JPH0421681A - ピロロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規なピロロピリジン誘導体に関し、さらに
具体的には、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）
拮抗作用などの薬理活性を有する新規なピロロピリジン
誘導体、ならびに医薬として許容されるその塩に関する
ものである。

［発明の目的］ この発明の目的は、５−ＨＴ受容体の強力な選択的拮抗
剤として有用な新規ピロロピリジン誘導体および医薬と
して許容されるその塩を提供することにある。

更に詳しくは、人および動物における精神病（例えば精
神***病、膿病等）、不安およびうつ病などの中枢神経
系（ＣＮＳ）障害、頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛、
血管性頭痛等）および神経痛（例えば三叉神経痛等）な
どの痛み、消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎および
鼓腸などに伴ｔｊう胃腸機能障害症状および過敏性腸症
候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害、癌治療に伴なう悪心ま
たは嘔吐、動揺病など、特に悪心および嘔吐の治療また
は予防に有用な５−ＨＴ拮抗剤の有効成分として使用す
ることのできるピロロピリジン誘導体および医薬として
許容されるその塩を提供することにある。

［従来の技術］ この技術分野においては、例えば下記の化合物が公知で
ある。

［発明の構成］ この発明の発明者らは、上記化合物に劣らない強い薬理
活性を有する新規化合物ならびに医薬として許容される
その塩を得る目的で鋭意研究した結果、強い薬理活性を
有するピロロピリジン話導体ならびに医薬として許容さ
れるその塩を得ることに成功した。

この発明のピロロピリジン話導体は新規であり、下記−
最大（１）によって表わすことができる。

（式中Ｒ１は適当な置換基を有していてもよい低級アル
キル基 Ｒ２は低級アルキル基で置換されていてもよいアザビシ
クロ（Ｃｓ　　Ｃ＋□）アルキル基 を意味する） ［発明の詳細な説明］ この発明の目的物質（Ｉ）における記号Ｒ２で示される
「低級アルキル基で置換されていてもよいアザビシクロ
（Ｃ５Ｃｌ２）アルキル基」はビシクロ化合物の存在に
よってエンド配置およびエキソ配置の２つの立体配置を
とることが可能である。従ってこれらいずれの場合もこ
の発明の技術的範囲に含まれるが、より強い薬理活性を
示すのはエンド配置であることが多い。

目的物Ｘ（Ｉ）の医薬として許容される塩とは、非毒性
であって医薬として許容される汎用の塩であり、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との
塩；例えば蛾酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボ
ン酸もしくはスルホン酸との塩；例えばアルギニンとの
塩、アスパラギン酸との塩、グルタミン酸との塩等の塩
基性もしくは酸性アミノ酸との塩；等で例示される様な
酸との塩が好適なものとして挙げられる。

この明細書における前記または後記の各定義に関し、こ
の発明の技術範囲に包含されるものを例示すれば下記の
通りである。

「低級」の用語は、他に特別の規定を置かない限り、炭
素数１〜６を意味し、好ましくは炭素数１〜４である。

好適な「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状
または分岐状のものを含み、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。これらのうちもつとも好
ましいのはメチルである。

これらの低級アルキル基は適当な置換基を有するもので
あっても良く、この様な置換基としては低級アルキリデ
ン基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒド
ロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基、複素環式基等が挙げられ
る。

これらのうち、まず低級アルキリデン基としては、メチ
レン、エチリデン、インプロピリデン等が例示される。

シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオク
チル等が例示される。

アリール基としては、フェニル、ナフチル等が例示され
る。

ハロゲンとしては弗素、塩素、臭素、沃素が挙げられる
。

保護されたヒドロキシ基における保護基としては、例え
ばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等の千ノーまた
はジーまたはトリフェニル（低級）アルキルのようなア
ル（低級）アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキ
シメチル、第３級ブトキシメチル、メトキシエトキシメ
チル、エトキシメトキシエチル等のアルコキシ（低級）
アルキル基、ならびに後述する様なアシル基が示される
。

アシル基としては、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、
複素環式アシル基、更には芳香族基または複素環式基で
置換された脂肪族アシル基等が挙げられる。

脂肪族アシル基としては、カルバモイル基、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等の低級アルカノイル基、例えばメシル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニル等の低級アルカンスルホニ
ル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級
ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、
例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等
の低級アルケノイル基、例えばシクロヘキサンカルボニ
ル等の（Ｃ３−ｃｙ　）シクロアルカンカルボニル基、
アミジノ基、例えばメトキサリル、エトキサリル、第３
級ブトキサリル等の低級アルカノイル基のような保護さ
れたカルボキシカルボニル基等のような、飽和または不
飽和の非環式または環式アシル基が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、例えばベンゼンスルホ
ニル、トシル等のアレーンスルホニル基等が挙げられる
。

複素環式アシル基としては、例えばフロイル、テノイル
、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボ
ニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボ
ニル、モルホリノカルボニル等の複素環式カルボニル基
等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘ
キサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよう
なアル（低級）アルカノイル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル（低級）
アルコキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、
フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。

複素環式基で置換された脂肪族アシル基としては、チエ
ニルアセチル、イミダゾリルアセチル−フリルアセチル
、テトラゾリルアセチル、チアソリルアセチル、チアジ
アゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾ
リルプロピオニル等が挙げられる。

これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、弗素のよ
うなハロゲン、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチ
オ基、ニトロ基等のような適当な置換基１個以上で置換
されていてもよく、そのような置換基を有する好ましい
アシル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセ
チル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモ
ノ（またはジまたはトリ）八口アルカノイル基、例えば
クロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボこ
ル、２，２．２−１−ジクロロエトキシカルボニル等の
モノ（またはジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル
基、例えばニトロヘンシルオキシカルボニル、クロロヘ
ンシルオキシカルボニル、メトキシヘンシルオキシカル
ボニル等のニトロ（またはハロまたは低級アルコキシ）
アラルコキシカルボニル基、例えばフルオロメチルスル
ホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメ
チルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル等のモノ
（またはジまたはトリ）へ口低級アルキルスルホニル基
等が挙げられる。

モノまたはジ低級アルキルアミノ基とは前記した樺な低
級アルキル基の１つまたは２つによって置換されたアミ
ノ基を示し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル
エチルアミノ等が挙げられる。

また複素環式基とは、少なくとも１つの複素原子、例え
ば酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含む単環式または多
環式の複素環式基を意味し、例・えばイミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イン
キノリル、イミダゾリル、オキサシリル、イソオキサシ
リル、ベンゾオキサシリル、チアゾリル、ベンゾチアゾ
リル等が挙げられる。

アザビシクロ（Ｃｓ−Ｃ＋２）アルキル基としては、例
えばアザビシクロ［３，２，ｌ］オクチル、アザビシク
ロ［２，２，２］オクチル、アザビシクロ［３，３，１
］　ノニル等が挙げられ、これらは上述の低級アルキル
基（例えばメチル、エチル等）で置換されていてもよい
。尚より好ましいのはアザビシクロ（Ｃｙ　　Ｃ＋。）
アルキル、更に好ましいのはアザビシクロ（ｃａ　−ｃ
ｏ　）アルキルであり、最も好ましいものは８−メチル
−８−アザビシクロ［３，２，１］オクチル、１−アザ
ビシクロ［３，２，１］オクチル、９−メチル−９−ア
ザビシクロ［３，３，１］ノニルであり、これらは上述
の低級アルキル基（例えばメチル、エチル等）で置換さ
れていても良い。尚より好ましいのはアザビシクロ（ｃ
ｙ　−Ｃ１゜）アルキリデン（低級）アルキル、更に好
ましいのはアザビシクロ（Ｃａ　−Ｃｏ　）アルキリデ
ン（低級）アルキルであり、最も好ましいのは（８−メ
チル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクチリデン）
メチル、（１−アザビシクロ［２，２，２］オクチリデ
ン）メチルである。

次にこの発明の目的物質を製造する方法について説明す
る。

プロセス１ またはカルボキシ基における その反応性誘導体もしくは それらの塩 ■ またはその塩 プロセス２ （Ｉ　　ａ） またはその塩 （Ｉ　ｂ） またはその塩 （上記各式において、Ｒｌ　、　Ｒ２は前と同じ意味Ｒ
１，は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、ＲＬ
ヒドロキシ（低級）アルキル基を夫々意味する） プロセス１の説明 この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は原料化合物
（ＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
もしくはそれらの塩に化合物（ｎｒ　）またはアミノ基
におけるその反応性誘導体もしくはそれらの塩を反応さ
せることによって得られる。

カルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が
挙げられる。それらの好適な例としては、酸塩化物；酸
アジド：例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェ
ニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換さ
れた燐酸゛、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、例えばメタン
スルホン酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸
、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチ／Ｉ／Ｕ酸、酢
酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例
えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合
酸無水物：対称酸無水物；イミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化ア
ミド；または活性化エステル例えばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［
（ＣＨ３）Ｊ”−ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、
フロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、
２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフ
ェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェ
ニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、
ｐ−タレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエス
テル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジ
ルエステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ、Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシ−６
−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールとのエステル等が
挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物
（ＩＩ）の種類によって、それらの中から任意に選択す
ることができる。

化合物（Ｉｌｌ　）のアミノ基における好適な反応性誘
導体としては、アミドに使用される慣用の反応性誘導体
、例えば、化合物（ＨＩ　）とカルボニル化合物との反
応によって生成するシッフの塩基型イミノまたはそのエ
ナミン型互変異性体：化合物（Ｉｌｌ　）とビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセト
アミド等のようなシリル化合物との反応によって生成す
るシリル訊導体；化合物（ＩＩＩ　’Ｉと三塩化燐また
はホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げら
れる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジンのような慣用の溶媒中で行なわれるが
、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいか
なる溶媒中でも行なうことができる。これらの溶媒中、
親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。

化合物（ＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で反応に
使用する場合、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎモルホリノエチルカルボ
ジイミト：Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド：Ｎ、Ｎ’−ジ
エチルカルボジイミド；Ｎ、Ｎ“−ジイソブロピルカル
ボジイミト；Ｎ−エチル−Ｎ　−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ−カルボニルビス（
２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；ポリ燐酸エチ
ル；ポリ燐酸イソプロピル；ホスホロクロリジン酸ジエ
チル；オキシ塩化燐；三塩化燐；五塩化燐：塩化チオニ
ル：塩化オキサリル：トリフェニルホスフィン；Ｎ−エ
チル−７−ヒトロキシベンズイソオキサゾリウムフルオ
ロホウ酸塩：Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリ
ウム−３゛−スルホナート；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾール；例えばジメチルホルムアミドと塩化チオニルま
たはホスゲンとの反応によって生成する（クロロメチレ
ン）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルホルムア
ミドとオキシ塩化燐との反応によって生成する化合物等
のいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤
の存在下に反応を行なうのが好ましい。

この反応はまた、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩
、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級
）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベ
ンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリン等
のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なっても
よい。塩基または縮合剤が液体である場合には、これら
を溶媒として使用することもできる。反応温度は特に限
定されず、通常は冷却下または常温で行なわれる。

プロセス２の説明 この発明の目的化合物（Ｉｂ）はまたはその塩は化合物
（Ｉａ）またはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に
付すことによって得られる。

この反応は、例えば加水分解、還元といった常法に従っ
て行なう。

（イ）加水分解： 加水分解は塩基もしくは酸の存在下に行うのが好ましい
。好適な塩基としては、水酸化アルカリ金属（例えは水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ
土類金属（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム等）、水素化アルカリ金属（例えば水素化ナトリウム
、水素化カリウム等）、水素化アルカリ土類金属（例え
ば水素化カルシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（
例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第３級ブトキシド等）、炭酸アルカリ金属（例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ
土類金属（例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等
）、炭酸水素アルカリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等）等が含まれる。

好適な酸としては、有機酸（例えば嵯酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸等）が含まれる。これらのうちト
リフルオロ酢酸を使用する酸性条件下の加水分解は一般
にカチオン補足剤（例えばフェノール、アニソール等）
の添加によって促進される。

この反応は、反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶媒
、例えば水、塩化メチレン、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、またはこれらの混合溶媒中で行なうのが
好ましい。塩基および酸のうち液状のものは溶媒を兼ね
て用いることができる。

反応温度は特に限定されるのではなく、一般に冷却乃至
加熱下に行なわれる。

（ロ）還元 この脱離反応に適用される還元方法としては、例えば金
属（例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等）またＣｒ化合物（
例えば塩化第１クロム、酢酸クロム等）と有機もしくは
無機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等）を
組合わせて用いる還元方法：例えばパラジウム触媒（例
えばスポンジパラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウ
ム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化
パラジウム−炭素等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッ
ケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、白金触媒（
例えば白金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線等）等の慣用の金属触媒の存在下に行
う一般的な接触還元等が挙げられる。

接触還元法が採用される場合には、反応は中性付近の条
件で行うのが好ましい。

この反応は反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶媒、
例えば水、アルコール（例えばメタノール、エタノール
、プロパツール等）、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、酢酸、Ｎ衝液（例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等
、或はこれらの混合溶媒中で行なうのが好ましい。

反応温度は特に限定されるものではなく、一般に冷却乃
至加温下に行なわれる。

カルボキシ保護基がアリル基である場合には、パラジウ
ム化合物を用いて加水分解から保護することもできる。

この反応で用いられる好適なパラジウム化合物としては
、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パ
ラジウム、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタンコバラジウム（０）　　テトラキス（亜
燐酸トリフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜
燐酸トリエチル）パラジウム（０）等の様なパラジウム
配位子錯体等が挙げられる。

反応は、例えばアミン（例えばモルホリン、Ｎ−メチル
アニリン等）、活性メチレン化合物（例えばジメドン、
酢酸ベンゾイル、２−メチル３−オキソバレリアン酸等
）、シアノヒドリン化合物（例えばシアン化α−テトラ
ヒドロピラニルオキシベンジル等）、（低級）アルカン
酸またはその塩（例えば蟻酸、酢酸、蟻酸アンモニウム
、酢酸ナトリウム等）のような、反応中で発生するアリ
ル基の捕集剤の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は低級アルキルアミン（例えばブチルアミン、
トリエチルアミン等）、ピリジン等のような塩基の存在
下に行なうことができる。

パラジウム配位子錯体をこの反応に使用する場合には、
例えばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニル、
亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反応を
行なうのが好ましい。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等、この反応の進行に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中で行なわれる
。

脱離反応は脱離されるべきヒドロキシ保護基の種類によ
って選択することができる。

この発明の目的化合物（Ｉ）は新規であり、５−ＨＴ拮
抗作用、特に５−ＨＴ３拮抗作用などの薬理活性を有す
るので、精神病（例えば精神***病、跪病等）、不安お
よびうつ病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害、頭痛（例
えば片頭痛、群発性頭痛、血管性頭痛等）および神経痛
（例えば三叉神経痛等）などの痛み、消化不良、消化性
潰瘍、逆流性食道炎および鼓腸などに伴なう胃腸機能障
害症状および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害
、癌治療に伴う悪心または嘔吐、動揺病などの治療また
は予防に有用である。

さらに、この発明の目的化合物（１）は肥満症、肺塞栓
症、不整脈、乱用薬物ないし物質に対する中毒から生し
る禁断症状、ストレス性精神障害、鼻炎およびセロトニ
ン起因の鼻障害などの治療および／または予防に有用で
あると考えられる。

目的物質（１）の有用性を明らかにする為に、この発明
の代表的化合物を取りあげて薬理的活性を示せば下記の
通りである。

ヘツオルトーヤーリッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓ
ｃｈ）反射の抑制 試験方法 体重２６０−３５０ｇの雄性スブラーグードーリー系ラ
ットを１．２５ｇ／ｋｇのウレタンで腹腔的麻酔を施し
た。

圧トランスジューサーを用いて左総頚動脈で血圧と心拍
数を連続モニターした。右大脚静脈に挿管して薬物の静
脈内注射（ｉｖ）を行なった。呼吸をしやすくするため
気管にも挿管した。

ラットに２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン（３
２μｇ／ｋｇ、ｆｖ　）を急速注射して対照徐脈反応を
設定した。−旦心拍数が基礎値に戻ったら、ラットに試
験化合物を投与しくｉｖ）、５分間間隔をおいてもう一
度２−メチルー５−ヒドロキシトリプタミン（３２μｇ
／ｋｇ、ｉｖ）を急速注射した。

試験化合物： １−エチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３
，２，１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］コピリジン３−カルボン酸アミド・２塩酸塩 試験結果： この発明の目的化合物 （■ をン台療目的に用い るに当たっては、経口投与、非経口投与および外用投与
に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤の
ような、医薬として許容される担体と混合し前記化合物
を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形として使
用される。

医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状
であってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマル
ジョン、レモネード等のような液状であってもよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグルシウム、白土声しよ糖、コーンスターチ
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリ
ーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件および疾患の
種類や状態、使用する化合物（１）の種類等によって変
化する。−数的には１日当り０．０１ｍｇと約５００ｍ
ｇとの間の量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい
、この発明の目的化合物（Ｉ）は平均１回投与量約０．
０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、　１Ｂ　、　１
０ｍｇ、　２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇを投与すれ
ばよい。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

ｋ遣里ユ ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂコピリジン（１，７７ｇ　）
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｔ５ｍｌ）ｉ液に水
素化ナトリウム（６０％、鉱油中、６６０ｍｇ）を０℃
で少量ずつ５分を要して添加した。５℃で２０分攪拌し
た後、臭化アリル（２，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）溶液を同温度で添加した。得られた
混合物を、０℃で１時間、続いて室温で１時間夫々攪拌
した。反応混合物を冷水で希釈し、塩化メチレン（３０
ｍｌ）で３回抽出した。有機溶媒層を合して水およびブ
ラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル充填
のカラムクロマトグラフィに展開し塩化メチレンで溶出
すると、油状の１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂｌピリジン（２，１ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　　δ）：４．８−５．３　（４）
１．ｍ）　、５．９−８．２　（ＩＨ，ＩＤ）　。

６．４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−３，５１Ｈｚ）　、７．０
−７．１（１）１．ｍ）　７．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
３，５１８Ｚ）　、７．９０（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−１，
５５，８，０ＩＨ２）　、８．３３（ｌ）１．ｄ、ｄ、
Ｊ”１．５５，４．７９Ｈｚ）製造例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）をオキシ塩
化ｍ　（２，３６ｇ　）で５℃、５分間処理した。

この混合物を５℃で５分、次いで室温で１℃分夫々攪拌
した。この中へ１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］コピリジン２．２１ｇ　）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１ｏ　ｍｌ）　ｍ：ｔｉを０〜５
℃で１０分間に亘って加えた。同温度で３０分、更に室
温で１時間の攪拌を行なフた後、５０℃で３０分加熱し
た。反応液を冷水で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてアルカリ性とした後、クロロホルムで３回抽出
した。クロロホルム層を合し、水洗を３回行った後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、５０℃で減圧下に溶媒を
留去すると、１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］コピリジン３＝カルバルデヒドの結晶（１
，７６ｇ）が得られた。

ｍｐ：４９−５３℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　　１６７０．１５９０．１５
６５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　　δ）　：４．
９−５．４　（４８，ｍ）　、５．９−６．２　（１）
１．ｍ）　。

７．２７　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．７６．７．０４）
１ｚ）、７．８９（１）１．ｓ）　、８．４３　（ＩＨ
，ｄ、ｄ、Ｊ−１，６２゜４．７６Ｈｚ）　、８．５６
　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−１，６２゜７．０４Ｈｚ）　、
９．９８（ＩＨ，ｓ）製造例３ シアン化ナトリウム（２３６ｍｇ）、二酸化マンガン（
１，８ｇ）　、酢酸（ｃ＋４ｍｇ）およびメタノール（
５＋ｎｌ）からなる混合物に、室温下１−（２−プロペ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］コピリジン３−カ
ルバルデヒド（１８６，２ｍｇ　）を加えた。

得られた混合物を室温で６時間攪拌した後、不溶物を濾
去し、濾液を減圧濃縮した。残漬をクロロホルムに溶解
し、水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、結晶状の１−
（２−プロペニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］コピ
リジン３−カルボン酸メチルが得られ、これは更に精製
することなく、そのまま次工程（製造例４）の原料物質
とした。

ｍｐ：５６〜５９℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７００．１６３５．１５９
５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：３．９２　
（３Ｈ，ｓ）　、４．９−５．４　（４）１．ａ＋）　
。

５．９−６．２（１）１．ｍ）、７．２−７．３（１Ｂ
、ｍ）。

７．９６　（ＩＨ，ｓ）　、８．３−８．５　（２Ｈ，
ｍ））Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｅ）　：　２１６　　Ｍ”製
造例４ ｌ−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
コピリジン３−カルボン酸メチル（１，５６８）　　Ｉ
　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７，２８ｍ１　）およ
びエタノール（１５ｍｌ）からなる溶液を６０℃で３時
間攪拌した。反応混合物にＩＮ塩酸を加えて中和し、こ
こに析出した結晶を濾取して水洗すると、１−（２−プ
ロペニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］コピリジン３
−カルボン酸（１，３４ｇ　）が得られた。

ｒｎｐ　：　１６９−１７１℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６９０．１６３５．１５９
５．１５７０　ｃｌ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：４
．９−５．３　（４）１．ｍ）　、６．０−６．２　（
ＩＨ，ｍ）　。

７．２−７．４　（ＩＨ，ｍ）　、８．２３　（ＩＨ，
ｓ）　。

８．３−８．４　（２Ｈ，１１１）　、１２．３２　（
ＩＨ，ｓ）製ｊ口吐旦 臭化アリルの代りに酢酸（２−ブロモエチル）エステル
を用いた他は製造例１と実質的に同様の操作を行うこと
により、油状の１−（２−アセトキシエチル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］コピリジン得た。

ＴＲ（ｆｉｌｍ）　　：　２９００．１７３５．１５９
０，１５６５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：
２．Ｏｌ、（３Ｈ，ｓ）　、４．３−４．６　（４Ｈ，
ｍ）　。

６．４６　（１）１．ｄ、Ｊ−３，５２）ＩＺ）　、７
．０６　（ＩＨ，ｄ、ｄ。

Ｊ−４，７２，７，８３）１ｚ）　、７．２３　（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ−３，５２Ｈｚ）　、７．９０（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−
１，５５７，８３Ｈｚ）　、８．３１　（ＩＨ，ｄ、ｄ
、Ｊ−１，５６゜４．７２Ｈｚ） 製造例６ 原料物質として１−（２−アセトキシエチル）−ＩＨ−
ピロロ［２，３−ｂ］コピリジン用いた他は製造例２と
実質的に同様の操作を行うことにより、油状の１−（２
−アセトキシエチル）ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］コピ
リジン３−カルバルデヒドを得た。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７３５．１６Ｂ０．１５９
５．１５７５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　　δ）
：２．０４（３８，ｓ）、４．５０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−４，６２Ｈｚ）　、４．６４　（２）１．ｔ、Ｊ−
４，６２）ＩＺ）　。

７．２８　（１）１．ｄ、ｄ、Ｊ−４，７４，７，８６
）１ｚ）　。

７．９２　（ＩＨ，ｓ）　、８．４２　（１）１．ｄ、
ｄ、Ｊ−１，５６。

４．７４Ｈｚ）　、８．５６　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−１
，５６゜７．８６Ｈｚ）　、１０．００　（ＩＨ，ｓ）
製造例７ 臭化アリルの代りに沃化エチルを用いた他は製造例１と
実質的に同様の操作を行うことにより、油状の１−エチ
ル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂコピリジンを得た。

ＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ。

δ）：１．４Ｂ（３８，ｔ、Ｊ−７，２６）１ｚ）、４
．３５（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，２８８ｘ）　、６．４４　
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−３，５２Ｈｚ）、７．０４（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−４
，７１゜７．８３）ＩＺ）、７．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
３，４９Ｈｚ）。

７．８９　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−１，５８，７，８３Ｈ
ｚ）　、８．３２（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝１．５６，４．
７１）１ｚ）ｋ遺ｆｌｉｔ　８ 原料物質として１−エチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ
ｌピリジンを用いた他は製造例２と実質的に同様の操作
を行うことにより、１−エチル−ＩＨ−ピロロ［２，３
−ｂコピリジン−３−カルバルデヒドを得た。

ｍｐ　：　５６−５８℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）：ｌ６７０．１［ｉ４０．１５９
０．１５６５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：
１．５７　（３ｏ、ｔ、＋−７，２ａＨｚ）　、４．４
２（２Ｈ，ｑ　、Ｊ−７，２８）ＩＺ）　、７．２６　
（ＩＨ，ｄ、ｄ　。

Ｊ＝４．０８７．８４）１ｚ）　、７．９０（ＩＨ，ｓ
）　、８．４３（ＩＨ、ｄ、ｄ、Ｊ−１，６２，４，８
０Ｈｚ）　、８．５５（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−１，６２，
７，８４Ｈｚ）　、９．９８（ＩＨ，Ｓ） 製造例９ １−エチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］コピリジン３
−カルバルデヒド（１，４ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）
溶液に、過マンガン酸カリウム（２，５２ｇ　）の水（
４０ｍｌ）溶液を２５〜３０℃で１時間に亘って加えた
。室温で１時間攪拌した後、不溶物を濾去した。濾液を
減圧下に濃縮して得られる結晶状残漬を塩化メチレンで
洗浄した後、水に懸濁させ、酢酸を加えて中和した。析
出物を濾取して水洗すると、１−エチル−ＩＨ−ピロロ
［２，３−ｂ］コピリジン３−カルボン酸が得られた。

ｍｐ　：　２０９〜２１０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１６８０．１５９０．１５２０　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　　δ）　：１．４
３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１９）ＩＺ）　、４．３７（
２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，１９）１ｚ）　、７．２８　（１）
１．ｄ、ｄ。

Ｊ−４，７８，７，７９Ｈ２）　、８．３−８．４　（
３Ｈ，ｍ）１２．３　（１１（、ｂｓ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　：　１９０　Ｍ”製造例１０ 原料物質として１−（２−アセトキシエチル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルバルデヒドを
用いた他は、製造例９と実質的に同様の操作を行うこと
により、１−（２−アセトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂコピリジン−３−カルボン酸を得た。

ｍｐ　：　１８３−１８５℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　２５００．１７３０．１６９
０．１５９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）
：１．９１（３Ｈ，ｓ）　、４．４４（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−５，０４Ｈｚ）　、４．５９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−５
，０４Ｈｚ）　。

７．２９　（１１（、ｄ、ｄ、Ｊ−４，６１，７，７８
Ｈｚ）　。

８．３−８．４　（３１（、＋＋＋）　、１２．３　（
ＩＨｌｂｓ）因】１辻工 １−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］コピリジン３
−カルボン酸（６００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（４６０ｍｇ）およびｌ、３−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（７０３ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）に加えて得られる混合物を室温
で１．５時間攪拌した。

この混合物を３−アミノ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３，２，１］オクタン（６００ｍｇ）のＮＮ−ジメ
チルホルムアミド（２ｍｌ）ｉ液で処理し、室温で１５
時間攪拌した。この混合物にトリエチルアミン（０，３
ｍｌ　）を加え、５０℃で更に５時間の攪拌を継続した
。

生成した沈殿物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。残
留物を塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、クロロホル
ムで５回抽出した。有機溶媒層を合し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。

残留油状物を中性アルミナ充填のカラムクロマトグラフ
ィに展開しクロロホルムで溶出すると、油状物１．０５
ｇが得られた。米量をエタノール性塩酸で処理し、更に
エタノール／エーテル混液で結晶化させると、Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３
−イル）−１−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］コ
ピリジン３−カルボン酸アミド・２塩酸塩（９６３ｍｇ
）が得られた。

ｍｐ　：　２０７−２１５℃ ＪＲ（Ｎｕｊｏｌ）：　３２５０．１６４０．　］５５
０．１５２０　ｃｌ’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄａ） δ：２．０Ｏ−２．６０（８Ｈ，ａ＋）、２．８６（３
）１．Ｓ）。

４．００（３Ｈ，ｓ）、３．８０−３．３３（３Ｈ，ｍ
）。

７．６０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、８．１３　（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

８．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、８．７Ｂ　（
１）１．ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ） Ｋ五■ス １−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌピリジン−３
−カルボン酸（２０４Ｂ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１５７ｍｇ）および１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（３３８
ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に加
えて得られる混合物を室温で１．５時間攪拌した。

この混合物に３−アミノ−９−メチル−９−アザビシク
ロ［３，３，１コノナン（１８０ｍｇ）とトリエチルア
ミン（１ｔ７ｍｇ）を加え、同温度で更に２時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲル
（１０ｇ　）充填のカラムクロマトグラフィに展開し、
１０％メタノール／クロロホルムで溶出した。目的物質
を含む分画を集めて濃縮した。残留した結晶状物をメタ
ノール／酢酸エチルで再結晶すると、Ｎ−（９−メチル
−９−アザビシクロ［３，３，１”Ｊノナン−３−イル
）−１−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］コピリジ
ン３−カルボン酸アミドが得られた。

ｍｐ　：　２８０℃く ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２４０．１Ｂ４０．１５９
０．１５４０．１５２０ｃｌ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
．δ）　：１．３−１．９　（５Ｈ，誼）　、２．０−
２．６（５Ｈ，ｍ）　、２．８　（３Ｈ，ｓ）　、３．
３４　（４Ｈ，＋ｎ）　。

３．５−３．７　（２Ｈ，ｍ）　、４．５８　（２）１
．ｂｓ）７．２２　（１１（、ｄ、ｄ、Ｊ−４，６６Ｈ
ｚ、７．８８Ｈｚ）　。

８．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ）　、８．２９
　（ＩＨ，ｓ）　。

８．３−８．４　（ＩＨ，ｎ）　、８．４３　（１）１
．ｄ。

Ｊ−７，８８Ｈｚ）　。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　：　３１２　Ｍ”実施例３ ｌ−（２−アセトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂｌピリジン−３−カルボン酸（６０６ｍｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０５ｍｇ）および１
−エチル−３〜（３−ジエチルアミノプロピル）−３−
カルボジイミド塩酸塩（５７４ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）に加えて得られる混合物を
室温で２時間攪拌した。得られた溶液に３−アミノ−８
−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（
５６０ｍｇ）を加え、室温で更に３時間攪拌した。

溶媒を留去した後、残留物を１０％メタノール／クロロ
ホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去し、残漬をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィ
に展開し、１５％メタノール／クロロホルムで溶出する
と油状物が得られた。これを酢酸エチル／エーテルでｆ
ｉ理して結晶化させると、１−（２−アセトキシエチル
）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１
］］オクトー３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，：＋−ｂ］
ピリジンー３−カルボン酸アミドが得られた（５６０ｍ
ｇ）。

ｍｐ　＋　１４５−１４６℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２２０．　１７３０．　１
６２５．　１５９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
．　　δ）　：１．５−２．３　（８）１．ｍ）　、１
．９０　（３Ｈ，ｓ）　。

２．１３　（３１（、ｓ）　、３．０３　（２Ｈ，ｂｓ
）　、３．７−４．１（ＩＨ，ｍ）　、４．２−４．７
　（４Ｈ，ｍ）　、７．１９（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−４，
９５，８，９１Ｈｚ）　、７．４１（ｌＨ，ｄ、Ｊ−４
，９５Ｈｚ）　、８．２７　（１８，ｓ）　。

８．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，９１Ｈｚ）Ｍａｓｓ（ｍ
／ｅ）　　：　３７０　　Ｍ”天】ｌＩ４ １−エチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂコピリジン−３
−カルボン酸（２８５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（２０２，５ｍｇ　）および１−メチル−３
−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（２８６Ｂ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）に加えて得られる混合物を室温で２時間攪拌した。

得られた溶液に３−アミノ−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３，２，１］オクタン（２８０ｍｇ）を加え、同
温度で更に１時間攪拌した後、トリエチルアミン（２０
２ｍｇ）を加え、室温で更に１時間の攪拌を行った。反
応混金物から溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル充
填のカラムクロマトグラフィに展開し、１０％メタノー
ル／クロロホルムで展開すると、油状物が得られた。こ
の油状物を１２Ｎ塩酸／エタノール（１ｍｌ）で処理し
た後、減圧濃縮した。

残留物にエーテルを加えて粉末化し、エタノールと酢酸
エチルの混液で再結晶すると、１−エチル−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］］オクトー３
−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂｌピリジン−３−カ
ルボン酸アミド・２塩酸塩が得られた（２６０ＩＩ１ｇ
）。

ｍｐ　：　１２４−１２７℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２００．２５００．１６３
５．１５４０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａａ、δ）
　＋１．４５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０７８Ｚ）　。

２．０−２．８　（８Ｈ，ｍ）　ｊ、７−４．１　（３
Ｈ，ｍ）　。

４．３７　（２）１．ｑ、Ｊ−７，０７Ｈｚ）　、５．
３３（３Ｌｂｓ）　、７．２６　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−
４，７７゜７．８６）１ｚ）　、８．０２　（ＩＨ，ｓ
）　、８．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，７７）１ｚ）　、
８．５２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−７，８５Ｈｚ）　、８．６０（ＩＨ，ｓ）　、１０
．７０（ＩＨ，ｂｓ） Ｍａｓｓ　　（Ｍ／ｅ）　：　３１２　　Ｍ″東直Ｊｌ
ｌ　５ ｍ料物Ｘとして１−（２−プロペニル）ＩＨ−ピロロ［
２，３−ｂコピリジン−３−カルボン酸を用いた他は実
施例３と同様の方法を実施することにより、Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］］オクトー３
−イル−１（２−プロペニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂコピリジン−３−カルボン酸アミドが得られた（１
６０ｍ３）。

ｍｐ　：　１４２−１４３℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３５０．１６１５　ｃｍす
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＩｌ、δ）　：１．５−１．２　
（８Ｈ，ｍ）　、２．１６　（３Ｈ，ｓ）　。

２．４−２．６　（ＩＨ，ｍ）　、３．１　（２Ｈ，ｂ
ｓ）　。

４．８−５．３　（４Ｈ，ｍ）　、５．８−６．４　（
ｌ）Ｉ、ｍ）　。

７．１−７．６　（２１（、ｍ）　、８．２２　（ＩＨ
，ｓ）８．２−８．５　（２Ｈ，＋ｎ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３２４　Ｍ”裏底９１６ ｌ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ［３，２，１］］オクトー３−イル−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］コピリジン３−カルボン酸ア
ミド（５６０ａ＋ｇ）およびＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液（３，５ｍｌ　）をエタノール（３ｍｌ）に加えて得
られる溶液を室温で２時間攪拌した。ＩＮ塩酸（３，５
ｍｌ　）で中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を
１０％メタノール／クロロホルムで３回抽出した。

有機溶媒層を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル充填のカラムク
ロマトグラフィに展開し、１％メチルアミン／クロロホ
ルムで溶出すると、１−（２−とドロキシエチル）−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１コオク
ト−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］コピリジ
ン３−カルボン酸アミドが得られた（ｔ６７ｍｇ）。

ｍｐ　：　７７−７９℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２７０．１６２０　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δ）　：１．６−２．２
　（８Ｈ，＋ａ）　、２．１７　（３Ｈ，ｓ）　。

Ｍａｓｓ （ｚ／ｅ）　： ３．０５（２Ｈ，ｓ）、３．９７（２Ｈ，ｔ、Ｊ−５，
４７Ｈｚ）、３．９−４．１　（１８，ｍ）、４．３３
（２Ｈ，ｔ、Ｊ−５，４７Ｈ２）　、５．０　（ＩＨ，
ｂｓ）　。

７．２０（１）１．ｄ、ｄ、Ｊ−４，６６，７，８９Ｈ
１）。

７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，５４Ｈｚ）、８．２８（
ＩＨ，ｓ）　、８．２９　（１）１．ｄ、ｄ、Ｊ−１，
５５゜４．６１ｉＨｚ）　、８．４０（ＩＨ，ｄ、ｄ、
Ｊ−１，５５゜７．８９Ｈ２） ３２８　Ｍ″

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよい低級ア
   ルキル基 Ｒ＾２は低級アルキル基で置換されていて もよいアザビシクロ（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２）アルキル基 を意味する） で示されるピロロピリジン誘導体または医薬として許容
   されるその塩。