EA028637B1 - Гетероароматические соединения и их применение в качестве лигандов к дофаминовым d1-рецепторам - Google Patents

Гетероароматические соединения и их применение в качестве лигандов к дофаминовым d1-рецепторам Download PDF

Info

Publication number
EA028637B1
EA028637B1 EA201592146A EA201592146A EA028637B1 EA 028637 B1 EA028637 B1 EA 028637B1 EA 201592146 A EA201592146 A EA 201592146A EA 201592146 A EA201592146 A EA 201592146A EA 028637 B1 EA028637 B1 EA 028637B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
oxy
Prior art date
Application number
EA201592146A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592146A1 (ru
Inventor
Майкл Аарон Бродни
Дженнифер Элизабет Даворен
Эми Бет Дунэй
Иван Викторович Ефремов
Дэвид Лоуренс Фёрман Грей
Майкл Эрик Грин
Жаклин Луиз Хендерсон
Чива Ли
Скот Ричард Мент
Стивен Виктор О'Нейл
Брюс Нельсен Роджерс
Лей Чжан
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51205521&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028637(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201592146A1 publication Critical patent/EA201592146A1/ru
Publication of EA028637B1 publication Critical patent/EA028637B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I:где R, R, R, T, T, T, Lи Qраскрыты в формуле изобретения, их фармацевтически приемлемые соли и композиции, содержащие такие соединения или соли, и их применение для лечения D1-опосредованных (или D1-ассоциированных) расстройств, включая, например, шизофрению (например, ее когнитивные и негативные симптомы), когнитивное нарушение (например, когнитивное нарушение, ассоциированное с шизофренией, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или фармакотерапией), возрастное ухудшение когнитивной способности, деменцию и болезнь Паркинсона.

Description

Настоящее изобретение, в целом, относится к гетероароматическим соединениям, которые являются лигандами к дофаминовым Ό1-рецепторам, например агонистами или частичными агонистами дофаминовых ΌΙ-рецепторов.
Предшествующий уровень техники
Дофамин действует на нейроны через два семейства дофаминовых рецепторов, ΌΙ-подобные рецепторы (Ο1Κ) и 02-подобные рецепторы (Ο2Κ). Семейство ΌΙ-подобных рецепторов состоит из Ό1 и Ό5 рецепторов, которые экспрессируются во многих участках головного мозга. мРНК Ό1 была обнаружена, например, в полосатом теле и прилегающих ядрах (см., например, М188а1е С., Ναδίι δ.Κ., КоЫизои δΑ, 1аЬег М., Сагоп М.О. Ооратте гееерЮгз: Ггот 81гпс1пге ΐο Гипсбоп, РНу81о1од1са1 Ке\ае\\'8 78:189-225 (1998)). Фармакологические исследования показали, что Ό1- и 05-рецепторы (ϋ1/Ο5), то есть 01подобные рецепторы, связаны со стимулированием аденилилциклазы, а ϋ2-, 03- и 04-рецепторы, то есть О2-подобные рецепторы, связаны с ингибированием продуцирования сАМР (циклический аденозимонофосфат).
Дофаминовые 01 -рецепторы вовлечены в многочисленные нейрофармакологические и нейробиологические функции. Например, О1-рецепторы вовлечены в различные типы функции памяти и синаптическую пластичность (см., например, Оо1бтап-Какю Р.8. е( а1., Тагдейпд (Не боратте 01 гесер(ог ίπ 8с1и/орНгета: т81дН(8 Гог содпЩуе бу8Гипсбоп, Р8усНорНагтасо1оду 174(1):3-16 (2004)). Более того, 01рецепторы вовлечены в различные психиатрические, неврологические, нейроэвалюционные, нейродегенеративные расстройства, расстройства настроения, мотивационные, метаболические, сердечнососудистые, почечные, офтальмические, эндокринные и/или другие расстройства, описанные в данном документе, включая шизофрению (например, когнитивные и негативные симптомы при шизофрении), когнитивное нарушение, связанное с терапией антагонистом ϋ2, ЛОНО (синдром дефицита внимания и гиперактивности), импульсивность, расстройства аутического спектра, умеренное когнитивное нарушение (МС1), возрастное ухудшение когнитивной способности, деменцию Альцгеймера, болезнь Паркинсона (РО), хорею Гентингтона, депрессию, тревожность, резистентную к лечению депрессию (ТКО), биполярное расстройство, хроническую апатию, ангедонию, хроническую усталость, посттравматическое стрессовое расстройство, сезонное аффективное расстройство, социальное тревожное расстройство, послеродовую депрессию, серотониновый синдром, токсикоманию и лекарственную зависимость, синдром Туретта, позднюю дискинезию, гиперсомнию, сексуальную дисфункцию, мигрень, системную красную волчанку (8ЬЕ), гипергликемию, дислипидемию, ожирение, диабет, сепсис, постишемический тубулярный некроз, почечную недостаточность, резистентный отек, нарколепсию, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, послеоперационную офтальмологическую гипотонию, расстройства сна, боль и другие расстройства у млекопитающего (см., например, Ооп1е1 М., Мабга8 ВК 0(1) боратте гесерЮг адош8(8 аге тоге ебссруе т а11еу1аОпд абуапсеб (Нап тбб рагкт8ош8т ш 1-те(Ну1-4-рНепу1-1,2,3,61е1гаНубгоруг1б1пе-1геа1еб топкеу8, 1оита1 оГ РНагтасо1оду апб Е\рептеп1а1 ТНегару 292(2):714-24 (2000); §игте1ег ϋ.ΐ. е( а1., ТНе го1е оГ боратте т тоби1абпд (Не 81гпс1пге апб Гипсбоп оГ 8(па1а1 сНстк, Ргод. Вгат Ке8. 183:149-67 (2010)).
Необходимы новые или усовершенствованные агенты, которые модулируют (например, являются агонистами или частичными агонистами) ϋ1, для разработки новых и более эффективных фармацевтических средств для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с нарушением регуляции активации ϋ1, таких как заболевания и состояния, описанные в данном документе.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Т1 независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ, -ОН, -Ν^χΚ3), -С^ОуЫ^ХК3), -С(=О)-ОКс, -С(=О)Кб, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, группы -δ(С1-6алкил), С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, имеющего один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, С3-7циклоалкокси, циклопропилметила и циклобутилметила, где каждый из С3-7 циклоалкила,
4-7-членного гетероциклоалкила, С3-7циклоалкокси, циклопропилметила и циклобутилметила в Т1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, -ОН, -Ν^χΚ3), С1-6алкила, С!-6алкокси, группы ^-(С1-6алкил), С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкокси, циклопропилметила и циклобутилметила;
Ь1 выбран из О, δ и ΝΗ;
каждый из Ка и Κ3 независимо выбран из Н, С1-4алкила, С3-7циклоалкила и циклопропилметила; каждый из Кс и Кб независимо представляет собой С1-4алкил, С3-4циклоалкил-С1-2алкил- или С3-
- 1 028637 4циклоалкил;
\1а-1 п1Ь Юс лН..п1е
при условии, что кольцевой атом углерода кольца 0' присоединен к бензольному кольцу формулы I, и когда Ь1 представляет собой ΝΗ, тогда кольцо 0' замещено по меньшей мере одним К9, К10, К11, К12, К13, К9А, К10А, К10В, К11А, К12А или К13А, не представляющим собой Н;
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой О или δ;
К2 представляет собой Н;
каждый из К3 и К4 независимо выбран из Н, галогена, -ОН, -0Ν, С1-4алкила, СР3, С3-7циклоалкила, А(К5)(К6), -ЗК8 и -ОК8;
или К2 и К4 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов азота;
К5 представляет собой Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
К6 представляет собой Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
К8 выбран из С1-6алкила и С3-7циклоалкила;
каждый из К9 и К12 независимо выбран из С1-6алкила и С3-7циклоалкила; каждый из К10, К11 и К13 независимо выбран из С1-6алкила и С3-7циклоалкила; каждый из К9А и К10А независимо выбран из Н и С1-6алкила;
каждый из К10В, К11А, К12А и К13А независимо выбран из Н, С1-6алкила и С3-7циклоалкила;
И равно 0, 1 или 2;
равно 0 или 1; и равно 0, 1 или 2.
В указанном выше соединении формулы I и его фармацевтически приемлемой соли Ь1 предпочтительно представляет собой О или δ.
Предпочтительное соединение представляет собой соединение формулы 1В-1, 1В-2, 1В-3, 1В-4 или 1В-5, 1В-6, 1В-7, 1В-8, 1В-9 или 1В-10
Кроме того, предпочтительное соединение представляет собой соединение формулы 1С-1, 1С-2, 1С3, 1С-4, 1С-5, 1С-6, ГО-1, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, ГО-7, ГО-8, ГО-9, ГО-10, ΙΕ-1, ΙΕ-2, ΙΕ-3, ΙΕ-4 или ΙΕ-5, ΙΕ-6, ΙΕ-7, ΙΕ-8, ΙΕ-9 или ΙΕ-10
ГО-9 ГО-10
Предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли каждый К9 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; К9А выбран из Н и С1_3залкила; К10 выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; К10А выбран из Н и С1-3алкила; К10В выбран из С1-4алкила и С34циклоалкила; каждый К11 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; К11 выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; каждый К12 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; К12А выбран из С14алкила и С3-4циклоалкила; каждый К13 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; и К13А выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила.
Также предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли каждый К9 независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; каждый из К10 и К10В независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; каждый из К11 и К11А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; каждый из К12 и К12А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; и каждый из К13 и К13А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила.
Также предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли каждый К9 независимо представляет собой метил или этил; каждый из К10 и К10В независимо представляет собой метил или этил; каждый из К11 и К11А независимо представляет собой метил или этил; каждый из К12 и К12А независимо представляет собой метил или этил; и каждый из К13 и К13А независимо представляет собой метил или этил.
Также предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли каждый из К3 и К4 независимо выбран из Н, галогена, -СЫ, С1-4алкила, С1-4алкокси и С34циклоалкила.
Также предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой Н, галоген или метил.
Также предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой метил.
Также предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли Т1 независимо выбран из Н, галогена, -СЫ, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С2-4алкенила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси и С3-4циклоалкила, где С3-4циклоалкил в Т1 возможно замещен одним или более гало- 4 028637 генами; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С-4алкокси и С3-4циклоалкила.
Также предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли Т1 независимо выбран из Н, галогена, С!-4алкила, С!-4галогеналкила, С!-4алкокси, С!-4галогеналкокси, С3-4циклоалкила и С3-4галогенциклоалкила; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси и С3-4циклоалкила.
Также предпочтительно, когда в соединении по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли Т1 выбран из галогена, циклопропила, галогенциклопропила, метила, С1 галогеналкила, метокси и С1 галогеналкокси.
Предпочтительным соединением является соединение формулы I, выбранное из (-)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
(-)-6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-5-этил-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
(-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона;
(-)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
(-)-6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона;
(+)-5-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3 (2Н)-она;
6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)сульфанил]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
5-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
5-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
5-{4-[(3-йодпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
(-)-6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
5-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
5-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
5- (4-{[4-метокси-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин3(2Н)-она;
(+)-4,6-диметил-5-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиридазин-3(2Н)-она;
6- {4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиразин-2(1Н)-она;
6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2(1Н)-она и
1-циклопропил-6-(4-((3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-метилфенил)-5-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (+)-6-{4-[(3-хлор-5фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (-)-6-{4-[(3-хлор-5фтор пир идин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (+)-1,5-диметил-6-(2метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (-)-1,5-диметил-6-(2метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (+)-6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (-)-6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (+)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримид ин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (-)-6-{4-[(3циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримид ин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фар- 5 028637 мацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (+)-6-{4-[(3-хлор-5метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (-)-6-{4-[(3-хлор-5метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (+)-6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является соединение формулы I, представляющее собой (-)-6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства, которое выбрано из шизофрении, когнитивного нарушения, расстройства дефицит внимания с гиперактивностью (АПНО), импульсивности, компульсивного пристрастия к азартным играм, переедания, расстройства аутического спектра, умеренного когнитивного нарушения (МО), возрастного ухудшения когнитивной способности, деменции, синдрома беспокойных ног (КЬ8), болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, тревожности, депрессии, большого депрессивного расстройства (ΜΌΌ), резистентной к лечению депрессии (ТКП), биполярного расстройства, хронической апатии, ангедонии, хронической усталости, посттравматического стрессового расстройства, сезонного аффективного расстройства, социального тревожного расстройства, послеродовой депрессии, серотонинового синдрома, токсикомании и лекарственной зависимости, рецидива лекарственной зависимости, синдрома Туретта, поздней дискинезии, гиперсомнии, избыточной дневной сонливости, кахексии, невнимания, сексуальной дисфункции, мигрени, системной красной волчанки (8ЬЕ), гипергликемии, атеросклероза, дислипидемии, ожирения, диабета, сепсиса, постишемического тубулярного некроза, почечной недостаточности, гипонатриемии, резистентного отека, нарколепсии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, послеоперационной офтальмологической гипотонии, расстройств сна и боли.
Предпочтительно, когда расстройство выбрано из шизофрении, когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения (МО), возрастного ухудшения когнитивной способности, деменции и болезни Паркинсона.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются модуляторами Ό1 (например, агонистами или частичными агонистами Ό1). Соответственно в настоящем изобретении раскрыт способ лечения И1-опосредованного (или Э1-ассоциированного) расстройства (например, когнитивного нарушения, такого как когнитивное нарушение, ассоциированное с шизофренией, или когнитивное нарушение, ассоциированное болезнью Альцгеймера; шизофрении; болезни Альцгеймера; или болезни Паркинсона), включающий введение млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном в модулировании (например, в осуществлении агонистического или частичного агонистического действия) Ό1.
Используемый в данном документе термин η-членный, где η означает целое число, типично означает количество образующих кольцо атомов в группировке, где количество образующих кольцо атомов равно η. Например, пиридин является примером 6-членного гетероарильного кольца, а тиофен является примером 5-членной гетероарильной группы.
В разных местах настоящего описания заместители соединений по изобретению раскрыты группами или диапазонами. Этот термин конкретно предусматривает, что изобретение охватывает все и каждую индивидуальную субкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин С1-6алкил конкретно охватывает С1алкил (метил), С2алкил (этил), С3алкил, С4алкил, С5алкил и С6алкил. В качестве еще одного примера, термин 5-10-членная гетероарильная группа конкретно охватывает любую 5-, 6-,
7-, 8-, 9- или 10-членную гетероарильную группу.
Используемый в данном документе термин алкил определен как охватывающий насыщенные алифатические углеводороды, включая прямые цепи и разветвленные цепи. В некоторых воплощениях алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Например, термин С16алкил, а также алкильные группировки других групп, упомянутых в данном документе (например, С16алкокси) относятся к линейным или разветвленным радикалам из 1-6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил). В качестве другого примера, термин С1-4алкил относится к линейным или разветвленным алифатическим угле- 6 028637 водородным цепям из 1-4 атомов углерода; термин С1-3алкил относится к линейным или разветвленным алифатическим углеводородным цепям из 1-3 атомов углерода; термин С1-2алкил относится к линейным или разветвленным алифатическим углеводородным цепям из 1-2 атомов углерода; и термин С1 алкил относится к метилу. Алкильная группа возможно может быть замещена одним или более (например 1-5) подходящими заместителями.
Используемый в данном документе термин алкенил относится к алифатическим углеводородам, имеющим по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, включая прямые цепи и разветвленные цепи, имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. В некоторых воплощениях алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода, от 3 до 6 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода. Например, термин С3-6алкенил относится к ненасыщенным радикалам с прямой или разветвленной цепью (имеющим по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь) из 3-4 атомов углерода; а термин С2-4алкенил относится к ненасыщенным радикалам с прямой или разветвленной цепью (имеющим по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь) из 2-4 атомов углерода. В качестве еще одного примера, термин С2-6алкенил означает ненасыщенные радикалы с прямой или разветвленной цепью (имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь) из 2-6 атомов углерода, включая, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т. п. Алкенильная группа возможно может быть замещена одним или более (например 1-5) подходящими заместителями. Когда соединения формулы I содержат алкенильную группу, тогда эта алкенильная группа может существовать в виде чистой Е формы, чистой Ζ формы или любой их смеси.
Используемый в данном документе термин алкинил относится к алифатическим углеводородам, имеющим по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, включая прямые цепи и разветвленные цепи, имеющие по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. В некоторых воплощениях алкинильная группа имеет от 2 до 6 или от 3 до 6 атомов углерода. Например, используемый в данном документе термин С2-6алкинил относится к алкинильным радикалам с прямой или разветвленной углеводородной цепью, как определено выше, имеющим от 2 до 6 атомов углерода. В качестве еще одного примера, термин С3-6алкинил относится к алкинильным радикалам с прямой или разветвленной углеводородной цепью, как определено выше, имеющим от 3 до 6 атомов углерода. Алкинильная группа возможно может быть замещена одним или более (например 1-5) подходящими заместителями.
Используемый в данном документе термин С3-7циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (таким как бициклические) углеводородным кольцам из 3-7 образующих кольцо атомов углерода (таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло [1.1.1] пентан-1-ил или бицикло[1.1.1]пентан-2-ил). В качестве еще одного примера, термин С3-6циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (таким как бициклические) углеводородным кольцам из 3-6 образующих кольцо атомов углерода. В качестве еще одного другого примера, термин С34циклоалкил относится к циклопропилу или циклобутилу. Этим определением циклоалкила также охвачены группировки, которые имеют одно или более ароматических колец (включая арил и гетероарил), конденсированных с циклоалкильным кольцом, например бензо или тиенильные производные циклопентана, циклопентена, циклогексана и т.п. (например, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил или 1Н-инден-2(3Н)-он1-ил). Циклоалкильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например, 1-5) подходящими заместителями.
Используемый в данном документе термин гетероарил относится к моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим ароматическим гетероциклическим группам с одним или более гетероатомами в качестве членов кольца (образующие кольцо атомы), каждый из которых независимо выбран из О, δ и Ν, по меньшей мере в одном кольце. Гетероарильная группа имеет от 5 до 14 образующих кольцо атомов, включая от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из О, δ и Ν. Гетероарильная группа может также содержать от одной до трех оксо или тионо (т.е. =δ) групп. Например, термин 5-членный гетероарил относится к моноциклической гетероарильной группе, как определено выше, с 5 образующими кольцо атомами в моноциклическом гетероарильном кольце; термин 6-членный гетероарил относится к моноциклической гетероарильной группе, как определено выше, с 6 образующими кольцо атомами в моноциклическом гетероарильном кольце; и термин 5- или 6-членный гетероарил относится к моноциклической гетероарильной группе, как определено выше, с 5 или 6 образующими кольцо атомами в моноциклическом гетероарильном кольце. Гетероарильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например, 1-5) подходящими заместителями. Примеры моноциклических гетероарилов включают гетероарилы с 5 образующими кольцо атомами, включая от одного до трех гетероатомов, или гетероарилы с 6 образующими кольцо атомами, включая один, два или три гетероатома азота. Примеры конденсированных бициклических гетероарилов включают два конденсированных 5и/или 6-членных моноциклических кольца, содержащих от одного до четырех гетероатомов.
Примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например, 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например, 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4- 7 028637 триазолил), оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил), хинолил, изохинолил, бензотиенил, бензофурил, индолил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридинил, имидазо[1,2а]пиридинил, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, имидазо[2,1-с][1,2,4]триазинил, имидазо[1,5-а]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1Н-индазолил, 9Н-пуринил, имидазо[1,2а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил, изоксазоло[5,4с]пиридазинил, изоксазоло[3,4-с]пиридазинил, пиридон, пиримидон, пиразинон, пиримидинон, 7Нимидазол-2(3Н)-он, 7Н-пиррол-2,5-дион, 3-оксо-2Н-пиридазинил, 1Н-2-оксопиримидинил, 1Н-2-оксопиридинил, 2,4(1Н,3Н)-диоксопиримидинил, 1Н-2-оксопиразинил и т.п. Гетероарильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например, 1-5) подходящими заместителями.
Используемый в данном документе термин гетероциклоалкил относится к моноциклической или полициклической [включая 2 или более колец, которые конденсированы вместе, включая спиро, конденсированные или мостиковые системы, например бициклическую кольцевую систему], насыщенной или ненасыщенной, неароматической 4-15-членной кольцевой системе (такой как 4-14-членная кольцевая система, 4-10-членная кольцевая система, 5-10-членная кольцевая система, 4-7-членная кольцевая система, 4-6-членная кольцевая система или 5-6-членная кольцевая система), содержащая от 1 до 14 образующих кольцо атомов углерода и от 1 до 10 образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, δ и N. Например, термин 4-6-членный гетероциклоалкил относится к моноциклической или полициклической, насыщенной или ненасыщенной, неароматической 4-6-членной кольцевой системе, которая содержит один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, δ и Ν; и термин 5-6-членный гетероциклоалкил относится к моноциклической или полициклической, насыщенной или ненасыщенной, неароматической 5-6-членной кольцевой системе, которая содержит один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, δ и Ν. Гетероциклоалкильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например, 1-5) подходящими заместителями. Гетероциклоалкильная группа может также возможно содержать от одного до трех оксо- или тионогрупп.
Примеры таких гетероциклоалкильных колец включают азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил, 7-азабицикло[2.2.1]гептан-1-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, 7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил, 2-азабицикло[2.2.1] гептан-3-оп-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и т.п. Дополнительные примеры гетероциклоалкильных колец включают тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, 1,4-оксазепан-1-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2пиразолидин-2-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тиазинап-3-ил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-4-ил, оксазолидинонил, 2-оксопиперидинил (например, 2-оксопиперидин1-ил) и т. п. Определением гетероциклоалкила также охвачены группировки, которые имеют одно или более ароматических колец (включая арил и гетероарил), конденсированные с неароматическим гетероциклоалкильным кольцом, например пиридинилом, пиримидинилом, тиофенилом, пиразолилом, фталимидилом, нафталимидилом, и бензопроизводные неароматических гетероциклоалкильных колец. Примеры таких конденсированных с ароматическим кольцом гетероциклоалкильных групп включают группы индолинил, изоиндолинил, изоиндолин-1-он-3-ил, 5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-й]пиридин-6-ил, 6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-6-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-ил, 5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-он-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-5-ил и 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он-3-ил. Гетероциклоалкильная группа возможно замещена 1 или более (например, 1-5) подходящими заместителями. Примеры гетероциклоалкильных групп включают 5- или 6-членные моноциклические кольца и 9- или 10-членные конденсированные бициклические кольца.
Используемый в данном документе термин галоген или галогено группа включает фтор, хлор, бром или йод.
Используемый в данном документе термин галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или более галогеновых заместителей (вплоть до пергалогеналкила, т. е. каждый атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена). Например, термин С1-6галогеналкил относится к С16алкильной группе, имеющей один или более галогеновых заместителей (вплоть до пергалогеналкила, т.е. каждый атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена). В качестве еще одного примера, термин С1-4галогеналкил относится к С1-4алкильной группе, имеющей один или более галогеновых заместителей (вплоть до пергалогеналкила, т.е. каждый атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена); термин С^галогеналкил относится к С^залкильной группе, имеющей один или более галогеновых заместителей (вплоть до пергалогеналкила, т.е. каждый атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена); и термин С1-2галогеналкил относится к С1-2алкильной группе (т.е. метилу или этилу), имеющей один или более галогеновых заместителей (вплоть до пергалогеналкила, т.е. каждый атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена). В качестве еще одного другого приме- 8 028637 ра, термин Сгалогеналкил относится к метильной группе, имеющей один, два или три галогеновых заместителя. Примеры галогеналкильных групп включают СР3, С2Р5, СНР2, СН2Р, СН2СР3, СН2С1 и т.п.
Используемый в данном документе термин галогенциклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей один или более галогеновых заместителей (вплоть до пергалогенциклоалкила, т.е. каждый атом водорода циклоалкильной группы замещен атомом галогена). Например, термин С3-4галогенциклоалкил относится к циклопропильной или циклобутильной группе, имеющей один или более галогеновых заместителей. Примером галогенциклоалкила является 2-фторциклопропан-1-ил.
Используемый в данном документе термин алкокси или алкилокси относится к группе -Оалкил. Например, термин С1-6алкокси или С1-6алкилокси относится к группе -О-(С1-6алкил); и термин С1-4алкокси или С1-4алкилокси относится к группе -О-(С1-4алкил). В качестве еще одного примера, термин С1-2алкокси или С1-2алкилокси относится к группе -О-(С1-2алкил). Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п. Алкокси или алкилоксигруппа возможно может быть замещена 1 или более (например, 1-5) подходящими заместителями.
Используемый в данном документе термин галогеналкокси относится к группе -О-галогеналкил. Например, термин С1-6галогеналкокси относится к группе -О-(С1-6галогеналкил). В качестве еще одного примера, термин С1-4галогеналкокси относится к группе -О-(С1-4галогеналкил); и термин С12галогеналкокси относится к группе -О-(С1-2галогеналкил). В качестве еще одного другого примера, термин С1галогеналкокси относится к метоксигруппе, имеющей один, два или три галогеновых заместителя. Примером галогеналкокси является -ОСР3 или -ОСНР2.
Используемый в данном документе термин циклоалкокси или циклоалкилокси относится к группе -О-циклоалкил. Например, термин С3-7циклоалкокси или С3-7циклоалкилокси относится к группе -О-(С3-7циклоалкил). В качестве еще одного примера, термин С3-6циклоалкокси или С36циклоалкилокси относится к группе -О-(С3-6циклоалкил). Примеры циклоалкокси включают С3-6циклоалкокси (например, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексанокси и т.п.). Циклоалкокси или циклоалкилоксигруппа возможно может быть замещена 1 или более (например, 1-5) подходящими заместителями.
Используемый в данном документе термин фторалкил относится к алкильной группе, имеющей один или более атомов фтора в качестве заместителей (вплоть до перфторалкила, т.е. каждый атом водорода алкильной группы замещен фтором). Например, термин С1-2фторалкил относится к С1-2алкильной группе, имеющей один или более атомов фтора в качестве заместителей (вплоть до перфторалкила, т.е. каждый атом водорода С1-2алкильной группы замещен фтором). В качестве еще одного примера, термин С1фторалкил относится к С1алкильной группе (т.е. к метилу), имеющей 1, 2 или 3 атомов фтора в качестве заместителей. Примеры фторалкильных групп включают СР3, С2Р5, СН2СР3, СНР2, СН2Р и т.п.
Используемый в данном документе термин фторалкокси относится к группе -О-фторалкил. Например, термин С1-2фторалкокси относится к группе -О-С1-2фторалкил. В качестве еще одного примера, термин С1 фторалкокси относится к метоксигруппе, имеющей один, два или три атома фтора в качестве заместителей. Примером С1 фторалкокси является -ОСР3 или -ОСНР2.
Используемый в данном документе термин оксо относится к =О. Когда радикал оксо является заместителем на атоме углерода, тогда они вместе образуют карбонильную группировку [-С(=О)-]. Когда оксо является заместителем на атоме серы, тогда они вместе образуют сульфинильную группировку [-8(=О)-]; когда две оксогруппы являются заместителями на атоме серы, тогда они образуют сульфонильную группировка [-8(=О)2-].
Используемый в данном документе термин возможно замещенный означает, что замещение возможно, и, следовательно, охватывает как незамещенные, так и замещенные атомы и группировки. Замещенный атом или замещенная группировка указывают на то, что любой атом водорода на указанном атоме или указанной группировке может быть замещен выбранным из указанной группы заместителем (вплоть до того, что каждый атом водорода на указанном атоме или указанной группировке замещен выбранным из указанной группы заместителем) при условии, что нормальная валентность указанного атома или указанной группировки не превышена, и что результатом замещения является стабильное соединение. Например, если метильная группа (т.е. СН3) возможно замещена, то вплоть до 3 атомов водорода на атоме углерода могут быть замещены группами-заместителями.
В данном документе, если конкретно не указано иное, точка присоединения заместителя может находиться в любом подходящем положении заместителя. Например, пиперидинил может представлять собой пиперидин-1-ил (присоединенный через атом N пиперидинила), пиперидин-2-ил (присоединенный через атом С в положении 2 пиперидинила), пиперидин-3-ил (присоединенный через атом С в положении 3 пиперидинила) или пиперидин-4-ил (присоединенный через атом С в положении 4 пиперидинила). В качестве еще одного примера, пиридинил (или пиридил) может представлять собой 2-пиридинил (или пиридин-2-ил), 3-пиридинил (или пиридин-3-ил) или 4-пиридинил (или пиридин-4-ил).
Когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым из образующих кольцо атомов в этом кольце, которые являются замещаемыми (т.е. связанными с одним или более атомами водорода), если конкретно не ука- 9 028637 зано иное или если это иным образом не вытекает из контекста. Например, как показано в формуле а-101 ниже, К9 может быть связан с любым из двух кольцевых атомов углерода, каждый из которых несет на себе атом водорода (но не показан), но не с Ν, с которым К9А связан (даже если К9А представляет собой Н). В качестве еще одного примера, как показано в формуле а-102 ниже, К9 может быть связан с любым из двух кольцевых атомов углерода, каждый из которых несет на себе атом водорода (но не показан), но не с Ν, который, как показано, связан с атомом Н. В качестве еще одного другого примера, как показано в формуле а-103 ниже, К12 может быть связан с любым из двух кольцевых атомов углерода, каждый из которых несет на себе атом водорода (но не показан), но не с кольцевым атомом углерода, который, как показано, связан с атомом Н.
Когда замещенная или возможно замещенная группировка описана без указания атома, через который такая группировка связана с заместителем, тогда заместитель может быть связан через любой подходящий атом в такой группировке. Например, в замещенном арилалкиле заместитель на арилалкиле [например (С6-10арил)-С1-4алкил-] может быть связан с любым атомом углерода на алкильной части или на арильной части арилалкила. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации дают стабильные соединения.
Как отмечено выше, соединения формулы Ι могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как соли присоединения кислоты и/или соли присоединения основания соединений формулы Ι. Фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) в данном документе, если не указано иное, охватывает соли присоединения кислоты или соли с основаниями, которые могут присутствовать в соединениях формулы Ι.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы Ι включают их соли присоединения кислоты и соли с основаниями.
Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камфорсульфонат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глицептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Подходящие соли с основаниями образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, соли с аргинином, бензатином, кальциевые соли, соли с холином, диэтиламином, диоламином, глицином, лизином, магниевые, с меглумином, оламином, калиевые, натриевые, с трометамином и цинковые соли.
Гемисоли кислот и оснований также могут быть образованы, например гемисульфаты и гемикальциевые соли.
Обзор по подходящим солям см. в НаибЬоок οί РЬагшасеибса1 δαίΐδ: Ргорегбез, 8е1есбоп, апб Изе Ьу 5>1аЫ апб ХУегшШк (\УПеу-УС.’Н. 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы Ι известны специалисту в данной области.
В данном документе термины формулы Ι, формулы Ι или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые соли соединения или соль [формулы Ι] определены как включающие все формы соединения формулы Ι, в том числе их гидраты, сольваты, изомеры (включая, например, поворотные стереоизомеры), кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы, метаболиты и пролекарства.
Как известно специалисту в данной области, аминосоединения (т. е. соединения, содержащие один или более атомов азота), например третичные амины, могут образовывать Ν-оксиды (также известные как аминоксиды или Ν-оксиды аминов). Ν-оксид имеет формулу (Κ100Κ200Κ300)Ν+ -О, где родительский амин (Κ100Κ200Κ300)Ν может представлять собой, например, третичный амин (например, каждый из К100, К200, К300 независимо представляет собой алкил, арилалкил, арил, гетероарил или т. п.), гетероциклический или гетероароматический амин [например, (Κ100Κ200Κ300)Ν совместно образует 1-алкилпиперидин, 1алкилпирролидин, 1-бензилпирролидин или пиридин]. Например, атом азота имина, в частности атом (4=ν4) азота гетероциклического или гетероароматического имина, или атом азота пиридинового типа [например, атом азота в пиридине, пиридазине или пиразине], может быть Ν-окислен с образованием Ν- 10 028637 ρоксида, содержащего группу 1 * >
Таким образом, соединение по настоящему изобретению, содержащее один или более атомов азота (например, атом азота имина), может быть способным образовывать его Ν-оксид (например, моно-Νоксиды, бис-№оксиды или мульти-№оксиды или их смеси в зависимости от количества атомов азота, подходящих для образования стабильных Ν-оксидов).
Используемый в данном документе термин №оксид(ы) относится ко всем возможным и, в частности, всем стабильным Ν-оксидным формам аминосоединений (например, соединений, содержащих один или более атомов азота имина), описанным в данном документе, таким как моно-Ы-оксиды (включая разные изомеры, когда более чем один атом азота аминосоединения может образовывать моно-Νоксид) или мульти-И-оксиды (например, бис-И-оксиды) или их смеси в любом соотношении.
Соединения формулы I и их соли, описанные в данном документе, дополнительно включают их Νоксиды.
Соединения формулы I (в том числе их соли) могут существовать в континууме твердых состояний от полностью аморфного до полностью кристаллического состояния. Термин аморфный относится к состоянию, при котором вещество не имеет дальнего порядка на молекулярном уровне и в зависимости от температуры может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие вещества не дают характерных рентгеновских дифракционных картин и, хотя они и проявляют свойства твердого вещества, формально характеризуются как жидкость. При нагревании происходит переход кажущегося твердого вещества в вещество со свойствами жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка (стеклование). Термин кристаллический относится к твердой фазе, в которой вещество имеет внутреннюю структуру регулярного порядка на молекулярном уровне и дает характерную рентгеновскую дифракционную картину с определенными пиками. Такие вещества при достаточном нагревании также будут проявлять свойства жидкости, но переход из твердого вещества в жидкость характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка (точка плавления).
Соединения формулы I (включая их соли) могут существовать в несольвированной и сольватированной формах. Когда растворитель или вода прочно связан(а), тогда комплекс будет иметь точно определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связан(а), как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, тогда содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрия будет нормой.
Соединения формулы I (включая их соли) могут существовать в виде клатратов или других комплексов (например, сокристаллов). В объем изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. В объем изобретения также входят комплексы соединений формулы I, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Сокристаллы обычно определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных составляющих, которые связаны вместе посредством нековалентных взаимодействий, но могут также представлять собой комплекс нейтральной молекулы с солью. Сокристаллы могут быть получены путем кристаллизация из расплава, перекристаллизации из растворителя или физического растирания компонентов вместе (см. О. А1тагккоп аиб Μ. 1. Ζα\\ΌΐΌΐ1<ο. СНет. Соттип. 2004, 77, 1889-1896). Обзор по многокомпонентным комплексам см. в 1. К. На1еЬНаи, 1. РНагт. δει. 1975, 64, 1269-1288.
Соединения по изобретению (включая их соли) могут также существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл) при воздействии на них соответствующих условий. Мезоморфное состояние является промежуточным состоянием между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (либо расплав, либо раствор). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, описывают как термотропный, а мезоморфизм, являющийся результатом добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описывают как лиотропный. Соединения, способные образовывать лиотропные мезофазы, описывают как амфифильные, и они состоят из молекул, которые обладают ионной (например, -СООХа+, -СОО-К+ или -§О3Ха+) или неионной (например, -Ν-Ν+(СН3)3) полярной концевой группой. Дополнительную информацию см. в СгукГа11к апб ГНе Ро1ап/тд Мютоксоре Ьу Ν. Н. НайкНотпе апб А. §Гиап, 4ГН Ебйюп (Ебиагб Агпо1б, 1970).
