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,43 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,73-7,63 (м, 1Н), 7,63-7,52 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,91-6,72 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,02 (кв, 2Н), 3,93-3,78 (м, 2Н), 3,73-3,59 (м, 2Н), 3,59-3,45 (м, 9Н), 3,45-3,37 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,43 (т, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 833 (М+Н)+ (ES+); 831 (М-Н)- (ES-).
Пример 70. 1-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-фенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина
(i) ((5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-нитрофенил)этинил)триметилсилан.
При перемешивании к раствору 1-бром-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-нитробензола (500 мг, 1,735 ммоль) и триэтиламина (1200 мкл, 8,61 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляют этинилтриметилсилан (720 мкл, 5,21 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (180 мг, 0,256 ммоль) и иодида медиЦ) (100 мг, 0,525 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С (температура блока) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Et2O (20 мл). Смесь фильтруют через Celite и фильтрат промывают 0,1 М HCl (20 мл), затем раствором NaHCO3 (2x20 мл) и рассолом. Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают коричневое полутвердое вещество. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 20% ДХМ в гексане), получают соединение подзаголовка (466 мг) в виде желтого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3), δ: 7,70 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 0,29 (с, 9Н).
(ii) 5-(трет-Бутил)-1 -этинил-2-метокси-3 -нитробензол.
Смесь продукта со стадии (i) (4 00 мг, 1,310 ммоль) и карбоната калия (800 мг, 5,79 ммоль) в МеОН (15 мл) и воде (6 мл) перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc (2x50 мл). К вод- 94 030483
ной фазе добавляют рассол (20 мл) и экстрагируют в EtOAc (50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают темно-желтое/оранжевое масло. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 0-10% EtOAc в гексане), получают соединение подзаголовка (290 мг) в виде светло-желтого масла.
Спектр Ή ЯМР (CDCl3) 400 МГц, δ: 7,75 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,39 (с, 1Н), 1,33 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 234 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 5-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,3-триазол.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (ii) (290 мг, 1,243 ммоль) в растворе (9:1) ДМФА/МеОН (3 мл) добавляют иодид медиЦ) (12 мг, 0,063 ммоль) и азидотриметилсилан (250 мкл, 1,884 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывают водой (50 мл) и рассолом (2x30 мл), затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 10-30% EtOAc в гексане), получают соединение подзаголовка (156 мг) в виде светло-желтого масла.
Спектр Ή ЯМР (ДМСО-d,·,) 400 МГц, δ: 8,34 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 1,34 (с,
9Н).
ЖХ-МС m/z: 277 (М+Н)+ (ES+); 275 (М-Н)- (ES-).
(iv) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)анилин.
Продукт со стадии (iii) (156 мг, 0,565 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют порошок Fe (315 мг, 5,65 ммоль), после чего добавляют раствор NH4Cl (300 мг, 5,61 ммоль) в воде (2 мл). Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, затем распределяют между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (25 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 1-10% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (8 мг) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС m/z: 247 (М+Н)+ (ES+).
(v) I-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)фенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина.
Добавляют триэтиламин (1 мкл, 7,17 мкмоль) к смеси продукта со стадии (iv) (8 мг, 0,032 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси) нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 21 мг, 0,033 ммоль) в изопропилацетате (1,5 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение 5 ч, в это время реакционная смесь становится мутной. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 6 дней, за это время образуется суспензия. Твердое вещество отфильтровывают, промывают дополнительным количеством iPrOAc, получают названное соединение (21 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 15,05-15,42 (уш. м, 1Н), 9,43 (с, 2Н), 8,98 (уш. с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19-8,40 (уш. м, 2Н), 8,11 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,44-7,84 (уш. м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,47-3,56 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1.33 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 793 (М+Н)2+ (ES+), 397 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 71. ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид
(i) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -нитрофенил)-1,1,1 -трифторметансульфонамид.
При перемешивании к раствору 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-нитроанилина (100 мг, 0,441 ммоль) в
хлороформе (2,5 мл) при 0-5°С добавляют триэтиламин (80 мкл, 0,574 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (75 мкл, 0,444 ммоль). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и слои разделяют. Водный слой подвергают обратной экстракции ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают коричневое масло. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 1-10% МеОН в ДХМ), получают темно-желтое масло (70 мг).
ЖХ-МС m/z: 355 (М-Н)- (ES-).
- 95 030483
(ii) ^(3-Амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид.
Продукт со стадии (i) (70 мг, 0,196 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл) и порошок Fe (110 мг, 1,965 ммоль), затем добавляют раствор NH4Q (105 мг, 1,965 ммоль) в воде (1 мл). Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, затем распределяют между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (15 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (55 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 327 (М+Н)+ (ES+); 325 (М-Н)- (ES-).
(iii) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)фенил)-1,1,1 -трифторметансульфонамид.
Добавляют триэтиламин (5 мкл, 0,036 ммоль) к смеси продукта со стадии (ii) (55 мг, 0,169 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси) нафталин-1-ил)карбамата (см. пример 19(i); 108 мг, 0,169 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе ί'.'οιηρ;·ιηion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (112 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
Спектр !H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 11,51 (уш. с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 873 (М+Н)+ (ES+).
Пример 72. ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)циклогексансульфонамид
(i) N-(3 -Амино-5 -(трет-бутил)-2-метоксифенил)циклогексансульфонамид.
При перемешивании к раствору 5-(трет-бутил)-2-метоксибензол-1,3-диамина (100 мг, 0,515 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0-5°С добавляют пиридин (290 мкл, 3,59 ммоль), затем циклогексансульфонилхлорид (90 мкл, 0,618 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 7 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом (2x10 мл). Остаток растворяют в смеси ДХМ и МеОН и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 5-40% EtOAc в гексане), получают соединение подзаголовка (69 мг, чистота 90%) в виде липкой розовой смолы.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 8,61 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,96-3,01 (м, 1Н), 2,09-2,12 (м, 2Н), 1,78-1,81 (м, 2Н), 1,60-1,63 (м, 1Н), 1,29-1,37 (м, 2Н), 1,13-1,29 (м, 3Н), 1,19 (с, 9Н).
(ii) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)циклогексансульфонамид.
Триэтиламин (5 мкл, 0,036 ммоль) добавляют к смеси продукта со стадии (i) (69 мг, 0,182 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси) нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 120 мг, 0,187 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе ί'.’οιηρ;·ιηίοη (колонка 12 г, 1-4% МеОН в ДХМ), получают продукт в виде светло-розового твердого вещества. Материал солюбилизируют в ДХМ (10 мл) и промывают 1М раствором HQ (10 мл). Органическую фазу фильтруют через гидрофобную фритту и концентрируют в вакууме, получают названное соединение (88 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Спектр !H ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6), δ: 9,50 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,80 (д, 2Н), 6,57 (д, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н),
3,52 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,02-3,08 (м, 1Н), 2,17 (уш. д, 2Н), 1,84 (уш. д, 2Н), 1,65 (уш. д, 1Н), 1,42-1,51 (м, 2Н), 1,16-1,32 (м, 3Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 887 (М+Н)+ (ES+).
- 96 030483
Пример 73. ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)фенил)пиперидин-1 -сульфонамид
(i) N-(3 -Амино-5 -(трет-бутил)-2-метоксифенил)пиперидин-1-сульфонамид.
При перемешивании к раствору 5-(трет-бутил)-2-метоксибензол-1,3-диамина (150 мг, 0,772 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0-5°С добавляют пиридин (440 мкл, 5,44 ммоль), затем пиперидин-1-сульфонилхлорид (108 мкл, 0,772 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 6 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом (2x10 мл). Остаток растворяют в смеси ДХМ и МеОН и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 1-2% МеОН в ДХМ, детектирование при 225 нм), получают желтое твердое вещество. Материал еще раз очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% ТГФ в ДХМ, детектирование при 225 ни), получают соединение подзаголовка (135 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 342 (М+Н)+ (ES+); 340 (М-Н)- (ES-).
(ii) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)пиперидин-1-сульфонамид.
Триэтиламин (5 мкл, 0,036 ммоль) добавляют к смеси продукта со стадии (i) (60 мг, 0,176 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси) нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 115 мг, 0,179 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-4% МеОН in ДХМ), получают твердое вещество. Материал солюбилизируют в ДХМ (10 мл) и промывают 1М раствором HCl (10 мл). Органическую фазу фильтруют через гидрофобную фритту и концентрируют в вакууме, получают названное соединение (121 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,55 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,79 (д, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,06 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н),
3,52 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,16-3,17 (м, 4Н), 1,45-1,57 (м, 6Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 888 (М+Н)+ (ES+); 886 (М-Н)- (ES-).
Пример 74. ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)диметиламиносульфонамид
(i) N-(3 -Амино-5 -(трет-бутил)-2-метоксифенил)диметиламиносульфонамид.
При перемешивании к раствору 5-(трет-бутил)-2-метоксибензол-1,3-диамина (200 мг, 1,029 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0-5°С добавляют пиридин (580 мкл, 7,17 ммоль), затем диметилсульфамоилхлорид (110 мкл, 1,024 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом (2x 10 мл). Остаток растворяют в смеси в смеси ДХМ и МеОН и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 1-2% МеОН в ДХМ, детектирование при 225 нм), получают желтое твердое вещество. Материал повторно очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% ТГФ в ДХМ, детектирование при 225 нм), получают соединение подзаголовка (164 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 302 (М+Н)+ (ES+); 300 (М-Н)- (ES-).
(ii) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси) фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)диметиламиносульфонамид.
Триэтиламин (5 мкл, 0,036 ммоль) добавляют к смеси продукта со стадии (i) (55 мг, 0,182 ммоль) и фенил-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси) нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 19(i); 117 мг, 0,182 ммоль) в изопропилацетате (3 мл) и
- 97 030483
смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-4% МеОН в ДХМ) до бесцветного твердого вещества. Материал солюбилизируют в ДХМ (10 мл) и промывают 1М раствором HCl (10 мл). Органическую фазу фильтруют через гидрофобную фритту и концентрируют в вакууме, получают названное соединение (104 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,58 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,78 (д, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 6,06 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 6Н),
3,52 (с, 3Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,78 (с, 6Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 848 (М+Н)+ (ES+); 846 (М-Н)- (ES-).
Пример 7 5. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-^(оксетан-3 -ил)-3 -(3 -(4-((2-(фениламино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамид
(i) трет-Бутил-(4-( (2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Барботируют азот через смесь анилина (1,1 г, 11,81 ммоль), трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см, выше пример 3(ii); 4 г, 10,79 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино) 1,1' -бинафталина (0,441 г, 0,709 ммоль), Pd2dba3 (0,324 г, 0,354 ммоль) и карбонат цезия (6,16 г, 18,90 ммоль) в диоксане (50 мл) в течение 5 мин, затем смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Смесь разбавляют EtOAc (200 мл), фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Добавляют эфир (20 мл) и отфильтровывают белое твердое вещество, промывают эфиром (5 мл) и сушат, получают продукт (3,33 г) в виде белого твердого вещества. Фильтрат очищают хроматографией на силикагеле (колонка 220 г, 0-50% EtOAc/изогексан), получают твердое вещество, которое растирают с эфиром, фильтруют и сушат, получают дополнительное количество продукта (608 мг) в виде белого твердого вещества. Материалы объединяют, получают соединение подзаголовка (3,938 г) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 8,02 (д, 1Н), 7,97 (дд, 2Н), 7,87 (уш. д, 1Н), 7,63-7,51 (м, 2Н),
7,21 (д, 1Н), 7,07-7,02 (м, 1Н), 6,86 (уш. с, 2Н), 6,41 (д, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 1,59 (с, 9Н). Сигналы под CHCl3.
ЖХ-МС m/z: 428 (М+Н)+ (ES+); 426 (М-Н)- (ES-).
(ii) 4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)-^фенилпиридин-2-амин.
Добавляют ТФУК (10 мл, 130 ммоль) к раствору продукта со стадии (i) (3,9 г, 9,12 ммоль) в ДХМ (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в ДХМ (75 мл). Раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), затем насыщенным рассолом (50 мл) и сушат (MgSO4). Осушающий агент фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают светло-розовое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают в iPrOAc (60 мл), получают соединение подзаголовка (1,1 г) в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и повторно растворяют при кипячении с обратным холодильником в iPrOAc (60 мл). Добавляют изогексан (60 мл) и смеси дают остыть, продолжая перемешивание. Отфильтровывают 2-ую порцию, получают соединение подзаголовка (1,2 г) в виде светло-розового твердого вещества. Суммарный выход 2,3 г.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 8,82 (с, 1Н), 8,20-8,11 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,69-7,61 (м, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 7,22-7,14 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,82 (ддд, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 5,81 (уш. с, 2Н).
ЖХ-МС m/z: 328 (М+Н)+ (ES+).
(iii) Метил-5 -(трет-бутил)-2-метокси-3 -((феноксикарбонил)амино)бензоат.
При перемешивании при комнатной температуре добавляют фенилхлорформиат (264 мкл, 2,107 ммоль) к смеси метил-3-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксибензоата (500 мг, 2,107 ммоль) и NaHCO3 (354 мг, 4,21 ммоль) в ДХМ (20 мл) и ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем распределяют между ДХМ (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяют и сушат спомощью гидрофильной фритты, получают соединение подзаголовка (812 мг) в виде светло-желтого масла, которое затвердевает при стоянии.
ЖХ-МС m/z: 358 (М+Н)+ (ES+).
(iv) Метил 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1ил)уреидо)бензоат.
Триэтиламин (48 мкл, 0,344 ммоль) добавляют к смеси продукта со стадии (iii) (610 мг, 1,707
- 98 030483
ммоль) и продукта со стадии (ii) (560 мг, 1,711 ммоль) в iPrOAc (20 мл) и смесь нагревают при 70°С (температура блока) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ТГФ и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе ^mpan^ (колонка 40 г, 0,5-3% МеОН в ДХМ), получают соединение подзаголовка (688 мг) в виде светло-коричневой пены.
ЖХ-МС m/z: 591 (М+Н)+ (ES+); 589 (М-Н)- (ES-).
(v) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо) бензойная кислота, HQ.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (iv) (688 мг, 1,165 ммоль) в ТГФ (25 мл) и воде (5 мл) добавляют NaOH (2M водный раствор) (3500 мкл, 7,00 ммоль). Добавляют МеОН (2 мл) и продолжают перемешивание 48 ч. Добавляют дополнительное количество NaOH (1 мл) и продолжат перемешивание в течение выходных. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получают коричневую смолу. Материал суспендируют в воде и подкисляют 1М раствором HQ, вызывая осаждение твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и твердое вещество сушат при 40°С в вакууме, получают соединение подзаголовка (590 мг) в виде розового твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 577 (М+Н)+ (ES+); 575 (М-Н)- (ES-).
(vi) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-Х-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид.
При перемешивании смесь продукта со стадии (v) (80 мг, 0,130 ммоль), оксетан-3-амина (13,63 мкл, 0,196 ммоль) и Et3N (54,6 мкл, 0,391 ммоль) в ДХМ (4 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор Т3Р (50 мас.% в EtOAc) (78 мкл, 0,130 ммоль), ледяную баню удаляют, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют еще одну порцию амина (10 мкл), Et3N (25 мкл) и Т3Р (20 мкл) и продолжают перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-4% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (63 мг) в виде розово-коричневого твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,46 (с, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 8,90 (с, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,09 (д, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,58-7,64 (м, 3Н), 7,39 (д, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 4,99-5,08 (м, 1Н), 4,81 (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 632 (М+Н)+ (ES+); 630 (М-Н)- (ES-).
Пример 76. 5-(трет-Бутил)-Х-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
(i) Метил 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензоат.
Триэтиламин (16,10 мкл, 0,115 ммоль) добавляют к смеси метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3((феноксикарбонил)амино)бензоата (см. выше пример 75(iii); 206 мг, 0,577 ммоль) и 4-((4аминонафталин-1-ил)окси)-Х-(3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)пиридин-2амина (см. выше пример 11 (ii); 300 мг, 0,577 ммоль) в iPrOAc (8 мл) и смесь нагревают при 70°С (температура блока) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе ^mpan^ (колонка 40 г, 1-5% МеОН в ДХМ) получают соединение подзаголовка (363 мг) в виде почти белой пены.
ЖХ-МС m/z: 783 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензойная кислота, HQ.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (i) (363 мг, 0,417 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) добавляют NaOH (2M водн.) (1252 мкл, 2,504 ммоль). Добавляют МеОН (1 мл) и перемешивание продолжают 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получают желто-коричневую смолу. Материал суспендируют в воде и подкисляют 1М раствором HQ, вызывая осаждение розового твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и твердое вещество сушат при 40°С в вакууме, получают соединение подзаголовка (315 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 769 (М+Н)+ (ES+); 767 (М-Н)- (ES-).
(iii) 5-(трет-Бутил)-Х-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид.
- 99 030483
При перемешивании смесь продукта со стадии (ii) (100 мг, 0,124 ммоль), Ш.Ш-ди\1етилэтан-1.2диамина (27 мл, 0,247 ммоль) и Et3N (69 мкл, 0,495 ммоль) в ДХМ (4 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор Т3Р (50 мас.%, в EtOAc) (89 мкл, 0,149 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение выходных. Реакционную смесь was распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают светло-розовую пену. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters Х-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 25-70% MeCN в воде), получают названное соединение (44 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр ' H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,47 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,10-8,12 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,97-3,99 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,69-3,71 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,56-3,58 (м, 2Н), 3,50-3,54 (м, 4Н), 3,41-3,45 (м, 4Н), 3,22 (с, 3Н), 2Н под сигналом ДМСО, 2,33 (уш.с, 6Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 839 (М+Н)+ (ES+); 837 (М-Н)- (ES-).
Пример 77. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)-Ы-(оксетан-3 -ил)бензамид
При перемешивании смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойной кислоты, HCl, (см. выше пример 76(ii); 137 мг, 0,170 ммоль), оксетан-3-амина (24 мкл, 0,345 ммоль) и триэтиламина (100 мкл, 0,717 ммоль) в ДХМ (5 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют 50 мас.% раствор Т3Р в EtOAc (150 мкл, 0,252 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ), получают названное соединение (117 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,46 (с, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,08-8,12 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,99-5,08 (м, 1Н), 4,81 (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 3,973,99 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,70-3,72 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,50-3,58 (м, 6Н), 3,43 (дд, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 824 (М+Н)+ (ES+); 412 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 78. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-Н-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамид
(i) Метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(3 -(4-((2-(фениламино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 ил)уреидо)бензоат.
Триэтиламин (25 мкл, 0,179 ммоль) добавляют к смеси метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3((феноксикарбонил)амино)бензоата (см. пример 75(iii); 320 мг, 0,8 95 ммоль) и 4-((4-аминонафталин-1ил)окси)-Ы-фенилпиримидин-2-амина (см., например, Ito, K. et al., WO 2013/050756, 294 мг, 0,895 ммоль) в изопропилацетате (10 мл) и смесь нагревают при 60°С (температура блока) в течение ночи, и за это время из раствора выпадает осадок твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают дополнительным количеством iPrOAc, получают соединение подзаголовка (275 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 592 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)
- 100 030483
бензойная кислота.
При перемешивании к раствору продукта со стадии (i) (275 мг, 0,465 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) добавляют NaOH (2M водн.) (1000 мкл, 2,000 ммоль). Добавляют МеОН (1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Добавляют еще порции (0,5 мл), воду (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получают светлорозовое твердое вещество. Материал суспендируют в воде и подкисляют 1М HCl, вызывая осаждение твердого вещества. Смесь обрабатывают ультразвуком 2 мин, затем твердое вещество отфильтровывают, промывают водой. Твердое вещество сушат при 40°С в вакууме, получают соединение подзаголовка (233 мг) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 578 (М+Н)+ (ES+); 576 (М-Н)- (ES-).
(iii) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-Х-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-бензамид.
При перемешивании смесь продукта со стадии (ii) (60 мг, 0,104 ммоль), оксетан-3-амина (11 мкл, 0,158 ммоль) и триэтиламина (45 мкл, 0,323 ммоль) в ДХМ (4 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют 50 мас.% раствор Т3Р в EtOAc (62 мкл, 0,104 ммоль), ледяную баню убирают, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение выходных. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции свежим ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в ДХМ) получают названное соединение (41 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,53 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,00 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,29 (уш. д, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 6,77 (т, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 4,99-5,08 (м, 1Н), 4,81 (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 633 (М+Н)+ (ES+); 631 (М-Н)- (ES-).
Пример 79.
3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфон-амидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)
пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
(i) трет-Бутил-(4-((2-((3-метокси-5-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
В пузырьке объемом 20 мл раствор 3-((4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метоксибензойной кислоты (см. пример 66(i); 250 мг, 0,476 ммоль), 2-(4метилпиперазин-1-ил)этанамина (102 мг, 0,713 ммоль) и основания Хенига (249 мкл, 1,427 ммоль) в ДМФА (9 мл) обрабатывают HATU (199 мг, 0,523 ммоль). Затем раствор распределяют между 10%-ным водным рассолом (150 мл) и EtOAc (150 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (60 мл), 10%-ным водным рассолом (50 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (300 мг) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 627 (М+Н)+ (ES+); 625 (М-Н)- (ES-).
(ii) 3-((4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1ил)этил)бензамид.
В пузырьке объемом 20 мл раствор продукта со стадии (i) (300 мг, 0,479 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывают по каплям ТФУК (1475 мкл, 19,15 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Раствор разбавляют толуолом (400 мл) и концентрируют в вакууме, получают коричневое твердое вещество, которое растворяют в EtOAc (300 мл). Фазу EtOAc промывают насыщенным раствором NaHCO3 (3x100 мл), водой (3x100 мл) и рассолом (1x100 мл). Растворитель упаривают в вакууме, получают соединение подзаголовка (200 мг) в виде коричневой пены.
ЖХ-МС m/z: 527 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиридин-2-ил)-амино)-5-метокси-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид.
В пузырьке объемом 20 мл раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример 1(vi); 74,5 мг, 0,190 ммоль) и продукта со стадии (ii) (100 мг, 0,190 ммоль) в изопропилацетате обрабатывают ТЭА (5,29 мкл, 0,038 ммоль). Полученную коричневую суспензию нагревают при 60°С в течение 18 ч, затем упариват досуха в вакууме. Сырой продукт очища- 101 030483
ют препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), кислая, Waters X-Select PrepC18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 25-70% MeCN в воде). Остаток распределяют между 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и EtOAc (20 мл), органическую фазу промывают рассолом (20 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получают названное соединение (48 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<), δ: 9,40 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,90-7,84 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,48-2,20 (м, 8Н), 2,14 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н). (Четыре протона перекрыты сигналом воды).
ЖХ-МС m/z: 825 (М+Н)+ (ES+); 823 (М-Н)- (ES-).
