BR112017005241B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

composto, e, composição farmacêutica. a presente invenção fornece compostos da fórmula (i): composições que compreendem tais compostos; o uso de tais compostos em terapia (por exemplo, no tratamento ou na prevenção de uma doença, um distúrbio ou uma afecção melhorada pela inibição de um transportador de dopamina); e métodos para tratar pacientes com tais compostos; em que r1 , r 2 , r3 , r4 , r9a, r9b, r9c, r9d, r9e, r9f, m, n, a, l e b são como definidos no presente documento.

Description

[001] Esta invenção refere-se a derivados heterocíclicos que são inibidores de proteína de transporte ativo de dopamina (DAT) e a composições farmacêuticas contidas e aos usos de tais derivados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os derivados espirocíclicos da presente invenção são inibidores de proteína de transportador ativo de dopamina humano (DAT), e têm uma variedade de aplicações terapêuticas, particularmente, no tratamento de disfunção sexual, distúrbios afetivos, ansiedade, depressão, fadiga crônica, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), obesidade, dor, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de movimento, distúrbios CNS, distúrbios do sono, narcolepsia, distúrbio de conduta, abuso de substância (incluindo cessação de tabagismo), distúrbios alimentares e distúrbios de controle de impulsos.
[003] A dopamina (DA) é um neurotransmissor que tem uma função fundamental nas funções cognitiva, afetiva, motora, motivacional e relacionadas à recompensa. Após potenciais de ação evocados, DA é liberado na fenda sináptica e esse sinal de DA é extinguido por reabsorção de DA em neurônios pré-sinápticos por DAT e por difusão de amina e metabolismo local por meio de degradação enzimática. A disfunção do sistema dopaminérgico é implicada em inúmeros distúrbios de CNS e, consequentemente, DAT tem sido o foco de pesquisa em uma variedade dessas afecções, e existem fortes associações entre expressão de DAT anormal e/ou função e doença.
[004] Diversos fármacos comercializados têm atividade farmacológica em DAT, mas nenhum é inibidor de DAT seletivo e potente. Estimulantes, tais como anfetamina e metilfenidato têm múltiplas atividades farmacológicas incluindo efeitos em níveis sinápticos de DA, noradrenalina (NE) e serotonina (5-HT). Apesar de seu potencial terapêutico em afecções, tais como ADHD, os mesmos também têm efeitos colaterais indesejados, tais como potencial de abuso (1), efeitos cardiovasculares (2), supressão de apetite (3) e perturbação do sono (4).
[005] Outros inibidores DAT não seletivos também são usados para tratar distúrbios CNS. Bupropiona que é prescrita como um antidepressivo, e um auxílio à cessação de tabagismo tem um componente de DAT significativo para sua atividade farmacológica, embora o mesmo tenha um risco de crise epilética aumentado. De modo similar, Modafinila que é prescrita como um tratamento para narcolepsia, sonolência durante o dia excessiva e distúrbio do sono do trabalho por turnos tem mostrado inibir DAT como parte de seu mecanismo farmacológico de ação. Múltiplos compostos têm sido desenvolvidos os quais alvejam os outros transportadores de monoamina tanto de modo seletivo como inibidores do transportador serotonina (SE T) (Citalopram, Fluoxetina) ou inibidores de transportador noradrenalina (NET) (Atomoxetina, eboxetina), bem como inibidores de reabsorção de serotonina/noradrenalina duplo (Venlafaxina). Os fármacos que inibem SERT e NET têm sido sobrecarregados com múltiplos efeitos colaterais adversos, tais como náusea (5), disfunção sexual (6), risco de suicídio aumentado (7) para fármacos que elevam os níveis de 5-HT e batimento cardíaco elevado e pressão sanguínea (8, 9) para fármacos que aumentam níveis de noradrenalina. Isso torna um inibidor de DAT seletivo e potente, com um perfil neuroquímico distinto daquele de estimulantes, um composto altamente desejável para o tratamento de distúrbios CNS.
[006] ADD e ADHD são distúrbios do neurodesenvolvimento psiquiátricos, comportamentais e cognitivos distinguidos por déficits de concentração, inquietação interior/hiperatividade e impulsividade. Esses são os distúrbios comportamentais mais comuns entre crianças, com uma prevalência de 5 a 10% da população geral. Acredita-se amplamente que os sintomas desses distúrbios resultam de uma hipofunção dopaminérgica e/ou noradrenérgica. Há uma abundância de informações que mostram que os sintomas principais de ADHD são influenciados por mudanças na função dopaminérgica (10) e, portanto, um inibidor de DAT que aumentaria os níveis de DA sinápticos, deve ser eficaz. Os tratamentos atuais para ADD/ADHD incluem os estimulantes anfetamina e metilfenidato. Esses compostos têm atividade farmacológica para DAT, entre outras atividades, e acredita-se que sua eficácia seja derivada da elevação de DA e NE corticostriatal. Esses fármacos não são inibidores de DAT seletivos, entretanto, e como tais, causam liberação rápida, transiente e marcada de DA de terminais sinápticos que têm sido associados com seus efeitos colaterais indesejados, tais como potencial de abuso. Esse perfil neuroquímico é distinto daquele de um inibidor de DAT seletivo e potente que causa um aumento mais lento em dopamina que é sustentado durante uma duração muito maior. Esse perfil neuroquímico diferente tem sido associado com menos efeitos de reforço e, subsequentemente, menor potencial de abuso (11). Além da evidência neuroquímica para um benefício terapêutico provável de inibidores de DAT em ADHD, diversos estudos têm mostrado associações entre polimorfismos de DAT e superexpressão de DAT em ADHD (12). Modelos pré-clínicos de sintomas ADHD têm mostrado que, como anfetamina e metilfenidato, um inibidor de DAT seletivo diminuirá o comportamento impulsivo em roedores (13) sustentando adicionalmente o potencial para eficácia de inibidores de DAT. De modo coletivo, essa evidência fornece dados convincentes para acreditar que os inibidores de DAT seletivos serão eficazes em ADD/ADHD e outros distúrbios distinguidos por baixo controle de impulso (tais como Tricotilomania, vício em jogos de azar patológico, Cleptomania e distúrbios com controle de impulso comórbido, tais como doença de Parkinson) ou inatenção.
[007] A síndrome de Tourette é um distúrbio neuropsiquiátrico distinguido por tiques motores e/ou fônicos. A mesma normalmente se apresenta durante a infância e não é bem tratada com fármacos. Estudos têm postulado que um aspecto causador de Tourette é disfunção dopaminérgica através da qual a disfunção tônica/fásica resulta em níveis de DA sinápticos reduzidos e, consequentemente, níveis maiores em terminais de axônio que levam à liberação dependente de estímulo aumentada. Estudos adicionais têm mostrado que tecido post-mortem de pacientes de Tourette mostrou níveis elevados de DAT no lobo frontal (14) e que polimorfismos em DAT são associados com a ocorrência de Tourette. Isso foi sustentado adicionalmente em um estudo clínico de crianças nunca expostas ao fármaco que mostraram uma razão de ligação de DAT específica/não-específica aumentada naqueles com Tourette (15). Essas constatações sugerem que um inibidor de DAT seletivo pode fornecer alívio sintomático para pacientes de Tourette.
[008] Outros distúrbios neuropsiquiátricos, tais como distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), distúrbio desafiador opositivo (ODD) e distúrbio de conduta também têm sido associados com DAT. Os pacientes de OCD têm mostrado ter uma razão de ligação de DAT específica/não específica aumentada (16) e essa razão foi alterada após o tratamento com SSRIs que são comumente usados para tratar OCD. De modo similar, a função de dopamina anormal e/ou rotatividade de dopamina tem sido implicado em ODD, distúrbio de conduta e outros distúrbios comportamentais relacionados (17) e polimorfismos em DAT têm sido implicados como um fator de risco para externalizar comportamento em crianças. Estudos que mostram que crianças com distúrbio de conduta exibem sinalização de reforço afetada e uma resposta à recompensa também têm sugerido que modulação de níveis de dopamina sináptica pode ser uma opção terapêutica para esses distúrbios que apresenta a oportunidade de usar um inibidor de DAT seletivo para tratar esses distúrbios comportamentais.
[009] Os distúrbios do sono, tais como narcolepsia, cataplexia, sonolência durante o dia excessiva e distúrbio do sono do trabalho em turnos, podem interferir com bem-estar mental e físico normal de um indivíduo. Diversos desses distúrbios são tratados com fármacos que têm atividade farmacológica em DAT. Modafinila é amplamente usada para tratar narcolepsia, e seu potencial terapêutico tem sido relacionado à ocupação de DAT. Outros tratamentos para distúrbios do sono incluem anfetamina, metanfetamina e metilfenidato, todos os quais têm ações farmacológicas em DAT. Estudos pré-clínicos têm mostrado que os efeitos de promoção de ativação de diversos desses compostos e um inibidor DAT seletivo são abolidos em camundongos nocautes de DAT. Juntos, esses dados sustentam o uso de um inibidor de DAT seletivo no tratamento de distúrbios do sono.
[0010] Os distúrbios de humor, tais como distúrbio depressive principal, depressão bipolar, distúrbio afetivo sazonal, depressão melancólica, depressão catatônica, depressão pós-parto e distimia representam uma sobrecarga médica e social principal em sociedade, e estão entre os mais comuns de todos os distúrbios de CNS. O tratamento para esses distúrbios é atualmente inadequado com baixos níveis de eficácia e taxas baixas de resposta a terapias atualmente disponíveis. Além disso, muitos dos fármacos que são o padrão atual de cuidados têm efeitos colaterais indesejados. Estudos SPECT em pacientes que sofrem de distúrbio depressivo principal têm mostrado que há uma ligação aumentada de DAT em pacientes depressivos, e que isso foi revertido após o tratamento antidepressivo bem-sucedido (18,19). Além disso, antidepressivos comercializados, tais como Nomifensina têm um componente inibitório de DAT significativo a seu mecanismo de ação. Estudos pré-clínicos que investigam o fenótipo comportamental de camundongos nocautes de DAT em testes para atividade antidepressiva têm mostrado que remoção genética de função de DAT resulta em comportamento similar a antidepressivo. Essa evidência é sustentada para um benefício terapêutico para inibidores de DAT em distúrbios de humor.
[0011] Um sintoma comórbido de depressão e um efeito collateral indesejado de muitos antidepressivos comumente usados é disfunção sexual (20). Bupropiona, um antidepressivo comumente prescrito com um componente inibitório de DAT significativo para seu mecanismo de ação tem mostrado resultar em menos efeitos colaterais relacionados à disfunção sexual do que outros antidepressivos (21). Além disso, Bupropiona tem mostrado reverter a disfunção sexual causada por SSRIs. Estudos pré-clínicos têm mostrado um efeito de Bupropiona em comportamento sexual em camundongos que é sustentado por evidência clínica que o fármaco é eficaz no tratamento de mulher que sofre de distúrbio do desejo sexual hipoativo. A anfetamina também tem mostrado aumentar o comportamento sexual em camundongos machos e fêmeas, e também tem mostrado reverter disfunção sexual em camundongos fêmeas. Essa evidência para fármacos que têm atividade farmacológica em DAT é um indicador que um inibidor de DAT seletivo e potente seria uma terapia adequada para disfunção sexual induzida por antidepressivo bem como para tratar disfunção sexual em pacientes não depressivos.
[0012] Os polimorfismos de DAT têm implicado em distúrbios de ansiedade, tais como distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD) (22). O inibidor de oxidase monoamina não seletivo fenelzina que eleva níveis de dopamina no cérebro entre suas ações tem mostrado reduzir os sintomas de PTSD. Bupropiona que tem um componente inibitório de DAT significativo a seu mecanismo de ação é também prescrito para pacientes com distúrbios de ansiedade e tem mostrado ser eficaz em pacientes com distúrbio do pânico, que sustenta adicionalmente o potencial de inibidores de DAT nessas afecções.
[0013] Os distúrbios de movimento, tais como doença de Parkinson (PD) e Síndrome da Perna Inquieta (RLS) são distúrbios neurológicos comuns que têm sido tratados com terapias que resultam em dopamina de cérebro elevada. PD é distinguido por uma perda de neurônios dopaminérgicos na via nigrostriatal e uma perda subsequente de dopamina. Os fármacos, tais como L-DOPA que é convertido em dopamina no cérebro têm mostrado aliviar os sintomas motores tanto de PD quanto de RLS. Visto que os inibidores de DAT também aumentam os níveis de dopamina, é sensato presumir que os mesmos também fornecerão benefício terapêutico em distúrbios de movimento que têm mostrado ter um componente dopaminérgico. Sustentação adicional para essa hipótese é dada pelo fato de que metilfenidato, um estimulante que tem inibição de DAT entre suas atividades farmacológicas tem mostrado ser clinicamente eficaz em pacientes PD, tanto em sintomas motores (23) quanto não motores (24,25).
[0014] Vício e abuso de substância estão estritamente ligados a dopamina e circuitos de recompensa no cérebro. Essas dependências de substância incluem dependência de álcool, dependência de opioide, dependência de cocaína, dependência de cannabis, dependência de anfetamina (ou similar a anfetamina), dependência de alucinógeno, dependência de inalante, dependência de polissubstância, dependência de fenciclidina (ou similar a fenciclidina) e dependência de nicotina. Estudos pré-clínicos com o uso do inibidor de DAT seletivo GBR12909 e outros benztropinas têm mostrado que esses compostos podem bloquear os efeitos recompensantes de fármacos de abuso, tais como cocaína. GBR12909 tem mostrado bloquear os efeitos neuroquímicos de cocaína (26, 27) bem como aquele de anfetamina. Além disso, os compostos que têm demonstrado ser inibidores de DAT são eficazes na cessação de tabagismo. Isso fornece evidência de que um inibidor de DAT seletivo de alta afinidade pode bloquear os efeitos recompensantes de fármacos de abuso e ser uma medicação eficaz para tratar vício.
[0015] A dopamina também é conhecida por ter uma função em distúrbios alimentares, tais como Distúrbio Alimentar Compulsivo (BED). Os distúrbios alimentares, tais como BED são conhecidos por ter múltiplos componentes incluindo controle de impulso, circuitos de recompensa e cognição, todos os quais estão sob a influência de sinalização dopaminérgica. Tem sido mostrado que portadores de BED têm respostas de dopamina no cérebro anormais, que regula a motivação por ingestão de alimento (28). Além disso, pacientes de BED e obesos mostram uma sinalização de dopamina frontostriatal anormal quando comparado com controles saudáveis (29). Modelos pré-clínicos têm mostrado que estímulo do núcleo accumbens, que recebe entrada dopaminérgica principal, atenua comportamento compulsivo alimentar em camundongos e que esse efeito é bloqueado por antagonistas dopaminérgicos. Isso indica que dopamina sináptica aumentada é uma oportunidade terapêutica potencial para distúrbios alimentares, tais como distúrbio alimentar compulsivo. Os dados pré-clínicos têm mostrado que ingestão de alimento é modulado por fármacos que modulam níveis de dopamina sináptica e, especificamente, por compostos com afinidade em DAT (30). DAT tem sido especificamente implicado em BED e outros distúrbios alimentares devido a polimorfismos em DAT que são associados com distúrbios alimentares (31). Essa hipótese é sustentada adicionalmente pela eficácia de fármacos com DAT inibição como parte de seu mecanismo de ação em testes clínicos de BED e outros distúrbios alimentares (32). Juntos, isso é sustentado para o potencial terapêutico de um inibidor de DAT seletivo em distúrbios alimentares, tais como BED.
[0016] A dopamina tem uma função bem documentada em cognição e particularmente em déficits cognitivos vistos em pacientes que sofrem de doenças distinguidas por sinalização dopaminérgica anormal, tais como doença de Parkinson e esquizofrenia (33). Isso juntamente com o fato de que a função de receptor de Dl de dopamina cortical é ligada à sinalização de glutamato mediada por NMDA implica que processos cognitivos serão esperados ser aprimorados por inibidores de DAT.
[0017] A fadiga crônica ou persistente é um sintoma que é comum a diversas doenças e pode ser persistente ou recidivante (34). Os estados de doença que são associados à fadiga incluem síndrome da fadiga crônica, síndrome da fadiga pós-viral, HIV, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), miastenia grave, sarcoidose, câncer, tratamento de quimioterapia, doença celíaca, síndrome do intestino irritável, espondiloartropatia, fibromialgia, artrite, doenças infeciosas, diabetes, distúrbios alimentares, doença de Parkinson, distúrbios do sono, derrame, distúrbios de humor, abuso de droga e álcool. Estudos clínicos têm mostrado que múltiplos fármacos com inibição de DAT como parte de seu mecanismo de ação são eficazes no combate de fadiga em pacientes com doença crônica (35). Os fármacos, tais como modafinila, metilfenidato e bupropiona que compartilham inibição de DAT como um mecanismo farmacológico comum de ação têm mostrado ser eficaz em fadiga associada a câncer, quimioterapia, sarcoidose, ALS, depressão, distúrbio bipolar, esclerose múltipla, doença de Parkinson, HIV e síndrome de fadiga crônica. Essa evidência é sustentada de eficácia provável para um inibidor de DAT seletivo e potente em fadiga associada às doenças mencionadas acima.
[0018] As múltiplas aplicações potenciais para um inibidor de DAT seletivo e potente têm resultado em inúmeras séries químicas sendo descritas na literatura. Uma questão particular tem sido seletividade farmacológica, com muitas classes estruturais previamente descritas de inibidores de DAT que sofrem de farmacologia sem alvo significativa, que tem limitado seu desenvolvimento. Uma questão particular é a afinidade de inibidores de DAT descritos na literatura para canais de íon. A vanoxerina tem mostrado ter atividade significativa em múltiplos canais de íon resultando em um risco seguro cardiovascular que dificultou seu desenvolvimento (36). O composto mostrou atividade funcional potente em múltiplos canais de sódio, cálcio e potássio que seria um perfil indesejável para que um fármaco trate distúrbios de CNS. Além de canal de íon sem alvo, inibidores de DAT de farmacologia (particularmente aqueles da classe de benztropina) têm mostrado ter atividade farmacológica em múltiplos outros receptores, tais como o receptor de serotonina 5-HT2, o receptor muscarínico MI e o receptor de histamina HI (37,38,39). Essas atividades farmacológicas secundárias significativas podem introduzir efeitos colaterais indesejados a inibidores de DAT benéficos de modo potencial e terapêutico. Isso torna o perfil de seletividade de inibidores de DAT de importância particular.
[0019] Portanto, permanece uma necessidade para desenvolver novos inibidores de DAT, especialmente inibidores que são seletivos em relação à noradrenalina e serotonina, que terão utilidade para tratar uma ampla faixa de distúrbios, em particular para tratar depressão, ADHD e distúrbios alimentares. Os compostos preferenciais terão um bom perfil farmacocinético e, em particular, serão adequados como fármacos para entrega oral. Compostos particularmente preferenciais exibirão adicionalmente seletividade sobre noradrenalina e serotonina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0020] A presente invenção se refere a uma série de derivados heterocíclicos que são inibidores de DAT. Muitos desses compostos demonstram boa seletividade para DAT e são potencialmente úteis no tratamento de disfunção sexual, distúrbios afetivos, ansiedade, depressão, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), obesidade, dor, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de movimento, distúrbios de CNS, distúrbios do sono, narcolepsia, distúrbio de conduta, abuso de substância (incluindo abuso de cocaína e cessação de tabagismo), distúrbios alimentares, fadiga crônica e distúrbios de controle de impulsos. A invenção se refere adicionalmente a composições farmacêuticas dos inibidores, ao uso das composições como agentes terapêuticos e a métodos de tratamento com o uso dessas composições.
