JP2015522619A - 5ht3受容体拮抗薬 - Google Patents
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- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Abstract
Description
Zは、O又はNRaであり;
Raは、水素又はC1−6アルキルであり;
R1は、下記式(a)〜(h)の環であり:
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ又はハロであり、いずれかの環中の炭素原子上に存在することができ;
R4は、C1−6ハロアルキル;C1−6シアノアルキル;C1−6アルキルスルホニル;C3−8シクロアルキルスルホニル;フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、R4のヘテロアリールそれぞれが、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロ;独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルスルホニル又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいC3−6ヘテロシクロアルキル;独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルスルホニル又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいC3−6オキソヘテロシクロアルキル;又は独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ又はハロから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X1〜X4の全てがCR5であるか、或いはX1〜X4の何れか1つがNであり且つその他がCR5であり;
R5は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノであり、R5の少なくとも一つが水素であり;
X5は、N又はCR6(式中、R6は、水素、C1−6アルキル又はハロである。)であるか、或いはR6が、R4及びそれらが結合する原子と一緒になって−O−(CH2)2−、−O−(CH2)3−又は−O−(CH2)4−を形成する。]
の化合物、又はその医薬上許容される塩若しくはそのN−オキシド(ただし、式(IA)の化合物は:
N−(3)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−6−ブロモ−1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(3)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−1−(ジフルオロメチル)−6−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(3)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−5−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(3)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−5−メトキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、又は
N−(3)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−1−(3−チエニル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドではない。)を対象とする。
Zは、O又はNRaであり;
Raは、水素又はC1−6アルキルであり;
R1は、下記式(a)〜(h)の環であり:
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ又はハロであり、いずれかの環中の炭素原子上に存在することができ;
R4は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり;R4のヘテロアリールは、それぞれ、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X1〜X4の全てがCR5であるか、或いはX1〜X4の何れか1つがNであり且つその他がCR5であり;
R5は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノであり、R5の少なくとも一つが水素であり;
X5は、N又はCR6(式中、R6は、水素、C1−6アルキル又はハロである。)であるか、或いはR6が、R4及びそれらが結合する原子と一緒になって−O−(CH2)2−、−O−(CH2)3−又は−O−(CH2)4−を形成する。]
又は、その医薬上許容される塩若しくはそのN−オキシド(ただし、式(I)の化合物は:N−(3)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−1−(3−チエニル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドではない。)を有する。
特に明記しない限り、明細書及び請求項で用いられる以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する:
(1) 疾患を予防すること、即ち、疾患にさらされるか、或いは疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していない或いは疾患の症状が出ていない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症させないこと;
(2) 疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の発症を、抑止、制御、減速、停止または抑制すること;或いは
(3) 疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症状を退行させるか、或いは疾患又はその臨床症状を改善させることが挙げられる。
式(I)の化合物:
実施形態(A)
1つの実施形態における発明の概要で定義される式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれヘテロアリールであり、それぞれが、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり;それぞれが、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり;それぞれが、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はフラニルであり;それぞれが、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
1つの実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)及び(D)並びに本明細書に含まれる実施形態において、ZはOである。
1つの実施形態において、発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)及び(D)並びに本明細書に含まれる実施形態において、ZはNRaである。本実施形態における他の化合物群において、Raが水素である。本実施形態における他の化合物群において、Raはメチルである。
1つの実施形態における実施形態G、発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)、(D)、(E)及び(F)並びに本明細書に含まれる実施形態において、R1は、式:
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)、(D)、(E)及び(F)及び本明細書に含まれる実施形態において、R1は、式:
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)及び(H)及び本明細書に含まれる群における化合物の一群において、X1、X2、X3及びX4のそれぞれがCR5であり、X5がN又はCR6である。本実施形態における他の化合物群において、R5のそれぞれが水素である。
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)及び(G)及び(H)及び群において、X1、X2、X3又はX4の何れか1つがNであり、X5がN又はCR6である。化合物のこれらの群における化合物の一群において、X1はNである。
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(E)、(F)、(G)及び(H)及び本明細書に含まれる群における化合物の一群において、X1〜X4のそれぞれがCR5であるか、或いはX1〜X4の何れか1つがNであり且つX5がCR6(式中、R6は、R4と一緒になって−O−(CH2)2−又は−O−(CH2)3−を形成する。)である。
実施形態(A1)
1つの実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4はC1−6ハロアルキルである。本実施形態における他の化合物群において、R4は、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2−フルオロエチル、1,2,2,2−テトラフルオロエチル、1,1,2,2,−テトラフルオロエチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、(R)−1,2,2,2−テトラフルオロエチル、(S)−1,2,2,2−テトラフルオロエチル又は2,2−ジフルオロプロピルである。本実施形態における他の化合物群において、R4は2,2−ジフルオロエチルである。本実施形態における他の化合物群では、R4は2,2,2−トリフルオロエチルである。
他の実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、C1−6アルキルスルホニル又はC3−8シクロアルキルスルホニルである。本実施形態における化合物の一群において、R4はC1−6アルキルスルホニルであり、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル又はイソプロピルスルホニルである。本実施形態における他の化合物群において、R4がメチルであるスルホニルである。本実施形態における他の化合物群において、R4はイソプロピルスルホニルである。本実施形態における他の化合物群において、R4はC3−8シクロアルキルスルホニルである。
他の実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルスルホニル又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいC3−6ヘテロシクロアルキルである。本実施形態における化合物の一群において、R4は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペリジニルである。本実施形態における化合物の一群において、R4は、RS、R又はSのテトラヒドロフラン−3−イルである。
他の実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルスルホニル又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいC3−6オキソヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、C1−6シアノアルキルである。本実施形態における化合物の一群において、R4は、シアノメチル又は2−シアノエチルである。
他の実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルスルホニル又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいC3−6オキソヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩において、R4は、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ又はハロから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。本実施形態における化合物の一群において、R4は、独立してメチル、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ又はシアノから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
1つの実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A1)、(B1)、(C1)、(D1)、(E1)、(F1)及び(G1)及び本明細書に含まれる実施形態において、ZはOである。
1つの実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A1)、(B1)、(C1)、(D1)、(E1)、(F1)及び(G1)及び本明細書に含まれる実施形態において、ZはNRaである。本実施形態における他の化合物群において、Raが水素である。本実施形態における他の化合物群において、Raがメチルである。
実施形態J1の1つの実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A1)、(B1)、(C1)、(D1)、(E1)、(F1)、(G1)及び(H1)及び本明細書に含まれる実施形態において、R1は、実施形態Gで開示されたもの及び上記群(a)、(b)及び(i)〜(v)である。
実施形態K1の1つの実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A1)、(B1)、(C1)、(D1)、(E1)、(F1)、(G1)及び(H1)及び本明細書に含まれる実施形態において、R1は、実施形態Hで開示されたもの及び本明細書に含まれる群を含む上記群(a1)、(b1)及び(vi)である。
実施形態J1の1つの実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A1)、(B1)、(C1)、(D1)、(E1)、(F1)、(G1)、(H1)、(I1)、(J1)及び(K1)及び本明細書に含まれる実施形態において、X1〜X4及びX5は、実施形態Iに開示されたもの及び上記群(c1)、(d1)及び本明細書に含まれる群を含む本明細書に含まれる上記群である。
実施形態M1の1つの実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A1)、(B1)、(C1)、(D1)、(E1)、(F1)、(G1)、(H1)、(I1)、(J1)及び(K1)及び本明細書に含まれる実施形態において、X1〜X4及びX5は、実施形態Jの通りのもの及び本明細書に含まれる上記群を含む上記(e1)、(f1)である。
実施形態M1の1つの実施形態における発明の概要で定義される式(IA)の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態(A1)、(B1)、(C1)、(D1)、(E1)、(F1)、(G1)、(H1)、(I1)、(J1)及び(K1)及び本明細書に含まれる実施形態において、X1〜X4及びX5は、実施形態Kに開示されたもの及び本明細書に含まれる上記群を含む上記群(f1)、(h1)である。
本発明の化合物は、下記反応スキームに示される方法及び当技術分野で周知の他の方法により製造することができる。
5HT3受容体は、嘔吐反射に関する領域の中枢神経系において発現し、疼痛、認知及び不安の制御を処理し、嘔吐、偏頭痛、薬物依存症、並びに神経変性及び精神疾患(例えば、不安及び鬱病 (Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al., 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al., 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55-58; and Faris et al., 2006 J affect Disorder 92, 79-90参照)、摂食障害 (Hammer et al., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636, and Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63)、統合失調症 (Hermann et al. 1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am J Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al, 2005 Schizophr Res 76, 67-72参照)、統合失調症に伴う認知機能障害 (Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr Res 107, 206-212参照)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症及びアルツハイマー病を伴う認知機能障害 (Costall and Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3, 27-37参照)、物質乱用及び中毒 (Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263参照)、及び疼痛 (Kayser et al, 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci Lett 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540参照))のような疾患の発症において役割を果たしていることが知られている。さらに、5HT3受容体は、胃腸管で発現し、それにより、消化不良、胃食道逆流症及び過敏性大腸症候群のようなGI障害において役割を果たしている可能性がある(Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes et al. 2009 Neuropharmacology 56, 273参照)。また、5HT3Aサブユニットの発現が、単球、軟骨細胞、T細胞、滑膜組織及び血小板のような免疫細胞の神経外 (Fiebich et al., 2004 Scan J Rheumatol Suppl, 9-11, Stratz et al., 2008 Thromb Haemost 99, 784)、腸粘膜の上皮における粘膜固有層内の5HT3A、C−Eの神経外 (Kapeller et al., J Comp Neuro., 2008; 509: 356-371)で見出されている。このように、アテローム性動脈硬化症、腱筋障害及び線維筋痛症のような免疫性及び炎症性疾患に関与している可能性を示唆している。
本発明の化合物の5HT3阻害活性は、下記の生物試験例1及び2に記載されているインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて試験することができる。
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用を持つ薬剤のための許容される投与様式のいずれかで治療有効量が投与され得る。式(I)の化合物の治療有効量は、単一又は複数用量で投与することができる、1日、患者体重kgあたり約0.01から約75mgの範囲であればよい。投薬量水準は、好ましくは、1日あたり約0.01から約10mg/kg;より好ましくは1日あたり約0.5から約5mg/kg又は0.1〜2mg/kg/日であり得る。経口投与に関し、組成物は、好ましくは、約0.5から約200ミリグラム(約0.5、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150又は200ミリグラムから)の活性成分を含む錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、非常に多くの要素(例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、利用する化合物の効力、投与経路及び形態、及びその他の要因)に依存し得る。これらの用量は、約60kg〜約70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づくが、医師は、この体重の範囲外である患者(例、幼児)に対する適切な用量を決定することができるであろう。
参考例1
(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラートの合成
(1R,5S,7S)-9-メチル-d 3 -オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンの合成
リン酸二水素ナトリウム水和物(22.30 g, 162 mmol)及び2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸(4.90 g, 25.5 mmol)の水(体積: 506 ml)溶液に、メチル-d3-アミン塩化水素 (5 g, 70.9 mmol)及び3-オキソペンタン二酸(11.91 g, 82 mmol)を順に加えた。pHを4.6に10% NaOH水溶液を用いて調整した。2,2’-オキシジアセトアルデヒド(3.62 g, 35.4 mmol)の8 mLのMeOH溶液を、室温で加え、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。10% NaOH水溶液を用いて反応溶液を塩基性化し、DCM (100 mL)で抽出した。カラムクロマトグラフィー(SiO2; DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
(1R,5S)-9-メチル-d3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(1.65 g, 10.43 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.761 g, 10.95 mmol)及びピリジン(0.843 ml, 10.43 mmol)のEtOH (体積: 52.1 ml)溶液を75℃で3時間加熱した。0.2 mLのトリエチルアミンを反応溶液に加えた後、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2; DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
硫酸 (1.108 ml, 20.78 mmol)を、よく撹拌した水素化アルミニウム(III)リチウム(1.0 M in THF, 41.6 ml, 41.6 mmol)のTHF(体積: 41.6 ml)溶液に0℃で15分かけて滴下した。混合物をさらなる時間0℃で撹拌し、次いで、(1R,5S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン オキシム(1.8 g, 10.39 mmol)を、0℃で少しずつ加えた。反応混合物を還流下(80℃)で1.5時間加熱した。次いでよく撹拌した反応混合物に、1.58 mLの水、2.37 mLの10 M NaOH及び3.95 mLの水を0℃で加えた。結果として得られた懸濁液をセライトパッドでろ過し、THFで洗浄した。まとめた有機相を減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
(1R,5S,7S)-9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
ベンジル クロロホルマート(330 μl, 2.319 mmol)を、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-アミノ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (751.3 mg, 2.108 mmol)及びトリエチルアミン(619 μl, 4.43 mmol)のDCM(10 ml)溶液に室温で加えた。14時間後、トリフルオロ酢酸(2.4 mL, 31.6 mmol)を反応混合物に加えた。15分後、混合物を濃縮し、DMFに溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、続いて中和(K2CO3)し、無色油状物として標題化合物を得た。
ベンジル (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イルカルバメート (27 mg, 0.098 mmol)及びジブロモジフルオロメタン(18.06 μl, 0.195 mmol)のDMSO (489 μl)溶液を、テトラキス(ジメチルアミノ)エチレン(50.1 μl, 0.215 mmol)で処理した(0℃で滴下)。混合物を室温に終夜ゆっくり昇温した。次いでNaHCO3 /Na2S2O3の1:1混合物に注ぎ、Et2Oで二回抽出した。まとめた抽出物を濃縮し、prep-TLCで精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。
ベンジル ((1R,5S,7S)-9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)カルバメート(10 mg, 0.029 mmol)、パラジウム炭素(10 wt%, 1.020 mg, 9.58 μmol)及びTFA(4.47 μl, 0.058 mmol)、MeOH(体積: 145 μl)を含むバイアル中を、水素ガスでパージし、1 atmのH2雰囲気下で2時間そのままにした。セライトパッド/MgSO4(1:1)でろ過し、続いて濃縮し、無色フィルムとして標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
(1S,5R,6S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オール; (1R,5S,6R)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オールの合成
エチル モルホリン-2-カルボキシラート(3 g, 18.85 mmol)及びアクリル酸エチル(5 ml, 18.85 mmol)の混合物を100℃で14時間加熱した。反応を室温に放冷し、次いでEt2Oで希釈し、3M HCl水で抽出した。まとめた水層を固体K2CO3で塩基性化し、DCMで抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
エチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-2-カルボキシラート(3.07 g, 11.84 mmol)のトルエン(8 ml)溶液を、カリウム 2-メチルプロパン-2-オレート(3.65 g, 32.6 mmol)のトルエン(39.5 ml)懸濁液に120℃で加えた。120℃で3時間撹拌した後、反応混合物を室温に放冷し、水(20 mL)で抽出した。水層を濃HCl(20 ml, 240 mmol)で処理し、次いで110℃で14時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体を飽和K2CO3水溶液に溶解し、DCMで抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
水素化ホウ素ナトリウム (53.6 mg, 1.417 mmol)を、(1S,5R)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン及び(1R,5S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン(100 mg, 0.708 mmol)のMeOH(3542 μl)溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート (471 mg, 2.69 mmol)、ピリミジン-5-イルボロン酸 (1.0 g, 8.07 mmol)、酢酸銅(II) (635 mg, 3.5 mmol)、4Aモレキュラーシーブス(4 g)及び1,10-フェナントロリン(970 mg, 5.38 mmol)を含むバイアルに、DCM(10.7 ml)及びトリエチルアミン(0.375 ml, 2.69 mmol)を加えた。混合物を室温で7日間撹拌し、次いでセライトパッド(MeOHで洗浄)でろ過した。エバポレーションし、HPLC(DMFで希釈し、ろ過した後)で精製し、褐色固体として標題化合物を得た。
メチル 1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート(16 mg, 0.063 mmol)の水MeOH (316 μl)溶液に、2M KOH (158 μl, 0.316 mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱し、次いで1M HClで中和した。析出物をろ取し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
上記記載の手順にて1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸を調製した。
1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
水素化ナトリウム(46 mg, 1.142 mmol, 60% 鉱油中分散)のDMF (1.1 mL)懸濁液に、メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート(200 mg, 1.142 mmol)及び2-クロロピリミジン(131 mg, 1.142 mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、白桃色固体として標題化合物を得た。
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
上記記載の手順にて、1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸を合成した。
1-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート(200 mg, 1.142 mmol)のNMP(体積: 1142 μl)溶液に、2-ブロモチアゾール(206 μl, 2.283 mmol)及び炭酸セシウム(1116 mg, 3.42 mmol)を室温で加えた。混合物を110℃で2時間加熱し、次いでDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、褐色固体として標題化合物を得た。
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
上記記載の手順にて、1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸;及び1-(チアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸を合成した。
1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の合成
エチル ホルマート(330 mg, 4.46 mmol)及びスクシノニトリル (300 mg, 3.75 mmol)のトルエン(1561 μl)溶液を、ナトリウムメタノレート(215 mg, 3.97 mmol)のトルエン (1561 μl)懸濁液に0℃で滴下した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン (486 mg, 3.82 mmol)及び酢酸(255 μl, 4.46 mmol)で処理し、次いで120℃で3時間加熱した。室温に放冷した後、反応混合物を食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
2-(((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチレン)-スクシノニトリル (187.2 mg, 0.862 mmol)のEtOH(539 μl)溶液を、KOH(87 mg, 1.551 mmol)の水 (539 μl)溶液に室温で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留褐色固体を水に溶解し、超音波処理した。得られた析出物をろ取し、EtOAcに溶解し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
4-メチルベンゼンスルホン酸 (10.57 mg, 0.061 mmol)を、5-アミノ-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル(133.3 mg, 0.614 mmol)及び1,1,3,3-テトラメトキシプロパン(111 μl, 0.675 mmol)のトルエン(1227 μl)溶液に室温で一度に加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、HPLCで直接精製し、褐色固体として標題化合物を得た。
KOH (174 mg, 3.11 mmol)を、1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(78.7 mg, 0.311 mmol)の1:1:1 THF/MeOH/水 (621 μl)溶液に室温で加えた。100℃で4時間撹拌した後、反応混合物を濃HClで酸性化(pH = 2-3)し、得られた懸濁液をEtOAcで抽出した。まとめた有機層を濃縮し、褐色発泡体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸の合成
5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
tert-ブチル 5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート (500 mg, 2.125 mmol)及びトリエチルアミン(1721 mg, 17.00 mmol)のTHF (5ml)溶液に、メタンスルホニル クロリド (0.658 ml, 8.50 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ、Et2Oで二回抽出した。有機抽出物をまとめ、MgSO4でろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; EtOAc/hex)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
tert-ブチル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート (150 mg, 0.479 mmol)及び濃HCl(0.2 ml, 2.394 mmol)のEtOAc(10 ml)混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を部分濃縮し、得られた析出物をろ取し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
5-フルオロ-1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート(0.234 g, 1.336 mmol)のTHF(6.68 ml)溶液に、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(2.67 ml, 2.67 mmol)を、室温で加えた。30分後、プロパン-2-スルホニル クロリド(0.3 ml, 2.67 mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を食塩水に注ぎ、EtOAcで二回抽出した。まとめた抽出物をMgSO4でろ過し、濃縮し、褐色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
上記記載の手順にて、1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸を合成した。
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラートの合成
(1R,5S,7s)-tert-ブチル 7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラートの合成
水素化ホウ素ナトリウム (24.54 g, 649 mmol)を、(1R,5S)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン (50 g, 216 mmol)のMeOH(540 ml)及びTHF(540 ml)懸濁液に0℃で30分かけて少しずつ加えた。混合物を室温に1時間かけて徐々に昇温した。室温にてさらなる時間経過後、混合物を濃縮し、白色残渣を酢酸エチル及び食塩水で分配した。まとめた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
次いで、2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(34.5 ml, 244 mmol)及びTFA(123 ml)を、1H-インドール-3-カルボン酸(39.4 g, 244 mmol)のトルエン(987 ml)溶液に室温で加えた。30分後、混合物に(1R,5S,7s)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(51.8 g, 222 mmol)を室温で一度に加えた。2時間後、混合物を減圧下で元の体積の半分になるまで濃縮した。次いで、800 mLの10% Na2CO3(水溶液)を加えた。混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の暗紫色固体をEt2O/EtOAc (4:1)で粉砕し、白桃色固体として標題化合物を得た。
(1R,5S,7s)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(2 g, 5.31 mmol)及びパラジウム炭素(200 mg, 1.879 mmol, 10 重量%)のEtOH (4.43 ml)、THF (4.43 ml)及び3N HCl (4.43 ml)懸濁液を室温にて水素雰囲気下(風船)で14時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、桃色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.275 g, 5.84 mmol)を、(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート塩酸塩(1.714 g, 5.31 mmol)及びトリエチルアミン(1.628 ml, 11.68 mmol)のTHF(26.6 ml)懸濁液に室温で一度に加えた。1時間後、混合物を飽和NH4Cl(水溶液)及び酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡褐色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート (100 mg, 0.571 mmol)及びリン酸カリウム (254 mg, 1.199 mmol)を含む5 mLのねじぶたバイアルに、それぞれ以下の順番でPhMe (1142 μl)、ブロモベンゼン (59.7 μl, 0.571 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(54.4 μl, 0.342 mmol)及びヨウ化銅(I)(32.6 mg, 0.171 mmol)を加えた後、脱気し、窒素でパージした。バイアルを密封し、アルミニウムホイルに包み、110℃に24時間加熱した。シリカゲル上で濃縮し、ISCO(20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
メチル 1-フェニル-1H-インドール-3-カルボキシラート(108 mg, 0.430 mmol)のMeOH (1433 μl)溶液にKOH水溶液(1074 μl, 2.149 mmol, 2 M)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱した。次いでMeOHを減圧下で除去した。残留した水層を1M HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。まとめた有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
以下のカルボン酸を、同様の手順により調製した:
1-(イソチアゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸; 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸; 1-(イソチアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸;及び1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸。
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート (300 mg, 1.712 mmol)及び5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(303 mg, 1.884 mmol)のトルエン(3425 μl)溶液を、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(82 μl, 0.514 mmol)、リン酸カリウム(763 mg, 3.60 mmol)及びヨウ化銅(I)(98 mg, 0.514 mmol)で処理し、得られた反応混合物を110℃で終夜撹拌した。HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
メチル 1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート (40 mg, 0.157 mmol)のTHF(1567 μl)溶液をカリウム トリメチルシラノラート (223 mg, 1.567 mmol)で室温にて一度に処理した。得られた反応混合物を終夜撹拌した。ISCOで精製(10% MeOH/ DCM)し、白色固体として標題化合物を得た。
1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の合成
メチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(200 mg, 1.135 mmol)、2-ブロモチアゾール(205 μl, 2.271 mmol)及び炭酸セシウム(1110 mg, 3.41 mmol)のNMP(1135 μl)の混合物を130℃で2時間加熱した。次いで、混合物をHPLCで精製し、茶白色固体として標題化合物を得た。
水酸化カリウム(38.5 mg, 0.687 mmol)を、メチル 1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(35.6 mg, 0.137 mmol)のMeOH(343 μl)及び水 (343 μl)溶液に室温で加えた。混合物を100℃で2時間加熱した。室温に放冷した後、混合物を2 N HClで酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。粗混合物を、さらに精製することなく用いた。
以下のカルボン酸を、同様の手順により調製した:
1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸; 1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸; 5-フルオロ-1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸; 5-フルオロ-1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸; 5-フルオロ-1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸及び1-(チアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸。
tert-ブチル (1R,5S,7S)-7-(メチルアミノ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
二塩化オキサリル(318 μl, 3.70 mmol)を、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 (500 mg, 3.08 mmol)及び一滴のDMFのDMC (体積: 10.0 ml)溶液に0℃で加えた。1時間後、混合物を室温に昇温し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(体積: 10.0 ml)に再溶解した。(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(653 mg, 4.63 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1343 μl, 7.71 mmol)を、懸濁液に加えた。室温で14時間撹拌した後、混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。
2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン(54.4 mg, 0.376 mmol)を、(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(50 mg, 0.125 mmol)及びK2CO3 (87 mg, 0.626 mmol)のDMF(体積: 626 μl)懸濁液に室温で一度に加えた。混合物を70℃で14時間加熱し、室温に放冷し、DMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 350.2 (M+1).
キヌクリジン-4-イル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
表1の化合物181を、上記実施例3の記載と同様に合成した。
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を、上記実施例3の記載と同様の条件を用いて合成した。
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(23 mg, 0.053 mmol)、2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン(23.11 mg, 0.159 mmol)及びK2CO3(36.7 mg, 0.266 mmol)のDMF (266 μl)溶液を80℃で14時間加熱した。室温に放冷した後、混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 383.2 (M+1)
上記表1の化合物1、2、15、27、40、56、83、88、95、96及び97を、上記実施例4に記載されたようにして合成した。化合物 41の工程1は、実施例1、続いて実施例4の工程2と同様に行った。
(1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
(1R,3R,5S)-8-((ベンジルオキシ)カルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート(上記実施例1の記載と同様にして得た)を、上記実施例4の記載と同様の方法を用いて標題化合物に変えた。
(1R,3R,5S)-8-((ベンジルオキシ)カルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート(47.7 mg, 0.098 mmol)及びパラジウム炭素(10 wt%, 5 mg, 4.70 μmol)の懸濁液を、EtOH/EtOAc(1:1, 体積: 980 μl)中で、1 atmのH2雰囲気下にて室温で撹拌した。2時間後、混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮し、DMFで希釈し、HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 353.2 (M+1)
上記の記載と同様の手順を用いて、上記表1の化合物45を調製した。
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を、上記実施例3の記載と同様の条件により合成した。
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド (1.0 M THF, 150 μl, 0.150 mmol)を、(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(28.3 mg, 0.065 mmol)のTHF(327 μl)溶液に0℃で加えた。5分後、メタンスルホニル クロリド(6.58 μl, 0.085 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 397.2 (M+1).
上記の記載と同様の手順を用いて、上記表1の化合物3、26、34、86及び99を調製した。
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
上記表1の化合物10、36、46、69、71、92、93、94、107、111、114、117〜123を、上記実施例7の記載と同様の方法を用い、以下に示す手順により得られたカルボン酸中間体を用いることにより合成した:
化合物 69 (参考例8);71 (参考例5);92 (参考例6);94 (参考例5);107 (参考例6);10 (参考例11);36 (参考例10);46 (参考例9);93 (参考例11);111 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例11);114 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例5);117 (参考例7);118 (参考例7);119 (参考例7);120 (参考例5);121 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例6);122 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例6);123 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例7)。
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を実施例7の記載と同様の条件を用いて合成した。
実施例4工程2の記載と同様の条件を用いて、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 349.25 (M+1)
上記表1の以下の化合物を、上記実施例8の記載と同様の方法を用いて合成した:化合物7、12、20、66、75及び98。
N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を上記実施例7の記載と同様の条件を用いて合成した。
実施例6工程2の記載と同様の方法を用いて、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 363.2 (M+1)
上記表1の以下の化合物を、上記実施例9の記載と同様の方法を用いて合成した: 化合物18、74、101及び110 (アザビシクロ中間体を参考例2により調製した)。
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン (677 μl, 8.51 mmol)を、メチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート (500 mg, 2.84 mmol)及びK2CO3(1177 mg, 8.51 mmol)のDMF (2838 μl)懸濁液に室温で加えた。混合物を70℃で14時間加熱し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
CDI(14.34 mg, 0.088 mmol)を、1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(20 mg, 0.088 mmol)のDMF(体積: 442 μl)溶液に室温で加え、得られた混合物を60℃で1時間加熱した。別のバイアル中、水素化ナトリウム(4.24 mg, 0.106 mmol)を、(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール(16.47 mg, 0.106 mmol)のDMF(体積: 442 μl)溶液に室温で加え、得られた混合物を60℃で1時間加熱した。得られたアルコキシド溶液を、イミダゾリド溶液に加え、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 364.3 (M+1).
化合物 16 (上記実施例2の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 57 (上記実施例2の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 91 (上記実施例3の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 103 (上記実施例3の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 17 (上記実施例2の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 60 (上記実施例3の記載と同様の条件を工程3に用いた);及び
化合物 89 (上記実施例3の記載と同様の条件を工程3に用いた)。
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を実施例10工程1及び2の記載と同様の条件を用いて合成した。
実施例7の記載と同様の条件を用いて無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 365.3 (M+1)
上記表1の以下の化合物を、実施例11の記載と同様の方法を用いて合成した: 化合物5、9、21、22、52、53、63、67、68、70、76、77、79、80、81、102、104 (アミン合成については参考例3)、108、109 (アミン合成については参考例2)、112、113、126及び127 (アミン合成については参考例2)。
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を、上記実施例10の記載と同様の方法を用いて合成した。
TFA (325 μl)を、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(58.6 mg, 0.130 mmol)のDCM(325 μl)溶液に室温で加えた。10分後、反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 352.2 (M+1)
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
標題化合物を実施例10工程1及び2の記載と同様の条件を用いて合成した。
1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(100 mg, 0.411 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物 (58.1 μl, 0.411 mmol) /トルエン(1371 μl)を含むバイアルにTFA(343 μl)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(83 mg, 0.343 mmol; 合成については参考例1を参照)を加え、2時間撹拌し続けた。直接HPLCで精製し(DMFで希釈し、ろ過した後)、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 369.2 (M+1).
実施例54 (カルボン酸合成については参考例11を参照)、
実施例11 (カルボン酸合成については参考例5を参照)、
実施例23 (カルボン酸合成については参考例6を参照)、
実施例25 (カルボン酸合成については参考例6を参照)、
実施例128 (カルボン酸合成については参考例7を参照)。
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を、上記実施例12の記載と同様の条件を用いて合成した。
トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(11.44 mg, 0.054 mmol)を、(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(15.81 mg, 0.045 mmol)及びホルムアルデヒド(4.91 mg, 0.054 mmol)のDCM(225 μl)溶液に室温で加えた。15分後、反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 366.2 (M+1).
上記表1の化合物32、49及び58を、上記実施例14の記載と同様の方法を用いて合成した。
(1R,5S,7S)-9-(2-フルオロエチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
標題化合物を、上記実施例13の記載と同様の方法を用いて合成した。
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(20 mg, 0.041 mmol)、トリエチルアミン(28.9 μl, 0.207 mmol)及び1-ブロモ-2-フルオロエタン(9.29 μl, 0.124 mmol)のMeCN(415 μl)溶液を100℃に2日間加熱した。HPLCで精製し(DMFで希釈し、ろ過した後)、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.2 (M+1)
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
標題化合物を上記実施例11に記載の同様の方法で合成した。
実施例12工程2の記載と同様の条件を用いて透明油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 386.2 (M+1).
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を上記実施例16の記載と同様の条件を用いて合成した。
実施例14工程3の記載と同様の条件を用いて、透明フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.25 (M+1)
5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d 3 -3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を上記実施例16の記載と同様の条件を用いて合成した。
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(16.2 mg, 0.032 mmol)、メチル-d3-4-メチルベンゼンスルホナート(12.25 mg, 0.065 mmol)及びK2CO3(13.42 mg, 0.097 mmol)のMeCN(324 μl)の混合物を、80℃で10分間加熱し、HPLCで精製した(DMFで希釈し、ろ過した後)。K2CO3で中和し、prep-TLC(DCM/MeOH)で精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.2 (M+1).
上記表1の化合物130を、上記実施例18の記載と同様の方法を用いて合成した。
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル3,4-ジヒドロ-2H-[1,3]オキサジノ[3,2-a]インドール-10-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
NCS (35.2 mg, 0.264 mmol)を、(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(50 mg, 0.176 mmol)及び4A MS (100 mg)のクロロホルム(879 μl)懸濁液に室温で加えた。30分後、3-ブロモプロパン-1-オール (48.9 mg, 0.352 mmol)を、溶液に加えた。室温で14時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル2-(3-ブロモプロポキシ)-1H-インドール-3-カルボキシラート(74.2 mg, 0.176 mmol)及びK2CO3(73.0 mg, 0.528 mmol)を、アセトン(1760 μl)に室温で懸濁した。24時間撹拌した後、反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 341.3 (M+1)
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
標題化合物を、上記実施例14の記載と同様の方法を用いて合成した。上記実施例1の記載と同様の条件が、工程1に用いられた。
水素化ナトリウム(11.98 mg, 0.300 mmol, 60% 鉱油中分散)を、(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(60 mg, 0.200 mmol)のDMF(600 μl)溶液に室温で加えた。15分後、1-ブロモ-2-フルオロエタン (22.38 μl, 0.300 mmol)を加え、反応をさらに1時間撹拌した。直接HPLCで精製し(DMFで希釈し、ろ過した後)、透明油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 347.3 (M+1).
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
標題化合物を、上記実施例14の記載と同様の方法を用いて合成した。上記実施例1の記載と同様の条件が工程1に用いられた。
実施例6工程2の記載と同様の条件を用いて、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 379.15 (M+1).
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
標題化合物を、実施例13工程3の記載と同様の条件を用いて合成した。
ジ-tert-ブチル ジカーボネート (168 μl, 0.731 mmol)を、(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(278.6 mg, 0.696 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(182 μl, 1.044 mmol)のTHF (体積: 3479 μl)溶液に室温にて加えた。30分後、混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、飽和NH4Cl水溶液及び食塩水で洗浄した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色発泡体として標題化合物を得た。
(1R,5S,7S)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート (304 mg, 0.787 mmol) / THF (体積: 7867 μl)を含む丸底フラスコに、水浴中にて、水素化ナトリウム (60% 鉱油中, 47.2 mg, 1.180 mmol)を加え、白色混合物を20分間撹拌した。次いで、プロパン-2-スルホニル クロリド (177 μl, 1.573 mmol)を、ゆっくり加え、溶液が透明となった。次いで、30分後、HCl (4.0 M ジオキサン中, 9833 μl, 39.3 mmol)を加え、混合物を50℃に30分間加熱した。濃縮し、HPLCで精製し(DMFで希釈しろ過した後)、透明油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 393.2 (M+1).
上記表1の化合物19、132、133、134及び135を、上記実施例22の記載と同様の方法を用いて合成した。
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラートの合成
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(シアノメチル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(イソチアゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(イソチアゾール-3-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(イソチアゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド; N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;及び(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート。
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(36 mg, 0.093 mmol)のDMF(466 μl)溶液を、水素化ナトリウム(4.10 mg, 0.102 mmol, 60 % 鉱油懸濁液)で室温にて処理し、溶液を30分間撹拌した。次いで2-フルオロピラジン(8.29 μl, 0.102 mmol)を加え、バイアルをキャップし、得られた反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を数滴のメタノールでクエンチし、続いてISCO(20% EtOAc/ ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(30 mg, 0.065 mmol)のDCM (646 μl)溶液を、TFA (74.6 μl, 0.969 mmol)で室温にて滴下処理した。得られた反応混合物を3時間撹拌した。ISCO(5% MeOH/DCM)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 365.20 (M+1).
以下の化合物を、同様の手順で調製した: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(シアノメチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート。
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(30 mg, 0.078 mmol)及び2-ブロモベンゾニトリル(15.54 mg, 0.085 mmol)のトルエン(155 μl)溶液を(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.53 μl, 0.016 mmol)、リン酸カリウム (36.3 mg, 0.171 mmol)及びヨウ化銅(I) (4.44 mg, 0.023 mmol)で処理し、得られた反応混合物を110℃で12時間撹拌した。HPLCで精製し、橙色固体として標題化合物を得た。
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1-(2-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(14 mg, 0.023 mmol)のDCM (233 μl)溶液をTFA(17.93 μl, 0.233 mmol)で室温にて処理した。得られた反応混合物を1時間撹拌した。ISCO (10% MeOH/DCM)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 388.20 (M+1).
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(3-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(4-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(シアノメチル)-7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(113 mg, 0.696 mmol)を、7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(104.5 mg, 0.580 mmol)のDMF(1160 μl)溶液に室温で加えた。1時間後、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(182 mg, 1.160 mmol)を混合物に加え、得られた褐色溶液を100℃で3日間加熱した。次いで反応混合物を直接HPLCで精製し、続いて中和し(NaHCO3で)、prep-TLC (DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
水素化ナトリウム(20.19 mg, 0.505 mmol, 60% 鉱油懸濁液)を、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(109.4 mg, 0.252 mmol)のDMF(841 μl)溶液に室温で加えた。10分後、2-ブロモアセトニトリル(17.58 μl, 0.252 mmol)を混合物に室温で加えた。30分後、混合物を、直接 HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.15 (M+1).
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(64.5 μl, 0.457 mmol)を、 5-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸(85 mg, 0.457 mmol)のトルエン(1660 μl)及びTFA(415 μl)溶液に室温で加えた。15分後、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(65.3 mg, 0.415 mmol)を混合物に加えた。1時間後、混合物を直接HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。
水素化ナトリウム(6.28 mg, 0.157 mmol, 60 % 鉱油懸濁液)を、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(30 mg, 0.068 mmol)のDMF(341 μl)溶液に室温で加えた。10分後、1-ブロモ-2-フルオロエタン(11.27 mg, 0.089 mmol)を混合物に室温で加えた。30分後、反応混合物を直接 HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.15 (M+1).
以下の化合物を、同様の手順で調製した:
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート。
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(5-フルオロピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
上記表1の化合物 189を、上記実施例34の記載と同様の方法を用いて合成した。
生物試験例1
5HT3のカルシウムフラックス活性阻害のインビトロアッセイ
本発明の化合物の5HT3アンタゴニスト活性を、HEK-293T細胞で発現する3HT3a受容体のカルシウムフラックス活性を阻害する化合物の能力を測定することにより決定した。HEK-293T細胞を、150 mm組織培養処理プレートにおいてXtreme Gene 9 (Roche)を用いて5HT3a発現構築物でトランスフェクトし、37℃で24時間インキュベートした。次いで細胞を分割し、透明な底のポリリジン被覆ブラック96ウェルプレート (BD BioSciences) に60K細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で終夜インキュベートした。増殖培地を除去し、細胞を20 mM HEPESを含むHBSS中の200uLカルシウム指示色素 (Calcium 5 Assay kit, Molecular Devices) に加え、37℃で1時間インキュベートした。細胞をインキュベートしている間、10X拮抗薬及び作動薬/拮抗薬添加プレートを作製した。10X拮抗薬プレートについて: ハーフログの連続希釈液 (最終濃度がウェル底で10-7ないし10-10の範囲a negative, no ligand control) を、1000倍濃度のDMSO中の試験化合物から作製し、次いで、HBSS/20mM HEPES中10倍に希釈した。添加プレートについて: 5HTを、HBSS/20mM HEPES中100倍に希釈し(アッセイにおける最終濃度216nM)、15 uLを、添加プレートの各ウェルに加え、 15uLの10倍化合物を、添加プレートに加え、最後に、120 uLのHBSS/20mM HEPES (トータル150 uL)に加えた。次いで細胞をインキュベーターから除去し、室温に10分間平衡化し、次いで22.5uLの10倍の試験化合物を、プレートに三連添加し、室温で10分間インキュベートした (トロピセトロンを各アッセイで陽性対照として用いた。)。試験プレート及び添加プレートを、FlexStation III (Molecular Devices)にロードし、流体工学を用いて、22.5uL 化合物を添加し(t = 〜17秒で)、蛍光を90秒間測定し、2.2秒ごとに読み取った。データセットは、Software Max Pro (Molecular Devices)を用いて最大マイナス最小として分析した。IC50曲線をGraphPad Prismで非線形回帰を用いて作製した。
フェンシクリジン誘発性認知障害モデリング統合失調症におけるげっ歯類の新規物体認識(NOR)アッセイ
本研究の目的は、統合失調症における認知に関連性のパラダイムである、ラットにおけるNORタスクを用いて認知記憶における亜慢性PCP誘発性障害を改善させる本発明の化合物の能力を調査することであった。成体雄性Sprague-Dawleyラット(250 - 350 g; Harlan, USA)を実験に用いた。動物を実験前7日間施設に順応させた。7グループ(グループあたり14動物の)を実験に用いた。7日間、1グループの動物にビヒクルを与え(1日二回0.9%の食塩水)、残りの6グループにPCPを与えた(2.5 mg/kg, s.c. 1日二回)。続いて5日薬剤を与えなかった。試験日、動物を実験開始前30分間試験室に順応させた。実験を、実験アリーナとして設計されたホワイトプレキシガラスチャンバー内で行った。アリーナを、アリーナへ薄暗い光を提供するハロゲンランプで照明される暗実験室に設置した。
ビヒクル/ビヒクル処置動物では、2時間のITIで見慣れたオブジェクト(TF)及び新規のオブジェクト(TN)の間で統計的に有意な差を示した[27.99 ± 2.77 (TN) 対 15.74 ± 2.118 (TF)](優れた性能および/または不足や認知障害を示す。)。対照的に、ビヒクル/PCP処置動物では、見慣れたオブジェクト及び新規のオブジェクトの間で統計的に有意な差が見られなかった[23.31 ± 1.998 (TN) 対 17.13 ± 1.112 (TF)]。ガランタミン処置動物(陽性対照群)では、2時間のITIで見慣れたオブジェクト及び新規のオブジェクトの間で統計的に有意な差が見られた [22.8 ± 2.2 (TN) 対 11.19 ± 1.376 (TF)](PCP誘発認知障害の回復を示す。)。(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート0.1mg/kgでは、見慣れたオブジェクト及び新規のオブジェクトの間で統計的に有意な差が見られなかったが[0.01mg/kg 22.9 ± 3.65 (TN) 対 12.5 ± 2.152 (TF)]、1及び10mg/kgでは、見慣れたオブジェクト及び新規のオブジェクトの間で統計的に有意な差を示した[0.1 mg/kg: 25.3 ± 2.51 (TN) 対 12.7 ± 1.027 (TF)]、[10 mg/kg 22.8 ± 2.48 (TN) 対 9.831 ± 1.53 (TF)](PCP誘発認知障害の減衰を示す。)。
以下は、式(I)の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
以下の成分を十分に混合し、単一分割錠にプレスする。
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
2% HPMC中、本発明の化合物(例、化合物 1)、脱イオン水中1% Tween 80、適量のMSAでpH 2.2とし、 少なくとも20 mg/mLとする。
Claims (16)
- 式(I):
[式中:
Zは、O又はNRaであり;
Raは、水素又はC1−6アルキルであり;
R1は、下記式(a)〜(h)の環であり:
R2は、水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ又はハロであり、いずれかの環中の炭素原子上に存在することができ;
R4は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、R4のヘテロアリールは、それぞれ、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X1〜X4の全てがCR5であるか、或いはX1〜X4の何れか1つがNであり且つその他がCR5であり;
R5は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノであり、R5の少なくとも一つが水素であり;
X5は、N又はCR6(式中、R6は、水素、C1−6アルキル又はハロである。)である。]
の化合物、又はその医薬上許容される塩若しくはそのN−オキシド(だたし、式(I)の化合物は:N−(3)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−1−(3−チエニル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドではない。)。 - R4が、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニルからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- Zが、Oである請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- Zが、NHである請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- R1が、式(a)、(d)、(e)、(f)又は(g)の環である請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- R1が、式(a)又は(d)の環である請求項5に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- R1が、式(e)、(f)又は(g)の環である請求項5に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- R1が、式(e)の環である請求項5に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- R3のそれぞれが、水素である請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- R2が、メチルである請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- X1〜X4の全てが、CR5であり、R5のそれぞれが、水素である請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- X5が、Nである請求項11に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- X5が、CR6であり、R6が、水素である請求項11に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
- (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 5-フルオロ-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-メチル-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル 1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラート;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
1-(イソプロピルスルホニル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-((1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2-フルオロエチル)-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル1-(2-フルオロエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラート;
5-フルオロ-N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(メチル-スルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-((S)-1,2,2,2-テトラフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-(1,1,1-トリジュウテリオメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル2,3-ジヒドロオキサゾロ[3,2-a]インドール-9-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 5-フルオロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル 2-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-(2-フルオロエチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
キヌクリジン-4-イル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-(2-フルオロエチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1,1,2,2-テトラフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-フルオロ-1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2-フルオロエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート;
N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(キヌクリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-((R)-1,2,2,2-テトラフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1,1,2,2-テトラフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,3]オキサゼピノ-[3,2-a]インドール-11-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル3,4-ジヒドロ-2H-[1,3]オキサジノ[3,2-a]インドール-10-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル 1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル1-(2-フルオロエチル)-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル 5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
(1S,5R,6S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート;
5-フルオロ-1-(イソプロピルスルホニル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 5-フルオロ-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-N-((1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-フルオロ-1-(メチル-スルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
5-フルオロ-N-((1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1-(メチル-スルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート;
N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(メチル-スルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(イソプロピル-スルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ-[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ-[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(キヌクリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(エチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソブチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(シアノメチル)-7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
1-(イソチアゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
1-(イソチアゾール-3-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
1-(イソチアゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(シアノメチル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(3-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(4-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(チアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(5-フルオロピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(イソチアゾール-4-イル)-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-(イソチアゾール-4-イル)-N-メチル-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(シアノメチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート;及び
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド
から選ばれる請求項1の化合物、又は上記で言及された化合物それぞれの医薬上許容される塩。 - 請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の医薬としての使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261672709P | 2012-07-17 | 2012-07-17 | |
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