Пример 80. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-Н-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамид
(i) трет-Бутил (4-((2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. пример 3(ii); 1,0 г,
2,70 ммоль), пиридин-2-илметанамина (0,350 г, 3,24 ммоль), Pd2(dba)3 (0,150 г, 0,164 ммоль), Cs2CO3 (1,5 г, 4,60 ммоль) и BINAP (0,200 г, 0,321 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) продувают азотом 10 мин. Затем смесь нагревают при 90°С в течение 18 ч, затем разбавляют ДХМ (50 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на системе Companion (колонка 80 г, 50-100% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (390 мг) в виде оранжевого стеклообразного вещества.
ЖХ-МС m/z: 443 (М+Н)+ (ES+); 441 (М-Н)- (ES-).
(ii) 4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)-Ы-(пиридин-2-илметил)-пиридин-2-амин.
Продукт со стадии (i) (390 мг, 0,749 ммоль) и ТФУК (1,0 мл, 12,98 ммоль) перемешивают в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре 1 ч. Смесь упаривают вместе с толуолом (40 мл), затем снова растворяют в ДХМ (15 мл). Раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл), затем загружают непосредственно на систему Companion (колонка 40 г, 50-100% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (235 мг) в виде коричневой пены.
ЖХ-МС m/z: 343 (М+Н)+ (ES+); 341 (М-Н)- (ES-). Чистота 90%.
(iii) Метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)окси) нафталин-1-ил)уреидо)бензоат.
Метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-((феноксикарбонил)амино)бензоат (см. пример 75(iii); 175 мг, 0,447 ммоль), продукт со стадии (ii) (200 мг, 0,432 ммоль) и Et3N (20 мкл, 0,143 ммоль) нагревают при 70°С в изопропилацетате (5 мл) в течение 18 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 0-5% MeOH/EtOAc), получают соединение подзаголовка (200 мг) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 606 (М+Н)+ (ES+).
(iv) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((пиридин-2-ил-метил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойная кислота.
Продукт со стадии (iii) выше (200 мг, 0,330 ммоль) и моногидрат LiOH (20 мг, 0,477 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в воде (1 мл), метаноле (0,5 мл) и ТГФ (1 мл) в течение 18 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл) и промывают диэтиловым эфиром (10 мл). Водный слой подкисляют 1 М раствором лимонной кислоты (1 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл). В делительной воронке образуется твердое вещество, которое идентифицируют как продукт. Его объединяют со слоем этилацетата и растворяют полностью путем добавления метанола (10 мл). Объединенный раствор концентрируют на рыхлый диоксид кремния и силикат очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 0-20% МеОН(1% NHh/ДХМ), получают соединение подзаголовка (130 мг) в виде желто-коричневого стеклообразного вещества.
ЖХ-МС m/z: 592 (М+Н)+ (ES+); 590 (М-Н)- (ES-).
(v) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-Н-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид.
При перемешивании HATU (104 мг, 0,275 ммоль) добавляют к раствору продукта со стадии (iv) (130 мг, 0,220 ммоль), Et3N (50 мкл, 0,359 ммоль) и оксетан-3-амина (50 мг, 0,684 ммоль) в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение выходных. Смесь разбавляют этилацетатом (10 мл), затем промывают водой (10 мл), 20%-ным рассолом (2x 10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают
- 102 030483
коричневую пену. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 0-5% МеОН/ДХМ), получают названное соединение (114 мг) в виде бежевого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц, δ: 9,42 (с, 1Н), 8,96 (д, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,45-8,42 (м, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,59 (ддд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,20 (ддд, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,24 (дд, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 5,08-4,96 (м, 1Н), 4,80 (дд, 2Н), 4,59 (дд, 2Н), 4,49 (д, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 647 (М+Н)+ (ES+); 645 (М-Н)- (ES-).
Пример 81. 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(3 -(4-((2-((3 -метоксифенил)-амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)-Ы-(оксетан-3 -ил)бензамид
(i) трет-Бутил-(4-( (2-( (3-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамат.
Добавляют Pd2(dba)3 (120 мг, 0,131 ммоль) к обезгаженной суспензии трет-бутил-(4-((2хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)карбамата (см. выше пример 3(ii); 1 г, 2,70 ммоль), 3метоксианилина (0,32 мл 2,85 ммоль), ксантфоса (xantphos) (150 мг, 0,259 ммоль) и Cs2CO3 (1,4 г, 4,30 ммоль) в 1,4-диоксане (10 г) и реакционную смесь нагревают в атмосфере азота при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (100 мл) и фильтруют. Фильтрат промывают 1М раствором лимонной кислоты (100 мл), сушат (MgSO4) и растворитель упаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 20-40% EtOAc/изогексан), получают розовую пену. Пену перемешивают в изопропилацетате (20 мл) в течение ночи и твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают соединение подзаголовка (560 мг) в виде розовой смолы.
ЖХ-МС m/z: 458 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 4-((4-Аминонафталин-1-ил)окси)-Ы-(3-метоксифенил)пиридин-2-амин.
Добавляют ТФУК (1,0 г, 12,98 ммоль) к раствору продукта со стадии (i) (560 мг, 1,224 ммоль) в ДХМ (3 мл) и реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь. Растворители упаривают и остаток распределяют между насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают, получают розовую пену. Пену очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 50-100% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (375 мг) в виде фиолетового твердого вещества.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 8,90 (с, 1Н), 8,21-8,10 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,69-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,39 (м, 2Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,14-7,00 (м, 3Н), 6,71 (д, 1Н), 6,53 (дд, 1Н), 6,43 (дт, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 5,91 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 358 (М+Н)+ (ES+).
(iii) Метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензоат.
Метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-((феноксикарбонил)амино)бензоат (см. выше пример 75 (iii); 175 мг, 0,447 ммоль), продукт со стадии (ii) (150 мг, 0,420 ммоль) и Et3N (20 мкл, 0,143 ммоль) нагревают до 70°С в изопропилацетате (5 мл) в течение 18 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 20-80% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (130 мг) в виде фиолетового твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 621 (М+Н)+ (ES+), чистота 85%.
(iv) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1ил)уреидо)бензойная кислота.
Продукт со стадии (iii) (130 мг, 0,209 ммоль) и моногидрат LiOH (12 мг, 0,286 ммоль) перемешивают в воде (1 мл), метаноле (0,5 мл) и ТГФ (1 мл) при комнатной температуре 18 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл) и промывают диэтиловым эфиром (10 мл). Водный слой подкисляют 1М раствором лимонной кислоты (1 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 0-20% МеОН(1% КИ3)/ДХМ), получают соединение подзаголовка (90 мг) в виде желтовато-коричневого стеклообразного вещества.
ЖХ-МС m/z: 607 (М+Н)+ (ES+); 605 (М-Н)- (ES-).
(v) 5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1ил)уреидо)-И-(оксетан-3-ил)бензамид.
При перемешивании HATU (70 мг, 0,184 ммоль) добавляют к раствору продукта со стадии (iv) (90 мг, 0,148 ммоль), Et3N (40 мкл, 0,287 ммоль) и оксетан-3-амина (30 мг, 0,410 ммоль) в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение выходных. Смесь разбавляют этилацетатом (10 мл), затем промывают водой (10 мл), 20%-ным рассолом (2x 10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл).
- 103 030483
Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают коричневую пену. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 0-5% МеОН/ДХМ), получают названное соединение (74 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (ДМСО-de) 400 МГц, δ: 9,46 (с, 1Н), 8,97 (д, 1Н), 8,93-8,87 (м, 2Н), 8,46 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,72 (ддд, 1Н), 7,62 (ддд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,13-7,04 (м, 3Н), 6,56 (дд, 1Н),6,47-6,39 (м, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,09-4,97 (м, 1Н), 4,81 (дд, 2Н), 4,60 (дд, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 662 (М+Н)+ (ES+); 660 (М-Н)- (ES-).
Пример 82. 5-(трет-Бутил)-3-(3-(2,3-дифтор-4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)фенил)уреидо)2-метокси-Ы-(оксетан-3-ил)бензамид
(i) трет-Бутил (4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-2,3-дифторфенил)карбамат.
4-((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)-2,3-дифторанилин (см., например, Flynn, D.L., et al., WO 2013/036232, 4,33 г, 14,51 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,5 г, 16,04 ммоль) нагревают при кипении с обратным холодильником в трет-бутаноле (60 мл) в течение 18 ч. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,5 г, 16,04 ммоль) и нагревают при кипении с обратным холодильником еще 3 дня. Смесь разбавляют этилацетатом (300 мл) и промывают водой (3x200 мл), затем насыщенным рассолом (200 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на системе Companion (колонка 120 г, 10-50% EtOAc/изогексан), затем снова очищают на системе Companion (колонка 80 г, ДХМ) получают соединение подзаголовка (3,11 г) в виде желтого масла.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 8,19 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 6,88 (ддд, 1Н), 6,78-6,71 (м, 2Н), 6,69-6,61 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 357, 359 (М+Н)+ (ES+).
(ii) трет-Бутил-(2,3-дифтор-4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)фенил)карбамат.
Смесь BINAP (300 мг, 0,482 ммоль), Pd2(dba)3 (210 мг, 0,229 ммоль), продукта со стадии (i) (1,5 г, 4,20 ммоль) и Cs2CO3 (2,1 г, 6,45 ммоль) в диоксане (25 мл) обезгаживают 5 мин.
Добавляют анилин (400 мкл, 4,39 ммоль) и смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч, затем при 85°С в течение 8 ч. Смесь разбавляют ДХМ (150 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем очищают хроматографией на системе Companion (колонка 80 г, 20-40% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (1,2 г) в виде оранжевой пены.
ЖХ-МС m/z: 414 (М+Н)+ (ES+); 412 (М-Н)- (ES-).
(iii) 4-(4-Амино-2,3-дифторфенокси)-Ы-фенилпиридин-2-амин, 1,0 ТФУК.
Добавляют ТФУК (4,0 мл, 51,9 ммоль) к раствору продукта со стадии (ii) (1,35 г, 3,27 ммоль) в ДХМ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем упаривают вместе с толуолом (50 мл). Соль ТФУК очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 30-70% EtOAc/изогексан), получают соединение подзаголовка (1,36 г) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС m/z: 314 (М+Н)+ (ES+).
(iv) Метил-5-(трет-бутил)-3-(3-(2,3-дифтор-4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)фенил)уреидо)-2метоксибензоат.
Продукт со стадии (iii) (200 мг, 0,468 ммоль) растворяют в изопропилацетате (5 мл) и промывают раствором NaHCO3 (2x5 мл), затем насыщенным рассолом (5 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), затем нагревают при 70°С с метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-((феноксикарбонил)амино)бензоатом (см. выше пример 75 (iii); 175 мг, 0,447 ммоль) и Et3N (20 мкл, 0,143 ммоль) в течение 48 ч. После охлаждения отфильтровывают твердое вещество и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем очищают хроматографией на системе Companion (колонка 40 г, 1-2% МеОН/ДХМ), получают соединение подзаголовка (219 мг) в виде светло-коричневой смолы.
ЖХ-МС m/z: 577 (М+Н)+ (ES+).
(v) 5-(трет-Бутил)-3-(3-(2,3-дифтор-4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)фенил)уреидо)-2метоксибензойная кислота.
Продукт со стадии (iv) (220 мг, 0,382 ммоль) и моногидрат LiOH (10 мг, 0,238 ммоль) перемешивают в воде (1 мл), метаноле (0,5 мл) и ТГФ (1 мл) при комнатной температуре 18 ч. Смесь разбавляют водой (15 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат подкисляют 1М раствором лимонной кислоты (1 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на систе- 104 030483
ме Companion (колонка 12 г, 0-20% МеОН(1% NHз)/ДХМ), получают соединение подзаголовка (50 мг) в виде желтовато-коричневого стеклообразного вещества.
ЖХ-МС m/z: 563 (М+Н)+ (ES+); 561 (М-Н)- (ES-).
(vi) 5-(трет-Бутил)-3-(3-(2,3-дифтор-4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)фенил)уреидо)-2метокси-N-(оксетан-3 -ил)бензамид.
При перемешивании HATU (50 мг, 0,131 ммоль) добавляют к раствору продукта со стадии (v) (50 мг, 0,089 ммоль), Et3N (30 мкл, 0,215 ммоль) и оксетан-3-амина (20 мг, 0,274 ммоль) в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение выходных. По каплям добавляют воду (10 мл) и полученный осадок отфильтровывают. Твердое вещество очищают хроматографией на системе Companion (колонка 12 г, 0-5% МеОН/ДХМ), получают названное соединение (35 мг) в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (ДМСОД6) 400 МГц, δ: 9,55 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,96 (д, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,14-8,06 (м, 2Н), 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,28-7,18 (м, 3Н), 7,08 (д, 1Н), 6,88 (ддд, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,08-4,95 (м, 1Н), 4,80 (дд, 2Н), 4,58 (дд, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 618 (М+Н)+ (ES+); 616 (М-Н)- (ES-).
Пример 83. Приведенные ниже соединения получают способами, которые аналогичны описанным выше способам. Представлены химические сдвиги в спектрах 1Н ЯМР, которые были получены при 400 МГц и при комнатной температуре, если не указано конкретно другое.
(a) ^(4-(трет-Бутил)-6-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-[1,1 '-бифенил] -2-ил)метансульфонамид
δ: 9,41 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,62-7,45 (м, 5Н), 7,38-7,36 (м, 3Н), 7,18 (с, 1Н), 6,80 (уш. д, 2Н), 6,53 (д, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 3,56-3,49 (м, 9Н), 3,42-3,40 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 865 (М+Н)+ (ES+).
(b) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)
фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)морфолин-4-сульфонамид
δ: 9,44 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,60-3,63 (м, 4Н), 3,48-3,54 (м, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,40 (дд, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,14-3,16 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 890 (М+Н)+ (ES+).
(с) ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-гидрокси-этокси)этокси)этокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
δ: 9,44 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,81 (уш. с, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,04
- 105 030483
(с, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 3,89-3,85 (м, 2Н),3,81 (с, 3Н), 3,68-3,64 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 9Н), 3,42-3,37 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 805 (М+Н)+ (ES+).
(d) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид
δ: 9,39 (с, 1Н), 9,11 (д, 2Н), 8,92 (с, 1Н), 8,39-8,23 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н), 8,14-8,06 (м, 2Н), 7,91-7,80 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 2,65-2,52 (м, 4Н), 1,67 (м, 4Н), 1,26 (с, 9Н). 4 протона перекрыты сигналом воды.
ЖХ-МС m/z: 796 (М+Н)+ (ES+).
(е) 3-((4-((4-(3-(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид
δ: 9,40 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,26-8,17 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,91-7,84 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,39 (с, 6Н), 1,55-1,44 (м, 4Н), 1,38 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н). 2 протона перекрыты сигналом воды.
ЖХ-МС m/z: 810 (М+Н)+ (ES+).
(f) ^(5-(трет-Бутил)-2-метокси-3 -(3 -(4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо) фенил)морфолин-4-сульфонамид
δ: 9,39 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,92 (д, 2Н), 8,30 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,08-8,12 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,58-7,63 (м, 3Н), 7,39 (д, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,09 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,60-3,62 (м, 4Н), 3,13-3,15 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 697 (М+Н)+ (ES+).
(g) ^(2-Аминоэтил)-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)
этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид
δ: 9,48 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,34 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,09-8,12 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 3,97-3,99 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,69-3,71 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,56-3,58 (м, 2Н), 3,50-3,54 (м, 4Н), 3,42 (дд, 2Н), 4Н под сигналом Н2О, 3,23 (с, 3Н), 2,78 (т, 2Н), 1,29 (с, 9Н).
- 106 030483
ЖХ-МС m/z: 811 (М+Н)+ (ES+).
Пример 84. Приведенные ниже соединения получают способами, которые аналогичны описанным выше способам. Представлены химические сдвиги в спектрах 1Н ЯМР, которые были получены при 400 МГц и при комнатной температуре, если не указано конкретно другое.
(а) 3-[[4-[(2-Анилино-4-пиридил)окси] -1 -нафтил]карбамоиламино] -5-трет-бутил-2-метокси^тетрагидропиран-4 -ил-бензамид
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6), δ: 9,44 (с, 1Н), 8,90 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,63-7,57 (м, 3Н), 7,38 (д, 1Н), 7,19 (дд, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,85-6,82 (м, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,89-3,87 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 660 (М+Н)+ (ES+); 658 (М-Н)- (ES-).
(b) 3-[[4-[(2-Анилино-4-пиридил)окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-^(1метил-4 -пиперидил)бе нзамид
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6), δ: 9.46 (с, 1Н), 8,90 (д, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,07-8,07 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,63-7,57 (м, 3Н), 7,38 (д, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,53 (дд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 3,82-3,79 (м, 4Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 2,33 (уш., 3Н), 1,91-1,88 (м, 2Н), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 673 (М+Н)+ (ES+); 671 (М-Н)- (ES-).
(с) 3-[[4-[(2-Анилино-4-пиридил)окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-5-Ίрет-бутил-2-метокси-N-[(3R)тетрагидрофуран-3 -ил] бензамид
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,45 (с, 1Н), 8,94 (уш., 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,44-8,42 (м, 2Н), 8,29 (д, 1Н), 8,09-8,07 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,61-7,57 (м, 3Н), 7,38 (д, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,50-4,45 (м, 1Н), 3,87-3,73 (м, 6Н), 3,63 (дд, 1Н), 2,20-2,15 (м, 1Н), 1,93-1,90 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 646 (М+Н)+ (ES+); 644 (М-Н)- (ES-).
(d) 3-[[4-[(2-Анилино-4-пиридил)окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-N-[(3S)тетрагидрофуран-3 -ил] бензамид
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,44 (с, 1Н), 8,90 (д, 2Н), 8,44-8,42 (м, 2Н), 8,29 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,63-7,57 (м, 3Н), 7,38 (д, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 4,50-4,45 (м, 1Н), 3,90-3,73 (м, 6Н), 3,64 (дд, 1Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 646 (М+Н)+ (ES+); 644 (М-Н)- (ES-).
- 107 030483
(е) 1-[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-гидроксиэтокси) этокси] этокси] -5 -метоксианилино] -4-пиридил] окси]-1 -нафтил]urea
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 9,38 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,11 (дд, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,75-7,66 (м, 1Н), 7,67-7,56 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 4,03-3,92 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,77-3,69 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,63-3,52 (м, 4Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 804 (М+Н)+ (ES+).
(f) 1-[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5метоксианилино] -4-пиридил] окси]-1 -нафтил] мочевина
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 9,39 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,14-8,06 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,65-7,58 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,07-6,98 (м, 2Н), 6,54 (дд, 1Н), 6,43-6,38 (м, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 4,38 (д, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 686 (М+Н)+ (ES+).
(g) 5-трет-Бутил-3-[[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино] -2-метоксибензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 9,47 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,16-8,05 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,77-7,67 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,07-6,97 (м, 1Н), 6,54 (дд, 1Н), 6,45-6,37 (м, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 636 (М+Н)+ (ES+).
(h) 5-трет-Бутил-3-[[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино] -2-метокси-Ы -метилбензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6), δ: 9,48 (с, 1Н), 8,89 (с, 2Н), 8,44 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (q, 1H), 8,10 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,78-7,67 (м, 1Н), 7,67-7,56 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,08-6,96 (м, 1Н), 6,54 (дд, 1Н), 6,46-6,35 (м, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 2,82 (д, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 650 (М+Н)+ (ES+).
Пример 85.
Если конкретно не указано другое, приведенные ниже соединения получают способами, которые аналогичны описанным выше способам. Представлены химические сдвиги в спектрах 1Н ЯМР, которые были получены при 400 МГц и при комнатной температуре, если не указано конкретно другое.
- 108 030483
Пример 85(а). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-(2-морфолино-2-оксоэтил)бензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,39 (с, 1Н), 9,13 (уш. с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,63-7,60 (м, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 4,09 (д, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,64-3,53 (м, 4Н), 3,53-3,40 (м, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 826 (М+Н)+ (ES+); 824 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(b). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(гидроксиметил)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1нафтил] окси] -2 -пиридил] амино] -5 -этинил-И-[2-[2-(2 -метоксиэтокси)этокси] этил] бензамид
Данное соединение получают следующим способом.
(i) Фенил-(5-(трет-бутил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксифенил)карбамат.
При перемешивании при комнатной температуре добавляют фенилхлорформиат (0,278 мл, 2,222 ммоль) к смеси (3-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метанола (Kaneko, Н,, et al., WO 2011/040509, 0,5 г, 2,222 ммоль) и NaHCO3 (0,373 г, 4,44 ммоль) в ДХМ (20 мл) и ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают 17 ч, затем распределяют с помощью ДХМ (2 мл) и воды (10 мл). Водный слой экстрагируют ДХМ (5 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают соединение подзаголовка (895 мг, чистота 74%).
ЖХ-МС m/z: 312 (М+Н-Н2О)+ (ES+).
(ii) 3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-Бутил)-3 -(гидроксиметил)-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид.
Триэтиламин (2,60 мкл, 0,019 ммоль) добавляют к смеси продукта со стадии (i) (30,5 мг, 0,092 ммоль) и 3-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этил)бензамида (см. выше пример 53(ii); 50 мг, 0,092 ммоль) в изопропилацетате (4 мл) и смесь нагревают при 70°С (температура блока) в течение ночи (17 ч). К реакционной смеси добавляют раствор продукта со стадии (i) (70 мг) в изопропилацетате (1 мл) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ТГФ и концентрируют в вакууме, получают светло-розовую пену. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1%-ная муравьиная кислота), кислая, Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 25-70% MeCN в воде), получают названное соединение (10 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<), δ: 9,42 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,47 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,11-8,09 (м, 2Н), 7,92 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 4,18 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,52-3,48 (м, 8Н), 3,40-3,38 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 776 (М+Н)+ (ES+).
