EA025793B1

EA025793B1 - Пластырь, содержащий диклофенак и тиоколхикозид

Info

Publication number: EA025793B1
Application number: EA201490041A
Authority: EA
Inventors: Джузеппе Ирьянни
Original assignee: Эпифарма Срл
Priority date: 2011-07-20
Filing date: 2012-06-15
Publication date: 2017-01-30
Also published as: US20140155342A1; BR112014001096A2; CA2842273A1; ZA201400394B; US9220690B2; EP2734196B1; MX2014000751A; EP2734196A1; ITMI20111355A1; AU2012286133A1; ES2660019T3; WO2013010737A1; EA201490041A1; CN103702667A; JP2014520867A; IL230482A0

Abstract

Изобретение относится к пластырю для чрескожной доставки диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соли с диэтиламином, и тиоколхикозида.

Description

Изобретение относится к пластырю для чрескожной доставки диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, соли с диэтиламином, и тиоколхикозида.

Уровень техники

Известны многочисленные чрескожные составы в виде липких пластырей, способных выделять активные ингредиенты различных типов. Этот путь введения в особенности показан для нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, в особенности когда необходимо длительное лечение, локализованное в конкретных областях организма. Чрескожное введение снижает опасность побочных эффектов, в особенности в области желудочно-кишечного тракта, которые иногда проявляются при использовании этих лекарственных средств.

Диклофенак (2-(2-[2,6-дихлорфениламино]фенил)уксусная кислота) является одним из наиболее широко использующихся нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, что обусловлено его заметной фармакологический активностью.

Известны многочисленные составы диклофенака для местного применения, в которых он содержится в виде натриевой соли, калиевой соли, соли с диэтиламином и соли с гидроксиэтилпирролидином в форме геля, пластыря или спрея.

Чрескожные составы диклофенака, в частности, его натриевой соли, раскрыты, например, в ЕР 524582, ЕР 582727, И8 6193996, ЕР 209975, 1Р 6056660, АО 99/03461, И8 4999379 и ЕР 965626.

Некоторые составы разработаны и имеются в продаже. Примерами указанных составов являются 60 г 1% геля при рекомендованной дозе, равной 2-4 г, вводимой 3-4 раза в сутки, для местного лечения ревматической или воспалительной боли и воспаления суставов, мышц, сухожилий и связок, и пластырь (РЬЕСТОК Т188иСЕЬ или П1СЬОКЕиМ Т188иСЕЬ), содержащий 180 мг соли диклофенака с гидроксиэтилпирролидином для введения два раза в сутки для лечения внесуставных/сухожильных ревматологических воспалительных нарушений, изолированных или возникающих при системных нарушениях, или для лечения внесуставных ревматологических воспалительных нарушений.

Тиоколхикозид, также известный под названием глюкозид 3-деметилтиоколхицин, является глюкозидом, экстрагированным из семян Со1сЫсит аи1итпа1е, который обладает миорелаксирующим, противовоспалительным, анальгетическим и анестезирующим действием. Примерами имеющихся составов тиоколхикозида являются содержащие 30 г 0,25% кремы и мази, которые содержат 250 мг активного ингредиента в 100 г крема или 75 мг в тюбике, продающиеся под названием МИ8СОК1Е. Показанная доза составляет 2-3 нанесения в сутки для лечения острой и хронической пояснично-седалищной боли, шейно-плечевой невралгии, стойкой кривошеи и синдромов посттравматической и постоперационной боли.

Комбинация натриевой соли диклофенака и тиоколхикозида в форме раствора для инъекций описана в публикации Мшегуа ЛпеЧемоКщса. Ос1оЬег 1991, радек 1084-1085.

Фармацевтические композиции в твердой форме, содержащие соль диклофенака и тиоколхикозид, раскрыты в ЕР 0837684 В1. Примерами описанных композиций являются таблетки, капсулы, гели для местного применения и суппозитории, в которых диклофенак содержится в виде натриевой соли. Композиции являются подходящими для немедленного или регулируемого выделения содержащихся в них активных ингредиентов.

Описание изобретения

Согласно изобретению установлено, что нанесение пластыря, содержащего диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль и тиоколхикозид, обеспечивает оптимальное использование синергии этих двух ингредиентов и приводит к большей терапевтической активности при меньших дозах, чем обеспечиваемая при введении этих двух активных ингредиентов по отдельности или при объединении в других формах для местного нанесения.

Поэтому объектом настоящего изобретения является пластырь, содержащий диспергированные в адгезивной матрице диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль, тиоколхикозид и необязательно инертные наполнители, пригодные для использования в фармацевтике. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пластырь содержит диклофенак в форме соли с диэтиламином.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения пластырь состоит из пленки, изготовленной из пластмассы или другого материала, на которой распределена адгезивная матрица, содержащая диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль, тиоколхикозид и необязательно инертные наполнители, пригодные для использования в фармацевтике, и защитный слой.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адгезивная матрица содержит:

сополимер акриловой или метакриловой кислоты или их эфиров (компонент А);

катионогенный сополимер, полученный сополимеризацией диметиламинэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, таких как метиловый, этиловый и бутиловый эфиры (компонент В);

катионогенный сополимер, полученный сополимеризацией этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмонийэтилметакрилата (компонент С).

Сополимеры акриловой или метакриловой кислоты или их эфиров (компонент А) представляют со- 1 025793 бой сополимер 2-гидроксиэтилакрилата с акриловой кислотой, сополимер 2-гидроксиэтилакрилата с акриловой кислотой и метакрилатом и сополимер 2-гидроксиэтилакрилата с акриловой кислотой, бутилакрилатом и винилацетатом.

Указанные сополимеры имеются в продаже под следующим названиями: Эиго-Шк® (Непке1), МС0607® (Эо\у Согшпд), Сека® (ИСВ сЬеписак) и Ьиушег ® (ВА8Р).

Другие примеры сополимеров акриловой или метакриловой кислоты пригодных для задач настоящего изобретения, описаны в публикации 8а1аз. АсгуПс АбЬемуе®, НапбЬоок ок Ргеззиге-ЗепзШуе АбЬе81уе ТесЬпо1оду, 2пб еб., рр. 396-456 (Ό. §а1а8, еб.), Уап Ыо81гапб КешЬо1б, Ыете Уогк (1989).

Компонентом В предпочтительно является катионогенный сополимер, полученный сополимеризацией диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. Указанный сополимер имеется в продаже, одним примером является сополимер бутилметакрилата с 2-диметиламиноэтил)метакрилатом и метилметакрилатом состава 1:2:1, регистрационный № СА8 24938-16-7, продающийся под торговыми названиями ЕибгадЪ Е 100 и ЕибгадЪ Е 12,5.

Компоненты А и В содержатся в адгезивной матрице в разных соотношениях и полное количество этих двух компонентов находится в диапазоне от 50 до 90% в пересчете на массу высушенной адгезивной матрицы.

Компонент С обычно может содержаться в количестве, составляющем от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 5% в пересчете на полную массу адгезивной матрицы. Указанный сополимер имеется в продаже, одним примером является сополимер этилакрилата с метилметакрилатом и хлоридом 2триметиламмонийметил)метакрилата состава 1:2:0,2, регистрационный № СА8 33434-24-1, продающийся под торговым названием ЕибгадЬ КЬ100 или ЕибгадЪ КЬ РО (сополимер аммонийметакрилата).

Диклофенак предпочтительно содержится в адгезивной матрице в виде соли с натрием, калием, кальцием, аммонием, этиламином, диэтиламином или Ы-(2-диэтиламино)пирролидином. Соль с диэтиламином является особенно предпочтительной.

Диклофенак или его соль предпочтительно содержится в адгезивной матрице в количествах, составляющих от 1 до 15%, предпочтительно от 5 до 10% в пересчете на полную массу адгезивной матрицы.

Тиоколхикозид может содержаться в композиции в количествах, составляющих от 0,1 до 5 мас.% в пересчете на полную массу адгезивной матрицы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адгезивная матрица содержит соль диклофенака с диэтиламином в количестве, составляющем от 5 до 10%, и тиоколхикозид в количестве, составляющем от 0,1 до 1 мас.% в пересчете на полную массу адгезивной матрицы.

Адгезивная матрица также может содержать инертные наполнители, такие как стабилизаторы, солюбилизаторы или вещества, предназначенные для модификации скорости высвобождения или усилители чрескожного всасывания активных ингредиентов, которые она содержит.

Адгезивные матрицы, содержащиеся в пластыре, предлагаемом в настоящем изобретении, можно получить солюбилизацией компонента В в подходящем органическом растворителе с последующим добавлением диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли и воды.

После солюбилизации при перемешивании добавляют компонент А и компонент С с тиоколхикозидом и любыми другими использующимися инертными наполнителями.

Полученную таким образом смесь распределяют по подходящей среде, такой как пластмассовая пленка или покрытая силиконом бумага. Затем смесь, находящуюся на среде, сушат в сушильной установке с принудительной вентиляцией при температурах, равных от 40 до 120°С, предпочтительно равных 80°С в течение 20 мин.

После сушки адгезивную матрицу связывают с подходящим защитным слоем, таким как полипропиленовая пленка или пленка, изготовленная из ткани или синтетического нетканого материала. Материал нарезают с получением пластырей, которые затем упаковывают в пакеты, непроницаемые для газов и жидкостей.

Поэтому другим объектом настоящего изобретения является пластырь, определенный выше, также включающий пластмассовую пленку, на которой распределена адгезивная матрица, и защитный слой.

Составы четырех особенно предпочтительных адгезивных матриц, предлагаемых в настоящем изобретении, указанные в процентах в пересчете на массу высушенного продукта, в качестве примеров приведены ниже (табл. 1-4).

- 2 025793

Таблица 1

Ингредиенты	% масс./масс.
Соль диклофенака с диэтиламином	8,13
Тиоколхико зид	0,50
Оигокак 87-2852 (компонент А)	57,77
ЕибгадИ; Е100 (компонент В)	7,00
ЕиЕ-Ь (компонент С)	1, 60
Стеарат ПЭГ-12*	15, 00
Сорбитанолеат	5, 00
Пропиленгликоль	5, 00

*ПЭГ - полиэтиленгликоль

Таблица 2

Ингредиенты	% масс./масс.
Соль диклофенака с диэтиламином	8,13
Тиоколхико зид	0,50
ГигоЕак 87-2852 (компонент А)	57,77
ЕибгадтЕ Е100 (компонент В)	7,00
ЕиКЪ (компонент С)	1, 60
РЕ612 стеарат	16, 50
Сорбитанолеат	5, 50
Из о про пи лмири с т а т	3,00

Таблица 3

Ингредиенты	% масс./масс.
Соль диклофенака с диэтиламином	13, 94
Тиоколхикозид	1,00
Пиго^ак 87-2852 (компонент А)	48,41
ЕибгадИ Е100 (компонент В)	11, 00
ЕиКЪ (компонент С)	2, 60
Дилаурат ПЭГ-400	13, 05
Сорбитанолеат	5, 00
Лауриновый спирт	5, 00

Таблица 4

Другим объектом настоящего изобретения является применение пластыря, описанного в настоящем изобретении, для местного лечения ревматической или воспалительной боли и воспаления суставов, мышц, сухожилий и связок, в частности, для лечения суставных и внесуставных ревматологических воспалительных нарушений, острой и хронической пояснично-седалищной боли, шейной невралгии, кривошеи и синдромов посттравматической и постоперационной боли.

- 3 025793

Приведенные ниже примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример. Сравнительное исследование.

Соль диклофенака с диэтиламмонием и тиоколхикозид объединяли в одном составе и дозу этих двух активных ингредиентов выбирали на основании проводимых ίη νίίτο экспериментальных исследований проникновения через кожу с использованием диффузионных ячеек фирмы Рган/. В этих исследованиях в качестве эталонов использовали пластырь, содержащий натриевую соль диклофенака (содержащий 140 мг), уже имеющийся в продаже, эффективность которого доказана, и полужидкий препарат тиоколхикозида, содержащий 0,25% активного ингредиента. Исследования проникновения через кожу проводили ίη νίίτο путем нанесения на одну и ту же поверхность в качестве донорной фазы образца пластыря, содержащего натриевую соль диклофенака (1 мг/см²), площадью 1,77 см² и 100 мг полужидкого препарата, содержащего тиоколхикозид.

Потоки диклофенака и тиоколхикозида, сравнимые с полученными для имеющихся в продаже эталонных продуктов, получены путем включения в пластырь 7 и 0,5% соответствующих активных ингредиентов. Из числа различных усилителей проникновения особенно подходящими оказались 3% изопропилмиристат (состав А) и 5% пропиленгликоль (состав В).

На фиг. 1 и 2 приведены зависимости для проникновения через кожу человека для двух выбранных исследуемых составов и эталонных продуктов, выраженные с помощью соответствующих потоков.

На основании полученных результатов можно полагать, что потоки тиоколхикозида и диклофенака, полученные для составов А и В, сравнимы с полученными для эталонных продуктов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пластырь для лечения боли и воспаления ревматического или травматического происхождения, содержащий диспергированные в адгезивной матрице диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 до 15% в пересчете на полную массу высушенной адгезивной матрицы, тиоколхикозид в количестве от 0,1 до 5% в пересчете на полную массу адгезивной матрицы и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
2. Пластырь по п.1, в котором адгезивная матрица содержит сополимер акриловой или метакриловой кислоты или их эфиров (компонент А), катионогенный сополимер, полученный сополимеризацией диметиламинэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (компонент В), катионогенный сополимер, полученный сополимеризацией этилакрилата, метилметакрилата и (триметиламмоний)метилметакрилата (компонент С).
3. Пластырь по п.2, в котором нейтральные эфиры метакриловой кислоты представляют собой метиловый, этиловый и бутиловый эфиры.
4. Пластырь по п.2 или 3, в котором полное количество компонентов А и В в адгезивной матрице находится в диапазоне от 50 до 90% в пересчете на полную массу высушенной адгезивной матрицы.
5. Пластырь по пп.2-4, в котором компонент С содержится в количестве от 0,1 до 10% в пересчете на полную массу высушенной адгезивной матрицы.
6. Пластырь по п.5, в котором диклофенак находится в виде соли с диэтиламином.
7. Пластырь по пп.1-6, в котором диклофенак находится в виде соли с диэтиламином в количестве от 5 до 10%, и тиоколхикозид содержится в количестве от 0,1 до 1%, где процентные содержания указаны в пересчете на массу высушенной адгезивной матрицы.
8. Пластырь по пп.1-7, в котором адгезивная матрица дополнительно содержит стабилизаторы, солюбилизаторы или модификаторы высвобождения или усилители чрескожного всасывания активных ингредиентов.
9. Пластырь по любому из предыдущих пунктов для применения для местного лечения боли в суставе, мышце, сухожилии или связке и воспаления ревматического или травматического происхождения.
10. Пластырь по п.9 для местного лечения суставных и внесуставных ревматических воспалительных нарушений, острой и хронической пояснично-седалищной боли, шейной невралгии, кривошеи и синдромов посттравматической и постоперационной боли.