EA022043B1 - Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора - Google Patents

Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора Download PDF

Info

Publication number
EA022043B1
EA022043B1 EA201290610A EA201290610A EA022043B1 EA 022043 B1 EA022043 B1 EA 022043B1 EA 201290610 A EA201290610 A EA 201290610A EA 201290610 A EA201290610 A EA 201290610A EA 022043 B1 EA022043 B1 EA 022043B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amine
methylpiperidin
phenyl
ylsulfonyl
indol
Prior art date
Application number
EA201290610A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290610A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Анил Карбхари Схинде
Рама Састри Камбхампати
Раджеш Кумар Баданже
Веена Ребалли
Анил Кашинатх Чиндхе
Рамбабу Намала
Мохамад Садик Абдулхамид Мулла
Иштияк Ахмад
Ренни Абрахам
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA201290610A1 publication Critical patent/EA201290610A1/ru
Publication of EA022043B1 publication Critical patent/EA022043B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к новым сульфоновым соединениям в качестве лигандов 5-НТрецептора формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и содержащим их композициям. Настоящее изобретение также относится к способу получения упомянутых выше новых соединений, их фармацевтически приемлемых солей и содержащих их композиций. Данные соединения являются пригодными для лечения/предотвращения различных заболеваний, которые связаны с функциями 5-НТрецептора.

Description

Изобретение также относится к способу получения вышеупомянутых новых соединений и их фармацевтически приемлемых солей и содержащих их композиций.
Данные соединения являются пригодными для лечения/предотвращения различных заболеваний, которые связаны с функциями 5-НТ6 рецептора.
Уровень техники настоящего изобретения
Считают, что различные расстройства центральной нервной системы, такие как тревога, депрессия, моторные расстройства и т.д., сопровождаются нарушениями, связанными с нейромедиатором, 5гидрокситриптамином (5-НТ) или серотонином. Серотонин располагается в центральной и периферической нервной системе и известно, что он имеет отношение ко многим типам состояний, включая в частности, психические расстройства, двигательную активность, пищевое поведение, сексуальную активность и нейроэндокринную регуляцию. Подтипы 5-НТ рецептора регулируют различные эффекты серотонина. Известное семейство 5-НТ рецептора включает 5-ΗΤι семейство (например, 5- НТ1А), 5-НТ2 семейство (например, 5-НТ2А и 5-НТ2С) , 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7 подтипы.
5-НТ6 рецепторный подтип впервые был клонирован из ткани крысы в 1993 году (Мопзта, Ρ. I.; 8Неп, Υ. ; Шагб, К. Р.; НатЬНп, М. Ш., ЗГЬ1еу, Ό.Κ., Мо1еси1аг РНагтасо1оду, 1993, 43, 320-327), и затем из ткани человека (КоНеп, К.; Ме!са1Р, М. Α.; КНап, Ν.; Бгиск, Т.; НиеЬпег, К.; ЗГЬ1еу, Ό. К., 1оигпа1 оР ЫеигосНет1з!гу, 1996, 66, 47-56). Рецептор представляет собой сопряженный с С-белком рецептор (ОРСК), положительно сопряженный с аденилатциклазой (Киар М.; ТгаРРог!, Е.; Аггапд, Ι-М.; ТагШуе1-ЕасотЬе, Е.; Бха/, Е.; Иеигз, К.; 5сН\уаП/, Ι-С, ВюсНетюа1 ВюрНузюа1 КезеагсН СоттитсаНопз, 1993, 193, 268-276). Рецептор обнаруживается практически исключительно в областях центральной нервной системы (С№) как у крыс, так и у людей.
Исследования ΐπ зНи гибридизации 5-НТ6 рецептора в мозге крыс, применяя мРНК, показали основную локализацию в областях, содержащих 5-НТ рецептор, включая стриатум, прилежащее ядро, обонятельный бугорок и гиппокампальную формацию (Шагб, К. Р.; НатЬНп, М. Ш.; ЕасНошс/, I. Е.; НоРРтап,
B. I.; ЗГЬ1еу, Ό. К. ; Богза, Ό. М., №игозс1епсе, 1995, 64, 1105-1111). Наибольшие концентрации мРНК 5НТ6 рецептора наблюдались в обонятельном бугорке, стриатуме, прилежащем ядре и зубчатой извилине, а также СА1, СА2 и СА3 областях гиппокампа. Меньшие концентрации мРНК 5-НТ6 рецептора наблюдались в зернистом слое мозжечка, нескольких диэнцефальных ядрах, миндалинах и в коре головного мозга. Нозерн-блоттинг показал, что мРНК 5-НТ6 рецептора, по-видимому, в основном присутствует в мозге, с небольшим количеством данных об ее присутствии в периферических тканях.
Значительные усилия были сделаны для понимания возможной роли 5-НТ6 рецептора в психиатрии, при когнитивных дисфункциях, моторной функции и контроля, памяти, настроения и подобных. Непрестанно искали соединения, которые обладают связывающей способностью относительно 5-НТ6 рецептора и в качестве вспомогательного вещества в исследовании 5-НТ6 рецептора и в качестве потенциальных терапевтических агентов для лечения заболеваний центральной нервной системы, например, см. КеауШ
C. апб Кодегз Ό. С, Сиггеп! Ортюп т 1пуезН§аНопа1 Бгидз, 2001, 2(1): 104-109, РНагта Ргезз Είά.
Обработка антагонистами 5-НТ6 рецептора увеличивает судорожный порог в испытании на максимальный электросудорожный шок [8!еап, Т. е! а1. (1999) АпНсопуи1зап! ргорегНез оР !Не зе1есИуе 5-НТ6 гесер!ог ап!адошз!з 8В-271046 т !Не га! тах1та1 е1ес!гозНоск зе1/иге ШгезНоШ !ез!. Вг. Е РНагтасо1. 127, 13 1Р; КоиНебде, С. е! а1. (2000) СНагас!еп/а!юп оР 8В-271046: а ро!еп!, зе1есНуе апб ога11у асНуе 5-НТ6 гесер!ог ап!адотз!. Вг. Е РНагтасо1. 130, 1606-1612]. Хотя это показывает, что 5-НТ6 рецепторы могут регулировать судорожный порог, данный эффект не выражен явно, как в случае известных противосудорожных средств.
Наше понимание роли лигандов 5-НТ6 рецептора наиболее продвинулось в случае двух заболеваний, нарушений обучения и памяти и нарушенного пищевого поведения, в которых данный рецептор, вероятно, играет основную роль. Точная роль 5-НТ6 рецептора до сих пор не установлена для других заболеваний ЦНС, таких как тревога; хотя один 5-НТ6 агонист достиг в настоящее время первой стадии клинических испытаний, точную роль рецептора еще только следует установить, и она является фокусом значительных исследований. Существует большое количество терапевтических применений для лигандов 5-НТ6 рецептора у человека, основанных на прямых эффектах и показаний, имеющихся в наличии научных исследований. Данные исследования включают локализацию рецептора, сродство лигандов с известной т-У1уо активностью и различные исследования на животных, проведенных до настоящего времени. Предпочтительно, соединения, являющиеся антагонистами 5-НТ6 рецепторов, пользуются спросом в качестве терапевтических агентов.
Одним потенциальным терапевтическим применением модуляторов 5-НТ6 рецепторных функций
- 1 022043 является улучшение обучения и памяти при заболеваниях человека, таких как болезнь Альцгеймера. Высокие концентрации рецептора, обнаруженные в структурах, таких как передний мозг, включая хвостовое ядро/путамен, гиппокамп, прилежащее ядро и корковый слой, свидетельствуют о роли рецептора для памяти и обучения, поскольку известно, что данные области играют жизненно важную роль для памяти (Оегагй, С; Майтек, М.Р.; ЬсГсугс. К.; Мщие! М. С; Уегде. Ό.; ЬапГитеу, К.; Ооисс1. Е.; Натоп, Μ.; ΕΙ Мекйкатеу, 8., Вгат КекеагсЬ, 1997, 746, 207-219). Способность известных лигандов 5-НТ6 рецептора усиливать холинергическую передачу также свидетельствует о потенциальном применении для улучшения обучения (ВепИеу, I. С; Воигккоп, А.; Воекк, Р. О.; Копе, Р. С; Магкйеп, С. А.; Ре1й, Ν.; 81е1дЬ1, А. I., ВййкЬ 1оигпа1 оГ РЬагтасо1оду, 1999, 126 (7), 1537-1542).
В исследованиях было обнаружено, что известный 5-НТ6 селективный антагонист значительно увеличивает концентрации глютамата и аспартата в лобной доли без увеличения концентраций норадреналина, допамина или 5-НТ. Данное селективное увеличение концентрации определенных нейрохимических соединений отмечается при напряжении памяти и обучении, решительно свидетельствуя о роли 5НТ6 лигандов при обучении (Оа\укоп. Ь. А.; Nдиуеп, Н. О.; Ы, Р. ВййкЬ 1онгпа1 оГ РЬагтасо1оду, 2000, 130 (1), 23-26). Исследования на животных памяти и обучения с применением известного селективного 5-НТ6 антагониста имели некоторые положительные результаты (Кодегк, Ό. С; НаксЬег, Р. Ό.; Надап, 1.1. 8ос1еку оГ Ьеигокаепсе. АЬк1тас1к, 2000, 26, 680).
Родственным потенциальным терапевтическим применением 5-НТ6 лигандов является лечение синдрома дефицита внимания (ΛΌΌ. также известный как синдром дефицита внимания с гиперактивностью или АЭНО) у детей, а также у взрослых. Поскольку 5-НТ6 антагонисты, по-видимому, увеличивают активность нигростриального допаминового пути, и АОНИ связан с нарушениями хвостатого ядра (ЕгпкК М; 2атеккт, А. I. ; МакосЫк, I. Н.; 1опк. Р. А.; СоЬеп, К. М., 1оигпа1 оГ ЬеигокОепсе. 1998, 18(15), 59015907), 5-НТ6 антагонисты могут облегчать синдром дефицита внимания.
В настоящее время доступно несколько полностью селективных агонистов. Агонист ^АУ-181187 Вайета в настоящее время проходит первую фазу клинических испытаний для лечения тревоги [Со1е, И.С. е1 а1. (2005) ОЬсоуегу оГ а ро1еи1, ке1есйуе апй ога11у асОуе 5-НТ6 гесер1от адошкк, ^АУ-181187. 2301П АС8 №11. Мее1. (Аид 28-8ер1 1, \Уак1ипд1оп ИС), АЬк1тас1 МЕИ1 17].
В международной патентной заявке νθ 03/066056 А1 сообщается, что антагонизм 5-НТ6 рецептора может способствовать росту нейронов в центральной нервной системе млекопитающего. В другой международной патентной заявке νθ 03/065046 А2 описывают новый вариант человеческого 5-НТ6 рецептора и предполагают, что 5-НТ6 рецептор связан со многими другими заболеваниями.
Ранние исследования, изучающие сродство различных ЦНС лигандов с известной терапевтической применимостью или большим структурным сходством с известными лекарственными средствами, предполагают роль 5-НТ6 лигандов для лечения шизофрении и депрессии. Например, клозапин (эффективный клинический антипсихотик) обладает высоким сродством к 5-НТ6 подтипу рецептора. Также несколько клинических антидепрессантов обладают высоким сродством к рецептору, а также действуют в качестве антагонистов в данной области (ВгапсЬек, Т. А.; В1аскЬигп, Т. Р., Λиииа1 Рсу1С\ук ш РЬагтасо1оду апй Тох1со1оду, 2000, 40, 319-334).
Кроме того, недавние ш-у1уо исследования на крысах показывают, что 5-НТ6 модуляторы могут быть пригодны для лечения двигательных расстройств, включая эпилепсию (8кеап, Т.; Коийейде, С; Иркоп, Ν., ВййкЬ 1оита1 оГ РЬагтасо1оду, 1999, 127 Ргос. 8ирр1етей-131Р; и Коийейде, С; Вгот1йде, 8. М.; Мокк, 8. Р.; Рйсе, О. V.; Нйк1, V.; №\\тап. Н.; КПеу, О.; Оадег, Т.; 8кеап, Т.; Иркоп, Ν.; С1агке, 8. Е. ; Вго\уп. А. М.; ВййкЬ 1оита1 оГ РЬагтасо1оду, 2000, 30 (7), 1606-1612).
Взятые вместе вышеуказанные исследования с большой вероятностью предполагают, что соединения, которые являются модуляторами 5-НТ6 рецептора, т.е. лигандами, могут быть пригодны для лечения заболеваний, включая лечение заболеваний, связанных с дефицитом памяти, познавательной способности, обучения, таких как болезнь Альцгеймера и синдром дефицита внимания; лечения личностных расстройств, таких как шизофрения; лечения расстройств поведения, например тревоги, депрессии и обсессивно-компульсивных расстройств; лечения двигательных и моторных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и эпилепсия; лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как инсульт или травма головы; или абстиненция после привыкания к наркотическому средству, включая привыкание к никотину, алкоголю и другим веществам, которыми злоупотребляют.
Также ожидают, что данные соединения будут пригодны для применения в лечении определенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ΟΙ), таких как функциональное заболевание кишечника. См., например, КокЬ, В. Ь.; е1 а1., 1оита1 оГ РЬагтасо1оду апй Ехрептеп1а1 ТЬегареийск, 1994, 268, страницы 1403-1412; 81Ь1еу, Ό. К.; е1 а1., Мо1еси1аг РЬагтасо1оду, 1993, 43, 320-327.
Кроме того, сообщалось об эффекте 5-НТ6 антагониста и 5-НТ6 антисенс-олигонуклеотидов, снижающем потребления пищи у крыс, таким образом, потенциально они могут применяться для лечения ожирения. См., например, ВепИеу, I. С; Воигккоп, А.; Воекк, Р. О.; Копе, Р. С; Магкйеп, С. А.; Рей1, Ν.; 81е1дЬ1, А. I., ВййкЬ 1оита1 оГ РЬагтасо1оду, 1999, 126 (7), 1537-1542); Vоо1еу е1 а1., №игорЬагтасо1оду, 2001, 41: 210-129, ВййкЬ 1оита1 оГ РЬагтасо1оду (2006) 1-11, Ре1гик 1оЬап Раи\уе1к е1 а1 и νθ 02/098878.
Обзор Но1еп/. 1огд ек.а1., Эгид ОЬсоуегу Тойау, 11, 7/8, Арй1 2006, Мей1сша1 сйетЫгу ккгакед1ек 1о
- 2 022043
5-НТ6 гесер!ог йдапбз аз ро!епйа1 содпШуе епйапсегз апб апйоЪезйу адеп!з, содержит подробное обсуждение эволюции 5-НТ6 лигандов. В нем приводятся фармакологические инструменты и принципиальные кандидаты, применяемые в оценке 5-НТ6 рецептора при заболеваниях, таких как шизофрения, другие связанные с допамином заболевания и депрессия, и описаны нейрохимические и электрофизиологические эффекты или блокирование или активация 5-НТ6 рецепторов. Кроме того, они применялись для получения характеристик 5-НТ6 рецептора и исследования его распределения.
На настоящий момент несколько клинических кандидатов образуют часть структур индольного типа и являются структурно близкородственными эндогенному лиганду 5-НТ, например, соединения О1еппоп, К.А. е! а1., 2-ЗиЪз!йи!еб !гур!атшез: адеп!з \\'йй зе1ес!1УЙу Гог 5-НТ6 зего!ошп гесер!огз, I. Меб. Сйет. 43, 1011-1018, 2000; Тза1, Υ. е! а1., К1-(Веп7епези1Гопу1)!гур!агатез аз поуе1 5-НТ6 ап!адоп1з!з, Вюогд. Меб. Сйет. Бе!!. 10, 2295-2299, 2000; Иетсйузйуп Б. е! а1., АБХ-1161: рйагтасо1од1са1 ргорегйез оГ а ро!еп! апб зе1есбуе 5-НТ6 гесер!ог ап!адошз!, 31з! Аппи. Мее!. Зос. Кеигозск (Ыоу 10-15), АЪз!гас! 266,6, 2001; З1аззц А.е!.а1., Ргерагабоп оГ 1-(агу1зи1Гопу1)-3-(!е!гайубгор1пбту1)тбо1ез аз 5-НТ6 гесер!ог тЫЪйогз, ШО 200063203, 2000; Ма!!ззоп, С. е! а1. , Ыоуе1, ро!еп! апб зе1есйуе 2-а1ку1-3-(1,2,3,6-!е!гайубгор1пбт-4-у1)-1Н1пбо1е аз 5-НТ6 гесер!ог адотз!з, ХУШй 1п!егпа!юпа1 Зутрозшт оп Мебюта1 Сйет1з!гу, 2002; Ма!!ззоп, С. е! а1. , 2-а1ку1-3-(1,2,3,6-!е!гайубгор1пбт-4-у1)-1Н-тбо1ез аз поуе1 5-НТ6 гесер!ог адотз!з, Вюогд. Меб. Сйет. Бе!!. 15, 4230-4234, 2005].