Пример 85(с). 3-[[4-[[4-[ [5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1 -нафтил] окси] -2-пиридил] амино] -5 -этинил-И-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] бензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,40 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,38-3,28 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 10Н), 2,14 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 819 (М+Н)+ (ES+); 817 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(d). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]- 109 030483
1 -нафтил] окси] -2-пиридил] амино] -5 -этинил-N-(3 -морфолинопропил)бензамид
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,40 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,46 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,59-3,50 (м, 4Н), 3,30-3,21 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 6Н), 1,71-1,60 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 820 (М+Н)+ (ES+); 818 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(е). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1 -нафтил] окси] пиримидин-2 -ил] амино] -5 -метокси-Ы-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] бензамид
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,61 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (ддд, 1Н), 7,59 (ддд, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,37-3,26 (м, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 2,47-2,19 (м, 8Н), 2,14 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 826 (М+Н)+ (ES+); 824 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(f). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1нафтил] окси] пиримидин-2-ил] амино] -5 -метокси-Ы-(3 -морфолиноргорил)бензамид
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО<), δ: 9,60 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,34-8,24 (м, 2Н), 8,19 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,68 (ддд, 1Н), 7,59 (ддд, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,57-3,51 (м, 4Н), 3,29-3,20 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,41-2,23 (м, 6Н), 1,70-1,58 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 827 (М+Н)+ (ES+); 825 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(g). 5-трет-Бутил-3-[[4-[2-[3-этинил-5-(2-морфолиноэтилкарбамоил)анилино]пиримидин4-ил]окси-1-нафтил]карбамоиламино]-2-метоксибензамид
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,76 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,49-8,41 (м, 2Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,11-8,02 (м, 2Н), 7,91-7,80 (м, 2Н), 7,76-7,64 (м, 2Н), 7,64-7,51 (м, 2Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,62-3,48 (м, 4Н), 2Н под сигналом воды, 2,50-2,30 (м, 6Н), 1,29 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 757 (М+Н)+ (ES+); 755 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(h). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-(2-метил-2-морфолинопропил)бензамид
- 110 030483
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,39 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,13-8,09 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,63-7,60 (м, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,60-3,53 (м, 4Н), 3,25 (д, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,56-2,47 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н) 0,99 (с, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 840 (М+Н)+ (ES+); 838 (М-Н)- (ES-).
Пример 85 (i). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1 -нафтил] окси] -2-пиридил] амино] -5 -метокси-N-(2-тиоморфолиноэтил)бензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,38 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н),
7,55 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н),
3,74 (с, 3Н), 3,38-3,26 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,73-2,66 (м, 4Н), 2,62-2,55 (м, 4Н), 2,48 (т, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 828 (М+Н)+ (ES+); 826 (М-Н)- (ES-).
Пример 85 (j). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-[2-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил]бензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,40 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,31-8,25 (м, 2Н), 8,19 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,96-2,82 (м, 4Н), 2,73-2,66 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н). (2 С1 к под сигналами воды и ДМСО).
ЖХ-МС m/z: 844 (М+Н)+ (ES+); 842 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(k). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-Ы-[2-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил]-5-метоксибензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,38 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,60-7,58 (м, 1Н),
7,54 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85-6,84 (м, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 3,07-3,05 (м, 4Н), 2,67-2,94 (м, 4Н), 2,64 (т, 2Н), 1,26 (с, 9Н). (2 протона под сигналом воды).
ЖХ-МС m/z: 430 (М+2Н)2+ (ES+).
- 111 030483
Пример 85(l). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1нафтил] окси] -2 -пиридил] амино] -N-[2-(3,3 -диметилморфолин-4 -ил)этил] -5 -метоксибензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,39 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,11 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,58 (т, 2Н), 3,23-3,18 (м, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 2,45-2,41 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 0,91 (с, 6Н). (2Н под сигналом ДМСО).
ЖХ-МС m/z: 840 (М+Н)+ (ES+); 838 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(m). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-Ы-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)этил]-5-метоксибензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,39 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н),
7,55 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н),
3,74 (с, 3Н), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,39 (т, 2Н), 2,36-2,28 (м, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,14 (с, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 840 (М+Н)+ (ES+); 838 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(n). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил]-5-метоксибензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,42 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,70 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н),
7,56 (дд, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н),
3,74 (с, 3Н), 3,60-3,47 (м, 2Н), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,77 (д, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,03 (д, 6Н).
ЖХ-МС m/z: 840 (М+Н)+ (ES+); 838 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(о). 5-трет-Бутил-3-[[4-[[2-[3-этинил-5-(гидроксиметил)анилино]-4-пиридил]окси]-1нафтил]карбамоиламино]-2-метоксибензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,47 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,73 - 7,69 (м, 2Н), 7,63 - 7,59 (м, 2Н), 7,45 (уш.,
- 112 030483
1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,18 (т, 1Н), 4,39 (д, 2Н), 4,05 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 630 (М+Н)+ (ES+); 628 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(р). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-метокси^-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил]бензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: 9,45 (с, 1Н), 9,15 (уш. с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,70 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н),
7,55 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н),
3,75 (с, 3Н), 3,36-3,24 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,77-2,57 (д, ЮН), 2,34 (с, 3Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 839 (М+Н)+ (ES+); 837 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(q). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,39 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,24-8,14 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,76-7,67 (м, 1Н), 7,66-7,57 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 2,69 (т, 4Н), 2,41 (т, 2Н), 2,38-2,26 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н) . СН2 под пиком воды при 3,32 м.д., один обмениваемый протон не виден.
ЖХ-МС m/z: 811 (М+Н)+ (ES+); 809 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(r). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-^[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-5-метоксибензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,39 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,75-7,67 (м, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н),
7,58 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,59-3,49 (м, 6Н), 3,49-3,44 (м, 2Н), 3,44-3,35 (м, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 831 (М+Н)+ (ES+); 829 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(s). 3-[[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1 -нафтил] окси] пиримидин-2 -ил] амино] метил] -N-[2-[2-(2 -метоксиэтокси)этокси] этил] бензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, Д\1СО-с1... 100°С) δ: 9,08 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,96-7,94 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,31-7,19 (м, 4Н), 7,06 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,36 (д, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,56-3,52 (м, 8Н), 3,43-3,41 (м, 4Н), 3,24 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
- 113 030483
ЖХ-МС m/z: 830 (М+Н)+ 415 (М+2Н)2+ (ES+); 828 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(t). 3-[[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1 -нафтил] окси] пиримидин-2 -ил] амино] метил] -N-(2-морфолиноэтил)бензамид
Продукт анализируют с помощью ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select UPLC C18, 1,7 мкм, 2,1x30 мм, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония) 4-минутный метод, 5-95% MeCN/вода):
m/z: 797 (М+Н)+ (ES+); 795 (М-Н)- (ES-), через 2,23 мин; чистота 99% при 254 нм.
Пример 85(u). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этил]бензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA δ: 9,40 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н),
7,58 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н),
3,75 (с, 3Н), 3,56-3,47 (м, 4Н), 3,46-3,42 (м, 2Н), 3,41-3,34 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 801 (М+Н)+ (ES+); 799 (М-Н)- (ES-).
Пример 85(v). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]бензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ: 9,40 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,37 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,75-7,67 (м, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н),
7,58 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н),
3,75 (с, 3Н), 3,54-3,44 (м, 12Н), 3,42-3,36 (м, 4Н), 3,21 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 889 (М+Н)+ (ES+).
Пример 85(w). 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-Ы-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)этил]-5-метоксибензамид
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA δ: 9,39 (с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,23-8,19 (м, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н),
7,55 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,52 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,48-3,36 (м, 1Н), 3,36-3,26 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,79-2,66 (м, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 1.75-1.63 (м, 2Н), 1.44-1.31 (м, 2Н), 1.27 (с, 9Н).
- 114 030483
ЖХ-МС m/z: 826 (М+Н)+ (ES+); 824 (М-Н)- (ES-).
Пример 85 (х). 1-[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо) -2-метоксифенил]-3-[4-[2-[3-метокси-5-[2[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этилсульфинил]анилино]пиридин-4-ил]окси-1-нафтил]мочевина
Данное соединение получают следующим способом.
(i) ^(5-(трет-Бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил) метансульфонамид.
Добавляют 4-((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-амин (см., например, Ito, K. et al., WO 2010/112936, 07 октября 2010; 1,75 г, 6,46 ммоль) к раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. выше пример l(vi); 2,3 г, 5,86 ммоль) и ТЭА (0,2 мл, 1,435 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (25 мл) и нагревают при 65°С (температура блока) в течение 20 ч. Добавляют фенил(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамат (0,5 г, 1,274 ммоль) и ТЭА (0,1 мл, 0,717 ммоль) и нагревание продолжают еще 5 ч. Добавляют дополнительные количества фенил-(5-(третбутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (0,5 г, 1,274 ммоль) и ТЭА (0,1 мл 0,717 ммоль) нагревание продолжают еще 16 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают 2-Ме-ТГФ (5 мл), получают соединение подзаголовка (2,5 г).
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 9,41 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,06-7,01 (м, 2Н), 6,94 (дд, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
ЖХ-МС m/z: 569/571 (М+Н)+ (ES+); 567/569 (М-Н)- (ES-).
(ii) 2-((3-Метокси-5-нитрофенил)тио)этанол.
1-Бром-3-метокси-5-нитробензол (2,36 г, 10,17 ммоль), Pd2(dba)3 (0,4 г, 0,437 ммоль) и ксантфос (xantphos) (0,5 г, 0,864 ммоль) добавляют к дегазированному раствору DIPEA (5,5 мл 31,5 ммоль) и 2меркаптоэтанола (0,75 мл, 10,70 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл). Смесь нагревают в атмосфере азота при 100°С (температура блока) в течение 16 ч, затем фильтруют через Celite и растворители упаривают. Остаток растворяют в ДХМ (~10 мл) и затем добавляют изогексан (~10 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают, получают 1,5 г целевого продукта. Фильтрат очищают хроматографией на системе Companion (колонка 80 г, от 10% EtOAc:изогексан до 30%), получают 750 мг соединения подзаголовка в виде светло-желтого твердого вещества. Суммарный выход соединения подзаголовка составляет 2,25 г.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), δ: 7,69 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,63 (кв, 2Н), 3,18 (т, 2Н).
ЖХ-МС m/z: 212 (М+Н-Н2О)+ (ES+).
(iii) (3-Метокси-5-нитрофенил)(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)сульфан.
Продукт со стадии (ii) (1 г, 4,36 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (10 мл) в атмосфере азота и добавляют NaH (0,2 г, 5,00 ммоль). Перемешивают 10 мин, затем добавляют 1-бром-2-(2метоксиэтокси)этан (0,75 мл, 5,57 ммоль) и NaI (0,065 г, 0,436 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. К смеси снова добавляют NaH (0,2 г, 5,00 ммоль) и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (0,75 мл,5,57 ммоль), перемешивают еще 1 ч, затем распределяют между раствором NH4Cl (200 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяют и промывают 20%-ным раствором NaCl (200 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 80 г, от 30% EtOAc:изогексан до 50%), получают соединение подзаголовка (1 г) в виде прозрачного желтого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,80 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 3,71-3,63 (м, 6Н), 3,59-3,53 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,22 (т, 2Н).
(iv) 1-Метокси-3-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)сульфинил)-5-нитробензол.
Медленно добавляют м-ХНБК (mCPBA) (350 мг, 1,562 ммоль) к охлажденному льдом раствору продукта со стадии (iii) (600 мг, 1,811 ммоль) в охлажденном льдом ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем добавляют м-ХНБК (35 мг, 0,156 ммоль) и перемешивание продолжают при 0°С еще 10 мин. Реакционную смесь фильтруют холодной и фильтрат сразу же распределяют с помощью раствора бисульфита натрия, 20% мас./мас. (20 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают, получают желтое масло.
Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, от 0% MeOH:EtOAc до 5%), получают соединение подзаголовка (57 0 мг) в виде желтого масла.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 8,04 (дд, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 4,04-3,98 (м, 1Н), 3,98
- 115 030483
(с, 3Н), 3,83 (дт, 1Н), 3,73-3,61 (м, 6Н), 3,61-3,53 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,20-3,09 (м, 1Н), 3,09-2,99 (м, 1Н).
ЖХ-МС m/z: 348 (М+Н)+ (ES+).
(v) 3-Метокси-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)сульфинил)анилин.
Суспензию продукта со стадии (iv) (570 мг, 1,641 ммоль) и 5%-ного палладия-на-угле (50%-ная паста с водой) (100 мг, 0,023 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивают в атмосфере водорода (5 бар) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают светло-желтое масло. Материал растворяют повторно в EtOH (5 мл), добавляют 5% палладий-на-угле (50%-ная паста с водой) (100 мг, 0,023 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (5 бар) 72 часа. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают желтое масло. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, от 2% МеОН:ДХМ до 8%), получают соединение подзаголовка (250 мг) в виде светло-желтого масла.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-ДД δ: 6,45 (т, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,22 (т, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,77 (ддд, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,62 (дт, 1Н), 3,57-3,49 (м, 6Н), 3,48-3,39 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,04 (ддд, 1Н), 2,89 (дт, 1Н).
ЖХ-МС m/z: 318 (М+Н)+ (ES+).
(vi) 1-[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[2-[3-метокси-5-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси] этилсульфинил] анилино] пиридин-4-ил] окси-1 -нафтил] мочевина.
Смесь продукта со стадии (i) (100 мг, 0,176 ммоль), продукта со стадии (v) (75 мг, 0,236 ммоль), K2CO3 (50 мг, 0,362 ммоль), предкатализатора BrettPhos G1 (5 мг, 6,26 мкмоль) и tBuBrettPhos (3 мг, 6,19 мкмоль) дегазируют в вакууме с обратным заполнением азотом 3 раза. Добавляют N-МП (1 мл) и суспензию дегазируют в вакууме с обратным заполнением азотом 3 раза. Реакционную смесь нагревают в атмосфере азота при 75°С (температура блока) в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между 20%-ным мас./мас. раствором NaCl (20 мл) и ДХМ (10 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают, получают коричневое масло. Сырой продукт предварительно абсорбируют на диоксиде кремния (4 г) и очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, от 2% МеОН:ДХМ до 8%), получают коричневую смолу, которую дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 25-80% MeCN в воде), получают названное соединение (70 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, ДМСОО, δ: 9,39 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,76-7,67 (м, 1Н), 7,66-7,56 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м,
1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,80-3,76
(м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,62 (дт, 1Н), 3,56-3,47 (м, 6Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,09-3,03
(м, 1Н), 2,92 (дт, 1Н), 1,27 (с, 9Н). ЖХ-МС m/z: 425(M+2H)2+ (ES+).
Пример 85(у). 1-[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[2-[3-метокси-5-[2-[2(2-метоксиэтокси)этокси] этилсульфонил] анилино] пиридин-4 -ил] окси-1 -нафтил] мочевина
Данное соединение получают следующим способом.
(i) 1-Метокси-3-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)-5-нитробензол.
Медленно м-ХНБК (750 мг, 3,35 ммоль) добавляют к охлажденному льдом раствору (3-метокси-5нитрофенил) (2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)сульфана (см. выше пример 85(у) (iii); 450 мг, 1,358 ммоль) в охлажденном льдом ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат сразу же распределяют с помощью раствора бисульфита натрия, 20% мас./мас. (20 мл). Органический слой отделяют, промывают раствором NaHCO3 (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают, получают желтое масло. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, от 50% EtOAc:изогексан до 100%), получают соединение подзаголовка (470 мг).
Спектр 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 8,37 (дд, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,92 (т, 2Н), 3,59 - 3,44 (м, 10Н), 3,37 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 364 (М+Н)+ (ES+).
(ii) 3 -Метокси-5 -((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)анилин.
Суспензию продукта со стадии (i) (470 мг, 1,2 93 ммоль) и 5%-ного палладия-на-угле (50%-ная паста в воде) (100 мг, 0,023 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивают в атмосфере водорода (5 бар) 2 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают соединение
- 116 030483
подзаголовка (400 мг).
Спектр !H ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6), δ: 6, 68 (т, 1Н), 6,52 (дд, 1Н), 6,39 (т, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,67 (т, 2Н), 3,54-3,37 (м, 10Н), 3,23 (с, 3Н).
ЖХ-МС m/z: 334 (М+Н)+ (ES+).
(iii) 1-[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[2-[3-метокси-5-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси]этилсульфонил]анилино]пиридин-4-ил]окси-1-нафтил]мочевина.
Смесь ^(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. выше пример 85(у)(М; 100 мг, 0,176 ммоль), продукта со стадии (ii) (75 мг, 0,225 ммоль), Κ3ί'.Ό3, (50 мг, 0,362 ммоль), предкатализатора BrettPhos G1 (5 мг, 6,26 мкмоль) и tBuBrettPhos (3 мг, 6,19 мкмоль) обезгаживают в вакууме с обратным заполнением водородом 3 раза. Добавляют N-МП (1 мл) и суспензию обезгаживают в вакууме с обратным заполнением водородом 3 раза. Реакционную смесь затем нагревают в атмосфере водорода при 75°С (температура блока) 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между 20%-ным мас./мас. раствором NaQ (20 мл) и ДХМ (10 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают, получают коричневое масло. Сырой продукт предварительно абсорбируют на диоксид кремния (4 г) и очищают хроматографией на силикагеле (колонка 12 г, от 2% МеОН:ДХМ до 10%), получают коричневую смолу, которую дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1%-ный бикарбонат аммония), основная, Waters X-Bridge Prep-d8, 5 мкм, колонка 19x50 мм, 25-80% MeCN в воде), получают названное соединение (85 мг).
Спектр !H ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6), δ: 9,39 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,78-7,67 (м, 3Н), 7,67-7,55 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,42-3,36 (м, 4Н), 3,18 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н) . 2хСН2 закрыты сигналом Н2О при 3,33 м. д.
ЖХ-МС m/z: 433 (М+2Н)2+ (ES+).
Пример 86. Следующие примеры получают способами, которые аналогичны описанным выше способам.
(а) 5-трет-Бутил-3-[[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-2-метокси-Ы-(оксетан-3-ил)бензамид
(b) 3-[[[4-[[4-[[5 -трет-Бутил-3 -(метансульфонамидо)-2-метоксифенил] карбамоиламино] -1 -нафтил]
окси]пиримидин-2-ил]-амино]метил]-5-метокси-Н-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид
(с) 3-[[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил] окси]пиримидин-2-ил]-амино]метил]-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
(d) 1-[5-трет-Бутил-3-(цианометил)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[3-метокси-5-[2-[2-(2-метоксиэтокси) этокси] этокси] анилино] -4-пиридил] окси]-1 -нафтил] мочевина
- 117 030483
(е) 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(цианометил)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2пиридил]амино]-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
(f) 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(цианометил)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2пиридил]амино]-5-этинил-Ы- [2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид
(g) 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил] окси]-2-пиридил]амино]-5-метокси-Н-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]бензамид
(h) 3-[[4-[[4-[[5-трет-Бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил] окси] -2 -пиридил] амино] -5 -метокси-Ы-[2-(4-оксо -1 -пиперидил)этил] бензамид
(i) 5 -трет-Бутил-3 -[[4-[[2-[3 -этинил-5 -(гидроксиметил)анилино] -4-пиридил] окси]-1 -нафтил] карбамоиламино] -2-метокси-Ы -метилбензамид
Биологические испытания: экспериментальные методы
Оценка связывания фермента (Kinomescan).
Активность связывания с ферментом киназ соединений, раскрытых в изобретении, может быть определена с использованием запатентованного метода оценки, который измеряет направленное на активный сайт конкурентное связывание с иммобилизованным лигандом (Fabian, M.A. et al., Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336). Такие оценки могут быть проведены с помощью DiscoverX (раньше Ambit; San Diego, CA). Процент ингибирования, достигнутый за счет инкубации с испытуемым соединением, может быть рассчитан относительно неингибированного контроля.
Оценка ингибирования фермента.
Фермент-ингибирующую активность соединений, раскрытых в изобретении, определяют с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции (РПЭФ (FRET)) с использованием синтетических пептидов, меченых как донором, так и акцептором флуорофоров (Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK).
Ингибирование фермента р38 MAPKa.
- 118 030483
Для определения ингибирования р38 MAPKa могут быть использованы следующие две разновидности метода оценки.
Метод 1.
Ингибирующую активность испытуемых соединений в отношении изоформы р38 MAPKa (MAPK14: Invitrogen) оценивают опосредованно путем определения уровня активации/фосфорилирования нисходящей молекулы MAPKAP-K2. Белок р38 MAPKa (80 нг/мл, 2,5 мкл) смешивают с испытуемым соединением (2,5 мкл из раствора или 4 мкг/мл, 0,4 мкг/мл, 0,04 мкг/мл или 0,004 мкг/мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют раствор смеси (2,5 мкл) р38а неактивной мишени MAPKAP-K2 (Invitrogen, 600 нг/мл) и пептида РПЭФ (8 мкМ; мишень фосфорилирования для MAPKAP-K2), и затем реакцию киназы инициируют путем добавления АТФ (АТР) (40 мкМ, 2,5 мкл). Смесь инкубируют 1 ч при комнатной температуре. Проявляющий реагент (протеаза, 5 мкл) добавляют за 1 ч до детектирования в флуоресцентном считывающем устройстве для микропланшета (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific).
Метод 2.
Этот метод повторяет те же стадии, что и в описанном выше методе 1, но использует более высокую концентрацию белка р38 MAPKa (2,5 мкл из 200 нг/мл белка вместо 2,5 мкл из 80 нг/мл белка) для смешения с испытуемым соединением (испытываемом или при 1 мг/мл, 0,1 мг/мл, 0,01 мг/мл или 0,001 мг/мл).
Ингибирование фермента р38 MAPKy.
Ингибирующую активность соединений изобретения относительно р38MAPKy (MAPK12: Invitrogen) оценивают способом, аналогичным описанному выше. Фермент (800 нг/мл, 2,5 мкл) инкубируют с испытуемым соединением (2,5 мкл из или 4 мкг/мл, 0,4 мкг/мл, 0,04 мкг/мл или 0,004 мкг/мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют пептиды РПЭФ (8 мкМ, 2,5 мкл) и соответствующий раствор АТФ (2,5 мкл, 400 мкМ) к смесям ферменты/соединение и все инкубируют 1 ч. Проявляющий реагент (протеаза, 5 мкл) добавляют за 1 ч до детектирования в флуоресцентном считывающем устройстве для микропланшета (Varioskan® Flash, Thermo Scientific).
Ингибирование фермента c-Src и Syk.
Ингибирующую активность соединений изобретения относительно ферментов c-Src и Syk (Invitrogen) оценивают способом, аналогичным описанному выше. Соответствующий фермент (3000 нг/мл или 2000 нг/мл соответственно, 2,5 мкл) инкубируют с испытуемым соединением (или 1 мкг/мл, 0,1 мкг/мл, 0,01 мкг/мл или 0,001 мкг/мл, 2,5 мкл каждого) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют пептиды РПЭФ (8 мкМ, 2,5 мкл) и соответствующие растворы АТФ (2,5 мкл, 800 мкМ в случае cSrc и 60 мкМ АТФ в случае Syk) к смесям ферменты/соединение и смесь инкубируют 1 ч. Проявляющий реагент (протеаза, 5 мкл) добавляют за 1 ч до детектирования в флуоресцентном считывающем устройстве для микропланшета (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific).
Ингибирование фермента GSK 3 α.
Для определения ингибирования GSK 3 α могут быть использованы два следующих варианта метода оценки.
Метод 1.
Ингибирующую активность соединений изобретения относительно изоформы фермента GSK 3a (Invitrogen) оценивают путем определения уровня активации/фосфорилирования пептида-мишени. Белок GSK3-a (500 нг/мл, 2,5 мкл) смешивают с испытуемым соединением (2,5 мкл при или 4 мкг/мл, 0,4 мкг/мл, 0,04 мкг/мл, или 0,004 мкг/мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют пептид РПЭФ (8 мкМ, 2,5 мкл), который фосфорилирует мишень для GSK3a, и АТФ (40 мкМ, 2,5 мкл) к смеси фермент/соединение и полученную смесь инкубируют 1 ч. Проявляющий реагент (протеаза, 5 мкл) добавляют в течение 1 ч перед детектированием в флуоресцентном считывающем устройстве для микропланшета (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific).