Изобретение также относится к пролекарствам соединений формулы I. Так, некоторые производные соединений формулы I, которые сами могут обладать небольшой фармакологической активностью или могут не обладать фармакологической активностью, при введении в или на организм могут превращаться в соединения формулы I, обладающие целевой активностью, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию по использованию пролекарств можно найти в Рто-бтидк ак №уе1 ОеНуету §укГетк, Уо1. 14, АС8 8утрокшт 5епек (Т. ШдисЫ апб №. 8Ге11а) и в ВютеуегаЫе Сатетк ш Эгид Оеадт Регдатоп Ргекк, 1987 (Еб. Е. В. КосНе, Атепсап Фармацевтический Аккоаайоп).
- 11 028637
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, в результате замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области как прогруппировки, как описано, например, в Оез1дп оГ Огидз Ьу Н. Випбдаагб (Е1зеу1ег, 1985) или в Ргобгидз: СЬа11епдез аиб Веиагб, 2007 οάίΐίοη. ебЬеб Ьу Уа1еи1шо 81е11а, Вопа1б ВогсЬагб!, М1еЬае1 Надетаи, Ве/а ОЬуац Наиз Маад, 1еГГегзоп ТШеу, радез 134-175 (§ргшдег, 2007).
Более того, некоторые соединения формулы I сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы I.
В объем изобретения также входят метаболиты соединений формулы I, то есть соединения, образовавшиеся ίη У1уо после введения лекарственного средства.
Соединения формулы I (в том числе их соли) включают все стереоизомеры и таутомеры. Стереоизомеры формулы I включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как В и δ энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропизомеры и конформационные изомеры соединений формулы I, включая соединения, проявляющие более, чем один тип изомерии, и их смеси (такие как рацематы и пары диастереомеров). В объем изобретения также входят соли присоединения кислоты или основания, где противоион является оптически активным, например, Ό-лактат или Ьлизин, или рацемические, например ПЬ-тартрат или ЭЬ-аргинин.
В некоторых воплощениях соединения формулы I (включая их соли) могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений формулы I могут быть изображены сплошной линией 11 сплошным клином 1 > или пунктирным клином >Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указывает на то, что охвачены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) по этому атому углерода. Использование либо сплошного клина, либо пунктирного клина для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указывает на то, что охвачен только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения формулы I могут содержать больше одного асимметрического атома углерода. В таких соединениях использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что охвачены все возможные стереоизомеры. Например, если не оговорено иное, предполагается, что соединения формулы I могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде рацематов и их смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более асимметрическими атомами углерода в соединении формулы I и использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в том же соединении означает, что соединение представляет собой смесь диастереомеров.
В некоторых воплощениях соединения формулы I (включая их соли) могут существовать и/или могут быть выделены в виде атропизомеров (например, одного или более атропэнантиомеров). Специалистам в данной области известно, что атропизомерия может существовать в соединении, которое имеет два или более ароматических колец (например, два ароматических кольца, связанные простой связью) (см., например, Ргеебтап, Т. В. е! а1., ЛЬзо1и1е Сопйдигайои ОеЮтипаРоп оГ СЫга1 Мо1еси1ез ίη 1Ье δо1иЬои δίаΐе Изтд УФгаЬошб С1гси1аг ОВЬгсазт. СЫга1Ьу 2003, 75, 743-758; и Вгшдтапп, С. е! а1., ЛВорозе1есЬуе 5уп1Ьез13 Лх1а11у СЫга1 В1агу1 Сотроипбз. Лпде\у. СЬет., ШЬ Еб. 2005, 44, 5384-5427).
При кристаллизации рацемата возможно образование кристаллов разных типов. Первым типом является рацемическое соединение (истинный рацемат), когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Другим типом является рацемическая смесь или конгломерат, когда образуются две формы кристалла в равных или разных молярных количествах, каждая из которых содержит единственный энантиомер.
Соединения формулы I (включая их соли) могут проявлять явление таутомерии и структурной изомерии. Например, соединения формулы I могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, амидную и имидную кислотную форму и кето и енаминную форму, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы входят в объем соединений формулы I.
Таутомеры могут существовать в виде смесей таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже если описан один таутомер, настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений формулы I. Например, когда один из указанных ниже двух таутомеров по изобретению описан в экспериментальном разделе данного описания, специалисты в данной области без труда поймут, что изобретение также охватывает остальные.
- 12 028637
В качестве еще одного примера, когда один из указанных ниже трех таутомеров по изобретению раскрыт в экспериментальном разделе данного описания, специалисты в данной области без труда пой-
Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые, меченые изотопом соединения формулы I (включая их соли), где один или более атомов заменены атомами, имеющими такое же массовое число, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе.
Примерами изотопов, подходящих для инкорпорирования в соединения по изобретению (включая их соли), являются изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как С.
азота, такие как 13Ν и 15Ν, 13С и 14С, хлора, такие кислорода, такие как
О/Г 1 О 1 ΊΊ 1 Ίί как С1, фтора, такие как Р, йода, такие как I и I О, О и О, фосфора, такие как Р, и серы, такие как 8.
Некоторые меченые изотопом соединения формулы I, например те, в которые инкорпорирован радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях тканевого распределения лекарственных средств и/или субстратов. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно полезны для этой цели в виду легкости их инкорпорирования и наличия доступных средств обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, могут давать некоторые терапевтические преимущества за счет большей метаболической стабильности, например повышенного периода полураспада ίη νίνο или пониженных требований к дозировке, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах.
18 15 13
Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) с целью изучения занятости рецептора субстратом.
Меченые изотопом соединения формулы I (включая их соли) обычно могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в приведенных Примерах и Получениях, с использованием соответствующего меченого изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь1 представляет собой О.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь1 представляет собой 8.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь1 представляет собой ΝΗ.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где ф1 представляет собой ф1а-1 В еще одном воплощении X1 представляет собой О.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы ^-1, ^-2, ^-3, ^-4, ^-5, ^-6, ^-7, ^-8, ^-9 или ^-10
- 13 028637
В одном из воплощений соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где О представляет собой О1'1-1, или в одном из воплощений соединения формулы ΙΑ-1, ΙΑ-2, ΙΑ-3, ΙΑ-4, ΙΑ-5, ΙΑ-6, ΙΑ-7, ΙΑ-8, ΙΑ-9 или ΙΑ-10 или его фармацевтически приемлемой соли каждый К9 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; и Κ9Α выбран из Н и С1-3алкила. В еще одном воплощении каждый К9 независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила. В еще одном дополнительном воплощении каждый К9 независимо представляет собой метил или этил. В еще одном дополнительном воплощении каждый К9 представляет собой метил.
В одном из воплощений соединения формулы ΙΑ-1 или ΙΑ-6 или его фармацевтически приемлемой соли Κ9Α выбран из Н и С1-3алкила. В еще одном воплощении Κ9Α не представляет собой Н.
В одном из воплощений соединения формулы ΙΑ-1 или ΙΑ-6 или его фармацевтически приемлемой соли Κ9Α представляет собой Н.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемая соль, где О1 представляет собой Ц1Ь. В еще одном воплощении X1 представляет собой О. В другом дополнительном воплощении X2 представляет собой О. В еще одном воплощении каждый из X1 и X2 представляет собой О.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы Ι представляет собой соединение формулы ΙΒ-1, ΙΒ-2, ΙΒ-3, ΙΒ-4 или ΙΒ-5, ΙΒ-6, ΙΒ-7, ΙΒ-8, ΙΒ-9 или ΙΒ-10:
- 14 028637
В одном из воплощений соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, где р1 представляет собой р1ь, или в одном из воплощений соединения формулы 1В-1, 1В-2, 1В-3, 1В-4, 1В-5, 1В-6, 1В-7, ГО-8, 1В-9 или 1В-10 или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению К10 выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; К10А выбран из Н и С1-3залкила; и К10В выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила.
В другом воплощении вышеуказанного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где р1 представляет собой р1ь, или в другом воплощении вышеуказанного соединения формулы IВ-1, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, ГО-7, ГО-8, ГО-9 или IВ-10 или его фармацевтически приемлемой соли каждый из К10 и К10В независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила. В еще одном воплощении каждый из К10 и К10В независимо представляет собой метил или этил. В еще одном дополнительном воплощении каждый из К10 и К10В представляет собой метил.
В одном из воплощений соединения формулы ГО-1 или ГО-6 или его фармацевтически приемлемой соли К10А выбран из Н и С1-3алкила. В еще одном воплощении К10А не представляет собой Н. В еще одном воплощении К10А представляет собой Н.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где р1 представляет собой р1с. В еще одном воплощении X1 представляет собой О.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы ГС-1, ГС-2, ГС-3, ГС-4, ГС-5 или ГС-6
- 15 028637
т3 т3
1С-5 1С-6
В одном из воплощений соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, где р1 представляет собой Р1С. или в одном из воплощений соединения формулы 1С-1, 1С-2, 1С-3, 1С-4, 1С-5 или 1С-6 или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению каждый К11 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; и К11 выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила.
В еще одном воплощении вышеуказанного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. где р1 представляет собой р1с. или в дополнительном воплощении вышеуказанного соединения формулы 1С-1, 1С-2, 1С-3, 1С-4, 1С-5 или 1С-6 или его фармацевтически приемлемой соли каждый из К11 и К11А независимо выбран из С^алкила и циклопропила. В еще одном воплощении каждый из К11 и К11А 1 независимо представляет собой метил или этил. В еще одном дополнительном воплощении каждый из К11 и К11А представляет собой метил.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль. где р1 представляет собой р1а . В еще одном воплощении X1 представляет собой О.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль. где соединение формулы I представляет собой соединение формулы ГО-1, ГО-2. ГО-3. ГО-4, ГО-5. ГО-6. ГО-7. ГО-8. ГО-9 или ГО-10
- 16 028637
В одном из воплощений соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где О1 представляет собой О1'1. или в одном из воплощений соединения формулы ГО-1, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, ГО-7, ГО-8, ГО-9 или ГО-10 или его фармацевтически приемлемой соли каждый К12 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; и К12А выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила. В еще одном воплощении каждый из К12 и К12А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила. В еще одном воплощении каждый из К12 и К12А независимо представляет собой метил или этил. В еще одном дополнительном воплощении, каждый из К12 и К12А представляет собой метил.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где О1 представляет собой р1е. В еще одном воплощении X1 представляет собой О.
Воплощением настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы ΙΕ-1, ΙΕ-2, ΙΕ-3, Ш-4 или Ш-5, Ш-6, Ш-7, Ш-8, Ш-9 или Ш-10
В одном из воплощений соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где О1 представляет собой 0Г\ или в одном из воплощений соединения формулы Ш-1, Ш-2, Ш-3, Ш-4, Ш-5, Ш6, Ш-7, Ш-8, Ш-9 или Ш-10 или его фармацевтически приемлемой соли каждый К13 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила; и К13А выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила. В еще одном воплощении каждый из К13 и К13А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила. В еще одном воплощении каждый из К13 и К13А независимо представляет собой метил или этил. В еще одном дополнительном воплощении каждый из К13 и К13А представляет собой метил.
В одном из воплощений соединения формулы I (например соединения одной из формул от ^-1 до ^-10, от ГВ-1 до ГВ-10, от ГО-1 до ГО-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΓΕ-1 до ΓΕ-10, т.е. соединения формулы 1, 1А.-2, 1А.-3, 1А.-4, 1А.-5, ]А-6, ^-7, ]А-8, ]А-9, ^-10, ГО-1, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, ГО-7, ГО-8, ГО-9, ГО10, ГО-1, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, ГО-1, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, ГО-7, ГО-8, ГО-9, ГО-10, Ш-1, Ш-2, Ш-3, Ш-4, Ш-5, Ш-6, Ш-7, Ш-8, Ш-9 или ΤΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли К2 представляет собой Н.
В одном из воплощений соединения формулы I (например, соединения одной из формул от ^-1 до
- 17 028637
ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли каждый из К3 и К4 независимо выбран из Н, галогена, -СЫ, С1-4алкила, С!-4алкокси и С34циклоалкила. В еще одном воплощении каждый из К3 и К4 независимо представляет собой Н, Р, С1, СЫ или метил, где метил возможно замещен 3 заместителями, представляющими собой Р. В еще одном воплощении К3 представляет собой Н; и К4 представляет собой Н, галоген или метил, где метил возможно замещен 3 заместителями, представляющими собой Р. В еще одном дополнительном воплощении К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой метил.
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли К2 представляет собой Н; и каждый из К3 и К4 независимо представляет собой Н, галоген (например, Р или С1), СЫ или метил, где метил возможно замещен 3 заместителями, представляющими собой Р. В еще одном воплощении каждый из К2 и К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой Н, галоген или метил. В еще одном воплощении К4 представляет собой Н или метил. В еще одном дополнительном воплощении К4 представляет собой метил.
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли К3 представляет собой Н, галоген, -СЫ, метил или метокси, где метил возможно замещен 3 заместителями, представляющими собой Р; и К2 и К4 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5- или 6-членный гетероарил. В еще одном воплощении К3 представляет собой Н, галоген, -СЫ, метил или метокси. В еще одном воплощении К2 и К4 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5- или 6-членный гетероарил. В еще одном дополнительном воплощении К3 представляет собой Н.
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т1 независимо выбран из Н, галогена, -СЫ, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С2-4алкенила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси и С3-4циклоалкила, и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси и С3-4циклоалкила; где С3-4циклоалкил в Т1 возможно замещен одним или более галогенами. В еще одном воплощении Т1 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С14галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С3-4циклоалкила и С3-4галогенциклоалкила, и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси и С3-4циклоалкила. В еще одном воплощении по меньшей мере один из Т1, Т2 и Т3 является иным, чем Н.
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т является иным, чем Н. В еще одном воплощении Т1 выбран из галогена, С34циклоалкила, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси, где С3-4циклоалкил возможно замещен одним или более галогенами. В еще одном воплощении Т1 выбран из галогена, циклопропила, галогенциклопропила, метила, этила, С1-2галогеналкила, метокси, этокси и С1-2галогеналкокси. В еще одном воплощении Т1 выбран из галогена, циклопропила, галогенциклопропила, метила, С1 галогеналкила, метокси и С1 галогеналкокси. В еще одном воплощении Т1 выбран из С3-4циклоалкила, С3-4галогенциклоалкила, С1-4алкила и С1-4галогеналкила.
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т1 выбран из С1-4алкила и С1-4галогеналкила. В еще одном воплощении Т1 выбран из метила, этила и С1-2галогеналкила. В еще одном воплощении Т1 представляет собой С1-2галогеналкил (например, С1-2фторалкил).
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т1 выбран из С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси. В еще одном воплощении Т1 выбран из метокси, этокси и С1-2галогеналкокси. В еще одном воплощении Т1 представляет собой С1-2галогеналкокси (например, С1-2фторалкокси).
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т1 представляет собой галоген.
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т1 выбран из С3-4циклоалкила и С3-4галогенциклоалкила. В еще одном воплощении Т1 представляет собой С3-4циклоалкил.
В одном из воплощений соединения формулы Ι (например, соединения одной из формул от ΙΑ-1 до ΙΑ-10, от ΙΒ-1 до ΙΒ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ΙΕ-1 до ΙΕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т2 выбран из Н, галогена, С3-4циклоалкила, С1-4алкила и С!-4алкокси. В еще одном воплощении Т2 выбран из Н, галогена, метила, этила и С1-2алкокси. В еще одном дополнительном воплощении Т2 выбран из Н, галогена и метила. В еще одном дополнительном воплощении Т2 представляет
- 18 028637 собой Н.
В одном из воплощений соединения формулы I (например, соединения одной из формул от ^-1 до М.-10, от ГВ-1 до ГВ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ГЕ-1 до ГЕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т3 выбран из Н, галогена, С3-4циклоалкила, С1-4алкила и С1-4алкокси. В еще одном воплощении Т3 выбран из Н, галогена и метила. В еще одном воплощении Т3 представляет собой Н.
В одном из воплощений соединения формулы I (например, соединения одной из формул от ^-1 до М.-10, от ТВ-1 до ТВ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от ТЕ-1 до ТЕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т1 независимо выбран из Н, галогена, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкокси, С1. 2галогеналкокси, циклопропила и галогенциклопропила; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-2алкила, С1-2алкокси и циклопропила. В еще одном воплощении Т1 независимо выбран из Н, галогена, метила, Цгалогеналкила, циклопропила, метокси и Цгалогеналкокси; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, метила, циклопропила и метокси. В еще одном воплощении Т1 независимо выбран из Н, галогена (Р, С1, Вг или I), метила, Цфторалкила (например, СР3 или СНР2), циклопропила, метокси и С1 фторалкокси (например, -ОСР3 или -ОСНР2); и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена (Р, С1, Вг или I), метила, циклопропила и метокси. В еще одном дополнительном воплощении Т1 является иным, чем Н, и по меньшей мере один из Т2 и Т3 представляет собой Н. В еще одном воплощении каждый из Т2 и Т3 представляет собой Н.
В одном из воплощений соединения формулы I (например, соединения одной из формул от ^-1 до М.-10, от РВ-1 до РВ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от РЕ-1 до РЕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т1 выбран из галогена (Р, С1, Вг или I), метила, Цфторалкила (например, СР3 или СНР2), метокси, С1фторалкокси (например, -ОСР3 или -ОСНР2), циклопропила и фторциклопропила; и каждый из Т2 и Т3 представляет собой Н.
В одном из воплощений соединения формулы I (например, соединения одной из формул от ^-1 до М.-10, от РВ-1 до РВ-10, от Ю-1 до Ю-6, от ГО-1 до ГО-10 и от РЕ-1 до РЕ-10) или его фармацевтически приемлемой соли Т1 выбран из галогена, С!-2алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкокси, С1-2галогеналкокси, циклопропила и галогенциклопропила; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С12алкила, С1-2алкокси и циклопропила. В одном дополнительном воплощении один из Т2 и Т3 представляет собой Н, а другой не представляет собой Н. В другом дополнительном воплощении Т2 представляет собой Н, а Т3 не представляет собой Н. В еще одном другом воплощении Т2 не представляет собой Н, а Т3 представляет собой Н.
В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ΣΆ·]. или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ΣΆ-2 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ΣΆ-3 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы [Ά-4 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ΣΆ-5 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы [Ά-6 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ^-7 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ΣΆ-8 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы [Ά-9 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ΣΆ-10 или его соль.
В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы РВ-1 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-2 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-3 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-4 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-5 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-6 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-7 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-8 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-9 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы РВ-10 или его соль.
В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ю-1 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-2 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ю-3 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ю-4 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-5 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ю-6 или его соль.
- 19 028637
В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-1 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-2 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-3 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-4 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-5 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-6 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-7 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-8 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-9 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ГО-10 или его соль.
В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ТЕ-1 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-2 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-3 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-4 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-5 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-6 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-7 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-8 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы Ш-9 или его соль. В одном из воплощений соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы ТЕ-10 или его соль.
В одном из воплощений соединения формулы ΣΆ-1, Ш-2, Ш-3, Ш-4, Ш-5, Ш-6, Ш-7, Ш-8, Ш-9 или Ш-10 или его фармацевтически приемлемой соли каждый К9 независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; каждый из К3 и К4 независимо представляет собой Н, Р, С1, СN или метил, где метил возможно замещен 3 заместителями, представляющими собой Р; Т1 выбран из галогена, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкокси, С1-2галогеналкокси, циклопропила и галогенциклопропила; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-2алкила, С1-2алкокси и циклопропила. В одном дополнительном воплощении каждый К9 независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; и К4 представляет собой метил. В еще одном дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-1 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-2 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-3 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-4 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-5 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-6 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-7 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-8 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-9 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-10 или его соль.
В одном из воплощений соединения формулы ТВ-1, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, ГО-7, ГО-8, ГО-9 или ГО-10 или его фармацевтически приемлемой соли каждый из К10 и К10В независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; каждый из К3 и К4 независимо представляет собой Н, Р, С1, СN или метил, где метил возможно замещен 3 заместителями, представляющими собой Р; Т1 выбран из галогена, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкокси, С1-2галогеналкокси, циклопропила и галогенциклопропила; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-2алкила, С1-2алкокси и циклопропила. В одном дополнительном воплощении каждый из К10 и К10В независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; и К4 представляет собой метил. В еще одном дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО1 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-2 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-3 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-4 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-5 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-6 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-7 или его
- 20 028637 соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГВ-8 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГВ-9 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ΣΒ-10 или его соль.
В одном из воплощений соединения формулы ТС-1. Ш-2. Ш-3. Ш-4. Ш-5 или Ш-6. или его фармацевтически приемлемой соли каждый из К11 и К11А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; каждый из К3 и К4 независимо представляет собой Н. Р. С1. СЫ или метил. где метил возможно замещен 3 заместителями. представляющими собой Р; Т1 выбран из галогена. С1-2алкила. С1-2галогеналкила. С1-2алкокси. С1-2галогеналкокси. циклопропила и галогенциклопропила; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н. галогена. С1-2алкила. С1-2алкокси и циклопропила. В одном дополнительном воплощении каждый из К11 и К11А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; и К4 представляет собой метил. В еще одном дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-1 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-2 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-3 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-4 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-5 или его соль.
В одном из воплощений соединения формулы ГО-1. ГО-2. ГО-3. ГО-4. ГО-5. ГО-6. ГО-7. ГО-8. ГО-9 или ГО-10 или его фармацевтически приемлемой соли каждый из К12 и К12 независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; каждый из К3 и К4 независимо представляет собой Н. Р. С1. СЫ или метил. где метил возможно замещен 3 заместителями. представляющими собой Р; Т1 выбран из галогена. С1-2алкила. С1-2галогеналкила. С1-2алкокси. С1-2галогеналкокси. циклопропила и галогенциклопропила; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н. галогена. С1-2алкила. С1-2алкокси и циклопропила. В одном дополнительном воплощении каждый из К12 и К12А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; и К4 представляет собой метил. В еще одном дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-1 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-2 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-3 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-4 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-5 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-6 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-7 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-8 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-9 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГО-10 или его соль.
В одном из воплощений соединения формулы ΣΕ-1. Ш-2. Ш-3. Ш-4. Ш-5. Ш-6. Ш-7. Ш-8. Ш-9 или Ш-10 или его фармацевтически приемлемой соли каждый из К13 и К13 независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; каждый из К3 и К4 независимо представляет собой Н. Р. С1. СЫ или метил. где метил возможно замещен 3 заместителями. представляющими собой Р; Т1 выбран из галогена. С1-2алкила. С1-2галогеналкила. С1-2алкокси. С1-2галогеналкокси. циклопропила и галогенциклопропила; и каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н. галогена. С1-2алкила. С1-2алкокси и циклопропила. В одном дополнительном воплощении каждый из К13 и К13А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; и К4 представляет собой метил. В еще одном дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-1 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-2 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-3 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-4 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-5 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-6 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-7 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-8 или его соль. В еще одном другом дополнительном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы Ш-9 или его соль. В еще одном другом дополни - 21 028637 тельном воплощении соединение или его соль представляет собой соединение формулы ГЕ-10 или его соль.
В одном из воплощений изобретения предложены одно или более соединений, описанных в примерах 1-81 в разделе примеры данной заявки, и фармацевтически приемлемых солей соединений или Νоксидов.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из (-)-6-}А-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-диона;
(-)-6-}4-[(3-хлор-5-фторпнридин-2-ил)окси]-2-метилфенил)-1,5диметилпиримидин-2,4(177,37/)-диона;
6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-5-этил-1-метилпиримидин2,4(17/,377)-диона;
(-)-1,5-диметил -6-(2-метил-4-{ [3-(трифторметил)пиридин-2ил]окси} фенил)пиримидин-2,4( 17/,377)-диона;
(-)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил )-1,5диметилпиримидин-2,4(1//,37/)-диона;
6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5-диметилпиримидин2,4( 1Н, ЗН}-д и о н а, (-)-6-(4-} [3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси)-2-метилфенил )-1,5диметилпиримидин-2,4(177,377)-диона;
(+)-5-(4- {[3-( дифторметил)пиридин-2-ил]окси)-2-метилфенил)-4,6диметилпиридазин-3(2/7)-она,
6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)сульфанил]-2-метилфенил(-1,5-диметилпиримидин2,4(17/,37/)-диона;
5-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил )-4,6диметилпиридазин-3(27/)-она;
5-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6диметилпиридазин-3(277)-она;
5-{4-[(3-йодпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(277)она, (-)-6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-димегилпиримидин2,4(17/,37/)-диона;
5-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(277)она;
5-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6диметилпиридазин-3(27/)-она;
5- (4-{[4-метокси-3-(трифторметил)пнридин-2-ил]окси)-2-метилфенил )-4,6диметилпиридазин-3(27У)-она, (+)-4,6-диметил-5-(2-метид-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)пиридазин-3(277)-она;
6- {4-[(3-циклОпропилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5-диметилпиримидин2,4( 177,3/7)-д иона,
6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиразин2( 177)-она,
6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5диметилпиримидин-2(17/)-она и
1-циклопропил-6-(4-((3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-метилфенил)-5метилпиримидин-2,4(177,377)-диона, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно настоящему изобретению предложены также композиции (например, фармацевтические композиции), содержащие соединение формулы I (включая его фармацевтически приемлемую соль). Соответственно, в одном из воплощений изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая (в терапевтически эффективном количестве) соединение формулы I (или его фармацевтически
- 22 028637 приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый носитель. В изобретении также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая (в терапевтически эффективном количестве) соединение формулы Ι (или его фармацевтически приемлемую соль), фармацевтически приемлемый носитель и возможно по меньшей мере один дополнительный лекарственный или фармацевтический агент (такой как антипсихотический агент или агент против шизофрении, описанные ниже). В одном из воплощений дополнительный лекарственный или фармацевтический агент представляет собой агент против шизофрении, как описано ниже.
Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любой традиционный фармацевтический носитель или эксципиент. Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и т.п. Так, таблетки для перорального введения, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в мягких и твердых желатиновых капсулах. Не являющиеся ограничивающими примеры веществ, следовательно, включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательными являются водные суспензии или эликсиры, тогда активное соединение в них может быть объединено с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, если желательно, с эмульгаторами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Фармацевтическая композиция может находиться, например, в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, формы длительного высвобождения, раствора или суспензии, для парентеральных инъекций в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.
Иллюстративные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы могут быть соответствующим образом забуферены, если это желательно.
Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных дозировок. Специалисту в данной области ясно, что композиция может быть приготовлена в субтерапевтической дозировке, чтобы были предусмотрены многократные дозы.
В одном воплощении композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι (или его фармацевтически приемлемой соли) и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы Ι (включая их фармацевтически приемлемые соли) являются модуляторами Ό1. В некоторых воплощениях соединение формулы Ι является агонистом Ό1 [т.е. связывающим (обладающим аффинностью к) и активирующим Ό1-рецепторы]. В некоторых воплощениях при использовании дофамина в качестве референсного полного агониста Ό1 соединение формулы Ι является суперагонистом (т.е. соединением, которое способно продуцировать более сильный максимальный ответ, чем эндогенный агонист Ό1, дофамин, для Ό1-рецептора, и поэтому демонстрировать эффективность более чем примерно 100%, например 120%). В некоторых воплощениях при использовании дофамина в качестве референсного полного агониста Ό1 соединение формулы Ι является полным агонистом Ό1 (т.е. имеющим эффективность примерно 100%, например, 90%-100%, по сравнению с эффективностью дофамина). В некоторых воплощениях при использованием дофамина в качестве референсного полного агониста Ό1 соединение формулы Ι является частичным агонистом [т.е. соединением, имеющим только частичную эффективность (т.е. менее 100%, например 10%-80% или 50%-70%) в отношении 01-рецептора относительно полного агониста, дофамина, хотя оно связывает и активирует О1-рецептор]. Агонист Ώ1 (включая суперагонист, полный агонист и частичный агонист) может быть агонистом или частичным агонистом активности Ώ1. В некоторых воплощениях ЕС50 соединения формулы Ι в отношении Ώ1 составляет менее примерно 10 мкМ, 5 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ, 200 нМ, 100 нМ, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2 или 1 нМ.
В настоящем изобретении также раскрыт способ модулирования (такого как осуществление агонистического или частичного агонистического действия) активности О1-рецептора (либо ίη νίίΐΌ, либо ίη У1уо), включающий приведение в контакт (включая инкубирование) О1-рецептора с соединением формулы Ι (таким как одно из соединений, выбранных из соединений Примеров 1-81) или его фармацевтически приемлемой солью.
Кроме того, в изобретении раскрыт способ лечения Ώ1-опосредованного (или Ώ1-ассоциированного) расстройства, включающий введение млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы Ι (включая его фармацевтически приемлемую соль) в количестве, эффективном в модулировании (например, осуществлении агонистического или частичного агонистиче- 23 028637 ского действия) Ό1.
Соединения формулы I, применяемые для лечения 01-опосредованного расстройства, также включают фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
01-опосредованные (или О1-ассоциированные) расстройства включают неврологические расстройства [такие как синдром Туретта; поздняя дискинезия; болезнь Паркинсона (включая, например, когнитивное нарушение, ассоциированное с ΡΌ (болезнь Паркинсона)); когнитивные расстройства {включая амнезию, возрастное ухудшение когнитивной способности, деменцию [например, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, ВИЧ-ассоциированную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, васкулярную деменцию, лобновисочную деменцию, деменцию, связанную с приемом лекарственных средств (например, деменцию, ассоциированную с фармакотерапией, такой как терапия антагонистом Ό2)], делирий и когнитивное нарушение (например, когнитивное нарушение, ассоциированное с ΆΌ (болезнь Альцгеймера), или когнитивное нарушение, ассоциированное с ΡΌ) и умеренное когнитивное нарушение}; хорею/болезнь Гентингтона; и синдром беспокойных ног (ΚΣδ)]; психиатрические расстройства [такие как когнитивное нарушение (например, когнитивное нарушение, ассоциированное с шизофренией, или когнитивное нарушение, ассоциированное с фармакотерапией (например, терапией антагонистом Ό2)); тревожность (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство); имитируемое расстройство (включая острую галлюцинаторную манию); расстройства импульсного контроля/импульсивность (включая компульсивное влечение к азартным играм и синдром эпизодического нарушения контроля); расстройства настроения (включая биполярное расстройство типа I, биполярное расстройство типа II, манию, смешанное аффективное состояние, депрессию {например, возрастную депрессию, большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, послеродовую депрессию и резистентную к лечению депрессию (ΤΚΏ)}; психомоторные расстройства; психотические расстройства [включая шизофрению (в том числе, например, когнитивные и негативные симптомы при шизофрении), шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство]; токсикоманию и лекарственную зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, пристрастие к кокаину, никотиновую зависимость и абстиненцию); рецидив лекарственной зависимости, расстройства приема пищи (включая анорексию, булимию, расстройство компульсивного переедания, переедание, гиперфагию и пагофагию); расстройство аутического спектра (например, аутизм); хроническую апатию, ангедонию, хроническую усталость, сезонное аффективное расстройство и педиатрические психиатрические расстройства (включая синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ΆΌΗΌ), поведенческое расстройство и аутизм)], эндокринные расстройства (такие как гиперпролактинемия) или другие расстройства, включая гиперсомнию, избыточную дневную сонливость, кахексию, невнимание, сексуальную дисфункцию (например, эректильную дисфункцию, сексуальную дисфункцию после приема δδΚΙ (селективный ингибитор обратного захвата серотонина)), боль, мигрень, системную красную волчанку (δΕΕ), гипергликемию, атеросклероз, дислипидемию, ожирение, диабет, сепсис, постишемический тубулярный некроз, почечную недостаточность, гипонатриемию, резистентный отек, нарколепсию, сердечно-сосудистое заболевание (например, гипертензию), застойную сердечную недостаточность, послеоперационное понижение внутриглазного давления, расстройства сна и серотониновый синдром.
Также в изобретении раскрыт способ лечения неврологических расстройств [таких как синдром Туретта; поздняя дискинезия; болезнь Паркинсона; когнитивные расстройства {включая амнезию, сенильную деменцию, ВИЧ-ассоциированную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию, ассоциированную с болезнью Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, васкулярную деменцию, деменцию, связанную с приемом лекарственных средств (например, когнитивное нарушение, ассоциированное с терапией антагонистом Ό2), делирий и умеренное когнитивное нарушение)}; ΚΣδ; и хорея/болезнь Гентингтона)]; психиатрических расстройств [таких как тревожность (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство); имитируемое расстройство (включая острую галлюцинаторную манию); расстройства импульсного контроля/импульсивность (включая компульсивное влечение к азартным играм и синдром эпизодического нарушения контроля); расстройства настроения (включая биполярное расстройство типа I, биполярное расстройство типа II, манию, смешанное аффективное состояние, большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию и послеродовую депрессию); психомоторные расстройства; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство); лекарственная зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, пристрастие к кокаину, никотиновую зависимость и абстиненцию); расстройства приема пищи (включая анорексию, булимию, расстройство компульсивного переедания, переедание, гиперфагию и пагофагию); и педиатрические психиатрические расстройства (включая синдром дефицита внимания, синдром гиперактивности/дефицита
- 24 028637 внимания (ЛОНО), поведенческое расстройство и аутизм)], эндокринных расстройств (таких как гиперпролактинемия) у млекопитающего, например человека, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Также в изобретении раскрыт способ лечения расстройства у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где расстройство выбрано из шизофрении (например, когнитивных и негативных симптомов при шизофрении), когнитивного нарушения [например, когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией, когнитивного нарушения, ассоциированного с АО, когнитивного нарушения, ассоциированного с ΡΌ, когнитивного нарушения, ассоциированного с фармакотерапией (например, терапией антагонистом 02), и умеренного когнитивного нарушения], синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ЛОНО), импульсивности, компульсивного влечения к азартным играм, расстройства приема пищи (например, анорексии, булимии, расстройства компульсивного переедания, переедания, гиперфагии и пагофагии), расстройства аутического спектра, умеренного когнитивного нарушения (МСЦ, возрастного ухудшения когнитивной способности, деменции (например, сенильной деменции, ВИЧ-ассоциированной деменции, деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, деменции, деменции с тельцами Леви, васкулярной деменции или лобновисочной деменции), синдрома беспокойных ног (ΚΟδ), болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, тревожности, депрессии (например, возрастной депрессии), большого депрессивного расстройства (МОО), резистентной к лечению депрессии (ΤΚΟ), биполярного расстройства, хронической апатии, ангедонии, хронической усталости, посттравматического стрессового расстройства, сезонного аффективного расстройства, социального тревожного расстройства, послеродовой депрессии, серотонинового синдрома, токсикомании и лекарственной зависимости, рецидива лекарственной зависимости, синдрома Туретта, поздней дискинезии, гиперсомнии, избыточной дневной сонливости, кахексии, невнимания, сексуальной дисфункции (например, эректильной дисфункции или сексуальной дисфункции после приема δδΚΙ), мигрени, системной красной волчанки (δΠΕ), гипергликемии, атеросклероза, дислипидемии, ожирения, диабета, сепсиса, постишемического тубулярного некроза, почечной недостаточности, гипонатриемии, резистентного отека, нарколепсии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, послеоперационной офтальмологической гипотонии, расстройств сна и боли.
Также в изобретении раскрыт способ лечения шизофрении (например, когнитивных и негативных симптомов при шизофрении или когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией) или психоза у млекопитающего, например человека, включающий введение указанному млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, в изобретении раскрыт способ лечения шизофрении (например, когнитивных и негативных симптомов при шизофрении или когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией) у млекопитающего, например человека, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В изобретении также раскрыт способ лечения когнитивного нарушения [например, когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией, когнитивного нарушения, ассоциированного с АО, или когнитивного нарушения, ассоциированного с ΡΏ] у млекопитающего, например человека, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Также в изобретении раскрыт способ лечения АО (например, лечения когнитивного нарушения, ассоциированного с АО), ΡΟ (например, лечения когнитивного нарушения, ассоциированного с Ρϋ), ΚΒδ, депрессии или МОО у млекопитающего, например человека, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин терапевтически эффективное количество в данном документе относится к такому вводимому количеству соединения (включая его фармацевтически приемлемую соль), которое будет облегчать до некоторой степени один или более симптомов расстройства, которое лечат. При упоминании лечения О1-опосредованного расстройства (например, шизофрении) терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое оказывает эффект облегчения до некоторой степени (или, например, устранения) одного или более симптомов, ассоциированных с О1-опосредованным расстройством (например, шизофренией, или когнитивными и негативными симптомами при шизофрении, или когнитивным нарушением, ассоциированным с шизофренией).