[0021] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de acordo com a fórmula I, em que: A é selecionado dentre fenila e heteroarila; B é selecionado dentre fenila e heteroarila; L é um ligante selecionado dentre alquileno e O; R1 é selecionado dentre H, alquila, alcóxi, S-alquila, S(O)qalquila, COR5, CONR5R6, COOR5, CH2OH, OH, F e CI; R 2 7 8 11 12 7 8 7 8 é selecionado dentre NR R , CR R NR R , CONR R , (CRUR12)2NR7R8 e (CRUR12)3NR7R8, em que R1 é alquila, alcóxi, CH2OH, COR5, CONR5R6 ou COOR5 quando R2 é NR7R8; R3 é selecionado dentre H, alquila, alcóxi, NR7R8, CH2OH, OH, F e CI; ou R2 e R3 se unem aos átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados para formar heterociclila ou heteroarila, em que a heterociclila ou heteroarila contém pelo menos um membro de anel selecionado dentre N e NR13; desde que, quando R2 e R3 se unem aos átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados para formar heterociclila ou heteroarila, L seja O; desde que, quando R1 é H, tanto R2 quanto R3 se unem aos átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados para formar heterociclila; ou R3 é selecionado dentre alquila, alcóxi, NR7R8, CH2OH, OH, F e CI; R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre H e alquila; R7 e R8 são independentemente selecionados dentre H, alquila, cicloalquila, heterociclila, e C(O)R10, em que, quando R7 é C(O)R10, R8 é H ou alquila; ou R7 e R8 podem estar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados para formar heterociclila; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são independentemente selecionados dentre H e alquila; R10 é selecionado dentre alquila, arila, heterociclila e heteroarila; é ausente ou representa uma ligação, em que, quando é uma ligação, R1 e R4 são ausentes; m é 0, 1 ou 2, em que, quando m é 2, n é 0; n é 0, 1 ou 2, em que, quando n é 2, m é 0; q é 1 ou 2; alquila é um hidrocarboneto saturado linear que tem até 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto saturado ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alquila pode ser opcionalmente substituída por 1,2,3,4 ou 5 substituintes selecionados dentre S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CONR R , F, CI, NR COR e NR R ; cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico de entre 3 e 7 átomos de carbono (C3-C7); cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, alcóxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, CI, e NR13R14; fenila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; alquileno é um radical alquila de cadeia linear bivalente C1-3 ou um radical alquila ramificado bivalente C3-4, em que o alquileno pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre S- alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, heterociclila, alcóxi, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CONR R , F, CI, NR COR e NR R ; Heterociclila é um anel monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado, contendo, quando possível, 1 ou 2 membros de anel independentemente selecionados dentre N, S, O e NR13 e 2 a 5 átomos de carbono; heterociclila pode ser opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, oxo, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; Heteroarila é um anel aromático com 5 ou 6 membros, contendo, quando possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados dentre N, N R13, S e O; heteroarila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13CO14 e NR13R14; alcóxi é um hidrocarboneto ligado por O linear de entre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado por O ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode ser opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, CI, NR13COR14 e NR13R14; R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados dentre H e alquila; e tautômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que o composto de fórmula I não é:
[0022] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que, quando R2 e R3 se unem aos átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados para formar heterociclila ou heteroarila, a soma de m e n é 2.
[0023] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que: R1 é dentre alquila, alcóxi, S-alquila, S(O)qalquila, COR5, CONR5R6, COOR5, CH2OH, OH, F e CI; R2 é selecionado dentre NR7R8, 7 8 11 12 7 8 U 12 7 8 U 12 7 8 CONR R , CR R NR R , (CR R )2NR R e (CR R )3NR R ; R3 é selecionado dentre H e alquila; R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre H e alquila; está ausente.
[0024] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que n é 1 e m é 0 ou 1.
[0025] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de 9a 9b 9c 9d 9e 9f 11 fórmula I, em que R , R , R , R , R , R , R e
[0026] R12 são todos H.
[0027] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, de acordo com fórmula IA, em que: A é selecionado dentre fenila e heteroarila; B é selecionado dentre fenila e heteroarila; L é um ligante selecionado dentre alquileno e O; R1 é selecionado dentre CH2OH, OH, F e CI; R7 e R8 são independentemente selecionados dentre H, alquila, cicloalquila, heterociclila, e C(O)R10, em que, quando R7 é C(O)R10, R8 é H ou alquila; ou R7 e R8 podem estar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados para formar heterociclila; R10 é selecionado dentre alquila, arila, heterociclila e heteroarila; m é 0 ou 1; alquila é um hidrocarboneto saturado linear que tem até 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto saturado ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alquila pode ser opcionalmente substituída por 1,2,3,4 ou 5 substituintes selecionados dentre cicloalquila, heterociclila, S-alquila S(O)alquila, S(O)2alquila, alcóxi, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CONR R , F, CI, NR COR e NR R ; cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico de entre 3 e 7 átomos de carbono (C3-C7); cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, alcóxi, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CONR R , F, CI, NR COR e NR R ; fenila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; Heterociclila é um anel monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado, contendo, quando possível, 1 ou 2 membros de anel independentemente selecionados dentre N, S, O e N H e 2 a 5 átomos de carbono; heterociclila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, oxo, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; Heteroarila é um anel aromático com 5 ou 6 membros, contendo, quando possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados dentre N, N R13, S e O; heteroarila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, - CN, OCF3, CF3, NR13CO14 e NR13R14; alcóxi é um hidrocarboneto ligado por O linear de entre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado por O ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode ser opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, CI, NR13COR14 e NR13R14; R13 e R14 são selecionados independentemente dentre H e alquila; e tautômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0028] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que m é 1.
[0029] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que R1 é OH.
[0030] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que L é O.
[0031] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que A é fenila, piridila ou pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14.
[0032] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que A é fenila, 2-piridila ou 1,3-pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, F, CI, -CN e CF3.
[0033] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0034] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que B é fenila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, N 13CO 14 e NR13R14.
[0035] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I, em que B é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0036] Em um aspecto, a invenção compreende um composto selecionado a partir dos Exemplos 1 a 39.
[0037] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um N- óxido de um composto de fórmula I conforme definido no presente documento, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Será entendido que determinados compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas. Deve-se entender que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas. DESCRIÇÃO DETALHADA Em um aspecto, a invenção compreende um subconjunto dos compostos de fórmula I, conforme definido pela fórmula I B, em que: A é selecionado dentre fenila e heteroarila; B é selecionado dentre fenila e heteroarila; L é um ligante selecionado dentre alquileno e O; ou R1 é CH2OH e R2 é N R7R8; ou R1 é selecionado dentre OH, F e CI, e R2 é CH2N R7R8; R7 e R8 são independentemente selecionados dentre H, alquila, cicloalquila, heterociclila e C(O)R10, em que, quando R7 é C(O)R10, R8 é H; ou R7 e R8 se unir ao átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados para formar heterociclila; R10 é selecionado dentre alquila, arila, heterociclila e heteroarila; m é 0 ou 1; alquila é um hidrocarboneto saturado linear que tem até 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto saturado ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alquila pode ser opcionalmente substituída por 1,2,3,4 ou 5 substituintes selecionados dentre cicloalquila, heterociclila, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alcóxi, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CONR R , F, CI, NR COR e NR R ; cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico de entre 3 e 7 átomos de carbono (C3-C7); cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, alcóxi, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COO , CONR R , F, CI, NR COR e NR R ; fenila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; Heterociclila é um anel monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado, contendo, quando possível, 1 ou 2 membros de anel independentemente selecionados dentre N, S, O e N H e 2 a 5 átomos de carbono; heterociclila pode ser opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, oxo, OH, F, CI, , -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; Heteroarila é um anel aromático de 5 ou 6 membros, contendo, quando possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados dentre N, N R13, S e O; heteroarila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; alcóxi é um hidrocarboneto ligado por O linear de entre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado por O ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode ser opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, CI, NR13COR14 e NR13R14; R13 e R14 são selecionados independentemente dentre H e alquila; e tautômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0039] A presente invenção também compreende os aspectos a seguir e combinações dos mesmos.
[0040] Em um aspecto, A é selecionado dentre fenila, pirazinila, piridila e pirimidinila, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3 e NR13R14.
[0041] Em um aspecto, A é selecionado dentre fenila, piridila e pirimidinila, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, F, -CN e CF3.
[0042] Em um aspecto, A é selecionado dentre fenila, 2-piridila e 1,3- pirimidinila, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, F, -CN e CF3.
[0043] Em um aspecto, A é fenila ou pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, F, -CN e CF3.
[0044] Em um aspecto B é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3 e N 13R14.
[0045] Em um aspecto, B é fenila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, OH, F, CI, -CN, OCF3 e CF3.
[0046] Em um aspecto, B é selecionado dentre fenila não substituída ou fenila substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre F, -CN e CH3.
[0047] Em um aspecto, B é fenila substituída por um substituinte F. Em um aspecto, B é meta-fluoro-fenila.
[0048] Em um aspecto: R1 é selecionado dentre H, alquila, alcóxi, CH2OH, OH, F e CI; R 2 7 8 11 12 7 8 é selecionado dentre NR R , CR R NR R , (CRUR12)2NR7R8 e (CR R12)3NR7R8, e R3 é selecionado dentre H e alquila; ou R2 e R3 estão juntamente com os átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados para formar heterociclila ou heteroarila, em que a heterociclila ou heteroarila contém pelo menos um membro de anel selecionado dentre N e NR13; desde que, quando R2 e R3 estejam juntos com os átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados para formar heterociclila ou heteroarila, L é O e desde que, quando R1 é H, R2 e R3 se unem aos átomos aos quais os mesmos são fixados para formar heterociclila.
[0049] Em um aspecto: R1 é selecionado dentre alquila, alcóxi, CH2OH, OH, F e CI; R 2 7 8 11 12 7 8 é selecionado dentre NR R , CR R NR R , (CRUR12)2NR7R8 e (CR R12)3NR7R8; R3 é selecionado dentre H e alquila; R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre H e alquila; é ausente.
[0050] Em um aspecto, R1 é selecionado dentre H, alquila, alcóxi, CH2OH, OH, F e CI.
[0051] Em um aspecto, R1 é selecionado dentre CH2OH, OH, F e CI.
[0052] Em um aspecto, R1 é selecionado dentre OH, F e CI.
[0053] Em um aspecto, R1 é OH ou F.
[0054] Em um aspecto, R1 é OH.
[0055] Em um aspecto, R2 é selecionado dentre NR7R8, CR R 12 7 8 12 7 8 12 7 8 1 NR R , (CR R )2NR R e (CR R )3NR R , em que R é alquila ou CH2OH quando R2 é NR7R8.
[0056] Em um aspecto, R2 é NR7R8 ou CH2NR7R8.
[0057] Em um aspecto, R2 é CH2NR7R8. Em um aspecto, R2 é CH2NH2.
[0058] Em um aspecto, L é metileno, etileno ou O.
[0059] Em um aspecto, L é metileno ou O.
[0060] Em um aspecto, L é O.
[0061] Em um aspecto, R9a-f são todos H. Em um aspecto, R13 é H. Em um aspecto, R14 é H.
[0062] Em um aspecto, m é 0 ou 1 e n é 0 ou 1.
[0063] Em um aspecto, n é 1 e m é 0 ou 1.
[0064] Em um aspecto, n é 1 e m é 1.
[0065] Em um aspecto, R3 e R4 são selecionados independentemente dentre H e alquila.
[0066] Em um aspecto, R3 e R4 são H.
[0067] Em um aspecto, R7 e R8 são selecionados independentemente dentre H, alquila, cicloalquila, heterociclila, e C(O)R10, em que, quando R7 é C(O)R10, R8 é H; ou R7 e R8 se unir ao átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados para formar heterociclila.
[0068] Em um aspecto, q é 2.
[0069] Em um aspecto, NR7R8 é selecionado dentre:
[0070] Em um aspecto, a invenção compreende um subconjunto dos compostos de fórmula I selecionados dentre:
[0071] Em um aspecto, A-L-B é selecionado dentre: em que, cada R15 é selecionado independentemente dentre H e R17, e 0, 1, 2 ou 3 R15 são R17; cada R16 é selecionado independentemente dentre H e R17, e 0, 1, 2 ou 3 R16 são R17; e cada R17 é selecionado independentemente dentre alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, CI, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14.
[0072] Em um aspecto, A é selecionado dentre:
[0073] Em um aspecto B é selecionado dentre:
[0074] Em um aspecto, A-L-B é selecionado dentre:
[0075] Preferencialmente A-L-B é selecionado a partir do grupo que consiste em (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (j), (k), (m), (n), (s), (x), (i), (dd), (ee), (II), (nn), (pp), (ss), (bbb), (ggg), (hhh) e (jjj).
[0076] Mais preferencialmente, A-L-B é selecionado a partir do grupo que consiste em (a), (b), (c), (k), (n) e (dd).
[0077] Em um aspecto, a invenção compreende um composto de fórmula I selecionado dentre: 4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- (pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol; 4-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-{[ciclopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- [(metilamino)metil]piperidin-4-ol; 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona; 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il}metanamina; 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin- 4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin- 4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol; {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il}metanol; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida; 2-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloxi)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)azetidina-3-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)pirazina-2-carboxamida; 2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)acetamida; 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; (3R)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-iI]pirrolidin-3-ol; N-([1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3- hidroxipirrolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3- hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidina-3-carboxamida; 4-(3-fluorofenoxi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidina; 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]- decaidro-1,6-naftiridina; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0078] Preferencialmente, a invenção compreende um composto de fórmula I selecionado dentre: 4-[(ciclopropilamino)metil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- [(metilamino)metil]piperidin-4-ol; 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il}metanamina; 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin- 4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin- 4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1[3,4-difluoro-5-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol; {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il}metanol; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida; 2-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-2- (propan-2-iloxi)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)azetidina-3-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)benzamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)pirazina-2-carboxamida; 2-amino-n-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; (3R)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]- 3pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidina-3-carboxamida; 4-(3-fluorofenoxi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidina; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
[0079] Conforme previamente mencionado, os compostos da presente invenção são inibidores potentes de transportadores de dopamina. Os mesmos são úteis, portanto, no tratamento de afecções de doença para as quais superatividade de um transportador de dopamina é um fator causativo.
[0080] Os compostos da presente invenção são preferencialmente seletivos para transportadores de dopamina em relação aos transportadores de noradrenalina e serotonina. No presente contexto, a palavra “seletivo” significa que o composto tem um valor IC50 que é pelo menos 10 vezes seletivo para o transportador de dopamina do que para cada um dos transportadores de noradrenalina e serotonina, preferencialmente pelo menos 20 vezes, mais preferencialmente pelo menos 30 vezes, ainda mais preferencialmente 50 vezes, mais preferencialmente, 100 vezes maior para o transportador de dopamina do que para cada um dos transportadores de noradrenalina e serotonina.
[0081] Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para uso em terapia.
[0082] A presente invenção também fornece o uso de um composto de fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma afecção, doença ou distúrbio melhorado pela inibição de um transportador de dopamina.
[0083] A presente invenção também fornece um composto de fórmula I para uso no tratamento ou na prevenção de uma afecção, doença ou distúrbio melhorado pela inibição de um transportador de dopamina.
[0084] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma afecção, doença ou distúrbio melhorado pela inibição de um transportador de dopamina que compreende administração em um indivíduo que necessita do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I.
[0085] Em um aspecto, a afecção, doença ou distúrbio melhorado pela inibição de um transportador de dopamina inclui disfunção sexual, distúrbios afetivos, ansiedade, depressão, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), obesidade, dor, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de movimento, distúrbios de CNS, distúrbios do sono, narcolepsia, distúrbio de conduta, abuso de substância (incluindo cessação de tabagismo), distúrbios alimentares, fadiga crônica e distúrbios de controle de impulsos.
[0086] Em um aspecto particular, a afecção, doença ou distúrbio é selecionado dentre ADD, ADHD e distúrbio alimentar compulsivo.
[0087] No contexto da presente invenção, referências no presente documento a “tratamento” incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático.
[0088] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme usado no presente documento, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo estudada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0089] Quando a terapia de combinação é empregada, os compostos da presente invenção e os ditos agentes de combinação podem existir nas mesmas composições farmacêuticas ou diferentes, e podem ser administrados de modo separado, sequencial ou simultâneo.
[0090] Os compostos da invenção podem ser administrados como uma combinação com pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo para o tratamento de distúrbios de humor, distúrbios, tais como depressão, depressão refratária, depressão bipolar e depressão psicótica. Tal combinação farmacêutica pode ser na forma de uma forma de dosagem de unidade ou pode ser na forma de um pacote que compreende os pelo menos dois componentes ativos separadamente. Em um aspecto adicional, a invenção se refere a tais combinações farmacêuticas.
[0091] Em um aspecto adicional, a invenção se refere, portanto, a uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma segunda substância ativa, para administração simultânea ou sequencial.
[0092] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da invenção em combinação com outro agente terapêutico, em que o outro agente terapêutico é selecionado dentre:
[0093] um antidepressivo tricíclico (Amitriptilina, Clomipramina, Doxepina, Imipramina, Trimipramina Desipramina, Nortriptilina, Protriptilina), antidepressivo tetracíclico (Amoxapina, Maprotilina, Mazindol, Mianserina, Mirtazapina, Setiptilina), inibidor de reabsorção de serotonina seletiva (Citalopram, Escitalopram, Paroxetina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina), inibidores de reabsorção e antagonista de serotonina (Etoperidona, Nefazodona, Trazodona), inibidor de reabsorção de norepinefrina seletivo (Atomoxetina, eboxetina, Viloxazina), inibidor de reabsorção de serotonina e norepinefrina (Desvenlafaxina, Duloxetina, Milnacipran, Venlafaxina), inibidor de oxidase de monoamina (Isocarboxazida, fenelzina, Selegilina, Tranilcipromina, Moclobemida, Pirlindola), estabilizadores de humor (Lítio, Ácido Valproico, Lamotrigina, Carbamazepina, Oxcarbazepina), e/ou antipsicóticos (Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Ziprasidona, Amisulprida, Asenapina, Paliperidona, lloperidona, Zotepina, Sertindola, Lurasidona, Aripiprazola, Haloperidol, Droperidol, Clorpromazina, Flufenazina Perfenazina, Proclorperazina, Tioridazina, Trifluoperazina, Mesoridazina, Periciazina, Promazina, Triflupromazina, Levomepromazina, Prometazina, Pimozida, Ciamemazina, Clorprotixeno, Clopentixol, Flupentixol, Tiotixeno, Zuclopentixol).
[0094] Além de tratar os sintomas de doença primários ou a fase de latência terapêutica, inibidores de DAT podem ser usados de modo adjuntivo para tratar sedação induzida por medicação, comum em doenças, tais como depressão bipolar bem como disfunção sexual que é um efeito colateral comum de tratamento antidepressivo, particularmente SSRIs.
[0095] Os compostos da invenção podem ser administrados como uma combinação com pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo para o tratamento de cessação de tabagismo e mitigação de remoção de nicotina e ganho de peso. Tal combinação farmacêutica pode ser na forma de uma forma de dosagem de unidade ou pode ser na forma de um pacote que compreende os pelo menos dois componentes ativos separadamente. Em um aspecto adicional, a invenção se refere a tais combinações farmacêuticas.
[0096] Em um aspecto adicional, a invenção se refere, portanto, a uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma segunda substância ativa, para administração simultânea ou sequencial.
[0097] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da invenção em combinação com outro agente terapêutico em que o outro agente terapêutico é selecionado dentre:
[0098] terapias de substituição de nicotina (emplastros de nicotina, goma de nicotina, aspersores de nicotina, comprimidos sublinguais de nicotina, drágeas de nicotina e inaladores de nicotina), agonistas totais/parciais nicotínicos (nicotina, Vareniclina, Lobelina), antagonistas opioide/agonistas inversos (Naloxona, Naltrexona, Buprenorfina).
[0099] Os compostos da invenção podem ser administrados como uma combinação com pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo para o tratamento de ADHD. Tal combinação farmacêutica pode ser na forma de uma forma de dosagem de unidade ou pode ser na forma de um pacote que compreende os pelo menos dois componentes ativos separadamente. Em um aspecto adicional, a invenção se refere a tais combinações farmacêuticas.
[00100] Em um aspecto adicional, a invenção se refere, portanto, a uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma segunda substância ativa, para administração simultânea ou sequencial.
[00101] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da invenção em combinação com outro agente terapêutico em que o outro agente terapêutico é selecionado dentre:
[00102] inibidores de reabsorção de Norepinefrina (Atomoxetina, Reboxetina, Viloxazina), agonistas alfa-adrenoceptor (Guanfacina,Clonidina).
[00103] Os compostos da invenção podem ser administrados como uma combinação com pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo para o tratamento de distúrbios de movimento, tais como doença de Parkinson e Síndrome da Perna Inquieta. Tal combinação farmacêutica pode ser na forma de uma forma de dosagem de unidade ou pode ser na forma de um pacote que compreende os pelo menos dois componentes ativos separadamente. Em um aspecto adicional, a invenção se refere a tais combinações farmacêuticas.
[00104] Em um aspecto adicional, a invenção se refere, portanto, a uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma segunda substância ativa, para administração simultânea ou sequencial.
[00105] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da invenção em combinação com outro agente terapêutico em que o outro agente terapêutico é selecionado dentre: um precursor de dopamina (L-dopa) um agente dopaminérgico (Levodopa-carbidopa, Levodopa-benzerazida), um agente dopaminérgico e anticolinérgico (amantadina), um agente anticolinérgico (triexifenidila, benztropina, etoproprazina ou prociclidina), um agonista de dopamina (apomorfina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, pramipexola ou ropinirola), um inibidor de MAO-B (monoamina oxidase B) (selegilina, rasagelina ou deprenil0, um inibidor de COMT (catechol O-metiltransferase) (tolcapona ou entacapona).