Во всех случаях сайт-специфическая протеаза расщепляет только нефосфорилированный пепид и устраняет сигнал РПЭФ. Уровни фосфоририлирования каждой реакции рассчитывают, используя соотношение эмиссии кумарина (донор) по сравнению с эмиссией флуоресцеина (акцептор), для которого высокие соотношения указывают на высокие уровни фосфорилирования, а низкие соотношения указывают на низкие уровни фосфорилирования. Процент ингибирования каждой реакции рассчитывают относительно неингибированного контроля и концентрацию 50%-ного ингибирования (значение IC50) затем рассчитывают из кривой концентрация-отклик.
Метод 2.
Этот метод повторяет те же стадии, что и описанный выше метод 1, но используют более короткий период смешения испытуемого соединения (105 мин вместо 2 ч) с белком GSK3-a. Кроме того, используют концентрации испытуемого соединения или 10 мкг/мл, 1 мкг/мл, 0,1 мкг/мл или 0,01 мкг/мл.
Клеточный анализ.
Соединения изобретения изучены с использованием одного или нескольких из приведенных ниже методов оценки.
- 119 030483
(a) Ингибирование р38 MAPKa и Lck в клетках Jurkat.
Перед проведением опыта Т-клетки Jurkat выращивают в обедненной среде (RPMI 1640+5% ФБС) в течение 24 ч. Клетки собирают и ресуспендируют при концентрации 10x 106 клеток/мл в обедненной среде и затем высевают в круглодонных 96-лучночных планшетах при концентрации 1х106 клеток/лунка. Последовательные разведения испытуемого соединения (конечная концентрация ДМСО 1%) добавляют за 2 ч перед стимуляцией. После предварительной инкубации с испытуемым соединением клетки стимулируют с помощью Н2О2 (0,05%, конечная концентрация) в течение 5 мин. Реакцию останавливают центрифугированием при 2000 об/мин (3 мин, 4°С), затем удаляют надосадочную жидкость и добавляют 100 мкл холодного раствора fix/perm (BD Fix/Perm набор #554714) . Планшеты инкубируют 20 мин при 4°С, затем центрифугируют и промывают дополненной 1х средой для отмывки клеток (BD Fix/Perm набор #554714). Клетки окрашивают или для фосфо-р38а (Т180/182), поставляемого Cell Signalling Technology (9211s), или для фосфо-Lck (Y394), поставляемого R&D (MAB7500). Антитела разбавляют до 5 мкг/мл (R&D) или 1:200 (Cell Signalling Technology) в среде для отмывки клеток, затем инкубируют 1 ч при 4°С в темноте. После 3 повторных промывок охлажденным льдом промывочным буфером добавляют вторичное антитело (антикроличье FITC-меченое #F1362 или антимышиное FITC-меченое #F2883, оба от Sigma) при разбавлении 1:1000 и инкубируют 1 ч при 4°С в темноте. Клетки промывают 3 раза в холодном промывочном буфере, затем следует конечная промывка в холодном ФСБ, ресуспендируют в 150 мкл холодного ФСБ. Клетки анализируют проточной цитометрией с использованием BD Accuri С6.
(аа) ЛПС-индуцированное высвобождение TNFa/IL-8 в клетках d-U937.
Клетки U937, человеческая моноцитарная клеточная линия, дифференцируют до клеток макрофагального типа путем инкубации с форболмиристацетатом (ФМА (РМА); 100 нг/мл) в течение от 48 до 72 ч. Клетки предварительно инкубируют с конечными концентрациями испытуемого соединения в течение 2 ч и затем стимулируют с помощью 0,1 мкг/мл ЛПС (из Е. Coli: 0111:В4, Sigma) в течение 4 ч. Собирают надосадочную жидкость для определения концентраций TNFa и IL-8 с помощью ELISA сэндвич-типа (Duo-set, R&D systems). Ингибирование продуцирования TNFa рассчитывают в виде процента от продуцирования, достигаемого с помощью 10 мкг/мл BIRB796, при каждой концентрации испытуемого соединения при сравнении относительно контроля растворителем. Относительную 50%-ную эффективную концентрацию (REC50) определяют из полученной кривой концентрация-отклик. Ингибирование продуцирования IL-8 рассчитывают при каждой концентрации испытуемого соединения при сравнении с контролем растворителем. Определяют 50%-ную ингибирующую концентрацию (IC50) из полученной кривой концентрация-отклик.
(b) ЛПС-индуцированное высвобождение TNFa/IL-8 в клетках МКПК (РВМС).
Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК (РВМС)) из здоровых субъектов отделяют
от цельной крови с использованием градиента плотностей (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). МКПК высевают в 96-луночных планшетах и обрабатывают соединениями при желаемой концентрации в течение 2 ч перед добавлением 1 нг/мл ЛПС (LPS) (Escherichia Coli 0111 :В4 от Sigma Aldrich) на 24 ч при нормальных условиях культивирования ткани (37°С, 5% СО2). Надосадочную жидкость собирают для определения концентраций IL-8 и TNFa с помощью ELISA сэндвич-типа (Duo-set, R&D systems) и считывают на флуоресцентном считывающем устройстве для микропланшета (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific). Концентрацию при 50%-ном ингибировании (IC50) продуцирования IL-8 и TNFa рассчитывают из кривой доза-отклик.
(c) Высвобождение IL-2 и IFN-γ в CD3/CD28-стимулированных клетках МКПК.
МКПК из здоровых субъектов отделяют от цельной крови с использованием градиента плотностей (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Клетки добавляют в 96-луночный планшет, предварительно покрытый смесью моноклональных антител CD3/CD28 (0,3 мкг/мл eBioscience и 3 мкг/мл BD Pharmingen, соответственно). Затем соединение в желаемой концентрации добавляют в лунки и планшет оставляют на 3 дня при нормальных условиях культивирования тканей. Надосадочные жидкости собирают и высвобождение IL-2 и IFN-γ определяют с помощью ELISA сэндвич-типа (Duo-set, R&D System). Значение IC50 определяют из кривой доза-отклик.
(d) IL-1β-индуцированное высвобождение IL-8 в клетках НТ29.
Клетки НТ29, клеточная линия аденокарциномы толстой кишки человека, помещают в 96луночный планшет (24 ч) и предварительно обрабатывают соединениями при желаемой концентрации в течение 2 ч перед добавлением 5 нг/мл IL-1 β (Abcam) на 24 ч. Надосадочные жидкости собирают для количественной оценки IL-8 с помощью ELISA сэндвич-типа (Duo-set, R&D System). Значение IC50 определяют из кривой доза-отклик.
(e) ЛПС-индуцированное высвобождение IL-8 и TNFa в главных макрофагах.
МКПК из здоровых субъектов отделяют от цельной крови с использованием градиента плотностей (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Клетки инкубируют в течение 2 ч и неадгезивные клетки удаляют промывкой. Для дифференциации клеток к макрофагам клетки инкубируют с 5 нг/мл ГМКСФ (GM-CSF) (Peprotech) в течение 7 дней при нормальных условиях культивирования тканей. Затем к клеткам добав- 120 030483
ляют соединения при желаемой концентрации для 2-часовой предварительной обработки перед стимуляцией с помощью 10 нг/мл ЛПС (LPS) в течение 24 ч. Надосадочные жидкости собирают и определяют высвобождение IL-8 и TNFa с помощью ELISA сэндвич-типа (Duo-set, R&D System). Значение IC50 определяют из кривой доза-отклик.
(f) Poly кС-индуцированная экспрессия ICAM-1 в клетках BEAS2B.
Poly I:C используют в этом исследовании в качестве простого миметика РНК вируса. Смесь (Poly ТСУолигофектамин (1 мкг/мл Poly I:C±2% олигофектамина, 25 мкл; Invivogen Ltd., San Diego, CA, и Invitrogen, Carlsbad, CA, соответственно) трансфецируют в клетки BEAS2B (клетки бронхиального эпителия человека, АТСС). Клетки предварительно инкубируют при конечных концентрациях испытуемого соединения в течение 2 ч и уровень экспрессии ICAM-1 на поверхности клеток определяют с помощью ELISA на клеточной основе. При временной точке 18 ч после трансфекции poly I:C клетки фиксируют 4%-ным формальдегидом в ФСБ и затем эндогенную пероксидазу гасят путем добавления промывочного буфера (100 мкл, 0,05% Tween в ФСБ: ФСБ-Tween), содержащего 0,1% азида натрия и 1% пероксида водорода. Клетки отмывают промывочным буфером (3x200 мкл) и после блокировки лунок с помощью 5% молока в ФСБ-Tween (100 мкл) в течение 1 ч, клетки инкубируют с античеловеческим ICAM-1 антителом (50 мкл; Cell Signalling Technology, Danvers, MA) в 1% БСА ФСБ в течение ночи при 4°С.
Клетки промывают с помощью ФСБ-Tween (3x200 мкл) и инкубируют со вторичным антителом (100 мкл; HRP-конъюгированное анти-кроличье IgG, Dako Ltd., Glostrup, Denmark). Затем клетки инкубируют с субстратом (50 мкл) в течение 2-20 мин, после чего добавляют стоп-реагент (50 мкл, 1н. H2SO4) . Сигнал ICAM-1 обнаруживают путем считывания поглощения при 450 нм относительно опорной длины волны 655 нм с использованием спектрофотометра. Затем клетки промывают ФСБ-Tween (3x200 мкл) и суммарное число клеток в каждой лунке определяют путем считывания поглощения при 595 нм после окрашивания кристаллическим фиолетовым (50 мкл 2%-ного раствора в ФСБ) и элюирования 1%-ным раствором ДСН (SDS) (100 мкл) в дистиллированной воде. Измеренные показания ОП (OD) 450-655 корректируют по числу клеток путем деления на показание ОП595 в каждой лунке. Ингибирование экспрессии ICAM-1 рассчитывают при каждой концентрации испытуемого соединения при сравнении с контролем растворителем. Значение 50%-ной ингибирующей концентрации (IC50) определяют из полученной кривой концентрация-отклик.
(g) Оценка митоза клеток.
Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК (РВМС)) из здорового субъекта отделяют от цельной крови (Quintiles, London, UK) с использованием градиента плотности (Histopaque®-1077, Sigma-Aldrich, Poole, UK). МКПК (3 миллиона клеток на образец) последовательно обрабатывают 2% ФГА (PHA) (фитогемагглютинин, Sigma-Aldrich, Poole, UK) в течение 48 ч, затем 20-часовым воздействием переменных концентраций испытуемых соединений. За 2 ч до сбора МКПК обрабатывают демеколцином (0,1 мкг/мл; Invitrogen, Paisley, UK), чтобы остановить клетки в метафазе. Для наблюдения митоза клеток МКПК пермеабилизируют и фиксируют путем добавления Intraprep (50 мкл; Beckman Coulter, France), и окрашивают с помощью антифосфогистона 3 (0,26 нг/л; #9701; Cell Signalling, Danvers, MA) и пропидиум иодида (1 мг/мл; Sigma-Aldrich, Poole, UK), как ранее описано в публикации Muehlbauer PA и Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130. Флуоресценцию оценивают с использованием проточного цитометра ATTUNE (Invitrogen, Paisley, UK) с селекцией лимфоцитов. Процент ингибирования митоза рассчитывают для каждой обработки относительно обработки растворителем (0,5% ДМСО).
(h) Индуцированные риновирусом высвобождение IL-8 и экспрессия ICAM-1.
Риновирус человека RV16 получают из Американской коллекции типовых культур (the American Type Culture Collection, Manassas, VA). Исходные растворы вируса получают путем инфицирования клеток HeLa с помощью ЧРВ (HRV) до тех пор, пока 80% клеток не будут цитопатическими.
Клетки BEAS2B инфицируют ЧРВ при множественности заражения (МЗ (MOI)) 5 и инкубируют 2 ч при 33 °С с мягким встряхиваем для стимуляции поглощения. Затем клетки промывают ФСБ, добавляют свежую среду и клетки инкубируют еще 72 ч. Надосадочную жидкость собирают для оценки концентраций IL-8 с использованием набора для проявления Duoset ELISA (R&D systems, Minneapolis, MN).
Уровень ICAM-1-экспрессирующей клеточной поверхности определяют с помощью ELISA на клеточной основе. Через 72 ч после инфицирования клетки фиксируют с помощью 4%-го формальдегида в ФСБ. После гашения эндогенной пероксидазы путем добавления 0,1% азида натрия и 1% пероксида водорода, лунки отмывают промывочным буфером (0,05% Tween в ФСБ: ФСБ-Tween).
После блокировки лунки 5% молоком в ФСБ-Tween в течение 1 ч клетки инкубируют с античеловеческим ICAM-1 антителом в 5% БСА ФСБ-Tween (1:500) в течение ночи. Лунки промывают ФСБTween и инкубируют со вторичным антителом (HRP-конъюгированное анти-кроличье IgG, Dako Ltd.). Сигнал ICAM-1 обнаруживают путем добавления субстрата и считывания поглощения при 450 нм с опорной длиной волны 655 нм с использованием спектрофотометра. Затем клетки промывают ФСБTween и суммарное число клеток в каждой лунке определяют путем считывания поглощения при 595 нм после окрашивания кристаллическим фиолетовым (50 мкл 2%-ного раствора в ФСБ) и элюирования 1%- 121 030483
ным раствором ДСН (SDS). Измеренные показания ОП450-655 корректируют по числу клеток путем деления на показание ОП595 в каждой лунке. Соединения добавляют за 2 ч до инфицирования ЧРВ и через 2 ч после инфицирования, когда неинфицированные ЧРВ клетки отмывают.
(i) Оценка HRV16-индуцированного цитопатического эффекта (ЦПЭ (СРЕ)) в клетках MRC5.
Клетки MRC5 инфицируют HRV16 при МЗ 1 в среде DMEM, содержащей 5% ФТС (FCS) и 1,5 мМ
MgCl2, после чего инкубируют 1 ч при 33 °С, чтобы стимулировать поглощение. Надосадочные жидкости отсасывают, затем добавляют свежую среду, после чего инкубируют 4 дня. При необходимости клетки предварительно инкубируют с соединением или с ДМСО в течение 2 ч, и соединения и ДМСО добавляют снова после отмывания вируса.
Надосадочные жидкости отсасывают и инкубируют с раствором метиленового синего (100 мкл, 2% формальдегида, 10% метанола и 0,175% метиленового синего) в течение 2 ч при комнатной температуре. После промывки в каждую лунку добавляют 1% ДСН в дистиллированной воде (100 мкл) и планшеты легко встряхивают 1-2 ч перед считыванием поглощения при 660 нм. Рассчитывают процент ингибирования для каждой лунки. Значения IC50 рассчитывают из кривой концентрация-отклик, полученной за счет последовательных разбавлений испытуемых соединений.
(j) In vitro вирусная нагрузка РСВ в первичных клетках бронхиалвного эндотелия.
Нормальные клетки бронхиального эндотелия человека (NHBEC), выращенные в 9б-луночных
планшетах, инфицируют RSV А2 (Штамм А2, НРА, Salisbury, UK) при МЗ 0,001 в смеси (среда LHC8):RPMI-1640 (50:50), содержащей 15 мМ хлорида магния, и инкубируют 1 ч при 37°С для поглощения. Клетки промывают ФСБ (3x200 мкл), затем добавляют свежую среду (200 мкл) и инкубацию продолжают 4 дня. При необходимости клетки предварительно инкубируют с соединением или с ДМСО в течение 2 ч и затем добавляют снова после отмывки вируса.
Клетки фиксируют с помощью 4%-го формальдегида в растворе ФСБ (50 мкл) в течение 20 мин, промывают ПБ (WB) (3x200 мкл) (промывочный буфер, ФСБ, содержащий 0,5% БСА и 0,05% Tween-20) и инкубируют с раствором для блокировки (5% концентрированное молоко в ФСБ) 1 ч. Клетки затем промывают ПБ (3x200 мкл) и инкубируют 1 ч при комнатной температуре с анти-RSV (2F7) антителом к F-гибридному белку (40 мкл; мышиное моноклональное, партия 798760, Cat. No.ab43812, Abeam) в 5% БСА в ФСБ-Tween. После промывки клетки инкубируют с раствором HRP-конъюгированного вторичного антитела (50 мкл) в 5% БСА в ФСБ-Tween (партия 00053170, Cat.No. P0447, Dako) и затем добавляют ТМБ (ТМВ) субстрат (50 мкл; упаковка субстратного реагента, партия 269472, Cat. No. DY999, R&D Systems, Inc.). Эту реакцию останавливают добавлением 2н. H2SO4 (50 мкл) и полученный сигнал определяют калориметрически (ОП: 450 нм с опорной длиной волны 655 нм) в считывающем устройстве для микропланшета (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific).
Затем клетки промывают и применяют 2,5% раствор кристаллического фиолетового (50 мкл; партия 8656, Cat. No. PL7000, Pro-Lab Diagnostics) в течение 30 мин. После промывки с помощью ПБ в каждую лунку добавляют 1% раствор ДСН в дистиллированной воде (100 мкл), и планшеты легко встряхивают в течение 1 ч перед считыванием поглощения при 595 нм. Измеренные показания ОП450-655 корректируют к числу клеток путем деления значений ОП450-655 на значения ОП595. Рассчитывают процент ингибирования для каждой лунки и значение IC50 рассчитывают из кривой концентрация-отклик, полученной из последовательных разбавлений соединения.
(k) Анализ жизнеспособности клеток: МТТ-тест.
Дифференцированные клетки U937 предварительно инкубируют с каждым испытуемым соединением (конечная концентрация 1 мкг/мл или 10 мкг/мл в 200 мкл среды, представленной ниже) по двум протоколам: первый - 4 ч в 5% ФТС среда RPMI1640, и второй -в 10% ФТС среда RPMI1640 в течение 24 ч. Надосадочную жидкость заменяют новой средой (200 мкл) и в каждую лунку добавляют исходный раствор МТТ (10 мкл, 5 мг/мл). После инкубации в течение 1 ч среду удаляют, в каждую лунку добавляют ДМСО (200 мкл) и планшеты легко встряхивают в течение 1 ч перед считыванием поглощения при 550 нм. Процент потери жизнеспособности клеток рассчитывают для каждой лунки относительно обработки растворителем (0,5% ДМСО). Таким образом, наблюдаемое повышение жизнеспособности клеток в случае обработки лекарством относительно растворителя приведено в таблице в виде отрицательного процента.
(l) Анализ биопсии человека.
Биопсию слизистой оболочки кишечника получают из воспаленных областей толстой кишки у больных ВЗК (IBD). Материал биопсии разрезают на мелкие кусочки (2-3 мм) и помещают на стальные решетки в камере для культуры органов при 37°С в атмосфере 5% СО2/95% О2 в бессывороточной среде. К ткани добавляют ДМСО-контроль или испытуемые соединения при целевых концентрациях и инкубируют 24 ч в камере для культуры органов. Собирают надосадочную жидкость для определения уровней IL-6, IL-8, IL-13 и TNFa с помощью R&D ELISA. Процент ингибирования высвобождения цитокина испытуемыми соединениями рассчитывают относительно высвобождения цитокина, определенного для ДМСО-контроля (100%).
(m) Накопление β-катенина в клетках d-U937.
- 122 030483
Клетки U937, человеческая моноцитарная клеточная линия, дифференцируют в клетки макрофагального типа путем инкубации с ФМА (РМА) (100 нг/мл) в течение от 48 до 72 ч. Затем клетки инкубируют или с конечными концентрациями испытуемого соединения или с растворителем в течение 18 ч. Индукцию β-катенина испытуемыми соединениями останавливают путем замены среды 4%-м раствором формальдегида. Активность эндогенной пероксидазы нейтрализуют путем инкубации с гасящим буфером (100 мкл, 0,1% азида натрия, 1% Н2О2 в ФСБ с 0,05% Tween-20) в течение 20 мин. Клетки промывают промывочным буфером (200 мкл; ФСБ, содержащий 0,05% Tween-20) и инкубируют с блокирующим раствором (200 мкл; 5% молока в ФСБ) в течение 1 ч, повторно промывают промывочным буфером (200 мкл) и затем инкубируют в течение ночи с раствором анти-в-катенин антитела (50 мкл) в 1% БСА/ФСБ (BD, Oxford, UK).
После промывки промывочным буфером (3x200 мкл; ФСБ, содержащий 0,05% Tween-20) клетки инкубируют с раствором HRP-конъюгированного вторичного антитела (100 мкл) в 1% БСА/ФСБ (Dako, Cambridge, UK) и получаемый сигнал определяют калориметрически (ОП: 450 нм с опорной длиной волны 655 нм) с использованием ТМБ субстрата (50 мкл; R&D Systems, Abingdon, UK). Эту реакцию останавливают добавлением 1н. раствора H2SO4 (50 мкл). Затем клетки промывают промывочным буфером и применяют в течение 30 мин 2%-ный раствор кристаллического фиолетового (50 мкл). После промывки промывочным буфером (3x200 мкл) в каждую лунку добавляют 1% раствор ДСН (100 мкл) и планшеты легко встряхивают в течение 1 ч перед измерением поглощения при 595 нм (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific).
Измеренные показания ОП450-655 корректируют по числу клеток путем деления значений ОП450-655 на значения ОП595. Процент индукции для каждой лунки рассчитывают относительно растворителя, и отношение индукции нормализуют при сравнении с индукцией, произведенной с помощью стандартного контроля, содержащего справочное соединение ^(4-(4-(3-(3-трет-бутил-1-п-толил-Ш-пиразол-5ил)уреидо)нафталин-1-илокси)пиридин-2-ил)-2-метоксиацетат (1 мкг/мл), которую принимают в качестве единицы.
(n) Пролиферация Т-клеток.
