JPH11514333A - アミロイドの凝集の調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. アミロイド形成蛋白又はそのペプチド断片を少なくとも1個の調節基に直 接又は間接的にカップリングさせてなるアミロイド調節剤化合物であって、これ が天然アミロイド形成蛋白又はペプチドと接触したときにモル過剰量の天然β− アミロイド蛋白又はペプチドの凝集を調節するようにカップリングさせたアミロ イド調節剤化合物。 2. 天然アミロイド形成蛋白又はペプチドと接触したときに天然アミロイド蛋 白又はペプチドの凝集を抑止する請求項1に記載の化合物。 3. アミロイド形成蛋白又はそのペプチド断片がトランスチレチン(TTR) 、プリオン蛋白(PrP)、小島アミロイドポリペプチド(IAPP)、心房ナ トリウム***因子(ANF)、κ−軽鎖、λ−軽鎖、アミロイドA、プロカルシ トニン、シスタチンC、β2−ミクログロブリン、ApoA−I、ゲルソリン、 プロカルシトニン、カルシトニン、フィブリノーゲン及びリゾチームよりなる群 から選択される請求項1に記載の化合物。 4. 下記の式からなるβ−アミロイドペプチド化合物: (ここで、Xaaは、β−アミロイド先駆体蛋白−770(APP−770)の 位置668に対応し又はAPP−770の位置668に対してカルボキシ末端側 の残基に対応するアミノ末端アミノ酸残基を有するβ−アミロイドペプチドであ り、Aは、この化合物が天然β−アミロイドペプチドと接触したときに天然β− アミロイドペプチドの凝集を抑止するように該化合物のアミロイドペプチドに直 接又は間接的に結合した変性基であり、nはこの化合物が天然β−アミロイドペ プチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を抑止するように選択 される整数である)。 5. 少なくとも1個のA基が化合物のβ−アミロイドペプチドのアミノ末端に 直接又は間接的に結合している請求項4に記載の化合物。 6. 少なくとも1個のA基が化合物のβ−アミロイドペプチドのカルボキシ末 端に直接又は間接的に結合している請求項4に記載の化合物。 7. 少なくとも1個のA基が化合物のβ−アミロイドペプチドの少なくとも1 個のアミノ酸残基の側鎖に直接又は間接的に結合している請求項4に記載の化合 物。 8. Aβ凝集コアドメイン(ACD)を少なくとも1個の変性基に直接又は間 接的にカップリングしてなるβ−アミロイド調節剤化合物であって、これが天然 β−アミロイドペプチドと接触したときに天然β−アミロイドペプチドの凝集を 調節し又は神経毒性を抑止させるようにカップリングさせたβ−アミロイド調節 剤化合物。 9. Aβ凝集コアドメインが、長さが3〜10個のアミノ酸の天然β−アミロ イドペプチドのサブ領域にならってモデル化される請求項8に記載の化合物。 10. 下記の式からなるβ−アミロイド調節剤化合物: (ここで、Xaa1、Xaa2及びXaa3はそれぞれアミノ酸構造であり、Xa a1、Xaa2及びXaa3の少なくとも2個は独立してロイシン構造、フェニル アラニン構造及びバリン構造よりなる群から選択され、 Yは、存在しても存在しなくてもよく、式(Xaa)a(ここで、Xaaは任 意のアミノ酸構造であり、aは1〜15の整数である。)を有するペプチド構造 であり、 Zは、存在しても存在しなくてもよく、式(Xaa)b(ここで、Xaaは任 意のアミノ酸構造であり、bは1〜15の整数である。)を有するペプチド構造 であり、 Aは化合物に直接又は間接的に結合した変性基であり、nは整数であり、 Xaa1、Xaa2、Xaa3、Y、Z、A及びnは、この化合物が天然β−ア ミロイドペプチドと接触したときに天然β−アミロイドペプチドの凝集を調節し 又は神経毒性を抑止するように選択される)。 11. Xaa1及びXaa2それぞれフェニルアニリン構造である請求項10 に記載の化合物。 12. Xaa2及びXaa3それぞれフェニルアニリン構造である請求項10に 記載の化合物。 13. 下記の式からなるβ−アミロイド調節剤化合物: (ここで、Xaa1及びXaa3はアミノ酸構造であり、 Xaa2はバリン構造であり、 Xaa4はフェニルアラニン構造であり、 Yは、存在しても存在しなくてもよく、式(Xaa)a(ここで、Xaaは任 意のアミノ酸構造であり、aは1〜15の整数である。)を有するペプチド構造 であり、 Zは、存在しても存在しなくてもよく、式(Xaa)b(ここで、Xaaは任 意のアミノ酸構造であり、bは1〜15の整数である。)を有するペプチド構造 であり、 Aはこの化合物に直接又は間接的に結合した変性基であり、nは整数であり、 Xaa1、Xaa3、Y、Z、A及びnは、この化合物が天然β−アミロイドペ プチドと接触したときに天然β−アミロイドペプチドの凝集を調節し又は神経毒 性を抑止するように選択される)。 14. Xaa1がロイシン構造であり、Xaa3がフェニルアラニン構造である 請求項13に記載の化合物。 15. 下記の式からなる化合物: A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-B (ここで、Xaa1はヒスチジン構造であり、 Xaa2はグルタミン構造であり、 Xaa3はリシン構造であり、 Xaa4はロイシン構造であり、 Xaa5はバリン構造であり、 Xaa6フェニルアラニン構造であり、 Xaa7はフェニルアラニン構造であり、 Xaa8はアラニン構造であり、 A及びBはこの化合物のアミノ末端及びカルボキシ末端にそれぞれ直接又は間 接的に結合した変性基であり、 Xaa1−Xaa2−Xaa3、Xaa1−Xaa2又はXaa1は存在しても存在 しなくてもよく、 Xaa8は存在しても存在しなくてもよく、 A及びBの少なくとも1個は存在する)。 16. 変性基をペプチド構造に直接又は間接的に結合してなるβ−アミロイド 調節剤化合物であって、該ペプチド構造が よりなる群から選択されるアミノ酸配列を有するアミノ酸構造からなる、該β− アミロイド調節剤化合物。 17. 変性基が環式、複素環式又は多環式基からなる請求項1〜16のいずれ かに記載の化合物。 18. 変性基がcis−デカリン基を含有する請求項1〜16のいずれかに記 載の化合物。 19. 変性基がコラノイル構造を含有する請求項1〜16のいずれかに記載の 化合物。 20. 変性基がコリル基である請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。 21. 変性基がビオチン含有基、ジエチレントリアミンペンタアセチル基、( −)−メントキシアセチル基、フルオレセイン含有基又はN−アセチルノイラミ ニル基からなる請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。 22. 化合物の薬物動力学性質を変化させるようにさらに変性される請求項1 〜16のいずれかに記載の化合物。 23. 化合物を検出可能な物質により標識化するようにさらに変性される請求 項1〜16のいずれかに記載の化合物。 24. モル過剰量の天然β−アミロイドペプチドと接触したときに天然β−ア ミロイドペプチドの凝集を抑止するβ−アミロイド調節剤。 25. 天然β−アミロイドペプチドと接触したときに天然β−アミロイドペプ チの凝集を抑止するように、βAP1-39になぞらえて少なくとも1個のアミノ酸 欠失を有するアミノ酸配列からなるβ−アミロイドペプチド化合物。 26. βAP1-39になぞらえて少なくとも1個の内部アミノ酸欠失を有するア ミノ酸配列からなる請求項25に記載の化合物。 27. βAP1-39になぞらえて少なくとも1個のN−末端アミノ酸欠失を有す るアミノ酸配列からなる請求項25に記載の化合物。 28. βAP1-39になぞらえて少なくとも1個のC−末端アミノ酸欠失を有す るアミノ酸配列からなる請求項25に記載の化合物。 29. βAP6-20(SEQ IDNO:13)、βAP16-30(SEQ ID NO:14)、βAP1-20,26-40(SEQ ID NO:15)及びEEVV HHHHQQ−βAP16-40(SEQ ID NO:16)よりなる群から選択 される化合物。 30. 請求項1〜29のいずれかに記載の化合物と製薬上許容できるキャリア ーを含む製薬組成物。 31. アミロイド形成性疾病の診断用薬剤の製造のための請求項1〜29のい ずれかに記載の化合物の使用。 32. アミロイド形成性疾病の治療用薬剤の製造のための請求項1〜29のい ずれかに記載の化合物の使用。 33. 天然β−アミロイドペプチドの凝集が抑止されるように天然β−アミロ イドを請求項4〜29のいずれかに記載の化合物と接触させることからなる、天 然β−アミロイドペプチドの凝集を抑止する方法。 34. 天然β−アミロイドペプチドの神経毒性が抑止されるように天然β−ア ミロイドペプチドを請求項4〜29のいずれかに記載の化合物と接触させること からなる、天然β−アミロイドペプチドの神経毒性を抑止する方法。 35. 生物学的試料中の天然β−アミロイドペプチドの存在の有無を検出する にあたり、生物学的試料を請求項4〜29のいずれかに記載の化合物と接触させ 、天然β−アミロイドペプチドに結合した化合物を検出することにより生物学的 試料中の天然β−アミロイドペプチドの存在の有無を検出することからなる、該 検出方法。 36. β−アミロイド調節剤化合物と生物学的試料をインビトロで接触させる 請求項35に記載の方法。 37. β−アミロイド調節剤化合物を被検者に投与することによって生物学的 試料と接触させる請求項35に記載の方法。 38. 化合物が放射性テクネチム又は放射性沃素により標識付けされる請求項 37に記載の方法。 39. 生物学的試料を請求項4〜29のいずれかに記載の化合物と接触させ、 天然β−アミロイドペプチドに結合した化合物を検出してβ−アミロイド形成性 疾病の診断を容易にさせることからなる、β−アミロイド形成性疾病の診断を容 易にさせるために天然β−アミロイドペプチドを検出する方法。 40. β−アミロイド調節剤化合物と生物学的試料をインビトロで接触させる 請求項39に記載の方法。 41. β−アミロイド調節剤化合物を被検者に投与することによって生物学的 試料と接触させる請求項39に記載の方法。 42. 化合物が放射性テクネチム又は放射性沃素により標識付けされる請求項 41に記載の方法。 43. アルツハイマー病の診断を容易にさせる請求項39に記載の方法。 44. 被験者がアミロイドーシスと関連した障害のために治療されるように、 その被験者に製薬上又は予防上有効な量の請求項1〜3のいずれかに記載の化合 物を投与することからなる、アミロイドーシスと関連した障害を治療する方法。 45. 障害が、家族性アミロイド多発性神経障害(ポルトガル、日本及びスエ ーデン型)、家族性アミロイド心筋症(デンマーク型)、独立性心臓アミロイド 、全身老人性アミロイドーシス、スクラピー、牛海綿状エンセファロパシー、ク ロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトラウスラー−シュアインカー 症候群、成人発症糖尿病、インスリノーマ、独立性心房アミロイドーシス、特発 性(原発性)アミロイドーシス、骨髄腫又はマクログロブリン血症と関連したア ミロイドーシス、ジョーグレン症候群と関連した原発性局所皮膚小結節性アミロ イドーシス、反応性(二期の)アミロイドーシス、蕁麻疹及び難聴を伴う家族性 地中海熱及び家族性アミロイドネフロパシー(マックル−ウエルズ症候群)、ア イスランド型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、長期血液透析と関連した アミロイドーシス、遺伝性非ニュロパシー全身アミロイドーシス(家族性アミロ イド多発性神経障害III)、フィンランド型の家族性アミロイドーシス、甲状腺 の髄質癌と関連したアミロイドーシス、フィブリノーゲンと関連した遺伝性腎臓 アミロイドーシス及びリゾチームと関連した遺伝性全身アミロイドーシスよりな る群から選択される請求項44に記載の方法。 46. 被験者がβ−アミロイドーシスと関連した障害のために治療されるよう に、その被験者に製薬上又は予防上有効な量の請求項4〜29のいずれかに記載 の化合物を投与することからなる、β−アミロイドーシスと関連した障害のため に被験者を治療する方法。 47. 障害がアルツハイマー病である請求項46に記載の方法。 48. β−アミロイドーシスと関連した障害について被験者を治療するにあた り、本発明の化合物が被験者において合成され、その被験者がβ−アミロイドー シスと関連した障害のために治療されるように、その被験者に請求項25〜29 のいずれかに記載の本発明の化合物をコード化する組換え発現ベクターを投与す ることからなる、β−アミロイドーシスと関連した障害を治療する方法。 49. 障害がアルツハイマー病である請求項48に記載の方法。 50. 化合物のペプチド成分の少なくとも1種のアミノ酸がD−アミノ酸であ る請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。 51. 化合物のペプチド成分が完全にD−アミノ酸からなる請求項1〜16の いずれかに記載の化合物。 52. 少なくとも1個のD−アミノ酸を含むβ−アミロイドペプチドからなる β−アミロイド調節剤化合物であって、該化合物は天然β−アミロイドペプチド に結合するか又は天然β−アミロイドペプチドと接触したときに天然β−アミロ イドペプチドの凝集を調節し若しくはその神経毒性を抑止するようなものである 、β−アミロイド調節剤化合物。 53. β−アミロイドペプチドからなるβ−アミロイド調節剤化合物であって 、該β−アミロイドペプチドは完全にD−アミノ酸からなり、しかも該化合物は 天然β−アミロイドペプチドに結合するか又は天然β−アミロイドペプチドと接 触したときに天然β−アミロイドペプチドの凝集を調節し若しくはその神経毒性 を抑止するようなものである、β−アミロイド調節剤化合物。 54. β−アミロイドペプチドのレトロ−インバーソ異性体からなるβ−アミ ロイド調節剤化合物であって、該化合物は天然β−アミロイドペプチドに結合す るか又は天然β−アミロイドペプチドと接触したときに天然β−アミロイドペプ チドの凝集を調節し若しくはその神経毒性を抑止するようなものである、β−ア ミロイド調節剤化合物。 55. β−アミロイドペプチドがアミノ末端で変性された請求項52〜54の いずれかに記載の化合物。 56. β−アミロイドペプチドが、環式、複素環式又は多環式基からなる変性 基によりアミノ末端で変性された請求項55に記載の化合物。 57. 変性基がcis−デカリン含有基、コリル基、ビオチン含有基、ジエチ レントリアミンペンタアセチル基、(−)−メントキシアセチル基、フルオレセ イン含有基及びN−アセチルノイラミニル基よりなる群から選択される請求項5 6に記載の化合物。 58. β−アミロイドペプチドがカルボキシ末端で変性された請求項52〜5 4のいずれかに記載の化合物。 59. β−アミロイドペプチドがアミド基又はエチルアミド基によりカルボキ シ末端で変性された請求項58に記載の化合物。 60. β−アミロイドペプチドがアミノ末端で変性され且つカルボキシ末端で 変性された請求項52〜54のいずれかに記載の化合物。 61. 化合物の薬物動力学性質を変化させるようにさらに変性される請求項5 2〜54のいずれかに記載の化合物。 62. 化合物を検出可能な物質により標識化するようにさらに変性される請求 項52〜54のいずれかに記載の化合物。 63. 請求項52〜54のいずれかに記載の化合物と製薬上許容できるキャリ アーを含む製薬組成物。 64. アミロイド形成性疾病の診断用薬剤の製造のための請求項52〜54の いずれかに記載の化合物の使用。 65. アミロイド形成性疾病の治療用薬剤の製造のための請求項52〜54の いずれかに記載の化合物の使用。 66. 天然β−アミロイドペプチドの凝集が抑止されるように天然β−アミロ イドを請求項52〜54のいずれかに記載の化合物と接触させることからなる、 天然β−アミロイドペプチドの凝集を抑止する方法。 67. 天然β−アミロイドペプチドの神経毒性が抑止されるように天然β−ア ミロイドペプチドを請求項52〜54のいずれかに記載の化合物と接触させるこ とからなる、天然β−アミロイドペプチドの神経毒性を抑止する方法。 68. 生物学的試料中の天然β−アミロイドペプチドの存在の有無を検出する にあたり、生物学的試料を請求項52〜54のいずれかに記載の化合物と接触さ せ、天然β−アミロイドペプチドに結合した化合物を検出することにより生物学 的試料中の天然β−アミロイドペプチドの存在の有無を検出することからなる、 該検出方法。 69. β−アミロイド調節剤化合物と生物学的試料をインビトロで接触させる 請求項68に記載の方法。 70. β−アミロイド調節剤化合物を被検者に投与することによって生物学的 試料と接触させる請求項68に記載の方法。 71. 化合物が放射性テクネチム又は放射性沃素により標識付けされる請求項 68に記載の方法。 72. 生物学的試料を請求項52〜54のいずれかに記載の化合物と接触させ 、天然β−アミロイドペプチドに結合した化合物を検出してβ−アミロイド形成 性疾病の診断を容易にさせることからなる、β−アミロイド形成性疾病の診断を 容易にさせるために天然β−アミロイドペプチドを検出する方法。 73. β−アミロイド調節剤化合物と生物学的試料をインビトロで接触させる 請求項72に記載の方法。 74. β−アミロイド調節剤化合物を被検者に投与することによって生物学的 試料と接触させる請求項72に記載の方法。 75. 化合物が放射性テクネチム又は放射性沃素により標識付けされる請求項 72に記載の方法。 76. アルツハイマー病の診断を容易にさせる請求項72に記載の方法。 77. 被験者がアミロイドーシスと関連した障害のために治療されるように、 その被験者に製薬上又は予防上有効な量の請求項52〜54のいずれかに記載の 化合物を投与することからなる、アミロイドーシスと関連した障害のために被験 者を治療する方法。 78. 障害がアルツハイマー病である請求項77に記載の方法。
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