DEFINIÇÕES
[00106] “Alquila” é conforme definido acima, e inclui resíduos de hidrocarboneto saturado que incluem: - grupos lineares de até 6 átomos de carbono (C1-C6), ou de até 4 átomos de carbono (C1-C4). Exemplos de tais grupos alquila incluem, mas sem limitação, C1 - metila, C2 - etila, C3 - propila e C4- n-butila. - grupos ramificados de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6), ou de até 4 átomos de carbono (C3-C4). Exemplos de tais grupos alquila incluem, mas sem limitação, C3 - iso-propila, C4 - sec-butila, C4 - iso- butila, C4 - terc-butila e C5 - neo-pentila.
[00107] Cada um opcionalmente substituído conforme estabelecido acima.
[00108] “Cicloalquila” é conforme definido acima e inclui hidrocarboneto saturado monocíclico de entre 3 e 7 átomos de carbono, ou de 3 a 6 átomos de carbono, ou de 3 a 5 átomos de carbono, ou de 3 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de cicloalquila monocíclicos adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.Cicloalquila é opcionalmente substituída conforme estabelecido acima.
[00109] “Alquileno” é um radical de alquila de cadeia linear bivalente C1-3, tais como -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3- ou um radical alquila ramificado bivalente C3-4, tais como -CH(CH3)CH, CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-. Alquileno é opcionalmente substituído conforme estabelecido acima.
[00110] “Alcóxi” é conforme definido acima e inclui resíduos de hidrocarboneto ligados por O que incluem:
[00111] - grupos lineares de entre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6), ou de entre 1 e 4 átomos de carbono (C1-C4). Exemplos de tais grupos alcóxi incluem, mas sem limitação, C1 - metóxi, C2 - etóxi, C3 - n- propóxi e C4 - n- butóxi.
[00112] - grupos ramificados de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6) ou de entre 3 e 4 átomos de carbono (C3- C4). Exemplos de tais grupos alcóxi incluem, mas sem limitação, C3 - iso-propóxi, e C4 - sec-butóxi e terc-butóxi.
[00113] cada um opcionalmente substituído conforme estabelecido acima.
[00114] “Heteroarila” é conforme definido acima. Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazoila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila (opcionalmente substituídos conforme estabelecido acima).Preferencialmente, heteroarila é selecionada dentre piridila, pirazinila, pirimidinila e 1,2,4-triazinila opcionalmente substituídas conforme estabelecido acima. A menos que estabelecido de outra maneira, pirimidinila se refere a 1,3-pirimidinila. A menos que estabelecido de outra maneira (por exemplo, por uma fórmula química) quando A é pirimidinila, o mesmo é fixado à cadeia principal de heterocíclico na 2-posição. A menos que estabelecido de outro modo, quando B é pirimidinila, o mesmo é fixado a L na posição 2.
[00115] “Heterociclila” é definida acima. Exemplos de grupos heterociclila adequados incluem aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, imidazolila, morfolina, tiomorfolina pirazolidinila, piperidinila e piperazinila (opcionalmente substituído conforme estabelecido acima).
[00116] O termo “ligado por O”, tais como em “resíduo de hidrocarboneto ligado por O”, significa que o resíduo de hidrocarboneto é unido ao restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio.
[00117] Em grupos, tais como -CN e -CH2CH(CH3)-, “-” denota o ponto de fixação do grupo substituinte ao restante da molécula.“Sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal tolerável fisiológica ou toxicologicamente e inclui, quando apropriado, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, (i) quando um composto da invenção contém um ou mais grupos ácidos, por exemplo, grupos carbóxi, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e amônio, ou sais com aminas orgânicas, tais como, dietilamina, /V-metil-glucamina, dietanolamina ou aminoácidos (por exemplo, lisina) e similares; (ii) em que um composto da invenção contém um grupo básico, tais como um grupo amino, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem cloridratos, hidrobrometos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, benzenossulfonatos, naftalenodissulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, diidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, sucinatos, ascorbatos, oleatos, bissulfatos e similares.
[00118] Hemisais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
[00119] Para uma análise de sais adequados, consulte “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[00120] “Pró-fármaco” se refere a um composto que é conversível in vivo por meio metabólico (por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação) a um composto da invenção. Os grupos adequados para formar pro-fármacos são descritos em ‘The Practice of Medicinal Chemistry, 2a Ed. Páginas 561 a 585 (2003) e em F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
[00121] Os compostos da invenção podem existir tanto em formas não solvatadas quanto solvatadas. O termo "solvato" é usado no presente documento para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregado quando o solvente é água.
[00122] Os compostos da invenção podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, conformacionais e tautoméricas, incluindo, mas sem limitação formas cis- e trans, formas E e Z, R-, formas S e meso, formas ceto e enol e conformadores. A menos que estabelecido de outra maneira, uma referência a um composto particular inclui todas as tais formas isoméricas, incluindo misturas racêmicas e outras misturas dos mesmos. Quando apropriado, tais isômeros podem ser separados de suas misturas pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização). Quando apropriado, tais isômeros podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, síntese assimétrica).
[00123] Um exemplo de um composto da invenção que exibe isomerismo óptico é 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol. A presente invenção abrange, portanto, as formas enantioméricas desse composto, conforme ilustrado abaixo.
[00124] Preferencialmente, em que o composto está presente como um enantiômero, o enantiômero está presente em um excesso enantiomérico de mais do que ou igual a cerca de 80%, mais preferencialmente, em um excesso enantiomérico de mais do que ou igual a cerca de 90%, ainda mais preferencialmente, em um excesso enantiomérico de mais do que ou igual a cerca de 95%, ainda mais preferencialmente, em um excesso enantiomérico de mais do que ou igual a cerca de 98%, mais preferencialmente, em um excesso enantiomérico de mais do que ou igual a cerca de 99%. De modo similar, em que o composto está presente como um diastereômero, o diastereômero está presente em um excesso diastereomérico de mais do que ou igual a cerca de 80%, mais preferencialmente, em um excesso diastereomérico de mais do que ou igual a cerca de 90%, ainda mais preferencialmente, em um excesso diastereomérico de mais do que ou igual a cerca de 95%, ainda mais preferencialmente, em um excesso diastereomérico de mais do que ou igual a cerca de 98%, mais preferencialmente, em um excesso diastereomérico de mais do que ou igual a cerca de 99%.
MÉTODOS GERAIS
[00125] Os compostos de fórmula I devem ser estimados pelas suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e estabilidade de solução (através de pH), permeabilidade, etc., a fim de selecionar a forma de dosagem mais apropriada e via de administração para o tratamento da indicação proposta. Os mesmos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou conforme qualquer combinação dos mesmos). Em geral, os mesmos serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado no presente documento para descrever qualquer ingrediente diferente do composto (ou compostos) da invenção que pode conferir uma característica tanto funcional (isto é, controle de taxa de liberação de fármaco) e/ou uma não funcional (isto é, auxílio de processamento ou diluente) às formulações. A escolha de excipiente dependerá, até certo ponto, de fatores, tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente em solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[00126] Os compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como um sólido ou líquido, tais como um comprimido, cápsula ou solução. As composições farmacêuticas adequadas para a entrega de compostos da presente invenção e métodos para a sua preparação serão prontamente evidentes àqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
[00127] Assim, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente.
[00128] Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no tecido subcutâneo, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra- uretral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasinovial e subcutâneo. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem agulha (incluindo microagulha) injetores, injetores livres de agulha e técnicas de infusão.
[00129] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas ou oleosas. Quando a solução é aquosa, excipientes, tais como açúcares (incluindo, mas sem limitação glicose, manitol, sorbitol, etc.), sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferencialmente a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, os mesmos podem ser formulados mais adequadamente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como água livre de pirogênio estéril.
[00130] As formulações parenterais podem incluir implantes derivados de polímeros degradáveis, tais como poliésteres (isto é, ácido poliláctico, polilactida, polilactida-co-glicolido, policapro-lactona, poliidroxibutirato), poliortoésteres e polianidridos. Essas formulações podem ser administradas por meio de incisão cirúrgica no tecido subcutâneo, tecido muscular ou diretamente em órgãos específicos.
[00131] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser prontamente alcançada com o uso de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas àqueles versados na técnica.
[00132] A solubilidade de compostos de fórmula I usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de cossolventes e/ou agentes de aprimoramento de solubilidade tais como tensoativos, estruturas de micelas e ciclodextrinas.
[00133] Em um aspecto, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal e/ou administração bucal, lingual, ou sublingual através da qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
[00134] As formulações adequadas para administração oral incluem plugues sólidos, microparticulados sólidos, semissólidos e líquidos (incluindo múltiplas fases ou sistemas dispersos) tais como comprimidos; cápsulas macias ou rígidas contendo multi- ou nano-particulados, líquidos, emulsões ou pós; drágeas (incluindo preenchidas por líquido); gomas; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; filmes; óvulos; aspersores; e emplastros bucais/mucoadesivos.
[00135] As formulações adequadas para administração oral também podem ser projetadas para entregar os compostos da invenção de um modo de liberação imediata ou de um modo de sustentação de taxa, em que o perfil de liberação pode ser atrasado, pulsado, controlado, sustentado, ou atrasado e sustentado ou modificado de tal modo que otimize a eficácia terapêutica dos ditos compostos. Meios para entregar compostos de um modo de sustentação de taxa são conhecidos na técnica e incluem polímeros de liberação lenta que podem ser formulados com os ditos compostos para controlar sua liberação.
[00136] Exemplos de polímeros de sustentação de taxa incluem polímeros degradáveis e não degradáveis que podem ser usados para liberar os ditos compostos por difusão ou uma combinação de difusão e erosão de polímero. Exemplos de polímeros de sustentação de taxa incluem hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, etil celulose, sódio carboximetil celulose, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, goma xantana, polimetacrilatos, óxido de polietileno e polietileno glicol.
[00137] As formulações líquidas (incluindo múltiplas fases e sistemas dispersos) incluem emulsões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser apresentadas como cargas em cápsulas macias ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendem um carreador, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[00138] Os compostos da invenção também podem ser usados em formas de dosagem de rápida dissolução, rápida desintegração tais como aquelas descritas em Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981 a 986.
[00139] A formulação de comprimidos é discutida em Formas de Dosagem Farmacêutica: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, Nova Iorque, 1980).
[00140] Para administração em pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção é tipicamente na faixa de 0,01 mg e 1.000 mg, ou entre 0,1 mg e 250 mg, ou entre 1 mg e 50 mg dependendo, evidentemente, do modo de administração.
[00141] A dose total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério do médico, estar fora da faixa típica fornecida no presente documento. Essas dosagens são baseadas em um indivíduo humano mediano que tem um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico terá prontamente a capacidade de determinar doses para indivíduos cujo peso está fora dessa faixa, tais como crianças e idosos.
MÉTODOS SINTÉTICOS
[00142] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos esquemas a seguir e exemplos, com o uso de materiais apropriados, e são exemplificados adicionalmente pelos exemplos específicos fornecidos abaixo no presente documento. Ademais, utilizando-se os procedimentos descritos no presente documento, uma pessoa de habilidade comum na técnica pode prontamente preparar compostos adicionais que estão dentro do escopo da presente invenção reivindicado no presente documento. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem, entretanto, ser interpretados como que formam o único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos ilustram adicionalmente detalhes para a preparação de compostos da presente invenção. Aqueles versados na técnica prontamente entenderão que as variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos a seguir podem ser usadas para preparar esses compostos.
[00143] Os compostos da invenção podem ser isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos previamente no presente documento acima.
[00144] Pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos (por exemplo, hidróxi, amino, tio ou carbóxi) em intermediários usados na preparação de compostos da invenção para evitar sua participação indesejada em uma reação que leva à formação dos compostos. Os grupos de proteção convencionais, por exemplo aqueles descritos por T. W. Greene e P. G. M. Wuts em “Protective groups in organic chemistry” John Wiley e Sons, 4a Edição, 2006, podem ser usados. Por exemplo, um grupo de proteção de amino comum adequado para uso no presente documento é terc-butoxi carbonil (Boc), que é prontamente removido por tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio em um solvente orgânico tal como diclorometano. Alternativamente, o grupo de proteção de amino pode ser um grupo benziloxicarbonil (Z) que pode ser removido por hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio ou grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc) que pode ser removido por soluções de aminas orgânicas secundárias, tais como dietilamina ou piperidina em um solvente orgânico. Os grupos carboxila são tipicamente protegidos como ésteres, tais como metila, etila, benzila ou terc- butila que podem ser todos removidos por hidrólise na presença de bases, tais como hidróxido de lítio ou sódio. Os grupos de proteção de benzila também podem ser removidos por hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio enquanto grupos terc-butila também podem ser removidos por ácido trifluoroacético. Alternativamente, um grupo de proteção de éster de tricloroetila é removido com zinco em ácido acético. Um grupo de proteção de hidróxi comum adequado para o uso no presente documento é um éter metílico, condições de desproteção compreendem refluxação em 48% de HBr aquoso durante 1 a 24 horas, ou agitando-se com tribrometo de borano em diclorometano durante 1 a 24 horas. Alternativamente, quando um grupo hidróxi é protegido como um éter de benzila, condições de desproteção compreendem hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio.
[00145] Os compostos, de acordo com a fórmula I geral podem ser preparados com o uso de métodos sintéticos convencionais, por exemplo, mas sem limitação, as vias esboçadas nos esquemas abaixo.I) SÍNTESE DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOSETAPA 1
[00146] O composto de fórmula II pode ser obtido por epoxidação de Corei-Chaikovski de composto I (disponível comercialmente junto a Sigma- Aldrich) com o uso de iodeto de trimetilsulfoxonio e uma base inorgânica, por exemplo, NaH, que realiza a reação em um solvente adequado, tal como DMSO, à temperatura ambiente. A reação dura cerca de 1 a cerca de 2 horas para ser concluída.ETAPA 2
[0147] O composto de fórmula III pode ser obtido por abertura de composto II com o uso de aminas primárias, tais como que realiza a reação em uma mistura de MeOH/água, à temperatura ambiente. A reação dura de cerca de 1 a cerca de 16 horas para ser concluída.ETAPA 3
[00148] O composto de fórmula IV pode ser obtido por proteção de N de composto III sob condições de literatura padrão tais como por reação com Di-ferf-butil dicarbonato, com ou sem a presença de uma base adequada tal como trietilamina, que realiza a reação em um solvente adequado, por exemplo, DCM, tipicamente à temperatura ambiente. A reação dura cerca de 1 a cerca de 16 horas para ser concluída.ETAPA 4
[00149] O composto de fórmula V pode ser obtido a partir do composto IV removendo-se o grupo benzila por hidrogenólise, por exemplo, com o uso de formato de amônio e paládio em carbono, em um solvente adequado tal como metanol sob refluxo. A reação dura cerca de 1 hora.ETAPA 5
[00150] O composto VI pode ser obtido a partir do composto V por substituição de SnAr pelo haleto de arila apropriado em um solvente aprótico adequado, por exemplo DMSO, na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3. A reação prossegue em uma faixa de temperatura de cerca de 25 a cerca de 100 °C e dura cerca de 1 a cerca de 12 horas. Alternativamente, o composto VI pode ser obtido a partir da reação Buchwald com o haleto de arila apropriado na presença de catalisador de metal de transição adequado, por exemplo Pd2(dba)3, um ligante adequado tal como DavePhos, uma base adequada, tal como K3PO4 e similar, em um solvente adequado, por exemplo DM E. A reação está ocorrendo à uma temperatura de cerca de 100 °C a cerca de 110 °C e dura cerca de 12 horas.ETAPA 6
[00151] O composto VII pode ser obtido a partir do composto VI removendo-se o grupo Boc sob condições ácidas, por exemplo, TFA em solução de diclorometano, tipicamente à temperatura ambiente. A reação dura cerca de 1 hora.ETAPA 7
[00152] O composto VIII pode ser obtido a partir do composto VII acoplando-se com o ácido carboxílico apropriado (tal como ácido isobutírico) na presença de agentes de acoplamento tais como EDC HCI e HOBt e uma base orgânica, por exemplo TEA. A reação está ocorrendo em um solvente adequado tal como diclorometano, tipicamente à temperatura ambiente. A reação dura de cerca de 3 horas a cerca de 12 horas.ETAPA 8
[00153] O composto IX pode ser obtido tratando o composto VI com um agente fluorado, tal como Deoxofluor®, em um solvente adequado, tal como diclorometano, tipicamente a 0 °C. A reação dura cerca de 1 hora.ETAPA 9 O composto IX pode ser obtido a partir do composto X removendo-se o grupo Boc sob condições ácidas, por exemplo, TFA em solução de diclorometano, tipicamente à temperatura ambiente. A reação dura cerca de 1 hora. ETAPA 10
[00154] O composto de fórmula XI pode ser obtido por abertura de epóxido de composto II com o uso de aminas secundárias, tais como pirrolidina, que realiza a reação em uma mistura de MeOH/água, à temperatura ambiente. A reação dura de cerca de 2 a cerca de 16 horas para ser concluída.ETAPA 11
[00155] O composto de fórmula XII pode ser obtido a partir do composto X removendo-se o grupo benzila por hidrogenólise, por exemplo, com o uso de formato de amônio e paládio em carbono, em um solvente adequado tal como metanol sob refluxo. A reação dura cerca de 1 hora.ETAPA 12
[00156] O composto XIII pode ser obtido a partir do composto XII por substituição de SnAr pelo haleto de arila apropriado em um solvente aprótico adequado, por exemplo DMSO, na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3. A reação prossegue em uma faixa de temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 100 °C e dura cerca de 1 a cerca de 12 horas.ETAPA 1
[00157] O composto de fórmula II pode ser obtido por redução de composto I (comercialmente disponível junto à Activate Scientific) com uso de um agente redutor adequado, por exemplo, LiAIH4, que executa a reação em um solvente adequado, como THF sob refluxo. A reação leva cerca de 2 horas para ser completada.ETAPA 2
[00158] O composto de fórmula III pode ser obtido por N-proteção do composto II sob condições de literatura padrão, como por reação com dicarbonato de di-terc-butila, com a presença de uma base adequada, como trietilamina, que executa a reação em um solvente adequado, por exemplo, DCM, tipicamente à temperatura ambiente. A reação leva cerca de 2 horas para ser completada.ETAPA 3
[00159] O composto de fórmula IV pode ser obtido a partir do composto III removendo-se o grupo benzila por hidrogenólise, por exemplo, com uso de formato de amônio e paládio em carbono, em um solvente adequado, como metanol sob refluxo. A reação leva cerca de 1 hora.ETAPA 4
[00160] O composto V pode ser obtido a partir do composto IV por substituição SnAr com o haleto de arila apropriado em um solvente aprótico adequado, por exemplo, DMSO, na presença de uma base inorgânica, como K2CO3. A reação procede em uma temperatura de cerca de 60 °C e leva cerca de 1 hora. ETAPA 5
[00161] O composto VI pode ser obtido a partir do composto V removendo-se o grupo Boc sob condições acídicas, por exemplo, TFA em solução de diclorometano, tipicamente à temperatura ambiente. A reação leva cerca de 1 hora.II) SÍNTESE DE SISTEMAS A-L-B ESQUEMA 1ETAPA 1
[00162] O composto de fórmula II pode ser obtido por redução do composto I, (3-bromofenil)(fenil)metanona, (comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich) com um sistema redutor adequado, como NaBH4 na presença de TFA, que executa a reação em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, tipicamente à temperatura ambiente. A reação leva cerca de 12 horas para ser completada.ESQUEMA 2ETAPA 2
[00163] O composto V pode ser obtido por condensação de Ullmann entre os compostos III, o benzeno de di-halogênio desejado, como 1,2- dibromo-4,5-difluorobenzeno, e o composto IV, o fenol apropriado, como 3- fluorofenol, (ambos comercialmente disponíveis a partir de Alfa-Aesar e Sigma-Aldrich, respectivamente) na presença de um catalisador adequado, como Cu, e uma base adequada, por exemplo, KOH, tipicamente à temperatura alta, de cerca de 100 a cerca de 150 °C. A reação leva cerca de 14 horas para ser completada. Alternativamente, o composto V pode ser obtido por reação SnAr entre os compostos III e IV na presença de uma base inorgânica, como K2CO3, um solvente adequado, por exemplo, DMSO, a uma temperatura entre 25 °C e cerca de 160 °C, em que a reação leva de cerca de 20 a cerca de 12 horas para ser completada.ESQUEMA 3ETAPA 3
[00164] O composto de fórmula VIII pode ser obtido através de acoplamento de Chan-Lam entre o composto VI, o ácido borônico desejado, como ácido fenil borônico, e o composto VII, o fenol apropriado, por exemplo, 3-bromo-2-fluorofenol (ambos comercialmente disponíveis a partir de Sigma-Aldrich e Zentek, respectivamente), na presença de um catalisador adequado, como Cu(OAc)2, uma base adequada, por exemplo, trietilamina, tipicamente à temperatura ambiente. A reação leva cerca de 16 horas para ser completada.ETAPA 4
[00165] O composto XI pode ser obtido por reação entre o composto IX, o ácido borônico desejado, por exemplo, ácido fenil borônico, e o composto X, o iodeto de benzeno apropriado, como iodobenzeno (ambos comercialmente disponíveis a partir de Sigma-Aldrich), na presença de um oxidante adequado, como m-CPBA e BF3Et2O, que executam a reação em um solvente adequado, como diclorometano. A reação procede a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente e leva cerca de 45 minutos para ser completada.ETAPA 5
[00166] O composto VIII pode ser obtido a partir do composto XI por reação com o composto XII, um fenol adequado, como 3-fluorofenol, na presença de uma base adequada, como tBuOK, em um solvente adequado, normalmente THF, a uma temperatura entre 0 °C e 40 °C. A reação leva cerca de 1 hora.ESQUEMA 4ETAPA 6
[00167] O composto XIV pode ser obtido por clorinação do composto XIII comercialmente disponível (a partir de Sigma-Aldrich), 6- (trifluorometil)uracila, por tratamento com um agente de cloração adequado, como SOCI2 em um solvente adequado, por exemplo, DMF, que executa a reação normalmente a 80 °C durante cerca de 4 horas.ESQUEMA 5ETAPA 7
[00168] O composto de fórmula XVI pode ser obtido por clorinação do composto XV, 2-cloro-4-(metiltio)pirimidina (comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich), com N-clorosuccinimida na presença da solução complexa 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnésio cloreto lítio cloreto em THF/Tolueno, em um solvente adequado, como THF, tipicamente à temperatura ambiente. A reação leva 4 horas para ser completada.ESQUEMA 6ETAPA 8
[00169] Os compostos de estrutura XVIII e XIX podem ser obtidos através de reação SnAr entre o composto XVII, por exemplo, 2,4-dicloro-6- metilpirimidina (comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich), ou preparados ad hoc, e um parceiro adequado, como 3-fluorofenol (comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich), em que a reação procede tipicamente no solvente aprótico, como DMSO, na presença de uma base adequada, como K2CO3, a uma temperatura entre 25 °C e 110 °C. A reação leva de cerca de 20 min a cerca de 12 horas para ser completada.ESQUEMA 7ETAPA 9
[00170] Os compostos de estrutura XXI e XXII podem ser obtidos através da reação SnAr entre o composto XX, por exemplo, 2,6- dicloropiridina (comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich), e um fenol adequado, como 3-fluorofenol (comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich). A reação procede tipicamente em solvente aprótico, como DMSO, na presença de uma base adequada, como K2CO3, a uma temperatura entre 25 °C e 103 °C. A reação leva de cerca de 2 horas a cerca de 48 horas para ser completada.ESQUEMA 8ETAPA 10
[00171] O composto de estrutura XXIV pode ser obtido através da reação SnAr entre o composto XXIII, comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich, e um fenol adequado, como 3-fluorofenol (comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich), em que a reação procede tipicamente em solvente aprótico, como DMF, na presença de uma base adequada, como tBuOK, a uma temperatura de cerca de 90 °C. A reação leva cerca de 2 horas para ser completada.ESQUEMA 9ETAPA 11
[00172] O composto XXVII pode ser obtido por reação entre composto XXV, 2,4,6-tricloropirimidina (comercialmente disponível a partir de Sigma- Aldrich), e um reagente de Grignard XXVI, como cloreto de benzilmagnésio, (ambos comercialmente disponíveis a partir de Sigma-Aldrich). A reação procede a uma temperatura entre -78 °C e 20 °C, e leva cerca de 3 horas para ser completada.ETAPA 12
[0173] O composto XXVIII pode ser obtido por tratamento do composto XXVII com MeONa, recém-obtido in situ adicionando-se NaH a MeOH. A reação é executada em MeOH, tipicamente à temperatura ambiente, e leva cerca de 1 hora para ser completada.ESQUEMA 10ETAPA 13
[00174] O composto de estrutura XXX pode ser obtido através da reação SnAr entre o composto XXIX, comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich, e um fenol adequado, como 3-fluorofenol (comercialmente disponível a partir de Sigma-Aldrich), em que a reação procede tipicamente em solvente aprótico, como DMF, na presença de uma base adequada, como carbonato de césio, a uma temperatura de cerca de 80 °C. A reação leva cerca de 48 horas para ser completada.