Термин лечение в данном документе, если не указано иное, означает реверсию, ослабление, торможение прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин проведение курса лечения в данном документе, если не указано иное, относится к акту лечения, как лечение определено в данном описании. Термин лечение также охватывает адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.
- 25 028637
Введение соединений формулы I может быть осуществлено любым способом, который обеспечивает доставку соединений в сайт действия. Эти способы включают пероральные пути, интраназальные пути, ингаляционные пути, интрадуоденальные пути, парентеральное инъекцирование (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузионное), местное и ректальное введение.
В одном воплощении настоящего изобретения соединения формулы I можно назначать/вводить пероральными путями.
Режимы дозировки могут быть скорректированы с целью обеспечения оптимального целевого ответа. Например, можно вводить однократный болюс, можно вводить несколько разделенных доз через определенные интервалы времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена, когда этого требует терапевтическая ситуация. Может быть предпочтительным приготовление парентеральных композиций в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и единообразия дозировки. Стандартная лекарственная форма в данном документе относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унитарных дозировок для субъектов-млекопитающих, которых лечат, причем каждая единица содержат предопределенное количество активного соединения, вычисленное как оказывающее желаемый терапевтический эффект, совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Технические требования для стандартных лекарственных форм по изобретению диктуются различными факторами, такими как уникальные характеристики терапевтического агента и конкретный терапевтический или профилактический эффект, которого добиваются. В одном воплощении настоящего изобретения соединения формулы I можно применять для лечения людей.
Следует отметить, что величины дозировок могут варьировать в зависимости от типа и тяжести состояния, которое облегчают, и могут включать однократные и многократные дозы. Должно быть понятно также, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки необходимо корректировать со временем в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что режимы дозировки, изложенные в данном описании, являются лишь иллюстративными и не ограничивают объем или практическое применение заявленной композиции. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные показатели. Таким образом, настоящее изобретение охватывает повышение дозы для пациента, которое определяет специалист. Определение подходящих дозировок и режимов введения химиотерапевтического агента общеизвестно в релевантной области и будет понятно специалисту из раскрытых в данном описании сведений.
Количество вводимого соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, характера соединения и мнения лечащего врача. Как правило, эффективная дозировка находится в диапазоне от примерно 0,0001 до примерно 50 мг на кг массы тела в сутки, например от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг/сутки, в однократной дозе или в разделенных дозах. Для человека, имеющего массу тела 70 кг, это количество будет составлять от примерно 0,007 мг до примерно 3500 мг/сутки, например от примерно 0,7 мг до примерно 700 мг/сутки. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем адекватными, а в других случаях еще более высокие дозы могут быть использованы, не вызывая никакого вредного побочного эффекта, при условии, что такое более высокие дозы сначала делят на несколько маленьких доз для введения на протяжении суток.
Используемый в данном документе термин комбинированная терапия относится к введению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим или лекарственным агентом (например, агентом против шизофрении) либо последовательно, либо одновременно.
Настоящее изобретение охватывает применение комбинации соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов. Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить последовательно или одновременно, в отдельных лекарственных формах или совместно в одной лекарственной форме. Соответственно, настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие некоторое количество: (а) первого агента, представляющего собой соединение формулы I (включая его Ν-оксид или фармацевтически приемлемую соль данного соединения или Ν-оксида); (б) второго фармацевтически активного агента; и (в) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
Для использования в комбинации с соединениями формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут быть выбраны различные фармацевтически активные агенты в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, которое лечат. Фармацевтически активные агенты, которые можно использовать в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают, без ограничения:
(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (ΛΕΙ^ΕΡΊ', МЕМАС); или антагонисты рецептора аденозина А2А, такие как преладенант (§СН 420814) или §СН 412348;
(2) амилоид-β (или его фрагменты), такой как Ар1-15, конъюгированный с рап НЬА ЭКсвязывающим эпитопом (РАЭКН) и АСС-001 (ΕΙαιτ/\ν\·ο11ι);
- 26 028637 (3) антитела к амилоиду-β (или его фрагментам), такие как бапинеузумаб (также известный как ААВ-001) и ААВ-002 (АуеЛ/Е1ап);
(4) амилоид-понижающие или амилоид-ингибирующие агенты (включая те, которые снижают продуцирование, накопление и фибриллизацию амилоидов), такие как колостринин и биснорцимсерин (также известный как ΒNС);
(5) агонисты альфа-адренергических рецепторов, такие как клонидин (САТАРКЕ8);
(6) агенты, блокирующие бета-адренергические рецепторы (бета-блокаторы), такие как картеолол;
(7) антихолинергические средства, такие как амитриптилин (ЕЬАУГЬ, ΕΝΌΕΡ);
(8) противосудорожные средства, такие как карбамазепин (ТЕСРЕТОЬ, САКВАТКОЬ);
(9) антипсихотические средства, такие как луразидон (ЪЛТиПЛ, также известный как 8М-13496; Оаннрроп 8ишНото);
(10) блокаторы кальциевых каналов, такие как нилвадипин (Е8СОК, №УАО1Ь);
(11) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как толкапон (ТА8МАК);
(12) стимуляторы центральной нервной системы, такие как кофеин;
(13) кортикостероиды, такие как преднизон (8ТЕКАРКЕП, ПЕЬТА8О№У);
(14) агонисты дофаминовых рецепторов, такие как апоморфин (АРОКУЩ;
(15) антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как тетрабеназин (МТОМАК ΧΕΝΑΖΙΝΕ, антагонист дофаминовых В2-рецепторов, такой как кветиапин);
(16) ингибиторы обратного захвата дофамина, такие как номифензина малеат (МЕЫТАЬ);
(17) агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (САВА), такие как баклофен (ЫОКЕ8АЬ, КЕМ8ТКО);
(18) антагонисты рецептора гистамина 3 (Н3), такие как ципроксифан;
(19) иммуномодуляторы, такие как глатирамера ацетат (также известный как сополимер-1; СОРАХО№У);
(20) иммунодепрессанты, такие как метотрексат (ТКЕХАЬЬ, КНЕИМАТКЕХ);
(21) интерфероны, включая интерферон бета-1а (АУО№кХ, КЕВ1Р) и интерферон бета-1Ь (ВЕТА8ΕΚΌΝ, ВЕТАРЕКОЩ;
(22) леводопа (или ее метиловый или этиловый эфир), один или в комбинации с ингибитором ЭОРА-декарбоксилазы (например, карбидопа (81№МЕТ, САКВ1ЬЕУ, РАКСОРА);
(23) антагонисты рецепторов Ν-метил-О-аспартата (NМ^Α), такие как мемантин (NΑМΕN^Α, АХИКА, ЕВ1ХА);
(24) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегелин (ЕМ8АМ);
(25) агонисты мускариновых рецепторов (в частности, подтипа М1), такие как бетанхола хлорид (ΙΧΛΌΙΙλ ЕИЕСНОЕ1\'Е);
(26) нейропротективные лекарственные средства, такие как 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-она оксим;
(27) агонисты никотиновых рецепторов, такие как эпибатидин;
(28) ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина), такие как атомоксетин (8ТКАТТЕКА);
(29) ингибиторы фосфодиэстеразы (РИЕ), например ингибиторы РИЕ9, такие как ВАУ 73-6691 (Вауег АС), и ингибиторы РЭЕ 10 (например, РИЕ10А), такие как папаверин;
(30) другие ингибиторы РИЕ, включая (а) ингибиторы РИЕ1 (например, винпоцетин), (б) ингибиторы РИЕ2 (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин (ΕНNΑ)), (в) ингибиторы РИЕ4 (например, ролипрам) и (г) ингибиторы РИЕ5 (например, силденафил (У1АСКА, КЕУАТ1О));
(31) хинолины, такие как хинин (включая его соли гидрохлорид, дигидрохлорид, сульфат, бисульфат и глюконат);
(32) ингибиторы β-секретазы, такие как АУ-25105;
(33) ингибиторы γ-секретазы, такие как ЬУ-411575 (Ы11у);
(34) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 1А (5-НТ1А), такие как спиперон;
(35) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 4 (5-НТ4), такие как РКХ-03140 (Ер1х);
(36) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 6 (5-НТ6), такие как миансерин (ТОКУОЬ, ВОЕУПЮУ Е'ОКУАЕ);
(37) агонисты обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (СЕЬЕХА, С1РКАМ1Ь);
(38) трофические факторы, такие как фактор роста нервов ЩСР), основной фактор роста фибробластов (ЬРСР; ЕК8ОРЕКМ!№), нейротрофин-3 (ΝΓ-3), кардиотрофин-1, нейротрофический фактор головного мозга (ВИОТ1), неубластин, метеорин и глиальный нейротрофический фактор (С^NР), и агенты, которые стимулируют продуцирование трофических факторов, такие как пропентофиллин; и т.п.
Соединение формулы Ι (включая его фармацевтически приемлемую соль) можно применять в комбинации с другим активным агентом. Такой активный агент может представлять собой, например, ати- 27 028637 пичный антипсихотический агент, или агент против болезни Паркинсона, или агент против болезни Альцгеймера. Соответственно в изобретении раскрыты способы лечения Ό1-опосредованного расстройства (например, неврологического и психиатрического расстройства, ассоциированного с Ό1), включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы I (включая его Ν-оксид или фармацевтически приемлемую соль данного соединения или Ν-оксида) и дополнительно включающие введение другого активного агента.
Используемый в данном документе термин другой активный агент относится к любому терапевтическому агенту, иному, чем соединение формулы I (включая его фармацевтически приемлемую соль), который полезен для лечения указанного расстройства. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают антидепрессанты, антипсихотические средства (такие как средства против шизофрении), агенты против боли, против болезни Паркинсона, против ЬГО (леводопа-индуцированной дискинезии), против болезни Альцгеймера и против тревожности. Примеры конкретных классов антидепрессантов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (δδΚΙ), антагонисты рецепторов ΝΚ-1, ингибиторы моноаминоксидазы (ΜΑΟΙ), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ΚΙΜΑ), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (δΝΚΙ), антагонисты кортикотропин-рилизинг-фактора (СКР), антагонисты а-адренорецепторов и атипичные антидепрессанты. Подходящие ингибиторы обратного захвата норэпинефрина включают трициклические третичные амины и трициклические вторичные амины. Примеры подходящих трициклических третичных аминов и трициклических вторичных аминов включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Примеры подходящих селективных ингибиторов обратного захвата серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин и транилциклопрамин. Примеры подходящих обратимых ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид. Примеры подходящих ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина для использования в настоящем изобретении включают венлафаксин. Примеры подходящих атипичных антидепрессантов включают бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин. Примеры агентов против болезни Альцгеймера включают димебон, антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ, такие как мемантин; и ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил и галантамин. Примеры подходящих классов агентов против тревожности, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, включают бензодиазепины и агонисты или антагонисты серотонина 1А (5-НТ1А), особенно частичные агонисты 5-НТ1А, и антагонисты кортикоторопин-ризизингфактора (СКР). Подходящие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Подходящие агонисты или антагонисты рецепторов 5-НТ1А включают буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон. Подходящие атипичные антипсихотические средства включают палиперидон, бифепрунокс, зипразидон, рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин. Подходящие агонисты никотинацетилхолина включают испрониклин, варениклин и ΜΕΜ 3454. Средства против боли включают прегабалин, габапентин, клонидин, неостигмин, баклофен, мидазолам, кетамин и зиконотид. Примеры подходящих средств против болезни Паркинсона включают Ь-ΌΟΡΑ (Ь-диоксифенилаланин, леводопа) (или ее метиловый или этиловый эфир), ингибитор ΌΟΡΑ-декарбоксилазы (например, карбидопу (δΙΝΕΜΕΤ, СЛКВШЕУ. РДКСОРЛ). антагонист рецептора аденозина Α2Α [например, преладенант (δί',Ή 420814) или δί',Ή 412348], бенсеразид (ΜΑΌΟΡΑΚ), аметилдопу, монофторметилдопу, дифторметилдопу, брокрезин или т-гидроксибензилгидразин), агонист дофамина [такой как апоморфин (ΑΡΟΚΥΝ), бромокриптин (ΡΑΚΕΟΌΕΕ), каберголин (ΌΟδΤΙΝΕΧ), дигидрексидин, дигидроэргокриптин, фенолдопам ^ΟΚΣΟΡΑΜ), лисурид (ΌΟΡΕΚΟΙΝ), перголид (ΡΕΚΜΑΧ), пирибедил (ΤΚΙνΑδΤΑΒ, ΤΚΑδΤΑΒ), прамипексол (ΜΙΚΑΡΕΧ), квинпирол, ропинирол (ΚΕΟυΙΡ), ротиготин (ΝΕυΡΚΟ), δΚΡ-82958 (ΟΙαχοδιηίΙΙιΚΙίικ) и саризотан], ингибитор моноаминоксидазы (МАО) [такой как селегилин (ΕΜδΑΜ), селегилина гидрохлорид (Ь-депренил, ΕΕΌΕΡΚΥΕ, ΖΕΕΑΡΑΚ), диметилселегилен, брофаромин, фенелзин (ΝΑΚΌΙΕ), транилципромин (ΡΑΚΝΑΤΕ), моклобемид (ΑυΚΟΚΙΧ, ΜΑΝΕΚΙΧ), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (ΜΑΚΡΕΑΝ), ниаламид (ΝΙΑΜΙΌ), расагилин (ΑΖI^ΕСΤ), ипрониазид (ΜΑΚδΙΕΙΌ, ΙΡΚΟΖΙΌ, ΙΡΚΟΝΙΌ), СНР-3381 (СЫе81 Рагтасеийс1), ипроклозид, толоксатон (ΉυΜΟΚΥυ ΡΕΚΕΝυΜ), бифемелан, дезоксипеганин, хармин (также известный как телепатин или банастерин), хармалин, линезолид (ΖΥνΟΧ, ΖΥνΟΧΙΌ) и паргилин (ΕυΌΑΤΙΝ, δυΡΙΚΌΥΣ)], ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) [такой как толкапон (ΤΑδΜΑΚ), энтакапон ^ΟΜΤΑΝ) и трополон], антагонист рецепторов Ν-метил-О-аспартата (ΝΜΌΑ) [такой как амантадин (δΥΜΜΕΤΚΕΕ)], антихолинергические средства [такие как амитриптилин (ΕΕΑνΙΕ, ΕΝΌΕΡ), бутриптилин, бензтропина мезилат ^ΟΟΕΝΤΙΝ), тригексифенидил (ΑΚΤΑΝΕ), дифенгидрамин (ΒΕΝΑΌΚΥΕ), орфенадрин (ΝΟΚΕΕΕΧ), хиосциамин, атропин (ΑΤΚΟΡΕΝ), скополамин (ΤΚΑΝδΌΕΚΜ-δ^Ρ), скополамина метилбромид (ΡΑΚΜΙΝΕ), дицикловерин (ΒΕΝΊΎΕ, ΒΎС^ΟΜINΕ, ΌΙΒΕΝΤ, ΌΙΕΟΜΙΝΕ, толтеродин (ΌΕΤΚΟΕ), оксибутинин (ΌΙΤΚΟΡΑΝ, ΕΥΚΙΝΕΕ ΧΕ, ΟΧΥΤΚΟΕ), пентиената бромид, пропантелин (ΡΚΟ-ΒΑΝΤΉΓΝΕ), циклизин, имипрамина гидрохлорид (ΤΟΕΚΑΝΙΕ), имипрамина малеат (δυΚ- 28 028637
МОЭТШ), лофепрамин, дезипрамин ЩОВРВАМГЫ), доксепин (δΓΝΕρυΑΝ, ΖΟΝΑΣΟΝ), тримипрамин ^кВМОХТП.) и гликопирролат (ВΟВINυ^)] или их комбинация. Примеры средств против шизофрении включают зипразидон, рисперидон, оланзаапин, кетиапин, арипипразол, азенапин, блонансерин или илоперидон.
Как указано выше, соединения формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут быть использованы в комбинации с одним или более дополнительными средствами против шизофрении, которые описаны в данном документе. При использовании комбинированной терапии один или более дополнительных агентов против шизофрении можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном воплощении дополнительный агент против шизофрении вводят млекопитающему (например, человеку) до введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный агент против шизофрении вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный агент против шизофрении вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения по изобретению (или его Ν-оксида или фармацевтически приемлемой соли соединения по изобретению или его Ν-оксида).
В изобретении также раскрыта фармацевтическая композиция для лечения шизофрении у млекопитающего, включая человека, содержащая определенное количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), как определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемых солей), в комбинации с одним или более (например, от одного до трех) агентами против шизофрении, такими как зипразидон, рисперидон, оланзаапин, кетиапин, арипипразол, азенапин, блонансерин или илоперидон, где количества активного агента и комбинации в сумме являются терапевтически эффективными для лечения шизофрении.
В изобретении также раскрыта фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включая человека, содержащая определенное количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), как определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемых солей), в комбинации с одним или более (например, от одного до трех) агентами против болезни Паркинсона, такими как Ь-ЭОРА, где количества активного агента и комбинации в сумме являются терапевтически эффективными для лечения болезни Паркинсона.
Следует иметь в виду, что соединения формулы I, изображенные выше, не ограничены показанным конкретным стереоизомером (например, энантиомером или атропизомером), а охватывают также все стереоизомеры и их смеси.
Соединения по изобретению, включая их соли, могут быть получены с использованием известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из многочисленных возможных путей синтеза.
Реакции для получения соединений по изобретению можно проводить в подходящих растворителях, которые легко могут быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по существу нереакционноспособными с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводят реакции, например при температурах, которые могут колебаться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Конкретная реакция может быть проведена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. Подходящие растворители для конкретной реакционной стадии могут быть выбраны специалистом в зависимости от этой конкретной реакционной стадии.
Получение соединений по изобретению может включать введение различных химических защитных групп и удаление этих защитных групп. Специалист без труда определит необходимость введения и удаления защитных групп и выберет соответствующие защитные группы. Химию защитных групп можно найти, например, в Т. У. Сгеепе апб Р. С. М. УШз, Рго1есЦуе Сгоирз ш Огдашс 8упШез13, 3гб Еб., \УПеу & 8опз, Шс., №\ν Уогк (1999), полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Протекание реакций можно контролировать любым подходящим методом, известным в данной области. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимой области), масс-спектрометрия, или хроматографическими методами, такими как жидкостная высокоэффективная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Соединения формулы I и промежуточные соединения могут быть получены согласно приведенным ниже реакционным схемам и их обсуждению. Если не указано иное, В2, В3, В4, В5, В6, В8, В9, В10, В10В, В11, В11А, Т1, Т2, Т3, θ' и X1 и структурная формула I на реакционных схемах и в приведенном ниже обсуждении такие, как определено выше. Как правило, соединения по данному изобретению могут быть получены способами, включающими процессы, аналогичные процессам, известным в химической области, в частности в свете описания, приведенного в данном документе. Некоторые способы получения соединений по данному изобретению и промежуточных соединений предложены в качестве дополнительных признаков изобретения и проиллюстрированы на приведенных ниже реакционных схемах. Другие
- 29 028637 способы описаны в экспериментальном разделе. Схемы и примеры (включая соответствующее описание) приведены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Схема 1 относится к получению соединений формулы 1-5 (т.е. к соединениям формулы I, где Ь1 представляет собой О). Согласно схеме 1 соединения формулы 1-1 [где Ьд1 является подходящей уходящей группой, такой как галоген (например, Р, С1 или Вг)] и формулы 1-2 [где Ζ1 может представлять собой, например, галоген (например, Вг или I) или трифторметансульфонат (трифлат)] коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. Соединение формулы 1-3 может быть получено в результате реакции сочетания соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в подходящих условиях. Реакция сочетания может быть осуществлена, например, путем нагревания смеси соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в присутствии основания, такого как Ск2СО3, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид (ЭМ5О). Альтернативно, для осуществления вышеуказанного взаимодействия может быть использована реакция сочетания в присутствии металлического катализатора (такого как палладиевый или медный катализатор). В этом варианте сочетания смесь соединения формулы 1-1 и соединения формулы 1-2 может быть подвергнута нагреванию в присутствии основания (такого как Ск2СО3), металлического катализатора [такого как палладиевый катализатор, например, Рб(ОАс)2] и лиганда [такого как 1,1'-бинафталин-2,2'-диилбис-(дифенилфосфан) (ВШАР)] в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Соединение формулы 1-3 затем может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы О'-Ζ2 [где Ζ2 может представлять собой Вг; В(ОН)2; В(ОК)2, где каждый К независимо представляет собой Н или С1-6алкил, или где две (ОК) группы вместе с атомом В, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более С 6алкилом; группировку триалкилолова; или т.п.] путем проведения реакции сочетания в присутствии металлического катализатора (такого как палладиевый катализатор) с получением соединения формулы 1. Соединения формулы ρ1 -Ζ2 коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или способами, аналогичными способам, описанным в химической области. Альтернативно, соединение формулы 1-3 может быть превращено в соединение формулы 1-4 (где Ζ2 такой, как определено выше). Например, соединение формулы 1-3 (где Ζ1 представляет собой галоген, такой как Вг или I) может быть превращено в соединение формулы 1-4 [где Ζ2 представляет собой В(ОН)2; В(ОК)2, где каждый К независимо представляет собой Н или С1-6алкил, или где две группы (ОК) вместе с атомом В, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероциклоалкил или гетероарил, возможно замещенный одним или более С1-6алкилами], способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. В этом случае, эта реакция может быть осуществлена, например, в результате взаимодействия соединения формулы 1-3 (где Ζ1 представляет собой галоген, такой как Вг) с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксабороланом, подходящим основанием (таким как ацетат калия) и палладиевым катализатором {таким как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)} в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. В качестве другого примера, соединение формулы 1-3 (где Ζ1 представляет собой галоген, такой как Вг) может быть превращено в соединение формулы 1-4 (где Ζ2 представляет собой группировку триалкилолова) альтернативными способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. В этом случае, эта реакция может быть осуществлена, например, в результате взаимодействия соединения формулы 1-3 (где Ζ1 представляет собой галоген, такой как Вг) с гексаалкилдистаннаном (таким как гексаметилдистаннан) в присутствии палладиевого катализатора [такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)] в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Соединение формулы 1-4 затем может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы ρ1 -Ζ1 (где Ζ1 та- 30 028637 кой, как определено выше) путем проведения реакции сочетания в присутствии металлического катализатора (такого как палладиевый катализатор) с получением соединения формулы I. Соединения формулы ρ'-Ζ1 коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или способами, аналогичными способам, описанным в химической области. Тип используемой реакции зависит от выбора Ζ1 и Ζ2 . Например, когда Ζ1 представляет собой галоген или трифлат, и реагент ρ1 -Ζ2 является бороновой кислотой или бороновым эфиром, тогда может быть использована реакция Сузуки [Α. δυζΛί, ΐ. Огдаиотеб СНет. 1999, 576, 147-168; Ν. М1уаига апб Α. δυζΛί, СНет. Кеу. 1995, 95, 24572483; Α. Р. Ыбке е( а1., ΐ. Ат. СНет. δοс. 2000, 122, 4020-4028]. В некоторых конкретных воплощениях ароматический йодид, бромид или трифлат формулы 1-3 объединяют с арил- или гетероарил-бороновой кислотой или -бороновым эфиром формулы рЛ2 и подходящим основанием, таким как фосфат калия, в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТНР). Добавляют палладиевый катализатор, такой как δ-РНο8 прекатализатор {также известный как аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(11)-трет-бутилметиловый эфир}, и реакционную смесь нагревают. Альтернативно, когда Ζ1 представляет собой галоген или трифлат, и Ζ2 представляет собой триалкилолово, тогда может быть использована реакция сочетания Штилле (δΐί1Ε) [V. Раппа е( а1., Огдашс Кеасбоп8 1997, 50, 1-652]. Более конкретно, соединение формулы 1-3 (где Ζ1 представляет собой Вг, I или трифлат) может быть объединено с соединением формулы рЛ2 (где соединение рЛ2 представляет собой р1-станнановое соединение) в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(11), в подходящем органическом растворителе, таком как толуол, и реакционная смесь может быть подвергнута нагреванию. Если Ζ1 представляет собой Вг, I или трифлат, и Ζ2 представляет собой Вг или I, то может быть использована реакция сочетания Негиши [Е. Егб1к, Те1гаНебгои 1992, 48, 9577-9648]. Более конкретно, соединение формулы 1-3 (где Ζ1 представляет собой Вг, I или трифлат) может быть подвергнуто трансметаллированию путем обработки 1-1,1 эквивалентами алкиллитиевого реагента, затем раствором 1,2-1,4 эквивалентов хлорида цинка в подходящем растворителе, таком как ТНР, при температуре в пределах от -80°С до -65°С. После нагревания до температуры от 10°С до 30°С реакционная смесь может быть обработана соединением формулы ρ1 -Ζ2 (где Ζ2 представляет собой Вг или I) и подвергнута нагреванию при 50°С-70°С с добавлением катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Реакция может быть проведена в течение периода времени от 1 до 24 ч с получением соединения формулы 1-5.
По аналогии с химическими превращениями, указанными на схеме 1, соединения формулы I могут быть получены из соединений формулы 1'-3 по схеме 1'.
Схема 2 также относится к получению соединений формулы 1-5. Согласно схеме 2 соединения формулы 1-5 могут быть получены с использованием химических превращений, аналогичных тем, которые представлены на схеме 1, но с другим порядком стадий. Соединения формулы 2-1 [где Рд1 является подходящей защитной группой, такой как метил, бензил, тетрагидропиранил (ТНР) или трет-бутил- 31 028637 диметил (ΤΒδ)] коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. Соединение формулы 2-1 может быть превращено в соединение формулы 2-2 либо напрямую, либо после превращения в соединение формулы 2-3 способами, аналогичными способам, представленным на схеме 1. Затем защитная группа соединения формулы 2-2 может быть удалена в соответствующих условиях в зависимости от выбора группы Рд1 с получением соединения формулы 2-4, которое, в свою очередь, может быть подвергнуто сочетанию с соединением формулы 1-1 по схеме 1 с получением соединения формулы 1-5. Используемые условия реакции сочетания могут быть аналогичными условиям, описанным для получения соединения формулы 1-3 по схеме 1.
Схема 3 относится к получению соединения формулы 3-5, где А1 представляет собой группировку формулы А1а или подходящую защитную группу Рд2 (например, метил, бензил, ТНР или ΤΒδ). Обращаясь к Схеме 3, соединения формулы 3-1 коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. Соединение формулы 3-2 может быть получено в результате взаимодействия арилкетона формулы 3-1 с алкилнитритом (например, изоамилнитритом) в присутствии кислоты (такой как соляная кислота). Образованный оксим формулы 3-2 может быть превращен в дикетон формулы 3-3 путем обработки формальдегидом (или его эквивалентом, таким как метаформальдегид или полиформальдегид) в присутствии кислоты (такой как водный раствор соляной кислоты). Дикетоны формулы 3-3 могут быть подвергнуты взаимодействию с глицинамидом или его солью (такой как соль с уксусной кислотой) в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, с получением пиразинонов формулы 3-4. Алкилирование пиразинона по азоту для получения соединения формулы 3-5 может быть осуществлено путем обработки соединения формулы 3-4 основанием [таким как диизопропиламид лития (ЬОА), бис-(триметилсилил)амид лития (ΒΗΜΌδ) и т.п.] и соединением формулы Κ11Α-Ζ3 [где Ζ3 является приемлемой уходящей группой, такой как С1, Вг, Ι, метансульфонат (мезилат) и т.п., и где К11А представляет собой, например, С.'1-3,алкил (например, метил)]. Подходящие реакционные растворители обычно могут быть выбраны из полярных апротонных растворителей, таких как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), 1,4-диоксан или ΤΗΡ.
Альтернативно, соединение формулы 3-5 может быть получено так, как показано на схеме 4, где Ь1 представляет собой О или ΝΗ. Согласно схеме 4 соединения формул 4-1 и 4-2 коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. Соединение формулы 4-3 может быть получено в результате ре- 32 028637 акции сочетания соединения формулы 4-1 с соединением формулы 4-2. Вышеуказанная реакция сочетания может быть осуществлена в результате взаимодействия соединения формулы 4-1 с соединением формулы 4-2 в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия), подходящего катализатора [такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)] и подходящего растворителя (такого как этанол). Соединение формулы 4-3 может быть подвергнуто взаимодействию с малеиновым ангидридом и перекисью водорода в растворителе (таком как дихлорметан) с образованием соединения формулы 4-4, которое может содержать смесь Ν-оксидных региоизомеров. Соединение формулы 4-5 может быть получено из соединения формулы 4-4 в результате нагревания с уксусным ангидридом; начальный продукт может быть подвергнут омылению с использованием основания (такого как №ЮН) в подходящем полярном растворителе (таком как вода или метанол). Соединение формулы 3-5 может быть получено из соединения формулы 4-5 в результате взаимодействия с подходящим основанием (таким как ЬОА, ΓΠΜΟδ и т.п.), бромидом лития и соединением формулы Κ.ΙΙΛ-Ζ3 (где Ζ3 является приемлемой уходящей группой, такой как С1, Вг, I, мезилат и т.п.). Подходящие реакционные растворители обычно могут быть выбраны из полярных апротонных растворителей (таких как ΌΜΡ, 1,4-диоксан или ТНР).
Схема 5
Схема 5 относится к получению соединений формулы 5-5, где Ь представляет собой О или ΝΉ, и А1 представляет собой группировку формулы А1а или Ρ§2 (такую как бензильная группа). Согласно схеме 5 соединения формул 5-1 и 5-2 коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. Соединение формулы 5-3 может быть получено в результате реакции сочетания соединения формулы 5-1 с енольным трифторметансульфонатом формулы 5-2. Вышеуказанная реакция сочетания может быть осуществлена в результате взаимодействия соединения формулы 5-1 с трифторметансульфонатом формулы 5-2 в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия или карбонат натрия), подходящего катализатора [такого как ацетат палладия(П)], возможно подходящего лиганда (такого как трициклогексилфосфин) и возможно подходящего катализатора фазового переноса, такого как хлорид тетрабутиламмония. Подходящие реакционные растворители обычно могут быть выбраны из полярных апротонных растворителей, таких как 1,4-диоксан или ТНР. Соединение формулы 5-3 может быть подвергнуто взаимодействию с 1-5 эквивалентами подходящего основания [такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ϋΒϋ)] в атмосфере кислорода с получением соединения формулы 5-4. Подходящие реакционные растворители обычно могут быть выбраны из полярных апротонных растворителей, таких как ΌΜΡ, 1,4диоксан или ТНР. Соединение формулы 5-5 может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы 5-4 с гидразином в подходящем растворителе, таком как 1-бутанол.
- 33 028637
Схема 6
Схема 6 относится к получению соединения формулы 6-5. Согласно схеме 6 соединение формулы 6-1 может быть получено, как показано на схеме 5, где Рд2 является подходящей защитной группой (такой как бензил). Соединение формулы 6-1 может быть превращено в соответствующим образом защищенное соединение формулы 6-2 способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области, где Рд3 является подходящей защитной группой (такой как ТНР), которая может быть удалена в ортогональных реакционных условиях для Рд2. Соединение формулы 6-3 может быть получено в результате селективного удаления Рд2 в подходящих условиях удаления защитной группы в зависимости от выбора Рд2. Например, когда Рд2 представляет собой бензильную группу, тогда она может быть удалена путем обработки палладием (10% на угле) в условиях гидрирования в подходящем растворителе, таком как метанол и этилацетат. Используя вышеупомянутые реакционные условия, указанные на схеме 1, соединение формулы 6-3 может быть подвергнуто реакции сочетания с реагентом формулы 1-1 с получением соединения формулы 6-4. Соединение формулы 6-5 может быть получено в результате удаления Рд3 в подходящих условиях удаления защитной группы в зависимости от выбора Рд3. Например, когда Рд3 представляет собой ТНР, тогда эта группа может быть удалена в кислотных условиях, таких как хлористый водород в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Схема 7
Схема 7 относится к получению соединения формулы 7-5 [где Κ10 представляет собой, например, С1-3алкил (например, метил); К10В представляет собой, например, Н или С1-3алкил (например, метил); и Рд4 является подходящей защитной группой [например, 2-(триметилсилил)этоксиметилом (δΕΜ), третбутоксикарбонилом (Вое) или бензилоксиметилацеталем (ВОМ)]. Согласно схеме 7 соединения формул 2-3 и 7-1 коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. Соединение формулы 7-2 может быть получено в результате реакции сочетания соединения формулы 2-3 с соединением формулы 7-1 в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия) и подходящего катализатора {такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)}. Соединение формулы 7-3 может быть получено в результате селективного удаления Рд2 в подходящих условиях удаления защитной группы в зависимости от выбора Рд2 Например, когда Рд2 представляет собой бензильную группу, тогда она может быть удалена путем обработки палладием (10% на угле) в условиях гидрирования в подходящем растворителе, таком как метанол и этилацетат Используя вышеупомянутые реакционные условия, указанные на
- 34 028637 схеме 1, соединение формулы 7-3 может быть подвергнуто реакции сочетания с реагентом формулы 1-1 с получением соединения формулы 7-4 Альтернативно, соединение формулы 7-4 может быть получено из промежуточного соединения 1-4 в условиях сочетания, указанных на схеме 1 Соединение формулы 7-5 затем может быть получено из соединения формулы 7-4 в результате удаления Р§4 в подходящих условиях удаления защитной группы, которые известны специалистам в данной области
Схема 8 относится к получению соединений формулы 8-1 [где К10 представляет собой, например, С1-3алкил (например, метил), К10В представляет собой, например, Н или С1-3алкил (например, метил)] Согласно схеме 8 соединения формулы 8-1 могут быть получены путем обработки соединения формулы 7-5 подходящим тианилирующим реагентом, таким как реагент Лавессона [2,4-бис-(4-метоксифенил)1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дитион] или пентасульфид фосфора, в подходящем растворителе, таком как толуол
Схема 9 относится к получению соединений формул 9-5 и 9-6. Согласно схеме 9 соединения формулы 9-1 коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными специалистам в данной области. Соединение формулы 9-1 может быть превращено в соединение формулы 9-2 либо напрямую, либо после превращения в соединение формулы 9-3 способами, аналогичными способам, представленным на схеме 1. Нитрогруппа соединения формулы 9-2 затем может быть превращена в аминогруппу путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий (10% на угле) с получением соединения формулы 9-4. Соединение формулы 9-4 затем может быть подвергнуто реакции сочетания с соединением формулы 1-1, указанным на схеме 1, с получением соединения формулы 9-5. Используемые условия сочетания могут быть аналогичными условиям, описанным для получения соединения формулы 1-3, указанного на Схеме 1. Соединение формулы 9-6 может быть получено путем Ν-алкилирования соединения формулы 9-5 с использованием реагента Υ-Ζ3, где Υ представляет собой С1-4алкил или С3-бциклоалкил, и Ζ3 является приемлемой уходящей группой, такой как С1, Вг, I, мезилат и т.п.