МКПК из здоровых субъектов отделяют от цельной крови с использованием градиента плотности (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Фракцию лимфоцитов вначале обогащают CD4+ Т-клетками путем магнитной сортировки клеток согласно инструкциям производителя (Miltenyi Biotec 130-091-155). Необученные CD4+ Т-клетки затем отделяют с применением позитивного магнитного отбора CD45RA+ клеток с использованием микробусин согласно инструкциям производителя (130-045-901). Клетки размещают из расчета 2x105 клеток на лунку в 100 мкл среды RPMI/10% ФБС на 96-луночном плоскодонном планшете (Corning Costar). Разбавляют 25 мкл испытуемого соединения до соответствующей концентрации (8x конечная концентрация) в нормальной среде и добавляют в дублирующие лунки на планшете, чтобы получить интервал доза-ответ от 0,03 до 250 нг/мл. Добавляют ДМСО в качестве негативного контроля. Планшеты предварительно инкубируют в течение 2 ч перед стимуляцией с помощью 1 мкг/мл анти-CD3 (ОКТ3; eBioscience). Через 72 ч среду в каждой лунке заменяют 150 мкл свежей среды, содержащей 10 мкМ БДУ (BrdU) (Roche). Через 16 ч надосадочную жидкость удаляют, планшет сушат и клетки фиксируют путем добавления в каждую клетку 100 мкл фиксирующего/денатурирующего раствора в течение 20 мин согласно инструкциям производителя (Roche). Планшеты промывают один раз с помощью ФСБ перед добавлением анти-BrdU детекторного антитела и инкубируют 90 мин при комнатной температуре. Планшеты затем осторожно промывают 3 раза промывочным буфером, поддерживают и проявляют добавлением 100 мкл раствора субстрата. Реакцию останавливают добавлением 50 мкл 1М раствора H2SO4 и считывают поглощение при 450 нм на считывающем устройстве для планшетов (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific). Значение IC50 определяют из кривой доза-отклик.
(o) Высвобождение IL-2 и IFNy в CD3/CD28-стимулированных клетках МКСП от болвных ВЗК.
Мононуклеарные клетки собственной пластинки (МКСП (LPMC)) выделяют и очищают из воспаленной слизистой оболочки хирургических препаратов ВЗК или из нормальной слизистой оболочки хирургических препаратов следующим образом.
Слизистую оболочку удаляют из более глубоких слоев хирургических препаратов с помощью скальпеля и разрезают на фрагменты размерами 3-4 мм. Эпителий удаляют промывкой тканевых фрагментов три раза с помощью 1 мМ ЭДТУК (EDTA) (Sigma-Aldrich, Poole, UK) в HBSS (Sigma-Aldrich) при перемешивании с использованием магнитной мешалки, отбрасывая надосадочную жидкость после каждой промывки. Затем образец обрабатывают коллагеназой типа 1А (1 мг/мл; Sigma-Aldrich) в течение 1 ч с перемешиванием при 37°С. Полученную клеточную суспензию затем фильтруют с использованием 100 мкм клеточного сита, промывают дважды, ресуспендируют в среде RPMI-1640 (Sigma-Aldrich), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, и используют для клеточной культуры.
Свежевыделенные МКСП (2x 105 клетки/лунка) стимулируют с помощью 1 мкг/мл a-CD3/a-CD28 в течение 48 ч в присутствии или ДМСО-контроля или соответствующих концентраций соединения. Через 48 ч надосадочную жидкость удаляют и оценивают на присутствие TNFa и IFNy с помощью R&D
- 123 030483
ELISA. Процент ингибирования высвобождения цитокинов испытуемыми соединениями рассчитывают относительно высвобождения цитокинов, определенного для ДМСО-контроля (100%).
(p) Ингибирование высвобождения цитокинов из миофибробластов, выделенных из болвных ВЗК.
Миофибробласты из воспаленной при ВЗК слизистой оболочки выделяют следующим образом.
Слизистую оболочку рассекают и снимают, и образцы слизистой оболочки размерами 1 мм культивируют при 37°С во влажном СО2 инкубаторе в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM, Sigma-Aldrich) с добавкой 20% ФБС, 1% неосновных аминокислот (Invitrogen, Paisley, UK), 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 50 мкг/мл гентамицина и 1 мкг/мл амфотерицина (SigmaAldrich). Сформировавшиеся колонии миофибробластов высевают в 25-см2 колбы для культур и культивируют в среде DMEM, дополненной 20% ФБС и антибиотиками, по меньшей мере, до переноса 4, чтобы обеспечить достаточное количество для использования в опытах по стимуляции.
Субконфлюэнтные монослои миофибробластов, посеянных в 12-луночных планшетах при концентрации 3x105 клеток на лунку, обедняют в бессывороточной среде в течение 24 ч при 37°С, 5% СО2, перед культивированием в течение 24 ч в присутствии или ДМСО-контроля или соответствующих концентраций соединения. Через 24 ч надосадочную жидкость удаляют и оценивают на присутствие IL-8 и IL-6 с помощью R&D ELISA. Процент ингибирования высвобожденных цитокинов испытуемыми соединениями рассчитывают относительно высвобожденных цитокинов, определенных для ДМСО-контроля (100%).
(q) Дегрануляция нейтрофилов человека.
Нейтрофилы выделяют из периферической крови человека следующим образом.
Кровь собирают венопункцией и предупреждают от свертывания путем добавления смеси (1:1) ЭДТУК:(стерильный фосфатно-солевой буфер) (ФСБ, без Са+/Mg+). Добавляют декстран (3% мас./об.) (1 часть раствора декстрана к 4 частям крови), и крови дают стоять приблизительно 20 мин при комнатной температуре. Надосадочную жидкость осторожно расслаивают по градиенту плотности (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare) и центрифугируют (15 минут, 2000 об/мин, без торможения). Надосадочную жидкость отсасывают и клеточные пеллеты ресуспендируют в стерильном физиологическом растворе (0,2%) в течение не более чем 60 с (чтобы лизировать загрязняющие эритроциты). Затем добавляют 10-кратный объем ФСБ и клетки центрифугируют (5 мин, 1200 об/мин). Клетки ресуспендируют в HBSS+ (сбалансированный солевой раствор Хэнка (без фенолового красного), содержащий цитохалазин В (5 мкг/мл) и 1 мМ CaCl2, до достижения концентрации 5x10е клеток/мл.
В каждую лунку 96-луночного планшета с V-образным дном добавляют 5x104 клеток и инкубируют (30 мин, 37°С) с соответствующей концентрацией испытуемого соединения (0,3-1000 нг/мл) или с растворителем (ДМСО, конечная концентрация 0,5%). Дегрануляцию стимулируют добавлением ФМЛФ (fMLP) (конечная концентрация 1 мкМ). После дополнительной инкубации (30 мин, 37°С) клетки удаляют центрифугированием (5 мин, 1500 об/мин) и надосадочную жидкость переносят в плоскодонный 96луночный планшет. Добавляют равный объем тетраметилбензидина (ТМБ (ТМВ)), через 10 мин реакцию останавливают добавлением равного объема серной кислоты (0,5 М) и считывают поглощение при 450 нм (фон при 655 нм вычитают). Значение 50%-ной ингибирующей концентрации (IC50) определяют из полученной кривой концентрация-отклик.
(r) Оценка клеточной цитотоксичности.
Клетки ТК6, 5x104, (линия лимфобластных Т-клеток) добавляют к соответствующему числу лунок 96-луночного планшета в 195 мкл среды (RPMI, дополненная 10% фетальной телячьей сыворотки). В лунки добавляют 5 мкл ДМСО-контроля (конечная концентрация 0,5% об./об.) или испытуемого соединения (конечная концентрация или 5 или 1 мкг/мл) и инкубируют при 37°С, 5% СО2. Через 24 ч планшет центрифугируют при 1300 об/мин в течение 3 мин и надосадочную жидкость отбрасывают. Затем клетки ресуспендируют в 7,5 мкг/мл пропидиум иодида (ПИ (PI)) в ФСБ. Через 15 мин клетки анализируют с помощью проточного цитометра (BD accuri). Процент жизнеспособности рассчитывают в виде % клеток, которые являются ПИ негативными в тестовых лунках, нормализованных к ДМСО-контролю.
Скрининг In Vivo: фармакодинамика и противовоспалительная активность.
(i) ЛПС-индуцированное накопление нейтрофилов в мышах.
Не голодавших мышей Balb/c дозируют путем интратрахеального способа введения или растворителем, или испытуемым соединением в указанное время (в пределах интервала 2-8 ч) перед стимуляцией воспалительной реакции за счет применения провокации ЛПС. При Т=0 мышей помещают в затравочную камеру и подвергают воздействию ЛПС (7,0 мл, раствор 0,5 мг/мл в ФСБ) в течение 30 мин. Еще через 8 ч животных анестезируют, их трахеи канюлируют и ЖБАЛ (BALF) извлекают путем вливания, а затем выводят из их легких 1,0 мл ФСБ через трахеальный катетер. Подсчет всех и отдельных лейкоцитов в образцах ЖБАЛ измеряют с использованием гемоцитометра Нейбауэра. Цитоспиновые клеточные мазки образцов ЖБАЛ готовят центрифугированием при 200 об/мин в течение 5 мин при комнатной температуре и окрашивают с использованием окрашивающей системы Дифф-Квик (DiffQuik) (Dade Behring). Клетки считают с использованием масляно-иммерсионной микроскопии. Данные по числу нейтрофилов в БАЛ (BAL) представляют в виде среднего значения±Э.Е.М. (стандартная ошибка среднего).
- 124 030483
Процент ингибирования накопления нейтрофилов рассчитывают для каждой обработки относительно обработки контролем.
(ii) Модель сигаретного дыма.
Мышей A/J (самцы, возраст 5 недель) подвергают воздействию сигаретного дыма (4%-ный сигаретный дым, разбавленный воздухом) в течение 30 мин в день в течение 11 дней с использованием экспериментальной системы вдыхания табачного дыма (Tobacco Smoke Inhalation Experiment System) для небольших животных (Model SIS-CS; Sibata Scientific Technology, Tokyo, Japan). Испытуемые вещества вводят интраназально (35 мкл раствора в 50% ДМСО/ФСБ) один раз в день в течение 3 дней после финального воздействия сигаретным дымом. Через 12 ч после последнего дозирования каждое из животных анестезируют, трахеи канюлируют и собирают жидкость бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ (BALF)). Число альвеолярных макрофагов и нейтрофилов определяют с помощью FACS анализа (EPICS® ALTRA II, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA) с использованием антимышиного МОМА2 антитела (макрофаг) или антимышиного 7/4 антитела (нейтрофил).
(iii) DSS-индуцированные колиты у мышей.
Не голодавших 10-12-недельного возраста самцов мышей BDF1 дозируют с помощью орального желудочного зонда дважды в день или растворителем, или справочным веществом (5-ASA), или испытуемым соединением за один день до (день -1) стимуляции воспалительной реакции путем обработки декстрансульфатом натрия (DSS) . На 0 день исследования DSS (5% мас./об.) вводят в питьевой воде, затем следует дозирование дважды в день растворителем (5 мл/кг), справочным веществом (100 мг/кг) или испытуемым соединением (5 мг/кг) в течение 7 дней. Питьевую воду с DSS пополняют каждые 3 дня. Во время исследования животных взвешивают каждый день, проводят наблюдения за калом и результаты записывают в виде балов, исходя из консистенции кала. На время умерщвления на день +6 толстый кишечник извлекают и записывают длину и массу. Участки прямой кишки отбирают или для анализа миелопероксидазы (МПО (МРО)), чтобы определить нейтрофильную инфильтрацию или для выставления баллов гистопатологии для определения тяжести заболевания.
(iv) ТНБС-индуцированный колит у мышей.
Не голодавших 10-12-недельного возраста самцов мышей BDF1 дозируют с помощью орального желудочного зонда дважды в день или растворителем (5 мл/кг), или справочным веществом (будесонид, 2,5 мг/кг), или испытуемым соединением (1 или 5 мг/кг) за один день до (день -1) стимуляции воспалительной реакции путем обработки 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС (TNBS)) (15 мг/мл в смеси 50% этанол/50% физиологический раствор). На день 0 исследования ТНБС (200 мкл) вводят внутрь толстой кишки через пластиковый катетер с дозированием дважды в день растворителем, справочным веществом или испытуемым соединением, которое продолжается в течение 2 или 4 дней. Во время исследования животных взвешивают каждый день, проводят наблюдения за калом и результаты записывают в виде балов, исходя из консистенции кала. На время умерщвления толстый кишечник извлекают и записывают длину и массу. Участки прямой кишки отбирают для выставления баллов гистопатологии, чтобы определить тяжесть заболевания.
(v) Адоптивный перенос у мышей.
На день исследования 0 самок мышей Balb/C умерщвляют и получают селезенки для выделения клеток CD45RBhigh (с использованием протокола разделения клеток SCIN IBD (ТКИН ВЗК)). Затем приблизительно 4х105 клеток/мл клеток CD45RBhigh впрыскивают интраперитонеально (100 мкл/мышь) в самок животных с ТКИН. На 14 день мышей взвешивают и случайным образом распределяют на обрабатываемые группы на основе массы тела. На 14 день соединения вводят дважды в день через оральный желудочный зонд в растворителе, арахисовом масле, при уровнях доз, приведенных ниже в табл. 6а и 6b, и при объеме дозы 5 мл/кг. Обработку продолжают до 42 дня исследования, и на этом этапе животных вскрывают через 4 ч после утреннего введения. Записывают длину и массу толстой кишки и используют как вторичную конечную точку исследования в качестве критерия эдемы толстой кишки. Толстую кишку затем делят на шесть поперечных срезов, четыре из которых используют для бальной оценки гистопатологии (основная конечная точка) и два гомогенизируют для проведения оценки цитокинов. Показанные результаты представляют собой % ингибирования окна индукции между не использовавшимися в опытах животными и животными, обрабатываемыми растворителем, где более высокое ингибирование означает приближение к не болеющему, не подвергавшемуся обработке фенотипу.
(vi) Индуцированный эндотоксином увеит у крыс.
Самцов крыс Lewis (возраст 6-8 недель, Charles River UK Limited) содержат в клетках по 3 при 1921°С с 12-часовым циклом свет/темнота (07:00/19:00), кормят стандартной пищей для грызунов и дают воду без ограничения. Не голодавших крыс взвешивают, по отдельности идентифицируют на хвосте с помощью несмываемого маркера и проводят однократное интравитреальное введение в правое стекловидное тело (объем дозы 5 мкл) из расчета 100 нг/животное ЛПС (Escherichia coli 0111:В4, приготовленный в ФСБ, Sigma Aldrich, UK) с использованием иглы калибра 32. Необработанным крысам впрыскивают ФСБ. Испытуемое соединение, дексаметазон (Dex) или носитель (20% гидроксипропил-βциклодекстрина, 0,1% ГПМЦ (НРМС), 0,01% бензалконийхлорида, 0,05% ЭДТУК, 0,7% NaCl в деиони- 125 030483
зированной воде) вводят локально в правый глаз (10 мкл) животного за 30 мин до введения ЛПС, во время введения ЛПС и через 1, 2 и 4 ч после введения ЛПС. Перед введением раствор или суспензию, которые должны быть введены, перемешивают 5 мин, чтобы гарантировать однородность суспензии. Через 6 ч после введения дозы ЛПС животных подвергают эвтаназии с помощью сверхдозы пентабарбитона (в/в.). После эвтаназии правый глаз каждого животного вытаскивают и рассекают на фронтальный (передний) и тыльный (задний) участки вокруг линз. Каждый участок взвешивают и гомогенизируют в 500 мкл стерильного фосфатно-солевого буфера, после чего центрифугируют 20 мин при 12000 об/мин при 4°С. Полученную надосадочную жидкость делят на 3 аликвоты и хранят при -80°С до последующего анализа цитокинов с помощью R&D DuoSet ELISA.
Обобщение результатов скрининга In Vitro и In Vivo.
Таблица 1a
Константа диссоциации для выбранных киназ, определенная с помощью LeadHunter Discover Services (DiscoveRx Corporation, Fremont, CA) с использованием технологии KINOMEscan™
Испытуемое соединение, Пример № Константа диссоциации (нМ)
Lck р38 МАРКа Syk
Пример 3 2,3 6, 9 10
Пример 4 3,0 19 14
Пример 16 4,1 9 21
Пример 27 4,3 29 27
Пример 7 5 2,5 14 8, 8
Исследования, проведенные с помощью LeadHunter Discover Services (DiscoveRx Corporation, Fremont, CA) с использованием технологии KINOMEscan™, показывают, что соединения примера 3, 4, 16, 27 и 75 не оказывают никакого существенного влияния на связывание киназ B-Raf и B-Raf (V600E) с их стандартными лигандами. Более того, эти соединения показывают существенно улучшенные селективности по сравнению со справочным соединением Ю(4-(4-(3-(3-трет-бутил-1-п-толил-Ш-пиразол-5ил)уреидо)нафталин-1-илокси)пиридин-2-ил)-2-метоксиацетамидом (WO 2010/112936), о чем свидетельствуют более низкие показатели селективности (табл. 1b).
Таблица 1b
Показатели селективности в соответствии с KinomeScan при 50 и 500 нМ; S(35) = (число немутантных киназ с % от контроля <35)/(число испытанных немутантных киназ); S(10) = (число немутантных киназ с % от контроля <10)/(число испытанных немутантных киназ); S(1) = (число немутантных киназ с% от контроля <1)/(число испытанных немутантных киназ)
Соединение Показатель селективности KinomeScan/число поражений отдельных киназ
50 НМ 500 НМ
S (35) Ξ (10) S (1) S (35) S < 10) S (1)
Справочное соединение 0,174/67 0,083/32 0,018/7 0,370/143 0,272/105 0,117/45
Пример 3 0,091/36 0,023/9 0,000/0 0,235/93 0, 149/59 0,046/18
Пример 4 0,091/36 0,020/8 0,000/0 0,253/100 0, 149/59 0,053/21
Пример 1б 0,068/27 0,023/9 0,000/0 0,197/78 0, 129/51 0,038/15
Пример 27 0,066/26 0,023/9 0,000/0 0,238/94 0, 154/61 0,046/18
Пример 7 5 0,099/39 0,035/14 0,005/2 0,230/91 0, 139/55 0,038/15
- 126 030483
Таблица 1с
Результаты оценки in vitro ингибирования р38 MAPKa (метод 2),
c-Src, Syk и GSK3a (Method 2)
Испытуемое соединение Пример, № Значения IC50 Для ингибирования фермента (нМ,
р38 MAPKa c-Src Syk GSK3a
1 118 12 51 657
2 37 45 1368 12720
3 87 20 692 4318
4 91 14 86 2657
5 271 48 1169 2866
6 34 11 421 541
7 39 9 554 516
8 - - - 9944
9 - 8 27 1630
10 551 18 63 1309
11 124 21 193 12226
12 - - - 11255
13 28 9 35 824
14 49 11 106 1013
15 28 28 237 905
16 224 24 591 411
17 179 40 149 54 62
18 52 10 76 3115
19 - - - 4429
20 33 6 29 748
21 - - - 1633
22 - - - 2136
23 11 11 147 733
24 30 14 549 680
25 - - - 1892
26 - - - 51
27 41 26 443 4502
- 127 030483
28 - - - 3211
29 26 19 96 6321
30 - - - 150
31 - - - 135
32 - - - 629
33 - 11 28 828
34 25 19 85 9330
35 120 13 48 597
36 69 16 67 2086
37 - 12 43 1515
38 - - - 10688
39 140 29 571 1596
40 - - - 379
41 - - - 446
42 - - - 705
43 - - - 520
44 - - - 80
45 145 39 455 2156
46 110 15 20 636
47 92 15 169 1599
48 229 45 490 5033
49 258 56 1224 8355
50 - - - 13796
51 170 15 49 977
52 277 100 1258 12580
53 132 46 1268 8784
54 140 42 1192 11919
55 157 22 131 2365
56 335 45 631 763
57 286 48 706 1125
58 181 48 461 4345
59 132 28 128 978
60 - - - 539
61 - - - 372
- 128 030483
62 32 44 1318 10645
63 - - - 829
64 - - - 1457
65 326 85 1289 7396
66 140 23 330 2427
67 245 56 1172 11723
68 209 70 1172 11723
69 147 13 121 1526
70 332 67 86 3968
71 - - - 2622
72 - - - 11273
73 - - - 11261
74 - - - 9679
75 123 97 214 6033
76 159 31 35 4790
77 216 23 39 3545
78 - - - 896
79 56 35 339 4329
80 18 968 1546 1247
81 173 58 121 4930
82 - - - 182
83 (а) 142 22 1156 8328
83 (Ь) 246 48 802 9150
83 (с) - - - 738
83 (d) - - - 1018
83 (е) - - - 1589
83 (f) - - - 14351
83 (g) - - - 2205
84 (а) 275 - - 12639
84 (Ь) - - - 4509
84 (с) - - - 4952
84 (d) - - - 6285
84 (е) 77 36 125 4468
84 (f) - - - 3402
- 129 030483
84 (д) 86 28 137 2275
84 (h) 79 21 130 1649
85(a) 38 29 656 6743
85 (Ь) 90 54 1289 6996
85 (с) - - - 3565
85 (d) 158 120 1220 6913
85(e) - - - 300
85(f) - - - 390
85(g) - - - 437
85 (h) 67 110 1190 11905
85 (i) - 51 397 8140
85 (j ) - - - 736
85 (k) - 49 264 4725
85(1) - - - 10247
85 (m) - 72 1190 10284
85 (n) - 45 427 7127
85 (o) - - - -
85 (p) - - - 1160
85 (q) - - - 249
85(r) - - - 2242
85 (s) - - - -
85 (t) - - - -
85 (u) - 40 1249 5944
85 (v) - - - 2516
85 (w) - - - 769
85 (x) - - - 878
85(y) - 206 1155 2627
Таблица 1d
Данные оценок фосфопотока, характеризующие ингибирование клеточных р38 MAPKa и Lck с помощью соединения примера 16
Объект испытания Значения ICso (нг/ил)
фосфо-р38 MAPKa фосфо-Lck
Пример 16 20 6
- 130 030483
Таблица 2
Ингибирование высвобождения цитокинов в стимулированных клетках (описанные выше способы оценки (аа), (b), (с) и (d))
Значения 1С50 для ингибирования высвобождения
Испытуемое цитокинов (нМ)
соединение, Клетки Mt/nv Клетки
Пример № dU937 НТ29
IL-8 TNFa IL-8 TNFa IL-2 ΙΡΝγ IL-8
1 - - 1,4 - 112, 1 10, 4 -
2 - - 142,0 - 1368,4 35, 7 -
3 1,3 0,4 1,2 - 190, 2 9, 6 6,1
4 0, 8 1,0 1,4 0,7 40,5 4,2 4,9
5 1,4 0, 5 2,4 - 151, 3 10, 3 б, 8
б - - 0, 8 - 89, 9 9,3 -
7 - - 1,1 - - - -
8 - - 28, 1 - - - -
9 - - 1,2 - - - -
10 0, 8 0, 3 2,3 - 9, 0 4,4 4, б
11 1,4 1,2 2, б - 73, 6 17,7 9,3
12 - - 107,0 - - - 1324,8
13 - - 1,3 - 57,4 4, б -
14 0, б 0, 5 1,7 - 182, 2 19, 7 3, 0
15 - - 0,9 - - - -
16 - - 1,5 - 74,0 7,3 8, 0
17 1,4 - 1,8 - 65, б 8,2 5,1
18 - - 1,0 - - - -
19 - - 8,7 - - - -
20 - - 1,1 - 84,3 9,0 -
21 - - 34, 4 - - - -
22 - - 16, 9 - - - -
23 - - 2, б - 17,1 9,1 4,7
24 - - 1,9 - 24,9 10, 7 -
25 - - 7,0 - - - -
26 - - 21,7 - - - -
- 131 030483
27 - - 1, э - 46,3 11,0 8,3
28 - - 11, 9 - - - -
29 - - 2,3 - 51, 2 з, 5 0, 6
30 - - 5,7 - - - -
31 - - 1,2 - - - -
32 - - 7,7 - - - -
33 - - 4,2 - - - -
34 - - 3, 0 - 62, 5 7, 6 2, 1
35 - - 1, 4 - 51, 0 3, 5 -
36 - - 1, 8 - 65, 3 5,7 0, 8
37 - - 2,2 - - - -
38 - - 6,3 - - - -
39 - - 2,5 - 132,3 9, 6 5, 3
40 - - 3, 1 - - - -
41 - - 4,5 - - - -
42 - - 6, 6 - - - -
43 - - 2, 0 - - - -
44 - - 86, 8 - - - -
45 - - 1, 4 - 182,2 7, 8 2.1
46 - - 0, 9 - - 2, 0 -
47 - - 1, 6 - 102,5 7, 3 -
48 - - 3, 4 - 144,5 17,2 10,2
49 - - 2,5 - 226, 9 11, 0 8, 6
50 - - 12, 1 - - - -
51 - - 1, 6 - 46,3 1, 8 1,7
52 - - 2, 4 - 204,9 39, 0 17,3
53 - - 1, 6 - 181,0 14, 9 6, 4
54 - - 1, 6 - 354,0 33,3 -
55 - - 2,2 - 35, 2 12, 0 4,5
56 - - 1, 8 - 35, 2 12,2 8, 6
57 - - 3, 6 - 140,3 74, 5 21,2
58 - - 2, 6 - 136, 6 17, 1 10,6
59 - - 3, 3 - 58, 6 7, 6 -
60 - - 2, 0 - - - -
- 132 030483
61 - - 2,1 - - - -
62 - - 4, 6 - 48,7 32,2 -
63 - - 17,3 - - - -
64 - - 10, 5 - - - -
65 - - 4,0 - 130, 8 34, 4 145, 4
66 - - 1,9 - 49,2 20, 2 16, 4
61 - - 2,7 - 200, 2 39, 5 -
68 - - 2, 8 - 219, 7 68, 8 -
69 - - 1,6 - - 2,2 -
70 - - 4,9 - - 7,4 4,1
71 - - 114, 3 - - - 1145,6
72 - - 11, 8 - - - 19, 2
73 - - 19,0 - - - 31, 6
74 - - 6, 6 - - - 11,7
75 - - 5, 0 - 56, 8 14,9 -
76 - - 1,9 - - - -
77 - - 2,0 - - - -
78 - - 14,0 - - - -
79 - - 3,4 - 284, 1 5,9 13, 1
80 - - 4,3 - 1546,2 23, 8 -
81 - - 2,7 - 98,8 4,0 -
82 - - 6, 6 - - - -
83 (а) - - 39, 0 - - - 62,5
83 (b) - - 3,7 - 109, 2 - -
83 (с) - - 1,8 - - - -
83 (d) - - 12, 1 - - - -
83 (е) - - 8, 0 - - - -
83 (f) - - 13, 1 - - - -
83 (g) - - 7,3 - - - -
84 (a) - - 12, 4 - - - -
84 (b) - - 9,1 - - - -
84 (c) - - 21,8 - - - -
84 (d) - - 11,5 - - - -
84 (e) - - 1,3 - - - -
- 133 030483
Как показано ниже в табл. 3, соединения примеров 4, 16 и 27 также проверены при оценке на клетках, например, в описанной выше модели ex-vivo биопсии человека, где они проявили значительные противовоспалительные эффекты в биопсии от больных неспецифическим язвенным колитом (НЯК (UC)). В отличие от здоровых добровольцев биопсии слизистой оболочки кишечника от больных НЯК, как показано, спонтанно высвобождают провоспалительные цитокины in vitro (Onken J.E. et al., J. Clin. Immunol., 2008, 126(3) : 345-352). Таким образом, соединения примеров 4, 16 и 27 значительно ингибируют высвобождение цитокинов (IL-13, IL-6 и IL-8) по сравнению с ДМСО-контролем при инкубации при концентрации 1 мкг/мл в течение 24 ч с биопсиями от больных неспецифическим язвенным колитом.
Таблица 3
Обобщенные результаты оценки с использованием биопсии слизистой оболочки кишечника из воспаленных областей толстой кишки различных больных, страдающих неспецифическим
язвенным колитом (форма ВЗК)
Обра ботанная группа Высвобождение цитокинов из биопсий больных НЯК
η Высвобождение IL-lp η Высвобождение IL-6 п Высвобождение IL-9
Контроль ДМСО 100% ί оо а 100%
Пример 4 (1 мкг/мл) 2 17+21 3 5±1 3 2±1
Пример 16 (1 мкг/мл) 4 5+8 4 17±23 2 9±15
Пример 27 (1 мкг/мл) 1 11 + 54 2 48 + 26 2 60±15
- 134 030483
Как показано ниже в табл. 4а, соединения примеров настоящего изобретения в большинстве случаев являются значительно менее активными, чем справочное соединение (Х-(4-(4-(3-(3-трет-бутил-1-птолил-Ш-пиразол-5-ил)уреидо)нафталин-1-ил-окси)пиридин-2-ил)-2-метоксиацетамид; WO
2010/112936), при описанном выше анализе (g), в котором измеряют воздействие на деление клеток (митоз) в МКПК.
Таблица 4а
Влияние соединений примеров на деление клеток в МКПК
Испытуемое соединение Ингибирование митоза,%, при 5 мг/мл
Справочное соединение 87,8а
1 22, 1
2 4,0
3 31,7
4 43, 0
5 44,9
6 41, 7
7 НИ
8 НИ
9 НИ
10 70,2
11 33, 5
12 НИ
13 46,1
14 49, 8
15 97, 5
16 20, 5
17 37, 0
18 92, 7
19 НИ
20 44,3
21 НИ
22 ни
23 25, 4
24 22, 5
25 ни
26 НИ
27 49, 8
28 НИ
29 34, 6
30 НИ
31 НИ
32 НИ
33 НИ
34 40, 4
35 41,1
- 135 030483
36 45, 0
37 45, 9
зе НИ
39 34, 7
40 НИ
41 НИ
42 НИ
43 НИ
44 НИ
45 45, 0
46 67, 1
47 59, 1
48 44, 2
49 40, 1
50 НИ
51 44, 3
52 31, 0
53 30, 3
54 37, 8
55 54, 3
56 46, 4
57 42, 1
58 41,7
59 55, 3
60 НИ
61 НИ
62 НИ
63 НИ
64 НИ
65 51, 1
66 бб/ б
67 35, 6
68 НИ
69 НИ
- 136 030483
70 НИ
71 НИ
72 НИ
73 НИ
74 НИ
75 42, 6
76 91, 3
77 НИ
78 НИ
79 54, 4
80 70, 4
81 58, 1
82 НИ
83 (а) НИ
83 (b) НИ
83 (с) 57, 1
83 (d) НИ
83 (е) НИ
83 (f) НИ
83 (g) НИ
84 (a) НИ
84 (b) ни
84 (c) ни
84 (d) ни
84 (e) ни
84 (f) ни
84 (g) 84, 6
84 (h) 87, 0
85 (a) 46, 3
85 (b) 25, 3
85 (c) НИ
85 (d) 33, 2
85 (e) НИ
85(f) НИ
- 137 030483
05(g) НИ
85 (h) 27, 5
05 (i) НИ
05 (j ) НИ
85 (k) 41,0
85(1) НИ
85 (m) 26,4
85 (n) 26,6
85(o) НИ
85(p) НИ
85(q) НИ
85 (r) НИ
85 (s) НИ
05 (t) НИ
85 (u) 38, 4
85 (v) НИ
85 (w) НИ
85 (x) НИ
85(y) 20, 1
a См., например, значение, указанное в публикации WO 2013/050757 (НИ = не испытан)
Как показано ниже в табл. 4b, соединения настоящего изобретения не вызывают какой-либо значительной индукции β-катенина при изучении описанным выше способом оценки (m). Таким образом, потенциал таких соединений, испытанных на повышение клеточных концентраций β-катенина, как установлено, является отрицательным, так как индуктивный эффект при различных испытанных концентрациях меньше, чем эффект, производимый справочным соединением при концентрации 1 мкг/мл.
- 138 030483
Таблица 4b
Влияние соединений примеров на индукцию β-катенина
Испытуемое соединение Индукция β-катенина,%
Концентрация испытуемого соединения
1 мкг/мл 5 мкг/мл 10 мкг/мл
Справочное соединение 100 НИ НИ
1 18 17 ни
2 -6 -4 НИ
3 0 4 4
4 3 20 20
5 10 27 19
6 7 20 11
7 13 29 29
8 НИ НИ НИ
9 32 48 67
10 12 42 39
11 -8 -5 -2
12 НИ НИ НИ
13 7 34 26
14 0 16 14
15 -2 -6 -17
16 21 14 26
17 5 23 23
18 1 9 17
19 НИ НИ НИ
20 4 31 29
21 НИ ни НИ
22 ни ни ни
23 -4 10 9
24 -3 27 25
25 НИ НИ ни
26 ни ни ни
27 -12 -7 -1
- 139 030483
28 НИ ни ни
29 4 7 -4
30 НИ ни НИ
31 ни ни ни
32 ни ни ни
33 ни ни ни
34 1 7 -9
35 ни НИ НИ
36 -4 28 18
37 4 38 46
38 НИ НИ НИ
39 -11 -12 -18
40 ни НИ НИ
41 ни НИ НИ
42 ни ни ни
43 ни ни НИ
44 ни ни ни
45 -4 -7 -14
46 -2 2 -29
47 -5 4 8
48 -2 -4 -3
49 -1 -2 -5
50 НИ ни НИ
51 3 33 29
52 2 9 1
53 -1 1 2
54 5 5 -2
55 11 23 45
56 3 13 14
57 4 6 11
58 5 2 10
59 14 33 28
60 ни ни НИ
61 ни ни ни
- 140 030483
62 НИ ни ни
63 ни ни ни
64 ни ни ни
65 5 2 6
66 0 6 3
67 3 2 -2
68 2 2 -1
69 10 17 25
70 НИ НИ НИ
71 ни ни ни
72 ни ни ни
73 ни ни ни
74 ни ни ни
75 3 25 30
76 2 -1 -13
77 -4 -1 -1
78 НИ ни ни
79 -4 1 5
80 5 38 47
81 4 14 13
82 НИ НИ ни
83(a) ни ни ни
83 (b) -6 -9 -6
83(c) 4 31 33
83(d) НИ НИ ни
83(e) ни ни ни
83(f) ни ни ни
83(g) ни ни ни
84(a) ни ни ни
84 (b) ни ни ни
84(c) ни ни ни
84 (d) ни ни ни
84 (e) -1 5 7
84(f) ни НИ ни
- 141 030483
84 (д) 1 8 Ί
84 (h) -1 11 10
85 (а) ни НИ ни
85 (to) ни ни ни
85 (с) ни ни ни
85 (d) ни ни ни
85(e) ни ни ни
85(f) ни ни ни
85 (д) ни ни ни
85(h) ни ни ни
85(4) ни ни ни
85 (j ) ни ни ни
85(k) ни ни ни
85(1) ни ни ни
85 (m) ни ни ни
85 (η) ни ни ни
85 (о) ни ни ни
85 (ρ) ни ни ни
85 (q) ни ни ни
85 (г) ни ни ни
85 (Ξ) ни ни ни
85 (t) ни ни ни
85(u) ни ни ни
85 (v) ни ни ни
85 (w) ни ни ни
85 (x) ни ни ни
85(y) ни ни ни
НИ = не испытано
Как показано ниже в табл. 5, соединения примеров 3, 4, 16, 27, 34, 75 и 79 также проверены в описанном выше методе оценки in vivo (iv), который проводят в течение 2 дней и с использованием носителя, содержащего определенную смесь кукурузного масла (32,5%), транскутола (20%), маизина (12,5%) и кремофора (cremophor ELP) (35%). Анализ гистопатологии обнаруживает, что соединения примеров 3, 4, 16, 27, 34, 75 и 79 проявляют существенную активность в такой in vivo модели воспаления толстой кишки. В частности, эти соединения при дозировании перорально при 5 мг/кг демонстрируют заметное улучшение в выраженности язвы и регенерации эпителия в сравнении с контролем растворителем. Кроме того, они продуцируют заметное уменьшение инфильтрата воспалительных клеток и зон собственного слоя.
- 142 030483
Таблица 5
Влияние соединений примеров на ТНБС-индуцированный колит у мышей
Опыт № Группа обработки ТНБС (TNBS)
η Выраженное ть язвы Воспаление LP
1 Не болеющие 6 0, 2 + 0, 2 0,3+0,2
1 ТНБС+Носитель 24 4,7 + 0,2 4,3±0,2
1 ТНБС+Пример 4 (1 мг/кг) 12 3,6+0,4 2,6±0,3
2 Не болеющие 6 0,2±0,2 0,3±0,2
2 ТНБС+Носитель 24 4,3+0,2 4,6±0,1
2 ТНБС+Пример 27 (5 мг/кг) 12 3,3±0,5 3,2±0,4
3 Не болеющие 6 0,0+0,0 0, 2±0, 2
3 ТНБС+Носитель 24 4,4 + 0,2 4,5±0,2
3 ТНБС+Пример 75 (5 мг/кг) 12 3,0±0,4 2,3±0,4
4 Не болеющие 6 0,0+0,0 0, 2±0, 2
4 ТНБС+Носитель 24 4,4±0,2 4,5±0,4
4 ТНБС+Пример 34 (5 мг/кг) 12 3,6+0,2 2,6±0,3
4 ТНБС+Пример 79 (5 мг/кг) 11 3,4+0,6 3,5+0,5
5 Не болеющие 6 0,0+0,0 0,2+0,2
5 ТНБС+Носитель 24 4,4±0,4 4,8±0,4
5 ТНБС+Пример 16 12 3,6+0,5 3,8+0,4
5 ТНБС+Пример 3 12 3,7±0,4 3,8±0,5
Как показано ниже в табл. 6а и 6b, соединения примеров 3, 4, 16 и 27 также проверены в описанном выше способе оценки in vivo (адоптивный перенос) (v). Анализ относительных соотношений массы к длине толстой кишки у необработанных, контрольных и обработанных животных в конце исследования показывает, что соединения примеров 3, 4, 16 и 27 проявляют значительную активность в такой управляемой Т-клетками in vivo модели воспаления толстой кишки.
Таблица 6а
Обобщенные результаты, полученные в мышиной модели адоптивного переноса
Обрабатываемая группа Доза Масса:длина толстой кишки Ингибирование %
Не обработанные Нет 0,022+0,001 100
Циклоспорин А 75 мг/кг 0,029±0,001 64
Контроль растворителем Нет 0,042+0,005 0
Пример 4 0,3 мг/кг 0,030+0,008 62
1 мг/кг 0,020±0,002 110
Пример 16 3 мг/кг 0,024+0,003 90
Пример 2 7 3 мг/кг 0,022±0,002 99
- 143 030483
Таблица 6b
Другие обобщенные результаты дополнительного исследования на мышиной модели адоптивного переноса
Обрабатываемая группа п Масса:длина толстой кишки
Не болеющие 4 0,021±0,001
Контроль растворителем 12 0,047+0,004
Пример 3 (3 мг/кг) 12 0,039+0,003
Пример 16 (3 мг/кг) 12 0,034+0,003
Пример 16 (0,3 мг/кг) 12 0,041+0,005
Пример 16 (0,03 мг/кг) 12 0,033+0,002
Пример 27 (3 мг/кг) 12 0,034+0,003
Пример 27 (0,3 мг/кг) 12 0,038+0,004
Пример 27 (0,03 мг/кг) 12 0,047+0,005
Как показано ниже в табл. 6с, соединения примеров 4, 16 и 27 также значительно снижают уровни провоспалительных цитокинов в образцах ткани толстой кишки из мышей в модели адоптивного переноса.
Таблица 6с
Обобщенные данные измерения уровня цитокинов, полученные в мышиной модели адоптивного переноса
Группа обработки η IFNy (пг/мл) IL-8 (пг/мл)
Не болеющие 4 1,3+0, 6 7,9+0,9
Контроль растворителем 12 117,7+36,6 1064,9+239,6
Пример 4 (1 мг/кг) 11 2,8+0,8 53,3+23,0
Пример 16 (3 мг/кг) 12 10,8+3,3 70,8±22,8
Пример 27 (3 мг/кг) 12 19,1+6,5 131,1+56,1
Как показано ниже в табл. 7а, 7b и 7с, соединения примеров 4, 27, 29, 66 и 75 значительно снижают уровни цитокинов как в переднем, так и в заднем участке глаз крыс, обработанных интраветриальным эндотоксином ЛПС (см. выше метод оценки (vi)).
Таблица 7а
Влияние соединений примеров на уровни цитокинов в глазах ЛПС-стимулированных крыс
Обработка Уровни цитокинов
IL-Ιβ (пг/мл) IL-б (пг/мл) МСР-1 пг/мл)
Передний Задний Передний Задний Передний Задний
Не обработанные 395,3+344,8 95,3+69,9 743,2+371,2 1219,3+195,3 170,3+133,9 85,6+58,4
Контроль растворителем 1023,7+388,2 433,8+255,3 1324,8+336,9 1521,3+307,4 427,2+161,9 190,6+88,4
Дексаметазон (1 мг/мл) 553,5+155,7 365,6+178,2 1000,7+126,2 1723,4+224,1 156,3150,8 95,2+32,5
Пример 4 (1 мг/мл) 20,3+18,9 7,6+7,6 642,3+48,9 897,9+120,3 0+0 1,0+1,0
Таблица 7b
Влияние соединений примеров на уровни цитокинов в глазах ЛПС-стимулированных крыс
Обработка η Уровни цитокинов
IL-Ιβ (пг/мл) TL-б (пг/мл) МСР-1 (пг/мл)
Передний Задний Передний Задний Передний Задний
Не обработанные 5 8±3 5+3 67+20 78+20 75+33 64+29
Контроль растворителем 8 1119+272 737+162 1206+261 1276+255 579+144 657+190
Пример 27 (1 мг/мл) 8 640+263 394+115 519+196 424+116 282+109 352+109
Пример 7 5 (1 мг/мл) 8 570+146 414+97 393+118 489+119 239+82 279+83
- 144 030483
Таблица 7с
Влияние соединений примеров на уровни цитокинов и количество клеток в глазах ЛПС-стимулированных крыс
Обработка п IL-Ιβ (пг/мл) Передняя ткань IL-Ιβ (пг/мл) Задняя ткань Количество клеток
Не болеющие 5 7,3+4,7 40,5137,9 3,810,8
Контроль растворителем 8 1308,5±249,9 809, 6±134,7 68,5±19,3
Пример 29 (1 мг/мл) 8 441,3+138,5 272,1 + 93,8 33,0+6,7
Пример 66 (1 мг/мл) 8 342,7+145,3 209,9+59,0 28,0+7,6
Обобщенные результаты дополнительных исследований
Определение фармакокинетических параметров.
Исследования проведены Sai Life Sciences (Hinjewadi, Pune, India) для изучения фармакокинетики в плазме и общего распределения в ткани толстой кишки соединений изобретения. В частности, фармакокинетические исследования проведены на самцах мышей C57BL/6 после однократного перорального введения и самцах крыс Wistar после однократного внутривенного или перорального введения.
Полученные данные показывают, что соединения изобретения создают значительные концентрации в толстой кишке, тогда как содержание соединения в плазме является очень низким или пренебрежимо низким.
Таблица 8а
Медианные концентрации в плазме (нг/мл), полученные после перорального введения соединений изобретения мышам при 5 мг/кг
Растворитель А=арахисовое масло.
Растворитель В=(кукурузное масло:транскутол:маизин:(cremophor ELP) (32,5:20:12,5:35)
Таблица 8b
Медианные суммарные концентрации в толстой кишке (мг/г), полученные после перорального введения различных соединений примеров мышам при 5 мг/кг (растворители А и В те же самые, что и в табл. 8а)
Время (час)
Пример Растворитель 1 2 4 6 8 12 24
3 в 107 274 209 255 278 232 19, 1
4 А 107 1718 2405 5242 2096 1188 118
16 В 0,0 10,4 420 3080 1951 126 23
27 В 7,0 52,0 250 438 246 1201 157
75 в 17, 8 56, 2 1338 5715 350 391 7,5
- 145 030483
Таблица 9а
Фармакокинетические данные, полученные после внутривенного введения различных соединений примеров крысам при 0,25 мг/кг в 5% ДмСо, 7,5% Solutol HS15 и 87,5% нормального физиологического раствора
Пример Со (нг/мл) AUClast (час*нг/мл) AUCihf (час*нг/мл) Тг/2 (час) С1 (мл/мин/кг) Vss (л/кг)
3 4379 820 821 0, 2 5, 1 0/ 1
4 3038 558 563 0, 8 7, 9 0,2
16 6536 869 871 0/ 1 4/8 0, 03
27 3877 588 590 0, 8 7/ 1 0,1
29 2505 293 295 0, 7 14, 2 0,3
75 3998 948 952 1,2 4, 4 0,1
Таблица 9b
Фармакокинетические данные, полученные после перорального введения различных соединений примеров крысам при 5 мг/кг
Пример Растворитель Ттах (час) Стах (НГ/МЛ) AUClast (час*нг/мл) AUCihf (час*нг/мл) Ppo (%)
3 В НР™ НР™ HP™ HP™ 0, 0
4 С 0, 5 15, 5 27, 0 40, 8 0, 2
16 в НР™ НР1*1 HP™ HP™ 0, 0
27 в НР™ HPL*] HP™ Hpltl 0, 0
75 в 5, 3 3, 8 26, 6 HP™ o, 1
Примечание
Растворитель В=как и в табл. 8а.
Растворитель С=2% гидроксипропилцеллюлозы и 0,5% Tween 80 в воде. [) Не рассчитано (НР), так как в плазме соединение не обнаружено.
Таблица 9с
Медианные концентрации в плазме (нг/мл), полученные после перорального введения различных соединений крысам при 5 мг/кг
Растворители В и С те же, что и в табл. 8а.
[‘] Не измерено.
Определение параметров ПДМВ (ADME).
Оценка некоторых in vitro параметров ПДМВ (поглощение, распределение, метаболизм и выделение (ADME)) для некоторых соединений изобретения проведена BioFocus (Saffron Walden, UK). Результаты указывают, что в целом соединения изобретения быстро выводятся гепатоцитами человека и что они имеют пониженную предрасположенность для зависящего от времени ингибирования цитохрома Р450.