EXEMPLOS
[00175] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos não limitantes a seguir.
[00176] Nos procedimentos a seguir, após cada material primário, a referência a uma Preparação ou Exemplo pelo número é tipicamente fornecida. Isso é fornecido meramente para auxílio ao químico versado na técnica. O material primário pode não ter sido necessariamente preparado a partir do lote referido.
[00177] Quando a referência é feita ao uso de um procedimento “similar ou análogo”, conforme será notado por aqueles versados na técnica, tal procedimento pode envolver variação menor, por exemplo, temperatura de reação, quantidade de reagente/solvente, tempo de reação, condições de trabalho ou condições de purificação cromatográfica. Todas as temperaturas se referem a °C.
[00178] Os espectros de Ressonância Magnética de Próton (NMR) podem ser tipicamente registrados em instrumentos Varian em 400 ou 500 MHz, ou em um instrumento Bruker a 400 MHz.
[00179] As trocas químicas são expressadas em partes por milhão (ppm, unidades δ). As trocas químicas são relatadas em ppm (δ) de Me4Si, usado como padrão interno, e são tipicamente atribuídas como singletos (s), singletos amplos (br.s.), dupletos (d), dupletos de dupletos (dd), dupletos de dupletos de dupletos (ddd), dupletos de tripletos (dt), tripletos (t), tripletos de dupletos (td), quartetos (q), ou multipletos (m).
[00180] LCMS pode ser registrado sob as condições a seguir:
[00181] Traços cromatográficos de DAD, cromatogramas de massa e espectros de massa podem ser tomados no sistema UPLC/PDA/MS AcquityTM acoplado com Micromass ZQ™ ou espectrômetro de massa quadrupolo único Waters SQD operado em modo de ionização ES positiva e/ou negativa. Os métodos QC usados foram dois, um operado sob condições de pH baixo e outro operado sob condições de pH alto. Os detalhes do método operado sob condições de pH baixo foram: coluna, Acquity BEH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm ou Acquity CSH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm, em que a temperatura de coluna foi 40 °C; solvente de fase móvel A foi água milliQ + 0,1% de HCOOH, solvente de fase móvel B MeCN + 0,1% de HCOOH. A taxa de fluxo foi 1 ml/min. A tabela de gradiente foi t= 0 min 97% A - 3% B, t= 1,5 min 0,1% A - 99,9% B, t= 1,9 min 0,1% A - 99,9% B e t= 2 min 97% A - 3% B. A faixa de detecção de UV foi 210 a 350 nm e a faixa de ES+/ES” foi 100 a 1.000 amu. Os detalhes do método operado sob condições de pH alto foram os mesmos que os listados acima para o método de pH baixo, exceto por: coluna Acquity BEH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm; solvente de fase móvel A foi 10 mM de solução aquosa de NH4HCO3 ajustada para pH = 10 com amônia, solvente de fase móvel B MeCN.
[00182] As autopurificações direcionadas por massa semipreparativas (MDAP) foram executadas com uso de sistemas Waters Fractionlynx™ operados sob condições cromatográficas de pH baixo ou alto. As fases estacionárias usadas foram, XTerra C18, XBridge C18, Sunfire C18, XSelect C18, Gemini AXIA C18. O comprimento das colunas foi 5, 10 ou 15 cm, enquanto o diâmetro interno foi 19, 21 ou 30 mm. O tamanho de partícula das fases estacionárias foi de 5 ou 10 μm. As purificações foram executadas com uso de condições cromatográficas de pH baixo ou pH alto. A composição de solvente de fase móvel foi a mesma usada para análise QC. As combinações de fases estacionárias/móveis usadas foram: XTerra, XBridge, Sunfire, XSelect - fases móveis de pH baixo e XTerra, XBridge, Gemini AXIA - fases móveis de pH alto. Todas as purificações foram executadas com a coluna mantida à T ambiente. A taxa de fluxo usada foi de 17 ou 20 ml/min para colunas de diâmetro interno de 19 ou 21 mm e 40 ou 43 ml/min para colunas de diâmetro interno de 30 mm. O acionamento da coleta das espécies-alvo foi a presença do valor de razão-alvo m/z no sinal de TIC MS. O cronograma de gradiente foi personalizado no comportamento t das espécies-alvo.
[00183] A purificação também pode ser realizada com uso de sistemas de cromatografia flash Biotage® Isolera ou Biotage® SP1, em que esses instrumentos funcionam com cartuchos Biotage® KP-SIL e cartuchos Biotage® KP-NH. A menos que declarado de outro modo, todas as reações são tipicamente realizadas sob atmosfera inerte (por exemplo, sob nitrogênio).
[00184] As abreviações a seguir são usadas no texto: EtOAc, AcOEt,EA = acetato de etila, Et2O = éter de dietila, MeOH = metanol; THF = tetrahidrofurano, Tlc se refere à cromatografia em camada delgada em placas de sílica, e seco se refere a uma solução seca por sulfato de sódio anidro, r.t. (TA) se refere à temperatura ambiente, DMSO = sulfóxido de dimetila; DMF = N,N'-dimetilformamida, DCM = diclorometano, EtOH = etanol, DCE = dicloroetano, DME = 1,2-dimetoxietano, Cy, cHex = ciclohexano, TEA = trietilamina, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, Boc2O = dicarbonato de di- terc-butila; TFA = ácido trifluoroacético, Pd2(dba)3 =Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), EDC HCl = cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, cartucho SCX = Cartucho de Troca de Cátion Forte.PREPARAÇÃO 1: 2,4-DICLORO-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDINA (P1)
[00185] Uma mistura de 6-(trifluorometil)uracila (3 g, 16,66 mmol), SOCI2 (8 ml) e DMF (1 ml) foi agitada a 80 °C durante 4 horas, então, resfriada a 0 °C. Hexano e gelo triturado foram adicionados à mistura resultante, após adição cuidadosa de NaHCO3 até CO2 parar de evoluir. A camada orgânica foi separada, seca e cuidadosamente concentrada à pressão reduzida com temperatura de banho abaixo de 35 °C, obtendo-se 2,4-dicloro- 6-(trifluorometil)pirimidina (PI, 3,2 g, y= 88%) como óleo amarelo pálido usado no próximo estágio sem purificação adicional.RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,67 (s, 1H) PREPARAÇÃO 2:2-CLORO—4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDINA (P2)
[00186] Uma mistura de 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (PI, 2 g, 9,2 mmol), 3-fluorofenol (0,75 ml, 8,2 mmol) e K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) em DMSO (2 ml) foi aquecida a 60 °C durante 20 min. Após resfriamento à T, EtOAc e água foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca e evaporada; o material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 9/1) produzindo 2-cloro-4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 2,26 g, y= 94%) como óleo amarelo pálido. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,47 (td1H), 7,22 (s, 1H), 7,09 (td, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H) PREPARAÇÃO 3: 1-BROMO-3-FLUORO-5-(3-FLUOROFENOXI) BENZENO (P3)
[00187] 3-fluorofenol (0,178 ml, 1,97 mmol) e KOH (110 mg, 1,97 mmol) foram agitados a 50 °C durante 30 min antes da adição de 1,3- dibromo-5-fluorobenzeno (500 mg, 1,97 mmol) e pó de Cu (125 mg, 1,97 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 °C durante 2 horas e, então, a 100 °C de um dia para outro. O produto bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy), produzindo 1-bromo-3-fluoro-5-(3- fluorofenoxi)benzeno (P3, 834 mg, y= 22%) como óleo. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,41-7,33 (m, 1H), 7,05 (dt, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (td, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,79 (dt, 1H), 6,70 (dt, 1H) PREPARAÇÃO 4: MISTURA DE 1-BROMO-2,3-DIFLUORO-5-(3- FLUOROFENOXI)BENZENO E 5-BROMO-1,2-DIFLUORO-3-(3-FLUOROFENOXI)BENZENO (P4)
[00188] 3-fluorofenol (0,117 ml, 1,29 mmol) e KOH (73 mg, 1,29 mmol) foram agitados a 50 °C durante 30 min antes da adição de 1,5- dibromo-2,3-difluorobenzeno (350 mg, 1,29 mmol) e pó de Cu (82 mg, 1,29 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 °C durante 2 horas e, então, a 100 °C de um dia para outro. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy) produzindo uma mistura de cerca de 1:1 de 1- bromo-2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)benzeno e 5-bromo-1,2-difluoro-3-(3- fluorofenoxi)benzeno (P4, 68 mg, y= 17%) como óleo. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,35 (q, 2 H), 7,16-7,23 (m, 1 H), 6,97-7,04 (m, 2 H), 6,87-6,95 (m, 2 H), 6,84 - 6,87 (m, 1 H), 6,79 - 6,84 (m, 2 H), 6,76 (ddt, 2 H). PREPARAÇÃO 5: 1-BROMO-2,5-DIFLUORO-3-(3-FLUOROFENOXI) BENZENO (P5)
[00189] 3-fluorofenol (0,099 ml, 1,1 mmol) e KOH (62 mg, 1,1 mmol) foram agitados a 50 °C durante 30 min antes da adição de 1,3-dibromo-2,5- difluorobenzeno (300 mg, 1,1 mmol) e pó de Cu (70 mg, 1,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100 °C de um dia para o outro. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy), produzindo 1- bromo-2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)benzeno (P5, 61 mg, y= 18%) como óleo.RMN de 1H (METANOL-d4): δ ppm 7,49-7,38 (m, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 7,026,93 (m, 2H), 6,90-6,82 (m, 2H) PREPARAÇÃO 6: 1-BROMO-2-FLUORO-3-FENOXIBENZENO (P6)MÉTODO A:
[00190] TEA (2,66 ml, 19,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3- bromo-2-fluorofenol (730 mg, 3,82 mmol), ácido fenil borônico (932 mg, 7,64 mmol), Cu(OAc)2 (1,04 mg, 5,73 mmol), peneiras moleculares e DCM (35 ml). A mistura foi agitada à TA de um dia para outro e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com DCM. O filtrato foi concentrado e o material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy) para produzir 1-bromo-2-fluoro-3-fenoxibenzeno (P6, 40 mg, y= 4%) como óleo incolor. MÉTODO B: ETAPA A
[00191] O ácido 3-cloroperbenzóico (640 mg, 3 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml). O mesmo foi adicionado à solução iodobenzeno (0,31 ml, 2,7 mmol) após adição lenta de BF3OEt2 (0,850 ml, 6,8 mmol) à TA. A solução amarela resultante foi agitada à TA durante 30 min, resfriada para 0 °C e, então, o ácido fenil borônico (370 mg, 3 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 15 min à TA, a mistura de reação bruta foi carregada em um cartucho de sílica (6 g) e eluída com DCM (60 ml) após DCM/MeOH 20/1 (120 ml). A última solução foi concentrada e Et2O foi adicionado para precipitar o produto que foi adicionalmente triturado com Et2O. Após a decantação, o sólido esbranquiçado foi seco para produzir tetrafluoroborato de difeniliodônio (1 g).ETAPA B
[00192] A uma suspensão de t-BuOK (43 mg, 0,37 mmol) em THF (1,5 ml), 3-bromo-2-fluorofenol (65 mg, 0,34 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi deixada sob agitação durante 15 min. O tetrafluoroborato de difeniliodônio (da etapa a, 145 mg, 0,4 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada a 40 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida com H2O e o produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi evaporada e o material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: pentano) para produzir 1-bromo-2-fluoro-3-fenoxibenzeno (P6, 69 mg, y= 76%)RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,42-7,31 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,06 -6,94 (m, 4H) PREPARAÇÃO 7: 1-BROMO-2-FLUORO-3-(3-FLUOROFENOXI) BENZENO (P7)MÉTODO A
[00193] 3-fluorofenol (0,107 ml, 1,18 mmol) e KOH (66 mg, 1,18 mmol) foram agitados a 50 °C durante 30 min antes da adição de 1,3- dibromo-2-fluorobenzeno (300 mg, 1,18 mmol) e pó de Cu (75 mg, 1,18 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100 °C de um dia para o outro. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy), produzindo 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)benzeno (P7, 12 mg, y= 3,5%) como óleo. MÉTODO B ETAPA A
[00194] O ácido 3-cloroperbenzóico (640 mg, 3 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml). Foi adicionado à solução 3-fluoro-iodobenzeno (0,317 ml, 2,7 mmol) após adição lenta de BF3OEt2 (0,850 ml, 6,8 mmol) à T. A solução amarela resultante foi agitada à TA durante 30 min, então, resfriada a 0 °C e ácido 3-fluoro-fenilborônico (420 mg, 3 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 15 min à TA, a mistura de reação bruta foi carregada em um cartucho de sílica (6 g) e eluída com DCM (60 ml) após DCM/MeOH 20/1 (120 ml). A última solução foi concentrada e Et2O foi adicionado para triturar o produto. Após a decantação, o sólido amarelo pálido foi seco para produzir tetrafluoroborato de bis(3-fluoro-fenil)iodônio (820 mg).ETAPA B
[00195] A uma suspensão de t-BuOK (97 mg, 1,1 eq) em THF (3,5 ml), 3-bromo-2-fluorofenol (150 mg, 0,785 mmol) foi adicionado a 0 °C e a reação foi deixada sob agitação durante 15 min naquela temperatura. Tetrafluoroborato de bis(3-fluoro-fenil)iodônio (da etapa a, 381 mg, 0,942 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada a 40 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida com H2O e o produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi evaporada e o material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: pentano) produzindo 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi) benzeno (P7, 160 mg, y= 71%). RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,59 (td, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,07-6,94 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H) PREPARAÇÃO 8: 6-BENZIL-1-OXA-6-AZASPIRO[2.5]OCTANO (P8)A uma mistura resfriada de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 2,75 g, 68,69 mmol) e iodeto de trimetilsulfoxônio (12,79 g, 58,12 mmol), DMSO (50 ml) foi adicionado, mantendo a mistura a 10 °C. A mistura foi agitada durante 10 min a 10 °C, então, foi deixada para alcançar T e sob agitação naquela temperatura durante 1 h. Uma solução de 1-benzilpiperidin-4-ona (9,79 ml, 52,84 mmol) em DMSO (30 ml) foi adicionada através de seringa. A mistura foi agitada durante 1,5 h à TA, diluída com Et2O e arrefecida pela adição de NH4CI aquoso saturado. As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com Et2O. Os produtos orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, produzindo 6-benzil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano (P8, 11,3 g, y= quant.) que foi usado como tal na próxima etapa.
[00196] MS (ES) (m/z): 204,05 [M+H]+.PREPARAÇÃO 9: 1-BENZIL-4-[(DIMETILAMINO)METIL]PIPERIDIN-4- OL (P9)
[00197] A uma solução agitada de 6-benzil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano (P8, 0,5 g, 2,46 mmol) em MeOH/água (2/4 ml), a 0 °C, 40% de solução de água de dimetilamina (0,62 ml, 4,92 mmol) foram adicionados por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada à TA durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e 1M de NaOH aquoso. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida produzindo 1-benzil-4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4- ol (P9, 612 mg, y= quant) usado como tal na próxima etapa. MS (ES) (m/z): 249,12 [M+H]+.EXEMPLO 1: 4-[(DIMETILAMINO)METIL]-1-[4-(3-FLUOROFENOXI)- 6(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN-4-OL (EL)ETAPA A
[00198] A uma solução de 1-benzil-4-[(dimetilamino)metil]piperidin- 4-ol (P9, 200 mg, 0,8 mmol) em MeOH (5 ml), formato de amônio (305 mg, 4,83 mmol) e 10% de Pd/C (12 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida produzindo 4-[(dimetilamino)metil]piperidin- 4-ol (259 mg) como sal de formato. O mesmo foi usado como tal na próxima etapa.ETAPA B
[00199] A uma solução de 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (da etapa a, 75 mg, 0,22 mmol) em DMSO (2 ml), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidina (P2, 66 mg, 0,22 mmol) e K2CO3 (92 mg, 0,66 mmol) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura foi resfriada, diluída com AcOEt e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada; o material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: DCM para DCM/MeOH 8:2), então, adicionalmente purificado por FC em coluna de NH (eluente: Cy para Cy/AcOEt 7:3) produzindo 4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6(trifluorometil) pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (El, 28 mg).