Схема 10 относится к получению соединений формулы 10-4. Согласно схеме 10 соединение формулы 10-1 может быть получено путем трифторметансульфонирования соединения формулы 2-4 (схема 2) с использованием подходящего реагента, такого как трифторметансульфоновый ангидрид в присутствии
- 35 028637 подходящего основания, такого как триэтиламин. Соединение формулы 10-1 может быть превращено в соединение формулы 10-2 в результате реакции сочетания с тиоацетатом калия в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как трис(дибензилилинацетон)дипалладий(0), и подходящего лиганда, такого как (К)-(-)-1-[(8р)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, в подходящем растворителе, таком как толуол. Соединение формулы 10-2 затем может быть подвергнуто гидролизу с получением соединения формулы 10-3, которое, в свою очередь, может быть подвергнуто реакции сочетания с соединением формулы 1-1, указанным на схеме 1, с получением соединения формулы 10-4. Используемые условия сочетания могут быть аналогичными условиям, описанным для получения соединения формулы 1-3, указанного на схеме 1. Защитная группа затем может быть удалена с соединения формулы 10-4 в соответствующих условиях в зависимости от выбора группы Рд1 с получением соединения формулы Ι.
Дополнительные исходные вещества и промежуточные соединения, полезные для получения соединений по настоящему изобретению, могут быть приобретены у поставщиков химической продукции, таких как 8^дта-Α1ά^^сЬ, или могут быть получены способами, описанными в химической области.
Специалистам в данной области будет ясно, что на всех схемах, описанных в данном документе, если на части структуры соединения имеются функциональные (реакционноспособные) группы, такие как группа-заместитель, например К2, К3, К4, К5, К6, К8, К9, К10, К10Б, К11, К11^ Т1, Т2, Т3, 0' и X1 и т.д., может быть произведена дополнительная модификация, если это целесообразно и/или желательно, способами, известными специалистам в данной области. Например, группа -СЫ может быть подвергнута гидролизу с образованием амидной группы; карбоновая кислота может быть превращена в амид; карбоновая кислота может быть превращена в сложный эфир, который, в свою очередь, может быть восстановлен в спирт, который, в свою очередь, может быть дополнительно модифицирован. В качестве еще одного примера, группа ОН может быть превращена в лучшую уходящую группу, такую как метансульфонат, который, в свою очередь, является подходящим для нуклеофильного замещения, например цианидным ионом (СЫ-). В качестве еще одного примера, -8- может быть окислен до -8(=0)- и/или -8(=О)2-. В качестве еще одного другого примера, ненасыщенная связь, такая как С=С или С^С, может быть восстановлена до насыщенной связи путем гидрирования. В некоторых воплощениях первичная аминная или вторичная аминная группировка (присутствующая на группе-заместителе, такой как К3, К4 и т.д.) может быть превращена в амидную, сульфонамидную, мочевинную или тиомочевинную группировку в результате взаимодействия с соответствующим реагентом, таким как хлорангидрид кислоты, сульфонилхлорид, изоцианат или тиоизоцианат соединение. Специалисту известны такие дополнительные модификации. Таким образом, соединение формулы Ι, имеющее заместитель, который содержит функциональную группу, может быть превращено в другое соединение формулы Ι, имеющее другую группузаместитель.
Аналогично, специалистам в данной области также будет ясно, что на всех схемах, описанных в данном документе, если имеются функциональные (реакционноспособные) группы на группе-заместителе, такой как К3, К4 и т.д., то эти функциональные группы могут быть защищены/лишены защиты по ходу описанной в данном документе схемы, если это целесообразно и/или желательно. Например, группа ОН может быть защищена бензильной, метильной или ацетильной группой, которая может быть удалена и превращена назад в группу ОН на более поздней стадии процесса синтеза. В качестве еще одного примера, группа ЫН2 может быть защищена бензилоксикарбонильной (СЬ/) или Бос группой; обратное превращение в группу ЫН2 может быть осуществлено на более поздней стадии процесса синтеза в результате удаления защитной группы.
Используемый в данном документе термин взаимодействие (или реакция или подвергали взаимодействию) относится к приведению в контакт указанных химических реагентов с целью осуществления химического превращения, в результате которого образуется соединение, отличающееся от любого первоначально введенного в систему. Реакции могут протекать в присутствии или в отсутствие растворителя.
Соединения формулы Ι могут существовать в виде стереоизомеров, таких как атропизомеры, рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Стандартные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, если соединение содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, например с винной кислотой или 1-фенилэтиламином. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) способами, известными специалисту в данной области. Хиральные соединения формулы Ι (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0% до 50% 2-пропанола, обычно от 2% до 20%, и от 0% до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэти- 36 028637 ламина. Концентрирование элюата приводит к получению обогащенной смеси. Стереоизомерные смеси могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области (см., например, ЕИсгсосНстШгу о£ Огдашс Сотроипбк Ъу Ε. Ь. ΕΙίοΙ апб 8. Н. АИеп (АНеу, №ν Уогк, 1994), полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки). Подходящие стереоселективные методы известны специалисту в данной области.
В тех случаях, когда соединение формулы I содержит алкенильную или алкениленовую (алкилиденовую) группу, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Ε) изомеры. Цис/транс изомеры могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией. Соли по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области.
Соединения формулы I, которые по своей природе являются основными, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю назад в соединение в форме свободного основания путем обработки щелочным реагентом и после этого превратить последнее в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению могут быть получены в результате обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Соль с желаемой кислотой может быть также осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе в результате добавления в раствор соответствующей минеральной или органической кислоты.
Если соединение по изобретению является основанием, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пирувиновая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, изоникотиновая кислота, молочная кислота, пантотеновая кислота, битартаровая кислота, аскорбиновая кислота, 2,5-дигидроксибензойная кислота, глюконовая кислота, сахариновая кислота, муравьиная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и памовая [т.е. 4,4'-метандиилбис-(3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота)] кислота, пиранозидилсодержащая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как этансульфоновая кислота, или т.п.
Те соединения формулы I, которые являются кислотными по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности натриевые и калиевые соли. Все эти соли получают обычными методами. Химическими основаниями, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по данному изобретению, являются те их них, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями формулы I. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла или т.п. Эти соли могут быть также получены в результате обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и последующего упаривания полученного раствора досуха, например при пониженном давлении. Альтернативно, они могут быть также получены в результате смешивания раствора кислотного соединения в низшем спирте и желаемого алкоксида щелочного металла и последующего упаривания полученного раствора досуха, как указано выше. В любом случае используют, например, стехиометрические количества реагентов для того, чтобы обеспечить протекание реакции до конца и максимальные выходы целевого конечного продукта.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены одним или более из трех способов:
(1) в результате взаимодействия соединения формулы I с желаемой кислотой или желаемым основанием;
(2) путем удаления кислота- или основание-лабильной защитной группы с подходящего предшественника соединения формулы I или в результате раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой кислоты или желаемого основания; или (3) путем превращения одной соли соединения формулы I в другую в результате реакции с соответ- 37 028637 ствующей кислотой или соответствующим основанием или с использованием подходящей ионообменной колонки.
Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученная соль может быть осаждена и собрана фильтрованием или может быть выделена путем выпаривания растворителя. Степень ионизации в полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Полиморфы могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, например кристаллизацией.
При кристаллизации рацемата возможно образование кристаллов двух разных типов. Первым типом является рацемическое соединение (истинный рацемат), упоминаемое выше, когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, когда образуются две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит единственный энантиомер.
Хотя обе кристаллические формы в рацемической смеси могут иметь почти идентичные физические свойства, они могут обладать другими физическими свойствами по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области (см., например, ЕИсгсосНстЫгу о£ Огдашс СотроипЬк Ьу Е. Ь. ЕИе1 апй 8. Н. \УПеп (№Пеу, \ем Уогк, 1994)).
Изобретение также охватывает меченые изотопом соединения формулы I, где один или более атомов заменены атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Меченые изотопом соединения формулы I (или их фармацевтически приемлемые соли или их Ν-оксиды), как правило, могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в данном документе, с использованием соответствующего меченого изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае.
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, в результате замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, определенными группировками, известными специалистам в данной области как прогруппировки, как описано, например, в Эемдп о£ Ргойгидк Ьу Н. ВипйдаагЬ (Екеу1ег, 1985).
Соединения формулы I должны быть оценены в отношении их биофармацевтических свойств, таких как растворимость и стабильность в растворах (при разных значениях рН), проницаемость и т.д., для того чтобы выбрать наиболее подходящую лекарственную форму и путь введения для лечения предполагаемого показания.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых прессованных масс, порошков или пленок, такими способами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка или испарительная сушка. Для этой цели может быть использована микроволновая или радиочастотная сушка.
Их можно вводить одни или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (или любыми их комбинациями). Как правило, их будут вводить в виде композиции вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин эксципиент означает любой ингредиент, иной, чем соединение(я) по изобретению. Выбор эксципиента в значительной степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность, и характер лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению (или их фармацевтически приемлемых солей) и способы их приготовления очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в РепипдЮпЗ РЬагтасеиЬса1 8с1епсе8, 191Ь ЕФЬоп (Маск РнЫМипд Сотрапу, 1995).
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли и их Ν-оксиды) можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, когда соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, и/или трансбуккальное, лингвальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
Формы композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие и твердые капсулы, содержащие мульти- или нано-частицы, жидкости или порошки; пастилки (в том числе с жидким наполнителем); жевательные резинки; гели; быстрораспадающиеся лекарственные формы; пленки; свечки; спреи; и буккальные/мукоадгезивные пластыри.
Жидкие формы композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие формы могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие формы могут быть также изготовлены путем раз- 38 028637 ведения твердого вещества, например из саше.
Соединения по изобретению можно применять также в быстрорастворимых, быстрораспадающихся лекарственных формах, таких как те, которые описаны в Ыапд апб СЬеп, БхреП Оршюп ίη ТЬегареибс 1У1еп1з 2001, 77, 981-986.
В композиции в форме таблетки содержание лекарственного средства может составлять, в зависимости от дозы, от 1 мас.% до 80 мас.% от массы лекарственной формы, более типично от 5 мас.% до 60 мас.% от массы лекарственной формы. Помимо лекарственного средства, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмалгликолят натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кроскармелозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, содержание разрыхлителя будет составлять от 1 мас.% до 25 мас.%, например от 5 мас.% до 20 мас.% от массы лекарственной формы.
Связующие вещества обычно используют для придания когезионных свойств таблеточной форме. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут содержать также разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводная и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и двухосновный фосфат кальция дигидрат.
Таблетки возможно могут также содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Если они присутствуют, поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 мас.% до 5 мас.% от массы таблетки, а глиданты могут составлять от 0,2 мас.% до 1 мас.% от массы таблетки.
Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Содержание смазывающих веществ обычно составляет от 0,25 мас.% до 10 мас.%, например от 0,5 мас.% до 3 мас.% от массы таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и агенты, маскирующие неприятный вкус.
Иллюстративные таблетки содержат вплоть до примерно 80% лекарственного средства, от примерно 10 мас.% до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 мас.% до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 мас.% до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 мас.% до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.
Таблеточные смеси можно прессовать в таблетки непосредственно или с помощью вращающегося вала для формования таблеток. Альтернативно, перед таблетированием таблеточные смеси или порции смесей могут быть подвергнуты гранулированию методом мокрого гранулирования, сухого гранулирования или гранулирования из расплава, методом плавления-замораживания или методом экструдирования. Конечная форма может содержать один или более слоев и может быть покрыта оболочкой или может не иметь покрытия; она может быть также инкапсулирована.
Изготовление таблеток обсуждается в РЬагтасеийса1 Эозаде Гогтз: ТаЬ1е1з, Уо1. 1, Ьу Н. ЫеЬегтап апб Ь. ЬасЬтап (Магсе1 Эеккег, №\ν Уогк, 1980).
Потребляемые пероральные пленки для применения в медицине или ветеринарии обычно представляют собой гибкие водорастворимые или смешиваемые с водой тонкопленочные лекарственные формы, которые могут быть быстрорастворимыми или мукоадгезивными, и обычно содержат соединение формулы Ι, пленкообразующий полимер, связующее вещество, растворитель, увлажняющее вещество, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, агент, модифицирующий вязкость, и растворитель. Некоторые компоненты композиции могут выполнять больше одной функции.
Соединения формулы Ι (или их фармацевтически приемлемые соли или их Ν-оксиды) могут быть водорастворимыми или нерастворимыми. Водорастворимое соединение обычно составляет от 1 мас.% до 80 мас.%, более типично от 20 мас.% до 50 мас.% от растворенных веществ. Хуже растворимые соединения могут составлять меньшую долю композиции, обычно до 30 мас.% от растворенных веществ. Альтернативно, соединение формулы Ι могут быть в форме множества гранул.
Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и обычно присутствует в количестве от 0,01 до 99 мас.% более типично от 30 до 80 мас.%.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты и усилители вкуса и аромата, консерванты, агенты, стимулирующие слюноотделение, холодящие агенты, сорастворители (в том числе масла), смягчающие агенты, агенты, создающие массу, агенты против пенообразования, поверхностно-активные вещества и агенты, маскирующие неприятный вкус.
Пленки в соответствии с изобретением обычно изготавливают методом испарительной сушки тонких водных пленок, нанесенных на отслаиваемую подложку или бумагу. Это может быть сделано в су- 39 028637 шильном шкафу или в туннельной сушилке, обычно в комбинированной установке для нанесения покрытий и сушки, или методом сублимационной сушки или вакуумирования.
Твердые формы для перорального введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Формы модифицированного высвобождения включают формы замедленного, длительного, импульсного, контролируемого, направленного и программированного высвобождения.
Подходящие формы модифицированного высвобождения для целей изобретения описаны в патенте США № 6106864. Подробное описание других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы можно найти в Уегта е! а1., РЬагтасеийса1 ТесЬпо1о§у Оп-1те, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в УО 00/35298.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) можно вводить также в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракранеальное, внутримышечное, интрасиновиальное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инжекторы, безыгольные инжекторы и инфузионные устройства.
Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (например, для установления рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, предназначенной для использования в сочетании с подходящим разбавителем, таким как стерильная, апирогенная вода.
Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например методом лиофилизации, без труда может быть осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методов, известных специалистам в данной области.
Растворимость соединений по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли), используемых в приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена за счет использования соответствующих методов приготовления композиций, таких как введение в композицию агентов, повышающих растворимость.
Композиции для парентерального введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения включают композиции замедленного, длительного, импульсного, контролируемого, направленного и программированного высвобождения. Так, соединение по изобретению может быть приготовлено в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры форм таких композиций включают стенты, покрытые лекарственным средством, и микросферы из сополимера б1-молочной кислоты и гликолевой кислоты (РСЬА).
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) можно вводить также местно, (интра)дермально или трансдермально на кожу или слизистую оболочку. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, диски, импланты, губки, нити, бандажи и микроэмульсии. Липосомы также могут быть использованы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены усилители проницаемости (см., например, Иптп апб Могдап, 1. РЬагт. δα. 1999, 88, 955-958).
Другие способы местного введения включают доставку посредством электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольного или безыгольного (например, Ро^бецес!™, Вю.)ес1™ и т.д.) инъецирования.
Композиции для местного введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с замедленным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и программированным высвобождением.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) можно вводить также интраназально или ингаляцией, обычно в форме сухого порошка (либо только одного соединения, либо в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, либо в виде частицы из смешанных компонентов, например смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, нагнетателя, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для создания тонкого тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Контейнер под давлением, нагнетатель, распылитель, атомайзер или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(ий) по изобретению, содержащий(ую), например, этанол, водный этанол или
- 40 028637 подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизирования или увеличения высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможное поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед использованием в сухой порошковой или суспензионной форме лекарственный продукт микронизируют до размера частиц, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее 5 микрон). Это достигается любым соответствующим методом измельчения, таким как измельчение со спиральным выбросом, измельчение в псевдоожиженном слое, суперкритическая флюидная обработка с образованием наночастиц, гомогенизация высокого давления или распылительная сушка.
Могут быть изготовлены капсулы (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора характеристик, такого как Ь-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящая композиция в форме раствора для использования в атомайзере с использованием электрогидродинамики для образования тонкого тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно срабатывание атомайзера, и объем при срабатывании может варьировать от 1 мкл до 100 мкл. Типичная композиция может содержать соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
В композиции по изобретению, предназначенные для ингаляционного/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевая соль сахарина.
Композиции для ингаляционного/интраназального введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с замедленным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и программированным высвобождением.
В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей единица дозировки отмеряется посредством клапана, который доставляет отмеренное количество. Единицы дозировки в соответствии с изобретением обычно подбираются таким образом, чтобы вводить отмеренную дозу, или пшик, содержащую от 0,01 до 100 мг соединения формулы I. Суммарная суточная доза обычно будет составлять от 1 мкг до 200 мг, и ее можно вводить однократной дозой или, чаще, в виде разделенных доз на протяжении суток.
Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, но могут быть использованы другие альтернативные основы, которые являются подходящими.
Композиции для ректального/вагинального введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с замедленным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и программированным высвобождением.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) можно вводить также непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-скорректированном, стерильном физиологическом растворе. Другие формы композиции, подходящие для глазного и ушного введения включают мази, гели, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и не биоразлагаемые (например, силиконовые) импланты, диски, линзы и дисперсионные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, может быть включен в состав вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие композиции можно доставлять также посредством ионтофореза.
Композиции для глазного/ушного введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с замедленным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и программированным высвобождением.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и подходящие его производные или полиэтиленгликоль-содержащие полимеры, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любых вышеупомянутых способах введения.
Было установлено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и ком- 41 028637 плексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего используемыми для этих целей являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публикациях международных патентных заявок АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.
Поскольку настоящее изобретение имеет аспект, который относится к лечению описанных в данном документе заболеваний/состояний комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить по отдельности, изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, его пролекарство или соль такого соединения или пролекарства и второе соединение, как описано выше. Набор содержит средство для содержания отдельных композиций, такое как контейнер, секционный флакон или секционный пакет из фольги. Обычно набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно предпочтительна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят, например, в разных лекарственных формах (например, в пероральной и в парентеральной), вводят через разные интервалы дозировок, или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации является желательным по предписанию лечащего врача.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой из прозрачного полимерного материала. В ходе упаковочного процесса в полимерной фольге формуют углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, предназначенных для упаковки. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления, и лист относительно жесткого материала припаивают к полимерной пленке со стороны, противоположной направлению, в котором образованы углубления. В результате, таблетки или капсулы оказываются запаянными в углублениях между полимерной пленкой и листом. В некоторых воплощениях прочность листа такова, что таблетки или капсулы могут быть извлечены из блистерной упаковки вручную, в результате надавливая на углубления, при этом в листе по месту углубления образуется отверстие. Таблетка или капсула затем может быть извлечена через указанное отверстие.
Желательным может быть снабжение набора памяткой, например в форме номеров рядом с таблетками или капсулами, соответствующих дням схемы, по которой следует принимать обозначенные таким образом таблетки или капсулы. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например, следующим образом: Первая неделя, понедельник, вторник и т.д... Вторая неделя, понедельник, вторник и т.д.... и т.д. Другие варианты памяток будут очевидны. Суточная доза может представлять собой одну единственную таблетку или капсулу или несколько пилюль или капсул, которые нужно принимать в данные сутки. Кроме того, суточная доза соединения формулы I может состоять из одной таблетки или капсулы, а суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Памятка должна отражать это.
В другом конкретном воплощении изобретения предусмотрен диспенсер, предназначенный для выдачи суточных доз по одной за раз с целью обеспечения назначенного их применения. Например, диспенсер оснащен памяткой, чтобы дополнительно способствовать соблюдению пациентом режима приема лекарственного средства. Примером такой памятки является механический счетчик, который показывает количество суточных доз, которые были выданы. Другим примером такой памятки является микрочиповая память на батарейке с жидкокристаллическим индикатором или звуковым сигналом напоминания, который, например, считывает дату, когда была принята последняя суточная доза и/или напоминает, когда должна быть принята следующая доза.
Изобретение описано далее более подробно на конкретных примерах. Примеры приведены в иллюстративных целях и никоим образом не ограничивают изобретение. Специалисту в данной области не составит труда распознать различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы с получением, по существу, таких же результатов. Дополнительные соединения в объеме данного изобретения могут быть получены способами, проиллюстрированными в этих Примерах, либо только ими, либо в комбинации со способами, общеизвестными в данной области. В приведенных ниже Примерах и Получениях ΌΜδΟ означает диметилсульфоксид, н. применительно к концентрации означает нормальный, М означает молярный, мл означает миллилитр, ммоль означает миллимоли, мкмоль означает микромоли, экв. означает эквивалент, °С означает градусы Цельсия, МГц означает мегагерц, ВЭЖХ означает высокоэффективная жидкостная хроматография.
Примеры
Эксперименты проводили, как правило, в инертной атмосфере (азот или аргон), в частности в случаях, когда использовали кислородо- или влагочувствительные реагенты или промежуточные соединения. Коммерческие растворители и реагенты обычно использовали без дополнительной очистки. Использовали безводные растворители, когда они подходят, обычно продукты Асго5еа1® от Летов Отдашсв или продукты Ότίδοίν® от ΕΜΌ СЬетюа1в. В других случаях коммерческие растворители пропускали через
- 42 028637 колонки, упакованные молекулярными ситами 4А, до достижения следующих стандартов ОС (контроль качества) по воде: а) менее 100 млн-1 для дихлорметана, толуола, Ν,Ν-диметилформамида и тетрагидрофурана; б) менее 180 млн-1 для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами и перегоняли непосредственно перед использованием. Продукты, как правило, сушили в вакууме перед проведением дальнейших реакций или биологического тестирования. Массспектрометрические данные регистрировали на приборах либо для жидкостной хроматографии/массспектрометрии (ЖХ/МС) с химической ионизацией при атмосферном давлении (ХИАД), либо для газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС). Химические сдвиги для данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражали в частях на миллион (млн-1, δ) относительно резидуальных пиков используемых дейтерированных растворителей. В некоторых примерах проводили хиральные разделения для разделения атропизомеров (или атропэнантиомеров) некоторых соединений по изобретению. В некоторых примерах оптическое вращение атропизомера измеряли, используя поляриметр. Согласно измеренным данным по вращению (или конкретным данным по вращению), атропизомер (или атропэнантиомер) с правосторонним вращением обозначали как (+)-атропизомер [или (+) атропэнантиомер], а атропизомер (или атропэнантиомер) с левосторонним вращением обозначали как (-)-атропизомер [или (-) атропэнантиомер].
Реакции, протекающие через обнаружимые промежуточные соединения, обычно контролировали методом ЖХ/МС и оставляли протекать до полной конверсии, после чего добавляли последующие реагенты. Для синтеза со ссылкой на методики в других примерах или способах, реакционные условия (время и температура реакции) могут варьировать. Как правило, реакционные смеси исследовали методом тонкослойной хроматографии или масс-спектрометрии и при необходимости подвергали обработке. Очистки могут варьировать от эксперимента к эксперименту: как правило, выбирали такие растворители и соотношения растворителей, используемые для элюентов/градиентов, чтобы обеспечить подходящие К1 или времена удерживания.
Примеры 1 и 2 (+)-6-{4-[(3-Циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (1) и (-)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-дион (2)
Стадия 1. Синтез 6-амино-],5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, гидрохлоридной соли (С1) Раствор метоксида натрия в метаноле (4,4 М, 27 мл, 119 ммоль) добавляли к раствору этил-2цианопропаноата (95%, 13,2 мл, 99,6 ммоль) и 1-метилмочевины (98%, 8,26 г, 109 ммоль) в метаноле (75 мл), и эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. После удаления растворителя в вакууме остаток повторно упаривали при
- 43 028637 пониженном давлении с ацетонитрилом (3 х 50 мл), затем распределяли между ацетонитрилом (100 мл) и водой (100 мл). Водную 6 М соляную кислоту медленно добавляли до достижения значения рН приблизительно 2; полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием и промывали трет-бутилметиловым эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 15,2 г, 79,3 ммоль, 80%. ЖХ/МС т/ζ 156,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-бб) δ 10.38 (Ьг к, 1Н), 6.39 (к, 2Н), 3.22 (к, 3Н), 1.67 (к, 3Н).
Стадия 2. Синтез 6-бром-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С2)
Смесь 1:1 ацетонитрила и воды (120 мл) добавляли к смеси С1 (9,50 г, 49,6 ммоль), нитрита натрия (5,24 г, 76 ммоль) и бромида меди(П) (22,4 г, 100 ммоль) {Предостережение: образование газовых пузырей и легкая экзотермия!}, и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 ч. Добавление водной серной кислоты (1 н., 200 мл) и этилацетата (100 мл) привело к образованию осадка, который собирали фильтрованием и промывали водой и этилацетатом с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (7,70 г). Органический слой фильтрата концентрировали до меньшего объема, при этом образовался дополнительный осадок; его выделяли фильтрованием и промывали смесью 1:1 этилацетат/гептан с получением дополнительного количества продукта (0,4 г). Суммарный выход: 8,1 г, 37 ммоль, 75%. ГХ/МС т/ζ 218, 220 [М+]. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 11.58 (Ьг к, 1Н), 3.45 (к, 3Н), 1.93 (к, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-бром-1,5-диметил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона (С3)
К смеси С2 (21,9 г, 99,8 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (20 г, 120 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 18,3 г, 120 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Снова добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (5 г, 30 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,6 г, 30 ммоль) и перемешивание продолжали при 60°С в течение 18 ч. После концентрирования смеси в вакууме остаток разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 300 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и после очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 20% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде бесцветного масла. Выход: 22,5 г, 64,4 ммоль, 64%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5.41 (к, 2Н), 3.61-3.72 (т, 5Н), 2.13 (к, 3Н), 0.93-1.02 (т, 2Н), 0.00 (к, 9Н).
Стадия 4. Синтез 6-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-1,5-диметил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С4)
К смеси С3 (10 г, 29 ммоль), [4-(бензилокси)-2-метилфенил]бороновой кислоты (10,4 г, 43,0 ммоль) и карбоната цезия (28 г, 86 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (2,2 г, 3,0 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 10% до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 10 г, 21 ммоль, 72%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.34-7.49 (т, 5Н), 7.00 (б, часть АВ квартета, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.91-6.97 (т, 2Н), 5.50 (АВ квартет, 1АВ=9.2 Гц, ΔνΑΒ=4.1 Гц, 2Н), 5.10 (к, 2Н), 3.73-3.79 (т, 2Н), 3.03 (к, 3Н), 2.15 (к, 3Н), 1.65 (к, 3Н), 1.00-1.06 (т, 2Н), 0.03 (к, 9Н).
Стадия 5. Синтез 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,5-диметил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С5)
Смесь С4 (10 г, 21 ммоль) и гидроксида палладия (2 г, сухой) в метаноле (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч под давлением водорода 40 фунт/кв. дюйм (276 кПа). После фильтрования реакционной смеси фильтрат концентрировали с получением продукта в виде светложелтого твердого вещества. Выход: 8,0 г, 21 ммоль, 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6.92 (б, часть АВ квартета, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.81-6.87 (т, 2Н), 5.52 (АВ квартет, 1АВ=9.5 Гц, ΔνΑΒ=2.7 Гц, 2Н), 3.73-3.80 (т, 2Н), 3.03 (к, 3Н), 2.11 (к, 3Н), 1.65 (к, 3Н), 0.99-1.05 (т, 2Н), 0.01 (к, 9Н).
Стадия 6. Синтез 2-хлор-3-циклопропилпиридина (С6)
К смеси 2-хлор-3-йодпиридина (2,39 г, 9,98 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (860 мг, 10 ммоль) и карбоната калия (4,14 г, 30,0 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,16 г, 1,00 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч, затем разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 10% до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 1 г, 6 ммоль, 60%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.20 (бб, 1=4.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.24-7.28 (т, 1Н), 7.14 (Ьг бб, 1=7.6, 4.8 Гц, 1Н), 2.12-2.21 (т, 1Н), 1.04-1.11 (т, 2Н), 0.67-0.72 (т, 2Н).
Стадия 7. Синтез 6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С7)
Ацетат палладия(П) (61 мг, 0,27 ммоль) и ди-трет-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфан (130 мг, 0,27 ммоль) добавляли к смеси С6 (615 мг, 4,00 ммоль), С5 (1,0 г, 2.6 ммоль) и карбоната цезия (2,6 г, 8,0 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл). Эту реакционную смесь перемешива- 44 028637 ли при 120°С под воздействием микроволнового излучения в течение 5 ч, затем разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали. После удаления растворителей в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтой смолы. Выход: 900 мг, 1,8 ммоль, 69%. ЖХ/МС т/ζ 494,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.02 (йй, 1=4.8, 1.8 Гц, 1Н), 7.30 (йй, 1=7.4, 1.8 Гц, 1Н), 7.11-7.14 (т, 1Н), 7.08-7.10 (т, 2Н), 7.01 (йй, 1=7.5, 4.8 Гц, 1Н), 5.51 (АВ квартет, 1АВ=9.3 Гц, Луав=3.8 Гц, 2Н), 3.74-3.80 (т, 2Н), 3.08 (5, 3Н), 2.18 (5, 3Н), 2.16-2.24 (т, 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.00-1.06 (т, 4Н), 0.74-0.79 (т, 2Н), 0.03 (5, 9Н).
Стадия 8. Синтез (+)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-],5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (1) и (-)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (2)
Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору С7 (875 мг, 1,77 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме; остаток растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали карбонатом калия (1,22 г, 8,83 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления твердого вещества фильтрованием фильтрат концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата ίη гептане) получили смесь 1 и 2, которую разделяли обращеннофазной хроматографией (колонка: СЫга1 ТссНпо1од1С5. СЫга1рак ТА; градиент: гептан в этаноле). Элюировавшийся первым атропэнантиомер, полученный в виде твердого вещества, которое показало положительное (+) вращение, был обозначен как соединение примера 1. Выход: 210 мг, 0,578 ммоль, 33%. Элюировавшийся вторым атропэнантиомер, также полученный в виде твердого вещества, но с отрицательным (-) вращением, был обозначен как соединение примера 2. Выход: 190 мг, 0,523 ммоль, 30%. 1: ЖХ/МС т/ζ 364,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ 7.94 (Ьг й, 1=5 Гц, 1Н), 7.48 (Ьг й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.03-7.14 (т, 3Н), 3.04 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Н), 2.15-2.23 (т, 1Н), 1.63 (5, 3Н), 0.99-1.06 (т, 2Н), 0.75-0.82 (т, 2Н). 2: ЖХ/МС т/ζ 364,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, ΟλΟΟί δ 7.94 (йй, 1=4.8, 1.7
Гц, 1Н), 7.48 (йй, 1=7.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.09-7.14 (т, 2Н), 7.06 (йй, 1=8.4, 2.3 Гц, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Н), 2.15-2.23 (т, 1Н), 1.63 (5, 3Н), 0.99-1.06 (т, 2Н), 0.75-0.82 (т, 2Н).
Примеры 3 и 4 (-)-6-{4-[(3-Хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (3) и (+)-6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-дион (4)
Стадия 1. Синтез 6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С8)
Карбонат цезия (476 мг, 1,46 ммоль) добавляли к смеси 3-хлор-2,5-дифторпиридина (97%, 150 мг, 0,97 ммоль) и С5 (366 мг, 0,972 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали три раза этилацетатом; объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 10% до 40% этилацетата в гептане) получили продукт в виде клейкого твердого вещества. Выход: 414 мг, 0,818 ммоль, 84%. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.96 (й, 1=2.7 Гц, 1Н), 7.64 (йй, 1=7.1, 2.7 Гц, 1Н), 7.09-7.15 (т, 3Н), 5.51 (АВ квартет, 1АВ=9.3 Гц, Луав=3.4 Гц, 2Н), 3.74-3.80 (т, 2Н), 3.07 (5, 3Н), 2.19 (5, 3Н), 1.69 (5, 3Н), 1.00-1.06 (т, 2Н), 0.03 (5, 9Н).
Стадия 2. Синтез (-)-6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (3) и (+)-6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (4)
- 45 028637
Трифторуксусную кислоту (812 мкл, 10,9 ммоль) добавляли к раствору С8 (187 мг, 0,370 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляли в вакууме, и остаток переносили в тетрагидрофуран (4,5 мл) и обрабатывали концентрированным водным раствором гидроксида аммония (9 мл). Через 4 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, объединяли с неочищенным продуктом идентичной реакции, проведенной на С8 (200 мг, 0,395 ммоль), и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 20% до 40% этилацетата в гептане) с получением рацемического продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 219 мг, 0,583 ммоль, 76%. Этот продукт разделяли на его атропэнантиомеры хиральной хроматографией (колонка: РНепотепе\ Ьи\ Се11и1о8е-1; градиент: от 50 до 100% этанола в гептане). Элюировавшийся первым атропэнантиомер, который был получен в виде белого твердого вещества, показал отрицательное (-) вращение и был обозначен как соединение примера 3. Выход: 25 мг, 66 мкмоль, 9%. Элюировавшийся вторым атропэнантиомер также представлял собой белое твердое вещество, но показал положительное (+) вращение; он был обозначен как соединение примера 4. Выход: 62 мг, 160 мкмоль, 21%. 3: ЖХ/МС т/ζ 376,1; 378,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ 8.35 (Ъг 8, 1Н), 7.97 (б, ΐ=2.7 Гц, 1Н), 7.64 (бб, ΐ=7.1, 2.8 Гц, 1Н), 7.11-7.16 (т, 3Н), 3.04 (8, 3Н), 2.20 (8, 3Н), 1.67 (8, 3Н). 4: ЖХ/МС т/ζ 376,2; 378,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ 8.46 (Ъг 8, 1Н), 7.97 (б, ΐ=2.7 Гц, 1Н), 7.64 (бб, ΐ=7.1, 2.7 Гц, 1Н), 7.12-7.16 (т, 3Н), 3.04 (8, 3Н), 2.20 (Ъг 8, 3Н), 1.67 (8, 3Н).
Пример 5
6-{4-[(3-Хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1-этил-5-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (5)
Стадия 1. Синтез 6-амино-1-этил-5-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С9)
Гидрид натрия (1,84 г, 76,7 ммоль) добавляли порциями к раствору 1-этилмочевины (5,7 г, 65 ммоль) и этил-2-цианопропаноата (7,5 г, 59 ммоль) в метаноле (60 мл), который был охлажден до 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и затем концентрировали в вакууме. Добавляли ацетонитрил (200 мл), и смесь снова концентрировали досуха. Остаток разбавляли смесью ацетонитрила (100 мл) и воды (30 мл); по каплям добавляли 12 М водную соляную кислоту до рН приблизительно 1-2. После перемешивания смеси в течение 1 ч осадок собирали фильтрованием и промывали трет-бутилметиловым эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 8,15 г, 48,2 ммоль, 82%. !Н ЯМР (400 МГц, ^МδО-б6) δ 3.84 (ц, ΐ=6.9 Гц, 2Н), 1.66 (8, 3Н), 1.07 (ΐ, ΐ=7.0 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез 6-бром-1-этил-5-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С10)
К раствору С9 (6,2 г, 36,6 ммоль) в смеси 1:1 ацетонитрила и воды (70 мл) добавляли нитрит натрия (3,8 г, 55 ммоль) и бромид меди(П) (16,4 г, 73,4 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.
Добавляли смесь 1 н. водной серной кислоты (100 мл) и этилацетата (50 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 ч, и в это время органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме; после хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде зеленого твердого вещества. Выход: 5,0 г, 21 ммоль, 57%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.87 (Ъг 8, 1Н), 4.21 (ц, .1 7.0 Гц, 2Н), 2.11 (8, 3Н), 1.32 (ΐ, ΐ=7.0 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-бром-1-этил-5-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С11)
Соединение С10 превращали в продукт способом, описанным для синтеза С3 в примерах 1 и 2. Продукт был получен в виде желтой смолы. Выход: 1,28 г, 3,52 ммоль, 17%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
- 46 028637
5.41 (з. 2Н). 4.24 (ς. 1=7.1 Гц. 2Н). 3.65-3.72 (т. 2Н). 2.13 (з. 3Н). 1.31 (ΐ. 1=7.1 Гц. 3Н). 0.94-1.01 (т. 2Н). 0.00 (з. 9Н).