Отношения структура-функциональность описывают в параграфе структур, подобных индолу, и рецептор-модулирующем исследовании, в котором Ри11адиг1а е! а1., утверждают о различных регионах связывания для агонистов и антагонистов [Ри11адиг1а, М.К. е! а1. (2004) розз1Ъ1е бГГегепсез т тобез оГ адотз! апб ап!адотз! Ътбтд а! йитап 5-НТ6 гесер!огз. Вюогдатс Мебюта1 Сйет1з!гу Бе!!егз, 14, 45694573]. Большинство антагонистов, которые приводятся, образуют часть моноциклических, бициклических и трициклических арилпиперазиновых классов [Вгот1бде, З.М.е!.а1., (1999) 5-сй1ого-Ы-(4-те!йоху-3р1рега7т-1-у1рйепу1)-3-те!йу1-2-Ъеп7о!йюрйепези1Гопат1бе (ЗВ-271046): А ро!еп!, зе1есйуе апб ога11у ЪюауайаЫе 5-НТ6 гесер!ог ап!адотз!. Б Меб. Сйет. 42, 202-205; Сйагас!епза!юп оГ ЗВ-399885, а ро!еп! апб зе1ес!1Уе 5-НТ6 гесер!ог ап!адотз!. 33гб Аппи1 Мее! Зос1е!у Кеигозшепсе. (Ыоу. 8-12, Ые^ Ог1еапз), АЪз!гас! 576,7,-З!аб1ег, Н. е! а1. (1999) 5-НТ6 ап!адотз!з: А поуе1 арргоасй Гог !йе зутр!ота!ю !геа!теп! оГ Акйетег'з б1зеазе. 37!й ШРАС Сопд. Вегйп, АЪз!гас! ММ-7; Вопйаиз, 1БШ. е! а1. (2002) Ко-4368554, а Ыдй аГГтйу, зе1есйуе, СЫЗ репе!га!тд 5-НТ6 гесер!ог ап!адотз!. 32пб Аппи. Мее!. Зос. Кеигозск, АЪз!гас! 884,5.; Веагб, С.С. е! а1. (2002) Ргерагабоп оГ пе\у тбо1е бепуаШез \\'Чй 5-НТ6 гесер!ог аГГтйу. ШО ра!еп! 2002093857].
Ко 63-0563: Ро!еп! апб зе1есйуе ап!адотз! а! йитап апб га! 5-НТ6 гесер!огз. Вг. Б Рйагтасо1. 124, (556562) . Рйазе II ап!адотз! сапб1ба!е Ггот О1ахоЗтййК1те, ЗВ-742457 Гог !йе !йегареийс тбюайоп оГ содтйуе бузГипсйоп аззос1а!еб ^йй Акйетег'з б1зеазе [Айтеб, М. е! а1. (2003) Ыоуе1 сотроипбз. ШО патент 2003080580], и !йе БШу сотроипб ΕΥ-483518 [БШа, З.А. е! а1. (2002) Ргерагайоп оГ Ъеп/епези1Готс ас1б 1пбо1-5-у1 ез!егз аз ап!адотз!з оГ !йе 5-НТ6 гесер!ог, ШО 2002060871]. ЗВ-271046, первый антагонист 5НТ6 рецептора, для которого были начаты клинические испытания 1 фазы, был отброшен (вероятно из-за плохого проникновения через гематоэнцефалитический барьер). Кроме того, селективный антагонист 5НТ6 рецептора ЗВ-271046 является неактивным в испытаниях на животных, относящихся или к положительным или отрицательным симптомам шизофрении [Рои/е!, В. е! а1. (2002) ЕГГес!з оГ !йе 5-НТ6 гесер!ог ап!адошз!, ЗВ-271046, т атта1 тобе1з Гог зсЫ/орйгета. Рйагтасо1. Вюсйет. Вейау. 71, 635-643].
Международные патентные заявки ШО 2007/046112, ШО 2007/020653, ШО2007/138611, ШО 2005/066157, ШО 2004/108671, ШО 2004/048331, ШО 2004/048330 и ШО 2004/048328 (все закрепленные за Зиуеп ЫГе Зшепсез Ытйеб) описывают родственный уровень техники. Дополнительные ШО 98/27081, ШО 99/02502, ШО 99/37623, ШО 99/42465 и ШО 01/32646 (все закрепленные за О1ахо ЗтййКйпе Веесйат РБС) описывают серию арилсульфамидов и сульфоксидных соединений в качестве антагонистов 5НТ6 рецептора, и заявляется, что они пригодны для лечения различных заболеваний ЦНС. Тогда как описаны некоторые 5-НТ6 модуляторы, по-прежнему есть необходимость в соединениях, которые являются пригодными для модулирования 5-НТ6. В наших исследованиях в области 5-НТ6 рецепторов мы обнаружили, что сульфоновые соединения формулы (I) показывают очень высокое сродство к 5-НТ6 рецептору. Следовательно, цель настоящего изобретения заключается в обеспечении соединениями, которые являются пригодными в качестве терапевтических агентов для лечения/предотвращения ряда заболеваний ЦНС или заболеваний, связанных с 5-НТ6 рецептором.
Сущность настоящего изобретения
Изобретение относится к новым лигандным соединениям 5-НТ6 рецептора формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и содержащим их композициям.
к3 в которой кольцо
- 3 022043
представляет собой арил или гетероарил; при условии, что упомянутая связь между кольцом
и §О2 группой не является сульфамидной связью;
Κι представляет собой водород, хлор, бром, фтор, метил или метокси;
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой водород или метил;
п представляет собой 2;
Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения/предотвращения различных заболеваний, которые связаны с 5-НТ6 рецепторами.
Конкретно, соединения настоящего изобретения являются пригодными для лечения различных заболеваний, выбранных из тревоги, болезни Альцгеймера, депрессии, судорожных расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, когнитивных расстройств памяти, ΆΌΗΌ (дефицит внимания с гиперактивностью), личностных расстройств, психозов, парафрении, психотической депрессии, болезни Паркинсона, мании, шизофрении, панических расстройств, нарушении сна, абстиненции после злоупотребления наркотиками, инсульта, травмы головы, умеренных когнитивных нарушений, нейродегенеративных заболеваний и ожирения.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболевания, связанного с 5-НТ6 рецептором, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей в смеси по меньшей мере с одним подходящим носителем, разбавителем, эксципиентом или лекарственным средством.
В еще другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединения формулы (I), и способам применения соединений формулы (I).
В еще другом аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей.
Примерные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные ниже, и фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует понимать как ограниченное ими.
П-[2-Метил-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Л-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-метил-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амина тартрат;
П-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-Л-(1-метилпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-Ы-[3 -(5-метокси-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил]амин;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-Л-[3 -(6-хлор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил]амина гидрохлорид;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-Л-[3 -(5-фтор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил]амина гидрохлорид;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-Л-[2-метил-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина тартрат;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-Л-[2-хлор-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина гидрохлорид;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-Л-[2-хлор-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина гидрохлорид;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-Л-[3 -(1Н-Индол-3 илсульфонил)фенил]амин;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-Л-[2-метокси-5-(1Н-Индол-3-илсульфонил)фенил]амин;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-Л-[2-метил-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амин;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-Л-[2-метокси-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амин;
^(пиперидин-4-ил)-Л- [2-метокси-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амин;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-Л-[2-хлор-5 -(6-хлор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил]амин;
^(пиперидин-4-ил)-Л- [2-метокси-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амин;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-Л-[2-метокси-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амин;
^[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]-Л-(3-фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
^[5-(3-бром-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-Л-(3-фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
^[5-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-Л-(3-фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
^(5-бензолсульфонил-2-метоксифенил)-Л-(3-фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
^[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]-Л-(пиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
^[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]-Л-(1-метилпиперидин-4-ил)амина гидро- 4 022043 хлорид;
М-[5-(5-фтор-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-Н-(3-фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
Ы-(5-бензолсульфонил-2-метилфенил)-М-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)амин;
Ы-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-М-(3-фтор-1-метилпиперидин-4ил)амин;
Ы-(5-бензолсульфонил-2-метилфенил)-М-(3-фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид; Ы-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-М(3 -фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
Ы-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-М-(пиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
Ы-[5-(3 -бром-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амина тартрат;
Ы-[5-(5-фтор-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)амина тартрат;
Ы-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)амина тартрат; Ы-[5-(5-хлор-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-М-(1-метилпиперидин-4-ил)амина тартрат;
Ы-[5-(3 -хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амина тартрат;
Ы-(5-бензолсульфонил-2-метилфенил)-М-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; Ы-[2-метил-5-(5-фтор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин; Ы-[2-метил-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-М-(пиперидин-4-ил)амин; Ы-[2-метокси-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; Ы-[2-хлор-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-М-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; Ы-[2-фтор-5-(5-фтор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин; Ы-[2-метил-5-(6-фтор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин;
N-[3 -(6-фтор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин;
Ы-[2-метокси-5-(6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-хлор-5-(6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-трифторметил-5-(6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
N-[3 -(5-трифторметил-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-метил-5-(5-трифторметил-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-метокси-5-(5-трифторметил-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4ил)амин;
^[2-хлор-5-(5-трифторметил-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-фтор-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-трифторметил-5-(5-метокси-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4ил)амин;
^[2-бром-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-бром-5-(6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-бром-5-(5-трифторметил-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-бром-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-бром-5-(6-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-бром-5-(1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин;
N-[3 -(5-изопропокси-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-метил-5-(5-изопропокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-метокси-5-(5-изопропокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-хлор-5-(5-изопропокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-этокси-5-(1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил]-И-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-этокси-5-(5-фтор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-этокси-5-(6-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-этокси-5-(6-фтор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-трифторметил-3 -(1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-трифторметил-5-(5-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-трифторметил-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-трифторметил-5-(6-метокси-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4ил)амин;
^[2-трифторметокси-3 -(1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-трифторметокси-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амин; ^[2-трифторметокси-5-(6-метокси-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4- 5 022043 ил)амин;
Ы-[2-трифторметокси-5 -(5-метокси-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ν-( 1 -метилпиперидин-4ил)амин;
^[2-трифторметокси-5 -(5-трифторметокси-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -N-(1метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-трифторметокси-5 -(5-фтор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-трифторметокси-5 -(5-хлор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амин;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-2-(хинолин-3-сульфонил)-4-пиридинамин;
^[2-метокси-5-(6-метоксихинолин-3-сульфонил)фенил]^-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-[5-(7-метоксихинолин-3-сульфонил)-2-метилфенил]амин;
Ν-[5-(7 -метоксиизохинолин-3 -сульфонил)-2-метилфенил] -Ν-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)амин;
^(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-(6-метилхинолин-3-сульфонил)-3-пиридинамин;
^[2-метокси-5-(6-метилхинолин-3-сульфонил)фенил]-^(1-метилазепан-4-ил)амин;
^[5-(7-Хлорхинолин-3-сульфонил)-2-метилфенил]-^(1-изопропилпиперидин-4-ил)амин;
^[2-метокси-5-(пиридин-3-сульфонил)фенил]^-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
^[5-(2-метокси-5-метилпиридин-3-сульфонил)-2-метилфенил]-^(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-5-Метокси-2-(пиридин-3 -сульфонил)-4-пиридинамин;
^(3-фтор-1-изопропилпиперидин-4-ил)^-[2-метокси-5-(пиридин-2-сульфонил)фенил]амин;
^(1,3-диметилпиперидин-4-ил)-^[2-фтор-5-(6-цианоиндол-3-сульфонил)фенил]амин;
^(1-циклопентилметилпиперидин-4-ил)-^[2-бром-5-(6-цианоиндол-3-сульфонил)фенил]амин;
^(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-^[3-Бром-5-(5,6-диметоксииндол-3-сульфонил)-2фторфенил]амин;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[2-этил-5-(6-цианоиндол-3-сульфонил)фенил]амин и ^(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-^[2-этил-5-(6-цианоиндол-3-сульфонил)фенил]амин;
Подробное описание настоящего изобретения
Если не указано особо, следующие термины, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, приведенные ниже.
Термин шизофрения обозначает шизофрению, шизофреноподобные и шизоаффективные расстройства.
Термин психическое расстройство относится к бреду, галлюцинациям, расстройству речи или дезорганизованному или кататоническому поведению. См. П1адио8Йс апД 81аЙ8Йса1 Мапиа1 о£ Мейа1 ΌίδогДег, четвертое издание, Атепсап Р8ус1иа1пс Л88оаа1юп. ^а8Ыпд1оп, Э.С.
Термины лечить или лечение включают все значения, такие как превентативное, профилактическое и временно облегчающее.
Фраза фармацевтически приемлемые соли обозначает то, что соединение или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, образующими состав, который применяют для лечения млекопитающего.
Фразу терапевтически эффективное количество определяют как количество соединения настоящего изобретения, которое (ί) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ίί) облегчает, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ίίί) предотвращает или задерживает возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем изобретении.
Имеющиеся в продаже реагенты применяли без дополнительной очистки. Комнатная температура относится к 25-30°С. ИК получали, применяя КВг и в твердом состоянии. Если не указано особо, все масс-спектры получали, применяя Ε8Ι условия. 'Н-ЯМР спектры регистрировали при 400 МГц на приборе фирмы Вгикег. Дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) применяли в качестве растворителя. ТМ8 применяли в качестве внутреннего стандарта. Величины химических сдвигов выражали в (δ) величинах частей на миллион. Следующие сокращения применяют для мультиплетности ЯМР сигналов: 8=синглет, Ъ8=уширенный синглет, Д=дуплет, 1=триплет, ц=квартет, дш=квинтет, Ь=гептет, ДД=дуплет дуплетов, Д1=дуплет триплетов, 11=триплет триплетов, т=мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, проводимой, применяя 100-200 мэш силикагель и выполненной в атмосфере азота (флэш-хроматография).
Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации друг с другом или с другими терапевтическими агентами или подходами, применяемыми для лечения или предотвращения заболеваний, перечисленных выше. Данные агенты или подходы включают ингибиторы бета-секретазы; ингибиторы гамма-секретазы; ингибиторы амилоидного агрегирования (например, АкЬетеД); прямо или опосредованно действующие нейропротекторные соединения; антиоксиданты, такие как витамин Е и гинколиды; противовоспалительные агенты, такие как Сох-ингибиторы или Ν8ΑΙΌ; ингибиторы НМО-СоА редуктазы (статины); ингибиторы ацетилхолин-эстеразы, такие как донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин; антагонисты NМ^Α рецептора (например, мемантин); АМРА агонисты; соединения, которые модулируют высвобождение или концентрацию нейромедиаторов (например, N8-2330); соединения, вызывающие высвобождение гормонов роста (например, ибутаморенмезилат и капроморелин); антагони- 6 022043 сты СВ1 рецептора или обратные агонисты; антибиотики, подобные миноциклину или рифампицину; ΡΌΕ-ΐν и ΡΌΕ-ΙΧ ингибиторы; ΟΛΒΆΆ обратные агонисты; никотиновые агонисты; антагонисты гистаминового Н3, 5-НТ4 агонисты или частичные агонисты; 5-НТ6 антагонисты; антагонисты α2адренорецептора; мускариновые М1 агонисты; мускариновые М2 антагонисты; положительные модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5; и соединения, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что увеличивается эффективность и/или безопасность соединений настоящего изобретения или снижаются побочные эффекты.
В комбинации настоящего изобретения соединения настоящего изобретения и партнеры вышеупомянутых комбинаций можно вводить отдельно (например, набор частей) или вместе в одной фармацевтической композиции (например, капсула или таблетка). Кроме того, введение одного элемента комбинации настоящего изобретения можно осуществлять до, одновременно или после введения другого элемента комбинации. Если соединения настоящего изобретения и один или более дополнительных активных ингредиентов присутствуют в отдельных составах, данные отдельные составы можно вводить одновременно или последовательно.