[00200] MS (ES) (m/z): 415,05 [M+H]+. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,45-7,35 (m, 1H), 7,07-6,91 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 4,52 (br. s., 1H), 4,23 (br. s., 1H), 3,32 (br. s., 2H), 2,43 (s, 6H), 2,34 (br. s., 2H), 1,45 (d, 4H)PREPARAÇÃO 10: 1-BENZIL-4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)PIPERIDIN- 4-OL (P10)
[00201] A uma solução agitada de 6-benzil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) em MeOH/água (1/2 ml),pirrolidina (0,164 ml, 1,96 mmol) foi adicionada por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, a mistura de reação resultante foi agitada à TA durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e 1M de NaOH aq. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida produzindo 1-benzil-4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-4-ol (P10, 280 mg, y= quant.) usado como tal na próxima etapa.
[00202] MS (ES) (m/z): 275,20 [M+H]+ EXEMPLO 2: 1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)PIPERIDIN-4-OL (E2)ETAPA A:
[00203] A uma solução de 1-benzil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4- ol (P10, 280 mg, 1,02 mmol) em MeOH (5 ml), formato de amônio (386 mg, 6,12 mmol) e 10% de Pd/C (30 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada para TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin- 4-ol (280 mg).ETAPA B:
[00204] A uma solução de 1-benzil-4(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4- ol (da etapa a, 80 mg, 0,43 mmol) em DMSO (2 ml), 2-cloro-4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 102 mg, 0,35 mmol) e K2CO3 (178 mg, 1,29 mmol) foram adicionados à T, então, a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada, diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada e o material bruto foi purificado por FC na coluna de NH (eluente: Cy para Cy/AcOEt 1:1), produzindo 1-[4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-4-ol (E2, 42 mg, y= 22%)
[00205] MS (ES) (m/z): 441,19 [M+H]+. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,43-7,34 (m, 1H), 7,04- 6,88 (m, 3H), 6,37-6,29 (m, 1H), 4,54 (br. s., 1H), 4,16 (br. s., 1H), 3,32 (br. s., 2H), 2,74 (br. s., 3H), 2,55 (br. s., 2H), 1,83 (br. s., 5H), 1,45 (br. s., 4H) PREPARAÇÃO 11:1 -BENZIL-4-[(CICLOPROPILAMINO) METIL]PIPERIDIN-4-OL (P11)
[00206] A uma solução agitada de 6-benzil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) e MeOH/água (1/2 ml), a 0 °C, ciclopropilamina (0,136 ml, 1,97 mmol) foi adicionada por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada à TA durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e 1M de NaOH aquoso. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 1-benzil-4-[(ciclopropilamino)metil]piperidin-4-ol (P11, 260 mg, y= quant.) usado como tal na próxima etapa.
[00207] MS (ES) (m/z): 261,13 [M+H]+. PREPARAÇÃO 12: TERC-BUTIL N-[(1-BENZIL-4-HIDROXIPIPERIDIN- 4-IL)METIL]-N-CICLOPROPILCARBAMATO (P12)
[00208] A uma solução de 1-benzil-4-[(ciclopropilamino) metil]piperidin-4-ol (P8, 260 mg, 1 mmol) em DCM 5 ml, Boc2O (218 mg, 1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 horas, então, o solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo terc-butil N-[(1- benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-ciclopropilcarbamato (P12, 391 mg, material bruto) usado como tal.
[00209] MS (ES) (m/z): 361,1 [M+H]+. PREPARAÇÃO 13: TERC-BUTIL N-CICLOPROPIL-N-({1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4- HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)CARBAMATO (P13)ETAPA A:
[00210] A uma solução de terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-N-ciclopropilcarbamato (P12, 391 mg, 1,08 mmol) em MeOH (5 ml), formato de amônio (408 mg, 6,48 mmol) e 10% de Pd/C (30 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 3 h. A mistura foi, então, resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo terc-butil N-ciclopropil-N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil] carbamato (425 mg) ETAPA B:
[00211] 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 65 mg, 0,222 mmol), terc-butil N-ciclopropil-N-[(4-hidroxipiperidin-4- il)metil]carbamato (da etapa a, 100 mg, 0,222 mmol) e K2CO3 (40 mg, 0,289 mmol) foram misturados em DMSO seco (1 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. Então, a mistura foi diluída com EtOAC e água. A fase orgânica foi lavada diversas vezes com salmoura, seca, filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: Cy para Cy 90/EtOAc10), produzindo terc-butil N-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)- 6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P13, 50 mg).
[00212] MS (ES) (m/z): 527,19 [M+H]+. EXEMPLO 3 4- [(CICLOPROPILAMINO)METIL]-1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN- 4-OL (E3)
[00213] TFA (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P13, 50 mg, 0,095 mmol) em 3 ml de DCM. A mistura foi agitada à TA durante 1 h e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em lavagem de cartucho SCX com MeOH e em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 4-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil) pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E3, 40 mg, y= 98%).
[00214] MS (ES) (m/z): 427,18 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,46-7,33 (m, 1H), 7,07 -6,85 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 4,47 (br. s., 1H), 4,22 (br. s., 1H), 3,40-3,17 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 2H), 1,44 (br. s., 2H), 0,57-0,47 (m, 2H), 0,40 (br. s., 2H) EXEMPLO:4- {[CICLOPROPIL(METIL)AMINO]METIL } -1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN- 4-OL (E4)
[00215] A uma solução de 4-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E3, 20 mg, 0,047 mmol) em DCM (2 ml), farmaldeído (0,035 ml, 0,47 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 15 min. NaBH(OAc)3 (38 mg, 0,180 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA de um dia para outro. Água foi adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada para produzir 4- {[ciclopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E4, 15 mg, y= 72%).
[00216] MS (ES) (m/z): 441,21 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,44-7,35 (m, 1H), 7,07- 6,90 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 4,47 (br. s., 1H), 4,21 (br. s., 1H), 3,29 (br. s., 2H), 3,10 (br. s., 1H), 2,58 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,96 (br. s., 1H), 1,56 (br. s., 2H), 1,44 (br. s., 2H), 0,59-0,39 (m, 4H) PREPARAÇÃO 14: 1-BENZIL-4-[(METILAMINO)METIL]PIPERIDIN-4- OL (P14)
[00217] A uma solução agitada de 6-benzil-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) em MeOH/água (1/2 ml), a 0 °C, 33% de solução de etanol de metilamina (0,244 ml, 1,97 mmol) foram adicionados por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada à TA durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e 1M de NaOH aquoso. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida produzindo 1-benzil-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (P14, 222 mg, y= 97%) usado como tal na próxima etapa.
[00218] MS (ES) (m/z): 235,09 [M+H]+. PREPARAÇÃO 15: TERC-BUTIL N-[(1-BENZIL-4-HIDROXIPIPERIDIN- 4-IL)METIL]-N-METILCARBAMATO (P15)
[00219] 1-benzil-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (P14, 220 mg, 0,939 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), TEA (0,2 ml, 1,41 mmol) foi adicionado após uma solução de Boc2O (247 mg, 1,13 mmol) em DCM (2 ml). A solução resultante foi agitada à TA durante 2 horas. NH4CI foi adicionado, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: EtOAc para EtOAc/MeOH 90/10), produzindo terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N- metilcarbamato (P15, 240 mg, y= 76%) como óleo incolor.
[00220] MS (ES) (m/z): 335,22 [M+H]+. PREPARAÇÃO 16: TERC-BUTIL N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI>6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4- IL}METIL)-N-METILCARBAMATO (P16)ETAPA A:
[00221] A uma solução de terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-N-metilcarbamato (P15, 240 mg, 0,718 mmol) em MeOH (6 ml), formato de amônio (272 mg, 4,31 mmol) e 10% de Pd/C (72 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi, então, resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo terc-butil N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-metilcarbamato (150 mg) como óleo incolor.ETAPA B:
[00222] 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 60 mg, 0,205 mmol), terc-butil N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N- metilcarbamato (da etapa a, 50 mg, 0,205 mmol) e K2CO3 (37 mg, 0,267 mmol) foram misturados em DMSO seco (1 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAC e água. A fase orgânica foi lavada diversas vezes com salmoura, seca, filtrada e evaporada; o material bruto foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: Cy para Cy85/EtOAc15), produzindo terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-N- metilcarbamato (P16, 40 mg).
[00223] MS (ES) (m/z): 501,18 [M+H]+. EXEMPLO 5: 1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-4-[(METILAMINO)METIL]PIPERIDIN-4-OL (E5)
[00224] TFA (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin- 4-il}metil)-N-metilcarbamato (P16, 40 mg, 0,080 mmol) em DCM (3 ml). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em lavagem de cartucho SCX com MeOH e em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 1-[4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin- 4-ol (E5, 30 mg, y= 94%).
[00225] MS (ES) (m/z): 401,15 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,43-7,33 (m, 1H), 7,06-6,88 (m, 3H), 6,37-6,30 (m, 1H), 4,55 (br. s., 1H), 4,19 (br. s., 1H), 3,30 (br.s., 2H), 2,56 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,59 (br. s., 2H), 1,46 (br. s., 2H) Preparação 17: 1- benzil-4- [(3,3 -difluoropirrolidin-1 -il)metil]piperidin-4-ol (P17)
[00226] A uma solução agitada de 6-benzil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) em MeOH (1 ml), uma solução de cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (282 mg, 1,96 mmol) e TEA (0,272 ml, 1,96 mmol) em H2O (2 ml) foi adicionada por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, a mistura de reação resultante foi agitada à TA de um dia para outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e 1M de NaOH aq. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 1-benzil-4-[(3,3- difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P17, 305 mg, y= quant.) usado como tal na próxima etapa.
[00227] MS (ES) (m/z): 311,16 [M+H]+. EXEMPLO 6: 4-[(3,3-DIFLUOROPIRROLIDIN-1-IL)METIL]-1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN- 4-OL (E6)ETAPA A:
[00228] A uma solução de 1-benzil-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1- il)metil]piperidin-4-ol (P17, 305 mg, 0,98 mmol) em MeOH (8 ml), formato de amônio (370 mg, 5,88 mmol) e 10% de Pd/C (30 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi, então, resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo 4- [(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (320 mg). ETAPA B:
[00229] Uma mistura de 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin- 4-ol (da etapa a, 80 mg, 0,195 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidina (P2, 44 mg, 0,195 mmol) e K2CO3 (35 mg, 0,253 mmol) em DMSO (0,5 ml) foi aquecida a 100 °C durante 1 h. Após resfriamento para a TA, EtOAc e água foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca e evaporada, o resíduo foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: cHex para cHex 80/ EtOAc 20), produzindo 4- [(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E6, 27 mg,) como óleo incolor.
[00230] MS (ES) (m/z): 477,01 [M+H]+. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,44-7,34 (m, 1H), 7,05 -6,89 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 4,52 (br. s., 1H), 4,24 (br. s., 1H), 3,31 (br. s., 2H), 3,10 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,82 (br. s., 1H), 2,52 (s, 2H), 2,30 (tt, 2H), 1,60 (d, 2H), 1,46 (br. s., 2H) PREPARAÇÃO 18: TERC-BUTIL 4-[(1-BENZIL-4-HIDROXIPIPERIDIN- 4-IL)METIL]-1,4-DIAZEPAN-1 -CARBOXILATO (P18)
[00231] A uma mistura agitada de 6-benzil-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano (P8, 300 mg, 1,48 mmol) em MeOH (1,5 ml) e água (2 ml), uma solução de terc-butil 1,4-diazepan-1-carboxilato (0,58 ml, 2,95 mmol) em MeOH (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação resultante foi agitada de um dia para outro à TA. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi obtido com DCM e bicarbonato de sódio saturado, a fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: DCM para DCM/MeOH 97/3) para obter terc-butil 4-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan- 1-carboxilato (P18, 367 mg, y= 66%) como óleo incolor. MS (ES) (m/z): 404,3 [M+H]+.PREPARAÇÃO 19: TERC-BUTIL 4-[(4-HIDROXIPIPERIDIN-4- IL)METIL]-1,4-DIAZEPAN-1 -CARBOXILATO (P19)
[00232] A uma solução de terc-butil 4-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1,4-diazepan-1-carboxilato (P18, 367 mg, 0,91 mmol) em MeOH (20 ml), formato de amônio (344 mg, 5,46 mmol) e 10% de Pd/C (114 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo. Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, a solução orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, seca e concentrada sob pressão reduzida para obter terc-butil 4-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1- carboxilato (P19, 139 mg, y= 49%) como óleo incolor.
[00233] MS (ES) (m/z): 314,2 [M+H]+. PREPARAÇÃO 19A: TERC-BUTIL 4-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4- IL}METIL)-1,4-DIAZEPAN-1 -CARBOXILATO (P19A)
[00234] Em um vaso fechado, uma mistura de terc-butil 4-[(4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-carboxilato (P19, 64 mg, 0,21 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 60 mg, 0,21 mmol) e K2CO3 (38 mg, 0,27 mmol) em DMSO (0,8 ml) foi aquecida a 90 °C e agitada durante 2 horas nessa temperatura. Após resfriamento à TA, EA e água foram adicionados, a fase orgânica foi lavada com água, seca e evaporada. O produto bruto foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: Cy para Cy/EA 80/20), produzindo terc-butil 4-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1,4-diazepan-1- carboxilato (P19A, 73 mg, y= 61%).
[00235] MS (ES) (m/z): 570,3 [M+H]+. EXEMPLO 7: 4-(1,4-DIAZEPAN-1-ILMETIL)-1-[4-(3-FLUOROFENOXI)- 6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN-4-OL CLORIDRATO (E7)ETAPA A
[00236] A uma solução de terc-butil 4-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1,4-diazepan-1- carboxilato (P19A, 73 mg, 0,13 mmol) em DCM (0,6 ml), à TA, TFA (0,29 ml) foi adicionado. Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi obtido com DCM e bicarbonato de sódio concentrado, a fase orgânica foi seca e o solvente foi removido sob vácuo, produzindo 4- (1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-ol (35 mg).ETAPA B
[00237] 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (da etapa a, 35 mg, 0,075 mmol) foi dissolvido em DCM (0,2 ml) e 2 N de HCI em éter (0,037 ml) foram adicionados. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com éter e seco sob vácuo para obter cloridrato de 4-(1,4-diazepan- 1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E8, 11 mg, y= 17%).
[00238] MS (ES) (m/z): 470,25 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 8,84 (br. s., 2H), 7,58-7,45 (m, 1H), 7,26 (dt, 1H), 7,22-7,08 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,30 (br. s., 2H), 3,87 (br. s., 1H), 3,09 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,95 (br. s., 2H), 2,78 (br. s., 2H), 2,47 (br. s., 2H), 1,84 (br. s., 2H), 1,42 (br. s., 4H) PREPARAÇÃO 20: 1-BENZIL-4-[(2,5-DIMETILPIRROLIDIN-1- IL)METIL]PIPERIDIN-4-OL (P20)
[00239] A uma solução agitada de 6-benzil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) em MeOH/água (2/4 ml), 2,5- dimetilpirrolidina (0,241 ml, 1,97 mmol) foi adicionada por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, a mistura de reação foi agitada TA durante 2 horas, então, a 45 °C de um dia para outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e 1M de NaOH aq. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 1- benzil-4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P20, 263 mg, y= 88%) usado como tal na próxima etapa.
[00240] MS (ES) (m/z): 303,1 [M+H]+. PREPARAÇÃO 21: 4- [(2,5-DIMETILPIRROLIDIN-1 -IL)METIL] PIPERIDIN-4-OL (P21)
[00241] A uma solução de 1-benzil-4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P20, 263 mg, 0,87 mmol) em MeOH (5 ml), formato de amônio (0,329 g, 5,21 mmol) e 10% de Pd/C (20 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1,5 h. A mistura foi, então, resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo 4- [(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P21, 340 mg, material bruto)
[00242] MS (ES) (m/z): 213,2 [M+H]+.EXEMPLO 8: 4-[(2,5-DIMETILPIRROLIDIN-1-IL)METIL]-1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN- 4-OL (E8)
[00243] A uma solução de 4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1- il)metil]piperidin-4-ol (P21, 50 mg, 0,24 mmol) em DMSO (2 ml) 2-cloro-4- (3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (69 mg, 0,24 mmol) e K2CO3 (66 mg, 0,48 mmol) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para a T, diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada e o material bruto foi purificado por FC em Sílica gel (eluente: Cy para Cy/AcOEt 1/1), então, carregada em uma lavagem de cartucho SCX com MeOH e em eluição com 1M de NH3 em MeOH para obter 4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E8, 20 mg, y= 18%)
[00244] MS (ES) (m/z): 469,07 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,45-7,33 (m, 1H), 7,05-6,87 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 4,60 (br. s., 1H), 4,17 (br. s., 1H), 3,29 (br. s., 2H), 2,71 (d, 2H), 2,51 (s, 2H), 1,89 (br. s., 2H), 1,45-1,28 (m, 6H), 1,12 (d, 6H) PREPARAÇÃO 22: 1-BENZIL-4-[(TERC-BUTILAMINO)METIL] PIPERIDIN-4-OL (P22)
[00245] A uma solução agitada de 6-benzil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) em MeOH/água (1/2 ml), a 0 °C, terc-butilamina (0,2 ml, 1,97 mmol) foi adicionada por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada a 45 °C de um dia para outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e 1M de NaOH aq. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 1-benzil-4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P22, 270 mg, y= quant) usado como tal na próxima etapa.
[00246] MS (ES) (m/z): 277,1 [M+H]+. PREPARAÇÃO 23: 4-[(TERC-BUTILAMINO)METIL]PIPERIDIN-4-OL (P23)
[00247] A uma solução de 1-benzil-4-[(terc- butilamino)metil]piperidin-4-ol (P22, 270 mg, 0,98 mmol) em MeOH (8 ml), formato de amônio (370 mg, 5,88 mmol) e 10% de Pd/C (90 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo 4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P23, 180 mg, y= quant.) como sólido branco.
[00248] MS (ES) (m/z): 177,1 [M+H]+. EXEMPLO 9 4-[(TERC-BUTILAMINO)METIL]-1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN- 4-OL (E9)
[00249] Uma mistura de 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 73 mg, 0,249 mmol), 4-[(terc- butilamino)metil]piperidin-4-ol (P23, 50 mg, 0,268 mmol) e K2CO3 (44 mg, 0,323 mmol) em DMSO (0,8 ml) foi aquecida a 45 °C durante 1 h.
[00250] Após resfriamento para a TA, EtOAc e água foram adicionados e o produto foi extraído em fase orgânica. A fase orgânica foi seca e evaporada, o resíduo foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: cHex para cHex/EtOAc 80/20), produzindo 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4- (3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E9, 59 mg, y= 53%) como óleo amarelado.
[00251] MS (ES) (m/z): 443,20 [M+H]+. RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,57-7,46 (m, 1H), 7,26-7,06 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 4,09 (br. s., 3H), 3,29 (br. s., 2H), 2,42 (s, 2H), 1,48 (br. s., 4H), 1,29 (d, 1H), 1,03 (s, 9H) PREPARAÇÃO 24: 1-[(1-BENZIL-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL)METIL] PIRROLIDIN-2-ONA (P24)
[00252] A uma mistura de pirrolidin-2-ona (250 mg, 2,94 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C, 60% de dispersão de NaH em óleo mineral (125 mg, 3,2 mmol) foram adicionados e a suspensão foi agitada a 0 °C durante 30 min, então, uma solução de 6-benzil-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano (P8, 200 mg, 0,98 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada. A mistura foi deixada para alcançar TA e agitada naquela temperatura durante 1,5 h. A mistura foi, então, aquecida par 80 °C e agitada naquela temperatura durante 2 horas adicionais. A mistura de reação foi resfriada para a TA, vertida em água/gelo e extraída duas vezes com AcOEt. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo que contém DMF foi carregado em um cartucho SCX, lavado com MeOH e eluído com 1M de NH3 em MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo 1-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P24, 128 mg, y= 45%).
[00253] MS (ES) (m/z): 289,2 [M+H]+. PREPARAÇÃO 25:1 - [(4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL)METIL] PIRROLIDIN-2-ONA (P25)
[00254] A uma solução de 1-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P24, 128 mg, 0,44 mmol) em MeOH (5 ml), formato de amônio (0,168 g, 2,66 mmol) e 10% de Pd/C (15 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1,5 h. A mistura foi resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo 1-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P25, 85 mg, y= 97%)
[00255] MS (ES) (m/z): 199,1 [M+H]+. EXEMPLO 10: 1-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)PIRROLIDIN-2- ONA (E10)
[00256] A uma solução de 1-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin- 2-ona (P25, 82 mg, 0,35 mmol) em DMSO (2 ml), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)- 6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 103 mg, 0,35 mmol) e K2CO3 (97 mg, 0,7 mmol) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada, diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada e o material bruto foi purificado por FC em Sílica gel (eluente: Cy para AcOEt), produzindo 1-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona (E10, 85 mg, y= 53%).