Стадия 4. Синтез 6-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-1-этил-5-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С12)
Соединение С11 превращали в продукт способом. описанным для синтеза С4 в примерах 1 и 2. Продукт был получен в виде желтой смолы. Выход: 1.09 г. 2.27 ммоль. 78%. *Н ЯМР (400 МГц. СЭС1э) δ 7.34-7.49 (т. 5Н). 7.05 (б. 1=8.2 Гц. 1Н). 6.91-6.97 (т. 2Н). 5.50 (з. 2Н). 5.10 (з. 2Н). 3.79-3.89 (т. 1Н). 3.743.80 (т. 2Н). 3.23-3.34 (т. 1Н). 2.15 (з. 3Н). 1.62 (з. 3Н). 1.00-1.07 (т. 5Н). 0.03 (з. 9Н).
Стадия 5. Синтез 1-этил-6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-5-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2.4(1Н. 3Н)-диона (С13)
Продукт. полученный в виде серого твердого вещества. был синтезирован из С12 способом. описанным для синтеза С5 в примерах 1 и 2. Выход: 800 мг. 2.05 ммоль. 90%. *Н ЯМР (400 МГц. СЭС1э) δ 6.99 (б. 1=8.2 Гц. 1Н). 6.79-6.85 (т. 2Н). 5.51 (з. 2Н). 3.79-3.89 (т. 1Н). 3.73-3.80 (т. 2Н). 3.24-3.34 (т. 1Н). 2.12 (з. 3Н). 1.62 (з. 3Н). 0.99-1.06 (т. 5Н). 0.02 (з. 9Н).
Стадия 6. Синтез 6- {4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1-этил-5-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2.4(1Н. 3Н)-диона (С14)
Карбонат цезия (127 мг. 0.390 ммоль) и С13 (50 мг. 0.13 ммоль) добавляли к раствору 2.3дихлорпиридина (38 мг. 0.26 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл). и эту реакционную смесь нагревали при 80ОС в течение 18 ч. После удаления твердого вещества фильтрованием фильтрат распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 3:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением продукта в виде желтой смолы. Выход: 31 мг. 62 мкмоль. 48%. *Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ 8.08 (бб. 1=4.7. 1.4 Гц. 1Н). 7.81 (бб. 1=7.7. 1.4 Гц. 1Н). 7.11-7.19 (т. 3Н). 7.05 (бб. 1=7.6. 4.9 Гц. 1Н). 5.50 (з. 2Н). 3.81-3.93 (т. 1Н). 3.72-3.80 (т. 2Н). 3.25-3.37 (т. 1Н). 2.19 (з. 3Н). 1.65 (з. 3Н). 0.98-1.10 (т. 5Н). 0.02 (з. 9Н).
Стадия 7. Синтез 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1-этил-3-(гидроксиметил)-5-метилпиримидин-2.4(1Н. 3Н)-диона (С15)
Соединение С14 (31 мг. 62 мкмоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл). и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме получили продукт (24.8 мг). который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8. Синтез 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1-этил-5-метилпиримидин2.4(1Н. 3Н)-диона (5)
К раствору С15 (с предыдущей стадии. 24.8 мг. <62 мкмоль) в метаноле (5 мл) добавляли карбонат калия (83 мг. 0.60 ммоль). и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления твердого вещества фильтрованием фильтрат концентрировали. и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 20:1 дихлорметан/метанол) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 7.7 мг. 21 мкмоль. 34% за две стадии. ЖХ/МС т/ζ 372.0 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц. СОэОО) δ 8.07 (бб. 1=4.8. 1.5 Гц. 1Н). 7.98 (бб. 1=7.8. 1.6 Гц. 1Н). 7.32 (б. 1=8.2 Гц. 1Н). 7.12-7.21 (т. 3Н). 3.78-3.89 (т. 1Н). 3.27-3.38 (т. 1Н. предполагаемый; частично скрыт пиком растворителя). 2.21 (з. 3Н). 1.60 (з. 3Н). 1.07 (ΐ. 1=7.1 Гц. 3Н).
Пример 6
6-{4-[(3-Хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-5-этил-1-метилпиримидин-2.4(1Н.3Н)-дион (6)
Стадия 1. Синтез 6-амино-5-этил-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С16)
Этил-2-цианобутаноат подвергали взаимодействию с 1-метилмочевиной способом, описанным для синтеза С9 в примере 5. Продукт был получен в виде белого твердого вещества. Выход: 5,95 г, 35,2 ммоль, 66%. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 10.36 (5, 1Н), 6.41 (5, 2Н), 3.22 (5, 3Н), 2.22 (д, 1=7.3 Гц, 2Н), 0.87 (1, 1=7.3 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез 6-бром-5-этил-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С17)
К раствору С16 (5,95 г, 35,2 ммоль) в смеси 1:1 ацетонитрила и воды (80 мл) добавляли нитрит натрия (3,6 г, 52 ммоль) и бромид меди(П) (15,7 г, 70,3 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли смесь 1 н. водной серной кислоты (100 мл) и этилацетата (50 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, и остаток на фильтре промывали водным этилацетатом с получением продукта в виде белого твердого вещества (4 г). Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл); объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением дополнительного количества продукта в виде зеленого твердого вещества (3 г). Выход: 7 г, 30 ммоль, 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8.92 (Ъг 5, 1Н), 3.62 (5, 3Н), 2.58 (д, 1=7.4 Гц, 2Н), 1.09 (1, 1=7.4 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-бром-5-этил-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С18)
Соединение С17 превращали в продукт способом, описанным для синтеза С3 в Примерах 1 и 2. Продукт был получен в виде желтой смолы. Выход: 3,1 г, 8,5 ммоль, 28%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 5.41 (5, 2Н), 3.66 (5, 3Н), 3.64-3.72 (т, 2Н), 2.61 (д, 1=7.4 Гц, 2Н), 1.09 (1, 1=7.4 Гц, 3Н), 0.95-1.01 (т, 2Н), 0.00 (5, 9Н).
Стадия 4. Синтез 6-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-5-этил-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С19)
Соединение С18 превращали в продукт способом, использованным для синтеза С4 в Примерах 1 и 2. Продукт был получен в виде желтой смолы. Выход: 1,26 г, 2,62 ммоль, 59%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.34-7.49 (т, 5Н), 7.03 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.91-6.97 (т, 2Н), 5.47-5.54 (т, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 3.73-3.80 (т, 2Н), 3.00 (5, 3Н), 2.18-2.29 (т, 1Н), 2.16 (5, 3Н), 1.86-1.97 (т, 1Н), 0.99-1.07 (т, 2Н), 0.91 (1, 1=13 Гц, 3Н), 0.03 (5, 9Н).
Стадия 5. Синтез 5-этил-6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С20)
Продукт в виде серого твердого вещества был синтезирован из С19 способом, описанным для синтеза С5 в примерах 1 и 2. Выход: 850 мг, 2,18 ммоль, 83%. ЖХ/МС т/ζ 413,2 [М+Ыа+]. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 6.97 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 6.79-6.86 (т, 2Н), 5.48-5.54 (т, 2Н), 3.73-3.80 (т, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 2.182.30 (т, 1Н), 2.13 (5, 3Н), 1.86-1.97 (т, 1Н), 0.99-1.06 (т, 2Н), 0.90 (1, 1=7.3 Гц, 3Н), 0.02 (5, 9Н).
Стадия 6. Синтез 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-5-этил-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С21)
Смесь С20 (80 мг, 0,20 ммоль), 2,3-дихлорпиридина (45 мг, 0,30 ммоль) и карбоната цезия (199 мг, 0,611 ммоль) в диметилсульфоксиде (8 мл) нагревали при 120°С в течение 18 ч. После добавления воды и этилацетата смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь 1:1 петролейный эфир/этилацетат) получили продукт в виде бесцветного масла. Выход: 82 мг, 0,16 ммоль, 80%.
Стадия 7. Синтез 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-5-этил-1-метилпиримидин2,4(1Н, 3Н)-диона (6)
Раствор С21 (82 мг, 0,16 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяли в метаноле (5 мл), обрабатывали карбонатом калия (68 мг, 0,49 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали; после очистки препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: этилацетат) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 28 мг, 75 мкмоль, 47%. ЖХ/МС т/ζ 372,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, С1ГО])) δ 8.07 (Ъг б, 1=4 Гц, 1Н), 7.97 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.29 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.11-7.21 (т, 3Н), 3.01 (5, 3Н), 2.22 (5, 3Н), 2.17-2.27 (т, 1Н), 1.871.98 (т, 1Н), 0.93 (1, 1=7.3 Гц, 3Н).
Примеры 7 и 8 (-)-1,5-Диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (7) и (+)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин2,4(1Н, 3Н)-дион (8)
- 48 028637
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-бром-3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксилата (С22)
Соединение С2 (800 мг, 3,65 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (99%, 966 мг, 4,38 ммоль), триэтиламин (0,62 мл, 4,4 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (45 мг, 0,36 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (15 мл) и нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 10% до 25% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 1,10 г, 3,45 ммоль, 94%. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3.64 (5, 3Н), 2.12 (5, 3Н), 1.61 (5, 9Н).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксилата (С23)
Смесь С22 (1,00 г, 3,13 ммоль), [4-(бензилокси)-2-метилфенил]бороновой кислоты (98%, 1,16 г, 4,68 ммоль), аддукта хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(П)-трет-бутилметиловый эфир (8-Р1о5 прекатализатор) (119 мг, 0,156 ммоль) и карбоната цезия (3,06 г, 9,39 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) и воде (3 мл) нагревали при 50°С в течение 66 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, а затем фильтровали для удаления суспендированного твердого вещества. Фильтрат экстрагировали несколько раз этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси 1:3 этилацетата и гептана, перемешивали в течение нескольких минут и фильтровали с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 970 мг, 2,22 ммоль, 71%. ЖХ/МС т/ζ 337,2 [(МВос)+Н]+. Ίί ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.34-7.48 (т, 5Н), 6.91-7.01 (т, 3Н), 5.10 (5, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 2.16 (Ьг 5, 3Н), 1.66 (5, 9Н), 1.64 (5, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С24)
Соединение С23 (250 мг, 0,573 ммоль) смешивали с 30%-ным раствором бромистого водорода в уксусной кислоте (1 мл, 5 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После удаления уксусной кислоты при пониженном давлении остаток растворяли в минимальном количестве этанола и разбавляли 4 М водной соляной кислотой с получением слегка мутной смеси; ее упаривали досуха, и полученное твердое вещество суспендировали в 4 н. водной соляной кислоте, перемешивали в течение нескольких минут и фильтровали с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 125 мг, 0,508 ммоль, 89%. ЖХ/МС т/ζ 247,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 11.36 (Ьг 5, 1Н), 9.71 (ν Ьг 5, 1Н), 6.99 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.76 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 6.72 (ά, 1=8.1, 2.3 Гц, 1Н), 2.82 (5, 3Н), 2.03 (5, 3Н), 1.44 (5, 3Н).
Стадия 4. Синтез 1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С25)
2-Хлор-3-(трифторметил)пиридин (98%, 269 мг, 1,45 ммоль), С24 (325 мг, 1,32 ммоль) и карбонат цезия (521 мг, 1,60 ммоль) объединяли в Ы,Ы-диметилформамиде (6 мл), и полученную суспензию нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водной 1 М соляной кислотой и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали дважды водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси 1:1 этилацетата и гептана, перемешивали в течение нескольких минут и собирали фильтрованием с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 440 мг, 1,12 ммоль, 85%. ЖХ/МС т/ζ 392,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.31-8.36 (т, 2Н), 8.05 (Ьг ά, 1=7.5
- 49 028637
Гц, 1Н), 7.13-7.22 (т, 4Н), 3.06 (5, 3Н), 2.21 (5, 3Н), 1.69 (5, 3Н).
Стадия 5. Выделение (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (7) и (+)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (8)
Рацемат С25 (1,30 г, 3,32 ммоль) разделяли на его атропэнантиомеры хиральной хроматографией (колонка: РЬеиотеиех Ьих Се11и1о5е-2; градиент: гептан/этанол). Элюировавшийся первым атропэнантиомер, полученный в виде желто-коричневого твердого вещества, который показал отрицательное (-) вращение, был обозначен как соединение примера 7. Выход: 536 мг, 1,37 ммоль, 41%. Элюировавшийся вторым атропэнантиомер, также полученный в виде желто-коричневого твердого вещества, но с положительным (+) вращением, был обозначен как соединение примера 8. Выход: 553 мг, 1,41 ммоль, 42%. 7: ЖХ/МС т/ζ 392,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.34 (ббц, 1=4.9, 1.9, 0.6 Гц, 1Н), 8.30 (Ъг 5, 1Н), 8.05 (ббц, 1=7.6, 1.9, 0.7 Гц, 1Н), 7.13-7.21 (т, 4Н), 3.06 (5, 3Н), 2.21 (Ъг 5, 3Н), 1.69 (5, 3Н). 8: ЖХ/МС т/ζ 392,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.34 (Ъг б, 1=4.9 Гц, 1Н), 8.30 (Ъг 5, 1Н), 8.05 (Ъг б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.13-7.22 (т, 4Н), 3.06 (5, 3Н), 2.21 (Ъг 5, 3Н), 1.69 (5, 3Н).
Примеры 9 и 10 (+)-6-{4-[(3-Хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (9) и (-)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-дион (10)
Стадия 1. Синтез 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С26)
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (98%, 5,57 мл, 36,5 ммоль) добавляли к суспензии С2 (4,00 г, 18,3 ммоль) и 4-(хлорметил)-1,2-диметоксибензола (5,16 г, 27,6 ммоль) в ацетонитриле (80 мл), и эту реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 25% до 50% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 5,70 г, 15,4 ммоль, 84%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.08-7.12 (т, 2Н), 6.80 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.07 (5, 2Н), 3.88 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.65 (5, 3Н), 2.14 (5, 3Н).
Стадия 2. Синтез 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин2,4(1Н, 3Н)-диона (С27)
Водный раствор карбоната калия (3,0 М, 14 мл, 42 ммоль) добавляли к смеси С26 (5,00 г, 13,5 ммоль), (4-гидрокси-2-метилфенил)бороновой кислоты (4,12 г, 27,1 ммоль), комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (98%, 1,13 г, 1,36 ммоль) и 1,4-диоксана (120 мл). После нагревания этой реакционной смеси при 100°С в течение 18 ч ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через диатомитовую землю. Органический слой из фильтрата промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 25% до 75% этилацетата в гептане) получили продукт в виде белой пены. Выход: 2,71 г, 6,84 ммоль, 51%. ЖХ/МС т/ζ 397,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.22 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.19 (бб, 1=8.1, 2.0 Гц, 1Н), 6.93 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.83 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.80-6.82 (т, 1Н), 6.76-6.80 (т, 1Н), 5.16 (АВ квартет, 1АВ=13.3 Гц, ΔνΆΒ=19.2 Гц, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н), 3.02 (5, 3Н), 2.11 (Ъг 5, 3Н), 1.66 (5, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-3-(3,4-диметокси- 50 028637 бензил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С28)
Смесь 2,3-дихлор-5-метилпиридина (735 мг, 4,54 ммоль), С27 (1,5 г, 3,8 ммоль) и карбоната цезия (2,46 г, 7,55 ммоль) в диметилсульфоксиде (36 мл) перемешивали при 100°С в течение 40 ч и при 120°С в течение еще 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл); объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 10% до 60% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,7 г, 3,2 ммоль, 84%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 7.89-7.92 (т, 1Н), 7.64-7.66 (т, 1Н), 7.23 (Ъг б, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.20 (Ъг бб, 1=8.2, 1.9 Гц, 1Н), 7.10-7.12 (Ъг 5, 1Н), 7.067.09 (т, 2Н), 6.83 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.16 (АВ квартет, 1АВ=13.4 Гц, ΔνΑΒ=20.4 Гц, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н), 3.06 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 2.16 (5, 3Н), 1.68 (5, 3Н).
Стадия 4. Синтез 6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин2,4(1Н, 3Н)-диона (С29)
Этот эксперимент проводили тремя партиями. Смесь С28 (600 мг, 1,15 ммоль) и метоксибензола (622 мг, 5,75 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 48 ч, затем при 125°С в течение еще 48 ч. Три партии объединяли, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 10% до 70% этилацетата в петролейном эфире). Продукт был получен в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 690 мг, 1,86 ммоль, 54%. ЖХ/МС т/ζ 371,8; 373,9 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СШОО) δ 7.90-7.92 (т, 1Н), 7.82-7.84 (т, 1Н), 7.23 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.14 (Ъг б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.08 (Ъг бб, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.33 (Ъг 5, 3Н), 2.20 (Ъг 5, 3Н), 1.62 (5, 3Н).
Стадия 5. Выделение (+)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (9) и (-)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (10)
Соединение С29 (690 мг, 1.86 ммоль) разделяли на его атропэнантиомеры суперкритической флюидной хроматографией (колонка: СЫга1 ТесЪио1од1е5, СЫга1се1 О1-Н, 5 мкм; элюент: 7:3 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым атропэнантиомер, полученный в виде твердого вещества, которое показало положительное (+) вращение, был обозначен как соединение примера 9. Выход: 240 мг, 0,645 ммоль, 35%. Элюировавшийся вторым атропэнантиомер, также полученный в виде твердого вещества, но с отрицательным (-) вращением, был обозначен как соединение примера 10. Выход: 250 мг, 0,672 ммоль, 36%. 9: ЖХ/МС т/ζ 372,1; 374,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8.36 (Ъг 5, 1Н), 7.91-7.93 (т, 1Н), 7.65-7.66 (т, 1Н), 7.13-7.14 (т, 1Н), 7.10-7.11 (т, 2Н), 3.04 (5, 3Н), 2.32-2.34 (т, 3Н), 2.18-2.19 (т, 3Н), 1.67 (5, 3Н). 10: ЖХ/МС т/ζ 372,1; 374,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8.35 (Ъг 5, 1Н), 7.917.93 (т, 1Н), 7.65-7.66 (т, 1Н), 7.13-7.14 (т, 1Н), 7.10-7.11 (т, 2Н), 3.04 (5, 3Н), 2.33 (бб, 1=0.7, 0.7 Гц, 3Н), 2.19 (б, 1=0.6 Гц, 3Н), 1.67 (5, 3Н).
Пример 11
6-{4-[(3-Хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (11)
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-[4-(бензилокси)фенил]-3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксилата (С30)
Раствор С22 (23,3 г, 73,0 ммоль), [4-(бензилокси)фенил]бороновой кислоты (25 г, 110 ммоль), [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (2,68 г, 3,66 ммоль) и карбоната цезия (95,2 г, 292 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (360 мл) и воде (120 мл) продували азотом и нагревали до 50°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли водой и этилацетатом. Смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество объединяли с твердым веществом, собранным в результате первоначальной фильтрации, и экстрагировали несколько раз горячим этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси 1:3 этилацетата и гептана, перемешивали в течение нескольких минут и фильтровали с получением продукта
- 51 028637 в виде серого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Выход: 21,8 г, 51,6 ммоль, 71%. ЖХ/МС т/ζ 323,1 [(М-Вос)+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06), характеристические пики: δ 7.46-7.51 (т, 2Н), 7.42 (Ьг άά, 1=7.5, 7.4 Гц, 2Н), 7.32-7.38 (т, 3Н), 7.18 (Ьг ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 5.16 (з, 2Н), 2.92 (з, 3Н), 1.54 (з, 9Н).
Стадия 2. Синтез 6-(4-гидроксифенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (С31)
Соединение С30 (21,8 г, 51,6 ммоль) смешивали с 30%-ным раствором бромистого водорода в уксусной кислоте (100 мл, 520 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении, и полученное масло растворяли в минимальном количестве этанола и разбавляли водой с получением слегка мутной смеси. После упаривания досуха полученное твердое вещество суспендировали в воде и перемешивали в течение нескольких минут. После фильтрования получили продукт в виде желто-коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Выход: 11,4 г, 49,1 ммоль, 95%. ЖХ/МС т/ζ 233,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ 11.34 (Ьг з, 1Н), 9.85 (Ьг з, 1Н), 7.14 (Ьг ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 6.89 (Ьг ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 2.88 (з, 3Н), 1.50 (з, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (11)
Карбонат цезия (32,6 г, 100 ммоль) добавляли к смеси С31 (11,4 г, 49,1 ммоль) и 2,3-дихлор-4метилпиридина (11,9 г, 73,4 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (100 мл), и эту реакционную смесь нагревали при 140ОС в течение 24 ч. Снова добавляли 2,3-дихлор-4-метилпиридин (4,0 г, 25 ммоль), и нагревание продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 50ОС и вливали в смесь льда с водой (500 мл); полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали. Собранное твердое вещество растворяли в горячем этаноле (600 мл), обрабатывали активированным углем и сульфатом магния и перемешивали при нагревании в течение 10 мин. Горячую смесь фильтровали через диатомитовую землю, и горячий фильтрат разбавляли гептаном (400 мл) при перемешивании, затем охлаждали до 0ОС. После перемешивания в течение 45 мин при 0ОС смесь фильтровали с получением неочищенного продукта в виде не совсем белого твердого вещества (11,75 г). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали с получением твердого вещества, которое экстрагировали несколько раз горячим этилацетатом; объединенные этилацетатные экстракты концентрировали в вакууме с получением дополнительного количества неочищенного продукта (2 г). Эти две порции неочищенного продукта объединяли и подвергали перекристаллизации из смеси этилацетат/гептан с получением конечного продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 11,1 г, 31,0 ммоль, 63%. ЖХ/МС т/ζ 358,2; 360,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^) δ 11.42 (Ьг з, 1Н), 8.00 (ά, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.42 (Ьг ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.30 (Ьг ά, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.21 (Ьг ά, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.91 (з, 3Н), 2.44 (з, 3Н), 1.53 (з, 3Н).
Пример 12
6-(4-{[3-(Дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1-этил-5-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)дион (12)
Стадия 1. Синтез 2-(4-бром-3-метилфенокси)-3-(дифторметил)пиридина (С32)
К смеси 2-хлор-3-(дифторметил)пиридина (15 г, 92 ммоль) и карбоната цезия (90 г, 280 ммоль) в диметилсульфоксиде (300 мл) добавляли 4-бром-3-метилфенол (19,8 г, 106 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 100ОС в течение 18 ч, затем разбавляли водой (1 л) и экстрагировали этилацетатом (5 X 200 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (элюент: смесь 40:1 петролейный эфир/этилацетат) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 27 г, 86 ммоль, 93%. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОЭ) δ 8.19 (Ьг ά, 1=4 Гц, 1Н), 8.07 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.56 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.10 (Ьг ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.08
- 52 028637 (ΐ, 1нр=54.8 Гц, 1Н), 6.90 (άά, 1=8.6, 2.6 Гц, 1Н), 2.39 (з, 3Н).
Стадия 2. Синтез 3-(дифторметил)-2-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиридина (С33)
К смеси С32 (27 г, 86 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (32,8 г, 129 ммоль) и ацетата калия (25,8 г, 263 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (6,3 г, 8,6 ммоль). Эту смесь перемешивали при 100ОС в течение 18 ч, затем фильтровали. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир) с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 16 г, 44 ммоль, 51%. ЖХ/МС т/ζ 362,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 8.18-8.22 (т, 1Н), 8.07 (Ьг ά, 1=7 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 1=7.6, 5.0 Гц, 1Н), 7.07 (ΐ, 1нр=55.0 Гц, 1Н), 6.93 (Ьг ά, 1=2 Гц, 1Н), 6.90 (Ьг άά, 1=8, 2 Гц, 1Н), 2.52 (з, 3Н), 1.35 (з, 12Н).
Стадия 3. Синтез 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1-этил-5-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С34)
Соединение С10 превращали в продукт способом, использованным для синтеза С26 в примерах 9 и 10. Продукт был получен в виде светло-желтого масла. Выход: 720 мг, 1,88 ммоль, 84%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7.07-7.14 (т, 2Н), 6.80 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.06 (з, 2Н), 4.23 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.88 (з, 3Н), 3.85 (з, 3Н), 2.13 (з, 3Н), 1.30 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
Стадия 4. Синтез 6-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-этил-5-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С35)
К смеси С34 (57,5 мг, 0,150 ммоль), С33 (108 мг, 0,299 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (17 мг, 15 мкмоль) в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и воды (20 капель) добавляли гидроксид бария (77 мг, 0,45 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60ОС в течение 20 ч, затем разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. После препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 30 мг, 56 мкмоль, 37%. ЖХ/МС т/ζ 538,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 8.28 (Ьг ά, 1=4 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.10-7.25 (т, 6Н), 7.02 (ΐ, 1нр=55.1 Гц, 1Н), 6.83 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.17 (з, 2Н), 3.90 (з, 3Н), 3.87 (з, 3Н), 3.81-3.9 (т, 1Н), 3.27-3.38 (т, 1Н), 2.18 (з, 3Н), 1.66 (з, 3Н), 1.07 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
Стадия 5. Синтез 6-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1-этил-5-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (12)
С соединения С35 удаляли защитную группу способом, описанным для синтеза С29 в примерах 9 и 10. В этом случае очистку проводили обращено-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: итТегз δυηίιι^ С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 30% до 50% В). ЖХ/МС т/ζ 388,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ 8.34 (Ьг ά, 1=4.5 Гц, 1Н), 8.13 (Ьг ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.35 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.32 (άά, 1=7.4, 5.0 Гц, 1Н), 7.28 (ΐ, 1нр=54.4 Гц, 1Н), 7.24 (Ьг ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.18 (Ьг άά, 1=8.2, 2.3 Гц, 1Н), 3.63-3.71 (т, 1Н), 3.08-3.15 (т, 1Н), 2.15 (з, 3Н), 1.45 (з, 3Н), 0.95 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
Пример 13 (-)-6-(4-{[3-(Дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (13)
- 53 028637
Стадия 1. Синтез 2-хлор-3-(дифторметокси)пиридина (С36)
Эту реакцию проводили 3 раза. Смесь карбоната калия (282 г, 2,04 моль) и Ν,Ν-диметилформамида (750 мл) нагревали до 100°С и медленно обрабатывали, по каплям, в течение 1 ч раствором 2хлорпиридин-3-ола (66,7 г, 515 ммоль) и хлор(дифтор)ацетата натрия (200 г, 1,31 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (750 мл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 25°С и распределяли между водой (10 л) и трет-бутилметиловым эфиром (5 л). Водный слой экстрагировали этилацетатом (4 х 2,5 л), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (6 х 2,5 л), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Объединенные неочищенные продукты трех реакций очищали дистилляцией при пониженном давлении (30-40°С, 1-5 мм Нд) с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 192 г, 1,07 моль, 69%. ЖХ/МС т/ζ 180,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПСГ) δ 8.26-8.30 (т, 1Н), 7.60 (Ьг б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.28 (Ьг бб, >8.0, 4.8 Гц, 1Н), 6.60 (ΐ, 1НР=72.5 Гц, 1Н).
Стадия 2. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-6-бром-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С37)
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (6,00 мл, 40,2 ммоль) добавляли к суспензии С2 (8,00 г, 36,5 ммоль) и бензилхлорметилового эфира (95%, 5,86 мл, 40,2 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). После 90 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 10% до 25% этилацетата в гептане) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 10,1 г, 29,8 ммоль, 82%. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7.24-7.39 (т, 5Н), 5.52 (з, 2Н), 4.71 (з, 2Н), 3.63 (з, 3Н), 2.11 (з, 3Н).
Стадия 3. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-6-[4-(метоксиметокси)-2-метилфенил]-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С38)
К смеси С37 (10,5 г, 31,0 ммоль), [4-(метоксиметокси)-2-метилфенил]бороновой кислоты (7,58 г, 38,7 ммоль) и карбоната калия (13 г, 94 ммоль) в 1,4-диоксане (170 мл) добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1,3 г, 1,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч и фильтровали; фильтрат концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде желтого масла. Выход: 10,5 г, 25,6 ммоль, 83%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.25-7.46 (т, 5Н), 6.93-7.02 (т, 3Н), 5.60 (АВ квартет, 1ΑΗ=9.4 Гц, ΔνΑΗ=9.7 Гц, 2Н), 5.22 (з, 2Н), 4.79 (з, 2Н), 3.52 (з, 3Н), 3.00 (з, 3Н), 2.12 (Ьг з, 3Н), 1.63 (з, 3Н).
Стадия 4. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (С39)
К раствору С38 (9,0 г, 22 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли водную соляную кислоту (8 М, 70 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После экстрагирования этилацетатом (5 х 100 мл) объединенные органические слои концентрировали в вакууме; после хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 6,3 г, 17 ммоль, 77%. ЖХ/МС т/ζ 389,0 |М+№Ь|. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСГ) δ 7.43 (Ьг б, >7 Гц, 2Н), 7.25-7.37 (т, 3Н), 6.91 (б, >1.9 Гц, 1Н), 6.78-6.84 (т, 2Н), 5.61 (АВ квартет, 1ΑΗ=9.4 Гц, ΔνΑ=9.2 Гц, 2Н), 5.47 (з, 1Н), 4.79 (з, 2Н), 3.01 (з, 3Н), 2.09 (з, 3Н), 1.64 (з, 3Н).
Стадия 5. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С40)
Суспензию С39 (10 г, 27 ммоль), С36 (5,88 г, 32,7 ммоль) и карбоната цезия (99%, 13,5 г, 41,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (200 мл) нагревали до 80°С в течение 18 ч. Добавляли соединение С36 (2,9 г, 16 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч, затем при 80°С в течение 66 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой (5 х 300 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 25% до 50% этилацетата в гептане) получили продукт в виде вязкого светло-желтого масла. Выход: 10,8 г, 21,2 ммоль, 78%. ЖХ/МС т/ζ 510,2 [М+Н]+. Ίί ЯМР (400 МГц, СПСГ) δ 8.05 (бб, 1=4.9, 1.7 Гц, 1Н), 7.61-7.65 (т, 1Н), 7.40-7.44 (т, 2Н), 7.30-7.36 (т, 2Н), 7.24-7.29 (т, 1Н), 7.11-7.16 (т, 2Н), 7.10 (бб, 1=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 7.08 (Ьг б, 1=8 Гц, 1Н), 6.70 (ΐ, 1НР=73.5 Гц, 1Н), 5.61 (АВ квартет, 1ΑΗ=9.5 Гц, ΔνΑ=9.2 Гц, 2Н), 4.79 (Ьг з, 2Н), 3.04 (з, 3Н), 2.16 (Ьг з, 3Н), 1.66 (з, 3Н).
Стадия 6. Синтез (-)-6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (13)
Смесь С40 (10,8 г, 21,2 ммоль) и трифторуксусной кислоты (110 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, обрабатывали дихлорметаном и снова концентриро- 54 028637 вали, затем обрабатывали тетрагидрофураном, концентрировали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (50 мл), охлаждали в ледяной бане и обрабатывали концентрированным гидроксидом аммония (50 мл). Колбу вынимали из ледяной бани, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин; после удаления растворителей в вакууме и после очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 25% до 100% этилацетата в гептане) получили рацемическую смесь соединения 13 и его атропэнантиомера. Ее объединяли с веществом, полученным в результате аналогичной реакции, проведенной на С40 (15,3 г, 30,0 ммоль), и разделяли суперкритической флюидной хроматографией (колонка: РЬепотепех Ьих Се11и1озе-2, 5 мкм; элюент: 3:2 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым атропэнантиомер, который показал отрицательное (-) вращение, был назван атропэнантиомером 13. Выход: 4,8 г, 12 ммоль, 23%. Это вещество растворяли в горячем этилацетате (200 мл) и медленно обрабатывали гептаном (100 мл), поддерживая смесь при температуре дефлегмации. После медленного охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. После фильтрования получили продукт в виде порошкообразного белого твердого вещества. Выход: 4,17 г, 10,7 ммоль, 89% после перекристаллизации. ЖХ/мС т/ζ 390,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟΟ δ 11.45 (Ьг 5, 1Н), 8.06 (бб, 1=4.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.81 (Ьг б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.32 (ΐ, 1НР=73.4 Гц, 1Н), 7.12-7.31 (т, 4Н), 2.87 (5, 3Н), 2.14 (5, 3Н), 1.48 (5, 3Н).
Примеры 14 и 15 (-)-6-(4-{[3-(Дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (14) и (+)-6-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (15)
Стадия 1. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-6-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С41)
Соединение С39 подвергали взаимодействию с 2-хлор-3-(дифторметил)пиридином способом, описанным для синтеза С40 в примере 13. Продукт был получен в виде белого твердого вещества. Выход: 17,3 г, 35,1 ммоль, 86%. ЖХ/МС т/ζ 494,2 [М+Н]+. Ίί ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8.27-8.31 (т, 1Н), 8.028.07 (т, 1Н), 7.41-7.46 (т, 2Н), 7.32-7.37 (т, 2Н), 7.26-7.31 (т, 1Н), 7.08-7.21 (т, 4Н), 7.03 (ΐ, .1. 55.1 Гц,
1Н), 5.62 (АВ квартет, 1АВ=9.5 Гц, ΔνΑ=9.5 Гц, 2Н), 4.80 (Ьг 5, 2Н), 3.05 (5, 3Н), 2.17 (Ьг 5, 3Н), 1.68 (5, 3Н).
Стадия 2. Синтез (-)-6-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (14) и (+)-6-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (15)
Соединение С41 превращали в рацемическую смесь продуктов, используя способ, описанный для синтеза соединения 13 в примере 13. Этот рацемат был получен в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 12,1 г, 32,4 ммоль, 92%. Его разделяли на его компоненты атропэнантиомеры суперкритической флюидной хроматографией (колонка: РЬепотепех Ьих Се11и1о5е-2, 5 мкм; элюент: 55:45 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым атропэнантиомер показал отрицательное (-) вращение и был обозначен как соединение Примера 14 (5,15 г). Это вещество растворяли в горячем этилацетате, концентрировали до объема 50 мл и оставляли кристаллизоваться при комнатной температуре; соединение 14 было выделено в виде белого твердого вещества, 3,35 г. Фильтрат концентрировали и аналогичным образом подвергали перекристаллизации с получением белого твердого вещества (450 мг). Суммарный выход соединения 14: 3,8 г, 10 ммоль, 28%. Элюировавшийся вторым атропэнантиомер, полученный в виде не совсем белого твердого вещества, показавшего положительное (+) вращение, был обозначен как соединение Примера 15. Выход: 4,9 г, 13,1 ммоль, 37%. 14: ЖХ/МС т/ζ 374,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8.47 (Ьг 5, 1Н), 8.27-8.31 (т, 1Н), 8.02-8.07 (т, 1Н), 7.12-7.21 (т, 4Н), 7.03 (ΐ, 1НР=55.0 Гц, 1Н), 3.06 (5, 3Н), 2.21 (Ьг 5, 3Н), 1.68 (5, 3Н). 15: ЖХ/МС т/ζ 374,0 [М+Н]+. ΊI ЯМР (600 МГц, СОСР) δ 8.98 (Ьг 5, 1Н), 8.29 (Ьг б, 1=4.7 Гц, 1Н), 8.04 (Ьг б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.13-7.21 (т, 4Н), 7.03 (ΐ, 1НР=55.1 Гц, 1Н), 3.06 (5, 3Н), 2.21 (5, 3Н), 1.68 (5, 3Н).