- 146 030483
Таблица 10
Данные испытаний на стабильность в гепатоцитах человека для различных соединений примеров
Пример Τι/2 (мин) Средний собственный клиренс (мкл/мин/миллион клеток) Средний печеночный коэффициент очищения
3 36 39 0, 85
4 48 29 0, 81
16 34 41 0, 85
27 96 15 0, 68
75 >200 <7 <0, 50
Таблица 11а
Обобщенные результаты исследований ингибирования CYP3A4 для различных соединений примеров (представленные результаты являются средним арифметическим по двум опытам)
0 мин прединкубации 30 мин прединкубации
Пример 1С5о (мкМ) 15 мкМ, % ингибирования ICW (мкМ) 15 мкМ, % ингибирования
Справочное соединение А >15 41 0, 4 92
3 >15 22 >15 51
4 >5 gLU 2,7 58ш
5 >15 0 >15 27
16 >15 31 7, 8 54
27 >15 19 8, 9 57
75 >15 3 >15 42
Примечание
Справочное соединение А: 1-(4-((2-((7-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)-3 -(3 -(2-метилбут-3 -ин-2-ил)-1 -(п-толил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина (Fyfe, MOX, et al. WO 2014/033447).
β] Данные при 15 мкМ переменчивы, поэтому их не используют.
Вместо них приведено ингибирование при 5 мкМ.
Таблица 11b
Обобщенные результаты исследований ингибирования CYP2C9 для различных соединений примеров (представленные результаты являются средним арифметическим по двум опытам)
0 мин преинкубации
Пример IC50 (мкМ) 15 мкМ,% ингибирования
Справочное соединение А >5 31т
4 >15 24
16 >15 21
30 мин преинкубации
1С50 (мкМ) 15 мкМ,% ингибирования
1,4 ббт
>15 41
>15 37
27 >15 13
75 >15 20
>13 55
>15 36
Примечание
Справочное соединение А: как и в табл. 11а.
β] При 15 мкМ наблюдается осадок, поэтому указано ингибирование при 5 мкМ.
- 147 030483
Исследования ингибирования hERG.
Соединения изобретения испытывают на ингибирование специфических калиевых каналов человека (hERG) с использованием метода электрофизиологии пэтч-кламп IonWorks™ при Essen Bioscience (Welwyn Garden City, England).
Таблица 12
Результаты ингибирования hERG для соединений изобретения
Анализ метаболитов.
Исследования проведены BioFocus (Saffron Walden, UK) для определения метаболизма соединения 16 после инкубации с крысой, яванской макакой (Cynomolgus macaque) или гепатоцитами человека.
Проводят отдельные инкубации (n=3) соединения примера 16 (начальная концентрация 10 мкМ) или ДМСО-контроля с криоконсервированными гепатоцитами из каждого вида (0,5 млн клеток/мл) при 37°С в течение 0, 60 и 90 мин перед остановкой реакций, и соединение экстрагируют ацетонитрилом. Перед проведением анализа копии образца объединяют.
Потенциальные метаболиты идентифицируют с использованием времяпролетного (TOF) и тройного квадрупольного (TQ) масс-спектрометров.
Результаты показывают, что соединение примера 16 образует 9 метаболитов в гепатоцитах, 8 из которых являются результатом окисления полиэтиленгликолевой цепочки амидного остатка. Другой метаболит, наблюдаемый преимущественно в гепатоцитах яванской макаки, возникает через окисление на 5(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенильном фрагменте. Таким образом, не было отмечено никаких продуктов, которые могли бы быть связаны с метаболизмом при нафталиновом остатке, с явлением, которое приводит к гепатотоксичности, ассоциирующейся с р38а ингибитором BIRB796 (Iwano, S., et al., J. Appl. Toxicol. 2011, 31, 671-677). Все метаболиты, идентифицированные при инкубации гепатоцитов человека, также обнаружены при инкубациях или в крысе, или с гепатоцитами яванской макаки.
Оценка мутагенности (испытание на обратные мутации у бактерий).
Исследования проведены Sequani (Ledbury, Herefordshire, UK) с целью оценки соединений изобретения по их способности вызывать мутации двух гистидинзависимых ауксотрофных мутантов Salmonella typhimurium, линии ТА98 и ТА100, in vitro.
Отбор мутаций проводят с использованием метода внесения в чашки как в присутствии, так и в отсутствие микса S-9 (постмитохондриальная фракция печени, полученная из печени крыс, обработанных Aroclor 1254). Бактерий подвергают воздействию испытуемых соединений, растворенных диметилсульфоксиде, и этот растворитель также используют в качестве негативного контроля. Уровни используемых доз составляют 0,32, 1,6, 8, 40, 200, 1000 или 5000 мкг/чашка.
Подвергаемые анализу уровни обработки испытуемых соединений ограничены от нерастворимости до 1000 мкг/чашка, так как при концентрации 5000 мкг/чашка наблюдают обильный осадок, мешающий выставлению бального показателя колониям. Осадок также отмечен в обеих линиях при концентрации 1000 мг/чашка в присутствии и в отсутствии микса S-9.
Соединения примеров 4, 16, 27 и 75 продуцируют не зависящее от дозы или статистически значимое повышение в ревертантных колониях в каждой линии Salmonella typhimurium в присутствии или в отсутствие микса S-9.
Изучение гидролитической стабильности.
Химическую стабильность соединений изобретения оценивают в смеси ДМСО и воды (3:1) при концентрации испытуемого соединения 1 мг/мл.
Общая методика ВЭЖХ.
Agilent, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, колонка 4,6x30 мм, 4-минутный способ, 5-95% MeCN/вода (0,1%-ная муравьиная кислота).
Скорость потока 2,5 мл/мин.
Температура колоночного термостата 40°С.
Детектирование 254 нм.
Приготовление образца.
Образец испытуемого соединения (1,0 мг) растворяют в 750 мкл ДМСО. Медленно добавляют воду (250 мкл), обеспечивая отсутствие образования осадка.
Регистрация стабильности.
- 148 030483
Аликвоту 50 мкл испытуемого раствора отбирают и анализируют в двух параллельных опытах путем ввода 5 мкл пробы ВЭЖХ. Записывают площадь пика для испытуемого соединения после ручного интегрирования соответствующих УФ-следовых количеств.
Испытуемый раствор нагревают при перемешивании при 60°С и отбирают аликвоту 50 мкл для анализа ВЭЖХ через временные точки 5 и 24 ч. Во всех случаях используют введение 5 мкл пробы и образцы анализируют в двух параллельных опытах.
Площади пиков для испытуемых соединений записывают при двух последовательных временных точках и рассчитывают % разложения из % изменения площади пика во времени.
Справочное соединение В (3-этинил-5-((4-((4-(3-(3-изопропил-1-(п-толил)-Ш-пиразол-5ил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид)включают в каждое исследование стабильности в качестве контроля, чтобы подтвердить достоверность исследования. В отличие от соединений настоящего изобретения это справочное соединение подвергается значительному разложению при условиях опыта.
Результаты исследования представлены ниже в таблице.
И спыт уемое соединение Время (мин) % оставшегося исходного соединения
Справочное соединение В 0 100
300 82
1440 36
Пример 4 0 100
300 103
1440 102
Пример 16 0 100
300 100
1440 100
Пример 2 7 0 100
300 102
1440 102
Пример 7 5 0 100
300 101
1440 99
- 149 030483
Сокращения.
АсОН
aq водн.
5-ASA 5-АСК
АТР АТФ
BALF ЖБАЛ
BID
BINAP
ВОР
br уш.
BrdU БДУ
BSA БСА
CatCart®
CDI КДИ
COPD ХОЗЛ
d д
Ледяная уксусная кислота водный
5-Аминосалициловая кислота Аденозин-5' -трифосфат Жидкость бронхоальвеолярного лаважа Дважды в сутки (два раза в день)
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил(бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)-фосфония
гексафторфосфат
уширенный
5-бром-2' -деоксиуредин Бычий сывороточный альбумин Каталитический картридж
1,1-карбонилдиимидазол
хроническое обструктивное заболевание
легких
дублет
dba дибензилиденацетон
DBU ДВУ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC ДЦК дициклогексилкарбодиимид
DCM дхм дихлорметан
DI AD ДИАД Диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA ДИПЭА диизопропилэтиламин
DMAP ДМАП 4-диметиламинопиридин
DMEM DMF ДМФА модифицированная по способу Дульбекко среда Игла N, N-диметилформамид
DMSO ДМСО диметилсульфоксид
DPPA ДФФА дифенилфосфонилазид
d-U931 Клетки
cells d-U937 ФМА-дифференцированные клетки U-937
EDIA ЭДТУК Этилендиаминтетрауксусная кислота
ELISA Ферментный иммуносорбентный анализ
(ESA (ES + ) Et Ионизация электр ера. опылением, отрицательная
мода Ионизация электрораспылением, положительная мода этил
Et3N триэтиламин
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
FACS FBS ФБС Сортировка клеток с активацией флуореценцией фетальная бычья сыворотка
FCS ФТС Фетальная телячья сыворотка
fMLP ФМЛФ формил-метионил-лейцил-фенилаланин
FRET РПЭФ Резонансный перенос энергии
GSK3a флуоресценции Глюкоген-синтаза-киназа За
- 150 030483
НВЕС первичные клетки бронхиального человека эндотелия
HBSS сбалансированный солевой раствор Хэнка
HPLC ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
НРМС ГПМЦ г идро ксипро пилме т илцеллюло з а
h или hr Час (часы)
HATU 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1, тетраметилурония гексафторфосфат 1,3,3-
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBt гидроксибензотриазол
HRP Пероксидаза хрена
HRV ЧРВ Человеческий риновирус
ICAM-1 Молекула межклеточной адгезии 1
IFNy интерферон-γ
IL Интерлейкин
iPrOAc изопропилацетат
JNK c-jun N-терминальная киназа
LC Жидкостная хроматография
Lck Лимфоцит-специфичная протеинтирозинкиназа
LPS ЛПС липополисахарид
m M мультиплет
(М+Н)+ Протонировэнный молекулярный ион
МАРК Митоген-активируемая
Митоген-активируемая протеинкиназа
МАРКАР-К2 активируемая протеинкиназой-2
тСРВА М-ХНБК мета-хлорнадбензойная кислота
Me Метил
МеСЫ ацетонитрил
МеОН метанол
МГц МГц мегагерц
min мин минута(ы)
MMAD ММАД Масс-медианный аэродинамический диаметр
MOI М3 Множественность заражения
- 151 030483
ный.
МРО MTTO
мтт
MS MC
т/ z
NMP Ν-ΜΠ
NMR ЯМР
OD on
РВМС МКПК
PBS ФСБ
Ph
РИА ФГА
РМА ФМА
pTSA n-TCK
РуВОР
q кв
rt или RT
RP HPLC ОФ-ВЭЖХ
Rpm об/мин
RPMI
RSV РСВ
s с
sat или
satd
ТКИН
SCID
SCX
SDS
ЗкАг
Syk
t
ТЗР
TBAF
TBDMS
TCID50
TEA
THF
TFA
TGFp
TIPS
TMB
TMS-C1
TNFa
ДСН
ТБАФ
ТЭА
ТГФ
ТФУК
миелопероксидаза
3- (4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид Масс-спектрометрия
Отношение заряда к массе
N-метилпирролидон
Ядерный магнитный резонанс
(спектроскопия)
Оптическая плотность
Мононуклеарные клетки периферической крови
Фосфатно-солевой буфер
фенил
фитогемагглютидин
Форболмиристатацетат
4- метилбензолсульфоновая кислота (паратолуолсульфоновая кислота) (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфония
гексафторфосфат
Квартет
Комнатная т емпер а тур а
Обращенно-фазная высокоэффективная
жидкостная хроматография
Обороты в минуту
Roswell Park Memorial Institute
Респираторно-синцитиальный вирус
синглет
насьпценный
Тяжелая комбинированная
иммунонедостаточность
Твердая катионообменная (смола)
Додецилсульфат натрия
Нуклеофильное ароматическое замещение Тирозинкиназа селезенки
триплет
1-циклический ангидрид пропанфосфоновой
кислоты
тетрабутиламмонийфторид
трет-бутилдиметилсилил
50%-ная инфицирующая доза культуры ткани
триэтиламин
тетрагидрофуран
Трифторуксусная кислота
Трансформирующий ростовой фактор бета
триизопропилсилил
3,3',5,5'-тетраметилбензилиден
триме тилсилилхлорид
Фактор некроза опухолей альфа
Префиксы n-, s-, i-, t- и tert- имеют свои обычные значения: нормальный, вторичный, изо-, и третич- 152 030483

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    где R1A представляет собой C1-6-алкоксигруппу, О^-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из С1-2-алкила, атома галогена, гидрокси- и С1-2-алкоксигруппы; Н, атом галогена, цианогруппу, фенил или Het1, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила и C1-2алкоксигруппы,
    или R1A и R1B вместе представляют собой структурный фрагмент, выбранный из следующих структур:
    Ra1 Ra1
    где волнистые линии представляют собой точки присоединения фенильного кольца,
    А представляет собой О, S или N(RA2),
    RA1 представляет собой Н, C^-алкил или гидроксигруппу,
    RA2 представляет собой Н или C^-алкил;
    R1B представляет собой -N^S^fR^, H, атом галогена, цианогруппу, -С^-алкилен-CN, -C1-4алкилен-ОН, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRX2S(O)2NRXRY,
    -NRXP(O)RY1RY2, -NRxC(O)ORY1 или Het1, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидроксигруппы, С1-2-алкила и С1-2-алкоксигруппы;
    RX и RX1 независимо представляют собой Н или C1-6-алкил или RX и RX1 вместе представляют собой С3-6-н-алкилен или С4-5-н-алкилен, прерванный между атомами С2 и С3 группами -O- или -N(RX2)-,
    или RX1 представляет собой Het1, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидроксигруппы, С1-2-алкила и С1-2-алкоксигруппы;
    RY, RY1 и RY2 независимо представляют собой C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C1-2алкила, атома галогена, гидрокси-, С1-2-алкоксигруппы, NH2, N(Н)-C1-4-алкила, ИЩ^-алкилаГ, С(О)ОН и С(О)О-(С1-4-алкила),
    или RY представляет собой Н,
    или RX и RY вместе представляют собой С3-6-н-алкилен или С4-5-н-алкилен, прерванный между С2 и С3 группами -О- или -N(RX2)-;
    каждый RX2 независимо представляет собой Н или C^-алкил;
    R1C и R1E независимо представляют собой Н, атом галогена, цианогруппу или метил; при условии, что по меньшей мере один из R1A, R1B, R1C и R1E отличается от Н;
    R1D представляет собой триметилсилил, С2-7-алкил, С2-7-алкенил, С2-7-алкинил, С3-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2 и последние семь групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из С1-2-алкила, атома галогена, циано-, гидрокси- и С1-2-алкоксигруппы;
    R2 и R3, вместе с С-атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное фенильное или пиридильное кольцо, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C^-алкила, С1-3-галогеналкила, цианогруппы и атома галогена,
    или один из R2 и R3 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C1-3-алкил или С1-3галогеналкил и другой независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C^-алкил или C1-3галогеналкил,
    или R2 и R3 объединены вместе с образованием С3-5-алкилена или С3-5-алкенилена, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C1-3-алкила, C1-3галогеналкила, цианогруппы и атома галогена;
    X1 представляет собой N или СН;
    L представляет собой простую связь или С1-2-алкилен;
    X2 и X3, оба, представляют собой CRZ или один из X2 и X3 представляет собой N и другой пред- 153 030483
    ставляет собой СИ^
    RZ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, С1-3-алкил или С1-3-алкоксигруппу, последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
    R4 представляет собой
    -Q1-[С(R6c)(R6d)-(СН2)o-lCH2-0]1-12-CH2(СН2)o-lCH2-R6a,
    -Р^СЩ^ХИ^НС^-алкиленЕИ® и эта С^-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой,
    -S(O)nR6b,
    -COR6b,
    -СН2ОН,
    или, когда R1B представляет собой или группу -QO)NRXRY, где RY представляет собой необязательно замещенный Het1 или необязательно замещенный Het2, или группу -NR^S^XNR^y то R4 может альтернативно представлять собой Н, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, С1-3-алкил или Q-3алкоксигруппу и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
    R5 представляет собой С2-3-алкинил, Н, цианогруппу, -СЮ)^^, гидроксигруппу или атом галогена, или R5 представляет собой С1-3-алкокси-группу или С1-3-алкил, которые необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
    R6a представляет собой OR7a, N(R7b)R7c или СО2Н;
    R6b представляет собой С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидроксила, С1-3алкила и С1-3-алкоксигруппы;
    R6c и R6d независимо представляют собой Н или метил;
    R7a-R7c независимо представляют собой Н или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; или R7b и R7c вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, частично насыщенной или полностью ароматической, и эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, к которому присоединены R7b и R7c) и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, S и N; и эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атома галогена, гидрокси-, оксогруппы, С1-4-алкила и С]-.1-алкоксигруппы;
    Q1 и Q2 независимо представляют собой idO^H, О или S(O)p; и n и p независимо принимают значения 0, 1 или 2;
    Het1 представляет собой, независимо в каждом случае, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, и эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О и S;
    Het2 представляет собой, независимо в каждом случае, 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О и S;
    или его фармацевтически приемлемые соль или изотопное производное.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формул Ia, Ib или Ic
    - 154 030483
    или его фармацевтически приемлемые соль или изотопное производное, где заместители R1A-R1E, R2-R5, X'-X3, L и RZ имеют значения, определенные в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1A представляет собой Н, атом галогена, Ц-4-алкил или C1-4алкоксигруппу и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора. 1B
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R1B представляет собой Н, атом галогена,
    цианогруппу, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXS(O)2RY1,
    -NRXC(O)ORY1, Het1, -NRX2S(O)2NRXRY, -CH2OH или -CH2CN.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где RX1 представляет собой Het1, или RX и RX1 независимо представляют собой Н или Ц-4-алкил, или RX и RX1 вместе представляют собой С4-5-налкилен, необязательно прерванный между атомами С2 и С3 группой -О- или -N(RX2)-, где RX2 представляет собой Н или C^-алкил.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где
    RY представляет собой Н, бензил или Het2, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбираемыми из метила, атом галогена, гидрокси- и метоксигруппы,
    или RY и RY1 независимо представляют собой С1-4-алкил, С3-6-циклоалкил или фенил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из метила, атома галогена, гидрокси-, метоксигруппы, NH2, ^Н)-С1-2-алкила, N(C1-2-алкила)2, С(О)ОН и С(О)О-(С1-2-алкила),
    или RX и RY вместе представляют собой С4-5-н-алкилен, необязательно прерванный между атомами С2 и С3 группой -О- или -N(RX2)-, где RX2 представляет собой Н или С1-2-алкил.
  7. 7. Соединение формул I, Ia или Ib по любому из предыдущих пунктов, где R1C и R1E независимо представляют собой Н или атом галогена.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
    где R1D представляет собой триметилсилил, С3-7-алкил, C(C1-2-алкил)2-СΞСН, С3-5-циклоалкил, фенил или Het2, и последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из С1-2-алкила, атома галогена и C^-алкоксигруппы;
    Het2 представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и эта группа содержит один или два гетероатома, выбираемых из N, О и S.
  9. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
    где R2 и R3 вместе с С-атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное фе- 155 030483
    нильное кольцо или R2 и R3 независимо представляют собой атом галогена или С1-2-алкил; и/или
    L представляет собой простую связь или СН2.
  10. 10. Соединение формулы I или Ia по любому из предыдущих пунктов, где X2 и X3 оба представляют собой СН или X2 представляет собой СН и X3 представляет собой N или CRZ, где RZ представляет собой Н или атом галогена.
  11. 11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R4 представляет собой -QGQR^XRQC^O] 1 -8-CH2CH2-R6a,
    -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4-aлкилeн]-R6a и эта С1-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксогруппой,
    -S(O)nR6b,
    -COR63,
    -СН2ОН;
    или, когда R1B представляет собой или группу -C(O)NRXRY, где RY представляет собой необязательно замещенный Het2, или группу -NR^S^XNR^^ то R4 альтернативно может представлять собой Н; и
    n принимает значения 0 или 2.
  12. 12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R5 представляет собой Н, цианогруппу, атом хлора, атом фтора, С2-3-алкинил, С1-2-алкил или С1-2-алкоксигруппу и последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.
  13. 13. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6a представляет собой СО2Н, ОН, O-Q-2алкил или N(R7b)R7c или R61’ представляет собой ^^-алкил или С3-5-циклоалкил.
  14. 14. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R7b и R7c независимо представляют собой Н или метил или R7b и R7c вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, и эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, к которому присоединены R7b и R7c) и, необязательно, один другой гетероатом, выбираемый из О, S и N, и эта гетероциклическая группа необязательно замещена одной или несколькими С1-2-алкильными группами.
  15. 15. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Q1 и Q2 независимо представляют собой C(O)NH или О.
  16. 16. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
    где R1A представляет собой Н или С1-2-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора;
    R1B представляет собой Н, цианогруппу, -С(О)ОН, -C(O)N(CH3)2, атом фтора, атом хлора, -C(O)N(H)RY, -NHS(O)2CH3, -N(H)S(O)2NRxRy или Het1;
    RY представляет собой Н, Het2, С3-5-циклоалкил или C^-алкил,
    и последняя группа необязательно замещена гидрокси-, метоксигруппой, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 или С(О)ОСН3,
    или RX и RY вместе представляют собой С4-5-н-алкилен, необязательно прерванный между атомами С2 и С3 группой -O-;
    R1D представляет собой разветвленный С4-6-алкил, морфолинил или циклопропил, необязательно замещенные метилом;
    R2 и R3 вместе с С-атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное фенильное кольцо или R2 и R3, оба, представляют собой атом хлора;
    R4 представляет собой
    ^4¾)^)¾^]^^¾¾^
    -C(О)NH-¾-[Cl-2-aлкилeн] -R6a,
    А^Ц-циклопропил
    или, когда R1B представляет собой или группу -С(О)^Н^\ в которой RY представляет собой Het2, или группу -N(H)S(О)2NRXRY, то R4 альтернативно может представлять собой Н;
    R5 представляет собой Н, -С^СН или метоксигруппу,
    и последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора;
    R6a представляет собой О-СН3 или N(R7b)R7c;
    R7b и R7c, оба, представляют собой метил или R7b и R7c вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, необязательно замещенную метилом, пирролидинильную группу или морфолинильную группу;
    Q1 представляет собой C(O)NH или О;
    Het1 представляет собой 5-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, и эта группа содержит от одного до трех гетероатомов, выбираемых из N и О;
    Het2 представляет собой 4-6-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и эта группа содержит один или два гетероатома, выбираемых из N, О и S.
    - 156 030483
  17. 17. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представляет собой соединение, выбранное из перечня, включающего
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    3 -этинил-5-((4-((4-(3 -(3 -фтор-5-морфолинофенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиримидин-2ил)амино)-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-3 -(3-(4-((2-((3-(циклопропилсульфонил)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
    1-(5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
    5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((2-морфолиноэтил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид;
    ^(5-(трет-бутил)-3 -(3-(2,3-дихлор-4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)фенил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
    1-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)-3-(2-метокси-5-морфолинофенил)мочевина;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метилбензамид;
    ^(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-3 -(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(диметиламино)этокси)этокси)этокси)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-3 -(3-(4-((2-((3-(дифторметокси)-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил) амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы^-диметилбензамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил) амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензойная кислота;
    1-(5-(трет-бутил)-3-циано-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)
    этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
    3-(трет-бутил)-5-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метилбензамид;
    ^(3-(трет-бутил)-5-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
    1-(3-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)
    этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
    3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксибензамидо)этокси)этокси)пропановая кислота;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    1-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метилбензамид;
    3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1- 157 030483
    ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенокси)этокси)этокси)пропановая кислота;
    3 -(2-(3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенокси)этокси)пропановая кислота;
    2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метил-5-морфолинобензамид;
    5-(трет-бутил)-Ы-циклопропил-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)
    этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиридин-4 -ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамид;
    5-(трет-бутил)-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    Ы-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенил)амино)
    пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
    метил-2-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)
    фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамидо)ацетат;
    Ы-бензил-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)
    фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамид;
    5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((2-морфолиноэтил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-М-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-ил)-5-метоксибензамид;
    5-(трет-бутил)-Ы-этил-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамид;
    5-(трет-бутил)-Ы-изопропил-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-(2-метоксиэтил)бензамид;
    2- (5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)бензамидо)уксусная кислота;
    М-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан-22-илокси)-5-метоксифенил)амино)пиридин4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    5-(1рет-бутил)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    3- ((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    3-((4-((4-(3-(5 -(трет-бутил) -3 -карбамоил-2 -метоксифенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси) пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    Ы-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-(циклопропанкарбонил)-5-метоксифенил)амино)пиримидин-4ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-(оксетан-3-ил)бензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси) пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-метоксиэтокси)этил)бензамид;
    3-((4-((4-(3-(5 -(трет-бутил) -3 -карбамоил-2 -метоксифенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензолсульфонамид;
    ^)-3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5 -этинил-N-f 1 -морфолинопропан-2-ил)бензамид;
    ^)-3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5 -этинил-N-f 1 -морфолинопропан-2-ил)бензамид;
    Ы-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((4-хлор-3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    1 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -(4-((2-((3 -метокси-5 -(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
    ^)-5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((3-этинил-5-((1-морфолинопропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид;
    ^)-5-(трет-бутил)-3 -(3-(4-((2-((3-этинил-5-((1-морфолинопропан-2-ил)карбамоил)фенил)амино)пи- 158 030483
    римидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метокси-Ы-метилбензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(3 -(трет-бутил)-5-карбамоилфенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5 этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
    1-(5-(трет-бутил)-2-оксо-2,3-дигидробензоВДоксазол-7-ил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
    1-(5-(трет-бутил)-2-метилбензоВДоксазол-7-ил)-3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
    3 -((4-((4-(3 -(3 -(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси)пиридин-2ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(3-морфолинопропил)бензамид;
    (S)-3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2-ил)бензамид;
    (R)-3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пропан-2-ил)бензамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-этокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
    1-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)фенил)-3 -(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)мочевина;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)циклогексансульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)пиперидин-1-сульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)диметиламиносульфонамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-Ы-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1ил)уреидо)бензамид;
    5-(трет-бутил)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    ^(4-(трет-бутил)-6-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-[1,1 '-бифенил] -2-ил)метансульфонамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)фенил)морфолин-4-сульфонамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил) амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1 -ил)уреидо)-Ы-(оксетан-3 -ил)бензамид;
    ^(5-(трет-бутил)-3 -(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)-5-метоксифенил)амино) пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-Ы-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиримидин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)
    пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид;
    3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)
    пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид;
    3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)
    пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
    ^(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)
    фенил)морфолин-4-сульфонамид;
    ^(2-аминоэтил)-5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    5-трет-бутил-2-метокси-Ы-(оксетан-3-ил)-3-[[4-[[2-(2-пиридилметиламино)-4-пиридил]окси|-1нафтил]карбамоиламино]бензамид;
    5-трет-бутил-2-метокси-3-[[4-[[2-(3-метоксианилино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино]^(оксетан-3 -ил)бензамид;
    3-[[4-[(2-анилино-4-пиридил)окси]-2,3-дифторфенил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-Ы(оксетан-3 -ил)бензамид;
    3-[[4-[(2-анилино -4-пиридил)окси] -1 -нафтил] карбамоиламино] -5 -трет-бутил-2 -метокси-Ы-тетрагидропиран-4-ил-бензамид;
    3-[[4-[(2-анилино -4-пиридил)окси] -1 -нафтил] карбамоиламино] -5 -трет-бутил-2 -метокси-Н-( 1 -метил4-пиперидил)бензамид;
    3-[[4-[(2-анилино-4-пиридил)окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-N-[(3R)- 159 030483
    тетрагидрофуран-3-ил]бензамид;
    3-[[4-[(2-анилино-4-пиридил)окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-5-трет-бутил-2-метокси-N-[(3S)тетрагидрофуран-3 -ил] бензамид;
    1-[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-гидроксиэтокси) этокси] этокси] -5 -метоксианилино] -4-пиридил] окси] -1 -нафтил] мочевина;
    1-[5-трет-бутил-3 -(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино] -4-пиридил] окси] -1 -нафтил] мочевина;
    5-трет-бутил-3-[[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино] -2-метоксибензамид;
    5-трет-бутил-3-[[4-[[2-[3-(гидроксиметил)-5-метоксианилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино] -2-метокси-Ы -метилбензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-(2-морфолино-2-оксоэтил)бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(гидроксиметил)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2пиридил]амино]-5-этинил-Ы-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2 -пиридил] амино] -5 -этинил-N -[2-(4 -метилпиперазин-1 -ил)этил] бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино] -5 -этинил-Ы-(3 -морфолинопропил)бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]
    пиримидин-2-ил]амино]-5-метокси-Ы-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси] пиримидин-2-ил] амино] -5 -метокси-N-(3 -морфолинопропил)бензамид;
    5-трет-бутил-3-[[4-[2-[3-этинил-5-(2-морфолиноэтилкарбамоил)анилино]пиримидин-4-ил]окси-1нафтил]карбамоиламино]-2-метоксибензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-(2-метил-2-морфолинопропил)бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-(2-тиоморфолиноэтил)бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино] -5 -метокси-Ы-[2-( 1 -оксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил]бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино] -N-[2-(1,1 -диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил] -5-метоксибензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино] -Ы-[2-(3,3-диметилморфолин-4-ил)этил] -5 -метоксибензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино] -Ы-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)этил] -5 -метоксибензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил]-5-метоксибензамид;
    5 -трет-бутил-3 -[[4-[[2-[3 -этинил-5 -(гидроксиметил)анилино] -4 -пиридил] окси]-1 -нафтил] карбамоиламино] -2-метоксибензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил]бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-5-метокси-Ы-(2-пиперазин-1-илэтил)бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-Н-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-5-метоксибензамид;
    3-[[[4-[[4-[[5 -трет-бутил-3 -(метансульфонамидо)-2 -метоксифенил] карбамоиламино] -1 -нафтил] окси] пиримидин-2-ил]амино]метил]-Н-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид;
    3-[[[4-[[4-[[5 -трет-бутил-3 -(метансульфонамидо)-2 -метоксифенил] карбамоиламино] -1 -нафтил] окси] пиримидин-2-ил]амино]метил]-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил] амино] -5 -метокси-N- [2-(2 -метоксиэтокси)этил] бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-5-метокси-Н-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]бензамид;
    3-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]2-пиридил]амино]-Ы-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)этил]-5-метоксибензамид;
    1-[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[2-[3-метокси-5-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] этилсульфинил] анилино] пиридин-4-ил] окси-1 -нафтил] мочевина;
    1-[5-трет-бутил-3-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[2-[3-метокси-5-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] этилсульфонил] анилино] пиридин-4 -ил] окси-1 -нафтил] мочевина;
    или его фармацевтически приемлемые соль, или изотопное производное.
    - 160 030483
  18. 18. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представляет собой соединение, выбранное из перечня, включающего:
    3-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)
    пиримидин-2-ил)амино)-5-этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси) пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси) пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)-Ы-метилбензамид;
    5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(3-(4-((2-((3-метокси-5-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)
    амино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1-ил)уреидо)бензамид;
    3 -((4-((4-(3 -(5-(трет-бутил)-2-метокси-3 -(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1 -ил)окси) пиридин-2-ил)амино)-5-метокси-Ы-(3 -морфолинопропил)бензамид и
    5-(трет-бутил)-2-метокси-Ы-(оксетан-3-ил)-3-(3-(4-((2-(фениламино)пиридин-4-ил)окси)нафталин-1ил)уреидо)бензамид,
    или его фармацевтически приемлемые соль или изотопное производное.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-17, где соединение представляет собой 3-((4-((4-(3-(5-(третбутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид или его фармацевтически приемлемые соль или изотопное производное.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-17, где соединение не представляет собой 3-((4-((4-(3-(5-(третбутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5этинил-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид или его фармацевтически приемлемые соль или изотопное производное.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемых соли или изотопного производного в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемых соли или изотопного производного для лечения или предупреждения воспалительного заболевания.
  23. 23. Применение по п.22, где воспалительное заболевание выбирают из перечня, включающего кистозный фиброз, легочную гипертензию, саркоидоз легких, идиопатический легочный фиброз, ХОЗЛ (COPD), хронический бронхит, эмфизему, астму, детскую астму, атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит или псориаз, аллергический ринит, ринит, синусит, конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит (сухость глаза), глаукому, диабетическую ринопатию, макулярный отек, диабетический макулярный отек, окклюзию центральной вены сетчатки (ОЦВС (CRVO)), сухую и/или влажную форму возрастной макулярной дегенерации (ВМД (AMD)), послеоперационное воспаление после удаления катаракты, увеит, задний увеит, передний увеит, панувеит, отторжение роговичного и лимбального трансплантата, глютензависимую энтеропатию (глютеновая болезнь), эозинофильный эзофагит, желудочно-кишечные проявления реакции "трансплантат против хозяина", болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.
  24. 24. Применение по п.22 или 23, где воспалительным заболеванием является увеит, болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.
  25. 25. Применение по п.22 или 23, где воспалительным заболеванием является астма или ХОЗЛ.
  26. 26. Способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания, определенного в любом из пп.22-25, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или изотопного производного.
  27. 27. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II
    с соединением формулы III
    где один из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы IV
    - 161 030483
    и другой из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V
    где заместители R1A-R1E, R2-R5, L и Х1-Х3 имеют значения, определенные в любом из пп.1-20.
  28. 28. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, включающий взаимодействие
    соединения формулы IIa
    Z1 ОН
    с дифенил-фосфоразидатом,
    с последующей, без выделения, термической перегруппировкой промежуточного ацилазида (формулы Z!-C(O)-N3) с образованием in situ соединения формулы II, как определено в п.27, и это соединение затем вводят в реакцию с соединением формулы III
    НЧ 2
    N-Z2 III
    н
    где один из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы IV
    и другой из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V
    где заместители R1A-R1E, R2-R5, L и Х1-Х3 имеют значения, определенные в любом из пп.1-20.
  29. 29. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы IIb
    О
    Zk. ,А,
    "1\Г
    Н
    'LG1
    ПЬ
    где LG1 представляет собой имидазолил, хлор или феноксигруппу,
    с соединением формулы III
    \ 2
    .N-Z2 III н
    где один из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы IV
    - 162 030483
    и другой из заместителей Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V
    где заместители R1A-R1E, R2-R5, L и Х'-Х3 имеют значения, определенные в любом из пп.1-20.
  30. 30. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы VI
    где LG2 представляет собой галоген и заместители R1A-R1E, R2, R3 и X1 определены в любом из пп.1с соединением формулы VII
    18,
    где R4, R5, L, X2 и X3 определены в любом из пп.1-20.
  31. 31. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, где R4 представляет собой -S(О)1-2-[С(Rбc)(Rбd)-(СН2)o-1CH2-O]1-12-CH2(СН2)o-1CH2-Rбa,
    -S(О)1-2-С(Rбc)(Rбd)-[C1-5-алкилен]-Rбa,
    5 6b
    -S(O)1-2Rd, 4
    включающий окисление соответствующего соединения формулы I, где соответственно R4 представляет собой
    -S-[С(Rбc)(Rбd)-(СН2)o-1CH2-O]1-12-CH2(СН2)o-1CH2-Rбa,
    -S-C(Rбc)(Rбd)-[C1-5-алкилен]-Rбa,
    -S-R6b,
    где заместители R6a, R6b имеют значения, которые определены в любом из пп.1-20.
  32. 32. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, где R4 представляет собой -ΟΌ)\ΊΙ-|ΟΊ1)(Ι1)-((ΊΙ ) 'CIIz-OI '-CII/iCIl ) -(Ί1/-ΐν; или
    -С(О)NH-C(Rбc)(Rбd)-[C1-5-алкилен]-Rбa,
    включающий взаимодействие соединения формулы VIIa
    где R4 представляет собой Н или Cl-з-алкильную группу и заместители R1A-R1E, R2, R3, R5, L и Х'-Х3 имеют значения, определенные в любом из пп.1-20,
    с соединением формулы VIIb или VIIc
    ' " 6 VIIb
    VIIc
    H2N-[С(Rбc)(Rбd)-(СН2)o-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)o-1CH2-Rбa H2N-C(Rбc)(Rбd)-[C1-5-алкилен]-Rбa
    d-|V1-5где R6a, R6c и R6d имеют значения, определенные в любом из пп.1-20.
  33. 33. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, где R1B представляет собой C(O)NRXRY,
    включающий взаимодействие соединения VIId
    - 163 030483
    где R1A, R1C, R1D, R1E, R2, R3, X1-X3, L, R4 и R5 имеют значения, определенные в п.1, и RX представляет собой Н или C^-алкил,
    с соединением формулы VIIe
    где RX и RY имеют значения, определенные в п.1.
EA201591906A 2013-04-02 2014-04-01 Производные мочевины, полезные в качестве ингибиторов киназы EA030483B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201305945A GB201305945D0 (en) 2013-04-02 2013-04-02 New compounds
GBGB1322678.2A GB201322678D0 (en) 2013-12-20 2013-12-20 New compounds
GB201402647A GB201402647D0 (en) 2014-02-14 2014-02-14 New compounds
PCT/GB2014/051022 WO2014162126A1 (en) 2013-04-02 2014-04-01 Urea derivatives useful as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591906A1 EA201591906A1 (ru) 2016-03-31
EA030483B1 true EA030483B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=50434228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591907A EA027782B1 (ru) 2013-04-02 2014-04-01 Ингибитор киназ
EA201591906A EA030483B1 (ru) 2013-04-02 2014-04-01 Производные мочевины, полезные в качестве ингибиторов киназы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591907A EA027782B1 (ru) 2013-04-02 2014-04-01 Ингибитор киназ

Country Status (14)

Country Link
US (5) US9481648B2 (ru)
EP (2) EP2981535B8 (ru)
JP (2) JP6464384B2 (ru)
KR (3) KR102340654B1 (ru)
CN (2) CN105408315B (ru)
AU (2) AU2014246866B2 (ru)
BR (2) BR112015024678B1 (ru)
CA (1) CA2907663A1 (ru)
DK (2) DK2981535T3 (ru)
EA (2) EA027782B1 (ru)
ES (2) ES2856902T3 (ru)
MX (2) MX363950B (ru)
TW (1) TWI641592B (ru)
WO (2) WO2014162122A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ586418A (en) 2007-12-19 2012-09-28 Cancer Rec Tech Ltd Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
BR112012018415A2 (pt) 2010-02-01 2020-08-04 Cancer Research Technology Limited composto, composição, métodos de preparar uma composição e de tratamento, e, uso de um composto.
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
BR112014007694B1 (pt) 2011-10-03 2022-09-27 Respivert Limited Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
WO2014033447A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9783556B2 (en) 2012-08-29 2017-10-10 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9732063B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2981534B1 (en) 2013-04-02 2017-07-19 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
EA027782B1 (ru) 2013-04-02 2017-08-31 Респайверт Лимитед Ингибитор киназ
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP6514703B2 (ja) 2013-12-20 2019-05-15 トピバート ファーマ リミテッド キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体
CN106573914B (zh) 2014-02-14 2021-05-28 瑞斯比维特有限公司 作为激酶抑制剂的吡唑基-脲
MA40774A (fr) * 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
CN109071505B (zh) * 2016-04-06 2021-11-16 奥苏拉收购有限公司 激酶抑制剂
PL3691620T3 (pl) 2017-10-05 2022-11-21 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitory kinazy p38 zmniejszają poziom ekspresji genu dux4 i dalszych genów do leczenia fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN110878055B (zh) * 2018-09-06 2021-02-05 中国科学院化学研究所 一种制备羰基杂环类化合物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014870A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
WO2014027209A1 (en) * 2012-08-17 2014-02-20 Respivert Limited Pyrazolyl-ureas as kinase inhibitors

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1019040T1 (de) 1997-05-23 2001-02-08 Bayer Ag Hemmung von p38 kinase aktivität durch arylharnstoff
US6080763A (en) 1997-11-03 2000-06-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds and their use as anti-inflammatory agents
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000041698A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
NZ528846A (en) 1999-03-12 2005-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA02000314A (es) 1999-07-09 2004-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Proceso novedoso para la sintesis de compuestos de urea substituidos con heteroarilo.
JP4955171B2 (ja) 1999-11-16 2012-06-20 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
US6492529B1 (en) 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2002083642A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2002083628A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
MXPA03010487A (es) 2001-05-16 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de diarilurea utiles como agentes antiinflamatorios.
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
AU2002316459A1 (en) 2001-07-11 2003-01-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
US20040023961A1 (en) 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
EP1480973B1 (en) 2002-02-25 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2004113352A1 (en) 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
CA2530776A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process of making di-aryl urea compounds
WO2005018624A2 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
WO2005044825A1 (en) 2003-10-21 2005-05-19 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silicon compounds and their use
WO2005051366A2 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
GB0423554D0 (en) 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
AR056582A1 (es) 2005-10-28 2007-10-10 Lilly Co Eli COMPUESTOS DE PIRAZOLIL UREA CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE CINASA P38 Y FORMULACIoN FARMACÉUTICA QUE LO COMPRENDE
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
PE20110598A1 (es) 2008-10-02 2011-08-31 Respivert Ltd Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38
CA2746357A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
LT2975024T (lt) * 2009-06-10 2018-06-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tetraciklininiai junginiai
GB0921730D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Method of treatment
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
EP2548862B1 (en) 2010-03-15 2016-06-08 Ube Industries, Ltd. Method for producing amide compound
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
EP2556068B1 (en) 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
GB201010193D0 (en) 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Medicinal use
GB201010196D0 (en) 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Methods
WO2011158044A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Respivert Limited Respiratory formulations and compounds for use therein
WO2012044090A2 (ko) * 2010-09-29 2012-04-05 크리스탈지노믹스(주) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
BR112014007694B1 (pt) 2011-10-03 2022-09-27 Respivert Limited Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
EP2788349B1 (en) * 2011-12-09 2016-10-26 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Kinase inhibitors
US9783556B2 (en) 2012-08-29 2017-10-10 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033447A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
US9732063B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2981534B1 (en) 2013-04-02 2017-07-19 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
EA027782B1 (ru) 2013-04-02 2017-08-31 Респайверт Лимитед Ингибитор киназ
JP6514703B2 (ja) 2013-12-20 2019-05-15 トピバート ファーマ リミテッド キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体
CN106573914B (zh) 2014-02-14 2021-05-28 瑞斯比维特有限公司 作为激酶抑制剂的吡唑基-脲
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
CN109071505B (zh) * 2016-04-06 2021-11-16 奥苏拉收购有限公司 激酶抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014870A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
WO2014027209A1 (en) * 2012-08-17 2014-02-20 Respivert Limited Pyrazolyl-ureas as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6464384B2 (ja) 2019-02-06
US20160376232A1 (en) 2016-12-29
US9481648B2 (en) 2016-11-01
AU2014246870A1 (en) 2015-10-01
MX2015013944A (es) 2015-12-11
EP2981535B8 (en) 2021-03-10
DK2981535T3 (da) 2021-03-01
ES2904277T3 (es) 2022-04-04
TW201529556A (zh) 2015-08-01
US9790174B2 (en) 2017-10-17
WO2014162122A1 (en) 2014-10-09
CA2907663A1 (en) 2014-10-09
KR102340654B1 (ko) 2021-12-16
ES2856902T3 (es) 2021-09-28
CN105246884B (zh) 2018-05-22
WO2014162126A1 (en) 2014-10-09
MX2015013945A (es) 2015-12-11
EA201591906A1 (ru) 2016-03-31
KR20210096313A (ko) 2021-08-04
BR112015024671A2 (pt) 2017-07-18
US20150166483A1 (en) 2015-06-18
US20180044288A1 (en) 2018-02-15
EP2981526B1 (en) 2021-11-03
AU2014246866A1 (en) 2015-10-01
US20140296208A1 (en) 2014-10-02
MX363950B (es) 2019-04-08
BR112015024678B1 (pt) 2023-02-23
AU2014246870C1 (en) 2018-09-13
KR20150136536A (ko) 2015-12-07
EP2981535B1 (en) 2020-12-16
JP6495238B2 (ja) 2019-04-03
US10435361B2 (en) 2019-10-08
EP2981526A1 (en) 2016-02-10
KR20150138855A (ko) 2015-12-10
EP2981535A1 (en) 2016-02-10
CN105246884A (zh) 2016-01-13
MX363949B (es) 2019-04-08
JP2016519680A (ja) 2016-07-07
EA201591907A1 (ru) 2016-02-29
DK2981526T3 (da) 2022-02-07
AU2014246866B2 (en) 2018-05-10
CN105408315A (zh) 2016-03-16
EA027782B1 (ru) 2017-08-31
US20140296271A1 (en) 2014-10-02
CN105408315B (zh) 2018-09-14
KR102283883B1 (ko) 2021-07-29
BR112015024678A2 (pt) 2017-07-18
US8927563B2 (en) 2015-01-06
TWI641592B (zh) 2018-11-21
JP2016515606A (ja) 2016-05-30
AU2014246870B2 (en) 2018-05-24
KR102283876B1 (ko) 2021-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10435361B2 (en) Kinase inhibitors
US10941115B2 (en) Kinase inhibitors
AU2014369449B2 (en) Urea derivatives useful as kinase inhibitors
EP2925742A1 (en) Kinase inhibitors
WO2014033447A2 (en) Kinase inhibitors
EP2981534A1 (en) Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
WO2016051186A1 (en) N-phenyl-3-quinazolin-6-yl-benzamide derivatives as p38 kinase inhibitors
JP6995774B2 (ja) キナーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM