EA025986B1 - Антагонисты 5-ht3 рецептора - Google Patents

Антагонисты 5-ht3 рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA025986B1
EA025986B1 EA201590228A EA201590228A EA025986B1 EA 025986 B1 EA025986 B1 EA 025986B1 EA 201590228 A EA201590228 A EA 201590228A EA 201590228 A EA201590228 A EA 201590228A EA 025986 B1 EA025986 B1 EA 025986B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxa
compounds
azabicyclo
mmol
Prior art date
Application number
EA201590228A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590228A1 (ru
Inventor
Стефен Хичкок
Холгер Моненскейн
Холли Рейчард
Хойкай Сунь
Шота Кикучи
Тодд Маклин
Мария Хопкинс
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48877569&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025986(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201590228A1 publication Critical patent/EA201590228A1/ru
Publication of EA025986B1 publication Critical patent/EA025986B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/38—Acyl halides
    • C07C53/40—Acetyl halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение предлагает 1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1H-индол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются антагонистами 5-НТ3 рецептора и, таким образом, пригодны для лечения заболеваний, поддающихся лечению путем ингибирования 5-НТ3 рецептора, таких как рвота, боль, лекарственная зависимость, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, а также расстройства желудочно-кишечного тракта. Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.

Description

Изобретение относится к соединениям, которые являются антагонистами 5-НТ3 рецептора и, следовательно, пригодны для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем ингибирования 5-НТ3 рецептора, таких как рвота, боль, лекарственная зависимость, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, а также расстройства желудочно-кишечного тракта. Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, которые содержат такие соединения, и способы получения таких соединений.
Уровень техники
Серотониновые рецепторы 3 типа (5-НТ3) являются частью серотонинергической системы. В отличие от других рецепторов этой системы, которые являются рецепторами, связанными с О-белком, 5-НТ3 рецепторы представляют собой лигандзависимые ионные каналы и относятся к суперсемейству Сукпетельных рецепторов, которое включает никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ОАВА)А и глицина и Ζη+'2-активируемого катионного канала (см. Эау1ек е! а1., 2003, I. Вю1. СЬет., 278, 712-717; Соппо11у е! а1., 2004, ВюсЬет. Зос. Тгапк. 32, 529-534). 5-НТ3 рецепторы состоят из 5 субъединиц, расположенных вокруг центральной ионопроводящей поры, проницаемой для ионов натрия, калия и кальция (см. Воекк е! а1., 1995, 1. ИеигосЬет. 64, 1401-1405; Соппо11у е! а1., 2004, ВюсЬет. Зос. Тгапк. 32, 529-534). Связывание серотонина с 5-НТ3 рецепторами открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждению нейронов. Имеющиеся функциональные данные о 5-НТ3 рецепторах относятся к 5-НТ3А или 5-НТ3АВ рецепторам, поскольку свойства этих подтипов рецепторов наиболее широко исследованы на сегодняшний день.
Известно, что 5-НТ3 рецепторы экспрессируются в центральной нервной системе в участках, задействованных в рвотном рефлексе, формировании болевых ощущений, когнитивных способностях и контроле тревожности и играют роль в патогенезе таких заболеваний, как рвота, мигрень, лекарственная зависимость и нейродегенеративные и психиатрические расстройства, такие как тревожность и депрессия (см. Не\у1е11 е! а1., 2003 1. СЬп. РкусЫаЬу 64, 1025-1030; Ке11еу е! а1., 2003а, Еиг 1. РЬагтасо1., 461, 1925; Наик е! а1., 2000 Зсапб. 1. КЬеита!о1. Зирр1. 113, 55-58; и Рапк е! а1., 2006 1. аГГес! Э1когбег 92, 79-90), расстройства пищевого поведения (Наттег е! а1., 1990 Ат. 1. РЬукю1. 259, К627-К636, и Лапд & О1е1/еп 1994 РЬагтасо1 ВюсЬет ВеЬау 47, 59-63), шизофрения (см. Негтапп е! а1. 1996 ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип. 225, 957-960; З1го1а е! а1., 2000 Ат. 1. РкусЫаЬу 157, 287-289; Аб1ег е! а1., 2005 Ат. 1. РкусЫаЬу 162, 386-388; Ко1ке е! а1., БеукоуП/ е! а1., 2005 ЗсЫ/орЬг. Кек. 76, 67-72), когнитивное расстройство, связанное с шизофренией (см. Ζΐκπίβ е! а1., 2006 ЗсЫ/орЬг Кек 88, 102-110; АкЬопб/абеЬ е! а1., 2009 ЗсЫ/орЬг. Кек. 107, 206-212), когнитивные расстройства, связанные с болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера (см. Сок!а11 и Иау1ог 2004 СИЗ Иепго1. ЭЛогб. 3, 27-37) злоупотреблением психотропными веществами и зависимостью от них (см. 1оЬпкоп е! а1., 2002 РкусЬо-рЬагтасо1оду (Вег1.) 160, 408-413; 1оЬпкоп, 2004 СИЗ Эгндк 18, 1105-1118; Эа\уек е! а1., 2005 Аббю! ВеЬау. 30, 1630-1637, 1оЬпкоп 2006 Игид А1соЬо1 Эерепб 84, 256-263), расстройства аутистического спектра (см. Апбегкоп е! а1 ИеигодепеЬск 10, 209-216) и боль (см. Каукег е! а1., 2007 Раш 130, 235; О1аит е! а1., 1998 ИеигоксБ Ьей. 95, 313-317; ЗсЬетогег & Ратабоп 1993 СЬп. 1пуекЬд. 71, 659; ТЬотркоп апб Битник 2007 Ехр. Орш. ТЬег. Тагде!к, 11, 527-540). Кроме того, 5-НТ3 рецепторы экспрессируются в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, могут быть задействованы в таких расстройствах желудочно-кишечного тракта, как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание и синдром раздраженного кишечника (см. ОгаеГГ 1997 РкусЫа1г. СЬп. ИобЬ Ат. 20, 723; ТЬотркоп апб Битник 2007 Ехр Орш ТЬег Тагде!к, 11, 527-540; Вагпек е! а1. 2009 ИеигорЬагтасо1оду 56, 273). Экспрессия субъединицы 5-НТ3А также была обнаружена за пределами нейронов в иммунных клетках, таких как моноциты, хондроциты, Т-клетки, в синовиальной ткани и тромбоцитах (ИеЫсЬ е! а1., 2004 Зсап. 1. КЬеита!о1. Зирр1., 9-11, ЗЬа1/ е! а1., 2008 ТЬготЬ Наеток! 99, 784) и субъединиц 5-НТ3А, С-Е - в собственной пластинке и эпителии слизистой оболочки кишечника (Каре11ег е! а1., 1. Сотр. Иеиго., 2008; 509: 356-371), что позволяет предположить, что они могут участвовать в иммунологических и воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия.
5-НТ3 антагонисты, доступные на рынке в настоящее время, разрешены только для лечения рвоты или синдрома раздраженного кишечника. Желательно разработать 5-НТ3 антагонисты, которые могут быть пригодны для лечения других заболеваний, поддающихся лечению посредством 5-НТ3 рецепторов, таких как шизофрения и когнитивное расстройство, связанное с шизофренией. Настоящее изобретение может быть полезным для удовлетворения этих и релевантных нужд. Желательно получить 5-НТЗ антагонисты, которые имеют желаемые фармакокинетические и фармакодинамические свойства, такие как селективность по сравнению с никотиновыми а7 рецепторами.
Определенные антагонисты 5-НТ3 рецептора описаны в ИЗ 4789763; ИЗ 4803199; ИЗ 4886808; ИЗ 4910193; ИЗ 5334831; ЕР 0469449; и ЕР 0491664. Определенные ингибиторы ТОР-β описаны в ЕР 1156045 и определенное лечение нефрита описано в ЕР 1243268. Определенные антагонисты 5-НТ4 описаны в ЕР 0708105. Определенные лиганды никотиновых а7 рецепторов описаны в \УО 2007/038367. Определенные Р2Х7 антагонисты раскрыты в \УО 2009/023623.
- 1 025986
Сущность изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где Ζ представляет собой О или ΝΚ3, Ка представляет собой водород или С1-6 алкил; Κι представляет собой кольцо формулы (а)-(П)
К2 представляет собой водород, С1-6 алкил, или С1-6 галогеналкил; каждый К3 независимо представляет собой водород, С1.6 алкил, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, или галоген и может находиться на любом атоме углерода в кольцах; К4 представляет собой пиридинил или пиразолил, каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С1-6 алкокси, циано, или галогена;
все из Х1-Х4 представляют собой СК5, или один из Х1-Х4 представляет собой N и другие представляют собой СК5;
каждый К5 независимо представляет собой водород, С1-6 алкил, галоген, гидрокси, или циано, при условии, что по меньшей мере один из К5 представляет собой водород;
Х5 представляет собой N или СК6, где К6 представляет собой водород, С1-6 алкил, или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль или его Ν-оксид.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) (или любой из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, поддающегося лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) (или любой из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) и/или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания, поддающегося лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (или любого из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации третьего аспекта изобретения заболевание, которое поддается лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, представляет собой рвоту, мигрень, злоупотребление психотропными веществами и зависимость от них, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, такие как тревожность и депрессия, расстройства пищевого поведения, шизофрения, когнитивные расстройства, связанные с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера и боль; расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание и синдром раздраженного кишечника; и иммунологические расстройства и воспаление, такие как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия. В другом варианте реализации третьего аспекта изобретения заболевание, которое поддается лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, представляет собой шизофрению или когнитивное расстройство, связанное с шизофренией.
В четвертом аспекте соединение формулы (I) (или любой из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с нейролептическим средством. В одном варианте реализации четвертого аспекта нейролептическое средство представляет
- 2 025986 собой ΆΜΟ 747, битопертин (КО1678), КО1578, ЛМО579, О8К1018921, арипипразол, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, или клозапин.
В пятом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) (или любого из ее вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
В шестом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) (или любому из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения заболевания, которое поддается лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, как раскрыто в настоящей заявке.
В одном варианте реализации пятого и шестого аспектов применение предназначено для лечения рвоты, мигрени, злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от них, нейродегенеративных и психиатрических расстройств, таких как тревожность и депрессия, расстройств пищевого поведения, шизофрении, когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера и боли; расстройств желудочнокишечного тракта, таких как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболеваниеи синдром раздраженного кишечника; и иммунологических расстройств и воспаления, такие как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия. В другом варианте реализации пятого и шестого аспектов применение предназначено для лечения шизофрении или когнитивного расстройства, связанного с шизофренией, известного также как когнитивное нарушение, связанное с шизофренией. В другом варианте реализации пятого и шестого аспектов и вариантах реализации, которые они охватывают, соединение формулы (I) вводят в комбинации с нейролептическим средством. В одном варианте реализации, нейролептическое средство представляет собой ΑΜΟ 747, битопертин (КО1678), КО1578, ΑΜΟ579, О8К1018921, арипипразол, рисперидон, оланзапин, оланзапин кветиапин, или зипрасидон, клозапин.
Подробное описание изобретения
Определения.
Если специально не указано иначе, следующие термины, используемые в описании и пунктах формулы, определены для целей настоящей заявки и имеют следующие значения.
С1-6 алкил обозначает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из одного-шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из трех-шести атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы), пентил (включая все изомерные формы)и др.
С1-6 алкокси обозначает -ОК радикал, где К представляет собой С1-6 алкил, как определено выше, например метокси, этокси, пропокси, или 2-пропокси, н-, изо-, или трет-бутоксии др.