- 55 028637
Примеры 16 и 17 (+)-5-(4-{[3-(Дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-он (16) и (-)-5-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-он (17)
Стадия 1. Синтез 4-гидрокси-3,5-диметилфуран-2(5Н)-она (С42) В результате метилирования этил3-оксопентаноата способом, описанным в Ό. ΚαΙαίΙζαΚίβ е1 а1., Те1гаНе4гоп: Лвуттейу 2007, 18, 24182426, получили этил-2-метил-3-оксопентаноат; последующая обработка 1 эквивалентом брома в хлороформе привела к получению этил-4-бром-2-метил-3-оксопентаноата. Это неочищенное вещество (139 г, 586 ммоль) медленно добавляли при 0°С к раствору гидроксида калия (98,7 г, 1,76 моль) в воде (700 мл). Во время добавления внутренняя температура реакции возрастала до 30°С. Реакционную смесь затем энергично перемешивали в течение 4 ч в ледяной бане, и в этот момент ее подкисляли, медленно добавляя концентрированную соляную кислоту. После экстрагирования этилацетатом водный слой насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали еще три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси масла и твердого вещества (81,3 г). Это вещество суспендировали в хлороформе (200 мл); твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали хлороформом (2 х 50 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и обрабатывали смесью 3:1 гептана и диэтилового эфира (300 мл). Смесь энергично перемешивали на вортексе до тех пор, пока масло не начало затвердевать. Его затем концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого твердого вещества (60,2 г). После добавления смеси 3:1 гептана и диэтилового эфира (300 мл) и энергичного перемешивания в течение 10 мин и фильтрования получили продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 28,0 г, 219 ммоль, 37%. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4.84 (Ьг Я, 1=6.8 Гц, 1Н), 1.74 (Ьг в, 3Н), 1.50 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез 2,4-диметил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил трифторметансулъфоната (С43)
Трифторметансульфоновый ангидрид (23,7 мл, 140 ммоль) добавляли порциями к раствору С42 (15,0 г, 117 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (99%, 24,8 мл, 140 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при -20°С со скоростью, достаточной для поддержания внутренней температуры реакции ниже -10°С. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться с -20°С до 0°С на протяжении 5 ч. Ее затем пропускали через слой силикагеля, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали; фильтрат концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 17% этилацетата в гептане) получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 21,06 г, 80,94 ммоль, 69%. 1Н ЯМР (400 МГц,
- 56 028637
СЭС13) δ 5.09-5.16 (т, 1Н), 1.94-1.96 (т, 3Н), 1.56 (ά, 1=6.6 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез 2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (С44)
Бензил-4-бром-3-метилфениловый эфир превращали в продукт способом, описанным для синтеза С33 в Примере 12. Продукт был выделен в виде желтого геля. Выход: 15 г, 46 ммоль, 67%. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.73 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.30-7.46 (т, 5Н), 6.76-6.82 (т, 2Н), 5.08 (5, 2Н), 2.53 (5, 3Н), 1.34 (5, 12Н).
Стадия 4. Синтез 4-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-3,5-диметилфуран-2(5Н)-она (С45)
Соединение С43 (5,0 г, 19 ммоль), С44 (7,48 г, 23,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,22 г, 1,92 ммоль) и карбонат натрия (4,07 г, 38,4 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (5 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (элюенты: смесь 10:1, затем 5:1 петролейный эфир/этилацетат) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 5,8 г, 19 ммоль, 100%. ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.33-7.49 (т, 5Н), 6.98 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.94 (Ьг ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.88 (Ьг άά, >8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.20 (цц, >6.7, 1.8 Гц, 1Н), 5.09 (5, 2Н), 2.21 (5, 3Н), 1.78 (ά, >1.8 Гц, 3Н), 1.31 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).
Стадия 5. Синтез 4-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-5-гидрокси-3,5-диметилфуран-2(5Н)-она (С46)
Раствор С45 (5,4 г, 18 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (13,3 г, 87,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) охлаждали до -60°С. Кислород барботировали в реакционную смесь в течение 20 мин при 60°С; раствор затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 5:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 3,5 г, 11 ммоль, 61%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13). характеристические пики: δ 7.33-7.49 (т, 5Н), 6.92-6.96 (т, 1Н), 6.88 (άά, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 5.09 (5, 2Н), 2.20 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н).
Стадия 6. Синтез 5-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она (С47)
Смесь С46 (3,5 г, 11 ммоль) и гидразингидрат (85% в воде, 1,9 г, 32 ммоль) в н-бутаноле (60 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. После удаления летучих веществ при пониженном давлении остаток перемешивали с этилацетатом (20 мл) в течение 30 мин, и после фильтрования получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 2,0 г, 6,2 ммоль, 56%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10.93 (Ьг 5, 1Н), 7.33-7.51 (т, 5Н), 6.96 (5, 1Н), 6.88-6.94 (т, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 2.04 (5, 3Н), 1.95 (5, 3Н), 1.91 (5, 3Н).
Стадия 7. Синтез 5-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-4,6-диметил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С48)
Смесь С47 (17,8 г, 55,6 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пирана (233 г, 2,77 моль) и моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (2,1 г, 11 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Добавляли триэтиламин (10 мл, 72 ммоль), и смесь концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 25% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде твердого вещества, который по данным его 1Н ЯМР-спектра представлял собой смесь диастереомерных атропизомеров. Выход: 20 г, 49 ммоль, 88%. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13), характеристические пики: δ 7.32-7.50 (т, 5Н), 6.82-6.96 (т, 3Н), 6.15 (Ьг ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 5.08 (5, 2Н), 4.14-4.23 (т, 1Н), 3.76-3.85 (т, 1Н), 2.28-2.41 (т, 1Н), 2.01 и 2.04 (2 5, общий 3Н), 1.97 и 1.98 (2 5, общий 3Н), 1.89 и 1.89 (2 5, общий 3Н).
Стадия 8. Синтез 5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4,6-диметил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С49)
Палладий (10% на угле, 1,16 г, 1,09 ммоль) добавляли к раствору С48 (1,47 г, 3,63 ммоль) в метаноле (30 мл) и этилацетате (10 мл), и эту смесь гидрировали (50 фунт/кв.дюйм (345 кПа)) на шейкере Парра в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, и фильтровальный слой промывали этилацетатом; объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и растирали с гептаном с получением продукта в виде белого твердого вещества, который по данным его 1Н ЯМР-спектра представлял собой диастереомерные атропизомеры. Выход: 1,01 г, 3,21 ммоль, 88%. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13), характеристические пики: δ 6.74-6.85 (т, 3Н), 6.12-6.17 (т, 1Н), 4.15-4.23 (т, 1Н), 3.76-3.84 (т, 1Н), 2.28-2.41 (т, 1Н), 1.99 и 2.01 (2 5, общий 3Н), 1.97 и 1.98 (2 5, общий 3Н), 1.89 и 1.89 (2 5, общий 3Н).
Стадия 9. Синтез 5-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С50)
Соединение С49 подвергали взаимодействию с 2-хлор-3-(дифторметил)пиридином способом, описанным для синтеза С8 в примерах 3 и 4. Продукт был получен в виде белого твердого вещества, которое по данным его 1Н ЯМР-спектра представляло собой смесь диастереомерных атропизомеров. Выход: 17,5 г, 39,6 ммоль, 82%. ЖХ/МС т/ζ 358,2 [(М-тетрагидропиран)+1]. !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 8.31-8.35 (т, 1Н), 8.11-8.15 (т, 1Н), 7.29 (1, 1НР=54.5 Гц, 1Н), 7.28-7.33 (т, 1Н), 7.20-7.22 (т, 1Н), 7.11-7.19 (т, 2Н),
5.92- 5.98 (т, 1Н), 3.94-4.01 (т, 1Н), 3.57-3.65 (т, 1Н), 2.13-2.26 (т, 1Н), 2.02 и 2.03 (2 Ьг 5, общий 3Н),
1.93- 2.0 (т, 1Н), 1.92 (5, 3Н), 1.78 (5, 3Н), 1.61-1.74 (т, 2Н), 1.48-1.58 (т, 2Н).
- 57 028637
Стадия 10. Синтез (+)-5-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она (16) и (-)-5-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она (17)
Хлористый водород в 1,4-диоксане (4 М, 198 мл, 792 ммоль) добавляли к раствору С50 (17,5 г, 39,6 ммоль) в дихлорметане (200 мл) и 1,4-диоксане (200 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления растворителей в вакууме остаток суспендировали в диэтиловом эфире (200 мл) и медленно обрабатывали полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Суспензию энергично перемешивали в течение 15 мин, затем фильтровали; собранное твердое вещество промывали дважды водой и дважды диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем суспендировали в этаноле (200 мл), концентрировали досуха, ресуспендировали в этаноле (200 мл) и концентрировали еще раз. Остаток аналогичным образом обрабатывали диэтиловым эфиром и гептаном с получением рацемического продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 12,0 г, 33,6 ммоль, 85%. ЖХ/МС т/ζ 358,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, ^МδО-б6) δ 12.82 (Ъг 8, 1Н), 8.32-8.36 (т, 1Н), 8.10-8.15 (т, 1Н), 7.29 (ΐ, ΐΗΡ=54.2 Гц, 1Н), 7.28-7.33 (т, 1Н), 7.19-7.22 (т, 1Н), 7.10-7.17 (т, 2Н), 2.02 (8, 3Н), 1.87 (8, 3Н), 1.74 (8, 3Н). Разделение рацемата на его компоненты атропэнантиомеры проводили суперкритической флюидной хроматографией (колонка: СЫга1 ТесНпо1од1е8, СЫга1рак Αδ-Η, 5 мкм; элюент: 85:15 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым атропэнантиомер, полученный в виде белого твердого вещества, которое показало положительное (+) вращение, был обозначен как соединение Примера 16. Выход: 5,22 г, 14,6 ммоль, 37%. Элюировавшийся вторым атропэнантиомер, также полученный в виде белого твердого вещества, но с отрицательным (-) вращением, был обозначен как соединение Примера 17. Выход: 5,31 г, 14,8 ммоль, 37%. 16: ЖХ/МС т/ζ 358,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, С'1);О1)) δ 8.23-8.27 (т, 1Н), 8.08-8.12 (т, 1Н), 7.26 (бб, ΐ=7.5, 4.9 Гц, 1Н), 7.18-7.20 (т, 1Н), 7.12-7.14 (т, 2Н), 7.12 (ΐ, ΐΗΡ=55 Гц, 1Н), 2.09 (Ъг б, .10.4 Гц, 3Н), 2.00 (8, 3Н), 1.90 (8, 3Н). 17: ЖХ/МС т/ζ 358,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8.23-8.27 (т, 1Н), 8.08-8.12 (т, 1Н), 7.26 (бб, ΐ=7.6, 5.0 Гц, 1Н), 7.18-7.20 (т, 1Н), 7.12-7.14 (т, 2Н), 7.12 (ΐ, ΐΗΡ=55 Гц, 1Н), 2.09 (Ъг б, ΐ=0.5 Гц, 3Н), 2.00 (8, 3Н), 1.90 (8, 3Н).
Пример 18
6-{4-[(3-Хлорпиридин-2-ил)сулъфанил]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (18)
Стадия 1. Синтез 4-(3,5-диметил-2,6-диоксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-3-метилфенил-трифторметансулъфоната (С51)
Трифторметансульфоновый ангидрид (1,3 г, 4,6 ммоль) медленно добавляли при 0°С к раствору С5 (600 мг, 1,6 ммоль) в пиридине (15 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 5% до 17% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 790 мг, 1,55 ммоль, 97%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЪС13) δ 7.27-7.33 (т, 2Н), 7.21-7.25 (т, 1Н), 5.50 (АВ квартет, ΐΑΗ=9.2 Гц, ΔνΑ=4.1 Гц, 2Н), 3.73-3.79 (т, 2Н), 3.02 (8, 3Н), 2.26 (Ъг 8, 3Н), 1.63 (8, 3Н), 1.00-1.06 (т, 2Н), 0.03 (8, 9Н).
Стадия 2. Синтез δ-[4-(3,5-диметил-2,6-диоксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-3-метилфенил]этантиоата (С52)
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 29 мкмоль) и (К)-(-)-1-[^р)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (1о81рНо8 лиганд, 33 мг, 60 мкмоль) добавляли к раствору С51 (305 мг, 0,600 ммоль) в дегазированном толуоле (7 мл), и эту смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Добавляли тиоацетат калия (274 мг, 2,40 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 24 ч. Ее затем фильтровали через слой диатомитовой земли, и этот фильтровальный слой промывали этилацетатом; объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде коричневой смолы. Выход: 172 мг, 0,396 ммоль, 66%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЪС13) δ 7.38-7.44 (т, 2Н), 7.15 (б, ΐ=7.8 Гц, 1Н), 5.48-5.53 (т, 2Н), 3.73-3.79 (т, 2Н), 3.03 (8, 3Н), 2.47 (8, 3Н), 2.20 (8, 3Н),
- 58 028637
1.65 (5, 3Н), 1.00-1.06 (т, 2Н), 0.03 (5, 9Н).
Стадия 3. Синтез 1,5-диметил-6-(2-метил-4-сулъфанилфенил)-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С53)
Раствор С52 (300 мг, 0,69 ммоль) и гидроксида калия (168 мг, 2,99 ммоль) в смеси метанола (10 мл) и воды (3 капли) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После нейтрализации 1 М водной соляной кислотой смесь концентрировали в вакууме. После препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь 3:1 петролейный эфир/этилацетат) получили продукт в виде желтого сиропа. Выход: 170 мг, 0,433 ммоль, 63%.
Стадия 4. Синтез 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)сулъфанил]-2-метилфенил}-1,5-диметил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С54)
Соединение С53 подвергали взаимодействию с 3-хлор-2-фторпиридином способом, описанным для синтеза С8 в примерах 3 и 4. Продукт был получен в виде белого твердого вещества. Выход: 20 мг, 40 мкмоль, 40%.
Стадия 5. Синтез 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)сулъфанил]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин2,4(1Н, 3Н)-диона (18)
Раствор С54 (20 мг, 40 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли карбонат калия (69 мг, 0.50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и фильтровали; фильтрат концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 1:2 петролейный эфир/этилацетат) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 7,5 мг, 20 мкмоль, 50%. ЖХ/МС т/ζ 374,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8.25 (йй, 1=4.7, 1.6 Гц, 1Н), 8.19 (Ьг 5, 1Н), 7.64 (йй, 1=7.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.55-7.57 (т, 1Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.15 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.06 (йй, 1=7.9, 4.6 Гц, 1Н), 3.05 (5, 3Н), 2.21 (Ьг 5, 3Н), 1.68 (5, 3Н).
Пример 19
1,5-Диметил-6-(7-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (19)
Стадия 1. Синтез трет-бутил-7-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол1-карбоксилата (С55)
К раствору трет-бутил-4-бром-7-метокси-1Н-индол-1-карбоксилата (который может быть получен в результате защиты 4-бром-7-метокси-1Н-индола трет-бутоксикарбонилом) (1,0 г, 3,1 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (1,46 г, 5,75 ммоль), ацетат калия (902 мг, 9,19 ммоль) и комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (498 мг, 0,610 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 120°С, затем охлаждали и фильтровали; фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 6% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 520 мг, 1,4 ммоль, 45%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.69 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.55 (й, 1=3.5 Гц, 1Н), 7.10 (й, 1=3.6 Гц, 1Н), 6.81 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.96 (5, 3Н), 1.62 (5, 9Н), 1.37 (5, 12Н).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-{1-[(бензилокси)метил]-3,5-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил}-7-метокси-1Н-индол-1-карбоксилата (С56)
К раствору С55 (600 мг, 1,6 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли С37 (600 мг, 1,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (186 мг, 0,161 ммоль) и гидроксид бария (830 мг, 4,8 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 60°С, затем охлаждали и фильтровали; фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 35% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтой смолы. Выход: 310 мг, 0,61 ммоль, 38%. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.60 (й, 1=3.6 Гц, 1Н), 7.45 (Ьг й, 1=7 Гц, 2Н), 7.27-7.39 (т, 3Н, предполагаемый; частично скрыт пиком растворителя), 6.94 (АВ квартет, 1АВ=8.2 Гц, ΔνΛ=35.2 Гц, 2Н), 6.24 (й,
- 59 028637
1=3.6 Гц, 1Н), 5.63 (АВ квартет, 1АВ=9.4 Гц, ΔνΑ=6.7 Гц, 2Н), 4.81 (к, 2Н), 4.01 (к, 3Н), 3.00 (к, 3Н), 1.66 (к, 9Н), 1.64 (к, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-(7-гидрокси-1Н-индол-4-ил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (С57)
Трибромид бора (1,5 г, 6,0 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору С56 (310 мг, 0,61 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После добавления метанола (10 мл) и бикарбоната натрия (1 г) смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 4% метанола в дихлорметане) получили продукт в виде желтой смолы. Выход: 40 мг, 0,15 ммоль, 24%. 1Н ЯМР (400 МГц, ιΙΑ'Ι) δ 7.29 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 6.70 (АВ квартет, 1АВ=7.7 Гц, ΔνΑ=41.9 Гц, 2Н), 6.18 (б, >3.1Гц, 1Н), 3.00 (к, 3Н), 1.61 (к, 3Н).
Стадия 4. Синтез 1,5-диметил-6-(7-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (19)
2-Хлор-3-(трифторметил)пиридин (133 мг, 0,733 ммоль) и фторид цезия (12 мг, 79 мкмоль) добавляли к раствору С57 (20 мг, 74 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 10:1 дихлорметан/метанол) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 9,2 мг, 22 мкмоль, 30%. ЖХ/МС т/ζ 417,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8.20-8.27 (т, 2Н), 7.34 (б, 1=3.1 Гц, 1Н), 7.28 (Ьг бб, 1=7, 5 Гц, 1Н), 7.01 (АВ квартет, 1АВ=7.9 Гц, ΔνΑ=4.4 Гц, 2Н), 6.35 (б, 1=3.1 Гц, 1Н), 3.05 (к, 3Н), 1.65 (к, 3Н).
Получения
Получения Р1 и Р2 описывают получение некоторых исходных веществ или промежуточных соединений для получения некоторых соединений по изобретению.
Получение Р1 6-(4-Гидрокси-2-метилфенил)-1,5-диметилпиразин-2(1Н)-он (Р1)
Стадия 1. Синтез 1-(4-метокси-2-метилфенил)пропан-2-она (С58) Этот эксперимент проводили четыре раза. Трибутил(метокси)станнан (400 г, 1,24 моль), 1-бром-4-метокси-2-метилбензол (250 г, 1,24 моль), проп-1-ен-2-илацетат (187 г, 1,87 моль), ацетат палладия(Н) (7,5 г, 33 ммоль) и три-ортотолилфосфин (10 г, 33 ммоль) перемешивали вместе в толуоле (2 л) при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали водным раствором фторида калия (4 М, 400 мл) и перемешивали в течение 2 ч при 40°С. Полученную смесь разбавляли толуолом (500 мл) и фильтровали через диатомитовую землю; фильтр тщательно промывали этилацетатом (2 х 1,5 л). Органическую фазу из объединенных фильтратов сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 5% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде желтого масла. Суммарный выход: 602 г, 3,38 моль, 68%. ЖХ/МС т/ζ 179,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.05 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.70-6.77 (т, 2Н), 3.79 (к, 3Н), 3.65 (к, 2Н), 2.22 (к, 3Н), 2.14 (к, 3Н).
Стадия 2. Синтез 1-(4-метокси-2-метилфенил)пропан-1,2-диона (С59)
Соединение С58 (6,00 г, 33,7 ммоль) и диоксид селена (7,47 г, 67,3 ммоль) суспендировали в 1,4диоксане (50 мл) и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомитовую землю; фильтрат концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в гептане) получили продукт в виде коричневато-желтого масла. Выход: 2,55 г, 13,3 ммоль, 39%. ЖХ/МС т/ζ 193,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.66 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.81 (Ьг б, часть АВ квартет, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.78 (Ьг бб, часть АВХ системы, 1=8.7, 2.6 Гц, 1Н), 3.87 (к, 3Н), 2.60 (Ьг к, 3Н), 2.51 (к, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-(4-метокси-2-метилфенил)-5-метилпиразин-2(1Н)-она (С60)
Соединение С59 (4,0 г, 21 ммоль) и ацетата глицинамида (2,79 г, 20,8 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и охлаждали до -10°С. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (12 н., 3,5 мл, 42 ммоль), и полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 3 суток реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и добавляли 1 М водную соляную кислоту до достижения рН приблизительно 7. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия,
- 60 028637 сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в смеси 3:1 этилацетат/гептан. перемешивали в течение 5 мин. фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) получили продукт в виде желто-коричневого твердого вещества. которое содержало 15% нецелевого региоизомера; Это вещество использовали без дополнительной очистки. Выход: 2.0 г. ЖХ/МС т/ζ 231.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ 8.09 (з. 1Н). 7.14 (б. 1=8.2 Гц. 1Н). 6.82-6.87 (т. 2Н). 3.86 (з. 3Н). 2.20 (з. 3Н). 2.11 (з. 3Н).
Стадия 4. Синтез 6-(4-метокси-2-метилфенил)-1.5-диметилпиразин-2(1Н)-она (С61)
Соединение С60 (с предыдущей стадии. 1.9 г) растворяли в Ν.Ν-диметилформамиде (40 мл). Добавляли бромид лития (0.86 г. 9.9 ммоль) и бис-(триметилсилил)амид натрия (95%. 1.91 г. 9.89 ммоль). и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли метилйодид (0.635 мл. 10.2 ммоль). и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и доводили рН до приблизительно 7. медленно постепенно добавляя 1 М водную соляную кислоту. Водный слой экстрагировали этилацетатом. и объединенные органические слои промывали несколько раз водой. сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 75% до 100% этилацетата в гептане) получили продукт в виде вязкого оранжевого масла. Выход: 1.67 г. 6.84 ммоль. 33% за две стадии. ЖХ/МС т/ζ 245.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ 8.17 (з. 1Н). 7.03 (Ьг б. 1=8 Гц. 1Н). 6.85-6.90 (т. 2Н). 3.86 (з. 3Н). 3.18 (з. 3Н). 2.08 (Ьг з. 3Н). 2.00 (з. 3Н).
Стадия 5. Синтез 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1.5-диметилпиразин-2(1Н)-она (Р1)
При -78ОС к раствору С61 (1.8 г. 7.4 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли раствор трибромида бора в дихлорметане (1 М. 22 мл. 22 ммоль). Охлаждающую баню удаляли через 30 мин. и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78ОС и медленно добавляли метанол (10 мл); полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. После удаления растворителя в вакууме добавляли метанол (20 мл). и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). водный слой доводили до рН 7. порциями добавляя насыщенный водный раствор карбоната натрия. и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде светло-рыжего твердого вещества. Выход: 1.4 г. 6.0 ммоль. 81%. ЖХ/МС т/ζ 231.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ 8.21 (з. 1Н). 6.98 (б. 1=8.2 Гц. 1Н). 6.87-6.89 (т. 1Н). 6.85 (Ьг бб. 1=8.2. 2.5 Гц. 1Н). 3.22 (з. 3Н). 2.06 (Ьг з. 3Н). 2.03 (з. 3Н).
Получение Р2 6-(4-Гидрокси-2-метилфенил)-1.5-диметилпиримидин-2(1Н)-он (Р2)
Стадия 1. Синтез 1-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропан-1-она (С62)
3-Метилфенол (9.0 г. 83 ммоль) объединяли с трифторметансульфоновой кислотой (90 мл). охлаждали до -10ОС и обрабатывали по каплям пропаноилхлоридом (7.7 г. 83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10ОС в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. после чего вливали в смесь льда с водой (600 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 5% до 70% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 6.7 г. 41 ммоль. 49%. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭ3ОЭ) δ 7.75 (б. 1=8.5 Гц. 1Н). 6.64-6.69 (т. 2Н). 2.92 (ц. 1=7.3 Гц. 2Н). 2.45 (з. 3Н). 1.13 (ΐ. 1=7.3 Гц. 3Н).
Стадия 2. Синтез 3-(диметиламино)-1-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метилпроп-2-ен-1-она (С63)
Этот эксперимент проводили четырьмя партиями. Смесь С62 (1.0 г. 6.1 ммоль) и диметилацеталя Ν.Ν-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 130ОС в течение 30 ч. Четыре реакционные смеси объединяли и концентрировали досуха с получением продукта в виде темного масла. Это масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 5.0 г. 21 ммоль. 86%.
Стадия 3. Синтез 6-(4-метокси-2-метилфенил)-1.5-диметилпиримидин-2(1Н)-она (С64)
Этот эксперимент проводили двумя партиями. Смесь С63 (с предыдущей стадии. 2.5 г. 11 ммоль). 1-метилмочевины (1.35 г. 18.2 ммоль) и паратолуолсульфоновой кислоты (3.13 г. 18.2 ммоль) в 1.4диоксане (100 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 40 ч. затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с толуолом (100 мл). обрабатывали паратолуолсульфоновой
- 61 028637 кислотой (3,13 г, 18,2 ммоль) и нагревали при температуре дефлегмации в течение еще 20 ч. Два неочищенных продукта объединяли и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 5% метанола в дихлорметане) получили продукт в виде коричневого твердого вещества. Выход: 2,5 г, 10 ммоль, 45%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.52 (5, 1Н), 6.98 (Ьг ά, часть АВ квартета, 1=9 Гц, 1Н), 6.86-6.92 (т, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 3.24 (5, 3Н), 2.08 (5, 3Н), 1.78 (5, 3Н).
Стадия 4. Синтез 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2(1Н)-она (Р2).
При -70°С к раствору С64 (2,5 г, 10 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трибромид бора (17,9 г, 71,4 ммоль) по каплям. Эту реакционную смесь перемешивали при температуре от -60°С до -70°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего ее охлаждали до -60°С и гасили метанолом. Добавляли воду (100 мл), и смесь доводили до рН 6, медленно добавляя твердый бикарбонат натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и этилацетатом (5 х 100 мл); объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали смесью петролейного эфира и этилацетата (4:1, 40 мл), и твердое вещество собирали фильтрованием с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 2,2 г, 9,5 ммоль, 95%. ЖХ/МС т/ζ 231,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 8.65 (5, 1Н), 7.05 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.88-6.91 (Ьг 5, 1Н), 6.87 (Ьг άά, 1=8.3, 2.2 Гц, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 2.11 (5, 3Н), 1.89 (5, 3Н).
Способ А
Способ А представляет собой конкретный метод получения некоторых иллюстративных соединений по изобретению.
Получение 1,5-диметил-6-[2-метил-4-(замещенный пиридин-2-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-дионов
Стадия 1. Синтез 1,5-диметил-6-[2-метил-4-(замещенный пиридин-2-илокси)фенил]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (С65)
Раствор С5 в Ы,Ы-диметилформамиде (0,33 М, 300 мкл, 100 мкмоль) объединяли в реакционном сосуде с соответствующим образом замещенным 2-хлорпиридином или 2-фторпиридином (100 мкмоль). Добавляли карбонат калия (300 мкмоль), йодид медиЦ) (10 мкмоль) и бромид тетрабутиламмония (20 мкмоль) в атмосфере азота, и сосуд закрывали и встряхивали при 130°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли на испарителе 8рееάVас®, и остаток распределяли между этилацетатом (1 мл) и водой (1 мл); водный слой экстрагировали этилацетатом (2х1 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия 2. Синтез 1,5-диметил-6-[2-метил-4-(замещенный пиридин-2-илокси)фенил]пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов
1,5-Диметил-6-[2-метил-4-(замещенный пиридин-2-илокси)фенил]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (С65) с предыдущей стадии растворяли в смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты (4:1, 1 мл), и реакционный сосуд закрывали и встряхивали при 30°С в течение 16 ч. После удаления растворителей продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием следующих систем: а) ΌΙΚΜΑ О1атоп5|1(2) С18, 5 мкм; подвижная фаза А: вода, содержащая 0,225% муравьиной кислоты; подвижная фаза В: ацетонитрил, содержащий 0,225% муравьиной кислоты; градиент: от 35% до 70% В; б) РИепотепех Сстйи С18, 8 мкм; подвижная фаза А: водный гидроксид аммония, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 35% до 75% В.
В приведенной ниже табл. 1 представлены некоторые дополнительные иллюстративные соединения по изобретению (примеры 20-81), которые были получены с использованием способов, промежуточных соединений и получений, описанных в данном документе.
- 62 028637
Таблица 1. Примеры 20-81 (включая данные по способам синтеза и физико-химические данные)
Номер примера Структура Способ синтеза: номер примера; источник некоммерчески х исходных веществ ‘н ЯМР (400 МГц, СП(|,|, δ (млн1); ЖХ/МС, зарегистрированное ионное т/ζ [М+Н] или время удерживания при ВЭЖХ (минуты), ЖХ/МС т/ζ [М+Н]+ (если не указано иное)
20 о ι Υγ А Пр 1 и 2; С51 8.25 (Ьг δ, 1Н), 8.06 (Ьг ά, 7=4 Гц, 1Н), 7.62 (Ьг ά,7=7 Гц, 1Н), 7.027.14 (т, 4Н), 3.05 (з, ЗН), 2.76 (ς, 7=7.6 Гц, 2Н), 2.18 (з, ЗН), 1.68 (з, ЗН), 1.30 (1,7=7.5 Гц, ЗН); 352,2
21 О Υγ ΑΥνΥ □-V < θ'ηΑ, Пр 5, С112 [Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8 07 (Ьг ά, 7=4.9 Гц, 1Н), 7.98 (Ьг ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.37 (АВ квартет, 7дв=8-3 Гц, Ауав=35.9 Гц, 4Н), 7.18 (άά, 7=7.7, 4.8 Гц, 1Н), 3.63 (я, 7=7.0 Гц, 2Н), 1.64 (з, ЗН), 1.08 (ί, 7=7.0 Гц, ЗН), 358,0; 360,0
22 1 0 Ух „у ° А Пр. 6; С183 [Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8.07 (άά, 7=4.8, 1.7 Гц, 1Н), 7 98 (άά, 7=7.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.37 (Ьг АВ квартет, 7дв=8.7 Гц, Аудв=35.6 Гц, 4Н), 7.17 (άά, 7=7.8, 4.9 Гц, 1Н), 3 05 (з, ЗН), 2.11 (я, 7=7 4 Гц, 2Н), 0.95(1,7=7.4 Гц, ЗН); 357,9
23 О Υ° У Способ А 2,28 минут4; 363
24 о ι \ мн УХу оУ ' С1 Способ А 2,67 минут4; 372
25 О ±ΫΤ Υ С1 Способ А 2,49 минут5; 406
26 О 1 Υγ ГУТ ° р о-Ύ1 С1 Способ А 3,00 минут6; 408
27 О 1 Υγ ХУ ι 0 X Способ А 2,42 минут4, 356
28 О ι Υγ м| -X С1 Способ А 3,06 минут6, 392
- 63 028637
29 О Ά Πρ 5, С5 [Η ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 7.95 (Ьг ά, 7=4.9 Гц, ΙΗ), 7 72 (Ьг άά, 7=9.3, 8.9 Гц, ΙΗ), 7.25 (ά, 7=8.3 Гц, ΙΗ), 7.17-7.23 (т, 2Η), 7.12-7.17 (т, ΙΗ), 3 03 (5, ЗН), 2 21 (5, ЗН), 1 62 (δ, ЗН), 341,9
30 0 1 0α° ό Πρ 5, С5 [Η ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ)0 8.168.19 (т, 1Н), 7.86-7.92 (т, 1Н), 7.25 (ά, 7=8.3 Гц, 1Н), 7.16-7.20 (т, 2Н), 7.09-7.14 (т, 1Н), 7.06 (6,7=8.2 Гц, 1Н), 3.04(5, ЗН), 2.21 (5, ЗН), 1.63 (5, ЗН), 323,9
31 ο ι Ϋ\Η Α Τ ° ”ΰ Πρ. 5; С5 ’Н ЯМР (600 МГц, ϋΜ8Ο-76) δ 8.00 (6,7=4.8 Гц, 1Н), 7.27(6,7=8.3 Гц, 1Н), 7.17-7.22 (т, 2Н), 7.11 (Ьг 6, 7=8 Гц, 1Н), 2.87 (з, ЗН), 2.44 (з, ЗН), 2.14 (5, ЗН), 1.48 (з, ЗН); 372,1, 374,1
32 ο ιΫΤ (ΑγΑ'ΝΑ Ъ ' ύ Πρ 1 и 2; С57 ’н ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ 7 58 (66,7=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.21 (6,7=8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.13 (т, 2Н), 7 01-7 05 (т, 2Н), 5.28-5.49 (т, 7Нр=57.6 Гц, 1Н), 4 33 (Ьг 666,7=19 4, 9.4, 5.8 Гц, 2Н), 4.04 (Ьг 666,7=23.8, 9.3, 3.5 Гц, 2Н), 3.02 (з, ЗН), 2.19 (Ьг з, ЗН), 1.62 (5, ЗН), 397,0
33 Ο ι Άί ΝΗ 7ΛΛ° Πρ 1 и 2; С58 8.12 (Ьг 5, 1Н), 7.81 (66,7=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7 63 (66,7=7.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.06-7.14 (т, 4Н), 3.82-3.88 (т, 1Н), 3.03 (з, ЗН), 2.17 (з, ЗН), 1.66 (з, ЗН), 0.85-0.90 (т, 4Н), 380,0
34 0 ι Αι ΝΗ Α У С59'10'11 8.35 (Ьг з, 1Н), 7.93 (6,7=2.8 Гц, 1Н), 7.08-7.13 (т, ЗН), 6.59 (6,7=5.8 Гц, 1Н), 3.99 (з, ЗН), 3.04 (з, ЗН), 2.18(5, ЗН), 1.67(5, ЗН), 372,0
35 ο ιΎν 1)7 ΐ^° ι—ι Ν^Ν Πρ 1 и 2; С57 [Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 7.55 (66,7=4.8, 1.6Гц, 1Н), 7.19(6,7=8.4 Гц, 1Н), 7 09 (66,7=7.8, 4.8 Гц, 1Н), 7.04-7.06 (т, 1Н), 6.97-7.02 (т, 2Н), 4.01 (ΐ, 7=7.3 Гц, 4Н), 3.02 (Ьг з, ЗН), 2 34 (яи1 ηίβί, 7=7.3 Гц, 2Н), 2 18 (5, ЗН), 1.62 (5, ЗН), 379,1
36 0 ±Υϊη сру Αο У X ' Πρ. 1 и 2, С57 [Н ЯМР (400 МГц, Οϋ^Οϋ) δ 7 63 (66,7=4 4, 2.1 Гц, 1Н), 7 22 (6,7=8 3 Гц, 1Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 4.37 (1, 7=12.0 Гц, 4Н), 3.03 (5, ЗН), 2.20 (Ьг з, ЗН), 1.62 (5, ЗН), 415,0
37 ο ±Υϊη С512’10'11 [Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8.06 (66,7=4.9, 1.8 Гц, 1Н), 7.80 (66, 7=7.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.22 (6,7=8 3 Гц, 1Н), 7 18 (66,7=7 3, 5.0 Гц, 1Н), 7.10-7.13 (т, 1Н), 7.03-7.08 (т, 1Н), 5.25-5.30 (т, 2Н), 3.03 (з, ЗН), 2.19 (Ьг з, 6Н), 1.63 (з, ЗН), 364,1
38 0 1 Υι ΝΗ ι υ ι гу Ά Πρ. 3713 ‘Н ЯМР (400 МГц, С П .ОП), характеристические пики: δ 7.97 (66,7=5.0, 1 9 Гц, 1Н), 7.81-7.84 (т, 1Н), 7.22 (6,7=8.3 Гц, 1Н), 7.17(66, 7=7.3, 5.1 Гц, 1Н), 7.11-7.13 (т, 1Н), 7.03-7.07 (т, 1Н), 3.04 (з, ЗН), 2.20 (Ьг з, ЗН), 1.63 (з, ЗН), 1.33 (6,7=6.9 Гц, 6Н), 366,0
- 64 028637
39 О 0° 0 Пр. 1 и 2; С514 [Η ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 7.98 (6,7=53 Гц, 1Н), 7 23 (6,7=8.3 Гц, 1Н), 7.14 (Ьг 6,7=2.3 Гц, 1Н), 7.08 (Ьг 66,7=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 6.87 (66, 7=5.4, 1.4 Гц, 1Н), 6.78-6.80 (т, 1Н), 3.03 (з, ЗН), 2.20 (Ьг з, ЗН), 1.95-2.03 (т, 1Н), 1 62 (5, ЗН), 1.12-1 18 (т, 2Н), 0.84-0.90 (т, 2Н); 364,0
40 О ι Ут V ' ° X Πρ. 9 и 10; С2715 [Н ЯМР (600 МГц, ОМ8О-7Д δ 9 91 (Ьг δ, ΙΗ), 7.64-7.68 (т, ΙΗ), 7.32 (Ьг 6, 7=7.9 Гц, 1Н), 7.21 (6,7=8 3 Гц, 1Н), 7.04-7.09 (т, 2Н), 7.00 (Ьг 6, 7=8.3 Гц, 1Н), 2.86 (δ, ЗН), 2.12 (δ, ЗН), 1-47(5, ЗН); 340,1
41 О ι ΪΝΗ ΑΧ А Πρ 16 и 17; С4916 7.95 (6,7=4.9 Гц, 1Н), 7 14 (Ьг 6, 7=2.3 Гц, 1Н), 7.10 (Ьг 66,7=8.3, 2.2 Гц, 1Н), 7.02 (6,7=8.3 Гц, 1Н), 6 96 (6ц, 7=4.9, 0.6 Гц, 1Н), 2.48 (Ьгз, ЗН), 2.07 (Ьг 5, ЗН), 2.00 (δ, ЗН), 1.96 (5, ЗН); 356,2, 358,2
42 о ι Уг ДАЛ) 0 ' Αν 0 Πρ. 5; С5 [Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 7.777 79 (т, 1Н), 7.22 (6,7=8 3 Гц, 1Н), 7.12 (Ьг 6,7=2 Гц, 1Н), 7.07 (66,7=8, 2 Гц, 1Н), 6 64 (δ, 1Н), 3 93 ($, ЗН), 3.03 (5, ЗН), 2.19 (Ьг 5, ЗН), 2.13 (Ьг 5, ЗН), 1.62 (5, ЗН); 368,0
43 0 1 X ΝΗ 0 ΒΓ^Ν Πρ 16 и 17; С49 8.13 (66,7=4.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.97 (66, 7=7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.16 (Ьг 6,7=2.2 Гц, 1Н), 7.12 (Ъг 66,7=8.2, 2.3 Гц, 1Н), 7.03 (Ьг 6,7=8.2 Гц, 1Н), 6.96 (66,7=7 7, 4.8 Гц, 1Н), 2 09 (5, ЗН), 2.00 (5, ЗН), 1.96 (5, ЗН); 386,1, 388,0
44 о Ухн Сг-А, Пр. 5; СЗ17 8.07 (66,7=4.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.97 (66, 7=7.7, 1.4 Гц, 1Н), 7.36 (Ьг АВ квартет, 7ав=8.6 Гц, Дуав=28.4 Гц, 4Н), 7.17 (66,7=7.7, 4.8 Гц, 1Н), 3.08 (5, ЗН), 1.68 (5, ЗН); 343,9
45 О ι δι ΝΗ ΡγΟηΑ, (+) Пр 5, С27, С3618·19 8.29 (Ьг 5, 1Н), 8.06 (66,7=4.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.63-7.66 (т, 1Н), 7.16-7.18 (т, 1Н), 7.11-7.15 (т, 2Н), 7.11 (66, 7=7.9, 4.8 Гц, 1Н), 6.70 (1,7Нр=73.5 Гц, 1Н), 3.05 (5, ЗН), 2.20 (Ьг 5, ЗН), 1.68 (5, ЗН), 390,1
46 О 1 ΤΝΗ хЛ4 % Пр. 16 и 17, С4920 10.15 (Ьг з, 1Н), 8.02(66,7=5.0, 1.8 Гц, 1Н), 7 28-7 32 (т, 1Н), 7.11 (Ьгб, 7=2 Гц, 1Н), 7.07 (Ьг 66,7=8, 2 Гц, 1Н), 6.98-7.02 (т, 2Н), 2.18-2.26 (т, 1Н), 2.07 (5, ЗН), 1.99 (5, ЗН), 1.95 (5, ЗН), 1.01-1.07 (т, 2Н), 0.74-0.79 (т, 2Н); 348,0
47 1 0 Их и Пр. 12, С17, сзз ’Н ЯМР (600 МГц, ϋΜδΟ-76) δ 8.33-8.36 (т, 1Н), 8.13 (Ьгб,7=7Гц, 1Н), 7.30-7.34 (т, 2Н), 7.28 (ί, 7Нр=54 Гц, 1Н), 7.23-7.25 (т, 1Н), 7.17 (Ьгб,7=8.2Гц, 1Н), 2.83-2.86 (т, ЗН), 2.16 (5, ЗН), 2.01-2.09 (т, 1Н), 1.70-1.78 (т, 1Н), 0.82 (1,7=7.3 Гц, ЗН); 388,1
48 О 1 X ΝΗ /X V Пр. 16 и 17; С49 10.43 (Ьг 5, 1Н), 8.19 (66,7=7.6, 1.6 Гц, 1Н), 8. 14 (бб, 7=4.8, 1.6Гц, 1Н), 7.14-7.16 (т, 1Н), 7.09-7.13 (т, 1Н), 7.03 (6, часть АВ квартет, 7=8.3 Гц, 1Н), 6.82 (66,7=7.6, 4.9 Гц, 1Н), 2.09 (Ьг 5, ЗН), 1.99 ($, ЗН), 1.95 ($, ЗН), 433,9
- 65 028637
49 0 ιΥ*Η а / Πρ. 16 и 17, С4921 10.64 (Ьг 5, ΙΗ), 8.12 (Ьг ά, 7=5 Гц, ΙΗ), 7.78 (Ьг ά, 7=7 Гц, ΙΗ), 7.12 (ΗΗ, 7=7, 5 Гц, ΙΗ), 7.06-7.09 (т, ΙΗ), 7.02-7.06 (т, ΙΗ), 7.00 (ά, часть ΑΒ квартет, 7=8.2 Гц, ΙΗ), 5.11 (ΗΗ, 7=8.4, 5.9 Гц, 2Η), 4.93 (ΗΗ, 7=7.0, 6.3 Гц, 2Η), 4.57-4.67 (т, ΙΗ), 2.07 (5, ЗН), 1.99(5, ЗН), 1.95 (δ, ЗН), 364,0
50 о ι Υτ оАт ° 7°ώ Πρ 9 и 10, С2722 8.21 (Ьг δ, ΙΗ), 7 93 (ά, 7=5.0 Гц, ΙΗ), 7.15-7.17 (т, ΙΗ), 7.12-7.14 (т, 2Η), 6.99 (Ьг ά, 7=5.0 Гц, 1Н), 6.75 (ΐ, 7нг=75.3 Гц, 1Н), 3.05 (з, ЗН), 2.43 (Ьг 5, ЗН), 2.20 (Ьг 5, ЗН), 1 67 (з, ЗН); 404,2
51 о Л.... I Ίί ΝΜ X* Ρ3ο-°γ4 Πρ 16 и 17; С49 [Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) 6 8.11 (Ьг НН, 7=4.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.88 (ЬгН, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.24 (НН, 7=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 7.15-7.19(т, 1Н), 7.08-7.15 (т, 2Н), 2.09 (з, ЗН), 2.01 (з, ЗН), 1.90 (з, ЗН); 392,1
52 О ι τ νη □АТ 1 РэС-°^ Πρ 9 и 10, С27 Ή ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8.12 (Ьг Н, 7=5 Гц, 1Н), 7.90 (Ьг Н, 7=8 Гц, 1Н), 7.23-7.29 (т, 2Н), 7.19-7.22 (т, 1Н), 7.15 (ЬгН,7=8Гц, 1Н), 3.03 (з, ЗН), 2.22 (з, ЗН), 1.63 (з, ЗН); 408,1
53 ο Υτ θχΥ ν ° τά Πρ 9 и 10, С36 [Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8 01 (НН, 7=4.9, 1.6Гц, 1Н)7.76 (ЬгН,7=8 Гц, 1Н), 7.36 (Ьг АВ квартет, 7дв=8-8 Гц, Аудв=23.2 Гц, 4Н), 7.22 (НН, 7=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 6.97 (ΐ, 7нр=73.5 Гц, 1Н), 3.08 (з, ЗН), 1.68 (з, ЗН); 376,0
54 О 1 Υχ □-V ' θ'Ύ^ίι ω Χ0 Πρ. 9 и 10; С2723 11.45 (Ьг 5, ΙΗ), 8.15 (ΗΗ, 7=4.8, 1.7 Гц, ΙΗ), 8.09 (ΗΗ, 7=7.8, 1.7 Гц, ΙΗ), 7.29 (Η, 7=8.3 Гц, ΙΗ), 7.21-7.25 (т, 2Η), 7.15 (Ьг ΗΗ, 7=8.3, 2.2 Гц, ΙΗ), 2.87 (з, ЗН), 2.15 (Ьг з, ЗН), 1.48 (з, ЗН); 358,1, 360,2
55 Ο 1 Υχ οχ τ ° А м Πρ 9 и 10, С2723 ’н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-76) δ 11.45 (Ьг 5, 1Η), 8.15 (НН, 7=4.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.09 (НН, 7=7.8, 1.7 Гц, 1Η), 7.29 (Н, 7=8.3 Гц, 1Н), 7.21-7.25 (т, 2Н), 7.15 (Ьг НН, 7=8, 2.5 Гц, 1Н), 2.87 (з, ЗН), 2.15 (Ьг з, ЗН), 1.48 (з, ЗН); 358,1, 360,2
56 0 ΟΝ %| ΝΗ ήτ г° Ρ Α Πρ. 9 и 10; С2624 2,56 минут25, 385,1
57 ο ι Ίι ΝΗ С|>А υ Πρ. 16 и 17, С49 10.88 (Ьг 5, 1Н), 8.09 (НН, 7=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.81 (НН, 7=7.7, 1.6 Гц, 1Н), 7.14-7.17 (т, 1Н), 7.12 (ЬгНН,7=8, 2 Гц, 1Н), 7.01-7.06 (т, 2Н), 2.09 (з, ЗН), 1.99 (з, ЗН), 1.95 (з, ЗН); 342,2
58 ο 1 'Ίι ΝΗ X Ύ-ύ Πρ. 16 и 17; С49, С36 10.32 (Ьг 5, 1Н), 8.06 (НН, 7=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.63 (ЬгН,7=8 Гц, 1Н), 7.13-7.16 (т, 1Н), 7.07-7.13 (т, 2Н), 7.03 (Н, 7=8.4 Гц, 1Н), 6.71 (1, 7Нр=73.7Гц, 1Н), 2.08 (з, ЗН), 1.99 (з, ЗН), 1 94 (з, ЗН), 374,2
- 66 028637
59 сА —/=° Ζ-Ζ I Пр. 16 и 17, С4926 [Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8 40 (άά,7=7.5, 1.9 Гц, 1Н), 8.24 (άά, 7=5.0, 1.9Гц, 1Н), 7.27 (άά,7=7.5, 4.9 Гц, 1Н), 7.24-7.26 (т, 1Н), 7.147.21 (т, 2Н), 2.10 (з, ЗН), 2.07 (Ьг 5, ЗН), 1 95 (Ьг 5, ЗН), 351,1
60 о ^Дн о ό'-Τ у Пр 16 и 1727 [Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8.35 (άά, 7=7.6, 1 9 Гц, 1Н), 8.29 (άά, 7=4.9, 2.0 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 7=7.6, 4.9 Гц, 1Н), 7.13-7.16 (т, 1Н), 7.11 (ά, часть АВ квартет, 7=8 0 Гц, 1Н), 7.08 (Ьг άά, часть АВХ системы, 7=8.3, 2.0 Гц, 1Н), 3.93 (з, ЗН), 2.08 (з, ЗН), 2.00 (з, ЗН), 1.90 (з, ЗН); 366,1
61 ТА —^=° Ζ-Ζ I Пр 1 и 2; С492829 10.17 (Ьг з, 1Н), 8.02 (Ьг ά, 7=5 Гц, 1Н), 6.94-7.06 (т, ЗН), 6.65 (ά, 7=6.0 Гц, 1Н), 3.93 (з, ЗН), 2.20 (з, ЗН), 2.05 (з, ЗН), 1.98 (з, ЗН), 1.93 (з, ЗН), 352,0
62 о ι ΆιΆΗ ρΑγΑγ-Ν Пр. 16 и 17, С4Ч 10.46 (Ьг з, 1Н), 8.14 (ά, 7=4.8 Гц, 1Н), 7 10-7 14 (т, 1Н), 7 05 (АВ квартет, ниже дублет уширен, 7ав=8 5 Гц, Дуав=23.3 Гц, 2Н), 6.95 (Ьг ά, 7=5 0 Гц, 1Н), 2.56-2.61 (т, ЗН), 2.08 (з, ЗН), 1 .99 (з, ЗН), 1.95 (Ьг з, ЗН), 390,3
63 О Р ¢0 Пр 16 и 17; С4931 10.3 (уЬгз, 1Н), 8.17 (Ьг ά, 7=6.0 Гц, 1Н), 7.17(1,7нг=53.7Гц, 1Н), 7.127.14 (т, 1Н), 7.09 (Ьг άά, 7=8.2, 2.4 Гц, 1Н), 7 01 (ά, 7=8 3 Гц, 1Н), 6.72 (Ьг ά, 7=6.0 Гц, 1Н), 4 00 (з, ЗН),
2.08 (Ьг з, ЗН), 1.99 (з, ЗН), 1.95 (з, ЗН); 388,2
64 0 ι Άι Ун ΓΑ5γΑ^·Ν (УУУ Р>СЛ о-АЭ 1 Пр 1 и 2; С493233 8 19 (ά, 7= 5 8 Гц, 1Н), 7.12 (Ьг ά, 7=2 Гц, 1Н), 7.08 (Ьг άά, часть АВХ системы, 7=8, 2 Гц, 1Н), 7.01 (ά, часть АВ квартет, 7=8.4 Гц, 1Н), 6.75 (ά, 7=5.8 Гц, 1Н), 4 00 (з, ЗН), 2.07 (з, ЗН), 2.02 (з, ЗН), 1.97 (з, ЗН), 406,2
65 I Ζ-Ζ }— ч Пр 1 и 2; С4934 35 [Н ЯМР (400 МГц, Οϋ^Οϋ) δ 8.328.35 (ш, 1Н), 8 16-8 20 (ш, 1Н), 7.28 (άάς, 7=7.6, 5.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.177.19 (т, 1Н), 7.10-7.16 (т, 2Н), 2.09 (Ьг з, ЗН), 2.00 (з, ЗН), 1.90 (з, ЗН); 376,236
66 о ι Άι νη рз0у% <+> Пр. 1 и 2, С493435 [Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8.328.35 (т, 1Н), 8 16-8 20 (т, 1Н), 7.28 (άάς, 7=7.6, 5.0,0.7 Гц, 1Н), 7.177.20 (т, 1Н), 7.10-7.16 (т, 2Н), 2.09 (Ьг з, ЗН), 2.00 (з, ЗН), 1.90 (з, ЗН), 376,236
67 о Άι ΝΗ χΑ1 А Пр. 16 и 17 [Н ЯМР (400 МГц, Οϋ^Οϋ) δ 8 03 (Ьг ά, 7=5 2 Гц, 1Н), 7.21-7.29 (т, 4Н), 7.01-7.04 (т, 1Н), 6.89-6.90 (т, 1Н), 2 40 (Ьг з, ЗН), 2 07 (з, ЗН), 1 96 (5, ЗН), 308,1
68 0 1 Άι ΝΗ |ΑΑνΛο Д1 ' ’Ά Пр. 18, С53 8.50 (Ьг ά, 7=5 Гц, 1Н), 8.18 (Ьг з, 1Н), 7.94 (Ьг ά, 7=8 Гц, 1Н), 7.547.56 (т, 1Н), 7 51 (Ьгё,7=8Гц, 1Н), 7 21 (Ьгдд, 7=8, 5 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 7=7.9 Гц, 1Н), 3 .04 (з, ЗН), 2.21 (Ьгз, ЗН), 1.67 (з, ЗН), 408,1
- 67 028637
69 О 'Λι ΝΗ ди 1 X Пр. 13, С37, Сб3738 4Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 7.95 (άά, 7=4.9, 1 9 Гц, 1Н), 7.49 (άάά, 7=7.6, 1.9, 0.5 Гц, 1Н), 7.30 (Ьг АВ квартет, 7ав=8.8 Гц, Ауав=44.0 Гц, 4Н), 7.12 (άάά, 7=7.5, 4.9, 0.5 Гц, 1Н), 3.08 (5, ЗН), 2.16-2.24 (т, 1Н), 1.68 (5, ЗН), 1.00-1.05 (т, 2Н), 0.770.82 (т, 2Н); 350,2
70 о 1 Ύ ΝΗ /А У Р Пр. и 2, С4939'40 2,80 минут25; 340,3
71 0 1 '0 АЛ Пр 1 и 2; Р1, Сб41 3,13 минут6; 348
72 'А ХЛ 0ι^λν С1 Пр. 1 и 2, Р141 3,34 минут42; 390
73 ,'А X Д Пр 1 и 2; Р141 3,17 минут6; 356
74 ,'А ДА Пр. 1 и 2, Р141 3,03 минут6, 342
75 1 'Л ДА уЛ Пр. 1 и 2, Р1, С3641 2,97 минут6; 374
76 ДЕ с'хф, С1 Пр. 1 и 2; Р241 3,06 минут42, 390
77 рА '•‘Л Пр. 1 и 2; Р241 2,95 минут6; 376
78 Ы. “Л Пр. 1 и 2, Р241 2,96 минут6, 356
79 О Х0 А0' Пр. 1 и 2, Р2, Сб41 2,91 минут6, 348
- 68 028637
80 О I N N Л Пр. 1 и 2, Р241 2,81 минут6, 342
81 О ι Ύ N ДАА г ρ^όΝ Пр. 12, СЗЗ43 [Н ЯМР (600 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 8 31(ά, ΙΗ), 8.11 (ά, ΙΗ), 7 35 (ά, ΙΗ), 7.35 (άά, ΙΗ), 7.30 (ί, ΙΗ), 7.17 (ά, ΙΗ), 7 11 (Ьг άά, ΙΗ), 2.65 (т, ΙΗ), 2 31 (т, ΙΗ), 2.16 (δ, 3Η), 1.48 (δ, 3Η), 0.4-0 6 (т, 4Η)
1. В этом случае реакцию с хлорпиридином проводили с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантана (ΧαηΙρΗοδ) и трет-бутоксида калия в толуоле при повышенной температуре.
2. Соединение С11 подвергали взаимодействию с (4-гидроксифенил)бороновой кислотой в условиях, описанных для синтеза С12 в примере 5, с получением 1-этил-6-(4-гидроксифенил)-5-метил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.
3. Соединение С18 подвергали взаимодействию с (4-гидроксифенил)бороновой кислотой в условиях, описанных для синтеза С19 в примере 6, с получением 5-этил-6-(4-гидроксифенил)-1-метил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}пиримид ин-2,4(1Н,3Н)-диона.
4. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Ша1егз ΧΒήά^ С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм. Подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил. Градиент: от 0 до 0,5 мин, 5% В; от 0,5 до 3,4 мин, линейный от 5% до 100% В. Скорость потока: 0,8 мл/мин.
5. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Ша1егз ΧΒήά^ С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм. Подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Градиент: от 0 до 0,5 мин, 25% В; от 0,5 до 3,5 мин, линейный от 25% до 100% В. Скорость потока: 0,8 мл/мин.
6. Идентично примечанию 5, за исключением того, что использовали градиент: от 0 до 0,6 мин, линейный от 1% до 5% В; от 0,6 до 4,0 мин, линейный от 5% до 100% В.
7. Требуемый 2-хлорпиридин получали в результате реакции 2-хлор-3-йодпиридина с солью соответствующего азетидина, используя ацетат палладия(П), 1,1'-бинафталин-2,2'-диилбис-(дифенилфосфан) (ΒΙΝΑΡ) и карбонат цезия в толуоле при повышенной температуре.
8. В результате реакции 2-хлорпиридин-3-ола с бромциклопропаном в присутствии карбоната цезия в Ν,Ν-диметилацетамиде при 150ОС был получен 2-хлор-3-(циклопропилокси)пиридин.
9. В результате реакции 2-хлор-5-фторпиридин-4-ола с йодметаном и карбоната серебра был получен 2-хлор-5-фтор-4-метоксипиридин.
10. Реакцию между фенолом С5 и хлорпиридином осуществляли путем взаимодействия с йодидом меди® и карбонатом цезия в пиридине при 120ОС.
11. Удаление защитной группы проводили согласно примеру 5.
12. В результате реакции этил-2-хлорпиридин-3-карбоксилата с метилмагниййодидом был получен 2-(2-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-ол.
13. Восстановление олефина осуществляли путем гидрирования с использованием палладия на угле и Ν,Ν-диизопропилэтиламина в метаноле.
14. В этом случае реакцию с хлорпиридином проводили с использованием 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантина (ΧαηΙρΗοδ) вместо ди-трет-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфана.
15. 1-(2-Хлорпиридин-3-ил)этанон превращали в 2-хлор-3-(1,1-дифторэтокси)пиридин способом, описанным в Ώ. В. Ноте еΐ а1., Ίеΐ^аΗеά^οη ЬеИ 2009, 50, 5452-5455. После снятия защиты отщепляли также группу дифторэтокси.
16. В этом случае фторид цезия использовали вместо карбоната цезия в реакции хлорпиридина с фенолом С49.
17. Соединение С3 подвергали взаимодействию с (4-гидроксифенил)бороновой кислотой в условиях, описанных для получения С4 в примерах 1 и 2, с получением 6-(4-гидроксифенил)-1,5-диметил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.
18. В этом случае снятие защиты проводили в трифторуксусной кислоте при 100ОС.
19. Рацемический продукт разделяли на его атропэнантиомеры высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СЫга1 ΊесЬηο1ο§^ез, СЫга1рак Л^-Н, 5 мкм; градиент: этанол в гептане). Соединение этого примера было первым элюировавшимся атропэнантиомеров и показало положительное (+) вращение.
20. Соединение С49 подвергали взаимодействию с 2-хлор-3-йодпиридином с получением 5-{4-[(3йодпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;
- 69 028637 после реакции Сузуки с циклопропилбороновой кислотой получили 5-{4-[(3-циклопропилпиридин-2ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он. Снятие защиты в этом случае проводили с использованием не трифторуксусной кислоты, а соляной кислоты.
21. Требуемый 2-хлор-3-(оксетан-3-ил)пиридин получали из (2-хлорпиридин-3-ил)бороновой кислоты способом, описанным в М. Α. 1. Эипаоп е! а1., Огд. Ье!!. 2008, 10, 3259-3262.
22. 2-Хлор-3-(дифторметокси)-4-метилпиридин получали из 2-хлор-4-метилпиридин-3-ола в условиях, описанных в Ь. Р. Ргеу е! а1., ТейаЬебгоп 2003, 59, 6363-6373.
23. Рацемический продукт разделяли на его компоненты атропэнантиомеры методом хирального разделения. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: СЫга1рак ΑΌ-Н, 20 х 250 мм; подвижная фаза А: гептан; подвижная фаза В: этанол; градиент: от 5,0% до 95% В, линейный за 12 мин; скорость потока: 28 мл/мин. Элюировавшийся первым атропэнантиомер, который показал положительное (+) вращение, был обозначен как соединение Примера 55; элюировавшийся вторым атропэнантиомер, который показал отрицательное (-) вращение, был обозначен как соединение примера 54.
24. Требуемый 2 - [1 -(3,4-диметоксибензил)-3,5-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4ил]-5-гидроксибензонитрил был получен в результате взаимодействия С26 с 5-гидрокси-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрилом, опосредованного хлор(2-дициклогексилфосфино2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладием(П) и фосфатом калия.
25. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Уа!егз ΑίΕπι^ бС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5,0% до 95% В, линейный за 4,0 мин; скорость потока: 2 мл/мин.
26. В результате взаимодействия С49 с метил-2-хлорпиридин-3-карбоксилатом получили метил-2{4-[3,5-диметил-6-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-3-метилфенокси}пиридин-3-карбоксилат; сложноэфирную группу превращали в амид, подвергая взаимодействию с гидроксидом аммония в метаноле при повышенной температуре с получением 2-{4-[3,5-диметил-6-оксо1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-3 -метилфенокси} пиридин-3-карбоксамидом.
27. Метил-2-{4-[3,5-диметил-6-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-3метилфенокси}пиридин-3-карбоксилат (см. примечание 26) лишали защиты с получением соединения этого примера.
28. 2,4-Дихлор-3-метилпиридин превращали в 2-хлор-4-метокси-3-метилпиридин путем взаимодействия с гидридом натрия/метанолом.
29. В этом случае снятие защиты проводили с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре.
30. Требуемый 2-хлор-4-метил-3-(трифторметил)пиридин был получен в результате реакции 2хлор-3-йод-4-метилпиридина с метилдифтор(фторсульфонил)ацетатом и йодидом медиД) в Ν,Ν-диметилформамиде при 90°С.
31. В результате взаимодействия 2-хлор-4-метоксипиридин-3-карбальдегида с трифторидом (диэтиламино)серы был получен 2-хлор-3-(дифторметил)-4-метоксипиридин.
32. В результате взаимодействия 2,4-дихлор-3-йодпиридина с метоксидом натрия в метаноле был получен 2-хлор-3-йод-4-метоксипиридин; это вещество превращали в 2-хлор-4-метокси-3-(трифторметил)пиридин, как описано в примечании 30.
33. Конечное удаление защитной группы проводили с использованием хлористого водорода в метаноле при комнатной температуре.
34. Удаление защитной группы проводили способом, описанным в примерах 16 и 17.
35. Разделение атропэнантиомеров проводили суперкритической флюидной хроматографией (колонка: СЫга1 ТесЬпо1од1ез, СЫга1рак Αδ-Н, 5 мкм; элюент: 85:15 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым атропэнантиомер показал положительное (+) вращение и был обозначен как соединение примера 66. Элюировавшийся вторым атропэнантиомер показал отрицательное (-) вращение и был обозначен как соединение примера 65.
36. В этом случае масс-спектрометрические данные были получены для рацемата до его разделения на атропэнантиомеры.
37. Соединение С37 подвергали взаимодействию с (4-гидроксифенил)бороновой кислотой способом, описанным для получения С4 в примерах 1 и 2, с получением 3-[(бензилокси)метил]-6-(4-гидроксифенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.
38. Условия реакции фенола с хлорпиридином были аналогичны условиям, использованным для синтеза С7 в примерах 1 и 2.
39. После реакции сочетания реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили с использованием сульфата натрия и концентрировали в вакууме; это вещество лишали защиты с использованием хлористого водорода в 1,4-диоксане.
40. Очистку осуществляли обращено-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Колонка: Уа!егз δ^Ρΐΐ С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.);
- 70 028637 подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 30% до 50% В.
41. Очистку проводили обращено-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографией, используя соответствующий градиент в одной из следующих систем: а) колонка: Аде1а Эига5Нс11 С18, 5 мкм; подвижная фаза А: гидроксид аммония в воде, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; б) колонка: Ρίκηοιικικχ Оетт, 10 мкм; подвижная фаза А: гидроксид аммония в воде, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; в) колонка: Ρίκηοιικικχ Оетш1, 8 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; г) колонка: ΥΜδ С18, 5 мкм; подвижная фаза А: гидроксид аммония в воде, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил.
42. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: \Уа1ег5 ХВпйде С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм. Подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Градиент: от 0 до 0,5 мин, 10% В; от 0,5 до 4,0 мин, линейный от 10% до 100% В. Скорость потока: 0,8 мл/мин.
43. Соединение С33 подвергали взаимодействию с 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1-циклопропил5-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом способом, описанным для соединения Примера 12, с получением соединения Примера 81. Промежуточное соединение, 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1-циклопропил-5метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, получали из коммерчески доступной 1-циклопропилмочевины способом, описанным для получения С10 и С34.
Пример АА: Анализ связывания рецептора Ό1 человека и данные
Аффинность соединений, описанных в данном документе, определяли в анализах конкурентного связывания, подобных тем, которые описаны в Кутап-Ка5ти55еп е1 а1., Ой£егепйа1 асйуайоп о£ айепу1аТе сус1а5е апй гесерТог йИетаЮаИоп Ьу поуе1 йорйатт Ό1 гесерТог адот5Т, Мо1еси1аг Ρйа^тасο1οду 68(4): 1039-1048 (2005). В этом анализе связывания с радиолигандом для оценки способности тестируемого соединения конкурировать с радиолигандом за связывание с Ό1-рецептором используется [3Н]δΟ423390, радиомеченый лиганд к Ό1.
Анализы связывания Ό1 выполняли с использованием сверхэкспрессирующих БТК клеточных линий человека. Для определения основных аналитических параметров определяли концентрации лиганда в исследованиях связывания с насыщением, где было установлено, что Кй для [3Н]^СН23390 составляет 1,3 нМ. Из анализа кривых концентраций в тканях было определено, что оптимальное количество ткани равно 1,75 мг/мл на 96-луночный планшет с использованием 0,5 нМ [3Н]^СН23390. Эти концентрации лиганда в ткани использовали в исследованиях по определению зависимости от времени для определения линейности и равновесных условий для связывания. Связывание находилось в равновесии с конкретным количеством ткани через 30 мин при 37°С. Из этих параметров определяли значения КТ путем гомогенизации конкретного количества ткани для каждого вида в 50 мМ буфере ТЙ5 (рН 7,4 при 4°С), содержащем 2,0 мМ МдС12, используя Йо1у1гоп и центрифугирование при 40000 х д в течение 10 мин. Остаток после центрифугирования ресуспендировали в аналитическом буфере [50 мМ ТЙ5 (рН 7,4 при комнатной температуре), содержащем 4 мМ ΜдδО4 и 0,5 мМ БОТА (этлендиаминтетрауксусная кислота)]. Инкубирование инициировали добавлением 200 мкл ткани в 96-луночные планшеты, содержащие тестируемые лекарственные средства (2,5 мкл) и 0,5 нМ [3Н]^СН23390 (50 мкл) в конечном объеме 250 мкл. Неспецифическое связывание определяли по связыванию с радиолигандом в присутствии насыщающей концентрации (+)-бутакламола (10 мкМ), антагониста Ό1. После инкубирования в течение 30 мин при 37°С анализируемые образцы быстро фильтровали через покрытые ΡΕI (полиэтиленимином) фильтр-планшеты итйЙег-96 СР/В и промывали 50 мМ буфером ТЙ5 (рН 7,4 при 4°С). Уровни связанного с мембранами [3Н]^СН23390 определяли считыванием фильтр-планшетов жидкостным сцинтилляционным методом в Есо1ите. Значение Κ.'50 (концентрация, при которой происходит 50%-ное ингибирование специфического связывания) вычисляли методом линейной регрессии данных концентрация-ответ в М1сго5ой Ехсе1. Значения К[ вычисляли по уравнению Ченга-Пруссофа
1С50 к,=1+ ([Ц/ЯД где [Б] = концентрация свободного радиолиганда, и Кй = константа диссоциации радиолиганда к 01-рецептору (1,3 нМ для [3Н]^СН23390).
Пример ВВ: Анализ Ό1 сАМР методом НТКР и данные
Анализ Ό1 сАМР (циклический аденозинмонофосфат) методом НТКР (гомогенная флуоресценция с разрешением во времени), использованный и описанный в данном документе, представляет собой конкурентный иммуноанализ между нативным сАМР, продуцируемым клетками, и сАМР, меченым ХБ-665. Этот анализ использовали для определения способности тестируемого соединения оказывать агонистическое действие (включая частичное агонистическое действие) на Ό1. Криптат-меченое моноклональное анти-сАМР антитело визуализирует изотопный индикатор. Максимальный сигнал достигается, если образцы не содержат свободный сАМР, благодаря близости донора (Еи-криптат) и акцептора (ХБ665). Сигнал, следовательно, обратно пропорционален концентрации сАМР в образце. Логометрическое изме- 71 028637 рение с разрешением во времени (длина волны эмиссии 665 нм/620 нм) минимизирует помехи среды. НТКР-анализы сАМР коммерчески доступны, например от С15Ыо Βίοα55αν5, группы ΙΒΑ.
Материалы и методы
Материалы: Набор сАМР Этапис был получен от С15Ью [п1егпа11опа1 (С15Ыо 62ΑΜ4ΡΕΤ). Для добавления проб использовали диспенсер Μιι1ΐίάΐΌρ СотЫ (ТИегто 8с1еиййс). Для подсчета НТКР использовали ридер Επ^^ (РегкшЫтег).
Клеточная культура: Стабильная клеточная линия ^109301010 была сконструирована самостоятельно (РЫх.ег Αпи ЛгЬог). Клетки выращивали как прикрепленные клетки в ЫипсТ500 колбах в ΌΜΕΜ (среда Игла, модифицированная по Дульбекко) с высоким содержанием глюкозы (Iиν^ΐ^οдеи 11995-065), 10% сыворотки плода коровы, диализированной ДшЦгодеп 26400-044), 1х ΜΕΜ-NΕΑΑ (минимальная поддерживающая среда-заменимые аминокислоты) (Iиν^ί^οдеи 1140), 25 мМ НΕΡΕ8 (Ι триоде п 15630), 1х пенициллина/стрептомицина Дт'Ыодеп 15070-063) и 500 мкг/мл ОепепЦсЫ Дт'Ыодеп 10131-035) при 37°С и 5% СО2. Через 72 ч или 96 ч после роста клетки промывали 0РР8 (фосфатносолевой буферный раствор Дульбекко) и добавляли 0,25% трипсин-ΕΌΤΑ, чтобы отделить клетки. Затем добавляли среду, клетки центрифугировали, и среду удаляли. Клеточный дебрис ресуспендировали в среде для замораживания клеточной культуры Дт'Ыодеп 12648-056) при плотности 4х107 клеток на мл. Аликвоты клеток объемом один миллилитр помещали в крио-виалы и замораживали при -80°С для будущего использования в НТКР-анализе Ό1.
Методика НТКР-анализа Ό1 сЛΜΡ: Замороженные клетки быстро размораживали, ресуспендировали в 50 мл теплой среды и оставляли стоять в течение 5 мин, затем центрифугировали (1000 об/мин) при комнатной температуре. Среду удаляли, и клеточный дебрис ресуспендировали в ΡΒ8/0,5 мкМ ΙΒΜΚ (изобутилметилксантин), получая 2х10 клеток на мл. Используя ΜιιΙίάΐΌρ СотЫ, 5 мкл клеток на лунку добавляли в аналитический планшет (ОгеЫег 784085), который уже содержал 5 мкл тестируемого соединения. Контрольные соединения [5 мкМ дофамина (конечная концентрация) и 0,5% ΌΜ80 (конечная концентрация)] также включали в каждый планшет для анализа данных. Клетки и соединения инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Рабочие растворы сЛΜΡ-^2 и криптат-меченого моноклонального анти-сАМР антитела готовили согласно инструкциям С15Ыо. Используя ΜυΡίάΐΌρ, 5 мкл рабочего раствора сЛΜΡ-^2 добавляли в аналитический планшет, содержащий тестируемое соединение и клетки. Используя Μυ1ίίάΐΌρ, по 5 мкл рабочих растворов анти-сАМР-криптата добавляли в аналитический планшет, содержащий тестируемое соединение, клетки и сЛΜΡ-^2. Аналитический планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Аналитический планшет считывали на планшетридере Бц^ют используя рекомендуемые С15Ыо установки. Стандартную кривую для сАМР строили с использованием исходного раствора сАМР, предоставленного в наборе С15Ыо.
Анализ данных: Анализ данных осуществляли с использованием компьютерного программного обеспечения. Эффекты в процентах вычисляли относительно контрольных соединений. Показатель ЕС50 определяли, используя исходные логометрические данные из ридера ΕиV^5^οи. Стандартную кривую для сАМР использовали в анализирующей программе для определения концентраций сАМР из исходных логометрических данных, сΑΜΡ ЕС50 определяли с использованием вычисленных сАМР данных.
- 72 028637
Таблица 2. Биологические данные и названия соединений примеров 1-81.
Номер Примера Связывание с рецептором ϋΐ человека, К, (нМ); геометрическое среднее из 2-5 определений (если не указано иное) Название соединения
1 15,3 (+)-6-( 4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил )окси]-2- метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(177,377)- дион
2 з,п (-)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил} -1,5-диметилпиримидин-2,4( 177,377)-дион
3 40,6а (-)-6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил} -1,5-диметилпиримидин-2,4( 177,377)-дион
4 118а (+)-6-(4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил(-1,5-диметилпиримидин-2,4(177,37/)-дион
5 58,0а 6-(4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1- этил-5-метилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
6 33,1а 6-(4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-5- этил-1 -метилпиримидин-2,4( 1 Я,ЗЯ)-д ион
7 8,54 (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3- (трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин- 2,4(177,377)-дион
8 21,0 (+)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-( [3- (трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин- 2,4(177,377)-дион
9 120а (+)-6-(4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил} -1,5-диметилпиримидин-2,4( 177,377)-дион
10 82,За (-)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил|-1,5-диметилпиримидин-2,4(177,377)- дион
11 10,9а 6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5-
диметилпиримидин-2,4( 17/,377)-дион
12 55,1 6-(4-( [3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси(-2- метилфенил)-1-этил-5-метилпиримидин-2,4(177,37/)- дион
13 6,91 (-)-6-(4-( [3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2- метилфенил )-1,5-диметил пиримидин-2,4( 177,377)-дион
14 17,5 (-)-6-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2- метилфенил )-1,5-диметил пиримидин-2,4( 177,377)-дион
15 54,7 (+)-6-(4-( [3-(дифторметил )пиридин-2-ил]окси}-2- метнлфеннл )-1,5-диметил пиримидин-2,4( 177,377)-дион
16 44,3 (+)-5-(4-( [3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси (-2- метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(277)-он
17 59,1 (-)-5-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2- метилфенил)-4,6-диметил пиридазин-3(277)-он
18 35,7 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)сульфанил]-2-метилфенил}- 1,5-диметилпиримидин-2,4(177,37/)-дион
19 12,9а 1,5-диметил-6-(7-{[3-(трифторметил)пиридин-2- ил]окси(-177-индол-4-ил)пиримидин-2,4(177,377)-дион
20 52,7 6-(4-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил (-1,5- диметилпиримидин-2,4( 17/,377)-дион
21 314,2а 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]фенил(-1-этил-5- метилпиримидин-2,4( 17/,377)-дион
22 82,7а 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]фенил(-5-этил-1- метилпиримидин-2,4( 177,377)-дион
23 45,9а 2-[4-(3,5-днметнл-2,6-диоксо-1,2,3,6- тетрагидропиримидин-4-ил)-3-метилфенокси]-4- метилпиридин-3-карбонитрил
24 92, Г 6-(4-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил(-1,5-диметилпиримидин-2,4( 177,377)-дион
25 38,5а 6-{4-[(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метнлфеннл (-1,5-диметилпиримнднн-2,4(177,377)-дион
26 117а 6-(4-( [5-хлор-3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси(-2- метилфенил )-1,5-диметил пиримидин-2,4( 177,377)-дион
- 73 028637
27 36,2а 6-{4-[(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил} -1,5-диметилпиримидин-2,4( 177,377)-дион
28 88,9’ 6-{4-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил {1,5-диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
29 489 6-{4-[(3-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил )-1,5- диметилпиримидин-2,4( 17/,3//)-дион
30 156а 1,5-диметил-6-[2-метил-4-(пирид ин-2- илокси)фенил]пиримидин-2,4(17/,37/)-дион
31 3,61 6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метнлфеннл )-1,5-диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
32 650а 6-(4-} [3-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]окси{-2метилфенил )-1,5-диметил пиримидин-2,4( 17/,37/)-дион
33 224’ 6-(4-{[3-(циклопропилокси)пиридин-2-ил]окси}-2- метилфенил )-1,5-диметил пиримидин-2,4( 17/,37/)-дион
34 120’ 6-{4-[(5-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил} -1,5-диметилпиримидин-2,4( 17/,377)-ДИОН
35 246а 6-(4-} [3-(азетидин-1-ил)пиридин-2-ил]окси)-2- метилфенил )-1,5-диметил пиримидин-2,4( 17/, 37/)-дион
36 826’ 6-(4-} [3-(3,3-днфторазетиднн-1-ил)пирнднн-2-нл]окси}- 2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
37 8,42’ 1,5-диметил-6-(2-метил-4- {[3-(проп-1 -ен-2-ил)пиридин- 2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(17/,37/)-дион
38 31,1а 1,5-диметил-6-(2-метил-4-{ [3-(пропан-2-ил)пиридин-2- ил]окси )фенил)пиримидин-2,4(17/,37/)-дион
39 15,0а 6-{4-[(4-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2- метнлфеннл )-1,5-диметилпиримнднн-2,4(17/,37/)-днон
40 82,7’ 6-{4-[(3-гидроксипиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}- 1,5-диметилпиримидин-2,4(1//,37/)-дион
41 5,41а 5-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(27/)-он
42 187’ 6-{4-[(4-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2метилфенил )-1,5-диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
43 9,65 5-{4-[(3-бромпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-
диметилпиридазин-3(27/)-он
44 87,За 6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5- диметилпиримидин-2,4( 17/,37/)-дион
45 18,6 (+)-6-(4-( [3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2- метилфенил )-1,5-диметил пиримидин-2,4( 17/, 37/)-дион
46 7,66а 5-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2- метнлфеннл )-4,6-диметилпиридазин-3(27/)-он
47 82,3 6-(4-( [3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси(-2- метилфенил)-5-этил-1-метилпиримидин-2,4( 17/,37/)- дион
48 0,571 5-{4-[(3-йодпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6- диметилпиридазин-3(27/)-он
49 288 4,6-димегил-5-(2-метил-4-( [3-(оксетан-3-ил)пиридин-2- ил]окси(фенил)пиридазин-3(27/)-он
50 ю,1 6-(4-( [3-(дифторметокси)-4-метилпиридин-2-ил]окси{2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
51 94,9 4,6-диметил-5-(2-метил-4- ([3- (трифторметокси)пиридин-2- ил]окси}фенил)пиридазин-3(27/)-он
52 63,1а 1,5-димегил-6-(2-метил-4-([3- (трнфторметоксн)пиридин-2- ил]окси(фенил)пиримидин-2,4(17/,37/)-дион
53 109’ 6-(4-( [3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси)фенил)- 1,5-диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
54 9,33 (-)-6-(4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}- 1,5-диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
55 24,2 (+)-6-( 4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил }- 1,5-диметилпиримидин-2,4(17/,37/)-дион
56 428’ 5-( [3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-(3,5- диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4- ил)бензонитрил
57 30,5’ 5-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6- диметилпиридазин-3(27/)-он
- 74 028637
58 86,2 5-(4-( [3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2- метилфенил)-4,6-диметил пиридазин-3(2//)-он
59 1220а 2- [4-(3,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил )- 3- метилфенокси]пиридин-3-карбоксамид, гидрохлоридная соль
60 767а метил 2-(4-(3,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин- 4-ил)-3-метилфенокси]пиридин-3-карбоксилат
61 23,8 5-{4-[(4-метокси-3-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2//)-он
62 12,1 4,6-диметил-5-(2-метил-4-{ [4-метил-З- (трифтормегил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиридазин- 3(2//)-он
63 13,4 5-(4-( [3-(дифторметил )-4-метоксипиридин-2-ил]окси}- 2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2#)-он
64 4,17 5-(4-( [4-метокси-3-(трифторметил )пиридин-2-ил]окси}- 2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-он
65 34,4 (-1-4 6-лиметил-5-/2-метил-4-ЧЗ- (трнфторметил)пнрнднн-2-нл]оксн}феннл)пиридазин- 3(2//)-он
66 26,9 (+)-4,б-диметил-5-(2-метил-4-( [3- (трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиридазин- 3(2//)-он
67 345а 4,6-диметил-5-(4-[(4-метилпиридин-2- ил)окси]фенил} пнрндазин-3(2//)-он
68 16,9 1,5-диметил-6-(2-метил-4-([3-(трифторметил)пиридин- 2-ил]сульфанил}фенил)пиримидин-2,4( 17/,3//)-дион
69 38,3 6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5- диметилпиримидин-2,4(Ш,37/)-дион
70 138а 5-(4-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(27/)-он
71 216а 6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2- метнлфеннл (-1,5-диметилпиразин-2( 1//)-он
72 227а 6-{4-[(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-
метилфенил}-1,5-диметил пиразин-2(17/)-он
73 43,4а 6-(4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил}-1,5-диметилпиразин-2(17/)-он
74 381а 6-(4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5- диметилпиразин-2(17/)-он
75 87,0а 6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2- метилфенил)-1,5-днметилпиразин-2(1//)-он
76 354а 6-(4-((3,5-дихлор-4-метил пиридин-2-ил )окси]-2- метилфенил }-1,5-диметил пиримид ин-2( 17/)-он
77 337а 1,5-диметил-6-(2-метил-4-([3-(трифторметил)пиридин- 2-ил]окси}фенил)пиримидин-2(17/)-он
78 32,За 6-(4-[(3-хлор-4-метил пиридин-2-ил )окси]-2- метилфенил }-1,5-диметил пиримид ин-2( 17/)-он
79 109а 6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2- метилфенил }-1,5-диметил пиримид ин-2( 17/)-он
80 349а 6-(4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил (-1,5- диметил пиримидин-2(177)-он
81 58а 1-циклопропил-6-(4-((3-(дифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2-метилфенил)-5-метилпиримидин- 2,4( 1//,37/)-дион
а. Значение показателя представляет собой единственное определение.
Различные модификации изобретения, помимо описанных выше, будут понятны специалистам в данной области из приведенного выше описания. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждый источник информации (включая все патенты, патентные заявки, журнальные статьи, книги и любые другие публикации), процитированные в настоящей заявке, включены во всей их полноте в данное описание посредством ссылки на них.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Т1 независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ, -ОН, -Н(Ка)(КЬ), -С(=О)-Н(Ка)(КЬ), -С(=О)-ОКС, -С(=О)Кб, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, группы -δ(С1-6алкил), С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, имеющего один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, С3-7циклоалкокси, циклопропилметила и циклобутилметила, где каждый из С3-7циклоалкила,
    4-7-членного гетероциклоалкила, С3-7циклоалкокси, циклопропилметила и циклобутилметила в Т1 возможно замещен одним или более галогенами, каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, -ОН, -Н(Ка)(КЬ), С1-6алкила, С1-6алкокси, группы -§-(С1-6алкил), С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкокси, циклопропилметила и циклобутилметила,
    Ь1 выбран из О, δ и ΝΉ, каждый из Ка и КЬ независимо выбран из Н, С1-4алкила, С3-7циклоалкила и циклопропилметила, каждый из Кс и Кб независимо представляет собой С1-4алкил, С3-4циклоалкил-С1-2алкил- или С3-4циклоалкил, (Н выбран из р1а-1, р1Ь, р1с, ρ16 и О при условии, что кольцевой атом углерода кольца О1 присоединен к бензольному кольцу формулы I, и когда Ь1 представляет собой ΝΉ, тогда кольцо О1 замещено по меньшей мере одним К9, К10, К11, К12, К13, К9А, К10А, К10В, К11А, К12А или К13А, не представляющим собой Н;
    каждый из X1 и X2 независимо представляет собой О или δ;
    К2 представляет собой Н;
    каждый из К3 и К4 независимо выбран из Н, галогена, -ОН, -ΟΝ, С1-6алкила, СР3, С3-7циклоалкила, -Н(К5)(К6), -δΗ8 и -ОК8;
    или К2 и К4 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов азота;
    К5 представляет собой Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
    К6 представляет собой Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
    К8 выбран из С1-6алкила и С3-7циклоалкила;
    каждый из К9 и К12 независимо выбран из С1-6алкила и С3-7циклоалкила; каждый из К10, К11 и К13 независимо выбран из С1-6алкила и С3-7циклоалкила; каждый из К9А и К10А независимо выбран из Н и С1-6алкила;
    каждый из К10В, К11А, К12А и К13А независимо выбран из Н, С1-6алкила и С3-7циклоалкила;
    11 равно 0, 1 или 2;
    12 равно 0 или 1; и
    13 равно 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь1 представляет собой О или δ.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой соединение формулы ТВ-1, Ш-2, Ш-3, Ш-4 или Ш-5, Ш-6, Ш-7, Ш-8, Ш-9 или ЕВ-10
    - 76 028637
  4. 4. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой соединение формулы ΣΌ-Σ, Κ>2, ^-3, Ю-4, Ю-б, Σϋ-ό, ГО-1, ГО-2, Σϋ-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, Σϋ-7, ГО8, ГО-9, ГО-10, ΣΕ-1, ΣΕ-2, ΣΕ-3, ΣΕ-4 или ΣΕ-5, ΣΕ-6, ΣΕ-7, ΣΕ-8, ΣΕ-9 или ΣΕ-10
    - 77 028637 τ3 τ3
    ΙΕ-9 ΙΕ-10
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    - 78 028637 каждый К9 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила;
    К9А выбран из Н и С1-3алкила;
    К10 выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила;
    К10А выбран из Н и С1-3алкила; и
    К10В выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила;
    каждый К11 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила;
    К11А выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила;
    каждый К12 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила;
    К12А выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила;
    каждый К13 независимо выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила;
    К13А выбран из С1-4алкила и С3-4циклоалкила.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К9 независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила;
    каждый из К10 и К10В независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; каждый из К11 и К11А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; каждый из К12 и К12А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила; каждый из К13 и К13А независимо выбран из С1-3алкила и циклопропила.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К9 независимо представляет собой метил или этил;
    каждый из К10 и К10В независимо представляет собой метил или этил; каждый из К11 и К11А независимо представляет собой метил или этил; каждый из К12 и К12А независимо представляет собой метил или этил; каждый из К13 и К13А независимо представляет собой метил или этил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из К3 и К4 независимо выбран из Н, галогена, -СХ С1-4алкила, С1-4алкокси и С3-4циклоалкила.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой Н и К4 представляет собой Н, галоген или метил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой Н и К4 представляет собой метил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где Т1 независимо выбран из Н, галогена, -СХ С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С2-4алкенила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси и С3-4циклоалкила, где С3-4циклоалкил в Т1 возможно замещен одним или более галогенами;
    каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси и С3-4циклоалкила.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Т1 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С3-4циклоалкила и С3-4галогенциклоалкила;
    каждый из Т2 и Т3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси и С3-4циклоалкила.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Т1 выбран из галогена, циклопропила, галогенциклопропила, метила, С1галогеналкила, метокси и С1галогеналкокси.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из (-)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
    (-)-6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
    6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-5-этил-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
    (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона;
    (-)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
    6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси] фенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
    (-)-6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона;
    (+)-5-(4-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
    6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)сульфанил]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
    5-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
    5-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
    5-{4-[(3-йодпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
    (-)-6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
    5-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
    5-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она;
    5-(4-{[4-метокси-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридазин3(2Н)-она;
    - 79 028637 (+)-4,6-диметил-5-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиридазин-3(2Н)-она;
    6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]фенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона;
    6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиразин-2(1Н)-она;
    6-{4-[(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2(1Н)-она;
    1-циклопропил-6-(4-((3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-метилфенил)-5-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-6-{4-[(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)окси]-2метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  18. 18. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  19. 19. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  20. 20. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-6-{4-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  21. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  22. 22. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-6-{4-[(3-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-2метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  23. 23. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  24. 24. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-2метилфенил}-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  25. 25. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  26. 26. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-6-(4-{[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]окси}-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
  27. 27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  28. 28. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства, которое выбрано из шизофрении, когнитивного нарушения, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью (АОНО), импульсивности, компульсивного пристрастия к азартным играм, переедания, расстройства аутического спектра, умеренного когнитивного нарушения (МСЦ, возрастного ухудшения когнитивной способности, деменции, синдрома беспокойных ног (ΚΡδ), болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, тревожности, депрессии, большого депрессивного расстройства (МОО), резистентной к лечению депрессии (ТВО), биполярного расстройства, хронической апатии, ангедонии, хронической усталости, посттравматического стрессового расстройства, сезонного аффективного расстройства, социального тревожного расстройства, послеродовой депрессии, серотонинового синдрома, токсикомании и лекарственной зависимости, рецидива лекарственной зависимости, синдрома Туретта, поздней дискинезии, гиперсомнии, избыточной дневной сонливости, кахексии, невнимания, сексуальной дисфункции, мигрени, системной красной волчанки (δΌΕ), гипергликемии, атеросклероза, дислипидемии, ожирения, диабета, сепсиса, постишемического тубулярного некроза, почечной недостаточности, гипонатриемии, резистентного отека, нарколепсии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, послеоперационной офтальмологической гипотонии, расстройств сна и боли.
  29. 29. Применение по п.28, где расстройство выбрано из шизофрении, когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения (МСЦ, возрастного ухудшения когнитивной способности, деменции и болезни Паркинсона.
EA201592146A 2013-06-27 2014-06-13 Гетероароматические соединения и их применение в качестве лигандов к дофаминовым d1-рецепторам EA028637B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361840144P 2013-06-27 2013-06-27
PCT/IB2014/062217 WO2014207601A1 (en) 2013-06-27 2014-06-13 Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592146A1 EA201592146A1 (ru) 2016-05-31
EA028637B1 true EA028637B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=51205521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592146A EA028637B1 (ru) 2013-06-27 2014-06-13 Гетероароматические соединения и их применение в качестве лигандов к дофаминовым d1-рецепторам

Country Status (42)

Country Link
US (9) US9527831B2 (ru)
EP (2) EP3421462B1 (ru)
JP (1) JP6026024B2 (ru)
KR (1) KR101781723B1 (ru)
CN (1) CN105324376B (ru)
AP (1) AP2015008844A0 (ru)
AR (1) AR096748A1 (ru)
AU (1) AU2014300673B2 (ru)
BR (1) BR122023004130B1 (ru)
CA (1) CA2916653C (ru)
CL (1) CL2015003735A1 (ru)
CR (1) CR20150634A (ru)
CU (1) CU24334B1 (ru)
DK (2) DK3013813T3 (ru)
DO (1) DOP2015000302A (ru)
EA (1) EA028637B1 (ru)
EC (1) ECSP16003103A (ru)
ES (2) ES2948192T3 (ru)
FI (1) FI3421462T3 (ru)
GT (1) GT201500350A (ru)
HK (1) HK1215435A1 (ru)
HR (2) HRP20230546T1 (ru)
HU (2) HUE062265T2 (ru)
IL (1) IL242480B (ru)
MA (1) MA38661A1 (ru)
MD (1) MD20150122A2 (ru)
MX (2) MX2020013099A (ru)
NI (1) NI201500179A (ru)
NZ (1) NZ713762A (ru)
PE (1) PE20160664A1 (ru)
PH (1) PH12015502502A1 (ru)
PL (2) PL3013813T3 (ru)
PT (2) PT3421462T (ru)
RS (2) RS59018B1 (ru)
SG (1) SG11201509186TA (ru)
TN (1) TN2015000547A1 (ru)
TR (1) TR201907981T4 (ru)
TW (1) TWI508957B (ru)
UA (1) UA112945C2 (ru)
UY (1) UY35628A (ru)
WO (1) WO2014207601A1 (ru)
ZA (1) ZA201508252B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5857168B2 (ja) 2012-11-08 2016-02-10 ファイザー・インク ドーパミンｄ１リガンドとしての複素芳香族化合物およびその使用
DK3013813T3 (da) 2013-06-27 2019-06-03 Pfizer Heteroaromatiske forbindelser og anvendelse deraf som dopamin-d1-ligander
MA39914A (fr) 2014-04-25 2017-03-01 Pfizer Composés hétéroaromatiques et leur utilisation comme ligands de la dopamine d1
US9868744B2 (en) 2014-04-25 2018-01-16 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
WO2015162515A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3137469B1 (en) 2014-04-28 2019-10-09 Pfizer Inc Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015166370A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
CN111153859B (zh) * 2015-04-15 2021-09-03 江苏恩华药业股份有限公司 哒嗪酮类衍生物及其应用
CN108368087B (zh) 2015-10-14 2022-04-12 百时美施贵宝公司 作为apj激动剂的2，4-二羟基-烟酰胺
SI3389727T1 (sl) 2015-12-18 2020-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Radioaktivno označeni ligandi PET MGLUR2/3
US11045562B2 (en) 2015-12-18 2021-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
ES2837018T3 (es) * 2016-01-15 2021-06-29 Pfizer Ligandos del receptor D3 de dopamina de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina
EP3433247B1 (en) 2016-03-24 2021-09-08 Bristol-Myers Squibb Company 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
CA3015201C (en) 2016-03-30 2023-07-04 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridazinone compound or its salt, and herbicide containing it
US11555009B2 (en) 2017-03-02 2023-01-17 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 2-(substituted benzene matrix) aromatic formate FTO inhibitor, preparation method therefor, and applications thereof
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
CA3239783A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Zuzana Przeczkova Solid state forms of tavapadon and processes for preparation thereof
WO2023143321A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 苏州科睿思制药有限公司 他伐帕敦的晶型及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013030665A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-07 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
WO2014072881A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2014119770A1 (ja) * 2013-01-30 2014-08-07 住友化学株式会社 ピリダジノン化合物及びそれを含有する除草剤

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5025142B1 (ru) 1969-07-30 1975-08-21
JPS5039272B1 (ru) 1970-07-14 1975-12-16
JPS5025142A (ru) 1973-07-06 1975-03-17
JPS5039272A (ru) 1973-08-10 1975-04-11
JPS5516432B2 (ru) 1974-05-28 1980-05-01
JPS51113899A (en) 1975-03-27 1976-10-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Method for preparing novel tetrazole derivatives
JPS522031A (en) 1975-06-24 1977-01-08 Japan Niyuupureito Hokushiyou Sunshade device
EP0002812B1 (de) 1978-01-02 1982-02-03 Ciba-Geigy Ag Phenoxy-alkyl-oxazoline, ihre Herstellung, sie enthaltende Mittel sowie deren Verwendung als Herbizide
EP0101662A3 (de) 1982-06-25 1985-12-04 Ciba-Geigy Ag Benzoylparabansäuren
US4550108A (en) 1983-08-17 1985-10-29 Ciba Geigy Corporation 1,3,5-Oxadiazine-2,4-diones and pesticidal use
US4723015A (en) 1983-10-17 1988-02-02 Ciba-Geigy Corporation Certain insecticidal N-2-pyridyloxyphenylbenzimidates
IL73611A0 (en) 1983-12-06 1985-02-28 Nippon Soda Co 1,2,4-oxa-and thiadiazolin-3-one derivatives,their preparation and their use as insecticides and fungicides
JPS61275271A (ja) 1985-05-30 1986-12-05 Nippon Soda Co Ltd １，２，４−オキサ（チア）ジアゾリン誘導体、その製造方法，殺虫剤及び農園芸用殺菌剤
DE3545569A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Hoechst Ag Neue pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3545786A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Schering Ag Pyrazolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel mit insektizider wirkung
DE3631511A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Schering Ag 5-halogen-1,2,4-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als akarizide und insektizide mittel
EP0296518A1 (de) 1987-06-22 1988-12-28 Ciba-Geigy Ag Neue Phenylether-derivate als Mikrobizide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3826855A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH0259574A (ja) 1988-08-23 1990-02-28 Mitsubishi Kasei Corp ピラジノン誘導体又はその塩類
JPH0259573A (ja) 1988-08-23 1990-02-28 Mitsubishi Kasei Corp ２（１ｈ）−ピリミジノン誘導体又はその塩類
US5066667A (en) 1989-06-26 1991-11-19 Ciba-Geigy Corporation Thioxotetrazolines and insecticidal use thereof
DE69104071T2 (de) 1990-01-18 1995-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Uracilderivate und Pestizide, die diese als wirksame Stoffe enthalten.
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JPH03261783A (ja) 1990-03-12 1991-11-21 Suntory Ltd １，２，４―トリアジンジオン化合物及びそれを有効成分とする抗コクシジウム剤
DE4030042A1 (de) 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
JP3018422B2 (ja) 1990-07-27 2000-03-13 日東紡績株式会社 床 材
US5630962A (en) 1990-12-19 1997-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Fluoropyridines, their preparation and their use in liquid crystal mixtures
JPH0539272A (ja) 1991-01-09 1993-02-19 Nissan Chem Ind Ltd ピリミジンジオン誘導体および除草剤
JPH0525142A (ja) 1991-07-12 1993-02-02 Nissan Chem Ind Ltd ウラシル誘導体及び有害生物防除剤
JPH05202031A (ja) 1992-01-28 1993-08-10 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ−アミノピリミジンジオン誘導体および除草剤
EP0630370A1 (en) 1992-03-11 1994-12-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal oxazolidinones
US5482951A (en) 1992-05-29 1996-01-09 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Triazole derivatives as well as insecticide and acaricide
AU4950793A (en) 1992-08-31 1994-03-29 Ciba-Geigy Ag 4,5-dicyanoimidazole derivatives and pesticidal compositions containing them
KR0151364B1 (ko) 1992-12-25 1998-10-15 시모무라 도오루 헤테로 고리 유도체 및 유해 생물 방제제
JP3261783B2 (ja) 1993-02-04 2002-03-04 ミノルタ株式会社 光変調素子
JP3682075B2 (ja) 1993-04-16 2005-08-10 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
EP0712847A4 (en) 1993-08-11 1997-05-28 Nippon Soda Co IMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF AS A PEST CONTROL
JPH0873446A (ja) 1994-04-22 1996-03-19 Nippon Soda Co Ltd ヘテロ環化合物および殺虫・殺ダニ剤
JPH0827120A (ja) 1994-07-08 1996-01-30 Nissan Chem Ind Ltd テトラヒドロピリミジノン誘導体
JPH08217777A (ja) 1995-02-10 1996-08-27 Nippon Nohyaku Co Ltd ２−ピラゾリン−５−オン誘導体及びその中間体並びに除草剤
DE19518681A1 (de) 1995-05-22 1996-11-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-1,3-oxazinen
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JPH09291282A (ja) 1996-04-26 1997-11-11 Sumitomo Chem Co Ltd 安定化した液晶材料およびこれを用いた液晶素子
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
WO1999021837A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Isk Americas Incorporated Substituted benzene compounds, process for their preparation, and herbicidal and defoliant compositions containing them
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
BR9915534B1 (pt) 1998-10-23 2011-04-19 1-piridil substituìdo)-1,2,4-triazóis inseticidas.
GB9903671D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-14 Cenes Ltd Dopamine D-1 receptor agonist compounds
PL357589A1 (en) 2000-01-18 2004-07-26 Pfizer Products Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
CN1431896A (zh) 2000-04-04 2003-07-23 盐野义制药株式会社 含有高脂溶性药物的油性组合物
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
US6476055B1 (en) 2001-03-28 2002-11-05 Nippon Soda Co. Ltd. 5,5-disubstituted thiazolidine derivative pesticides
US7501429B2 (en) 2001-04-11 2009-03-10 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
US20020193403A1 (en) 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
BR0209499A (pt) 2001-05-09 2004-07-06 Sumitomo Chem Takeda Agro Co Composto, processo para produzir o composto, e, composição pesticida
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
WO2003079986A2 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and matrix metalloproteinases
WO2004018410A1 (ja) 2002-08-26 2004-03-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換ベンズアニリド化合物及び有害生物防除剤
JP2006514110A (ja) 2002-11-11 2006-04-27 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト Ｉｐ受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US7244739B2 (en) 2003-05-14 2007-07-17 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
US6969744B2 (en) 2003-06-19 2005-11-29 University Of Southern Mississippi Living and quasiliving cationic telechelic polymers quenched by N-substituted pyrrole and methods for their preparation
ES2441206T3 (es) 2003-09-03 2014-02-03 Raqualia Pharma Inc. Compuestos de fenil o piridilamida como antagonistas de la prostaglandina E2
JP4451849B2 (ja) 2003-11-28 2010-04-14 日本曹達株式会社 アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
JP2005272452A (ja) 2004-02-23 2005-10-06 Nissan Chem Ind Ltd 置換ベンズアニリド化合物及び有害生物防除剤
BRPI0509993A (pt) 2004-04-20 2007-10-16 Pfizer Prod Inc combinações compreendendo ligandos de alfa-2-delta
JP5097539B2 (ja) 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
TW200612827A (en) 2004-08-25 2006-05-01 Sumitomo Chemical Co Insecticide composition
ES2396365T3 (es) * 2005-07-29 2013-02-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de benzo[D][1,3]-dioxol deuterados como inhibidores de la recaptación de serotonina
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
GB0524786D0 (en) 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US8735595B2 (en) 2006-02-15 2014-05-27 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
JP5025142B2 (ja) 2006-02-27 2012-09-12 株式会社東芝 モータ制御装置
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
AU2007246172A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Avexa Limited Integrase inhibitors 3
US8269010B2 (en) 2006-09-21 2012-09-18 Piramal Healthcare Limited 3-amino-pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders
EP2256496A3 (en) 2006-09-21 2011-03-16 Piramal Life Sciences Limited Method for identifying compounds that act as insulin-sensitizers
KR20140104060A (ko) 2006-10-19 2014-08-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
EP1916240A1 (en) 2006-10-25 2008-04-30 Syngeta Participations AG Pyridazine derivatives
DE102007003036A1 (de) 2006-12-20 2008-06-26 Bayer Cropscience Ag Pyrimidinylpyrazole
CL2008000252A1 (es) 2007-01-29 2008-03-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de quinazolinona o pirimidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades mediadas por los canales de calcio, tales como dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, respir
UA109896C2 (xx) 2007-02-22 2015-10-26 Похідні імінопіридину та їх застосування як мікробіоцидів
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
CN101294257B (zh) 2007-04-23 2014-06-18 株式会社神户制钢所 焊接热影响部的韧性优异的钢材及其制造方法
JP2009062290A (ja) 2007-09-04 2009-03-26 Takeda Chem Ind Ltd シクロプロパン化合物
EP2200985B1 (en) * 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN101687802B (zh) * 2007-10-31 2014-02-26 Abbvie德国有限责任两合公司 适于治疗对多巴胺d3受体调节有反应的病症的苯磺酰胺化合物
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
CA2721452A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Biolipox Ab Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
KR20110031355A (ko) 2008-06-25 2011-03-25 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 １,２―이치환된 헤테로사이클릭 화합물
WO2010029299A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivaties for use as medicaments
JP5636286B2 (ja) 2008-12-03 2014-12-03 日本農薬株式会社 ピリミジン誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
BRPI1006128A2 (pt) 2009-01-12 2016-11-01 Cagen Inc derivados de sulfonamida
EP2246335A1 (de) 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
MX336711B (es) * 2010-03-04 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos.
US8927561B2 (en) 2010-04-23 2015-01-06 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
KR20120018236A (ko) 2010-07-23 2012-03-02 현대약품 주식회사 치환된 피리미디닐 유도체 및 이의 제조방법
PE20131116A1 (es) 2010-08-10 2013-10-24 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos potenciadores de ampa
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
BR112015010412A2 (pt) 2012-11-08 2017-07-11 Pfizer compostos heteroaromáticos e seu uso como ligantes de dopamina d1
DK3013813T3 (da) * 2013-06-27 2019-06-03 Pfizer Heteroaromatiske forbindelser og anvendelse deraf som dopamin-d1-ligander

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013030665A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-07 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
WO2014072881A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2014119770A1 (ja) * 2013-01-30 2014-08-07 住友化学株式会社 ピリダジノン化合物及びそれを含有する除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
PE20160664A1 (es) 2016-07-09
EA201592146A1 (ru) 2016-05-31
UY35628A (es) 2015-01-30
US10696658B2 (en) 2020-06-30
TN2015000547A1 (fr) 2017-04-06
FI3421462T3 (fi) 2023-06-26
RS64342B1 (sr) 2023-08-31
PL3421462T3 (pl) 2023-09-11
CA2916653C (en) 2017-07-18
MX2015017169A (es) 2016-04-06
ES2948192T3 (es) 2023-09-01
PT3013813T (pt) 2019-06-14
CN105324376A (zh) 2016-02-10
BR112015030101A2 (pt) 2017-07-25
IL242480B (en) 2019-09-26
AU2014300673A1 (en) 2015-11-12
US20150175573A1 (en) 2015-06-25
JP2016531083A (ja) 2016-10-06
US20180037571A1 (en) 2018-02-08
JP6026024B2 (ja) 2016-11-16
US10093655B2 (en) 2018-10-09
US11964961B2 (en) 2024-04-23
GT201500350A (es) 2017-09-28
US20150196561A1 (en) 2015-07-16
DOP2015000302A (es) 2016-02-29
CU20150180A7 (es) 2016-05-30
BR122023004130B1 (pt) 2023-12-12
RS59018B1 (sr) 2019-08-30
US9139561B2 (en) 2015-09-22
HRP20230546T1 (hr) 2023-08-04
HUE062265T2 (hu) 2023-10-28
TW201512185A (zh) 2015-04-01
US9527831B2 (en) 2016-12-27
PL3013813T3 (pl) 2019-10-31
US20190002439A1 (en) 2019-01-03
KR101781723B1 (ko) 2017-10-23
ECSP16003103A (es) 2017-08-31
CU24334B1 (es) 2018-04-03
WO2014207601A1 (en) 2014-12-31
AP2015008844A0 (en) 2015-11-30
CN105324376B (zh) 2017-06-23
HRP20191163T1 (hr) 2019-10-04
CL2015003735A1 (es) 2016-06-24
UA112945C2 (uk) 2016-11-10
DK3013813T3 (da) 2019-06-03
ES2729630T3 (es) 2019-11-05
MD20150122A2 (ru) 2016-05-31
US20150005313A1 (en) 2015-01-01
HK1215435A1 (zh) 2016-08-26
TWI508957B (zh) 2015-11-21
US20190367485A1 (en) 2019-12-05
US20210300899A1 (en) 2021-09-30
US10421744B2 (en) 2019-09-24
NI201500179A (es) 2016-02-11
US20170057947A1 (en) 2017-03-02
EP3421462B1 (en) 2023-04-05
IL242480A0 (en) 2016-02-01
US9822097B2 (en) 2017-11-21
MX2020013099A (es) 2022-07-26
US20200283407A1 (en) 2020-09-10
MA38661A1 (fr) 2017-03-31
CA2916653A1 (en) 2014-12-31
PH12015502502A1 (en) 2016-02-22
CR20150634A (es) 2016-01-04
TR201907981T4 (tr) 2019-06-21
HUE043705T2 (hu) 2019-09-30
AU2014300673B2 (en) 2017-12-14
KR20160014665A (ko) 2016-02-11
DK3421462T3 (da) 2023-06-12
EP3013813B1 (en) 2019-04-03
ZA201508252B (en) 2019-04-24
SG11201509186TA (en) 2016-01-28
US9107923B2 (en) 2015-08-18
EP3421462A1 (en) 2019-01-02
PT3421462T (pt) 2023-06-29
AR096748A1 (es) 2016-02-03
NZ713762A (en) 2018-03-23
EP3013813A1 (en) 2016-05-04
US11014909B2 (en) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11964961B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
JP5823657B1 (ja) ドーパミンｄ１リガンドとしての複素芳香族化合物
JP6190076B2 (ja) 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
US9856263B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
US9850232B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
JP6564394B2 (ja) 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
OA17657A (en) Heteroaromatic compounds and their use as Dopamine DI ligands
BR112015030101B1 (pt) Compostos heteroaromáticos, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos no tratamento de distúrbios mediados ou associados a dopamina d1