Фармацевтические композиции
Для того чтобы применять соединения формулы (I) в терапии, их обычно формулируют в виде фармацевтических композиций согласно стандартной фармацевтической практике.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно формулировать общепринятым способом, применяя один или более фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, активные соединения настоящего изобретения можно формулировать для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, пригодной для введения ингаляцией или инсуфляцией.
Для перорального ведения фармацевтические композиции могут быть в виде, например, таблеток или капсул, полученных общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или оксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрывать способами, хорошо известными в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в виде, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой твердый продукт для растворения водой или другой подходящей средой перед применением. Данные жидкие препараты можно получить общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или камедь); неводные среды (например, миндальное масло, жирные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для буккального введения композиция может быть в виде таблеток или пастилок, формулированных общепринятым способом.
Активные соединения настоящего изобретения можно формулировать для парентерального введения инъекцией, включая применение общепринятых способов катеризации или вливания. Составы для инъекции могут присутствовать в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или в емкостях с большим количеством доз, с добавленным консервантом. Композиции могут быть в такой форме, как суспензии, растворы или эмульсии в масляной или водной средах, и могут содержать агенты для разработки рецептур, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошковой форме для растворения подходящей средой, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Активные соединения настоящего изобретения можно также формулировать в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общепринятые основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения настоящего изобретения удобно составлять в форме спрей-аэрозоля из герметизированного контейнера или распылителя или из капсулы, применяя ингалятор или инсуфлятор. В случае аэрозоля под давлением подходящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и дозирующее устройство может определяться обеспечением клапана для доставки дозированного количества. Лекарственное средство для герметизированного контейнера или распылителя может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как для капсулы он предпочтительно должен быть в виде порошка. Капсулы и картриджи (полученные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуфляторе можно формулировать содержащими порошковую смесь соединения настоящего изобретения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Аэрозольные составы для лечения заболеваний, которые упоминаются выше (например, мигрени), у
- 7 022043 среднего взрослого человека предпочтительно оформляют так, чтобы каждая отмеренная доза или впрыскивание аэрозоля содержало 20-1000 мкг соединения настоящего изобретения. Суммарная дневная доза аэрозоля будет находиться в диапазоне 100 мкг - 10 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его производных, как определено выше, можно применять для получения лекарственного средства, вместе с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками.
Данная терапия включает большое количество вариантов: например, введение двух совместимых соединений одновременно в одной дозовой форме или введение каждого соединения отдельно в отдельных дозах; или, в случае необходимости, через одинаковые интервалы времени или отдельно для того, чтобы получить максимальный полезный эффект или снизить до минимума возможные побочные эффекты лекарственных средств, согласно известным принципам фармакологии.
Доза активных соединений может меняться в зависимости от факторов, таких как путь введения, возраст и вес пациента, природа и тяжесть заболевания, которое подвергают лечению, и подобных факторов. Следовательно, любая ссылка в настоящем изобретении на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) относится к упомянутым выше факторам. Предполагаемая доза активных соединений настоящего изобретения для перорального, парентерального, назального или буккального введения среднему взрослому человеку для лечения заболеваний, упоминаемых выше, составляет 0,1-200 мг активного ингредиента на одноразовую дозу, которую можно вводить, например, 1-4 раза в день.
Способы получения
Соединения формулы (I) можно получить согласно схеме I. Как показано ниже, ключевое промежуточное соединение (II) получают различными способами, известными в литературе.
Способ настоящего изобретения включает восстановительное аминирование соединения формулы (II),
пиперидин-4-оновыми производными, применяя подходящий восстанавливающий агент в присутствии подходящего растворителя при подходящей температуре, получая соединение формулы (I), в котором все заместители описаны ранее.
Вышеуказанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан, толуол, уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид и подобные или их смеси и предпочтительно применяя уксусную кислоту и 1,2-дихлорэтан. Реакцию проводят, применяя восстанавливающие агенты, подобные боргидриду натрия, цианоборгидриду натрия, триацетоксиборгидриду натрия и подобные или их смесь, и предпочтительно применяя сульфат натрия и триацетоксиборгидрид натрия. Температура реакции может изменяться в диапазоне 10-40°С в зависимости от выбранного растворителя и предпочтительно при температуре в диапазоне от 20 до 30°С. Продолжительность реакции может изменяться в диапазоне от 2 до 6 ч, предпочтительно от 3 до 5 ч.
Ключевое промежуточное соединение формулы (II) получают, как описано в способах получения 1 и 2. Данное ключевое промежуточное соединение формулы (II) может быть имеющимся в продаже или его можно получить, применяя известные способы.
Соединения, полученные вышеуказанным способом получения настоящего изобретения, можно превратить в другое соединение настоящего изобретения дополнительными химическими модификациями, применяя хорошо известные реакции, такие как окисление, восстановление, защита, деблокирование, реакция перегруппировки, галогенирование, гидроксилирование, алкилирование, алкилтиолирование, деметилирование, О-алкилирование, О-ацилирование, Ν-алкилирование, Ν-алкенилирование, Νацилирование, Ν-цианирование, Ν-сульфонилирование, реакция конденсации, применяя переходные металлы и подобные.
В случае необходимости можно осуществлять любой один или более чем один из следующих способов:
ΐ) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); ϊϊ) удаление любых защитных групп или ΐΐΐ) образование его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Способ (ΐ) можно осуществлять, применяя общепринятые способы взаимопревращения, такие как эпимеризация, окисление, восстановление, алкилирование, галогенирование, гидроксилирование и нуклеофильное или электрофильное замещение и гидролиз эфира или образование амидной связи.
В способе (ϊϊ) примеры защитных групп и способы их удаления можно найти в Т. Сгеепе 'Рго1ес- 8 022043
Ιίνο Огоирк ίη Огдашс δνηίΗοδίδ' (ί. \УПеу апй §опк, 1991). Подходящие защитные группы для амина включают сульфонил (например, тозил), ацил (например, ацетил, 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые можно удалять гидролизом (например, применяя кислоту, такую как хлороводородная или трифторуксусная кислота) или восстанавливать (например, гидрогенолизом бензильной группы или восстановительным удалением 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы, применяя цинк в уксусной кислоте), при необходимости. Другие подходящие защитные группы амина включают трифторацетил, который можно удалить гидролизом, катализируемым основанием, или бензильную группу, связанную с твердофазной смолой, такую как 2,6-диметоксибензильная группа, связанную со смолой Меррифилда (линкер Эллмана), которую можно удалить гидролизом, катализируемым кислотой, например, трифторуксусной кислотой.
В способе (ίίί) фармацевтически приемлемые соли можно традиционно получить реакцией с подходящей кислотой или кислотным производным, как описано подробно ранее.
Определенные соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах (например, диастереомеры и энантиомеры) и настоящее изобретение распространяется на каждую из данных стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы можно разделять друг от друга стандартными способами, или любой данный изомер можно получить стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Настоящее изобретение также распространяется на таутомерные формы и их смеси.
Стереоизомеры, как правило, обычно получают в виде рацематов, которые можно разделить на оптически активные изомеры известным способом. В случае соединений общей формулы (I), содержащих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к Ό-форме, Ь-форме и О.Ь-смесям и в случае соединения общей формулы (I), содержащего ряд асимметрических атомов углерода, диастереомерным формам, и настоящее изобретение распространяется на каждую из данных стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Соединения общей формулы (I), которые содержат асимметрический атом углерода и которые, как правило, получают в виде рацематов, можно отделить друг от друга обычными способами, или любой данный изомер можно получить стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Однако также возможно применять оптически активное соединение с самого начала, причем затем соответственно получают оптически активное энантиомерное или диастереомерное соединение в качестве конечного соединения.
Стереоизомеры соединений общей формулы (I) можно получить одним или более способами, представленными ниже:
ί) один или более из реагентов можно применять в его оптически активной форме;
ίί) оптически чистый катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором можно применять в способе восстановления. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и подобное. Хиральные лиганды могут предпочтительно представлять собой хиральные фосфины (Ргшар1ек οί АкуттеЬтс куйЬеык, 1. Е. Ва1йМп Ей., ТейаЬейгоп кепек, 14, 311-316);
ттт) смесь стереоизомеров можно разделить общепринятыми способами, такими как получение диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами или хиральными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Затем, полученную в результате смесь диастереомеров можно разделить способами, такими как фракционная кристаллизация, хроматография и подобными, за которыми следует дополнительная стадия выделения оптически активного продукта гидролизом производного (1асдиек е1. а1., Епайютегк, РасегаШек апй Кеко1и1юп, \УПеу Шегкаепсе, 1981);
ίν) смесь стереоизомеров можно разделить общепринятыми способами, такими как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.
Хиральные кислоты, которые можно применять, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоты, аминокислоты и т.п. Хиральные основания, которые можно применять, могут представлять собой алкалоиды хинного дерева, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин, и подобные. В случае соединений общей формулы (I) , обладающих геометрической изомерией, настоящее изобретение относится ко всем данным геометрическим изомерам.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны специалистам в данной области техники, и они включают соли, описанные в 1. РЬагт. §сг, 1977, 66, 1-19, такие как соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами например, хлороводородной, бромоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой, и органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, яблочной, винной, бензойной, п-толуиловой, п-толуолсульфо-, метансульфо-или нафталинсульфокислотой. Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы.
Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть настоящего изобретения, можно получить обработкой соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и подобные. Можно применять растворители, такие как
- 9 022043 вода, ацетон, эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси.
Примеры
Новые соединения настоящего изобретения получали согласно следующим способам, применяя подходящие вещества, и они дополнительно пояснены следующими конкретными примерами. Самые предпочтительные соединения настоящего изобретения представляют собой любые или все из соединений, конкретно описанных в данных примерах. Однако данные соединения не следует истолковывать как образующие только класс, который рассматривается как настоящее изобретение, и любая комбинация соединений или их фрагментов может сама образовывать класс. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники легко поймут, что известные варианты условий и способ следующих способов получения можно применять для получения данных соединений.
Способ получения 1. Способ получения Ы-[2-метил-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Н(1 -метилпиперидин-4-ил)амина.
Стадия (ί). Способ получения 4-метил-3-нитробензолсульфонилхлорида.
Помещали хлорсульфокислоту (12 8 мл, 1,91 ммоль) в 500 мл четырехгорлую круглодонную колбу. Затем добавляли 2-нитротолуол (65 мл, 0,547 ммоль) по каплям при перемешивании в течение 25 мин при 25°С. Реакционную массу нагревали при 85°С в течение 3 ч. Гасили реакционную массу ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (4x250 мл), объединенный органический слой промывали соляным раствором (1x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения продукта в виде сиропа. Выход: 109,5 г.
ИК-спектр (СМ-1): 1381, 1181; 1Н ЯМР (δ м.д.): 2,76 (3Н, с), 7,66-7,68 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,14-8,17 (1Н, дд, 1=8,20, 2,0 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Стадия (ίί). Способ получения 4,4'-диметил-3,3'-динитродифенилдисульфида.
4-Метил-3-нитробензолсульфонилхлорид (полученный на стадии выше) помещали в 500 мл четырехгорлую круглодонную колбу (50 г, 0,212 ммоль). Добавляли хлороводородную кислоту (89 мл, 0,636 ммоль) в течение 30 мин через капельную воронку при 25°С. Реакционную массу нагревали при 110°С в течение 3 ч. Затем массу охлаждали до комнатной температуры и гасили ледяной водой. Добавляли порциями бисульфит натрия при энергичном перемешивании. Твердые вещества, которые отделились, фильтровали через воронку Бюхнера и растворяли в дихлорметане (500 мл). Водный слой удаляли, органический слой промывали соляным раствором (2x50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли на роторном испарителе в вакууме для получения продукта. Выход: 22,8 г.
Диапазон температур плавления: 80,1-82,5°С; ИК-спектр (см-1): 1339, 879; 1Н-ЯМР (δ м.д.): 2,57 (3Н, с), 7,30-7,32 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,59-7,61 (1Н, дд, 1=8,0, 1,9 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Стадия (ίίί). Способ получения 6-хлор-3-(4-метил-3-нитрофенилсульфанил)-1Н-индола.
Гидрид натрия (950,4 мг, 19,8 ммоль) помещали в сухую 100 мл трехгорлую круглодонную колбу и добавляли диметилформамид (3,0 мл). Раствор 6-хлориндола (2 г, 13 ммоль), растворенный в диметилформамиде (3,0 мл), добавляли в указанную выше колбу в течение 5-10 мин при 25°С в атмосфере азота. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при 25°С, затем добавляли 4,4'-диметил-3,3'динитродифенилдисульфид (полученный на стадии выше), растворенный в диметилформамиде (25 мл), через капельную воронку при 5-7°С в течение 30 мин. Реакция была экзотермической в процессе добавления. Затем массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (25°С). Реакционную массу гасили ледяной водой и экстрагировали продукт этилацетатом (4x200 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (1x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения технического продукта. Его дополнительно очищали колоночной хроматографией для получения 3,5 г продукта, причем элюентом был 5% этилацетат в н-гексане.
Диапазон температур плавления: 151,2-153,0°С; ИК (см-1) : 3359, 1333; 1Н-ЯМР (δ м.д.): 2,48 (3Н,8), 7,11-7,18 (3Н, м), 7,43-7,46 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,46-7,47 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 7,52-7,53 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 8,51 (1Н, ушир.с); масс (т/ζ) : 317,1 [М-Н+].
Стадия (ίν). Способ получения 6-хлор-3-(4-метил-3-нитробензолсульфонил)-1Н-индола.
Помещали м-хлорпероксибензойную кислоту (6,5 г, 37,68 ммоль) в 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, с последующим добавлением дихлорметана (15,0 мл). Раствор 6-хлор-3-(4-метил-3нитрофенилсульфанил)-1Н-индола (полученного на стадии выше) (3,0 г, 9,4 ммоль), растворенного в 30 мл дихлорметана, добавляли в колбу в течение 20-25 мин через капельную воронку. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при 25°С. Затем, массу разбавляли 200 мл дихлорметана и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия при охлаждении (5-10°С). Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении для получения, заявленного в заголовке продукта. Выход: 2,85 г.
Диапазон температур плавления: 139,6-145,0°С; ИК (см-1): 3295, 1316, 1341; 1Н-ЯМР (δ м.д.): 2,62
- 10 022043 (3Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=1,3 Гц), 7,58-7,60 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,82-7,84 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,96-7,95 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 7,98-8,00 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,11-8,14 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 8,55-8,56 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,95 (1Н, ушир.с); масс (т/ζ): 349,2 [М-Н+].
Стадия (ν). Способ получения 5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)-2-метилфениламина.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли порошок железа (1,56 г, 27,9 ммоль), 10 мл деминерализованной воды и нагревали до 90-95°С. При данной температуре добавляли по каплям 4 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Массу дополнительно нагревали при 90-95°С в течение 1 ч. Затем охлаждали массу до 60°С и добавляли абсолютный этанол (25 мл). Раствор 6-хлор-3-(4-метил-3нитробензолсульфонил)-1Н-индола (полученного на стадии выше) (2,8 г, 7,9 ммоль) в 10 мл абсолютного этанола добавляли по каплям в течение 15 мин. Затем массу кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при 80°С. Массу охлаждали до 25°С, добавляли этилацетат (200 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем реакционную массу фильтровали через воронку Бюхнера, промывали этилацетатом (3x50 мл). Водный слой отделяли от фильтрата и органический слой промывали соляным раствором (1x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель концентрировали для получения маслянистой массы. Технический продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией для получения заявленного в заголовке продукта, причем элюентом был 70% этилацетат и 30% н-гексан. Выход: 1,47 г.
ИК (см-1): 3392, 3005, 1301; 1Н-ЯМР (δ м.д.): 2,01 (3Н, с), 5,32 (2Н, ушир.с), 6,97-7,00 (1Н, д, 1=7,7, 1,7 Гц), 7,03-7,05 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,19-7,22 (1Н, дд, 1=8,5, 1,8 Гц), 7,52-7,53 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,69-7,71 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,08-8,09 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,25 (1Н, ушир.с);
Масс (т/ζ): 319,4 [М-Н+].
Способ получения 2. Ы-[5-(5-Бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)амина.
Стадия (ί). Способ получения 2,2,2-Трифтор-Ы-(2-метоксифенил)ацетамида.
Помещали о-анизидин (37 г, 300,8 ммоль) в 500 мл четырехгорлую круглодонную колбу. Добавляли дихлорметан (200 мл), и содержимое охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям пиридин (26,2 мл, 330,8 ммоль) при перемешивании в течение 15 мин при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 15 мин и добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (69,5 г, 330,8 ммоль) по каплям в течение 15 мин. Перемешивали реакционную массу в течение 1 ч при комнатной температуре. Гасили реакционную массу ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (4x250 мл), объединенные органические слои промывали соляным раствором (1x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения технического продукта. Его дополнительно очищали колоночной хроматографией для получения продукта, причем элюентом был 5% этилацетат в н-гексане. Выход: 20 г.