[00257] MS (ES) (m/z): 455,01 [M+H]+. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,47-7,35 (m, 1 H), 7,08-6,89 (m, 3 H) 6,35 (s, 1 H) 4,70-4,13 (m, 2 H) 3,54 (t, 2 H) 3,45-3,23 (m, 4 H) 2,48 (t, 2 H) 2,20-2, 03 (m, 2 H) 1,64 (s, 2 H) 1,48 (s, 2H) PREPARAÇÃO 26: 4-(AMINOMETIL)-1-BENZILPIPERIDIN-4-OL (P26)
[00258] A uma solução agitada de 6-benzil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano (P8 ,3 g, 14,7 mmol) em MeOH (18 ml), a 0 °C, 28% de NH4OH aq. (36 ml) foram adicionados. Uma vez que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada à TA de um dia para outro. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi obtido com DCM e 1N de NaOH, a fase aquosa foi extraída com DCM, os produtos orgânicos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida. 4-(aminometil)-1-benzilpiperidin- 4-ol (P26, 2,9 g, y= 89%) foi obtido como óleo incolor. O mesmo foi usado como tal na próxima etapa.
[00259] MS (ES) (m/z): 221,10 [M+H]+. PREPARAÇÃO 27: TERC-BUTIL N-[(1-BENZIL-4-HIDROXIPIPERIDIN- 4-IL)METIL]CARBAMATO (P27)
[00260] A uma solução de 4-(aminometil)-1-benzilpiperidin-4-ol (P26, 2,9 g, 13,18 mmol) em DCM (30 ml), uma solução de Boc2O (2,87 mg, 13,18 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada à TA durante 14 horas. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para AcOEt), produzindo terc- butil N-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato (P27, 2,9 g, y= 68,7%) como um sólido branco.
[00261] MS (ES) (m/z): 321,11 [M+H]+. PREPARAÇÃO 28: TERC-BUTIL N-[(4-HIDROXIPIPERIDIN-4- IL)METIL]CARBAMATO (P28)
[00262] A uma solução de terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]carbamato (P27, 2,9 g, 9,06 mmol) em MeOH (50 ml) formato de amônio (3,42 g, 54,3 mmol) e 10% de Pd/C (0,3 g) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo terc-butil N-[(4- hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato (P28, 2,2 g, y= quant. 90% em peso) como óleo limpo. MS (ES) (m/z): 231,0 [M+H]+.PREPARAÇÃO 29: TERC-BUTIL N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4- IL}METIL)CARBAMATO (P29)
[00263] A uma solução de terc-butil N-[(4-hidroxipiperidin-4- il)metil]carbamato (P28, 0,34 g, 1,36 mmol (90% em peso) em DMSO (6 ml), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 0,4 g, 1,36 mmol) e K2CO3 (0,37 g, 2,72 mmol) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada, diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada e o material bruto purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 1:1), produzindo terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluoroil}metil) carbamato (P29, 350 mg, y= 53%) como um sólido branco.
[00264] MS (ES) (m/z): 487,0 [M+H]+.EXEMPLO 11: 4-(AMINOMETIL)- 1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN-4-OL (E11)
[00265] TFA (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)carbamato (P29, 150 mg, 0,308 mmol) em DCM (5 ml). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em lavagem de cartucho SCX com MeOH e em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 4-(aminometil)-1-[4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 105 mg, y= 88%).
[00266] MS (ES) (m/z): 387,2 [M+H]+. EXEMPLO 12: CLORIDRATO DE 4-(AMINOMETIL)-1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN- 4-OL (E12)
[00267] 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 80 mg. 0,207 mmol) foi dissolvido em DCM (1 ml) e tratado com 2M de HCI em éter de dietila (0,109 ml, 0,217 mmol). Então, o solvente foi evaporado para obter cloridrato de 4- (aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin- 4-ol (E12, 88 mg, y= 100%) como sólido branco. MS (ES) (m/z): 387,2 [M+H]+
[00268] RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,56-7,46 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 5,04 (br. s., 1H), 4,22 (br. s., 1H), 3,85 (br. s., 1H), 3,21 (br. s., 2H), 2,72 (s, 2H), 1,47 (br. s., 6H)
[00269] 1 H) PREPARAÇÃO 30: TERC-BUTIL N-({4-FLUORO-1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN- 4-IL}METIL)CARBAMATO (P30)
[00270] A uma solução de terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P29, 51 mg, 0,109 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C, trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,029 ml, 0,218 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0 °C sob N2. NH4CI foi adicionado, a fase orgânica foi separada, seca e o solvente foi evaporado. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 1:1), produzindo terc-butil N-({4- fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4- il}metil)carbamato (P30, 28 mg, y= 52%).
[00271] MS (ES) (m/z): 489,0 [M+H]+. EXEMPLO 13:{4-FLUORO- 1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN-4-IL}METANAMINA (E13)
[00272] A uma solução de terc-butil N-({4-fluoro-1-[4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metil)carbamato (P30, 28 mg, 0,057 mmol) em DCM (4 ml), 0,1 ml de TFA foi adicionado e a solução foi agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e tratada com solução saturada de NaHCO3 a 0 °C. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado em uma lavagem de cartucho SCX com MeOH e em eluição com 1M de NH3 em MeOH, produzindo {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil) pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamina (E13, 15 mg, y= 68%).
[00273] MS (ES) (m/z): 388,99 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,45-7,35 (m, 1 H), 7,06-6,90 (m, 3 H), 6,39 (s, 1 H), 4,44 (br. s., 2 H), 3,23 (t, 2 H), 2,86 (s, 1 H), 2,81 (s, 1 H), 2,02- 1,87 (m, 2 H), 1,65-1,41 (m, 2 H) PREPARAÇÃO 31: TERC-BUTIL N-({1-[3-FLUORO-5-(3- FLUOROFENOXI)FENIL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL) CARBAMATO (P31)
[00274] A uma solução agitada de terc-butil N-[(4-hidroxipiperidin-4- il)metil]carbamato (P28, 50 mg, 0,217 mmol) e 1-bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)benzeno (P3, 62 mg, 0,21 mmol) em DME (2 ml) à TA, DavePhos (8,5 mg, 0,0217 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e K3PO4 (92 mg, 0,434 mmol) foram adicionados e o nitrogênio foi purgado durante 10 min. Então, a reação foi agitada a 110 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 70/30), produzindo terc-butil N-({1- [3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P31, 37 mg, y= 39 %) como óleo amarelo.
[00275] MS (ES) (m/z): 435,3 [M+H]+. EXEMPLO 14: 4-(AMINOMETIL)-1-[3-FLUORO-5-(3-FLUOROFENOXI) FENIL]PIPERIDIN-4-OL (E14)
[00276] TFA (0,2 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ({1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P31, 37 mg, 0,085 mmol) em DCM (3 ml). A mistura foi agitada durante 1 h à TA e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E14, 28 mg, y= 98%) como óleo amarelo pálido.
[00277] MS (ES) (m/z): 335,2 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,36-7,26 (m, 1H), 6,89-6,79 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,47-6,37 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,70 (br. s., 2H), 1,74 - 1,54 (m, 4H) PREPARAÇÃO 32: TERC-BUTIL N-({1-[2,5-DIFLUORO-3-(3- FLUOROFENOXI)FENIL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL) CARBAMATO (P32)
[00278] A uma solução agitada de terc-butil N-[(4-hidroxipiperidin-4- il)metil]carbamato (P28, 50 mg, 0,217 mmol) e 1-bromo-2,5-difluoro-3-(3- fluorofenoxi)benzeno (P5, 66 mg, 0,217 mmol) em DME (2 ml) à T, DavePhos (8,5 mg, 0,0217 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e K3PO4 (92 mg, 0,434 mmol) foram adicionados e nitrogênio foi purgado durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 110 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy 70/AcOEt 30), produzindo terc-butil N-({1- [2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)carbamato (P32, 10 mg, y= 10%), como óleo amarelo.
[00279] MS (ES) (m/z): 453,3 [M+H]+. EXEMPLO 15:4-(AMINOMETIL)- 1-[2,5-DIFLUORO-3-(3- FLUOROFENOXI)FENIL]PIPERIDIN-4-OL (E15)
[00280] TFA (0,3 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ({1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)carbamato (P32, 10 mg, 0,022 mmol) em DCM (3 ml). A mistura foi agitada durante 1 h à TA e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E15, 7 mg, y= 90%) como óleo incolor.
[00281] MS (ES) (m/z): 353,2 [M+H]+. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,33-7,23 (m, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,55 (br. s., 1H), 6,40 (br. s., 1H), 3,28 (br. s., 2H), 3,13 (br. s., 2H), 2,68 (br. s., 2H), 1,69 (br. s., 4H) PREPARAÇÃO 33: TERC-BUTIL N-{[1-(2-FLUORO-3-FENOXIFENIL)- 4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL]METIL }CARBAMATO (P33)
[00282] A uma solução agitada de terc-butil N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato (P28, 50mg, 0,217 mmol) e 1-bromo-2-fluoro-3- fenoxibenzeno (P6, 58 mg, 0,217 mmol) em DME (2 ml) à TA, DavePhos (8,5 mg, 0,0217 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e K3PO4 (92 mg, 0,434 mmol) foram adicionados e nitrogênio foi purgado durante 10 min. A reação foi, então, agitada a 110 °C de um dia para outro. A mistura foi dividida entre água e EtOAc, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy70/AcOEt 30), produzindo terc-butil N-{[l-(2-fluoro-3-fenoxifenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}carbamato (P33, 30 mg, y= 33%), como óleo amarelo.
[00283] MS (ES) (m/z): 417,3 [M+H]+ EXEMPLO 16: 4-(AMINOMETIL)-1-(2-FLUORO-3-FENOXIFENIL) PIPERIDIN-4-OL (E16)
[00284] TFA (0,3 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- {[1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}carbamato (P33, 30 mg, 0,72 mmol) em DCM (3 ml). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 4- (aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol (E16, 18 mg, y= 80 %) como óleo incolor.
[00285] MS (ES) (m/z): 317,2 [M+H]+ 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,34 (t, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,01 (d, 3H), 6,84 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 3,30 (d, 2H), 3,23-3,08 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,781,64 (m, 4H) PREPARAÇÃO 34: TERC-BUTIL N-({1-[2-FLUORO-3-(3-FLUOROFENOXI)FENIL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL) CARBAMATO (P34
[00286] A uma solução agitada de terc-butil N-[(4-hidroxipiperidin-4- il)metil]carbamato (P28, 50 mg, 0,217 mmol) e 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)benzeno (P7, 62 mg, 0,217 mmol) em DME (2 ml) à TA, DavePhos (8,5 mg, 0,0217 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e K3PO4 (92 mg, 0,434 mmol) foram adicionados e nitrogênio foi purgado durante 10 min. A reação foi, então, agitada a 110 °C de um dia para outro. A mistura foi dividida entre água e EtOAc, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy 65/AcOEt 35), produzindo terc-butil N-({1-[2-fluoro-3- (3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P34, 30 mg, y= 32%) como óleo amarelo.
[00287] MS (ES) (m/z): 435,3 [M+H]+. EXEMPLO 17:4-(AMINOMETIL)- 1-[2-FLUORO-3-(3- FLUOROFENOXI)FENIL]PIPERIDIN-4-OL (E17)
[00288] TFA (0,3 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ({1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)carbamato (P34, 30 mg, 0,069 mmol) em DCM (3 ml). A mistura foi agitada durante 1 h à TA e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E17, 18 mg, y= 78 %) como óleo incolor.
[00289] MS (ES) (m/z): 335,2 [M+H]+.
[00290] RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,29-7,23 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,83-6,65 (m, 4H), 3,35-3,26 (m, 2H), 3,213,11 (m, 2H), 2,70 (br. s., 2H), 1,82 (t, 2H), 1,71 (br. s., 2H)PREPARAÇÃO 35 E 36: TERC-BUTIL N-({1-[2,3-DIFLUORO-5-(3- FLUOROFENOXI)FENIL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL) CARBAMATO (P35) E TERC-BUTIL N-({1-[3,4-DIFLUORO-5-(3- FLUOROFENOXI)FENIL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)CARBAMATO (P36)
[00291] A uma solução agitada de terc-butil N-[(4-hidroxipiperidin-4- il)metil]carbamato (P28, 106 mg, 0,46 mmol) e uma mistura de cerca de 1:1 de 1-bromo-2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)benzeno e 5-bromo-1,2-difluoro- 3-(3-fluorofenoxi)benzeno (P4, 140 mg, 0,46 mmol) em DME (3 ml) à TA, DavePhos (18 mg, 0,046 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,014 mmol) e K3PO4 (195 mg, 0,92 mmol) foram adicionados, então, nitrogênio foi purgado durante 10 min e a mistura foi aquecida para 100 °C e agitada a essa temperatura de um dia para outro. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 60/40), produzindo terc-butil N-({1-[2,3-difluoro-5-(3- fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P35, 68 mg, y=32%) como sólido amarelo e terc-butil N-({1-[3,4-difluoro-5-(3- fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P36, 56 mg, y= 26%) como óleo amarelo.
[00292] MS (ES) (m/z): 453,28 [M+H]+. EXEMPLO 18:4-(AMINOMETIL)- 1-[2,3-DIFLUORO-5-(3- FLUOROFENOXI) FENIL]PIPERIDIN-4-OL (E18)
[00293] TFA (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ({1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P35, 68 mg, 0,15 mmol) em DCM (3 ml) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 1 h.
[00294] O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com MeOH e 1M de NH3 em MeOH. Após a evaporação, 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin- 4-ol (E18, 50 mg, y= 94%) foi obtido como óleo amarelo.
[00295] MS (ES) (m/z): 353,26 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,37-7,30 (m, 1H), 6,90-6,76 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,53-6,39 (m, 2H), 3,38-3,22 (m, 2H), 3,12 (br. s., 2H), 2,69 (br. s., 2H), 1,69 (br. s., 4H) EXEMPLO 19:4-(AMINOMETIL)- 1-[3,4-DIFLUORO-5-(3- FLUOROFENOXI)FENIL]PIPERIDIN-4-OL (E19)
[00296] TFA (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ({1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato (P44, 56 mg, 0,15 mmol) em DCM (3 ml), a mistura resultante foi agitada à TA durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com MeOH e 1M de NH3 em MeOH. Após a evaporação, 4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3- fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E19, 44 mg, y= quant.) foi obtido como óleo amarelo.
[00297] MS (ES) (m/z): 353,26 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,36-7,23 (m, 1H), 6,89-6,76 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,44 (br. s., 1H), 3,36 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,67 (br. s., 2H), 1,73-1,58 (m, 4H) PREPARAÇÃO 37: (4-AMINO-1-BENZILPIPERIDIN-4-IL)METANOL (P37)
[00298] 2M de LiAlH4 em THF (4,27 ml, 8,54 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-amino-1-benzilpiperidina-4-carboxílico (500 mg, 2,13 mmol) em THF (12 ml) a 0 °C e, então, a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura de reação agitada foi resfriada para -10°C e Na2SO4*10H2O foi adicionado cuidadosamente em porções até o fim da efervescência. A mistura foi deixada sob agitação à TA durante 30 min, então, foi filtrada; o sólido foi lavado com DCM e o solvente concentrado sob pressão reduzida para obter (4-amino-1-benzilpiperidin-4- il)metanol (P37, 400 mg, y= 85%) que foi usado como tal.
[00299] MS (ES) (m/z): 221,2 [M+H]+. PREPARAÇÃO 38:TERC-BUTIL N-[1-BENZIL-4- (HIDROXIMETIL)PIPERIDIN-4-IL]CARBAMATO (P38)
[00300] (4-amino-1-benzilpiperidin-4-il)metanol (P37, 400 mg, 1,81 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml), TEA (0,4 ml, 2,71 mmol) foi adicionado após uma solução de Boc2O (435 mg, 1,99 mmol) em DCM (5 ml). A solução resultante foi agitada à TA durante 2 horas. NH4CI foi adicionado; a fase orgânica foi separada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: Cy para Cy/EtOAc 40/60), produzindo terc-butil N-[1-benzil-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato (P38, 300 mg, y= 52%) como sólido branco.
[00301] MS (ES) (m/z): 321,2 [M+H]+. PREPARAÇÃO 39: TERC-BUTIL N-[4-(HIDROXIMETIL)PIPERIDIN-4- IL]CARBAMATO (P39)
[00302] A uma solução de terc-butil N-[1-benzil-4- (hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato (P38, 300 mg, 0,936 mmol) em MeOH (7 ml), formato de amônio (354 mg, 5,62 mmol) e 10% de Pd/C (90 mg) foram adicionados à T, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo terc-butil N-[4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato (P39, 200 mg, y= 93%) como sólido branco.
[00303] MS (ES) (m/z): 231,2 [M+H]+.PREPARAÇÃO 40: TERC-BUTIL N-{1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-(HIDROXIMETIL)PIPERIDIN- 4-IL}CARBAMATO (P40)
[00304] Terc-butil N-[4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato (P39, 75 mg, 0,326 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 95 mg, 0,326 mmol) e K2CO3 (59 mg, 0,424 mmol) foram misturados em DMSO seco (2 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada diversas vezes com salmoura, seca, filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/EtOAc 75/25), produzindo terc-butil N-{1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]-4-(hidroximetil)piperidin-4-il}carbamato (P40, 90 mg, y= 57%) como sólido branco.
[00305] MS (ES) (m/z): 487,3 [M+H]+. EXEMPLO 20:{4-AMINO- 1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN-4-IL}METANOL (E20)
[00306] TFA (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N-{1- [4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- (hidroximetil)piperidin-4-il}carbamato (P40, 90 mg, 0,185 mmol) em 8 ml de DCM. A mistura foi agitada à TA durante 1 h e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir {4-amino-1-[4-(3- fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol (E20, 50 mg, y= 70%) MS (ES) (m/z): 387,2 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,57-7,47 (m, 1H), 7,26 (td, 1H), 7,22-7,08 (m, 2H), 6,65-6,56 (m, 1H), 4,59 (br. s., 1H), 4,21 (br. s., 2H), 3,85 (br. s., 2H), 3,12 (br. s., 2H), 1,52 (br. s., 2H), 1,39 (br. s., 2H), 1,25 (br. s., 2H) EXEMPLO 21: N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL METIL)-2- METILPROPANAMIDA (E21)
[00307] A uma solução de ácido isobutírico (5 μl, 0,054 mmol) em DCM (2 ml), EDC-HCI (11 mg, 0,057 mmol), HOBt (14 mg, 0,103 mmol) e TEA (14 μl, 0,103 mmol) foram adicionados. Após 10 min à TA, 4- (aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin- 4-ol (E12, 20 mg, 0,0517 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 20/80), produzindo N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida (E21, 18,5 mg, y= 78%) como sólido branco.
[00308] MS (ES) (m/z): 457,16 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,65 (t, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,23 (br. s., 1H), 3,83 (br. s., 1H), 3,15 (br. s., 2H), 3,05 (d, 2H), 2,42 (dt, 1H), 1,36 (br. s., 4H), 0,97 (d, 6H) EXEMPLO 22: 2-CICLOPROPIL-N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4- IL}METIL)ACETAMIDA (E22)
[00309] A uma solução de ácido ciclopropilacético (7,5 μl, 0,081 mmol) em DCM (2 ml), EDC-HCI (16,5 mg, 0,086 mmol), HOBt (21 mg, 0,156 mmol) e TEA (22 μl, 0,156 mmol) foram adicionados. Após 10 min à TA, 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-ol (E12, 30 mg, 0,078 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 20/80), produzindo 2-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6 (trifluorometil) pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida como sólido branco (E22, 7,5 mg, y= 21%)
[00310] MS (ES) (m/z): 469,05 [M+H]+. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,46-7,34 (m, 1H), 7,06 -6,88 (m, 3H), 6,41 (br. s., 1H), 6,35 (s, 1H), 4,46 (br. s., 1H), 4,13 (br. s., 1H), 3,42 (br. s., 4H), 2,26 (br. s., 2H), 1,63 (br. s., 3H), 1,50 (br. s., 2H), 1,01 (br. s., 1H), 0,68 (br. s., 2H), 0,25 (br. s., 2H)EXEMPLO 23: N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL METIL)-2-(PROPAN-2- ILOXI)ACETAMIDA (E23)
[00311] A uma solução de ácido isopropiloxiacético (9,6 mg, 0,081 mmol) em DCM (2 ml), EDC-HCI (16,5 mg, 0,086 mmol), HOBt (21 mg, 0,156 mmol) e TEA (22 μl, 0,156 mmol) foram adicionados. Após 10 min à TA, 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-ol (E11, 30 mg, 0,078 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 20/80), produzindo N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloxi)acetamida como sólido branco (E23, 23,5 mg, y= 62%)
[00312] MS (ES) (m/z): 487,07 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,44-7,31 (m, 1H), 7,06-6,88 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 4,41 (br. s., 1H), 4,15 (d, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (spt, 1H), 3,34 (d, J=6,0 Hz, 4H), 1,63 (d, 2H), 1,49 (br. s., 2H), 1,28-1,15 (m, 6H) EXEMPLO 24: N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)ACETAMIDA (E24)
[00313] A uma solução de ácido acético (4,7 μl, 0,078 mmol) em DCM (2 ml), EDC-HCI (16,5 mg, 0,086 mmol), HOBt (21 mg, 0,156 mmol) e TEA (22 μl, 0,156 mmol) foram adicionados. Após 10 min à TA, 4-(aminometil)- 1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 30 mg, 0,078 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt/MeOH 0/90/10), produzindo N- ({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)acetamida como sólido branco (E24, 26 mg, y= 77%)
[00314] MS (ES) (m/z): 429,05 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,74 (t, 1H), 7,47-7,58 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,09-7,22 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,24 (br. s., 1H), 3,87 (br. s., 1H), 3,19 (d, 2H), 3,06 (d, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,39 (br. s., 4H) PREPARAÇÃO 41: TERC-BUTIL 3-[({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)CARBAMOIL]AZETIDINA-1 -CARBOXILATO (P41)
[00315] A uma solução de ácido 1-Boc-azetidina-3-carboxílico (82 mg, 0,4 mmol) em DCM (6 ml), EDC-HCI (82 mg, 0,423 mmol), HOBt (105 mg, 0,776 mmol) e TEA (108 μl, 0,776 mmol) foram adicionados. Após 10 min à TA, 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il] piperidin-4-ol (E11, 150 mg, 0,388 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 12 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para AcOEt), produzindo terc-butil 3-[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamoil]azetidina-1-carboxilato (P41, 90 mg, y= 40%) como espuma branca.
[00316] MS (ES) (m/z): 570,3 [M+H]+ EXEMPLO 25: N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)AZETIDINA-3- CARBOXAMIDA (E25)
[00317] A uma solução de terc-butil 3-[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamoil]azetidina-1-carboxilato (P41, 85 mg, 0,15 mmol) em DCM (5 ml), 0,8 ml de TFA foi adicionado e a solução foi agitada à TA durante 1 h. O solvente e o excesso de TFA foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH. Após a evaporação, N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)azetidina-3-carboxamida (E25, 70 mg, y= 99%) foi obtido como sólido branco.
[00318] MS (ES) (m/z): 470,06 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,65 (t, 1H), 7,59-7,46 (m, 1H), 7,31-7,22 (m, 1H), 7,22-7,10 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,25 (br. s., 1H), 3,86 (br. s., 1H), 3,726-3,56 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 3H), 3,18 (br. s., 2H), 3,09 (d, 2H), 1,38 (br. s., 4H) EXEMPLO 26: N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)BENZAMIDA (E26)
[00319] A uma solução de ácido benzoico (16 mg, 0,135 mmol) em DCM (2 ml), EDC-HCI (27 mg, 0,057 mmol), HOBt (35 mg, 0,258 mmol) e TEA (36 μl, 0,258 mmol) foram adicionados. Após 20 min à TA, 4- (aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin- 4-ol (E11, 50 mg, 0,129 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 8 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 20/80), produzindo N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida (E26, 50 mg, y= 79%) como sólido branco.
[00320] MS (ES) (m/z): 491,21 [M+H]+. RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 8,31 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,58-7,41 (m, 4H), 7,25 (dt, 1H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,29 (br. s., 1H), 3,90 (br. s., 1H), 3,30 (d, 2H), 3,16 (br. s., 2H), 1,45 (br. s., 4H) Exemplo 27: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidm-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida (E27)
[00321] A uma solução de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (14,5 mg, 0,135 mmol) em DCM (2 ml), EDC-HCI (27 mg, 0,057 mmol), HOBt (35 mg, 0,258 mmol) e TEA (36 μl, 0,258 mmol) foram adicionados. Após 20 min à TA, 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0,129 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para AcOEt), produzindo N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida (E27, 30 mg, y= 48%)
[00322] MS (ES) (m/z): 481 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 13,11 (br. s., 1H), 8,21 (br. s., 1H), 7,94 (t, J=6,0 Hz, 2H), 7,57-7,45 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,20-7, 05 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,27 (br. s., 1H), 3,88 (br. s., 1H), 3,23 (d, 4H), 1,42 (br. s., 4H) EXEMPLO 28: N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)PIRAZINA-2- CARBOXAMIDA (E28)
[00323] A uma solução de ácido pirazinacarboxílico (17 mg, 0,135 mmol) em DCM (2 ml), EDC-HCI (27 mg, 0,057 mmol), HOBt (35 mg, 0,258 mmol) e TEA (36 μl, 0,258 mmol) foram adicionados. Após 20 min à T, 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0,129 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para AcOEt), produzindo N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirazina-2-carboxamida (E28, 17 mg, y= 27%)
[00324] MS (ES) (m/z) 493,02 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 9,20 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 7,57-7,44 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,21-7,10 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,27 (br. s., 1H), 3,86 (br. s., 1H), 3,37 (br. s., 2H), 3,18 (br. s., 2H), 1,46 (br. s., 4H) PREPARAÇÃO 42: TERC-BUTIL N-{[({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL}METIL)CARBAMOIL]METIL}CARBAMATO (P42)
[00325] A uma solução de N-Boc-Gly (22,6 mg, 0,129 mmol) em DCM (2 ml), EDC-HCI (27 mg, 0,057 mmol), HOBt (35 mg, 0,258 mmol) e TEA (36 μl, 0,258 mmol) foram adicionados. Após 20 min à TA, 4- (aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin- 4-ol (E11, 50 mg, 0,129 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à TA durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para AcOEt), produzindo terc- butil N-{[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamoil]metil}carbamato (P42, 26 mg, y= 37%)
[00326] MS (ES) (m/z): 544,1 [M+H]+.EXEMPLO 29:2-AMINO-N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-4-HIDROXIPIPERIDIN-4- IL}METIL)ACETAMIDA (E29)
[00327] A uma solução de terc-butil N-{[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamoil]metil}carbamato (P42, 26 mg, 0,048 mmol) em DCM (2 ml), TFA foi adicionado e a solução foi agitada à TA durante 1 h. O solvente e o excesso de TFA foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado em uma lavagem de cartucho SCX com MeOH e em eluição com 2M de NH3 em MeOH. É produzida a 2-amino-N- ({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)acetamida (E29, 18 mg, y= 84%).
[00328] MS (ES) (m/z): 444,01 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,81 (br. s., 1 H) 7,58-7,45 (m, 1 H) 7,25 (t, 1 H) 7,27 (t, 1 H) 7,22 - 7,09 (m, 2 H) 6,62 (s, 1 H) 4,71 (s, 1 H) 4,21 (br. s., 2 H) 3,83 (br. s., 2 H), 3,17-2,96 (m, 4 H) 1,99 (br. s., 2 H) 1,39 (br. s., 4 H) PREPARAÇÃO 43: 5-BENZIL-1-OXA-5-AZASPIRO[2.4]HEPTANO (P43)
[00329] A uma mistura resfriada por gelo de dispersão de 60% de NaH em óleo mineral (0,297 g, 7,42 mmol) e iodeto de trimetilsulfoxônio (1,38 g, 6,28 mmol), foi adicionado DMSO (5 ml), mantendo a mistura a 10 °C. Após agitação durante 10 min a 10 °C, a mesma alcançou T e foi deixada sob agitação nessa temperatura durante 1 h. Uma solução de 1-benzilpirrolidin-3- ona (0,92 ml, 5,71 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionada através de seringa. A mistura foi agitada durante 3 horas à TA, diluída com Et2O e arrefecida pela adição de NH4CI aquoso saturado. As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com Et2O. Os produtos orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 5-benzil-1-oxa-5- azaspiro[2.4]heptano bruto (P43, 850 mg, y= 79%) foi usado como tal na próxima etapa.
[00330] MS (ES) (m/z): 427,2 [M+H]+. PREPARAÇÃO 44: 1-BENZJL-3-[(CICLOPROPILAMINO)METIL] PIRROLIDIN-3-OL (P44)
[00331] A uma solução agitada de 5-benzil-1-oxa-5-azaspiro[2.4]heptano (P43, 200 mg, 1,06 mmol) em MeOH (1 ml), a 0 °C, ciclopropilamina (0,15 ml, 2,11 mmol) foi adicionada por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada à TA de um dia para outro. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi obtido com DCM, a fase aquosa foi extraída e, então, os produtos orgânicos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida para produzir 1-benzil-3- [(ciclopropilamino)metil]pirrolidin-3-ol (P44, 160 mg, y= 61%). MS (ES) (m/z): 247,1 [M+H]+. PREPARAÇÃO 45:TERC-BUTIL N-[(1-BENZIL-3-HIDROXIPIRROLIDIN-3-IL)METIL]-N-CICLOPROPILCARBAMATO (P45)
[00332] 1-benzil-3-[(ciclopropilamino)metil]pirrolidin-3-ol (P44, 160 mg, 0,649 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), TEA (0,14 ml, 0,974 mmol) foi adicionado após uma solução de Boc2O (170 mg, 0,779 mmol) em DCM (1 ml). Uma solução resultante foi agitada à TA durante 2 horas. NH4CI foi adicionado; a fase orgânica foi separada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 70/30), produzindo terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]-N- ciclopropilcarbamato (P45, 110 mg, y= 50%) como óleo incolor.
[00333] MS (ES) (m/z): 347,2 [M+H]+. PREPARAÇÃO 46: TERC-BUTIL N-CICLOPROPIL-N-[(3- HIDROXIPIRROLIDIN-3-IL)METIL]CARBAMATO (P46)
[00334] A uma solução de terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroxipirrolidin- 3-il)metil]-N-ciclopropilcarbamato (P45, 110 mg, 0,317 mmol) em MeOH (3 ml), formato de amônio (120 mg, 1,90 mmol) e 10% de Pd/C (32 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi, então, resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo terc-butil N-ciclopropil-N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato (P46, 75 mg, y= 75%), como óleo incolor.
[00335] MS (ES) (m/z): 257,2 [M+H]+. PREPARAÇÃO 47: TERC-BUTIL N-CICLOPROPIL-N-({1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-3-HIDROXIPIRROLIDIN-3-IL}METIL)CARBAMATO (P47)
[00336] 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 85 mg, 0,293 mmol), terc-butil N-ciclopropil-N-[(3-hidroxipirrolidin-3- il)metil]carbamato (P46, 75 mg, 0,293 mmol) e K2CO3 (53 mg, 0,381 mmol) foram misturados em DMSO seco (2 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAC e água. A fase orgânica foi lavada diversas vezes com salmoura, seca, filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: Cy para Cy/AcOEt 85/15), produzindo terc-butil N-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]- 3- hidroxipirrolidin-3-il}metil)carbamato (P47, 80 mg, y= 53%).
[00337] MS (ES) (m/z): 513,2 [M+H]+. EXEMPLO 30:3-[(CICLOPROPILAMINO)METIL]-1-[4-(3- FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIRROLIDIN-3-OL (E30)
[00338] TFA (0,3 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3- hidroxipirrolidin-3-il}metil)carbamato (P47, 60 mg, 0,117 mmol) em 3 ml de DCM. A mistura foi agitada à TA durante 1 h e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 3- [(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidim- 2-il]pirrolidin-3-ol (E30, 40 mg, y= 83%) como óleo incolor.
[00339] MS (ES) (m/z): 413,18 [M+H]+ RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,44-7,33 (m, 1H), 7,05-6,89 (m, 3H), 6,37 (d, 1H), 3,91-3,66 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,042,86 (m, 2H), 2,34-2,18 (m, 1H), 2,02-1,78 (m, 3H), 0,60-0,35 (m, 4H) EXEMPLOS 31 E 32: (3S OU 3R)-3-[(CICLOPROPILAMINO)METIL]-1- [4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2- IL]PIRROLIDIN-3-OL (E31) E (3R OU 3S)-3-[(CICLOPROPILAMINO)METIL]-1-[-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIRROLIDIN-3-OL (E32)
[00340] 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E30, 30 mg) foi submetido a HPLC preparativa quiral para separar enantiômeros únicos. CONDIÇÕES E RESULTADOS DE HPLC PREPARATIVA: PRODUÇÃO: (3S ou 3)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E31, enantiômero único: enantiômero 1, 8,4 mg, y=28%) 100% ee (3R ou 3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)- 6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E32, enantiômero único: enantiômero 2, 7,3 mg, y=24%) 100%ee PREPARAÇÃO 48: 3-(AMINOMETIL)-1-BENZILPIRROLIDIN-3-OL (P48)
[00341] A uma solução agitada de 5-benzil-1-oxa-5- azaspiro[2.4]heptano (P43, 850 mg, 4,49 mmol) em MeOH (5 ml), a 0 °C, 28% aq. NH4OH (10 ml) foi adicionado por gotejamento. Uma vez que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada à TA de um dia para outro. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi obtido com DCM, a fase aquosa foi extraída com DCM, produtos orgânicos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida para obter 3-(aminometil)-1- benzilpirrolidin-3-ol (P56, 900 mg, y= quant.).
[00342] MS (ES) (m/z): 207,1 [M+H]+. PREPARAÇÃO 49:TERC-BUTIL N-[(1-BENZIL-3- HIDROXIPIRROLIDIN-3-IL)METIL]CARBAMATO (P49)
[00343] 3-(aminometil)-1-benzilpirrolidin-3-ol (P48, 900 mg, 4,49 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml), TEA (0,94 ml, 6,74 mmol) foi adicionado após uma solução de Boc2O (1,18 g, 5,39 mmol) em DCM (5 ml). Uma solução resultante foi agitada à TA durante 2 horas. NH4CI foi adicionado; a fase orgânica foi separada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para AcOEt), produzindo terc- butil N-[(1-benzil-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato (P49, 470 mg, y= 34%) como óleo incolor.
[00344] MS (ES) (m/z): 307,2 [M+H]+. PREPARAÇÃO 50: TERC-BUTIL N-[(3-HIDROXIPIRROLIDIN-3- IL)METIL]CARBAMATO (P50)
[00345] A uma solução de terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroxipirrolidin- 3-il)metil]carbamato (P49, 470 mg, 1,53 mmol) em MeOH (10 ml), formato de amônio (580 mg, 9,20 mmol) e 10% de Pd/C (155 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada para a TA e filtrada através de um filtro de Celite de lavagem com MeOH. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo terc-butil N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato (P50, 350 mg, y= quant.) como óleo incolor.
[00346] MS (ES) (m/z): 217,1 [M+H]+. Preparação 51: terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-3-il}metil)carbamato (P51)
[00347] 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 200 mg, 0,925 mmol), terc-butil N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato (P50, 291 mg, 0,925 mmol) e K2CO3 (166 mg, 1,203 mmol) foram misturados em DMSO seco (4 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura foi diluída com EtOAC e água. A fase orgânica foi lavada diversas vezes com salmoura, seca, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 80/20), produzindo terc-butil N- ({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3- il}metil)carbamato (P51, 200 mg, y= 46%), como sólido branco.
[00348] MS (ES) (m/z): 473,2 [M+H]+. EXEMPLO 33: 3-(AMINOMETIL)-1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]PIRROLIDIN-3-OL (E33)
[00349] TFA (0,32 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil N- ({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3- il}metil)carbamato (P51, 200 mg, 0,423 mmol) em 8 ml de DCM. A mistura foi agitada à TA durante 1 h e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E33, 160 mg, y= quant.) como óleo incolor.
[00350] MS (ES) (m/z): 373,2 [M+H]+.EXEMPLO 34: N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-3-HIDROXIPIRROLIDIN-3-IL}METIL)-2- METILPROPANAMIDA (E34)
[00351] A uma solução de ácido isobutírico (13 μl, 0,141 mmol) em DCM (4 ml) EDC-HCI (30 mg, 0,155 mmol), HOBt (36 mg, 0,268 mmol) e TEA (37 μl, 0,268 mmol) foram adicionados. Após 10 min à TA, 3- (aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin- 3-ol (E33, 50 mg, 0,134 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada à TA durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy para Cy/AcOEt 30/70), produzindo N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3- hidroxipirrolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamida (E34, 59 mg, y= 95%) como óleo incolor.
[00352] MS (ES) (m/z): 443,24 [M+H]+. RMN de 1H (CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 7,43- 7,33 (m, 1H), 7,04-6,88 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,97 (br. s., 1H), 3,78 (m, 7H), 2,64 (s, 1H), 2,44 (br. s., 1H), 1,98 (br. s., 2H), 1,26-1,12 (m, 6H) PREPARAÇÃO 52: TERC-BUTIL 3-[({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-3-HIDROXIPIRROLIDIN-3- IL}METIL)CARBAMOIL]AZETIDINA-1 -CARBOXILATO (P52)
[00353] A uma solução de ácido de 1-Boc-azetidina-3-carboxílica (28 mg, 0,141 mmol) em DCM (4 ml) EDC-HCI (30 mg, 0,155 mmol), HOBt (36 mg, 0,268 mmol) e TEA (0,037 ml, 0,268 mmol) foram adicionados. Após 10 min a T, 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il] pirrolidin-3-ol (E33, 50 mg, 0,134 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada na mesma temperatura de um dia para outro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por FC em gel de sílica (eluente: Cy a AcOEt), produzindo terc-butil 3-[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3- il}metil)carbamoil]azetidina-1-carboxilato (P52, 45 mg, y= 61%) como sólido branco.
[00354] MS (ES) (m/z): 556,10 [M+H]+ EXEMPLO 35: N-({1-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL) PIRIMIDIN-2-IL]-3-HIDROXIPIRROLIDIN-3-IL}METIL)AZETIDINA-3- CARBOXAMIDA (E35)
[00355] TFA (0,3 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil 3- [({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin- 3-il}metil)carbamoil]azetidina-1-carboxilato (P52, 45 mg, 0,081 mmol) em 3 ml de DCM. A mistura foi agitada à TA durante 1 h e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cartucho SCX em eluição com 1M de NH3 em MeOH para produzir N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)- 6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidina-3- carboxamida como sólido branco (E35, 36 mg, y= 98%).
[00356] MS (ES) (m/z): 456,21 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,91-7,80-(m, 1H), 7,57-7,46 (m, 1H), 7,327,20 (m, 1H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,68-6,59-(m, 1H), 5,04 (d, 1H), 3,69-3,45 (m, 3H), 3,45-3,28 (m, 6H), 3,21-3,08 (m, 1H), 1,93-1,68 (m, 2H) EXEMPLO 36: 4-(3-FLUOROFENOXI)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-IMIDAZO [4,5-C]PIRIDIN-5-IL}-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDINA (E36)
[00357] Uma mistura de cloridrato de 3H,4H, 5H,6H,7H-imidazo[4,5- c]piridina (50 mg, 0,31 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 91 mg, 0,31 mmol) e K2CO3 (98 mg, 0,713 mmol) em DMSO (0,5 ml) foram aquecidos a 100 °C durante 1 h. Após resfriamento à T, EtOAc e água foram adicionados e o produto foi extraído em fase orgânica. A fase orgânica foi seca e evaporada, e o resíduo foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: DCM para DCM/MeOH 90/10), produzindo 4-(3-fluorofenoxi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidina (E36, 18 mg, y= 15%) como um sólido branco.
[00358] MS (ES) (m/z): 380,11 [M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 11,70 (br. s., 1H), 7,61-7,48 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32-7,11 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 4,54 (br. s., 2H), 3,95 (br. s., 2H), 2,63 (br. s., 2H) PREPARAÇÃO 53:1-BENZIL-6-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-DECAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA (P53)
[00359] Em um vaso fechado, uma mistura de 1-benzil-decahidro-1,6- naftiridina (51 mg, 0,22 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidina (P2, 65 mg, 0,22 mmol) e K2CO3 (39 mg, 0,29 mmol) em DMSO (0,9 ml) foi aquecida a 90 °C e agitada durante 1,5 h nessa temperatura. Após resfriamento à TA, EA e água foram adicionados, a fase orgânica foi lavada com água, seca e evaporada; o produto bruto foi purificado por FC em coluna de NH (eluente: Cy para Cy/EA 90/10), produzindo 1-benzil-6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (P53, 56 mg, y= 52%)
[00360] MS (ES) (m/z): 487,2 [M+H]+. EXEMPLO 39: CLORIDRATO DE 6-[4-(3-FLUOROFENOXI)-6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL]-DECAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA (E39)ETAPA A
[00361] A uma solução de 1-benzil-6-[4-(3-fluorofenoxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (P53, 56 mg, 0,11 mmol) em MeOH (3,5 ml), HCOONH4 (44 mg) e 10% de Pd/C (15 mg) foram adicionados à TA, então, a mistura foi agitada sob refluxo. Após 1,5 h, a mistura de reação foi filtrada em celite e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, a solução orgânica foi lavada com água duas vezes, seca sobre Na2SO4 e o solvente removido sob pressão reduzida para obter um material bruto que foi purificado por FC em cartucho de NH (eluente: Cy para Cy/EA 60/40) para obter 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (24 mg) ETAPA B
[00362] 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]- decahidro-1,6-naftiridina (da etapa a, 24 mg,) foi dissolvido em DCM (0,1 ml) e 2N de HCI (0,031 ml) foram adicionados. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com éter e seco sob vácuo para obter cloridrato de 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]- decahidro-1,6-naftiridina (E39, 24 mg, y= 46%)
[00363] MS (ES) (m/z): 397,17 [M+H]+. RMN de 1H (DMSO-d6): δ ppm 9,29 (br. s., 1 H), 9,04 (br. s., 1 H), 7,59-7,43 (m, 1 H), 7,33-7,03 (m, 3 H), 6,76-6,64 (m, 1 H), 4,76-3,15 (m, 6H), 3,10 - 2,81 (m, 2 H), 2,17-1,05 (m, 6 H)
MÉTODOS BIOLÓGICOS
[00364] A habilidade dos compostos de fórmula I para inibir transportadores de dopamina pode ser determinada com uso dos ensaios biológicos a seguir:
MEDIÇÃO DE AFINIDADE COM OS TRANSPORTADORES HUMANOS DAT, NET E SERT
[00365] As afinidades dos compostos da invenção para o transportador de dopamina humana (DAT), transportador de norepinefrina humana (NET) e para o transportador de serotonina humana (SERT) podem ser determinadas pelos ensaios descritos abaixo. A afinidade é expressa em termos de constante de inibição (Ki) dos compostos da invenção para DAT, NET e SERT, e é tipicamente calculada a partir dos valores de IC50 obtidos em experimentos de competição com uso da equação de Cheng e Prusoff (Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). No contexto da presente invenção, os valores de pKi (correspondentes ao antilogaritmo de Ki) são usados em vez de Ki; pKi é apenas estimado como preciso em cerca de 0,3 unidade de log.
ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTILAÇÃO (SPA) PARA UNIÃO DE DAT, NET E SERT HUMANAS A) PREPARAÇÃO DE MEMBRANA
[00366] As células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) que expressa de modo estável DAT humana (hDAT-CHO) ou NET humana (hNET-CHO) ou SERT humana (hSERT-CHO) são usadas para as preparações de membrana para ensaios de ligação de radioligante com uso de conjuntos de procedimentos de Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA). Cada linhagem celular é cultivada independentemente na Mistura de Nutrientes F- 12K que contém 10% de Soro Bovino Fetal (FBS) suplementado com 450μg/ml de G-418. Quando as células estão em 70 a 80% de confluência, 3mM de butirato de Na é adicionado ao meio de cultura de célula. Após 24 h de incubação, o meio de cultura foi removido e as células foram desconectadas com Versene (DAT) ou por raspagem (NET e SERT). A suspensão de células é centrifugada a 41.000 g durante 10 minutos a 4 °C. Os péletes resultantes são ressuspenso em 15 volumes de tampão frio (20mM de HEPES, 145mM de NaCI, 5mM de KCI, pH 7,3), homogeneizados com uso de um homogeneizador Ultra Turrax e centrifugados como antes. Os péletes de membrana resultantes são ressuspensos em até 15 volumes de tampão frio, incubados durante 20 minutos a 37 °C e centrifugados como antes, a 41.000g. Os péletes de membrana finais são ressuspensos em 5 a 10 volumes de tampão frio, dispensados em 0,5 ml de alíquotas e armazenados a -80 °C até o uso. A concentração de proteína para cada preparação é determinada com uso do kit Bio-Rad Protein Assay.
B) COMPETIÇÃO DE EXPERIMENTOS DE UNIÃO COM USO DE ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTILAÇÃO (SPA) PARA DAT, NET E SERT HUMANAS
[00367] A afinidade dos compostos da invenção aos transportadores DAT ou NET ou SERT humanos é avaliada usando-se os ensaios de união [3 33 H]WIN-35,428 ou [ H]nisoxetina ou [ H]citalopram em membranas de DAT, NET e SERT humanas recombinantes com a tecnologia SPA. O volume de ensaio final é 50 μl em placas de 384 poços.
[00368] Brevemente, 0,5 μl do composto de teste em DMSO puro ou 0,5 μl de DMSO para união total (TB) ou 0,5 μl de 1mM de indatralina (10 μM de concentração final) para união não específica (NSB) são adicionados à placa de ensaio. 50 μl da mistura SPA são adicionados a cada poço, contendo: 30 μg/ml ou 10 μg/ml ou 25 μg/ml de membranas de DAT, NET, SERT, respectivamente; 5 nM [3H]WIN-35,428 ou 5 nM de [3H]nisoxetina ou 1nM [3H]citalopram, para o ensaio DAT, NET, SERT, respectivamente; 2,5mg/ml ou 1mg/ml ou 4mg/ml de microesferas SPA de WGA-PVT (Perkin-Elmer) RPNQ0001, para ensaio DAT, NET, SERT, respectivamente. Todos os componentes são adicionados ao Tampão de Ensaio (20mM de HEPES pH 7,4, 145mM de NaCI, 5mM de KCI, 0,01% de F-127 plurônico). 0,02% de BSA foi usado para união de DAT apenas.
[00369] As placas são vedadas com Topseal A e centrifugadas durante 1 min, 800 rpm. As placas são carregadas em um leitor de placa 1450 Microbeta TriLux (Perkin-Elmer) e a radioatividade é contada após pelo menos 4 horas ou incubação de um dia para outro à temperatura ambiente. O ajuste de curva e as estimativas de IC50 são realizados com uso de um modelo de quatro parâmetros em XLfit (IDBS, Guilford, Reino Unido) para Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA).
ENSAIO FUNCIONAL DE ABSORÇÃO EM CÉLULAS HDAT-CHO
[00370] A potência dos compostos da invenção no bloqueio da função de DAT é medida com uso de um ensaio de absorção em uma linhagem celular de CHO recombinante que expressa DAT humana (hDAT-CHO). A potência é medida em termos de plC50 testando-se os compostos de invenção para a inibição de absorção de [3H]-dopamina em células de DAT-CHO com uso de uma tecnologia de SPA no formato de 384 poços.
[00371] Brevemente, nos dias do experimento, as células hDAT-CHO são desconectadas com uso de Versene e adicionadas (75.000 células/ml) à mistura SPA, que contém os componentes a seguir no tampão de ensaio (20mM de HEPES, 145 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2 e 1 g/L de glicose, pH 7,3): 0,02% em peso/volume de F-127 plurônico, 2 mg/ml de microesferas de imageamento SPA (RPNQ0260, PerkinElmer), 10 μM de pargilina e 80 nM de [3H]-dopamina. A mistura SPA é adicionada em 50 μl/poço a placas de 384 poços que contêm 0,5 μl/poço de composto de teste em DMSO puro ou 0,5 μl de DMSO (absorção de controle) ou 0,5 μl da indatralina inibidora padrão (em 10 μM finais no ensaio). As placas são vedadas com um Top-seal A e lidas com uso de um instrumento Viewlux (Perkin-Elmer) em intervalos de tempo de 15 a 30 min. O primeiro sinal mais alto é usado para análise de dados.
MEDIÇÃO DO EFEITO NO CANAL HERG POR REGISTRO DE CORRENTE DE RASTRO COM USO DE RAPID ICE™ IN VITRO
[00372] A potência dos compostos da invenção na inibição de corrente de rastro de canal de potássio de ERG humano (hERG) é avaliada em uma linhagem celular HEK293 recombinante transfectada de modo estável com cDNA de hERG com uso do ensaio Rapid ICE™ (Eletrofisiologia de Canal de Íon Rápido). Rapid ICE™ é um ensaio de técnica de patch-clamp automatizado que utiliza o sistema PatchXpress 7000A (Molecular Devices Corporation) ou o sistema QPatch HTX (Sophion Bioscience A/S).
[00373] Brevemente, as células são cultivadas durante 24 a 72 horas antes dos registros em meio essencial mínimo suplementado com 10% de FBS, 1% de aminoácidos não essenciais, 1% de piruvato de sódio, 2mM de L- glutamina. No dia do experimento, as células de experimento são desconectadas com TrypLE e preparadas para serem carregadas no instrumento. As células PatchXpress são finalmente ressuspensas em 150 μl de tampão extracelular enquanto as células QPatch são ressuspensas em 7 ml de meios livres de soro que contêm 25 mM de Hepes e inibidor de tripsina de feijão-soja e imediatamente colocadas no tanque de armazenamento de célula da máquina. A composição do tampão extracelular é (mM): NaCI 137; KCI 4; CaCI2 1,8; MgCI2 1,0; D-glucose 10; N 2 ácido hidroxietilpiperazina-N’-2- etanossulfônico (HEPES) 10; pH 7,4 com 1 M de NaOH. A composição da solução de pipeta é (mM): KCI 130; MgCI2 1,0; ácido etileno glicol-bis(éter β-aminoetilico)-N,N,N’,N‘-tetra-acético (EGTA) 5; MgATP 5; HEPES 10; pH 7,2 com 1M de KOH. O protocolo de tensão inclui as etapas a seguir: etapa de -80 mV a -50 mV durante 200 ms, +20 mV durante 4,8 s, etapa de - 50 mV durante 5 s e, então, etapa do potencial de retenção de -80 mV. Os compostos da invenção são dissolvidos em DMSO e diluídos em tampão extracelular para alcançar concentrações de teste finais (0,1, 1 e 10 μM) em 0,1% de DMSO. O protocolo de tensão é executado e registrado continuamente durante o experimento. O veículo, correspondente a 0,1% de DMSO em tampão extracelular é, então, aplicado durante 3 min após a substância de teste em triplicata. O tempo de exposição combinada padrão é 5 min. A média de valores de amplitude atual de rastro registrada a partir de 4 pulsos de tensão sequenciais é usada para calcular para cada célula o efeito da substância de teste calculando-se a corrente residual (% de controle) em comparação com o pré-tratamento de veículo. Os dados são relacionados como % de inibição para cada concentração testada e valores de IC50 são estimados com uso do software DataXpress ou QPatch. Pelo menos duas células são testadas e mais células são testadas se os resultados divergirem.
[00374] Os compostos representativos da presente invenção foram testados de acordo com o procedimento descrito acima, com resultados conforme listado na Tabela 1 abaixo.TABELA 1
[00375] Embora o relatório descritivo acima ensine os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir. REFERÊNCIAS 1 Wise RA, Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319 a 340 2 Cohen NJ et al., Psychopharmacologia. 1971; 22(3): 282 a 294 3 Leibowitz SF et al., Brain Res Bull. 1986; 17(5): 681 a 689. 4 Hartmann E et al., Psychopharmacology (Berl). 1976 10; 50(2): 171 a 175 5 Lader MH, J Clin Psychiatry. 1996; 57 Suppl 2: 39 a 44 6 Montejo-Gonzalez AL et al., J Sex Marital Ther. 1997; 23(3): 176 a 194 7 Olfson M et al., Arch Gen Psychiatry. Agosto de 2006; 63(8): 865 a 872 8 Dworkin N, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005; 44(6): 510 9 Denolle T et al., Clin Pharmacol Ther. 1999; 66(3): 282 a 287 10 Nieoullon A, Prog Neurobiol. 2002; 67(1): 53 a 83 11 Cornish RS et al., Pharm Res. 2005; 22(4): 603 a 612 12 Cook EH Jr et al., Am J Hum Genet. 1995; 56(4): 993 a 998 13 Van Gaalen MM et al., Biol Psychiatry. 2006; 60(1): 66 a 73 14 Yoon et al., J Neurol Sci. 2007; 255(1-2): 50 a 56 15 Cheon et al., Psychiatry Res. 2004; 130(1): 85 a 95 16 Kim CH et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30(12): 1637 a 1643 17 Grigorenko EL et al., Aggress Behav. 2010; 36(3): 158 a 176 18 Amsterdam et al., J Affect Disord. 2012; 141(2-3): 425 a 431 19 Hsiao et al., Psychiatry Res. 2013; 211(1): 72 a 77 20 Baldwin DS et al., Br J Psychiatry. 2013; 202: 396 a 397 21 Abler B et al., Neuropsychopharmacology. 2011; 36(9): 1837 a 1847 22 Segman et al., Mol Psychiatry. 2002; 7(8): 903 a 907 23 Devos D et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007; 78(5): 470 a 475 24 Espay et al., Neurology. 2011; 76(14): 1256 a 1262 25 Auriel et al., Clin Neuropharmacol. 2006; 29(1): 15 a 17 26 Baumann MH et al., J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271(3): 1216 a 1222 27 Rothman RB et al., Pharmacol Biochem Behav. 1991; 40(2): 387 a 397 28 Wang GJ et al., Obesity (Silver Spring) 2011; 19(8): 1601 a 1608 29 Michaelides M et al., Int Rev Psychiatry. 2012; 24(3): 211 a 218 30 Bello et al., Brain Res Bull. 2006; 70(4-6): 422 a 429 31 Shinohara M et al., J Psychiatry Neurosci. 2004; 29(2): 134 a 137 32 Slama et al., Diabete Metab. 1978; 4(3): 193 a 199 33 Remy P et al., Curr Opin Neurol. 2003; 16 Suppl 2: S37 a 41 34 Berrios GE, Compr Psychiatry 1990; 31(2): 140 a 151 35 Harris JD, Curr Opin Support Palliat Care 2008; 2(3): 180 a 186 36 Lacerda et al., J Cardiovasc Electrophysiol. 2010; 21(3): 301 a 310 37 Campbell VC et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005; 315(2): 631 a 640 38 Zou MF et al., J Med Chem. 2006; 49(21): 6391 a 6399 39 Li SM et al., J Pharmacol Exp Ther. 2011; 336(2): 575 a 585.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula I em que: A é selecionado a partir de fenila e heteroarila; B é selecionado a partir de fenila e heteroarila; L é um ligante selecionado a partir de alquileno e O; R1 é selecionado a partir de alquila, alcóxi, S-alquila, S(O)qalquila, COR5, CONR5R6, COOR5, CH2OH, OH, F e Cl; R 2 7 8 11 12 7 8 7 8 é selecionado a partir de NR R , CR R NR R , CONR R , (CRUR12)2NR7R8 e (CRUR12)3NR7R8, em que R1 é alquila, alcóxi, CH2OH, COR5, CONR5R6 ou COOR5 quando R2 é NR7R8; R3 é selecionado a partir de H e alquila; R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e alquila; R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de H, alquila, cicloalquila, heterociclila e C(O)R10, em que, quando R7 é C(O)R10, R8 é H ou alquila; ou R7 e R8 podem se ligar ao átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados para formar heterociclila; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são independentemente selecionados a partir de H e alquila; R10 é selecionado a partir de alquila, arila, heterociclila e heteroarila; está ausente m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2desde que a soma de m e n seja 0, 1 ou 2; q é 1 ou 2; alquila é um hidrocarboneto saturado linear que tem até 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto saturado ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CON R R , F, Cl, N R COR e NR R ; cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico de entre 3 e 7 átomos de carbono (C3-C7); cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, alcóxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl e NR13R14; fenila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e N R13R14; alquileno é um radical de alquila de cadeia reta C1-3 bivalente ou um radical de alquila ramificada C3.4 bivalente, em que alquileno pode ser opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionado a partir de S- alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, heterociclila, alcóxi, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CONR R , F, Cl, N R COR e N R R ; heterociclila é um anel monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado, que contém, quando possível, 1 ou 2 membros de anel independentemente selecionados a partir de N, S, O e NR13 e 2 a 5 átomos de carbono; heterociclila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; heteroarila é um anel aromático de 5 ou 6 membros que contém, quando possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados a partir de N, N R13, S e O; heteroarila pode ser substituída opcionalmente com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; alcóxi é um hidrocarboneto ligado a O linear de entre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado a O ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CONR R , F, Cl, NR COR e NR R ; R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados a partir de H e alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; desde que: (a) o composto de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos não é selecionado a partir do grupo que consiste em: (b) o composto de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos não é:
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é CH2NR7R8.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que n é 1 e m é 0 ou 1.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9a 9b 9c 9d 9e 9f 11 12 1 a 3, caracterizado pelo lato de que R , R , R , R , R , R , R e R são todos H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula IA, em que: A é selecionado a partir de fenila e heteroarila; B é selecionado a partir de fenila e heteroarila; L é um ligante selecionado a partir de alquileno e O; R1 é selecionado a partir de CH2OH, OH, F e Cl; R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de H, alquila, cicloalquila, heterociclila e C(O)R10, em que, quando R7 é C(O)R10, R8 é H ou alquila; ou R7 e R8 podem se ligar ao átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados para formar heterociclila; R10 é selecionado a partir de alquila, arila, heterociclila e heteroarila; m é 0 ou 1; alquila é um hidrocarboneto saturado linear que tem até 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto saturado ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de cicloalquila, heterociclila, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alcóxi, OH, - CN, CF3, COOR13, CON R13R14, F, Cl, N R13COR14 e NR13R14; cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico de entre 3 e 7 átomos de carbono (C3-C7); cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, alcóxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, e N R13R14; fenila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14 heterociclila é um anel monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado que contém, quando possível, 1 ou 2 membros de anel independentemente selecionados a partir de N, S, O e NH e 2 a 5 átomos de carbono; heterociclila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; heteroarila é um anel aromático de 5 ou 6 membros que contém, quando possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados a partir de N, NR13, S e O; heteroarila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; alcóxi é um hidrocarboneto ligado a O linear de entre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado a O ramificado de entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, alquila, OH, -CN, CF3, 13 13 14 13 14 13 14 COOR , CONR R , F, Cl, NR COR e NR R ; R13 e R14 são independentemente selecionados a partir de H e alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que m é 1.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é OH e/ou L é O.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: (i) A é fenila, piridila ou pirimidinila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; ou (ii) A é fenila, 2-piridila ou 1,3-pirimidinila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, F, Cl, -CN e CF3; ou (iii) A é selecionado a partir do grupo que consiste em:
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula I é:e em que B, L, R1, R2, R3, R4, R9 a R9f, m e n são como definidos nas reivindicações 1 a 8.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula I é:e em que B, L, R1, R7, R8 e m são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: (i) B é fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, S-alquila, S(O)alquila, S(O)2alquila, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 e NR13R14; ou (ii) B é selecionado a partir do grupo que consiste em:
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 4-[(dimetilamino)metil]-l-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- (pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol; 4-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-{[ciclopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- [(metilamino)metil]piperidin-4-ol; 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2il]piperidin-4-ol; 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona; 4-(Aminometil)-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il}metanamina; 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenóxi)fenil]piperidin- 4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenóxi)fenil] piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenóxi)fenil]piperidin- 4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenóxi)fenil] piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenóxi)fenil] piperidin-4-ol; {4-amino-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il}metanol; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida; 2-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-ilóxi)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil}azetidina-3-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil-2-carboxamida; 2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]-4-hidroxipiperidinil}metil)acetamida; 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin(3S)-3-ol; (3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; (3R)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3- hidroxipirrolidin-3-il}metil)-2 metilpropanamida; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3- hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidina-3-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:4-(3-fluorofenóxi)-2{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin- 5-il}-6-(trifluorometil)pirimidina;6-[4-(3-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]- decaidro-1,6-naftiridina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, exceto a cláusula (b), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, exceto as cláusulas (a) e (b), caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para uso no tratamento ou na prevenção de uma afeção, uma doença ou um distúrbio selecionado a partir de disfunção sexual, distúrbios afetivos, ansiedade, depressão, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), obesidade, dor, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de movimento, distúrbios de CNS, distúrbios de sono, narcolepsia, distúrbio de conduta, abuso de substância (incluindo suspensão de fumo), distúrbios alimentares, fadiga crônica e distúrbio de controle impulsivo.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a dita afecção, a dita doença ou o dito distúrbio é selecionado a partir de distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), transtorno de compulsão alimentar e fadiga associada a uma condição selecionada do grupo que consiste em síndrome de fadiga crônica, síndrome de fadiga pós-viral, HIV, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), miastenia gravis, sarcoidose, câncer, quimioterapia tratamento, doença celíaca, síndrome do intestino irritável, espondiloartropatia, fibromialgia, artrite, doenças infecciosas, diabetes, distúrbios alimentares, doença de Parkinson, distúrbios do sono, acidente vascular cerebral, distúrbios do humor, abuso de drogas e abuso de álcool.
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