С1-6 галогеналкил обозначает С1-6 алкильный радикал, как определено выше, который замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним -пятью атомами галогена, предпочтительно фтором или хлором, включая те, которые замещены различными галогенами, например, -СН2С1, -СР3, -СНР2, -СН2СР3, -СР2СР3, -СР(СН3)2 и др. Если С1-6 алкил замещен только фтором, то он может обозначаться в настоящей заявке как С1-6 фторалкил.
С1-6 галогеналкокси обозначает -ОК радикал, где К представляет собой С1-6 галогеналкил, как определено выше, например, -ОСР3, -ОСНР2 и др. Если К представляет собой галогеналкил, где С1-6 алкил замещен только фтором, то он может обозначаться в настоящей заявке как С1-6 фторалкокси.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром, или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Изобретение также включает пролекарства соединений формулы (I). Термин пролекарство предназначен для обозначения ковалентно связанных носителей, которые способны высвобождать активный компонент формулы (I) соответственно, при введении лекарственного средства млекопитающему. Высвобождение активного компонента происходит ίη νίνο. Пролекарства могут быть приготовлены с помощью методик, известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Эти методики обычно модифицируют подходящие функциональные группы в данном соединении. Тем не менее, эти модифицированные функциональные группы регенерируют исходные функциональные группы ίη νίνο или с помощью стандартных манипуляций. Пролекарства соединений формулы (I) включают соединения, где модифицирована гидрокси, амино, карбоксильная или сходная группа. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь только ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатныеи бензоатные производные), карбаматы (например, Ν,Ν-диметиламинокарбонил) гидрокси или амино функциональные группы в соединениях формулы (I)), амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламинои др.) и др. Пролекарства соединений формулы (I) также охватываются объемом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает защищенные производные соединений формулы (I). Например, если соединения формулы (I) содержат такие группы, как гидрокси, карбокси, тиол или любую группу, содержащую атом(ы) азота, эти группы могут быть защищены подходящими защитными группами. Полный список подходящих защитных групп можно найти в Т.^. Огеепе, РгоЮсОус Огоирк ίη Огдаше 8уп1Не515. ίοΐιη \УПеу & 8опк, Пк. (1999), раскрытие которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки. Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть приготовлены с помощью способов, известных в данной области техники.
- 3 025986
Фармацевтически приемлемая соль соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желательной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и др.; или образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота,
3- (4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота,
4- толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислотаи др.; или соли, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла, или ионом алюминия; или координационными соединениями с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и др. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию относительно подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в РетшдЮпХ РЬагтасеийса1 8с1спсс5. 17* ей., Маек РиЫМипд Сотрапу, ЕаЧои РА, 1985, которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, путем разделения веществ. Все хиральные, диастереомерные, мезо, рацемические формы охватываются объемом настоящего изобретения, если специфическая стереохимия или изомерная форма специфически не указана.
Дополнительно, как используется в настоящей заявке, термин С1.6 алкил и термины, производные от него, включают все возможные изомерные формы указанной С1.6 алкильной группы. Кроме того, гетероарил включает все позиционные изомеры. Также все полиморфные формы и гидраты соединения формулы (I) охватываются объемом настоящего изобретения.
Термины соединение и соединение по изобретению и соединение согласно настоящему изобретению и др. и их формы множественного числа включают вариант реализации формулы (I) и другие более предпочтительные варианты реализации, охватываемые формулой (I), описанные в настоящей заявке и проиллюстрированные соединения, описанные в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль каждого из этих вариантов реализации. Все ссылки на соединения включают все изотопы атомов, содержащихся в них, включая изотопно-меченные соединения.
Соединения согласно настоящему изобретению существуют в виде таутомеров. Все таутомерные формы соединений согласно изобретению подпадают под объем настоящего изобретения.
Необязательный или необязательно обозначает, что событие или обстоятельство, описанное впоследствии, необязательно может осуществляться и что описание включает примеры, в которых событие или обстоятельство осуществляется и примеры, в которых не осуществляется.
Фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель обозначает носитель или наполнитель, который пригоден для получения фармацевтической композиции, который в целом безопасен, нетоксичен и не является нежелательным биологически или в других отношения и включает носитель или наполнитель, который приемлем для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для людей. Фармацевтически приемлемый носитель/наполнитель, как используется в описании и в пунктах формулы изобретения, включает как один, так и больше одного такого наполнителя. Фармацевтически приемлемые наполнители известны в данной области, описаны в РепипдЮп'х РЬагтасеийса1 8шепсек, 171П ей., Маск РиЪНкйтд Сотрапу, Еа§!оп, РА, 1985.
Термины состояние, расстройство, и заболевание относятся к любому патологическому или болезненному состоянию.
Лечить, терапия, или лечение заболевания включает:
(1) предотвращение заболевания, т. е. предотвращение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не ощущаются или не проявляются симптомы заболевания;
(2) ингибирование заболевания, т.е. остановка, контролирование, замедление, остановка, или уменьшение развития заболевания или его клинических симптомов; или (3) облегчение заболевания, т.е. вызывание регрессии заболевания или его клинических симптомов или улучшение заболевания или его клинических симптомов.
- 4 025986
Термины лечить, терапия, и лечение не обязательно указывает на полную элиминацию любого или всех симптомов или излечение заболевания.
Как используется в настоящей заявке, термины пациент и субъект включают людей и млекопитающих, отличающихся от людей, например таких млекопитающих, как мыши, крысы, морские свинки, собаки, коты, кролики, коровы, лошади, овцы, козы и свиньи. Термин также включает птиц, рыб, рептилий, земноводных и др. Подразумевается, что более предпочтительным пациентом является человек. Также более предпочтительными пациентами и субъектами являются млекопитающие, отличающиеся от человека, такие как мыши, крысы и собаки.
Терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое при введении в однократной или многократных дозах млекопитающему для лечения заболевания достаточно для осуществления такого лечения заболевания. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возрасте, веса и т.д., млекопитающего, подвергаемого лечению, степени или вовлечения или тяжести состояния, расстройства, или заболевания, ответа конкретного пациента; конкретного вводимого соединения; способа введения; характеристик биодоступности вводимого препарата; выбранной схемы дозирования; применения сопутствующих лекарственных препаратов; и других значимых обстоятельств.
Термин заболевание, которое поддается лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора включает рвоту, мигрень, злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от них, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, такие как тревожность и депрессия, расстройства пищевого поведения, шизофрения, когнитивные расстройства, связанные с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера и боль; расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание и синдром раздраженного кишечника; и иммунологические расстройства и воспаление, такие как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия. В предпочтительном варианте реализации заболевание представляет собой когнитивное расстройство, связанное с шизофренией, известное также как когнитивное нарушение, связанное с шизофренией.
Характерные соединения согласно изобретению представлены в табл. 1.
Таблица 1
№ соед. гЛ ’б, к -Ζ-Κ1 Соль Название Рассч. ММ Набл. МС (М+1)*
1 О? ό ΝΗ о-* ТФУ (1й,55,75)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1- (пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, 2,2,2- трифторацетат 363,409 7 364,3
2 О? ό ^ΝΗ О-1 ТФУ А-(( 1й,55,75)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-3-ил)-Ш- индол-3-карбоксамид, 2.2.2-трифторацетат 376,451 6 377,2
3 О? ά ^ΝΗ О-3 ТФУ А-(( 1й,55,75)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)-Ш- индол-3-карбоксамид, 2,2,2-трифторацетат 376,451 6 377,3
- 5 025986
4 0? ό χ ТФУ У-((1й,55,75)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-4-нл)-1Я- индол-3-карбоксамнд, 2,2,2-трифторацетат 376,451 6 .377,2
5 ά ТФУ (1Л,55,75)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1- (пиридин-З-ил)-Ш-индол-З-карбоксилат, 2,2,2- трифторацетат 363,409 7 364,2
6 ό хсо3 Ρ$Ν χΝΗθ> ТФУ А-((1й,55,75)-9-метил-сЬ-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-нл)-1-(пиридин-3-нл)-1Я- индол-3-карбоксамид, 2,2,2-трифторацетат 379,47 380,3
7 0 ллич |ψ ά >со3 /3? ТФУ (1й,55,75,)-9-метил-0з-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан- 7-ил 1-(пиридин-2-ил)-1//-индол-3-карбоксилат, 2,2,2- трифторацетат 380,45 381,2
8 0 «τνΛ^ \=<ι ГГ ό Ό03 ТФУ У-((17?,55,75)-9-метил-0з-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)-1Я- индол-3-карбоксамид. 2,2,2-трифторацетат 379,47 380,3
9 0 /лич N ТФУ (1К,55,78)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 366,414 367,15
10 о ό ____-М^ ТФУ М-((1К..55,75)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид, СОЛЬ 2,2,2- трифторуксусной кислоты 377,44 378,25
11 о ά ТФУ Н-((1К,55,75)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид, соль 2,2,2- трифторуксусной кислоты 377,44 378,25
12 ό Ρΰ' -^ΝΗ ТФУ 5-фтор-К-((1К,55,7$)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)-1Н- пирроло[2.3-Ь]пиридин-3-карбоксамид. соль 2,2,2- трифторуксусной кислоты 395,43 396,30
- 6 025986
13 'Ρ ό •^ΝΝ Ο—1 ТФУ 5-фтор-М-((1К,58,78)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксамид, соль 2,2,2- трифторуксусной кислоты 395.43 396,25
14 ρ ό τ^-ΝΗ Ο—1 ТФУ М-((1К,58,75)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)-1Н- индазол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 377,44 378,30
15 ,ύ Ρ Ρ% ΤζΝΗ 0^ ТФУ 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-((1К,58,78)-9-метил-3- окса-9-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)-1 Н-индол-3- карбоксамид, СОЛЬ 2,2,2-трифторуксусной кислоты 379,456 380,30
16 Ρ Ρ3 \° ТФУ (1 К,58,78 )-3-окса-9-азабицикло[3.3.1 ] нонан-7-ил 1 -(1 - метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2.2-трифторуксусной кислоты 366.414 367,20
17 Ρ >5 /— Ν*^ χ& ТФУ 1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-М-((1К.,55,78)-9-метил-3- окса-9-азабицикло[3-3.1] нонан-7-ил)-1 Н-индол-3- карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 379,456 380,25
18 О? РЗ ТФУ (1К,58,78)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7- ил 1 -(1 -(2-фторэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3- карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 412,457 413,30
19 р РЗ ТФУ (1К,58,73)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(2- цианопиридин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 388,419 389,20
20 р ^ΝΗ ТФУ 1У-((1К,55,73)-9-мегил-3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил )-1-( 2-мегилпиридин-З- ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2- трифторуксусной кислоты 390,478 391,30
21 уно ТФУ Ν-(( 1К,58.78 )-9- метил- 3 -окса-9- азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(4-метилпиридин-3- ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, СОЛЬ 2,2,2- трифторуксусной кислоты 390,478 391,25
22 ъг -мА Ν=/ РЗ \·° ТФУ (1К,55,75)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-( 1- метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат. соль 2.2,2-трифторуксусной кислоты 366,414 367.25
- 7 025986
23 От? ж —ν4χ Ν=/ /р ТФУ 1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-М-(( 1К,55,78)-9-метил-3- окса-9-азабицикло[З.ЗЛ]нонан-7-ил)-1Н-индол-3- карбоксамид. соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 379,456 380,30
24 О?7 Л Ν-ΝΗ ТФУ М-((1К.,55,75)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[З.ЗЛ]нонан-7-ил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н- индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 365,429 366,20
25 Л Ν'Ν рХ Р Р#' ТФУ 1 -(1 -(дифторметил)- Ш-пиразол-4-ил)-У-(( 1Λ, 55,75)-9- метил-3-окса-9-азабицикло[З.ЗЛ]нонан-7-ил)-1Н- индол-3-карбоксамид 415,436 416,30
26 О N ζό Р% \° ТФУ (1/?,5$,75)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7- ил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3- карбоксилат 380,440 381,25
27 ά РЙ уиНсР ТФУ 77-((17?.55,75)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1- (пиридин-3-ил)-1//-индол-3-карбоксамид 362,425 363,25
28 О \=<1 N ТФУ У-((1Л,55,75)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1- (1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)- 1Н-индол-3-карбоксамид 365,429 366,25
29 ©У О н рр ТФУ (1Я,55,75)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7- ил 1-(1#-пиразол-4-ил)-1/7-индол-3-карбоксилат 366,414 367,25
30 оУ Ν-Ν Н РЙ уМНсР ТФУ АЦ(17?,55/75)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1- (1#-пиразол-4-ил)-Ш-индол-3-карбоксамид 351,402 352,20
31 ,4 & ТФУ У-((1й,55,75)-9-этил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан- 7-ил)-1-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-1Я-индол-3- карбоксамид 393,482 394,35
32 ά. Р$ ^ΝΗ О-1 ТФУ 3-(3-((( 17?,55,75)-9-метил-3-окса-9- азабицикло[3.3 Л ]нонан-7-ил)карбамоил)-Ш-индол-1- ил)пиридин 1-оксид 392.451 393,30
Варианты реализации.
Вариант реализации (А).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе Сущность изобретения, где Ζ представляет собой О.
- 8 025986
Вариант реализации (В).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе Сущность изобретения, где Ζ представляет собой ΝΚ3. В этом варианте реализации в другой группе соединений Ка представляет собой водород. В этом варианте реализации в другой группе соединений Ка представляет собой метил.
Вариант реализации (С).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе Сущность изобретения и вариантах реализации (А) и (В) выше и группах, в них содержащихся, в одной группе соединений Κι представляет собой кольцо формулы
(а) В группах в вариантах реализации (С) в одной группе соединений К, представляет собой кольцо формулы (а) или (ά). В (а) в одном варианте реализации К, представляет собой кольцо формулы
(Ь) В группах в вариантах реализации (С) в другой группе соединений К, представляет собой кольцо формулы (е), (ί) или (д). В (Ь), в одной группе соединений К, представляет собой кольцо формулы (е). В (Ь) в одной группе соединений К, представляет собой кольцо формулы (ί) или (д). В (Ь) в одной группе соединений К, представляет собой кольцо формулы
(ί) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и (Ь) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый К3 независимо представляет собой водород или метил. В этих группах соединений в одной группе соединений каждый К3 представляет собой водород.
(ш) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и (Ь) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый К3 независимо представляет собой водород или метил и К2 представляет собой водород. В этих группах соединений в одной группе соединений К2 представляет собой водород и каждый К3 представляет собой водород.
(и) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и (Ь) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый К3 независимо представляет собой водород или метил и К2 представляет собой 0-6 алкил. В этих группах соединений в одной группе соединений К2 представляет собой метил, этил, или пропил и каждый К3 представляет собой водород. В этих группах соединений в одной группе соединений К2 представляет собой метил и каждый К3 представляет собой водород.
(ίν) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и (Ь) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый К3 независимо представляет собой водород или метил и К2 представляет собой 0-6 галогеналкил. В этих группах соединений в одной группе соединений каждый К2 представляет собой трифторметил, 2-фторэтил, или 2,2,2-трифторэтил и каждый К3 представляет собой водород. В этих группах соединений в одной группе соединений К2 пред- 9 025986 ставляет собой трифторметил и каждый К3 представляет собой водород.
(ν) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и (Ь) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый К3 независимо представляет собой водород или метил.
Вариант реализации (Ό).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе Сущность изобретенияи вариантах реализации (А)и (В) выше и группах, которые они включают в, одной группе соединений, где Κι представляет собой кольцо формулы
(а1) В группах в вариантах реализации (Ό) в одной группе соединений К£ представляет собой кольцо формулы (с) или (Ь). В этом варианте реализации в одной группе соединений стереохимия в хиральном углероде представляет собой (Κ) или (§).
(Ь1) В группах в вариантах реализации (Ό) в одной группе соединений Κ1 представляет собой кольцо формулы (Ь).
(νί) В группах в вариантах реализации (Ό) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а1) и (Ь1) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый К3 независимо представляет собой водород или метил. В этих группах соединений в одной группе соединений каждый К3 представляет собой водород.
Вариант реализации (Е).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе Сущность изобретения и вариантах реализации (А), (В), (С) и (Ό) выше и вариантах реализации, которые они включают, где Κ4 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С1-6 алкокси, циано, или галогена.
В группах в варианте реализации (Е), подразумевается, что пиридинил представлен формулой ниже
Если один из Х6-Х8 представляет собой N и один или два необязательных заместителя, Κ7, независимо выбирают из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С1-6 алкокси, циано, или галогена и могут находиться на любом атоме углерода.
В группах в варианте реализации (Е), в другой группе соединений Х6 представляет собой N. В группах в варианте реализации (Е), в другой группе соединений Х7 представляет собой N. В группах в варианте реализации (Е), в другой группе соединений Х8 представляет собой N.
Вариант реализации (Р).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе Сущность изобретения и вариантах реализации (А), (В), (С)и (Ό) выше и вариантах реализации, которые они включают, где К4 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С1-6 алкокси, циано, или галогена.
В группах в варианте реализации (Р) подразумевается, что пиразолил представлен формулой ниже
«в где К4 пиразолил может быть присоединен с помощью любого кольцевого углерода и один или два необязательных заместителя представляют собой К7 и Κ8, где Κ7, независимо выбирают из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С1-6 алкокси, циано, или галогена и могут находиться на любом атоме углерода и К8 представляет собой водород или С1-6 алкил.
Вариант реализации (С).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе Сущность изобретения и вариантах реализации (А), (В), (С), (Ό), (Е) и (Р), выше и группах, которые они включают, в одной группе соединений, каждый из Х1, Х2, Х3 и Х4 пред- 10 025986 ставляет собой СК5. В этом варианте реализации (О), в другой группе соединений каждый К5 представляет собой водород.
(с1) В группах в варианте реализации (О) в одной группе соединений Х5 представляет собой N.
(б1) В группах в варианте реализации (О) в другой группе соединений Х5 представляет собой СК6. В этой группе соединений в одной группе К6 представляет собой водород.
В этом варианте реализации (О) в другой группе соединений каждый К5 представляет собой водород.
В группах в варианте реализации (О) в другой группе соединений один из К5 представляет собой фтор или циано. В этой группе соединений в другой группе К5 циано расположен в С-5 положении, атом азота, замещенный с помощью К4, находится в положении 1. В этой группе соединений, в другой группе соединений в другой группе К5 фтор расположен в С-5 положении, атом азота, замещенный с помощью Кд, находится в положении 1.
Вариант реализации (Н).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе Сущность изобретенияи вариантах реализации (А), (В), (С), (Ό), (Е) и (Р) выше и группах, где один из Χι, Х2, Х3 и Х4 представляет собой N. В этих группах соединений в одной группе соединений XI представляет собой N.
(е1) В группах в варианте реализации (Н) в одной группе соединений Х5 представляет собой N.
(£1) В группах в варианте реализации (Н) в другой группе соединений Х5 представляет собой СК6 и К6 представляет собой водород.
В группах в варианте реализации (Н) в одной группе соединений каждый К5 представляет собой водород.
В группах в варианте реализации (Н), (е1) и (£1) в другой группе соединений один из К5 представляет собой фтор, или циано. В этой группе соединений в другой группе К5 циано расположен в С-5 положении, атом азота, замещенный с помощью К4, находится в положении 1. В этой группе соединений, в другой группе соединений в другой группе К5 фтор расположен в С-5 положении, атом азота, замещенный с помощью К4, находится в положении 1.
Общая схема синтеза.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью методов, представленных на схемах реакций ниже, и других методов, известных в данной области техники.
Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, либо являются доступными от коммерческих производителей, таких как А1бпсН Сйетюа1 Со., (Мй^аикее, νίδ.), Васйет (Тоггапсе, Са1££), или 81дта (81. Ьошк, Мо.) или их получают с помощью методов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники согласно процедурам, изложенным в ссылках, таких как Р1е8ет апб Р1е8ег'8 Кеадеп18 £ог Огдатс 8уп1йе818, Уо1ите8 1-17 (1ойп \УПеу апб 8оп§, 1991); Кобб'8 Сйет181гу о£ СатЬоп Сотроипйк, Уо1ите§ 1-5 апб 8ирр1етейа18 (Е18еу1ет 8аепсе РиЬНкйещ, 1989); Огдатс КеасРопк, Уо1итек 1-40 (1ойп \УПеу апб 8опк, 1991), Матсй'к Абуапсеб Огдатс Сйет151ту, (1ойп \УПеу апб 8опк, 4Й1 Еййюп) и Ьатоск'к СотргейепкКе Огдатс Ттапк&ттаРопк (УСН РиЬИкйегк 1пс., 1989). Эти схемы являются только иллюстративными для некоторых способов, с помощью которых могут быть синтезированы соединения согласно настоящему изобретению, и к этим схемам могут применяться различные модификации, и для специалиста в данной области техники они будут относиться к настоящему раскрытию. Исходные вещества и промежуточные соединения и конечные продукты реакций могут быть выделены и очищены, если это является желательным, с помощью общепринятых техник, включая, но не ограничиваясь только ими, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и др. Такие материалы могут быть охарактеризованы с помощью общепринятых средств, включая физические константны и спектральные данные.
Если специально не указано иначе, реакции, описанные в настоящей заявке, осуществляют при атмосферном давлении при температуре в диапазоне от приблизительно -78 до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 12°С и наиболее предпочтительно приблизительно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например приблизительно при 20°С.
Соединения формулы (I) могут быть получены, как проиллюстрировано и описано на схеме А ниже.
- 11 025986
Стадия 1 включает образование С-Ν связи между К4 и Ν-1 азотом соединения формулы 1, где К представляет собой защитную группу кислоты, такую как С1-6 алкил. Соединения формулы 1, К4ЬС, где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как сульфонат или галоген, и К4В(ОН)2, или ее сложный эфир, либо являются коммерчески доступными, или они могут быть получены с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Например, этиловый эфир 5-фтор-2-метилиндол-3карбоновой кислоты, этиловый эфир 4,5-дифтор-2-метилиндол-3-карбоновой кислоты, 5-метокси-, метиловый эфир 1Н-индол-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 5-фтор-1Н-индол-3-карбоновой кислоты, этил 5-метил-1Н-индол-3-карбоксилат, этиловый эфир 4,5-дифтор-2-метилиндол-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 5-циано-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты, 5-фтор-, метиловый эфир
1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты, 5-метил-, метиловый эфир 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты, 5-фтор-, метиловый эфир 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты, являются коммерчески доступными.
Гидролиз сложноэфирной группы в щелочных водных условиях обеспечивает соответствующее соединение формулы 2. После этого соединение 2 превращают в соединение формулы (I), где Ζ представляет собой ΝΒα или О или его азот-защищенное производное, путем образования активированного производного кислоты соединения 2, с последующей реакцией с К^ЫН или К1ОН, где К1 имеет значение, как определено в разделе Сущность изобретения, или его азот-защищенное производное. Например, активированное производное кислоты может представлять собой смешанный ангидрид, например со смесью ТРАЛ и ТФУ в толуоле или СБ! или Вос2О; или галогенангидрид, например с оксалил хлоридом, тионил хлоридом; или согласно стандарту, используя стандартные пептидные связующие реагенты, такие как НАТИ, в присутствии основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, и растворителя, такого как ДМФА и др. Если используют азот-защищенное производное КЩ^МН или К1ОН, то удаление защитной группы обеспечивает соединение формулы (I). Амины и спирты формулы КЩ^Н или К1ОН или его азот-защищенное производное либо являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью методов, известных в данной области техники, например (18,5К,6§)-4-окса-1азабицикло[3.3.1]нонан-6-ол может быть получен, как описано в Мейюша1 СЬет1к!гу, 1993, 36, 683-689.
Альтернативно, соединение формулы I может быть синтезировано сначала путем сочетания кислотного производного соединения 1 (К представляет собой Н) с Κ1ΚаNН или К1ОН, как описано выше, с последующим образованием Ν-С связи, как описано на стадии 1 схемы А выше.
Подробные описания синтеза соединений формулы (I) с помощью вышеуказанных процедур представлены в демонстрационных примерах ниже.
Полезность.
Известно, что 5-НТ3 рецепторы экспрессируются в центральной нервной системе в участках, задействованных в рвотном рефлексе, формировании болевых ощущений, контроля распознавания и тревоги и вовлечены в патогенез таких заболевания, как рвота, мигрень, лекарственная зависимость и нейродегенеративные и психиатрические расстройства, такие как тревожность и депрессия (см. Не\\Те11 е! а1., 2003 I. С1ш. РкусЫайу 64, 1025-1030; Ке11еу е! а1., 2003а, Еиг. I. РЬагтасо1., 461, 19-25; Наик е! а1., 2000 §саий. I. КЬеита!о1. 8ирр1. 113, 55-58; и Рапк е! а1., 2006 I. аГГес! Б1когйег 92, 79-90), расстройства пищевого поведения (Наттег е! а1., 1990 Ат. I. РЬукю1. 259, К627-К636, и йаид & С1е1/еп 1994 РЬагтасо1. ВюсНет. ВеЬау. 47, 59-63), шизофрения (см. Негтапп е! а1. 1996 ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип. 225, 957-960; 8ио!а е! а1., 2000 Ат. I. РкусЫайу 157, 287-289; Ай1ег е! а1., 2005 Ат. I. РкусЫайу 162, 386-388; Ко1ке е! а1., ЬеукоуД/ е! а1., 2005 5>с1и/орНг. Кек. 76, 67-72), когнитивное расстройство, связанное с шизофренией (см. Ζΐιηπβ е! а1., 2006 §сЫ/орЬг. Кек. 88, 102-110; АкЬопй/айеЬ е! а1., 2009 §сЫ/орЬг. Кек. 107, 206-212), когнитивные расстройства, связанные с болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера (см. Сок!а11 апй №-1у1ог 2004 ΟΝδ №иго1. Б1когй. 3, 27-37) злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от них (см. .ТоЬикоп е! а1., 2002 РкусЬорЬагтасо1оду (Вег1.) 160, 408-413; .ТоЬикоп, 2004 С№ Бгидк 18, 1105-1118; Ба\уек е! а1., 2005 Айй1с! ВеЬау. 30, 1630-1637, ТоНпкоп 2006 Бгид А1соЬо1 Берепй 84, 256-263) и боль (см. Каукег е! а1., 2007 Раш 130, 235; С1аит е! а1., 1998 №игокс1. Ьей. 95, 313-317; δοΙ^ΘΓΟΓ & Катайоп 1993 СЬп. йтекОд. 71, 659; ТЬотркоп апй ЬиттТк 2007 Ехр. Орш. ТЬег. Тагде!к, 11, 527-540). Дополнительно, 5-НТ3 рецепторы экспрессируются в желудочно-кишечном тракте, следовательно, могут быть задействованы в расстройствах желудочно-кишечного тракта, таких как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание и синдром раздраженного кишечника (см. СгаеГГ 1997 РкусЫа!г. СЬп. №г1Ь Ат. 20, 723; ТЬотркоп апй ЬиттТк 2007 Ехр. Орш. ТЬег. Тагде!к, 11, 527-540; Вагпек е! а1. 2009 Nеи^орЬа^тасо1о§у 56, 273). Экспрессия субъединицы 5-НТ3А также была обнаружена за пределами нейронов в иммунных клетках, таких как моноциты, хондроциты, Т-клетки, в синовиальной ткани и тромбоцитах (Р1еЫсЬ е! а1., 2004 δсаи. Е КЬеита!о1. δирр1., 9-11, δίπιΐζ е! а1., 2008 ТЬготЬ Наеток! 99, 784) и 5-НТ3А, С-Е в собственной пластинке и эпителии слизистой оболочки кишечника (Каре11ег е! а1., I Сотр. №иго., 2008; 509: 356-371), что позволяет предположить, что они могут участвовать в иммунологических и воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия.
- 12 025986
Тестирование.
5-НТ3 ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению можно тестировать с использованием ίη νίίτο анализа и ίη νίνο анализа, описанных в биологических примерах 1, 2 и 3 ниже.
Введение и фармацевтическая композиция.
В целом, соединения согласно настоящему изобретению будут вводиться в терапевтически эффективном количестве посредством любых приемлемых способов введения для агентов, которые имеют сходную пригодность. Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 75 мг на кг веса пациента в сутки, которые могут вводиться в однократных или многократных дозах. Предпочтительно, уровень дозирования будет составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг в сутки; более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг/кг в сутки или 0,1-2 мг/кг/сутки. Для перорального введения, композиции предпочтительно обеспечиваются в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 мг активного компонента, от приблизительно 0,5, 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150 или 200 мг активного компонента. Фактическое количество соединения согласно настоящему изобретению, т.е. активного компонента, будет зависеть от различных факторов, таких как тяжесть заболевания, подвергаемого лечению, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность используемого соединения, пути и формы введенияи другие факторы. Хотя эти дозировки основаны на среднестатистическом человеке, имеющем массу тела от приблизительно 60 до приблизительно 70 кг, лечащий врач сможет определить подходящую дозу для пациента (например, ребенка), масса тела которого находится за пределами этого весового диапазона.
В целом, соединения согласно настоящему изобретению будут вводиться в виде фармацевтических композиций с помощью любого из следующих путей: перорального, системного (например, трансдермального, интраназального или с помощью суппозитория), или парентерального (например, внутримышечного, внутривенного или подкожного) введения. Предпочтительным способом введения является пероральный, используя подходящую суточную схему дозирования, которую можно корректировать в соответствии со степенью заболевания. Композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, капсул, полутвердых препаратов, порошков, составов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций.
Выбор препарата зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения предпочтительными являются препараты в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время были разработаны фармацевтические препараты в особенности для лекарственных средств, которые проявляют плохую биодоступность, основанные на том принципе, что биодоступность может быть повышена путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частицы. Например, в патенте США № 4107288 описан фармацевтический препарат, который имеет частицы размером в диапазоне от 10 до 1000 нм, в котором активное вещество расположено на подложке перекрестно сшитого матрикса макромолекул. В патенте США № 5145684 описано получение фармацевтического препарата, в котором лекарственное вещество распылено на наночастицах (средний размер частиц 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкой среде для получения фармацевтического препарата, который обладает значительно повышенной биодоступностью.
Композиции содержат, в целом, соединение формулы (I) в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Приемлемые наполнители являются нетоксичными, способствуют введению и не оказывают неблагоприятного воздействия на терапевтическое преимущество соединения формулы (I). Такой наполнитель может представлять собой любой твердый, жидкий, полутвердый или, в случае аэрозольной композиции, газообразный наполнитель, который обычно доступен для квалифицированного специалиста в данной области техники.
Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицерин моностеарат, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и др. Жидкие и полутвердые наполнители могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и др. Предпочтительными жидкими носителями, в особенности для инъецируемых растворов, являются вода, физиологический раствор, водная декстроза и гликоли.
Сжатые газы можно использовать для диспергирования соединения согласно настоящему изобретению в аэрозольную форму. Инертные газы, пригодные для этой цели, представляют собой азот, углекислый газ и т. д.
Другие подходящие фармацевтические наполнители и их препараты описаны в РепипдЮп'х РБагтасеийса1 Зсюпссх. под редакцией Е.^. Магйп (Маек РиЬйкЫпд Сотрапу, 18Л ей., 1990).
Уровень соединения в препарате может изменяться квалифицированным специалистом в данной области техники в пределах полного используемого диапазона. Обычно препарат будет содержать, исхо- 13 025986 дя из весового процентного содержания (мас.%), приблизительно 0,01-99,99 мас.% соединения формулы (I), исходя из общего препарата, в равновесии с одним или несколькими подходящими фармацевтическими наполнителями. Предпочтительно, соединение представлено на уровне приблизительно 1-80 мас.%.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения заболеваний или состояний, при которых могут быть полезными соединения согласно настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где комбинация лекарственных средств совместно является безопасной или более эффективной, чем любое из лекарственных средств отдельно. Такое (такие) другое (другие) лекарственное средство (лекарственные средства) могут вводиться с помощью способа и в количестве, которые обычно применяют для них, одновременно или последовательно с соединением согласно настоящему изобретению. Если соединение согласно настоящему изобретению используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, то можно использовать фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение согласно настоящему изобретению. Тем не менее, комбинированная терапия также может включать терапии, при которых соединение согласно настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят в различных перекрывающихся схемах. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами, соединения согласно настоящему изобретению и другие активные компоненты можно использовать в более низких дозах, чем каждое используется отдельно.
Таким образом, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также включают композиции, которые содержат одно или несколько других активных компонентов, дополнительно к соединению согласно настоящему изобретению.
Вышеописанные комбинации включают комбинации соединения согласно настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также и с двумя или больше другими активными соединениями. Подобным образом, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для предотвращения, лечения, контроля, ослабления, или уменьшения риска заболеваний или состояний, при которых полезны соединения согласно настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства могут вводиться посредством способа и в количестве, которые обычно используют для них, одновременно или последовательно с соединением согласно настоящему изобретению. Таким образом, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также включают те композиции, которые также содержат один или несколько других активных компонентов, дополнительно к соединению согласно настоящему изобретению. Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению ко второму активному компоненту может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого компонента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого компонента.
В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации со средствами для лечения болезни Альцгеймера, ингибиторами бета-секретазы, ингибиторами гамма-секретазы, ингибиторами НМО-СоА редуктазы, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, включая ибупрофен, витамином Е и противоамилодными антителами. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с седативными, снотворными, транквилизаторами, нейролептиками, анксиолитическими средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонинергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, агонистами тО1и2/3, антагонистами 5НТ-2, антагонистами ΡΌΕ10, ингибиторами О1уТ1 и др., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлорал бетаин, хлорал гидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клопазепат, хлордиазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразопам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразопам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазопам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, канилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, ульдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпидем, [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5метансульфонил-2-((§)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]метанон (КО1678), §1у11 ингибиторы, описанные в патенте США 7538114, табл. 1 в столбце 14 и их соли и их комбинации.
В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в
- 14 025986 комбинации с леводопой (с или без селективного ингибитора экстрацеребральной декарбоксилазы, такого как карбидопа или бенсеразид), антихолинергическими средствами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексифенидил (тригексифенидил) гидрохлорид, ингибиторы СОМТ, такие как энтакапон, ингибиторы МОА-В, антиоксиданты, антагонисты рецептора А2а аденозина, холинергические агонисты, антагонисты рецептора ΝΜΌΑ, антагонисты рецептора серотонина и агонисты рецептора допамина, такие как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Следует принять во внимание, что агонист допамина может быть представлен в форме фармацевтически приемлемой соли, например алентемол гидробромид, бромокриптин мезилат, фенолдопам мезилат, наксаголид гидрохлорид и перголид мезилат. Лизурид и прамипексол обычно используются в несолевой форме.
В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с соединением из нейролептического средства из класса фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и индолона. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические средства включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Следует принять во внимание, что нейролептические средства, при использовании в комбинации с заявленным соединением, могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемой соли, например, хлорпромазин гидрохлорид, мезоридазин безилат, тиоридазин гидрохлорид, ацетофеназин малеат, флуфеназин гидрохлорид, флурфеназин этанат, флуфеназин деканоат, трифлуоперазин гидрохлорид, тиотиксен гидрохлорид, галоперидол деканоат, локсапин сукцинат и молиндон гидрохлорид. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используются в несолевой форме. Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисульпридом, тригексифенидилом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводопой с бенсеразидом, леводопой с карбидопой, лизуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипрасидоном.
В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с антидепрессантом или анксиолитическим средством, включая ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (включая третичные аминовые трициклы и вторичные аминовые трициклы), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (δδΚΙδ), ингибиторы моноамин оксидазы (ΜΑΘΙδ), обратимые ингибиторы моноамин оксидазы (ΚΙΜΑδ), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (δΝΚΙδ), антагонисты кортикотропин-рилизинг фактора (СКВ), антагонисты адренорецептора, антагонисты рецептора нейрокинин-1, атипические антидепрессанты, бензодиазопины, агонисты или антагонисты 5-НТА, в особенности частичные агонисты 5-НТА и антагонисты кортикотропин-рилизинг фактора (СКВ). Специфические агенты включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид, венлафаксин; дулоксетин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназопам, хлоразепат, диазопам, галазепам, лоразепам, оксазопам и празепам; буспирон, флесиноксан, гепирон и ипзапирони их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры
Представленные ниже приготовления соединений формулы (Ι) приведены для возможности более четкого понимания специалистами в данной области техники и реализации заявленного изобретения. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а только как иллюстративные и репрезентативные.
Процедуры синтеза.
Сравнение 1. Синтез (1К,5§,7§)-трет-бутил 7-гидрокси-3-окса-9-азабицикло[3.2.1]нонан-9карбоксилата
Вое
Борогидрид натрия (259 мг, 6,84 ммоль) порциями добавляли к раствору (1К,5§)-трет-бутил 7-оксо3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата (550 мг, 2,279 ммоль) в МеОН (4559 мкл) при 0°С. Через 5 мин реакционной смеси предоставляли возможность нагреться до КТ, затем перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в ЕЮАс и промывали солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали над безводным Να2δϋ4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого
- 15 025986 твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 2. Синтез (1К.,5§,7§)-9-метил-б3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амина
Стадия 1. (1К,5§)-9-Метил-б3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он.
К раствору гидрата дигидрофосфата натрия (22,30 г, 162 ммоль) и 2-гидроксипропан-1,2,3трикарбоновой кислоты (4,90 г, 25,5 ммоль) в воде (объем: 506 мл) добавляли по очереди метил-б3-амин гидрохлорид (5 г, 70,9 ммоль) и 3-оксопентандиовую кислоту (11,91 г, 82 ммоль). Значение рН доводили до 4,6 с помощью 10% водного раствора ΝαΟΗ. Раствор 2,2'-оксидиацетальдегида (3,62 г, 35,4 ммоль) в 8 мл МеОН добавляли при КТ и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. 10% водный ΝαΟΗ использовали для подщелачивания реакционного раствора и экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). После очистки путем колоночной хроматографии (δίΟ2; ДХМ/МеОН) получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (1К,5§)-9-Метил-б3-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он оксим.
Раствор (1К,5§)-9-мети-б3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она (1,65 г, 10,43 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (0,761 г, 10,95 ммоль) и пиридина (0,843 мл, 10,43 ммоль) в ΕΐΟΗ (объем: 52,1 мл) нагревали при 75°С в течение 3 ч. После добавления к реакционному раствору 0,2 мл триэтиламина, растворитель удаляли. При очистке путем колоночной хроматографии (δίΟ2; ДХМ/МеОН) получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. (1К,5§,7§)-9-Метил-б3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин.
Серную кислоту (1,108 мл, 20,78 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 мин к тщательно перемешиваемому раствору литий алюминий (III) гидрида (1,0М в ТГФ, 41,6 мл, 41,6 ммоль) в ТГФ (объем: 41,6 мл) при 0°С. Смесь перемешивали дополнительно в течение часа при 0°С и после этого порциями добавляли (1К,5§)-9-метил-б3-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он оксим (1,8 г, 10,39 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником (80°С) в течение 1,5 ч. После этого к тщательно перемешанной реакционной смеси добавляли 1,58 мл воды, 2,37 мл 10М ΝαΟΗ и 3,95 мл воды при 0°С. Полученную суспензию фильтровали через слой целита и промывали с помощью ТГФ. Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 3. Синтез (1К,5§,7§)-9-(трифторметил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин 2,2,2трифторацетата о
X
НО СР
Стадия 1. Бензил (1К,5§,7§)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-илкарбамат.
Бензил хлорформиат (330 мкл, 2,319 ммоль) добавляли к раствору (1К,5§,7§)-трет-бутил 7-амино-3окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат 2,2,2-трифторацетата (751,3 мг, 2,108 ммоль) и триэтиламина (619 мкл, 4,43 ммоль) в ДХМ (10 мл) при КТ. Через 14 ч к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (2,4 мл, 31,6 ммоль). Через 15 мин смесь концентрировали, растворяли с помощью ДМФА, фильтровали и очищали путем ВЭЖХ с последующей нейтрализацией (Ι<2ί'.Ό3). получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Бензил ((1К,5§,7§)-9-(трифторметил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)карбамат.
Раствор бензил (1К,5§,7§)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-илкарбамата (27 мг, 0,098 ммоль) и дибромдифторметана (18,06 мкл, 0,195 ммоль) в ДМСО (489 мкл) обрабатывали с помощью тетракис(диметиламино)этилена (50,1 мкл, 0,215 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь медленно нагревали до КТ в течение ночи, после этого вливали в 1:1 смесь ΝαΗΕΟ3/Να2δ2Ο3 и экстрагировали два раза с помощью Εΐ2Ο. Объединенные экстракты концентрировали и очищали путем препаративной ТСХ, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого масла.
Стадия 3. (1К,5§,7§)-9-(Трифторметил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин 2,2,2-трифторацетат.
В сосуд, содержащий бензил ((1К,5§,7§)-9-(трифторметил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7ил)карбамат (10 мг, 0,029 ммоль), палладий на угле (10 мас.%, 1,020 мг, 9,58 мкмоль)и ТФУ (4,47 мкл, 0,058 ммоль) в МеОН (объем: 145 мкл) продували газообразный водород и оставляли в 1 атм. Н2 в течение 2 ч. Фильтровали через слой целита /Μ§δΟ4 (1:1), после этого кристаллизовали, получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветной пленки, которое использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 4. Синтез (18,5К,6§)-4-окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-ола; (1К,5§,6К)-4-окса-1азабицикло [3.3.1] нонан-6-ола
- 16 025986
Стадия 1. Этил 4-(3-этокси-3-оксопропил)морфолин-2-карбоксилат.
Смесь этил морфолин-2-карбоксилата (3 г, 18,85 ммоль) и этил акрилата (5 мл, 18,85 ммоль) нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакцию охлаждали до КТ, после этого разводили ЕеО и экстрагировали с помощью водной 3М НС1. Объединенные водные слои подщелачивали твердым К2СО3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (18,5К)-4-Окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-он (1К,58)-4-Окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан6-он.
Раствор этил 4-(3-этокси-3-оксопропил)морфолин-2-карбоксилата (3,07 г, 11,84 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляли к суспензии 2-метилпропан-2-олата калия (3,65 г, 32,6 ммоль) в толуоле (39,5 мл) при 120°С. После перемешивания при 120°С в течение 3 ч, реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали водой (20 мл). Водный слой обрабатывали с помощью конц. НС1 (20 мл, 240 ммоль), после этого нагревали при 110°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество ресуспендировали в насыщенном водн. К2СО3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заглавии соединения в виде коричневого масла, которые использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. (18,5К,68)-4-Окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-ол; (1К,58,6К)-4-окса-1-азабицикло [3.3.1] нонан-6-ол.
Борогидрид натрия (53,6 мг, 1,417 ммоль) добавляли к раствору (18,5К)-4-окса-1азабицикло[3.3.1]нонан-6-она и (1К,58)-4-окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-она (100 мг, 0,708 ммоль) в МеОН (3542 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, после этого концентрировали при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в ЕЮАс и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заглавии соединения в виде желтого масла, которые использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 5. Синтез 1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Метил 1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат.
В сосуд, содержащий метил 1Н-индол-3-карбоксилат (402 мг, 2,297 ммоль), пиридин-4илбороновую кислоту (847 мг, 6,89 ммоль), ацетат меди(П) (542 мг, 2,99 ммоль), 4 А молекулярные сита (4 г) и 1,10-фенантролин (828 мг, 4,59 ммоль) добавляли ДХМ (9 мл) и триэтиламин (0,320 мл, 2,297 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 дней, затем фильтровали через слой целита (промывали МеОН). При осуществлении упаривания и очистки с помощью ВЭЖХ (после разведения ДМФА и фильтрования) получали указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 1-(Пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
К раствору метил 1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата (92 мг, 0,365 ммоль) в воде (365 мкл) и МеОН (365 мкл) добавляли КОН (102 мг, 1,823 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч, после этого МеОН удаляли при пониженном давлении. Оставшийся водный слой нейтрализовали с помощью 1М НС1 (рН 6-7), после этого экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над безводным Мд8О4, фильтровали, концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Осуществляя методику, описанную выше, получали 1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбоновую кислоту.
Сравнение 6. Синтез 1-(пиридин-2-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Метил 1-(пиридин-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат.
Гидрид натрия (45,7 мг, 1,142 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли к раствору метил 1Н-индол-3-карбоксилата (200 мг, 1,142 ммоль) в ДМФА (2283 мкл) при КТ. Через 30 мин к смеси добавляли 2-фторпиридин (99 мкл, 1,142 ммоль) и полученную суспензию нагревали при 120°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разводили с помощью ДМФА, фильтровалии очищали путем ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
- 17 025986
Стадия 2. ШПиридин^-илфШ-индол-З-карбоновая кислота.
Указанное в заглавии соединение синтезировали, используя аналогичные условия, как описано в сравнении 5, стадия 2.
Сравнение 7. Синтез (ХКДЗДЗ^-метил-З-окса^-азабициклор.З.Инонан^-ил Ш-индол-Зкарбоксилата
К раствору Ш-индол-З-карбоновой кислоты (250 мг, Σ,55X ммоль) в РЬМе (5ΠX мкл) добавляли ТРАЛ (2Σ9 мкл, 1,551 ммоль), после этого ТФУ (Д29З мкл). Смесь перемешивали в течение З0 мин, затем добавляли коммерчески доступный 0058,78)-9-метил-З-окса-9-азабицикло[З.ЗТ]нонан-7-ол (20З мг, Е29З ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ! ч, после этого вливали в водн. NаΗСΟ3 и перемешивали до рН 7 и прекращения выделения пузырьков. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и высушивали над Мд8О4. При осуществлении очистки путем 18СО (0-20% МеОН/ДХМ) получали указанное в заглавии соединение в виде розового твердого вещества.
Сравнение 8. Синтез (1Κ,58,78)-трет-бутил 7-((Ш-индол-З-карбонил)окси)-З-окса-9азабицикло |З.З.!| нонан-9-карбоксилата
н
Стадия Е (1Κ,58,78)-9-Бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ол.
Борогидрид натрия (24,54 г, 649 ммоль) добавляли порциями в течение З0 мин к суспензии (1Κ,58)-9-бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она (50 г, 2И) ммоль) в МеОН (540 мл) и ТГФ (540 мл) при 0°С. Смеси позволяли постепенно нагреться до КТ в течение ]. ч. Дополнительно через ]. ч при КТ смесь концентрировали и белый остаток распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (1Κ,58,78)-9-Бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ол.
2,2,2-Трифторуксусный ангидрид (З4,5 мл, 244 ммоль) и ТФУ (42З мл) последовательно добавляли к раствору Ш-индол-З-карбоновой кислоты (З9,4 г, 244 ммоль) в толуоле (987 мл) при КТ. Через З0 мин к смеси добавляли (1Κ,58,78)-9-бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ол (54,8 г, 222 ммоль) одной порцией при КТ. Через 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении до половины исходного объема. После этого добавляли 800 мл Ю% №ьСОЗ (водн.). Смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не удаляли большинство органического растворителя. Продукт экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся темно-фиолетовое твердое вещество растирали в порошок с ЕХ2О/ЕЮАс (4:0, получая указанное в заглавии соединение в виде бледно-розового твердого вещества.
Стадия З. (1Κ,58,78)-3-Окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил Ш-индол-З-карбоксилат, гидрохлоридная соль.
Суспензию (1Κ,58,78)-9-бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил Ш-индол-З-карбоксилата (2 г, 5Ш ммоль) и палладий на угле (200 мг, ф879 ммоль, Ю мас.%) в ЕЮН (4,4З мл), ТГФ (4,4З мл) и Зн. НС1 (4,4З мл) перемешивали при КТ в атмосфере водорода (баллон) в течение М ч. Затем смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде розового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4. (Ш^^фтрет-Бутил 7-((Ш-индол-З-карбонил)окси)-З-окса-9-азабицикло[З.ЗТ]нонан-9карбоксилат.
Ди-трет-бутил дикарбонат (0275 г, 5,84 ммоль) добавляли одной порцией к суспензии (РК,58,78)-Зокса-9-азабицикло[З.ЗТ]нонан-7-ил Ш-индол-З-карбоксилат гидрохлорида г, 5Ш ммоль) и триэтиламина (,,628 мл, ,,,68 ммоль) в ТГФ (26,6 мл) при КТ. Через , ч смесь распределяли между нас. ΝΗ.·|0 (водн.) и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
- ,8 025986
Сравнение 9. Синтез 1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ1пиридин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Метил 1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксилат.
Гидрид натрия (22,70 мг, 0,568 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) добавляли к раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,568 ммоль) в ДМФА (1419 мкл) при КТ. Через 10 мин к смеси добавляли 2-фторпиридин (48,8 мкл, 0,568 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь сразу очищали путем ВЭЖХ с последующей нейтрализацией (водн. NаНСΟз), получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветной пленки.
Стадия 2. 1-(Пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновая кислота.
Гидроксид калия (11,30 мг, 0,201 ммоль) добавляли к раствору метил 1-(пиридин-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксилата (10,2 мг, 0,040 ммоль) в МеОН (67,1 мкл) и воде (67,1 мкл) при КТ. Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Органический слой экстрагировали в этилацетате после подкисления смеси 0,5н. лимонной кислотой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Следующие карбоновые кислоты получали с помощью аналогичной методики: 5-фтор-1-(пиридин2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-(пиридин-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту.
Пример 1. Синтез (1К,5§,7§)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3карбоксилата бис-(2,2,2-трифторацетат)
Стадия 1. (1К,5§,7§)-трет-Бутил 7-((1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонил)окси)-3-окса-9азабицикло [3.3.1] нонан-9-карбоксилат.
Йодид меди (I) (21,99 мг, 0,115 ммоль) добавляли к суспензии (1К,5§,7§)-трет-бутил 7-((1Н-индол3-карбонил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата (163,6 мг, 0,423 ммоль), 3-бромпиридина (37,1 мкл, 0,385 ммоль), транс-Ц№-диметилциклогексан-1,2-диамина (36,9 мкл, 0,231 ммоль) и фосфата калия (172 мг, 0,808 ммоль) в толуоле (объем: 770 мкл) при КТ. Смесь нагревали при 110°С в течение 14 ч. После этого смесь концентрировали и сразу очищали путем колоночной хроматографии (δίθ2: ЕА/йех), получая указанное в заглавии соединение в виде желтой пены.
Стадия 2. (1К,5§,7§)-3-Окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3карбоксилат бис-(2,2,2-трифторацетат).
ТФУ (объем: 356 мкл, соотношение: 1,000) добавляли к раствору (1К,5§,7§)-трет-бутил
7-((1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата (164,8 мг, 0,356 ммоль) в ДХМ (объем: 356 мкл, соотношение: 1,000) при кт. Через 15 мин смесь разводили с помощью ДМФА, фильтровали и очищали путем ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого масла.
МС (ЕЗЦ пол. ион) т/ζ: 364,2 (М+1).
Следующие соединения получали с помощью аналогичной методики, где Вос группу удаляли либо с помощью ТФУ или НС1: (1К,5§,7§)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты; (1К,5§,7§)-3-окса-9азабицикло [3.3.1] нонан-7-ил 1 -(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-индол-3 -карбоксилат, соль
2,2,2-трифторуксусной кислоты; и (1К,5§,7§)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
Пример 2. Синтез 1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-^((1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
- 19 025986
К смеси гидрохлорида 1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0,090 ммоль) в ДМФА (объем: 900 мкл) добавляли НАТи (37,7 мг, 0,099 ммоль) и ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (79 мкл, 0,450 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при кт в течение 15 мин добавляли (1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин 2,2,2трифторацетат (29,2 мг, 0,108 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ЕМ, пол. ион) т/ζ: 380,25 (М+1).
Следующие соединения получали с помощью аналогичной методики либо с помощью коммерчески доступных карбоновых кислот или веществ, синтезированных в соответствии с процедурами для сравнительных соединений:
1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Л-((1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Ниндол-3-карбоксамид, 1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-БТ-((1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты; и 1-(1-бензил-1Н-пиразол-4ил)-Л-((1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид 2,2,2-трифторацетат.
Пример 3. Синтез (1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-(2-фторэтил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Стадия 1. 4-Бром-1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол.
Гидрид натрия (24,22 мг, 0,606 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) добавляли к раствору
4-бром-1Н-пиразола (89 мг, 0,606 ммоль) в ДМФА (3028 мкл) при КТ. Через 15 мин к смеси добавляли 1-бром-2-фторэтан (100 мг, 0,787 ммоль). Через 30 мин смесь разводили с помощью ДМФА и очищали путем ВЭЖХ с последующей нейтрализацией (К2СО3), получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (1К,5§,7§)-9-Метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
Смесь (1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1Н-индол-3-карбоксилата (50 мг, 0,166 ммоль), 4-бром-1-(2-фторэтил)-1Н-пиразола (35,3 мг, 0,183 ммоль), йодида меди (I) (9,51 мг, 0,050 ммоль), ^^диметилэтан-1,2-диамина (8,80 мг, 0,100 ммоль) и фосфата калия (74,2 мг, 0,350 ммоль) в толуоле (333 мкл) нагревали при 120°С в течение 5 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде светло-коричневого масла.
МС (ЕМ, пол. ион) т/ζ: 413,30 (М+1).
Пример 4. Синтез ^((1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1Н-пиразол-4ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Смесь 1-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-Л-(1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)1Н-индол-3-карбоксамид 2,2,2-трифторацетата (85 мг, 0,149 ммоль) и 10% Рб-С (120 мг) в МеОН (1,0 мл) перемешивали при КТ в атмосфере Н2 в течение 2 дней. Фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ЕМ, пол. ион) т/ζ: 366,20 (М+1).
Пример 5. Синтез 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Л-((1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
/
- 20 025986
Стадия 1. Метил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, ТФУ.
В запаянную трубку добавляли йодид меди (I) (65,2 мг, 0,342 ммоль), метил 1Н-индол-3карбоксилат (200 мг, 1,142 ммоль) и фосфат калия (509 мг, 2,397 ммоль), затем реакционный сосуд откачивали и продували азотом (3х). Затем добавляли 4-бром-1-метил-1Н-пиразол (184 мг, 1,142 ммоль) и (1К,2К)-Ы1,М2-диметилциклогексан-1,2-диамин (109 мкл, 0,685 ммоль), после этого толуол (1142 мкл). Реакционную трубку откачивали и продували азотом, после этого запечатывали и нагревали при 110°С в течение 24 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Гидрохлорид 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты К раствору метил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата, ТФУ (3,5 мг, 9,48 мкмоль) в МеОН (95 мкл) добавляли раствор води. КОН (33,2 мкл, 0,066 ммоль, 2 М). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, после этого подкисляли с помощью 1н. НС1. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток высушивали в вакууме в течение ночи. Указанное в заглавии соединение использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-((1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
К смеси гидрохлорида 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (2,6 мг, 9,36 мкмоль) в ДМФА (187 мкл) добавляли НАТИ (4,27 мг, 0,011 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (8,18 мкл, 0,047 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при КТ в течение 15 мин добавляли (1Κ,5δ,7δ)9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин, ТФУ (3,04 мг, 0,011 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. МС (ΕδΙ, пол. ион) т/ζ: 380,30 (М+1).
Пример 6. 1 -(1 -(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-((1К^^)-9-метил-3 -окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Стадия 1. 1 -(1 -(Бромдифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Н-((1К^^)-9-метил-3 -окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
К раствору Ы-((1К,5Б,7Б)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (30 мг, 0,063 ммоль) в ДМФА (объем: 626 мкл) при 0°С добавляли гидрид натрия (7,51 мг, 0,188 ммоль) и бромил тетрабутиламмония (0,202 мг, 0,626 мкмоль). После перемешивания полученного раствора в течение 1 ч добавляли раствор дибромдифторметана (5,78 мкл, 0,063 ммоль) в 0,1 мл ДМФА. Реакционную смесь постепенно нагревали вплоть до КТ в течение 2 ч и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 1 -(1 -(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-((1К,5Б,7Б)-9-метил-3 -окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
Раствор 1 -(1 -(бромдифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-((1К,5Б,7 Б)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (4 мг, 6,58 мкмоль) и ТВАР (3,44 мг, 0,013 ммоль) в сульфолане (объем: 32,9 мкл) медленно нагревали до 170-180°С. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердой пленки.
МС (ΕδΙ, пол. ион) т/ζ: 416,30 (М+1).
Пример 7. Ы-(1К^^)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Стадия 1. трет-Бутил (1К^^)-7-(1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксамидо)-3-окса9-азабицикло [3.3.1] нонан-9-карбоксилат.
К раствору гидрохлорида 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0,090 ммоль) и НАТИ (37,7 мг, 0,099 ммоль) в ДМФА (объем: 450 мкл) добавляли Ν-·3τή.γ-Νизопропилпропан-2-амин (62,9 мкл, 0,360 ммоль). После перемешивания реакционного раствора при КТ
- 21 025986 в течение 15 мин добавляли (1К,5§,7§)-трет-бутил 7-амино-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9карбоксилат (24,00 мг, 0,099 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 1 ч. Путем ВЭЖХ очистки с последующей 1§СО (0-20% МеОН в ДХМ) очисткой получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Ы-((1К,5§,7§)-3-Окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
Раствор трет-Бутил (1Κ,5δ,7δ)-7-( 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3 -карбоксамидо)-3-окса-9азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата(18,1 мг, 0,039 ммоль) в ТФУ (объем: 194 мкл, соотношение: 1) и ДХМ (объем: 194 мкл, соотношение: 1) перемешивали при КТ в течение 1 ч. После удаления растворителя получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ΕδΙ, пол. ион) т/ζ: 366,25 (М+1).
Следующее соединение получали с помощью аналогичной процедуры:
Ν-((1Κ,5δ,7δ)-3 -окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1 -(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Пример 8. ^((1К^^)-9-Этил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Смесь ^((1К^^)-3-Окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1Я-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (12 мг, 0,025 ммоль), триэтиламин (5,13 мкл, 0,038 ммоль) и ацетальдегида (2,120 мкл, 0,038 ммоль) в ЭСЕ (объем: 250 мкл) перемешивали в течение 10 мин при КТ. После этого добавляли триацетоксигидроборат натрия (10,61 мг, 0,050 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 16 ч и закаливали с помощью нескольких капель воды. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ΕδΙ, пол. ион) т/ζ: 394,35 (М+1).
Пример 9. 3-(3-(((1К^^)-9-Метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)карбамоил)-1Н-индол-1ил)пиридин 1-оксид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Смесь ^((1К^^)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3карбоксамида (20 мг, 0,053 ммоль) и метахлорпероксибензойной кислоты (10,08 мг, 0,058 ммоль) в ДХМ (объем: 0,8 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ΕδΙ, пол. ион) т/ζ: 393,30 (М+1).
Биологические примеры.
Биологический пример 1.
Ингибирование активности Са потока 5-НТ3 в анализе ш νίίτο.
Антагонистическую 5-НТ3 активность соединений согласно изобретению определяли путем измерения способности соединений ингибировать активность кальциевого потока 3НТ3а рецептора, экспрессируемого в НЕК-293Т клетках. НЕК-293Т клетки трансфектировали с помощью конструкции, экспрессирующей 5-НТ3а, используя Х1гете Сепе 9 (КосБе) в планшетах с 150 мм обработанной тканевой культурой и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. После этого клетки разрушали и высевали при плотности 60К клеток/лунку в покрытые полилизином черные планшеты на 96 лунок с прозрачным дном (ΒΌ В^аепсех) и инкубировали в течение ночи при 37°С. Ростовые среды удаляли и клетки загружали 200 мкл кальций-индикаторного красителя в 4Βδδ, содержащей 20 мМ 4ΕΡΕδ (Са1сшт 5 Лккау кй, Мо1еси1аг Эеуюех) и инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Во время ингибирования клеток готовили планшеты с 10Х добавлением антагониста и агониста/антагониста. Для планшета с 10Х антагонистом: полулогарифмические серийные разведения (конечные концентрации с диапазоне от 10-7 до 10-10 с донной лункой отрицательного контроля без лиганда) готовили из тестируемых соединений в ДМСО при 1000Х концентрации и после этого разводили до 10Х в ΒΒδδ/20 мМ 4ΕΡΕδ. Для дополнительного планшета: 5НТ разводили до 100Х в НΒδδ/20 мМ НΕΡΕδ (конечная концентрация в анализе - 216 нМ) и 15 мкл добавляли в каждую лунку дополнительного планшета, 15 мкл 10Х соединения также добавляли в дополнительный планшет и в завершение 120 мкл НΒδδ/20 мМ НΕΡΕδ (для суммарно 150 мкл). После этого клетки удаляли с инкубатора и уравновешивали до комнатной температуры в течение 10 мин, после этого в план- 22 025986 шеты 22,5 мкл 10Х тестируемых соединений добавляли в трех повторах и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин (Тропизетрон использовали в качестве положительного контроля в каждом анализе). Тестируемый планшет и дополнительный планшет загружали на Р1е\81а1юп III (Мо1еси1аг ЭеузссЦ и, используя струйную технику, осуществляли добавления 22,5 мкл соединений (при ΐ ~17 с) и измеряли флуоресценцию в течение 90 с, записывая каждые 2,2 с. Совокупность данных анализировали в виде максимального минус минимальное, используя 8оП\уаге Ма\ Рго (Мо1еси1аг Осу1СС5). Строили Κ.'50 кривые, используя нелинейную регрессию в ОгарЬРаб Рпып.
Приблизительное ГС50 значение указанного номера соединений формулы (I) в этом анализе представлены в табл. 2.
Таблица 2
№ соед из Таблицы I выше 1С5О [нМ] № соед. из Таблицы I выше 1С50 |нМ| № соед. из Таблицы I выше 1С50 [нМ]
1 0,95 2 0,51 3 0,96
4 0,69 5 0,62 6 1,1
7 2,86 8 0,81 9 0,68
10 0,65 11 0,60 12 0,8825
13 0,72 14 1,34 15 0,662
16 2,5 17 0,75 18 2,013
19 3,68 20 1,5 21 1,10
№ соед из Таблицы I выше 1С50 [нМ] № соед из Таблицы I выше 1С50 [нМ] № соед из Таблицы I выше 1С50 [нМ]
22 0,65 23 1,01 25 1,39
26 1,20 27 1,44 28 2,04
29 0,462 30 0,745 31 >1000
32 1,36
Дополнительно, в прямом сравнительном исследовании, соединение 15 из табл. 1, пример 5, имеет !С, 3,48 нМ в этом анализе, в то время как соединение примера сравнение 7 выше имеет Κ.'50 в этом анализе 89,1 нМ.
Биологический пример 2.
Анализ распознавания новых объектов грызунами ^ОК) в фенциклидин-индуцированных когнитивных расстройствах модели шизофрении.
Задачей этого анализа являлось исследование способности соединений согласно изобретению улучшать субхроническое РСР-индуцированное ухудшение памяти распознавания, используя NОК задание у крыс, модель релевантности распознавания при шизофрении. В экспериментах использовали взрослых самцов крыс 8ргадие-Оа№1еу (250-350 г; Наг1ап, И8А). Животных аклиматизировали к условяим в течение 7 дней до проведения экспериментов. Для эксперимента использовали семь групп по 14 животных на группу. Одной группе животных вводили наполнитель (0,9% физиологический раствор два раза в сутки) и оставшиеся шесть групп получали РСР (2,5 мг/кг, подкожно два раза в сутки) в течение 7 дней, с последующими 5 днями без лекарственного средства. В день тестирования животным предоставляли возможность акклиматизироваться в комнате для тестирования в течение 30 мин перед началом экспериментов. Эксперименты осуществляли в белых клетках из органического стекла, обустроенных в виде экспериментальной арены. Арену помещали в темную экспериментальную комнату, которую освещали галогеновой лампой, обеспечивая тусклое освещение арены.
Животных помещали на арену на 5 мин для свободного изучения тестируемой камеры при отсутствии объектов (привыкание). После этого животных возвращали в их домашние клетки сразу после завершения привыкания в течение периода 120 мин. Тестируемое соединение (0,1, 1, 10 мг/кг подкожно), или наполнитель (например, физиологический раствор) вводили за 120 мин до Т1 и галантамин (5 мг/кг, внутрибрюшинно) вводили за 30 мин до Т1. Животных возвращали на арену, которая содержала два идентичных объекта (пластмассовые шарики), помещенные в один участок арены (сбор информации, Т1) и предоставляли возможность изучения в течение периода 5 мин. Записывали время, потраченное на изучение двух объектов. Животных снова возвращали в домашнюю клетку на период 120 мин ^Т^.
За И! следовала фаза удерживания (Т2), где один из объектов, присутствующих в первом исследовании, заменяли на новый объект и животным предоставляли возможность исследовать дополнительно в течение периода 5 мин. Снова записывали время, потраченное на изучение двух объектов.
Для фазы удерживания анализировали различия между временем, потраченным на исследование знакомого объекта и нового объекта. Все сессии записывали и оценивали вслепую относительно времени
- 23 025986 изучения объектов. Изучение определяли как касание объекта или приближение носа к объекту на расстояние меньше 2 см. Использовали минимальный изучаемый критерий таким образом, что включали только животных со временем изучения больше 5 с на объект.
Сравнения между всеми экспериментальными группами осуществляли с помощью однофакторного ΑΝΟνΑ с последующим тестом Бонферрони по полученным результатам для множественных сравнений.
Биологический пример 3.
Анализ связывания никотинового а7 рецептора.
Оценку связывания с никотиновым а7 рецептором осуществляли на Еигойик РЕатта 8егу1се5. Соединение 15 из табл. 1, пример 5, имело 1С50 в этом анализе >10 мкМ, тогда как соединение сравнения 7 выше имело 1С50 в этом анализе 1,66 мкМ.
Примеры составов.
Ниже представлены характерные составы фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы (Ι).
Состав таблетки.
Следующие компоненты тщательно смешивали и спрессовывали в таблетки с одной насечкой. Компонент_Количество на таблетку
соединение согласно настоящему изобретению 0,5-150 мг
кукурузный крахмал 50 мг
натрий кроскармеллоза 25 мг
лактоза 120 мг
стеарат магния 5 мг
Состав капсулы.
Следующие компоненты тщательно смешивали и загружали в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.
Компонент_Количество на капсулу соединение согласно настоящему изобретению 0,5-150 мг высушенная распылением лактоза 148 мг стеарат магния_2 мг
Состав для инъекции.
Соединение согласно изобретению (например, соединение 1) в 2% НРМС, 1% Т\уееп 80 в деионизированной воде, рН 2,2 с ΜδΑ, в достаточном количестве (с].8.) до по меньшей мере 20 мг/мл.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-^((1К,5§,7§)-9-метил-3-окса-9азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид или его фармацевтическая соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  3. 3. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из рвоты, мигрени, злоупотребления психотропными веществами и зависимости от них, тревожности, депрессии, расстройств пищевого поведения, шизофрении; когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера; боли, диспепсии, гастроэзофагеального рефлюксного заболевания, синдрома раздраженного кишечника, атеросклероза, тендомиопатии и фибромиалгии.
EA201590228A 2012-07-17 2013-07-16 Антагонисты 5-ht3 рецептора EA025986B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261672709P 2012-07-17 2012-07-17
US201261708521P 2012-10-01 2012-10-01
PCT/US2013/050746 WO2014014951A1 (en) 2012-07-17 2013-07-16 5-ht3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590228A1 EA201590228A1 (ru) 2015-05-29
EA025986B1 true EA025986B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=48877569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590228A EA025986B1 (ru) 2012-07-17 2013-07-16 Антагонисты 5-ht3 рецептора

Country Status (43)

Country Link
US (8) US9303045B2 (ru)
EP (3) EP2875012B1 (ru)
JP (5) JP5816400B2 (ru)
KR (1) KR102148969B1 (ru)
CN (2) CN104768943B (ru)
AP (1) AP2015008240A0 (ru)
AR (1) AR091781A1 (ru)
AU (1) AU2013290375B2 (ru)
BR (1) BR112015001028B1 (ru)
CA (1) CA2879115C (ru)
CL (1) CL2015000121A1 (ru)
CO (1) CO7280468A2 (ru)
CR (1) CR20150057A (ru)
CY (1) CY1120881T1 (ru)
DK (2) DK3312169T3 (ru)
DO (1) DOP2015000009A (ru)
EA (1) EA025986B1 (ru)
EC (1) ECSP15004780A (ru)
ES (2) ES2659758T3 (ru)
GE (1) GEP201606526B (ru)
HK (2) HK1210772A1 (ru)
HR (1) HRP20180523T1 (ru)
HU (2) HUE038757T2 (ru)
IL (1) IL236702B (ru)
IN (1) IN2015DN00957A (ru)
JO (1) JOP20130213B1 (ru)
LT (1) LT2875011T (ru)
ME (1) ME03005B (ru)
MX (1) MX359733B (ru)
MY (1) MY182432A (ru)
NZ (1) NZ704814A (ru)
PE (1) PE20150671A1 (ru)
PH (1) PH12015500085B1 (ru)
PL (2) PL2875011T3 (ru)
PT (2) PT2875011T (ru)
RS (1) RS57096B1 (ru)
SG (1) SG11201500302UA (ru)
SI (1) SI2875011T1 (ru)
TN (1) TN2015000018A1 (ru)
TW (1) TWI602821B (ru)
UY (1) UY34912A (ru)
WO (2) WO2014014962A1 (ru)
ZA (1) ZA201500781B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20130213B1 (ar) * 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
PE20170184A1 (es) * 2014-03-06 2017-04-07 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd Derivados de piperidina como antagonista de receptores de orexina
JP7055017B2 (ja) * 2014-09-29 2022-04-15 武田薬品工業株式会社 結晶形の１－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｎ－（（１ｒ，５ｓ，７ｓ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－１ｈ－インドール－３－カルボキサミド
ES2764660T3 (es) 2014-12-16 2020-06-04 Axovant Sciences Gmbh Compuestos de amida de quinuclidina sustituida geminal como agonistas de receptores alfa-7 nicotínicos de acetilcolina
AU2016274694A1 (en) 2015-06-10 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of A7-nicotinic acetylcholine receptors
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
KR102623819B1 (ko) * 2017-03-27 2024-01-10 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 시누클레인병변을 치료하기 위한 조성물 및 방법
IL270104B (en) * 2017-04-24 2022-07-01 Chase Therapeutics Corp A combination of pramipexole and a 5ht3 antagonist for use in the treatment of depression
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
WO2019180176A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Spherium Biomed, S.L. Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis
US20210393595A1 (en) * 2018-09-25 2021-12-23 Chase Therapeutics Corporation Anti-neurodegenerative combinations and use for treatment of neurodegenerative diseases
WO2021026380A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Alkermes, Inc. Phenyltriazole compounds for the treatment of pain
WO2021026378A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Alkermes, Inc. Indole compounds for the treatment of pain
WO2023198199A1 (zh) * 2022-04-15 2023-10-19 先声再明医药有限公司 膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶抑制剂

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0200444A2 (en) * 1985-04-27 1986-11-05 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-HT antagonist activity
EP0469449A1 (en) * 1990-07-31 1992-02-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives
EP0708105A1 (en) * 1994-10-20 1996-04-24 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 5-HT4 receptor agonists
US20050234095A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-20 Wenge Xie Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
WO2009023623A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 H, Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4273963A (en) 1979-05-25 1981-06-16 Bell Telephone Laboratories, Incorporated Automatic equalization for digital transmission systems
DE3033568A1 (de) 1980-09-05 1982-05-06 Marker, Hannes, 8100 Garmisch-Partenkirchen Fersenhalter einer sicherheits-skibindung
JPS5816400A (ja) 1981-07-21 1983-01-31 松下電器産業株式会社 交通信号制御機
FI74707C (fi) 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
GB8525913D0 (en) 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
GB8510752D0 (en) * 1985-04-27 1985-06-05 Beecham Group Plc Compounds
JPS6275675A (ja) 1985-09-30 1987-04-07 Toshiba Corp 画像形成装置
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
DE3722069A1 (de) 1986-08-21 1988-02-25 Toyoda Gosei Kk Signalhornschaltvorrichtung fuer ein steuerrad
WO1988003801A1 (en) 1986-11-21 1988-06-02 Glaxo Group Limited Medicaments for treatment or prevention of withdrawal syndrome
IT1226389B (it) 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5017573A (en) 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
GB8829079D0 (en) * 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH0421681A (ja) * 1990-05-14 1992-01-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピロロピリジン誘導体
JP3251954B2 (ja) * 1990-07-31 2002-01-28 日清ファルマ株式会社 アザビシクロ誘導体
HU211081B (en) 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5149962A (en) 1991-06-03 1992-09-22 Simmonds Precision Products, Inc. Proximity detector using faraday effect and bidirectional transmission
US5344831A (en) 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
JP3407916B2 (ja) * 1992-01-31 2003-05-19 日清ファルマ株式会社 ジアザビシクロ誘導体
GB9216154D0 (en) 1992-07-30 1992-09-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9406857D0 (en) 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3904254B2 (ja) * 1994-10-20 2007-04-11 株式会社日清製粉グループ本社 ５−ｈｔ４受容体作動薬
WO1996012722A1 (fr) * 1994-10-20 1996-05-02 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Agoniste des recepteurs 5-ht¿4?
WO2000044743A1 (fr) * 1999-01-28 2000-08-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'amides et compositions de medicaments
AU1887401A (en) * 1999-12-14 2001-06-25 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Medicinal composition
US20030109550A1 (en) 2001-09-19 2003-06-12 Michael Clare Substituted indazole compounds for the treatment of inflammation
US20040038958A1 (en) 2002-07-11 2004-02-26 Chris Rundfeldt Topical treatment of skin diseases
RU2391341C2 (ru) 2002-09-25 2010-06-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, их получение и применение
BRPI0406749A (pt) 2003-01-13 2005-12-20 Dynogen Pharmaceuticals Inc Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
CN101001856A (zh) * 2004-03-25 2007-07-18 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2006077365A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
JP2009509964A (ja) 2005-09-23 2009-03-12 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール類、ベンゾチアゾール類、ベンゾイソオキサゾール類、ピラゾロピリジン類、イソチアゾロピリジン類、およびそれらの製造と用途
WO2007095561A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
EP2565183A1 (en) 2006-06-28 2013-03-06 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US20100204282A1 (en) 2007-02-05 2010-08-12 Hutchinson John H Reverse indoles as 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
MX2009008439A (es) 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
FR2921342B1 (fr) * 2007-09-20 2010-03-12 Airbus France Carenage aerodynamique arriere inferieur pour dispositif d'accrochage d'un moteur d'aeronef
CA2724449C (en) 2008-05-29 2017-05-30 Albany Molecular Research, Inc. 5-ht3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
WO2010054003A2 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Auspex Pharmaceutical, Inc. Methylindazole modulators of 5-ht3 receptors
TWI429628B (zh) 2010-03-29 2014-03-11 Univ Taipei Medical 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
JOP20130213B1 (ar) * 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
JP6299097B2 (ja) 2013-07-22 2018-03-28 株式会社リコー 情報処理システム、情報処理方法、プログラム、及び記録媒体

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0200444A2 (en) * 1985-04-27 1986-11-05 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-HT antagonist activity
EP0469449A1 (en) * 1990-07-31 1992-02-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives
EP0708105A1 (en) * 1994-10-20 1996-04-24 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 5-HT4 receptor agonists
US20050234095A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-20 Wenge Xie Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
WO2009023623A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 H, Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues

Also Published As

Publication number Publication date
US9670229B2 (en) 2017-06-06
TN2015000018A1 (en) 2016-06-29
NZ704814A (en) 2017-08-25
IN2015DN00957A (ru) 2015-06-12
EP2875011B1 (en) 2018-01-10
JP6479145B2 (ja) 2019-03-06
AU2013290375B2 (en) 2017-11-30
TW201422626A (zh) 2014-06-16
RS57096B1 (sr) 2018-06-29
JP6262729B2 (ja) 2018-01-17
CA2879115C (en) 2021-03-02
DK2875011T3 (en) 2018-04-16
PH12015500085A1 (en) 2015-04-13
JP2016040278A (ja) 2016-03-24
US20170260201A1 (en) 2017-09-14
BR112015001028A2 (pt) 2017-06-27
ECSP15004780A (es) 2018-07-31
KR102148969B1 (ko) 2020-08-27
US9346829B2 (en) 2016-05-24
CR20150057A (es) 2015-03-26
PT3312169T (pt) 2021-11-12
US20180327421A1 (en) 2018-11-15
EP3312169B1 (en) 2021-09-15
EP2875011A1 (en) 2015-05-27
CN106478662B (zh) 2019-07-02
HK1252279A1 (zh) 2019-05-24
JP5816400B2 (ja) 2015-11-18
IL236702A0 (en) 2015-02-26
TWI602821B (zh) 2017-10-21
US20140024644A1 (en) 2014-01-23
US20160251373A1 (en) 2016-09-01
CO7280468A2 (es) 2015-05-29
DOP2015000009A (es) 2015-03-15
PL3312169T3 (pl) 2022-01-24
LT2875011T (lt) 2018-05-10
PH12015500085B1 (en) 2015-04-13
HK1210772A1 (en) 2016-05-06
WO2014014951A1 (en) 2014-01-23
AR091781A1 (es) 2015-02-25
AP2015008240A0 (en) 2015-01-31
US20180072758A1 (en) 2018-03-15
CN104768943A (zh) 2015-07-08
CN106478662A (zh) 2017-03-08
EA201590228A1 (ru) 2015-05-29
WO2014014962A1 (en) 2014-01-23
JP2015522619A (ja) 2015-08-06
JP5778877B1 (ja) 2015-09-16
CY1120881T1 (el) 2019-12-11
ME03005B (me) 2018-10-20
SG11201500302UA (en) 2015-04-29
HRP20180523T1 (hr) 2018-06-01
JP2015166357A (ja) 2015-09-24
US20150182533A1 (en) 2015-07-02
ES2897881T3 (es) 2022-03-03
SI2875011T1 (en) 2018-06-29
US9695195B2 (en) 2017-07-04
CN104768943B (zh) 2016-11-16
ZA201500781B (en) 2016-04-28
PE20150671A1 (es) 2015-05-06
US10125145B2 (en) 2018-11-13
EP2875012B1 (en) 2019-09-04
MX2015000783A (es) 2015-05-07
PL2875011T3 (pl) 2018-07-31
MY182432A (en) 2021-01-25
US9303045B2 (en) 2016-04-05
GEP201606526B (en) 2016-08-10
JP6275675B2 (ja) 2018-02-07
JP2015522618A (ja) 2015-08-06
US9012447B2 (en) 2015-04-21
CA2879115A1 (en) 2014-01-23
JOP20130213B1 (ar) 2021-08-17
BR112015001028B1 (pt) 2022-12-06
US20150291624A1 (en) 2015-10-15
EP3312169A1 (en) 2018-04-25
HUE056710T2 (hu) 2022-03-28
US20160185801A1 (en) 2016-06-30
AU2013290375A1 (en) 2015-02-19
UY34912A (es) 2014-02-28
IL236702B (en) 2018-12-31
EP2875012A1 (en) 2015-05-27
CL2015000121A1 (es) 2015-06-12
JP2018065827A (ja) 2018-04-26
KR20150036692A (ko) 2015-04-07
PT2875011T (pt) 2018-03-21
US10407443B2 (en) 2019-09-10
HUE038757T2 (hu) 2018-11-28
ES2659758T3 (es) 2018-03-19
MX359733B (es) 2018-10-09
DK3312169T3 (da) 2021-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025986B1 (ru) Антагонисты 5-ht3 рецептора
JP2017529379A (ja) 結晶形の１−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｎ−（（１ｒ，５ｓ，７ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１ｈ−インドール−３−カルボキサミド