1Н-ЯМР (δ м.д.): 3,93 (3Н, с), 6,93-6,95 (1Н, д, 1=8,14 Гц), 7,01-7,04 (1Н, т, 1=7,71 Гц), 7,16-7,20 (1Н, т, 1=8,07 Гц)., 8,3-8,33 (1Н, дд, 1=8,06, 1,16 Гц), 8,57 (1Н, ушир.с); масс (т/ζ) : 218,1 [М-Н+].
Стадия (ίί). Способ получения 4-метокси-3-(2,2,2-трифторацетиламино)бензолсульфонилхлорида.
Помещали хлорсульфокислоту (33 мл, 274 ммоль) в 500 мл четырехгорлую круглодонную колбу. Затем добавляли по каплям 2,2,2-трифтор-Ы-(2-метоксифенил)ацетамид (20 г, 91,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при перемешивании в течение 45 мин при 0°С. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение следующих 2 ч. Гасили реакционную массу ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (4x200 мл), объединенный органический слой промывали соляным раствором (1x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения продукта в виде сиропа. Выход: 17,5 г.
1Н-ЯМР (δ м.д.): 4,09 (3Н, с), 7,10.-7,13 (1Н, д, 1=8,83 Гц), 7,90-7,93 (1Н, дд, 1=8,82, 2,36 Гц), 8,60 (1Н, с), 9,06-9,07 (1Н, д, 1=2,32 Гц).
Стадия (ίίί). Способ получения Ы-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-2,2,2трифторацетамида.
В 500 мл 3-горлую круглодонную колбу, снабженную противоточным холодильником, впускным отверстием для Ν2, отверстием для термометра и магнитной мешалкой внутри, добавляли 4-метокси-3(2,2,2-трифторацетиламино)бензолсульфонилхлорид (17 г, 53,5 ммоль) в 1,2-дихлопентане (200 мл). К перемешиваемому раствору указанной выше реакционной массы медленно добавляли хлорид алюминия (7,86 г, 58,89 ммоль) и 4-броманизол (20 г, 107 ммоль). Затем реакционную массу перемешивали при температуре кипения в течение 20 ч. Реакционную массу гасили ледяной водой и подкисляли 2Ν хлороводородной кислотой (50 мл) до рН ~ 4 и экстрагировали продукт этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (1x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения технического продукта. Его дополнительно очищали колоночной хроматографией для получения, заявленного в заголовке продукта, причем элюентом был 15% этилацетат в н-гексане. Выход: 18,4 г.
1Н-ЯМР (δ м.д.): 3,89 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 6,80-6,83 (1Н, д, >8,81Гц), 7,01-7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,60-7,63 (1Н, дд, 1=2,46, 8,78 Гц), 7,83-7,86 (1Н, дд, 1=8,72, 2,2 Гц), 8,23-8,24 (1Н, д, 1=2,45 Гц), 8,50 (1Н, ушир.с), 9,00-9,01 (1Н, д, 1=2,16 Гц);
- 11 022043
Масс (т/ζ): 468,0 [М+Н+].
Стадия (ίν). Способ получения 5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил) -2-метоксианилина.
В 500 мл 3-горлую круглодонную колбу, снабженную противоточным холодильником, капельной воронкой, отверстием для термометра и магнитной мешалкой внутри, добавляли Ы-[5-(5-Бром-2метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-2,2,2-трифторацетамид (18,0 г, 38,54 ммоль) в метаноле (200 мл). Содержимое колбы охлаждали до 5°С, и медленно добавляли 6Ν раствор гидроксида натрия (3,1 г, растворенные в 12,4 мл) (3,1 г, 77 ммоль) в течение 30 мин при 5°С. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и кипятили с обратным холодильником реакционную массу в течение 3 ч при 70°С. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, и метанол упаривали в вакууме, и полученный остаток обрабатывали водой (50 мл), и массу экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении для получения технического продукта и его очищали перекристаллизацией из смеси метанол/н-гексан для получения заявленного в заголовке продукта. Выход: 2,85 г.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 3,78 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,96 (2Н, ушир.с), 6,78-6,83 (2Н, м), 7,21-7,22 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,37-7,40 (1Н, дд, 1=8,44 2,2 Гц), 7,57-7,60 (1Н, дд, 1=8,57, 2,5 Гц), 8,21-8,22 (1Н, д, 1=2,46 Гц); масс (т/ζ) : 371,2, 373,2 [М+Н+].
Стадия (ν). Способ получения ^[5-(5-Бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-^(1метилпиперидин-4-ил)амина.
5-(5-Бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксианилин (2 г, 5,35 ммоль) добавляли в 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, с последующим добавлением 1-метил-4-пиперидона (550 мг, 4,86 ммоль), сульфата натрия (1,4 г, 9,73 ммоль) и уксусной кислоты (40 мл) в атмосфере азота. Реакционную массу перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре (27°С). Затем добавляли к реакционной массе триацетоксиборгидрид натрия (3,08 г, 14,60 ммоль) при 20-25°С в течение 5 мин. Данную реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение следующих 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили 100 мл воды, подщелачивали до рН 950% водным раствором гидроксида натрия при охлаждении (10°С) и экстрагировали продукт этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным соляным раствором (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения маслянистой массы. Технический продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией, применяя этилацетат и метанол в качестве элюентов, для получения, заявленного в заголовке продукта. Выход: 1,56 г.
ИК (см-1): 3413, 1411, 1296 и 1139; 1Н-ЯМР (δ м.д.): 1,47-1,53 (2Н, м) , 2,03-2,06 (2Н, м), 2,14-2,19 (2Н, м) , 2,31 (3Н, с), 2,80-2,82 (2Н, м); 3,32-3,35 (1Н, ушир.с), 3,78 (3Н, с), 3,86 (3Н, с); 4,26-4,28 (1Н, д, 1=8,03 Гц), 6,76-6,80 (2Н, м) , 7,10-7,11 (1Н, д, 1=1,97 Гц), 7,24-7,27 (1Н, м) , 7,56-7,59 (1Н, дд, 1=8,78, 2,45 Гц), 8,21-8,22 (1Н, д, 2,46 Гц); масс (т/ζ): 469,0, 471,3 [М+Н+].
Пример 1. Способ получения ^[2-метил-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-^(1-метилпиперидин-4-ил)амина.
5-(6-Хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)-2-метилфениламин [полученный в способе получения 1, стадия (ν)] (600 мг, 1,87 ммоль) добавляли в 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, с последующим добавлением 1-метил-4-пиперидона (423 мг, 3,74 ммоль), сульфата натрия (2,6 г, 18,7 ммоль) и уксусной кислоты (12 мл). Реакционную массу перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре (30°С). Затем добавляли к реакционной массе триацетоксиборгидрид натрия (1,18 г, 5,61 ммоль) при 20-25°С в течение 5 мин. Данную реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили 100 мл воды, подщелачивали до рН 9 50% водным раствором гидроксида натрия при охлаждении (10°С) и экстрагировали продукт этилацетатом (4x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным соляным раствором (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения маслянистой массы. Технический продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией, применяя этилацетат и метанол в качестве элюентов, для получения 0,31 г заявленного в заголовке продукта.
Диапазон температур плавления: 170,3-175,0°С; ИК (см-1): 3413, 1411, 1296, 1139; 1Н-ЯМР (δ м.д.): 1,45-1,48 (2Н, м); 1,75-1,77 (2Н, м); 2,02 (3Н, с); 2,10-2,13 (2Н, м); 2,23 (3Н, с); 2,77-2,79 (2Н, д); 3,26 (1Н, м); 4,85-4,87 (1Н, д, 1=7,6 Гц); 6,95 (1Н, с); 7,02-7,04 (1Н, дд, 1=7,7 Гц); 7,08-7,10 (1Н, д, 1=7, 7 Гц); 7,197,22 (1Н, дд, 1=8,4, 1,6 Гц); 7,53 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,74-7,77 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,14 (1Н, с), 12,26 (1Н, ушир.с); масс (т/ζ): 418,4 [М+Н+].
Пример 2. Способ получения тартратной соли ^[2-метил-5-(6-хлор-1Н-индол-3илсульфонил)фенил] -Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амина.
^[2-метил-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-^(1-метилпиперидин-4-ил)амин (полученный в примере 1) (360 мг, 0,86 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) в 50 мл круглодонной колбе. Добавляли по каплям при перемешивании при 25°С Ь(+)-винную кислоту (125,6 мг), растворенную в метаноле (5 мл). Реакционную массу дополнительно перемешивали в течение часа при 25°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении для получения 373 мг тартратной соли.
- 12 022043
Диапазон температур плавления: 155,0-159,0°С; ИК (см-1): 3395, 1724, 1598, 1138, 1297; 1Н-ЯМР (δ м.д.): 1,40-1,45 (2Н, м), 1,84-1,87 (2Н, м), 2,07 (3Н, с),. 2,65-2,75 (2Н, м) , 3,08-3,11 (3Н, м),, 3,15 (3Н, с), 4,03 (2Н, с), 4,97-4,99 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,02-7,05 (2Н, м), 7,10-7,12 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,20-7,23 (1Н, дд, 1=8,6, 1,6 Гц), 7,53-7,54 (1Н, д, 1=1,3 Гц), 7,76-7,78 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,13 (1Н, с), 12,32 (1Н, ушир.с);
Масс (т/ζ): 418,2 [М+Н+].
Пример 3. Способ получения гидрохлоридной соли К-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2метоксифенил] -N-(1 -метилпиперидин-4-ил)амина.
N-[5 -(5 -Бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил] -Ν-(1 -метилпиперидин-4-ил)амин [полученный в способе получения 2, стадия (ν)] (100 мг, 0,213 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) в 25 мл круглодонной колбе. 1РА:НС1 (0,1 мл, 18,23 мас./мас.) добавляли по каплям при 25°С при перемешивании. Реакционную массу дополнительно перемешивали в течение одного часа при 25°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный продукт промывали диэтиловым эфиром (2x5 мл), декантировали эфирный слой и твердый остаток сушили при пониженном давлении для получения 80 мг гидрохлоридной соли.
ИК (см-1): 3395, 1724, 1598, 1297 и 1138; 1Н ЯМР (δ м.д.): 1,73-1,82 (2Н, м), 2,1-2,20 (1Н, м), 2,252,28 (2Н, м) , 2,89 (3Н, с), 3,16-3,35 (2Н, м), 3,57-3,60 (2Н, м) , 3,66-3,72 (1Н, ушир.с), 3,80 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 7,01-7,07 (2Н, м) , 7,21-7,22 (1Н, д, 1=1,51 Гц), 7,36-7,39 (1Н, м) , 7,71-7,74 (1Н, дд, 1=8,79, 2,40 Гц), 8,10-8,11 (1Н, д, 2,26 Гц); масс (т/ζ) : 469,0, 471,0 [М+Н+].
Примеры 4-34. Соединения примеров 4-35 получали, следуя способу, как описано в примере 1-3 с некоторыми некритическими изменениями.
Ν-(1-метилпиперидин-4ил)-Ν-[3-(5-метокси-1Ниндол-3илсульфонил)фенил]амин;
ΙΚ (см'1): 3392,1484, 1287,1135; гН-ЯМР (δ м.д.) :1,49-1,52 (2Н, м) ,
1,86-1,96 (2Н, м) , 2,48-2,49 (ЗН,
с), 2,87 (2Н, м), 3,15 (2Н, м) , 3,76 (ЗН, с), 4,1 (1Н, м), 6,20-6,22 (1Н, д, 6=7,8 Гц), 6,72-6,75 (1Н, дд,
6=8,1, 1,7 Гц), 6, 85-6, 88 (1Н, дд,
6=8,8, 2,3 Гц), 7,04-7,06 (1Н, д,
6=7,6 Гц), 7,15 (1Н, с), 7,17-7,18 (1Н, д, 6=2,3 Гц), 7,19-7,23 (1Н, т, 6=7,9 Гц), 7,37-7,39 (1Н, д, 6=8,8 Гц), 8,0-8,01 (1Н, д, 6=2,9 Гц),
12,11 (1Н, ушир.с);
Масс (ш/ζ) : 400,5 [М+Н+] .
Ν-(1-метилпиперидин-4ил)-Ν- [3-(6-хлор-1Ниндол-3илсульфонил)фенил]амина гидрохлорид;
ΙΚ (см'1) : 3434, 3293, 1298, 1132,
726;
гН-ЯМР (δ м.д.): 1,6 (2Н, м) , 1,99 (2Н, м), 2,72-2,73 (ЗН, с), 3,2 (2Н, м), 3,38-3,42 (2Н, м) , 3,5 (1Н, м), 6,74-6, 77 (1Н, дд, 6=8,1, 1,8 Гц), 7,04-7,06 (1Н, д, 6=7,8 Гц), 7,13 <1Н, с), 7,21-7,25 (2Н, м), 7,557,56 (1Н, д, 6=1,6 Гц), 7,73-7,75 (1Н, д, 6=8,5 Гц), 8,12-8,13 (1Н, д, 6=2,9 Гц), 9,71 (1Н, ушир.с), 12,35 (Ж с);
Масс (т/ζ): 404,3 [М+Н+] .
Ν-(1-метилпиперидин-4ил)-Ν- [3-(5-фтор-1Ниндол-3илсульфонил)фенил]амина гидрохлорид;
Диапазон температур 229,7-233,1°С;
ΙΕ (см'1) : 3432
1138;
^-ЯМР (δ м.д.)
2,02 (2Н, м),
3,03-3,06 (2Н,
д) , 3,7 (1Н, м)
6=8,2, 2,0 Гц) плавления:
3101, 2653, 1301,
1,8 (2Н, м) , 1,992,70-2,71 (ЗН, д), м), 3,38-3,41 (2Н,
6,75-6,78 (1Н, дд,
7,05-7,07 (1Н, д, (1Н,
4 Гц) , 7,09-7,12 (1Н, , ДД, 6=
Гц) , 7,17 (1Н, , С) , 7,21-
м) , 7,43-7,46 (1Н, ДД, 6=
Гц) , 7,50-7,53 (Ж м) , ί
5 (Ж Д, 6=3,0 Гц) , 10,34
>.с), 12,41 (1Н, ушир. с) ;
г (т/ζ) : 388,3 [М+Н+] .
6=9,5, , 15- 13 022043
Ν-(1-Метилпиперидин-4ил)-Ν-[2-метил-5-(5метокси-1Н-индол-3илсульфонил)фенил]амина тартрат;
Ы-(1-Метилпиперидин-4ил)-Ν- [2-хлор-5-(6-хлорΙΗ-индол-Зилсульфонил)фенил]амина гидрохлорид;
Ν-(1-метилпиперидин-4ил)-Ν-[2-хлор-5-(5метокси-1Н-индол-3илсульфонил)фенил]амина гидрохлорид;
Диапазон температур 228,6-232,2°С;
плавления:
ΙΗ (см'1): 1464, 1175 , 1122;
2Н-ЯМР (δ м.д.) : 1,60-1, 65 (2Н, м) ,
1,86-1,89 (2Н, м) , 2,07 (ЗН, с),
2,52 (2Н, м) , 2,65 (2Н, м) , 3,09-
3,12 (1Н, м), 3,15 (ЗН, с), 3,76
(ЗН, с), 4,07 (2Н, с), 4,96-4,98
(1Н, д, 0=7,5 Гц) , 6,85-6,88 (1Н,
дд, 0=8,8, 2,4 ГЦ), 7,04-7,06 (2Н,
м) , 7,10-7,12 (1Н, д, σ=7,60 Гц),
7,19-7,20 (1Н, д, д= =2,26 Гц), 7,36-
7,38 <1Н, д, 6=8,88 Гц), 8,00-8,01 (1Н, д, 0=2,88 Гц), 12,04 (1Н, ушир. с) ;
Масс (т/ζ): 414,3 [М+Н+] .
Диапазон температур плавления: 189,7-194,2”С ;
ΙΚ (см'1) : 3376, 1589, 1411, 1297; ХН-ЯМР (δ М.Д.): 1,52-1,55 (2Н, м),
1,74-1,77 (2Н, м), 1,89-1,90 (2Н,
м) , 2,28 (ЗН, с), 2,49-2,50 (2Н, м) , 3,15-3,16 (1Н, м), 5,35-5,37 (1Н, Д,
0=7,6 Гц), 7,07-7,09 (1Н, дд, Д=8,2, 2,0 Гц), 7,13-7,14 (1Н, д, 0=1,78
Гц), 7,22-7,24 (1Н, дд, Д=8,60, 1,80
Гц), 7,40-7,42 (1Н, д, 0=8,25 Гц),
7,55-7,56 (1Н, д, 0=1,72 Гц), 7,777,79 (1Н, д, 0=8,54 Гц), 8,21 (1Н,
с), 12,37 (1Н, ушир.с);
Масс (т/ζ): 438,4, 440, 4 [М+Н+] .
Диапазон температур 240,3-243,2°С ;
ΙΚ (СМ'1) : 1589, 1293, 113 . Д. ) плавления:
^-ЯМР (δ 1,75-1,78
1,54-1,57 (2Н, м) , (2Н, м), 2,19-2,27 (2Н,
м), 2,80-2,82 (2Н, м), 3,15 (ЗН, с), (1Н, (2Н,
(1Н, м), 3,78 (ЗН, с), 5,34-
(1Н, д, 0=7,96 Гц) , 6,87-6,90
дд, 0=8,8, 2,4 Гц) , 7,07-7,10
дд, 0=8,2, 2,1 Гц) , 7,16-7,20
м) , 7,38-7,42 (2Н, м) , 8,07
ушир.с), 12,14 (1Н, с) ;
Масс (т/ζ): 434,3, 436,3 [М+Н+]
Ν- (1-Метилпиперидин-4ил)-Ν-[3-(ΙΗ-индол-Зилсульфонил)фенил]амин;
ΙΚ (см-1): 3400, 1602, 1300, 1138; ХН-ЯМР (δ м.д.): 1,31-1,37 (2Н, м),
1,77-1,80 (2Н, м) , 1,98-2,01 (2Н,
м), 2,16 (ЗН, с), 2,48-2,68 (2Н, с), 3,13-3,15 (1Н, м), 6,02-6,04 (1Н, д, 0=7,77 Гц), 6,68-6, 70 (1Н, дд,
0=8,24, 1,61 Гц), 7,01-7,03 <1Н, д,
0=7,64 Гц), 7,09 (1Н, м), 7,16-7,24 (ЗН, м), 7,47-7,49 (1Н, д, 0=7,92
Гц), 7,74-7,76 (1Н, д, 7,96 Гц),
8,09 (1Н, с), 12,02 (1Н, ушир.с); Масс (т/ζ): 370,3 [М+Н+] .
Ν-(1-метилпиперидин-4ил)-Ν-[2-метокси-5-(ΙΗиндол- 3 илсульфонил)фенил]амин;
ΙΚ (см'1) : 3378 , 1598, 1308, 1129;
ХН-ЯМР (δ м.д. ) : 1,34-1,42 (2Н, м) ,
1,72 -1,75 (2Н, м) , 2,02-2, 05 (2Н,
м) , 2,16 (ЗН, с), 2,67-2,69 (2Н, с),
3,42 (1Н, м) , 3,76 (ЗН, с), 4,85-
4,87 (1Н, Д/ 0=8,2 Гц), 6,86-6,88
(1Н, д, 0=8,4 Гц), 6,95-6,96 (1Н,
ушир • С) , 7,12- -7,22 (ЗН, м), 7,44-
7,46 (1Н, д, 0=7,96 Гц), 7,73-7,75 (1Н, д, 0=7,79 Гц), 8,06 (1Н, ушир.с), 12,11 (1Н, с);
Масс (т/ζ): 400,4 [М+Н+] .
- 14 022043
14 . Ν- (Пиперидин-4-ил)-Ν-[2- ΙΚ (см-1) : 3374, 1596, 1294, 1136;
метокси-5-(5-метокси-1Η- Н-ЯМР (δ м.д.); 1,56-1, 60 (2Н, м) ,
индол-3- 1,90-1,93 (2Н, м), 3,00-3,01 (2Н,
илсульфокил)фенил]амин; м), 3,24- 3,27 (2Н, с), 3,56-3,57
(1Н, м) , 3 ,76 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с),
5,20-5,22 (1Н, д, Д=8,24 Гц), 6,85-
6,87 (1Н, д, Д=8,48, 2,44 Гц), 6,90-
6,92 (1Н, д, Ц=8,48 Гц), 7,06-7,07
(1Н, д, σ =2,44 Гц), 7,16-7,19 (1Н,
дд, Д=8,36 , 2,08 Гц), 7,20-7,21 (1Н,
д, Д=2,44 Гц), 7,36-7,38 (1Н, д,
Я=8,92 Гц), 7,99 (1Н, ушир.с), 12,05
(1Н, с);
Масс (т/ζ) : 416,5 [М+Н*].
15. Ν-(1-метилпиперидин-4- Диапазон температур плавления;
ил)-Ν-[2-хлор-5-(6-хлор- 186,1-189, 9°С ;
1Н-индол-3- ΙΚ (СМ'1) : 3377, 1589, 1297, 1146;
илсульфонил)фенил]амин; ХН-ЯМР (δ м.д. ) : 1,70 (2Н, м) , 1,88
(2Н, м), 2 ,02 (2Н, м), 2,17 (ЗН, с),
2,68-2,71 (2Н, с), 3,25-3,26 (1Н,
м) , 5,29- 5,31 (1Н, д, Д=8,04 Гц),
7,06-7,09 (1Н, дд, Д=8,24, 2,12 Гц),
7,11 (1Н, д, Д=1,98 Гц), 7,21-7,24
(1н, дд, : Г=8,64, 1,92 Гц), 7,39-7,42
(1Н, д, ι 7=8,08 Гц), 7,55 (1Н, д,
Я=1,88 Гц), 7,76-7,78 (1Н, д, 8,56
Гц), 8,21 (1Н, с), 12,0 (1Н,
ушир. с) ;
Масс (т/ζ) : 438,4, 440,4 [М+Н+] .
- 15 022043 .
Ν- (Пиперидин-4-ил)-Ν- [2метокси-5-(6-хлор-1Ниндол-3илсульфонил)фенил]амин;
I Диапазон температур плавления:
208,0-208,9°С ;
ΙΚ (см'1): 3393, 1597, 1300. , 1142;
Щ-ЯМР (δ м.д.) : 1,17 -1,21 (2Н, м) ,
1,96-1,99 (2Н, м) , 2,58- 2,59 (2Н,
м) , 3,08-3,11 (2Н, м) , 3,30-3,40
(1Н, м), 3,85 (ЗН, с) , 4,32-4,34
(1Н, д, 6=8,08 ГЦ) , 6, 75- 6,75 (1Н,
17.
Ν-(1-метилпиперидин-4ил)-Ν-[2-метокси-5-(6хлср-1Н-индол-3 илсульфонил)фенил]амин;
д, 6=8,44 Гц), 7,07-7,08 (1Н, д,
6=2,16 Гц), 7,13-7,16 (1Н, дд, 6=8,52, 1,84 Гц), 7,24-7,27 (1Н, дд, 6=8,36, 2,16 Гц), 7,44 (1Н, д, 6=1,64 Гц), 7,78-7,81 (2Н, м) , 12,01 (1Н, ушир.с);
Масс (т/ζ): 42.0,4, 422,4 [М+Н+] . Диапазон температур плавления: 88,691,6°С ;
ΙΚ (см'1): 3394, 1596, 1300, 1139; ХН-ЯМР (δ М.Д.): 1,6-1,7 (2Н, м),
2,02-2,03 (2Н, м), 2,04 (ЗН, м) ,
2,43-2,46 (2Н, м), 3,0-3,02 (2Н, м) , 3,39-3,42 (1Н, м), 3,84 (ЗН, с),
6,74-6,76 (1Н, д, 6=8,44 Гц), 7,097,10 (1Н, д, 6=2,20 Гц), 7,18-7,20 (1Н, дд, 6=8,60, 1,80 Гц), 7,31-7,33 (1Н, дд, 6=8,4, 2,20 Гц), 7,40-7,41 (1Н, д, 6=1,64 Гц), 7,83-7,86 (2Н, м) , 9,57 (1Н, ушир.с);
Масс (т/ζ) : 432,3, 434,3 [М-Н+] .
18. Ν- [5-(5-Бром-2- Щ-ЯМР (δ м.д. ) : 1,86-1,89 (1Н, м) ,
метоксибензолсульфонил)- 2,01-2,04 (1Н, . м), 2,18 (ЗН, с),
2-метилфенил]-Ν-(3- 3,47 (1Н, с), 3,13-3,15 (1Н, м) ,
фторпиперидин-4-ил)амина 3,27-3,30 (1Н, . м) , 3,45-3,51 (2Н,
гидрохлорид; . м) , 3,76 (ЗН, с), 3,96-4,06 (1Н, м),
4,97 (1Н, с), 7,08-7,11 (1Н, дд,
6=7,74, 1,56 Гц), 7,13-7,15 (2Н, м) ,
7,21-7,22 (1Н, д, 6=7,92 Гц), 7,82-
7,84 (1Н, дд , 6=6,20, 2,58 Гц),
8,01-8,02 (1Н, д, 6=2,56 Гц), 8,69-
8,72 (1Н, д, 6=11,0 Гц), 9,46-9,49
(1Н, д, 6=10,33 Гц) ;
Масс (т/ζ): 457,05, 459, 1 [М+Н+] .
19. Ν- [5-(З-Бром-4- ХН-ЯМР (δ м.д. ): 1,87-1,88 (2Н, м) ,
метоксибензолсульфонил)- 3,10-3,14 (1Н, , м), 3,24-3,27 (1Н,
2-метоксифенил]-Ν-(3- м), 3,34-3,47 <2Н, м), 3,55-3,61
фторпиперидин-4-ил)амина (1Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,89 (ЗН, с),
гидрохлорид; 3,90-4,07 (1Н, , м) , 4,86-4,98 (1Н,
м) , 6,99-7,01 (1Н, д, 6=8,37 Гц),
7,20-7,26 (ЗН, , м), 7,88-7,90 (1Н,
дд, 6=10,88, 2,14 Гц), 8,09-8,10
(1Н, д, 6=2,22 Гц), 8,71-8,74 (1Н,
д, 6=10,10 Гц), 9,65-6,68 (1Н, д,
6=10,1 Гц);
Масс (т/ζ): 473,05, 475, 1 [М+Н+] .
20. Ν- [5- (З-Хлор-4- :Н-ЯМР (δ м.д. ) : 1,98-2,05 (2Н, м) ,
метоксибензолсульфонил)- 2,11-2,14 (1Н, , м) , 3,24-3,27 (2Н,
2-метоксифенил]-Ν-(3- м), 3,45-3,47 (1Н, м), 3,73-3,76
фторпиперидин-4-ил)амина (1Н, м) , 3, 93 (ЗН, м), 3,95 (ЗН, с),
гидрохлорид; 3,96-4,06 (1Н, , м), 5,10 (1Н, с),
7,02-7,04 (1Н, д, 6=8,46 Гц), 7,18-
7,19 <1Н, д, 6=2,00 Гц), 7,21-7,23
(1Н, д, 6=8,73 Гц), 7,31-7,33 (1Н,
дд, 6=8,44, 2, 02 Гц), 7,83-7,86 (1Н,
дд, 6=8,69, 2, 15 Гц), 7,91-7,92 (1Н,
д, 6=4,27 Гц) , 8,72-8,74 (1Н, м) ,
9,62-9,65 (1Н, м) ;
Масс (т/ζ): 429,2, 431,4 [М+Н+] .
- 16 022043
21. Ν-(5-Бензолсульфонил-2- метоксифенил)-Ν-(3- фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид; 1Н-ЯМР (δ м.д.): 1,67-1,68 (1Н, м) , 2,95-2,97 (1Н, м), 3,11-3,20 (2Н, м) , 3,27-3,32 (2Н, м), 3,85 (ЗН, с), 4,01-4,08 (1Н, м), 4,55-4,67 (1Н, м) , 5,00 (1Н, с), 7,01-7,03 (1Н, д, 3=8,44 Гц), 7,17-7,18 (1Н, д, 3=2,10 Гц), 7,21-7,23 (1Н, дд, 3=8,36, 1,96 Гц), 7,56-7,66 (ЗН, м), 7,91-7,92 (1Н, д, 3=7,24 Гц), 8,70-8,72 (1Н, д, 3=10,18 Гц), 9,53-9,56 (1Н, д, 3=9,95 Гц); Масс (т/ζ): 365,2 [М+Н+] .
22 . Ν- [5-(5-Бром-2- метоксибензолсульфонил)- 2-метилфенил]-Ν- (пиперидин-4-ил)амина гидрохлорид ЖЯМР (δ м.д. ) : 1,66-1,74 (2Н, м) , 1,95-1,98 (2Н, м), 2,14 (ЗН, с), 3,01-3,10 (2Н, м), 3,27-3,31 (2Н, м) , 3, 62-3, 67 (1Н, м), 3,75 (ЗН, с), 7,01-7,04 (2Н, м), 7,12-7,17 (2Н, м), 7,80-7,83 (1Н, дд, 3=8,84, 2,48 Гц), 7,99-8,00 (1Н, д, σ=2,46 Гц), 8,81 (1Н, ушир.с), 8,93 (1Н, ушир.с); Масс (т/ζ): 439,2, 441,2 [М+Н*] .
23 . Ν- [5-(5-Бром-2- метоксибензолсульфонил)- 2-метилфенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4- ил)амина гидрохлорид; ]Н-ЯМР (δ м.д.): 1,75-1,83 (2Н, м), 1.98- 2,02 (ЗН, м), 2,12 (ЗН, с), 2,71-2,73 (ЗН, д, σ=4,34 Гц), 3,113,19 (4Н, м) , 3,75 (ЗН, с), 7,007,05 (2Н, м), 7,12-7,20 (2Н, м), 7,79-7,82 (1Н, дд, 3=8,72, 1,88 Гц), 7.98- 7,99 (1Н, д, 3=2,20 Гц), 10,15 (1Н, ушир.с); Масс (т/ζ): 453,1, 455,0 [М+Н+] .
24 . Ν- [5- (5-Фтор-2- метоксибензолсульфонил)- 2-метоксифенил]-Ν-(3- фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид; 'Н-ЯМР (δ м.д.): 1,84-1,87 (2Н, м) , 3,11-3,14 (2Н, м), 3,25-3,28 (2Н, м), 3,60-3,63 (1Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 3,91-3,95 (1Н, м), 4,88-5,0 (1Н, м) , 7,00-7,03 (1Н, д, σ=8,57 Гц), 7,12-7,13 (1Н, д, 3=1,92 Гц), 7,13-7,19 (2Н, м) , 7,52-7,54 (1Н, д, 3=8,52 Гц), 7,68-7,71 (1Н, дд, 3=7,96, 3,24 Гц), 8,64-8,67 (1Н, ушир.д), 9,27-9,29 (1Н, ушир.д); Масс (т/ζ): 413,2 [М+Н+] .
25 . Ν- (5-Бензолсульфонил-2- метилфенил)-Ν-(З-фтор-1- метилпиперидин-4-ил)амин :Н-ЯМР (δ м.д.): 1,85-1,89 (1Н, м) , 1,96-1,99 (1Н, м), 2,17 (ЗН, с), 2,27-2,30 (1Н, м), 2,37 (ЗН, с), 2,94-2,96 (1Н, м), 3,22-3,28 (1Н, м) , 3,51-3,58 (1Н, м), 3,90-4,0 (1Н, м) , 4,71-4,84 (1Н, м) , 7,15-7,16 (1Н, д, 3=5,46 Гц), 7,18-7,26 (2Н, м), 7,47-7,49 (2Н, д, 3=5,39 Гц), 7,54-7,57 (1Н, дд, 3=7,38, 2,16 Гц), 7,90-7,93 (2Н, д, σ=7,25 Гц); Масс (т/ζ): 363,2 [М+Н+] .
26 . Ν- [5-(5-Бром-2- метоксибензолсульфонил)- 2-метоксифенил]-Ν-(3- фтор-1-метилпиперидин-4 - ил)амин; 2Н-ЯМР (δ м.д.): 1,95 (2Н, м) , 2,27 (2Н, м), 2,41 (ЗН, с), 2,90-3,00 (1Н, м), 3,27 (1Н, м) , 3,47-3,56 (1Н, м), 3,78 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, с), 4,68-4,86 (2Н, м), 6,79-6,82 (2Н, м) , 7,08-7,09 (1Н, д, 3=1,12 Гц), 7,31-7,33 (1Н, д, 3=8,45 Гц), 7,597,61 (2Н, дд, 3=8,74, 2,23 Гц), 8,22-8,23 (1Н, д, σ=2,16 Гц); Масс (т/ζ): 487,2, 489,1 [М+Н+] -
- 17 022043
30.
Ν- (5-Бензолсульфонил-2метилфенил)-Ν-(3фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
Ν- [5- (5-Бром-2метоксибензолсульфонил)2-метоксифенил]-Ν-(3фторпиперидин-4-ил)амина гидрохлорид; .
Ν- [5- (5-Бром-2метоксибензолсульфонил) 2-метоксифенил]-Ν(пиперидин-4-ил)амина гидрохлорид;
гН-ЯМР (δ м.д. ): 1,86-1,89 (1Н, м) ,
1,98-2,05 (1Н, м), 2,14 (ЗН, с) ,
3,12-3,15 (1Н, м) , 3,18 (ЗН, м) ,
3,48-3,51 (1Н, м) , 3,58-3,61 (1Н,
м) , 4,90- 5, 00 (1Н, д, 0=14,82 Гц),
7,08-7,10 (1Н, д, 0=7,7 Гц), 7,14
(1Н, с), 7,18-7,23 (1Н, д, Л=7,82
Гц), 7,57-7,60 (2Н, д, Л=7,82 Гц),
7,65-7,67 (1Н, д, Л=7,39 Гц), 7,897,93 (2Н, д, Л=7,35 Гц), 8,63-8,66 (1Н, д, 0=10,48 Гц), 9,27 (1Н, с); Масс (т/ζ) : 349 [М+Н*] .
1,58 -1,66 (1Н, м) ,
м) , 1,95-1,98 (1Н,
(2Н, м) , 3,57-3,63
(ЗН, с), 3,84-3,86
Н-ЯМР (δ м.д.)
1,78-1,87 (1Н,
м), 3,04-3,01 (2Н, м), 3,76 (ЗН, д), 3,94-3,96 (1Н, м), 4,884,99 (1Н, м) , 6,95-7,02 (2Н, м) ,
7,12-7,23 (2Н, м), 7,79-7,81 (1Н, д, 0=8,76 Гц), 7,90-8,00 <1Н, д, 0=2,54 Гц), 8,60-9,2 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 473, 475, 1 [М+Н*] .
Ρ (δ М.д. ) : 1, 81-1,71 (2Н, м) ,
•2,24 (2Н, м) , 3,13- 3,25 (2Н,
3, 35- -3, 36 (1Н, м) , 3,47-3,49
м) , 3,72- -3,75 (1Н, м) , 3,80
С) , 3, 95 (ЗН , с) , 7,02-7,07
м) , 7,25- 7,26 (1Н, Д, 0=1,87
м) , (2Н, (ЗН, (2Н,
Гц), 7,39-7,42 (1Н, дд, 0=8,46, 1,94 Гц), 7,71-7,74 (1Н, ДД, 0=8,83, 2,52
Гц), 8,10-8,11 (1Н, д, 0=2,45 Гц); Масс (т/ζ): 455,06, 457,1 [М+Н4].
Ν-[5-(З-Бром-4- ΙΚ (см1) : 3394, 1596, 1300 и 1139;
метоксибензолсульфонил)- ХН-ЯМР (δ м. д. ) : 1,8С 1-1,82 (2Н, м) ,
2-метоксифенил]-Ν-(1- 2,16-2,19 (2Н, м) , 2,85 (ЗН, С) .
метилпиперидин-4- 3,12-3,19 (2Н, м) , 3,33 (1Н, с) ,
ил)амина тартрат 3,47-3,50 (2Н, м) , 3, 66- 3, 69 (1Н,
м), 3,89 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,41 (2Н, с), 6,94-6,96 (1Н, д, 0=8,49
Гц), 7,05-7,06 (1Н, д, 0=2,13 Гц),
7,14-7,16 (1Н, д, 0=4,60 Гц), 7,227,24 (1Н, дд, 0=8,40, 2,17 Гц),
7,84-7,89 (1Н, дд, 0=8,70, 2,34 Гц), 8,02-8,03 (1Н, д, Л=2,24 Гц);
Масс (т/ζ): 469, 3, 471,2 [М+Н+] .
Ν- [5-(5-Фтор-2метоксибензолсульфонил) 1Н-метоксифенил]-Ν-(1ме тилпиперидин-4ил)амина тартрат;
ΙΚ (см ): 3394, 1596, 1300 и 1139; ΧΗ-ΗΜΡ (δ м.д.): 1,84-1,86 (2Н, м) ,
2,17-2,20 (2Н, м), 2,85 (ЗН, с),
3,13-3,18 (2Н, м), 3,62-3,67 (2Н,
м) , 3, 74-3,75 (2Н, м) , 3,76 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 4,42 (2Н, с), 6,946,96 (1Н, д, 0=8,47 Гц), 7,08-7,12 (2Н, м), 7,24-7,26 (1Н, дд, 0=8,44,
2,06 Гц), 7,35-7,37 (1Н, д, Л=8,21
Гц), 7,73-7,76 (1Н, дд, 0=8,00, 3,24 Гц) ;
Масс (т/ζ) : 409, 1 [М+Н+] .
Ν- [5- (4- ΙΚ (см'1) : 3394, 1596, , 1300, 1139,
Хлорбензолсульфонил)-2 - ^-ЯМР (δ м.д. ) : 1,82-1,84 (2Н, м) ,
метоксифенил]-Ν-(1- 2,15-2,18 (2Н, м) , 2,85 (ЗН, с) ,
метилпиперидин-4 - 3,12-3,29 (2Н, м) , 3,33 (1Н, м) ,
ил)амина тартрат; 3,45-3,50 (2Н, м) , 3,65-3 ,70 (1Н,
м) , 3,89 (ЗН, С) , 4,41 (2Н, с) ,
6,95-6,97 (1Н, д, о= В,49 Гц), 7 , 05-
7,06 (1Н, д, 0=2,13 Гц), 7,24-7,26 (1Н, дд, 0=8,40, 2,10 Гц), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,86-7,89 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 395,2, 397,2 [М+Н+] .
- 18 022043
Ν- [5- (5-Хлор-2- ΙΗ (см'1) : 3394, 1596, 1300 И 1139;
метоксибензолсульфонил)- Ч-ЯМР (δ м.д.) 1,84-1,86 (2Н, м),
2-метоксифенил]-Ν-(1- 2,16-2,19 (2Н, м) , 2,85 (ЗН, с),
метилпиперидин-4 - 3,13-3,18 (2Н, м) , 3,48-3,51 (2Н,
ил)амина тартрат; м) , 3,63-3 ,72 <1Н, м), 3,78 (ЗН, с),
3,90 (ЗН, с) , 4,42 (2Н, с), 6,94-
6,96 (1Н, Д, ά =8,53 Гц), 7,08-7,09
(1н, д, σ = 1,80 Гц), 7,09-7,10 (1Н,
Д, ά=4,81 Гц), 7,24-7,26 (1Н, дд, σ=8,41, 2,01 Гц), 7,55-7,58 (1Н, дд, Д=8,87, 2,70 Гц), 7,97-7,98 (1Н, д, σ=2,60 Гц)
Масс (т/ζ): 425,2, 427,2 [М+Н+] .
Ν- [5- (З-Хлор-4метоксибензолсульфонил) 2-метоксифенил]-Ν-(1ме тилпиперидин-4ил)амина тартрат;
ΙΚ (см'1) : 3394, 1596, 1300, , 1139;
ГН-ЯМР (δ м.д.): 1,83-1,85 (2Н, , м) ,
2,14-2,17 (2Н, м), 2,85 (ЗН, С) ,
3,12-3,17 (2Н, м), 3,48- 3,50 (2Н,
М) , 3,66-3 ,71 (1Н, м) , 3,81 3 (ЗН , с) ,
3,92 (ЗН, с), 4,42 (2Н, с) , 6, 93-
6,95 (1Н, д, Э=8,44 Гц) , 7,07 -7,08
(1Н, д, σ =1,87 Гц), 7,17- 7,19 (1Н,
д, Э=8,75 Гц), 7,22-7,24 (1Н, дд,
Д=8,44, 2,06 Гц), 7,80-7,83 (1Н, дд, Ц=8,73, 2,25 Гц), 7,88-7,89 (1Н, д,
Д=2,2 5 Гц) ;
Масс (т/ζ): 425,2 [М+Н+]
Ν-(5-Бензолсульфонил-2- ΙΚ (см'1) : 3398 , 2937, 1587, 1303,
метилфенил)-Ν-(1- 1149;
метилпиперидин-4- ДЬЯМР (δ М. д. ) : 1,48-1,57 (2Н, м) ,
ил)амин); 2,01-2,07 (2Н, м), 2,11 (ЗН, м),
2,17-2,22 (2Н, м), 2,32 (ЗН, м),
2,80-2,83 (2Н, м), 3,57 (1Н,
ушир.с), 3, 59 (1Н, ушир.с), 7,10-
7,13 (ЗН, м) , 7,45-7,53 (ЗН, м),
7,91-7,93 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 345, 1 [М+Н+]
Примеры 36-93. Специалист в данной области техники может получить соединения примеров 3693, следуя способам, описанным выше.
- 19 022043
36 . Ν-[2-Метил-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
37 . Ν-[2-Метил-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν- (пиперидин-4-ил)амин;
38. Ν- [2-Метокси-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν- (1-метилпиперидин-4-ил)амин;
39 . Ν-[2-Хлор-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
40. Ν-[2-Фтор-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
41. Ν-[2-Метил-5-(6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
42 . Ν-[3-(6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
43 . Ν-[2-Метокси-5-(б-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν- (1-метилпиперидин-4-ил)амин;
44 . Ν- [2-Хлор-5- (6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
45 . Ν-[2-Трифторметил-5-(6-фтор-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
46 . Ν-[3-(5-Трифторметил-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
47 . Ν-[2-Метил-5-(5-Трифторметил-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метйлпиперидин-4-ил)амин;
48 . Ν- [2-Метокси-5-(5-Трифторметил-ΙΗ-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
49. Ν- [2-Хлор-5-(5-Трифторметил-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
50. Ν-[2-Фтор-5-(5-Трифторметил-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
51. Ν-[2-Фтор-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν- 1 (1-метилпиперидин-4-ил)амин;
52 . Ν-[2-Трифторметил-5-(5-метокси-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
53. Ν- [2-Бром-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
54 . Ν-[2-Бром-5-(6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
55 . Ν- [2-Бром-5- (5-трифторметил-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
56. Ν-[2-Бром-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν- (1-метилпиперидин-4-ил)амин;
57 . Ν-[2-Бром-5-(6-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν- (1-метилпиперидин-4-ил)амин;
58 . Ν-[2-Бром-5-(1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
59 . Ν- [3-(5-Изопропокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
60 . Ν-[2-Метил-5-(5-Изопропокси-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
61. Ν- [2-Метокси-5-(5-Изопропокси-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
62 . Ν- [2-Хлор-5-(5-Изопропокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]- Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
63 . Ν-[2-Этокси-5-(1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
64 . Ν- [2-Этокси-5-(5-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
65 . Ν- [2-Этокси-5- (6-метокси-ΙΗ-индол-З-илсульфонил)фенил]-Ν- (1-метилпиперидин-4-ил)амин;
66 . Ν- [2-Этокси-5-(6-фтор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
67 . Ν-[2-Трифторметил-3-(1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
68 . Ν- [2-Трифторметил-5-(5-хлор-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
69. Ν-[2-Трифторметил-5-(6-хлор-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
- 20 022043
70 . Ν-[2-Трифторметил-5-(б-метокси-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
71. Ν-[2-Трифторметокси-З-(1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]-Ν- (1-метилпиперидин-4-ил)амин;
72 . Ν-[2-Трифторметокси-5-(6-хлор-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
73 . Ν-[2-Трифторметокси-5-(6-метокси-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
74 . Ν-[2-Трифторметокси-5-(5-метокси-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
75 . Ν-[2-Трифторметокси-5-(5-трифторметокси-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
76. Ν- [2-Трифторметокси-5-(5-фтор-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
77 . Ν-[2-Трифторметокси-5-(5-хлор-1Н-индол-3- илсульфонил)фенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
78 . Ν-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-метил-2-(хинолин-3- сульфонил)-4-пиридинамин;
79 . Ν- [2-Метокси-5-(6-метоксихинолин-3-сульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
80. Ν-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-[5-(7-метоксихинолин-З- сульфонил)-2-метилфенил]амин;
81. Ν-[5-(7-Метоксиизохинолин-З-сульфонил)-2-метилфенил]-Ν- (1-метилпирролидин-З-ил)амин;
82 . Ν-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-(6- метилхинолин-3-сульфонил)- 3-пиридинамин;
83 . Ν-[2-Метокси-5-(6-метилхинолин-З-сульфонил)фенил]-Ν-(1- метилазепан-4-ил)амин;
84 . Ν- [5-(7-Хлорхинолин-З-сульфонил)-2-метилфенил]-Ν-(1- изопропилпиперидин-4-ил)амин;
85 . Ν- [2-Метокси-5-(пиридин-3-сульфонил)фенил]-Ν-(1- метилпиперидин-4-ил)амин;
86. Ν-[5-(2-Метокси-5-метилпиридин-3-сульфонил)-2- метилфенил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;
87. Ν-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-Метокси-2-(пиридин-3- сульфонил)-4-пиридинамин;
88 . Ν-(3-Фтор-1-изопропилпиперидин-4-ил)-Ν-[2-метокси-5- (пиридин-2-сульфонил)фенил]амин;
89 . Ν-(1,З-Диметилпиперидин-4-ил)-Ν-[2-фтор-5-(6-цианоиндол- 3-сульфонил)фенил]амин;
90 . Ν-(1-Циклопентилметилпиперидин-4-ил)-Ν-[2-бром-5-(6- цианоиндол-3 - сульфонил)фенил]амин;
91. Ν-(1-Циклопропилпиперидин-4-ил)-Ν-[З-Зром-5-(5,6- диметоксииндол-3-сульфонил)-2-фторфенил]амин;
92. Ν-(1-Метилпиперидин-4-ил)-Ν-[2-этил-5-(6-цианоиндол-3- сульфонил)фенил]амин;
93 . Ν-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-Ν-[2-этил-5-(6- цианоиндол-3-сульфонил)фенил]амин).
Биологические анализы
Пример 94. Определение Кь величин для 5-НТ6 рецептора.
Стабильную СНО клеточную линию, экспрессирующую человеческий 5-НТ6 рецептор и рСКЕ-Ьис репортерную систему применяли для анализа на основе клеток. Данный анализ обеспечивается подходом, не основанным на радиоактивности, для определения связывания соединений с ОРСК. В данном конкретном анализе измеряли концентрацию внутриклеточного циклического АМФ, который опосредован активацией или ингибированием рецептора. Рекомбинантные клетки содержат люциферазный репортерный ген под контролем цАМФ чувствительного элемента.
Указанные выше клетки выращивали в 96-луночных планшетах с прозрачным дном в Натк Е12 среде, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (ЕВ8). Перед добавлением соединений и/или агониста, клетки оставляли без сыворотки в течение ночи. Повышающиеся концентрации испытуемых соединений добавляли вместе с 10 мкм серотонина в Натк Е12 среде, содержащей 1% диализированный ЕВ8, к клеткам. Выдерживания продолжали при 37°С в СО2 инкубаторе в течение 4 ч. Среду удаляли и клетки промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером. Клетки лизировали и люциферазную активность измеряли в люминометре. Единицы люминесценции наносили на график относитель- 21 022043 но концентраций соединений, применяя Огарйрай прогное обеспечение. ЕС50 величины соединений определяли в виде требующейся концентрации, снижающей люциферазную активность на 50%. Кь величины рассчитывали, введением концентрации агониста, применяемого в данном анализе, и его ЕС50 величины в то же програмное обеспечение.
Литературные ссылки: КиШ, К., Еиеу, А. Ε. , ΌοΓΪδ, Е.А. Н., Сйг1з К. О., Магк А. Н. (2001). С1ошпд о£ 1йе тоизе 5-НТ6 зего1опт гееер!ог апй ти1адепез1з зШФез о£ 1йе 1Ыгй су!ор1азт1с 1оор. Мо1. Вгат Кез., 90, 110-117. Оо^а1о, К., ЕИзаЪеФ, 8., Маг!а, Р., Рйаг, Р., Xаν^е^. С, 1о гд, Н., Не1ти1, В., Ре!гиз, 1. Р. (2006). Еййсасу о£ зе1есИ\;е 5-НТ6 гееер!ог йдапйз йе!егттей Ъу топйогтд 5-НТ6 гесер1ог-тей1а1ей сАМР 81дпа1тд раФмауз. Вг. 1. Рйагтасо1., 148, 1133-1143.
Пример 95. Анализ на связывание с человеческим 5-НТ6 рецептором.
Соединения испытывали согласно следующим способам.
Материалы и способы:
источник рецептора - человеческий рекомбинантный, экспрессирующийся в НЕК293 клетках радиолиганд: [3Н]Й8В (60-80 Ки/ммоль);
конечная концентрация лиганда - [1,5 нМ];
неспецифический детерминант - метиотепинмезилат - [0,1 мкМ]; эталонное соединение: метиотепинмезилат; положительный контроль: метиотепинмезилат.
Условия выдерживания:
реакции проводили в 50 мкМ ТК18-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мкМ МдС12, 0,5 мМ ЕГ)ТА в течение 60 мин при 37°С. Реакцию прекращали быстрой вакуумной фильтрацией через фильтры из стеклянного волокна. Определяли радиоактивность, захваченную фильтрами, и сравнивали с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытуемого соединения (соединений) с клонированным серотониновым 5-НТ6 сайтом связывания.
Литературные ссылки: Мопзта Ε. 1. 1г., е! а1., Мо1еси1аг С1оптд апй Ехргеззюп о£ Nονе1 8его1опт Кесер1ог \νιΐΗ Н1дй Аййпйу £ог Тпсусйс РзусНойоркс Огидз. Мо1. Рйагтасо1. (43): 320-327 (1993).
Пример 96. 5-НТ6 функциональный анализ циклического АМФ.
Антагонистические свойства соединений относительно человеческих 5-НТ6 рецепторов определяли исследованием их эффекта на цАМФ накопление в стабильно трасфецированных НЕК293 клетках. Связывание агониста с человеческим 5-НТ6 рецептором будет приводить к увеличению аденилциклазной активности. Соединение, которое является агонистом, будет проявлять усиление синтеза цАМФ и соединение, которое является антагонистом, будет блокировать агонистический эффект.
Человеческие 5-НТ6 рецепторы клонировали и стабильно экспрессировали в НЕК293 клетках. Данные клетки помещали в 6-луночные планшеты в Г)МЕМ/Е12 среде с 10% фетальной телячьей сывороткой (ЕС8) и 500 мкг/мл О418 и выдерживали при 37°С в СО2 инкубаторе. Клетки выращивали до приблизительно 70% конфлюэнции перед началом эксперимента. В день эксперимента культуральную среду удаляли, и клетки промывали один раз бессывороточной средой (8ЕМ). Добавляли 2 мл 8ЕМ+1ВМХ среды и выдерживали при 37°С в течение 10 мин. Среду удаляли и свежую 8ЕМ+1ВМХ среду, содержащую различные соединения и 1 мкМ серотонина (в качестве антагониста), добавляли к подходящим лункам и
- 22 022043 выдерживали в течение 30 мин. После выдерживания среду удаляли и клетки промывали один раз 1 мл РВЗ (физиологический раствор с фосфатным буфером). Каждую лунку обрабатывали 1 мл холодного 95% этанола и 5 мкм ЕЭТА (2:1) при 4°С в течение 1 ч. Затем клетки соскабливали и переносили в пробирки Эппендорфа. Пробирки центрифугировали в течение 5 мин при 4°С и надосадочную жидкость хранили при 4°С до анализа.
Содержание цАМФ определяли Е1А (ферментный иммунноанализ), применяя Ашегзйаш Вю!гак цАМФ Е1А набор (Атегзйат КР\ 225). Применяемый способ представлял собой, как описано для набора. Вкратце, цАМФ определяли конкуренцией между немеченным цАМФ и фиксированным количеством меченного пероксидазой цАМФ для сайтов связывания на анти-цАМФ антитело. Антитело иммобилизовали на полистирольные лунки на микротитровальном планшете, предварительно покрытые вторичным антителом. Реакцию начинали добавлением 50 мкл меченного пероксидазой цАМФ к образцу (100 мкл), предварительно выдержанному с антисывороткой (100 мл) в течение 2 ч при 4°С. После выдерживания в течение 1 ч при 4°С, несвязанный лиганд отделяли простым способом промывки. Затем добавляли ферментный субстрат, триметилбензидин (1), и выдерживали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию прекращали добавлением 100 мл 1,0 М серной кислоты и полученный в результате цвет считывали спектрофотометром для микротитровальных планшетов при 450 нм в течение 30 мин.
В функциональном анализе на основе аденилилциклазы было обнаружено, что некоторые из соединений настоящего изобретения являются конкурентными антагонистами с высокой селективностью по сравнению с рядом других рецепторов, включая другие серотониновые рецепторы, такие как 5-НТ1А и 5НТ7.
Пример 97. Фармакокинетическое исследование на грызунах.
Самцов крыс линии Вистар (230-280 г), полученных у ΝΙΝ (№йопа1 1пзй!и!е оР Х'иИ'Пюп, НуйегаЬай, 1пФа) применяли в качестве экспериментальных животных. Три - пять животных держали в каждой клетке. Животных держали натощак в течение ночи и держали при 12-часовом цикле день/ночь. Трем животным вводили перорально и внутривенно дозу NСЕ (10 мг/кг) на 0 и 2 день.
В каждый момент времени кровь собирали из яремной вены. Плазму хранили замороженной при -20°С до анализа. Концентрации NСЕ соединения в плазме определяли, применяя ЬС-МЗ/МЗ способ. Запланированное время: перед дозой 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения дозы (п=3). NСЕ соединения определяди количественно в плазме утвержденным ЬС-МЗ/МЗ способом, применяя способ твердофазной экстракции. NСЕ соединения определяли количественно в калибровочном диапазоне 2-2000 нг/мл в плазме. Испытуемые образцы анализировали, применяя калибровочные образцы в группе, и образцы для контроля качества применяли для всей группы.
Фармакокинетические параметры Стах, Ттах, АИС!, Т1/2 и биодоступность рассчитывали некомпартментной моделью, применяя прогное обеспечение Шт^пйп версии 5,1.
Пр. № Штамм /пол Доза (мг/кг) Среда Путь введения с™, (нг/мл) Тм, (ч) лис, (нг ч/мл) Т|/2(ч) Био- доступность (%)
1. Вистар/ самцы 10 Вода Пероральный 128±13 3,42±2,74 7504=363 6,38±1,38 314=12
Вистар/ самцы 10 Вода Внутривенный 1644±582 0,144=0,10 2484±853 5,23±2,08
3. Вистар/ самцы 10 Вода Пероральный 341±60 0,56±0,31 9314=186 1,354=0.27 38±1
Вистар/ самцы 10 Вода Внутривенный 1084±569 0,12±0,09 1611±544 1,574=0,21
8. Вистар/ самцы 10 50% РЕО 400 Пероральный 327±99 3,00x0,00 3806±1340 9,06±2,13 58±12
Вистар/ 10 50% Внутривенный 1337±426 0,08±0,00 6953±3450 5,64±0,95
самцы РЕО 400
17. Вистар/ самцы 10 Вода Пероральный 3794160 3,00±0.00 1429±734 1,86±0,09 24*2
Висгар/ самцы 10 Вода Внутривенный 4222±2252 0,08±0,00 5731±2622 3,86*0,09
28. Вистар/ самцы 10 Вода Пероральный 429x181 0,83±0,29 1525±630 1,36*0,07 44*18
Вистар/ самцы 10 Вода Внутривенный 1923±29 0,08±0,00 3474*161 1,46*0,13
Пример 98. Исследования на проникновение в мозг на грызунах.
- 23 022043
Самцов крыс линии Вистар (230-280 г), полученных у ΝΙΝ (№йоиа1 1п8111и1е о£ ЖипЦоп, НуДегаЪаД, 1пД1а) применяли в качестве экспериментальных животных. Трех животных держали в каждой клетке. Животным обеспечивали свободный доступ к воде и пище в течение всего эксперимента и держали на 12-часовом цикле день/ночь.
Проникновение в мозг определяли в равновесном состоянии у крыс. За один день до дня введения дозы самцов крыс линии Вистар (225-250 г) анестезировали галотаном для хирургического введения катетеров для яремной и бедренной вен. После операции крыс держали в отдельных клетках для вливания, соединенных с компонентами для - вливания (1п81ес1 8о1отоп; ИутоиН Меейпд, РА. И8А) и обеспечивали свободным доступом к пище и воде.
NСΕ соединение растворяли в воде и вводили при постоянной скорости вливания (5 мл/кг/ч) в течение 6-10 ч при целевой скорости дозирования 1,0 мг свободное основание/кг/ч. Образцы крови отбирали в процессе последней части вливания для подтверждения равновесных концентраций в крови, мозг и кровь собирали и оценивали. Животных умерщвляли, собирали плазму и ткань мозга и гомогенизировали. Плазму и мозг хранили при -20°С до анализа. Концентрации NСΕ соединения в плазме и мозге определяли, применяя ЬС-М8/М8 способ.
NСΕ соединения определяли количественно в гомогенате плазмы и мозга утвержденным ЬСМ8/М8 способом, применяя способ твердофазной экстракции. NСΕ соединения определяли количественно в калибровочном диапазоне 1-500 нг/мл в гомогенате плазмы и мозга. Испытуемые образцы анализировали, применяя калибровочные образцы в группе, и образцы для контроля качества применяли для всей группы. Рассчитывали величины отношений кровь/мозг (СЪ/СР).
Пример 99. Микродиализное исследование мозга грызунов на возможную модуляцию нейромедиаторов.
Самцов крыс линии Вистар (230-280 г), полученных у N. I. Ν. (Хайопа1 1п81Пи1е о£ ХШгПюп, НуДегаЪаД, 1пД1а), применяли в качестве экспериментальных мышей.
Группа 1 размещения по группам: среда (вода; 5 мл/кг; перорально), группа 2: NСΕ (3 мг/кг; перорально), группа 3: ΝΟΕ (10 мг/кг; перорально).
Хирургический способ: крыс анестезировали хлоралгидратом и помещали в стереотаксический аппарат. Направляющую канюлю (СМА/12) помещали при АР: -5,2 мм, мл: +5,0 мм относительно темени и ЭУ: -3,8 мм от поверхности мозга, согласно атласу Паксиноса и Уотсона (1986). В то время как животное оставалось все еще под анестезией, микродиализный зонд (СМА/12, 4 мм, РС) вставляли через ведущую канюлю и закрепляли на этом месте. После операции животных выдерживали в течение периода восстановления 48-72 ч перед тем, как подвергнуть их исследованиям.
За день до исследования животных переносили в клетки для акклиматизации и имплантированный зонд опрыскивали в течение ночи модифицированным раствором Рингера, состоящим из 1,3 мкМ СаС12 (81дгат8а), 1,0 мкМ МдС12 (81дгат8а), 3,0 мкМ КС1 (81дгат8а), 147,0 мкМ КаС'1 (81дгат8а), 1,0 мкМ №ьНРО.г7Н2О и 0,2 мкМ NаН2РΟ4·2Н2Ο и 0,3 мкМ неостиграмсинбромида (81дгатза) (рН до 7,2) при скорости 0,2 мкл/мин, установленной на насосе для микровливания (Р1соР1и8, НаглхагД). В день эксперимента скорость опрыскивания изменяли на 1,2 мкл/мин и осуществляли 3-часовую стабилизацию. После периода стабилизации базальные образцы собирали через 20-минутные интервалы перед введением дозы. Диализатные образцы собирали в стеклянные пробирки, применяя СМА/170 охлаждённый коллектор фракций.
Среду или NСΕ (3 мг/кг или 10 мг/кг) вводили принудительным питанием после того, как были собраны четыре фракции. Перфузаты собирали до 6 ч после введения.
Концентрации ацетилхолина в диализатных образцах измеряли ЬС-М8/М8 (АР1 4000, МЭ8 8С1ЕХ) способом. Ацетилхолин количественно определяли в калибровочном диапазоне 0,250-8,004 нг/мл в диализатах.
После завершения микродиализных экспериментов животных умерщвляли, удаляли их мозг и хранили в 10% формалиновом растворе. Каждый мозг разрезали на слои 50 мкм на криостате (Ьека), прокрашивали и исследовали микроскопически для подтверждения размещения зонда. Данные для животных с неправильным размещением зонда отбрасывали.
Микродиализные данные выражали в виде процентных изменений (среднее значение + 8.Е.М.) относительно базового значения, которое определяли как среднюю абсолютную величину (в 1М/10 мкл) четырех образцов перед введением лекарственного средства.
Эффекты обработки NСΕ (3 и 10 мг/кг) и средой статистически оценивали однофакторным ΑNΟVΑ, с последующим критерием множественного сравнения Дуннетта. Во всех статистических величинах р < 0,05 считалось статистически значимым. Программа ОгарЬ РаД Рп8т статистически обрабатывала данные.
Пример 100. Измерение потребления пищи.
Применяли самцов крыс линии Вистар (120-140 г), полученных у N. I. Ν. (ХаЦопа1 1п81Пи1е о£ ΝιιΙπйоп, НуДегаЪаД, 1пД1а). Затем определяли длительный эффект соединений общей формулы (I) на поглощение пищи для крыс при хорошем кормлении.
Крыс держали в клетках для одного животного в течение 28 дней. В течение данного периода кры- 24 022043 сам вводили или перорально или внутрибрюшинно композицию, содержащую соединение формулы (I) или соответствующую композицию (среду) без указанного соединения (контрольная группа) раз в день, и крыс обеспечивали свободным доступом к пище и воде.
На 0, 1, 7, 14, 21 и 28 день крыс оставляли с предварительно взвешенным количеством пищи. Поглощение пищи и набор веса измеряли стандартным способом. Также способ приема пищи описывают в литературе (Какк ек а1. , Еигореап ,1оигпа1 оГ РЬагшасо1о§у, 414, 2001, 215-224 и ТигпЬа11 ек. а1. , ЭхаЬекек, уо1 51, Аидикк, 2002, и некоторые собственные модификации). Соответствующие части описаний вводятся в настоящее изобретение в виде ссылки, и они образуют часть настоящего описания.
Некоторые типичные соединения показали статистически значимое снижение поглощения пищи при проведении экспериментов указанным выше способом при дозах или 10 мг/кг или 30 мг/кг или обеих.
Пример 101. Модель выполнения задачи распознавания объекта.
Улучшающие познавательные способности свойства соединений настоящего изобретения оценивали, применяя модель узнавания животного: модель выполнения задачи распознавания объекта.
Самцов крыс линии Вистар (230-280 г), полученных у N. I. Ν. (№1юпа1 1пкй1и1е оГ МНгНюп, НуйегаЬай, 1пй1а) применяли в качестве экспериментальных животных. В каждой клетке держали четырех животных. Животных держали при 20% пищевой депривации за один день, обеспечивали свободный доступ к воде в течение всего эксперимента и держали при 12-часовом цикле день/ночь. Также крыс приучали к отдельным аренам в течение 1 ч в отсутствии объектов.
Одной группе из 12 крыс давали перорально среду (1 мл/кг), другому набору животных давали соединение формулы (I) или перорально или внутрибрюшинно за один час до ознакомительного испытания (Т1) и испытания на выбор (Т2).
Эксперимент осуществляли на 50x50x50 см открытых полях, полученных из акрила. В фазе ознакомления (Т1) крыс помещали отдельно на поле в течение 3 мин, в котором два идентичных объекта (пластиковые бутылки, 12,5 см высота х 5,5 мм диаметр), покрытые только желтой изоляционной лентой (а1 и а2), помещали в 2 соседних угла в 10 см от стенок. Через 24 ч после (Т1) испытания на длительную память тех же крыс помещали на те же самые зоны, на которые их помещали в Т1 испытании. Крысам на фазе выбора (Т2) позволяли исследовать открытое поле в течение 3 мин в присутствии одного знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (Ь) (бутылка из желтого стекла, 12 см высота и 5 см в диаметре). Знакомые объекты имели одинаковую текстуру, цвет и размер. В процессе Т1 и Т2 испытаний, исследования каждого объекта (определенные как нюханье, лизание, жевание или движение волосков носа при направлении носа в сторону объекта на меньше чем 1 см) записывали отдельно по секундомеру. Сидение на объекте не считалось исследовательской активностью, однако, оно наблюдалось редко. Т1 представляет собой суммарное время, потраченное на исследование известных объектов (а1+а2).
Т2 представляет собой суммарное время, потраченное на исследование известного объекта и нового объекта (а3+Ь).
Испытания на узнавание объекта проводили, как описано Еппасеиг, А., Эе1асоиг, 1., 1988, А пе\у опе-1г1а1 кекк Гог пеигоЬю1од1са1 ккий1ек оГ тетогу т гакк -ВеЬауюига1 йака, ВеЬау. Вгат Кек., 31, 47-59.
Некоторые типичные соединения показали положительный эффект, показывающий явное улучшение распознавания новых объектов; повышенное время исследования нового объекта и большой индекс различения. _
Пример № Доза мг/кг, перорально Среднее время исследования + 5.Е.М. (сек) Заключение
Знакомый объект Новый объект
1. 10 мг/кг, перорально 10,10+1,84 13,22+2,00 Активное
3 . 1 мг/кг 4,53+0,72 10,29±1,54 Активное
11. 3 мг/кг, перорально 9,19±1,44 14,24 + 1,29 Активное
16 . 10 мг/кг, перорально 8,10±1,78 12,00±1,84 Активное
28 . 1 мг/кг 6,26±0,30 11,46±1,02 Активное
35 . 10 мг/кг 9,37+1,66 15,81±2,89 Активное
Пример 102. Водный лабиринт.
Прибор с водным лабиринтом состоял из круглого бассейна (1,8 м диаметр, 0,6 м высота), полученного из черного перспекса (Т8Е куккетк, Оегтапу), заполненного водой (24±2°С) и расположенного под широкоугольной камерой для слежки за животным. 10 см2 перспексную платформу, лежащую на 1 см ниже поверхности воды, помещали в центр одного из четырех воображаемых секторов и оставляли по- 25 022043 стоянной для всех крыс. Черный перспекс, применяемый для получения лабиринта и платформы, не позволяет возникнуть сигналам внутри лабиринта, обеспечивающим реакцию избегания. В отличие от этого тренировочная комната дает несколько сильных внешних сигналов вне лабиринта, способствующих получению пространственной карты, необходимой для обучения избеганию. Применяли автоматическую систему слежения [У10еошо1 2 (5,51), Т8Е зуз!етз, Оегшапу]. Данная программа анализирует видеоизображения, полученные с помощью цифровой камеры, и панели с полученным изображением, которые определяют длину пути, скорость плавания, число вхождений и продолжительность плавания, потраченную на каждый сектор водного лабиринта.
Пример № Изменение направления,
вызванное скополамином
1. < 10 мг/кг, перорально
16 . < 10 мг/кг, перорально
Пример 103. Вызывание жевания/зевания/потягивания 5-НТ6 антагонистами.
Применяли самцов крыс линии Вистар, весящих 200-250 г. Крысам вводили инъекции среды и помещали в отдельные прозрачные камеры в течение 1 ч каждый день в течение 2 дней перед днем испытания для того, чтобы приучить их к камерам для наблюдения и способу испытания. В день испытания крыс помещали в камеры для наблюдения непосредственно перед введением лекарственного средства и непрерывно наблюдали на проявление поведения, связанного с зеванием, потягиванием и жеванием, через 60-90 мин после инъекции лекарственного средства или среды. За 60 мин до введения лекарственного средства псисостиграмсин 0,1 мг/кг интраперитонеально вводили всем животным. Регистрировали среднее число зевков, потягиваний и бессмысленных жевательных движений в процессе 30 мин наблюдения.
Ссылки: (А) Ктд М.У., 81е1у1п А.Р, У'ооПеу МЪ. е! а1., №игорНагшасо1оду, 2004, 47, 195-204. (В) Веп!еу ЕС, Воигзоп А., Воезз Р.О., Ропе К.С.Р., Магзбеп С.А., РеШ Ν., 81е1дН1 А.Р, ВпИзН .1оигпа1 о£ РНагшасо1о§у, 1999, 126 (7), 1537-1542.
Пример 104. Пассивное избегание.
Животных тренировали в системе однопробного шага и освещенно-затемненного пассивного избегания. Прибор для подготовки состоял из камеры 300 мм в длину, 260 мм в ширину и 270 мм в высоту, имеющую установленную конструкцию. Передняя сторона и верх были прозрачными, позволяя экспериментаторам наблюдать за поведением животного внутри прибора. Камеру разделяли на два отсека, разделенные центральным затвором, который содержал маленькое отверстие 50 мм шириной и 75 мм высотой, расположенное вблизи передней стороны камеры. Меньший из отсеков был 9 мм в ширину и содержал маломощный (6У) источник освещения. Больший отсек был 210 мм в ширину и не освящался. Пол темного отсека состоял из сектора с 16 горизонтальными стержнями из нержавеющей стали, которые были 5 мм в диаметре и располагались на 12,5 мм друг от друга. Генератор тока подавал 0,75 мА к полу сектора, которые подавались один раз каждые 0,5 с вдоль 16 стержней. Диапазон устойчивости 4060 мкОм рассчитывали для контрольной группы крыс и прибор калибровали соответствующим образом. Электронная схема, обнаруживающая сопротивление животного, обеспечивала точную подачу тока автоматическим изменением напряжения с изменением устойчивости.
Экспериментальный способ
Его проводили, как описано ранее. Применяли взрослых самцов крыс линии Вистера, весящих 200230 г. Животных переносили в рабочую зону за 1 ч до эксперимента. В день тренировки животных помещали спиной к светлому отсеку прибора.
Секундомер начинал отсчет сразу после того, как животное полностью повернулось мордой к передней части камеры. Регистрировали время ожидания до вхождения в темную камеру (обычно < 20 с) и после полного перемещения в темный отсек у животных вызывали неизбежное электроболевое раздражение лап 0,75 мА в течение 3 с. Затем животных возвращали в их клетки. Между каждым обучающим сеансом оба отсека камеры чистили для удаления любых смущающих обонятельных сигналов. Воспоминание о данных ингибирующих стимулах оценивали через 24 ч, 72 ч и на 7-ой день после тренировки, возвращая животного в светлую камеру и, регистрируя время его ожидания для того, чтобы войти в темную камеру, применяли минимальное время 300 с.
Ссылки: (А) Са11аНап Р.М., Ко\е ΝΈ., ТеЫш А., АЪз!. 776, 19, 2004, 8ос1е!у £ог пеигозшепсе, 2004. (В) Рох О.В., Соппе11 А.^.и. , МигрНу К.Р, Кедап С.М., .1оигпа1 о£ №игосНеш1з£гу, 1995, 65, 6, 2796-2799.
- 26 022043

Claims (8)

1. Соединение общей формулы (I) в котором представляет собой при условии, что указанная связь между кольцом и группой ЗО2 не является сульфонамидной связью;
в каждом случае К1 представляет собой водород, хлор, бром, фтор, метил или метокси;
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой водород или метил; п равно 2, или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
Н-[2-метил-5 -(6-хлор-1Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)амина; тартрата Ы-[2-метил-5-(6-хлор-1 Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] -N-(1 -метилпиперидин-4 -ил)амина; гидрохлорида ^[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-^(1-метилпиперидин-4ил)амина;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)^ - [3-(5-метокси-1 Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] амина; гидрохлорида ^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[3-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина; гидрохлорида N-(1 -метилпиперидин-4-Η.ι)-Ν-[3 -(5 -фтор-1 Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] амина; тартрата ^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[2-метил-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил] амина;
гидрохлорида ^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[2-хлор-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил] амина;
гидрохлорида ^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[2-хлор-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина;
^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[3-(1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)^ - [2-метокси-5 -(1 Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] амина;
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)^ - [2-метил-5 -(5 -метокси-1 Н-индол-3 -илсульфонил)фенил] амина; ^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[2-метокси-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина; ^(пиперидин-4-ил)-^[2-метокси-5-(5-метокси-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина; ^(пиперидин-4-ил)-^[2-метокси-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина; ^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[2-метокси-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина; ^(1-метилпиперидин-4-ил)-^[2-метокси-5-(6-хлор-1Н-индол-3-илсульфонил)фенил]амина; гидрохлорида ил)амина;
гидрохлорида ил)амина;
гидрохлорида ил)амина;
гидрохлорида ^(5-бензолсульфонил-2-метоксифенил)-^(3-фторпиперидин-4-ил)амина; гидрохлорида ^[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]^-(пиперидин-4-ил)амина; гидрохлорида N-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метилфенил] -^( 1 -метилпиперидин-4ил)амина;
гидрохлорида ^[5-(5-фтор-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-^(3-фторпиперидин-4ил)амина;
^(5-бензолсульфонил-2-метилфенил)-^(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)амина;
^[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-^(3-фтор-1-метилпиперидин-4ил)амина;
гидрохлорида ^(5-бензолсульфонил-2-метилфенил)^-(3-фторпиперидин-4-ил)амина;
^[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метилфенил]-^(3-фторпиперидин-4^[5-(3-бром-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]^-(3-фторпиперидин-4^[5-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]^-(3-фторпиперидин-4- 27 022043 гидрохлорида П-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-П-(3-фторпиперидин-4ил)амина;
гидрохлорида П-[5-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-П-(пиперидин-4-ил) амина;
тартрата П-[5-(3-бром-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-П-(1-метилпиперидин-4-ил) амина;
татрата П-[5-(5-фтор-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-П-(1-метилпиперидин-4-ил) амина;
тартрата П-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-Л-(1-метилпиперидин-4-ил)амина; тартрата П-[5-(5-хлор-2-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-П-(1-метилпиперидин-4-ил) амина;
тартрата П-[5-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]-П-(1-метилпиперидин-4-ил) амина;
П-(5-бензолсульфонил-2-метилфенил)-П-(1-метилпиперидин-4-ил)амина и их фармацевтически приемлемых солей.
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий восстановительное аминирование соединения формулы (II) с пиперидин-4-оновым производным, применяя подходящий восстанавливающий агент в присутствии полярного или неполярного, протонного или апротонного органического растворителя при температуре 10-40°С для получения соединения формулы (I), в котором все заместители определены, как в п.1.
4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с 5-НТ6 рецептором, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент.
5. Фармацевтическая композиция по п.4 для лечения клинических заболеваний, выбранных из болезни Альцгеймера, депрессии, когнитивных расстройств памяти, шизофрении или умеренных когнитивных нарушений.
6. Применение соединения по любому одному из пп.1, 2 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с 5-НТ6 рецептором.
7. Применение соединения по п.6 для лечения клинических заболеваний, выбранных из болезни Альцгеймера, депрессии, когнитивных расстройств памяти, шизофрении или умеренных когнитивных нарушений.
8. Соединение формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболевания центральной нервной системы, связанного с или опосредованного 5-НТ6 рецептором.
EA201290610A 2010-01-05 2010-03-24 Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора EA022043B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN18CH2010 2010-01-05
PCT/IN2010/000176 WO2011083487A1 (en) 2010-01-05 2010-03-24 Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290610A1 EA201290610A1 (ru) 2013-02-28
EA022043B1 true EA022043B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=42941911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290610A EA022043B1 (ru) 2010-01-05 2010-03-24 Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9018231B2 (ru)
EP (1) EP2521714B1 (ru)
JP (1) JP5628937B2 (ru)
KR (1) KR101463190B1 (ru)
CN (1) CN102869647B (ru)
AU (1) AU2010340745B2 (ru)
BR (1) BR112012016526A2 (ru)
CA (1) CA2786072C (ru)
DK (1) DK2521714T3 (ru)
EA (1) EA022043B1 (ru)
ES (1) ES2552463T3 (ru)
HK (1) HK1176619A1 (ru)
IL (1) IL220709A (ru)
MX (1) MX2012007783A (ru)
NZ (1) NZ601284A (ru)
SG (1) SG181992A1 (ru)
WO (1) WO2011083487A1 (ru)
ZA (1) ZA201205253B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3718547A1 (en) 2011-10-03 2020-10-07 The University of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
TWI623520B (zh) * 2012-12-12 2018-05-11 德商拜耳作物科學股份有限公司 製備雙（３－胺基苯基）二硫化物及３－胺基硫醇之方法
US20160038484A1 (en) * 2013-04-03 2016-02-11 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
JP6515175B2 (ja) 2014-07-08 2019-05-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族ヘテロ環誘導体及びその医薬的適用
SG11201809726UA (en) * 2016-05-18 2018-12-28 Suven Life Sciences Ltd Triple combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020653A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands
WO2007138611A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Suven Life Sciences Limited 3-(heterocyclyl)-n-(arylsulfonyl)indole derivatives as functional 5-ht6 ligands

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
JP2002511097A (ja) 1997-07-11 2002-04-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE375990T1 (de) 1999-04-21 2007-11-15 Nps Allelix Corp Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20040039044A1 (en) * 2000-10-30 2004-02-26 Yuanjin Rui Aminoalkylpyrrolidine serotonin receptor ligands and compositions, their pharmaceutical uses, and methods for their synthesis
DE60214990T2 (de) 2001-01-30 2007-04-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
BR0207302A (pt) 2001-02-08 2004-02-10 Memory Pharm Corp Trifluorometilpurinas como inibidores da fosfodiesterase 4
ES2280546T3 (es) 2001-06-07 2007-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
AU2003238339A1 (en) 2002-02-01 2003-09-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with a new human 5-ht6 receptor
AU2003244452A1 (en) 2002-02-05 2003-09-02 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
NZ540842A (en) 2002-11-28 2008-05-30 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
AU2003292508A1 (en) 2002-11-28 2004-06-18 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
AU2003237599B2 (en) 2002-11-28 2009-06-18 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
WO2004108671A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005066157A1 (en) 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
EP1919896B1 (en) * 2005-08-12 2009-12-23 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.
WO2007046112A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Suven Life Sciences Inc. Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020653A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands
WO2007138611A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Suven Life Sciences Limited 3-(heterocyclyl)-n-(arylsulfonyl)indole derivatives as functional 5-ht6 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
US9018231B2 (en) 2015-04-28
SG181992A1 (en) 2012-08-30
JP2013516458A (ja) 2013-05-13
ZA201205253B (en) 2013-05-29
EP2521714A1 (en) 2012-11-14
JP5628937B2 (ja) 2014-11-19
CN102869647A (zh) 2013-01-09
AU2010340745B2 (en) 2014-11-20
CA2786072A1 (en) 2011-07-14
NZ601284A (en) 2014-03-28
CA2786072C (en) 2014-10-28
BR112012016526A2 (pt) 2018-11-06
US20130005709A1 (en) 2013-01-03
KR20120112726A (ko) 2012-10-11
ES2552463T3 (es) 2015-11-30
WO2011083487A1 (en) 2011-07-14
DK2521714T3 (en) 2015-10-19
EA201290610A1 (ru) 2013-02-28
EP2521714B1 (en) 2015-08-12
IL220709A (en) 2015-03-31
CN102869647B (zh) 2015-06-24
KR101463190B1 (ko) 2014-11-18
MX2012007783A (es) 2012-10-03
AU2010340745A1 (en) 2012-08-09
HK1176619A1 (en) 2013-08-02
IL220709A0 (en) 2012-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
ES2864800T3 (es) Compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático y procedimiento de preparación, composición farmacéutica, y uso del mismo
PT2344471E (pt) Derivado de 7-piperidinoalquil-3,4-di-hidroquinolona
CA2669635A1 (en) Piperidine derivative or salt thereof
JPH11501640A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
EP2997015B1 (en) Phenoxyethyl dihydro-1h-isoquinoline compounds
CN103443093B (zh) 作为组胺h3受体配体的化合物
CZ189894A3 (en) Bicyclic compounds containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing thereof
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
EA022043B1 (ru) Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора
EA013875B1 (ru) Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
EA033826B1 (ru) Производные фториндола в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1
EA017007B1 (ru) Соединения 5-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индола и их применение в качестве лигандов 5-ht
EA016594B1 (ru) Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EA017154B1 (ru) Аминоарилсульфонамидные соединения и их применение в качестве 5-нтлигандов
EA016015B1 (ru) 4-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индолсоединения и их применение в качестве 5-нтлигандов
BR112015001524B1 (pt) Composto de acrilamida, processo para a preparação de um composto de acrilamida, composição farmacêutica e uso de um composto de acrilamida
EA019496B1 (ru) Арилсульфонамидные аминосоединения и их применение в качестве лигандов 5-ht
KR20030036834A (ko) 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체
US20110224247A1 (en) Azaisoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
US20130190499A1 (en) Azaisoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
JPH09118660A (ja) 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤
BR112013021496B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto e uso do composto

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU